FR2934997A1 - Derives cyclopropyl-et cyclobutyl-dioxazaborocanes ou dioxazaborecanes - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F5/02—Boron compounds
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Abstract
La présente invention concerne des dérivés cyclopropyle ou cyclobutyle bores de formule (I) et leur procédé de préparation, g id="ID2934997-4" he="" wi="" file="" img-format="tif"/> > dans laquelle les groupements R1 et R2, n, m sont tels que définis à la revendication 1. Ces dérivés sont particulièrement utiles pour le stockage des dérivés acide boronique correspondants, ou à titre de précurseur des dérivés acide boronique dans les réactions de couplage de Suzuki notamment.
Description
DERIVES CYCLOPROPYL- ET CYCLOBUTYL-DIOXAZABOROCANES OU DIOXAZABORECANES
La présente invention concerne des dérivés cyclopropyle ou cyclobutyle borés et leur procédé de préparation. Ces dérivés sont particulièrement utiles pour le stockage des dérivés acides boroniques correspondants, ou à titre de précurseur des dérivés acide boronique dans les réactions de couplage de Suzuki notamment. Le couplage de Suzuki-Miyaura est un couplage organométallique entre un dérivé d'acide boronique et un halogénure ou un triflate. Cette réaction est devenue un outil de choix dans la création de liaison carbone-carbone, en particulier entre deux carbones hybridés sp2 et ce dans une large gamme de conditions réactionnelles [1]. Bien que les applications en série alkyle apparaissent beaucoup plus limitées, un système très particulier a néanmoins été développé dans ce type de couplage, les dérivés du cyclopropane [2]. Cet engouement pour le groupement cyclopropyle est en autre lié à l'analogie qu'il présente avec les oléfines. Ce paramètre a engendré son utilisation de plus en plus fréquente en chimie médicinale. Ce couplage organométallique s'ajoutant aux outils disponibles pour le greffage de cette entité cyclopropyle, diverses approches des dérivés borés du cyclopropane ont ainsi été rapportées.
De nombreux rapports font état de l'accès à des cyclopropylboronates via des réactions chélétropiques d'addition d'espèces carbéniques sur une oléfine borée. R'/ R" R" On peut en particulier citer les réactions de Simmons-Smith effectuées soit sur les acides boroniques libres [3], soit sur des esters boroniques [4-6]. Les réactions de décomposition de diazométhane en présence d'acétate de palladium ont également été conduites sur des esters boroniques, conduisant, après hydrolyse des esters, aux acides cyclopropylboroniques (comportant un cyclopropane polysubstitué) [7,8]. Similairement, une telle cyclopropanation a été effectuée sur un adduit méthyliminodiacétique [9]. Ces réactions de cycloaddition peuvent conduire à une large gamme de cyclopropyles boronates polysubstitués. OR J B/
\ OR Des hydroborations de cyclopropènes substitués, catalysées au Rhodium, ont également été décrites, et permettent d'accéder au squelette cyclopropylboronique polysubstitué de manière énantiosélective [10]. Rh(COD)C12 diphosphine
THF, TA O O
BH Une approche des dérivés boroniques du cyclopropane a récemment été rapportée. Elle consiste en l'action de bromure de cyclopropylmagnésium sur le triméthylborate suivi d'une hydrolyse. Le procédé conduit à l'acide cyclopropylboronique avec un rendement isolé de 55%, et pollué par 5 à 10% d'acide borique [Il]. 1) B(OMe MgBr 2) H3O+ 3 Il est à noter en effet que malgré un ensemble assez large d'outils 20 permettant d'accéder à des cyclopropylboronates polyfonctionnalisés, l'acide cyclopropylboronique non substitué est longtemps resté réputé inaccessible [12]. Comme de nombreux acides boroniques, il présente des problèmes liés à son isolement ; un premier problème est lié à la présence d'acide borique (hydrolyse de la liaison C-B conduisant à de l'acide borique, conduisant lui-même 25 à la formation des sels pouvant altérer l'aspect des milieux réactionnels, voire l'efficacité des réactions).
Par ailleurs, l'instabilité (déshydratation vers une forme boroxine) des acides boroniques peut s'avérer problématique quant à la stoechiométrie de l'adduit organique à mettre en oeuvre. L'ensemble de ces paramètres font que les acides boroniques présentent chroniquement une stabilité dans le temps incontrôlable, donc non fiable. A cela, dans le cas de l'acide cyclopropylboronique, une apparente sublimation conduit à un isolement encore plus délicat. Une première réponse aux problèmes de stabilité et d'isolement des acides boroniques a été apportée par les travaux de Darses et Genet [13,14], Batey [15] et Molander [16]. Ces équipes ont en effet bien mis en évidence l'intérêt des organotrifluoroborates de potassium. Ces dérivés sont d'une grande stabilité, stabilisation apportée par la "complexation" de la vacance électronique par un doublet non liant du troisième fluorure. Les organotrifluoroborates de potassium ont ainsi été développés en série alkyle, vinyle et aryle et sont utilisés dans un grand nombre de réactions [17,18]. Il est à noter que des dérivés cyclopropyltrifluoroborates de potassium ont été décrits et utilisés en synthèse, et que le cyclopropyltrifluoroborate de potassium est maintenant un produit commercial.
Toutefois, les organotrifluoroborates de potassium présentent à minima deux inconvénients majeurs. Leur caractère ionique leur confère une quasi insolubilité dans les solvants organiques courants (voire une insolubilité lorsque le fragment organique est de petite taille). En outre, leur préparation requiert un traitement d'un intermédiaire de type acide ou ester boronique par une solution saturée de KHF2 (ou de HF), laquelle présente un caractère corrosif marqué. Il a maintenant été découvert une famille de dérivés borés du cyclopropane ou du cyclobutane faciles à isoler et à manipuler au niveau industriel, et présentant une stabilité accrue par rapport aux acides boroniques correspondants. Par ailleurs, ces dérivés permettent de régénérer aisément les acides boroniques correspondants, notamment par simple traitement en milieu acide, tout en préservant de bonnes conditions de pureté. Ainsi, de façon surprenante, il a été montré qu'en régénérant l'acide boronique in situ, dans le milieu réactionnel, à partir des composés de l'invention, il était possible de réaliser la réaction de couplage de Suzuki dans des conditions extrêmement simples à mettre en oeuvre et d'obtenir des rendements élevés supérieurs à 80%, voire à 90%. En outre, il a été mis au point un procédé permettant d'accéder aux dérivés borés du cyclopropane ou du cyclobutane avec des rendements et une pureté élevés, notamment des rendements de l'ordre de 50% à 80% et une pureté de l'ordre de 95% à 100%. Par ailleurs, ce procédé est facilement transposable à l'échelle industrielle et peut être avantageusement réalisé en un seul batch (procédé dit one-pot ).
Selon un premier objet, l'invention concerne donc des composés de formule (I) : dans laquelle : R, représente un groupe cyclopropyle ou cyclobutyle éventuellement 15 substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C6, aryle en C6-C10, aralkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, aryle en C6-C10, un groupe aralkyle ; Les carbones numérotés 1, 2, 3, 4 sont chacun éventuellement substitués par un ou deux groupes choisis parmi alkyle en C1-C6, aryle en C6-C10, aralkyle ; 20 mestl ou2; n est 1 ou 2.
Les inventeurs ont ainsi mis en évidence qu'en complexant les acides boroniques du cyclopropyle et du cyclobutyle par une dialcoolamine, il était 25 possible d'obtenir des composés présentant une bonne stabilité. Sans vouloir se limiter à une théorie particulière, la coordination du doublet non liant de l'azote semble être un facteur important pour la stabilisation de l'entité borée, dans la mesure où, en occupant l'orbitale vacante du bore, elle interdit toute attaque nucléophile sur cet atome.
De préférence, m et/ou n sont 1.
De préférence, R2 représente un atome d'hydrogène.
De préférence, les atomes de carbone numérotés 1, 2, 3, 4 ne sont pas substitués.
De préférence, les groupes cyclopropyles ou cyclobutyles ne sont pas substitués. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les composés de formule (I) sont choisis parmi le cyclopropyldioxazaborocane ou le cyclobutyldioxazaborocane.
15 Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent. 20 Etape d) Selon un deuxième objet, l'invention concerne donc également un procédé de préparation des composés de formule (I), comprenant une étape d) de mise en contact d'un acide boronique R1B(OH)2 avec un composé dialcoolamine de 25 formule (Il) dans un solvant : (ID) dans laquelle R2, m, n, et les substituants éventuellement présents sur les carbones 1, 2, 3, 4 sont tels que définis ci-dessus. Il n'y a pas de restriction particulière sur la nature du solvant à employer, à 30 condition qu'il n'ait aucun effet indésirable sur la réaction ou sur les réactifs 510 impliqués. Comme exemple de solvant approprié, on peut citer les solvants polaires aprotiques tels que les éthers, dont notamment l'éther diéthylique et le tétrahydrofurane. La réaction peut avoir lieu dans une vaste gamme de températures. En général, elle est réalisée à température ambiante. De préférence, l'étape d) est réalisée dans des conditions anhydres.
Etapes b) et c) Selon un mode de réalisation préféré, l'acide boronique R1 B(OH)2 est préparé selon un procédé comprenant : b) la mise en réaction, dans un solvant, d'un composé R1Li ou R1MgX avec un composé B(OR3)3, R1 étant tel que défini ci-dessus, X étant Cl ou Br et R3 représentant un groupe alkyle en C1-C6, ou aryle en C6-C10 ; et c) la conversion du composé R1 B(OR3)2 obtenu en R1 B(OH)2.
De préférence, on utilise R1Li, plus réactif que R1MgX. De préférence, le composé R1Li est additionné sur le B(OR3)3. En effet, les inventeurs ont montré que ceci permettait d'améliorer le rendement et la pureté du composé de formule (I) obtenu au final. Comme exemple de composés borates B(OR3)3 utiles selon le procédé de l'invention, on peut citer notamment le B(OiPr3)3 ou encore le B(OMe)3. De préférence, l'étape b) est réalisée sous atmosphère inerte. De préférence, l'étape b) est réalisée à une température comprise entre -80°C et 0°C et notamment à une température proche de -40°C. De préférence, la conversion du boronate R1B(OR3)2 en l'acide boronique correspondant est réalisée par hydrolyse acide, notamment par ajout d'une solution acide ou tamponnée de pH compris entre 0 et 6, par exemple par addition d'une solution de chlorure d'ammonium saturée.
Etape a) Le composé R1 Li peut être préparé selon toute méthode connue de l'homme du métier. Il peut notamment être préparé selon un procédé comprenant une étape a) de mise en réaction d'un composé R1-Hal où Hal représente Cl ou Br, avec un dérivé lithié, par exemple un alkyl lithium tel que le tert-butyl lithium, dans un éther. De préférence, la réaction est réalisée dans des conditions anhydres. De préférence, on opère à basse température, notamment à une température comprise entre 0°C et -80°C, en particulier à une température proche de -40°C.
Selon un mode de réalisation préféré, le composé R1Li est préparé selon un procédé comprenant une étape a) de mise en réaction d'un composé R1-Hal avec un complexe Li+Ar", ci-après [Li.Ar] dans un solvant, où Hal est Cl ou Br, et Ar représente un composé aromatique en C6-C10 ou hétéroaromatique de 5 à 7 chaînons, lesdits composés aromatiques ou hétéroaromatiques étant éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C6 ou aryle en C6-C10.
Ce mode de réalisation est particulièrement avantageux en termes de simplicité de mise en oeuvre et de sécurité, notamment à l'échelle industrielle. Comme exemple de complexes [Li.Ar] utiles selon le procédé de l'invention, on peut citer notamment les complexes dans lesquels le composé Ar représente un groupe naphtalène, di-t-butyl biphényle (DBB), le 2-phényl pyridine ou encore la quinoline. Ces complexes, obtenus par transfert d'électron du lithium sur le composé aromatique ou hétéroaromatique Ar, peuvent être préparés selon toute méthode connue de l'homme du métier. Ils peuvent notamment être préparés par mise en contact d'un composé aromatique avec du lithium métallique, dans un solvant polaire aprotique tel qu'un éther. A titre d'exemple, le complexe [Li.DBB] peut être préparé selon le schéma réactionnel suivant : Li métal TH F, TA [Li.DBB] Avantageusement, la réaction entre le lithium et le composé Ar peut être réalisée à température ambiante (TA). Cependant, la réaction étant légèrement exothermique, il peut être préférable de réguler cette température à grande échelle, pour éviter la formation de sous-produits. Le rapport molaire de complexe [Li.Ar] mis en oeuvre par rapport au composé R1HaI peut varier dans une large mesure. Il peut notamment être stoechiométrique et avantageusement catalytique. De préférence, le rapport molaire [Li.Ar] / R1HaI est compris entre 0,1 et 2 équivalents molaires et est de préférence notamment compris entre 0,1 et 0,5 équivalents molaires. De préférence, le complexe [Li.Ar] est un complexe [Li.DBB] ou [Li.naphtalène]. Avantageusement, le complexe [Li.DBB] permet de suivre l'avancement de la réaction. En effet, au début de la réaction, le complexe donne une coloration bleu foncé au milieu réactionnel qui devient rouge lorsque tout le complexe a été consommé, pour redevenir bleu foncé lorsque la réaction de lithiation est enfin terminée.
Selon une variante particulièrement préférée, le procédé est un procédé one-pot , c'est-à-dire que les étapes a) à d) permettant la conversion du composé R1-Hal en composé de formule (I) sont réalisées successivement au sein d'un même réacteur, sans isolement des espèces intermédiairement formées.
De préférence, le procédé est réalisé selon le schéma réactionnel suivant : H R1-Br R1-Li i t B(OiPr)3 NH4CI -80°C, Ar BuLi OH HO Li + arène Eventuellement, le procédé selon l'invention peut également comprendre l'étape e) consistant à isoler le produit de formule (I) obtenu.
Le composé de formule (I) ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative.
Définitions Tels qu'on les utilise ci-dessus, et dans toute la description de l'invention, les termes suivants, sauf mention contraire, doivent être compris comme ayant les significations suivantes : Alkyle désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alkyle linéaire. Alkyle inférieur signifie de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée. Aryle ou groupe aromatique désigne un système cyclique monocyclique ou multicyclique aromatique ayant de 6 à 10 atomes de carbone. Les groupes aryle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C6 ou aryle en C6-C10. Comme exemples de groupes aryle, on peut citer notamment le phényle, le tolyle ou le naphtyle. Aralkyle désigne un groupe aryl-alkyl-, dans lequel l'aryle et l'alkyle sont tels que décrits dans le présent document. Les aralkyle préférés contiennent un fragment alkyle inférieur. Comme exemple de groupes aralkyle, on peut citer notamment le benzyle, le 2-phénéthyle et le naphtalèneméthyle. Hétéroaryle ou groupe hétéroaromatique désigne un système de cycle monocyclique ou multicyclique aromatique de 5 à 7 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone dans le système de cycle est/sont un(des) hétéro élément(s) différents du carbone, par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre. Comme exemple de groupe hétéroaromatique, on peut citer notamment la pyridine, ou la quinoline.
Selon un autre objet, l'invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) pour le stockage de composés acide boronique R1B(OH)2, R1 étant tel que défini ci-dessus.
L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) à titre de précurseur d'acide boronique R1B(OH)2, R1 étant tel que défini ci-dessus.
De préférence, l'acide boronique R1B(OH)2 est obtenu par hydrolyse acide du composé de formule (I) correspondant.
Les composés de formule (I) sont particulièrement utiles à titre de précurseur d'acide boronique dans des réactions de couplage de Suzuki.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Exemple 1 : Cyclopropyldioxazaborocane A une solution de DBB (665 mg, 2.5 mmol, 0.2 eq) dans le THF (7 mL distillés) est ajouté, sous argon, à température ambiante, le lithium en poudre dans l'huile minérale (-30% masse, 565 mg, 24.4 mmol, 2 eq). Le milieu est alors agité 15 minutes à température ambiante, avant d'être refroidi à -40°C (température interne). Une solution de bromure de cyclopropyle (1 mL, 12.4 mmol, 1 eq) dans le THF (4 mL) est alors ajoutée au goutte à goutte à une vitesse telle que la température soit maintenue à -40°C. La solution est alors agitée à -40°C pendant environ 1 h30 à 1 h45. Une fois la réaction terminée, le milieu réactionnel est canulé sur une solution de B(OiPr)3 (2.8 mL, 12.4 mmol, 1 eq) dans le THF (7 mL distillés) à -40°C en 15 minutes. Le milieu est alors agité 30 minutes, en laissant le bain remonter en température. Après ajout d'Et2O (10mL) au milieu, une solution de NH4CI (10 mL) est également ajoutée, et l'agitation est maintenue 1/2 heure supplémentaire. Les phases aqueuse et organique sont séparées, la phase aqueuse est alors extraite à l'Et2O (2X10 mL), les phases organiques sont réunies et lavées avec une solution saturée de NaCl (2x5 mL). La phase organique (jaune) est alors séchée sur MgSO4, puis la diéthanolamine en solution dans l'iPrOH (4 mL, 3M, 12 mmol, 1 eq) est ajoutée, et le milieu est agité 1/2 heure. Après filtration du MgSO4 et évaporation du solvant, le solide jaune-marron obtenu est lavé à l'Et2O jusqu'à ce que le filtrat soit incolore, puis séché sous vide. Le cyclopropyldioxazaborocane est alors obtenu pur sous la forme d'un solide jaunâtre (1.080 g, 7.3 mmol, 61 %). En cas de présence de diéthanolamine dans le produit, un lavage au MeCN froid, voire une recristallisation (MeCN chaud), peuvent être requis pour purifier le produit.
RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz):6= -0.70,-0.60 (tt,3JC1s(H1-H2) = 9.2 Hz, 3Jtrans (H1-H2) = 6.3 Hz, 1 H, H1), -0.10,-0.05 (ddd, 3Jtrans (H1-H2) = 6.3 Hz, 3Jtrans(H2-H2) = 4.7 Hz, 2Jgem = 2.7 Hz, 2H, H2trans), 0.06-0.11 (ddd, 3Jcis (H1-H2) = 9.2 Hz, 3Jtrans(H2-H2) = 4.7 Hz, 2Jgem = 2.4 Hz, 2H, H2cis), 2.65-2.72 (tdd, 3J = 11.7 Hz, 2J = 8.7 Hz, 3J = 7.0 Hz, 2H, H4), 2.90-3.02 (tdd, 2J = 8.7 Hz, 3J = 5.6Hz, 3J = 3.1 Hz, 2H, H4), 3.50-3.56 (m, 2H, H3), 3.61-3.69 (td, 2J = 9.2 Hz, 3J = 5.6Hz, 2H, H3), 6.67 (s br, 1H, H5). RMN 13C (DMSO-d6, 75.5 MHz):6= 1.76 (C2), 51.06 (C4), 62.73 (C3), C1 pas détecté. RMN 11B (DMSO-d6, 96.8 MHz):6= 12.0. MS (DCI-NH3, DCM) : m/z = 173.3 [M+NH4]+, 156.2 [M+H]+. Pf > 200°C.
Exemple 2 : Cyclobutyldioxazaborocane A une solution de DBB (665 mg, 2.5 mmol, 0.2 eq) dans le THF (7mL distillés) est ajouté, sous argon, à température ambiante, le lithium en poudre dans l'huile minérale (-30% masse, 565 mg, 24.4 mmol, 2 eq). Le milieu est alors agité 15 minutes à température ambiante, avant d'être refroidi à -80°C (température interne). Une solution de bromure de cyclobutyle (1.17 mL, 12.4 mmol, 1 eq) dans le THF (4 mL) est alors ajoutée au goutte à goutte à une vitesse telle que la température soit maintenue à -80°C. La solution est alors agitée à -80°C jusqu'à ce que la coloration bleu foncé réapparaisse (environ 3h30). Une fois la réaction terminée, le milieu réactionnel est canulé sur une solution de B(OiPr)3 (2.8 mL, 12.4 mmol, 1 eq) dans le THF (7 mL distillés) à -80°C en 15 minutes. Le milieu est alors agité 30 minutes, en laissant le bain remonter en température. Après ajout d'Et2O (10 mL) au milieu, une solution de NH4CI (10 mL) est également ajoutée, et l'agitation est maintenue 1/2 heure supplémentaire. Les phases aqueuse et organique sont séparées, la phase aqueuse est alors extraite à l'Et2O (2x10 mL), les phases organiques sont réunies et lavées avec une solution saturée de NaCl (2x5 mL). La phase organique (jaune) est alors séchée sur MgSO4, puis la diéthanolamine en solution dans l'iPrOH (4 mL, 3M, 12 mmol, 1 eq) est ajoutée, et le milieu est agité 1/2 heure. Après filtration du MgSO4 et évaporation du solvant, le solide jaune obtenu est lavé à l'Et2O jusqu'à ce que le filtrat soit incolore, puis séché sous vide. Le cyclobutyldioxazaborocane est alors obtenu pur sous la forme d'un solide blanc (1.060 g, 6.3 mmol, 52%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz), ppm: 6.54 (s, 1 H, H6), 3.73-3.65 (td, 2J = 9.1 Hz, 3J = 5.4 Hz, 2H, H4), 3.59-3.53 (m, 2H, H4), 2.99-2.88 (tdd, 2J = 11.6 Hz, 3J = 8.8 Hz, 3J = 6.8 Hz, 2H, H5), 2.74-2.66 (m, 2H, H5), 1.90-1.64 (m, 6H, H2+H3), 1.52-1.41 (m, 1H, H1); 13C RMN (DMSO-d6, 75.5 MHz), ppm: 62.7 (C4), 51.5 (C5), 24.5 (C2), 22.1 (C3), C1 non détecté; RMN 11B (DMSO-d6, 96.8 MHz):6= 11.8; MS (DCl/NH3, MeOH) m/z: 187.3 [M-NH4]+ Exemple 3 : Utilisation du cyclopropyldioxazaborocane dans la réaction de couplage de Suzuki
Les produits de couplage de l'acide boronique ont été obtenus dans les conditions rapportées dans le tableau ci-après en appliquant les modes opératoires 3a) et 3b). + catalyseur + ligand + K3PO4 Solvant HCI 1 N Catalyseur Ligand Solvant Durée Rdt isolé Pd(OAc)2 SIMes McTHF-Toluène- < 20 h 82 0/0 eau PdCl2dppf PPh3 MeTHF-toluène-eau 3 h 99 0/0 PdCl2dppf PPh3 MeTHF (85°) 10 h 80 % PdCl2(PPh3)2 PPh3 MeTHF-toluène-eau < 20 h 95 0/0 SIMes : 1,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)imidazolin-2-ylidène + catalyseur + ligand + K3PO4 a HCI 1N Source de Ligand Solvant Durée Rdt isolé Palladium Pd2dba3-CHCI3 PPhz MeTHF-toluène - 20 h 81 0/° Pd(OAc)2 Mess --mes MeTHF-toluene 48 h 90 0/0 Ce procédé de couplage de Suzuki présente de nombreux avantages. Le premier réside dans les conditions extrêmement simples à mettre en oeuvre avec des catalyseurs facilement disponibles et utilisables (contrairement aux rares modèles issus de la littérature concernant l'acide cyclopropylboronique) [19,11]. Les temps de réaction particulièrement courts sont également un élément simplifiant la mise en oeuvre du procédé. Enfin, des couplages de Suzuki ont pu être réalisés aussi bien avec des dérivés bromés qu'avec des dérivés chlorés.
Exemple 3a) : Couplage avec des dérivés bromés : Mode opératoire : Le cyclopropyldioxazaborocane (1.5 eq) est dissout dans une solution de HCI 1 N/NaClsat (1 mL/mmol de dioxazaborocane); l'acide boronique est alors extrait avec du MeTHF (1.5 mL/mmol de dioxazaborocane). Il est ajouté à une solution contenant bromoaryle (1 eq), du PdCl2dppf (0.05 eq), du PPh3 (0.1 eq) et du K3PO4 (2 eq) dans le toluène (1,5 mL/mmol), non anhydre. Le milieu est alors chauffé à 100°C sous argon pendant 3 heures. Après refroidissement, la phase organique est lavée à l'eau, puis séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu est alors purifié par chromatographie flash (éluant : DCM pur). Les fractions contenant le produit sont alors réunies et évaporées. -cyclopropyle acétophénone : Liquide jaunâtre (411 mg, 2.57 mmol, 99 %). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz), b = 7.87 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, H5), 7.14 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, H4), 2.58 (s, 3H, H8), 1.96 (tt, 3JHH = 8.4 Hz, 3JHH = 5.0 Hz, 1 H, H1), 1.08 (ddd, 3JHH = 8.4 Hz, 3JHH = 5.0 Hz, 2Jgem = 6.6 Hz, 2H, H2), 0.80 (td, 3JHH = 4.8 Hz, 2Jgem = 6.7 Hz, 1H, H2). RMN 13C (CDCI3, 75.5 MHz), b = 197.7 (C7), 150.4 (C6), 134.6 (C3), 128.5 (C5), 125.5 (C4), 26.5 (C8), 15.8 (Cl), 10.4 (C2). Rf = 0.30 (DCM/EP 70 :30).
Exemple 3b) : Couplage avec des dérivés chlorés : Mode opératoire : Le cyclopropyldioxazaborocane (1.5 eq) est dissout dans une solution de HCI 1 N/NaClsat (1 mL/mmol de dioxazaborocane), puis l'acide boronique alors formé est extrait avec du MeTHF (1.5 mL/mmol de dioxazaborocane). Il est ajouté à une solution de chloroaryle (1 eq), de Pd(OAc)2 (0.05 eq), d'IMes (0.1 eq) et de K3PO4 (2 eq) dans le toluène (même volume que le MeTHF), contenant quelques gouttes d'eau. Le milieu est alors chauffé à 100°C sous argon pendant 48 heures. Après refroidissement, la phase organique est lavée à l'eau, puis séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu est alors purifié par chromatographie flash (éluant : DCM pur). Les fractions contenant le produit sont alors réunies et évaporées.
4-cyclopropyle acétophénone : Liquide jaunâtre (72 mg, 0.45 mmol, 90 %). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz), b = 7.87 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, H5), 7.14 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, H4), 2.58 (s, 3H, H8), 1.96 (tt, 3JHH = 8.4 Hz, 3JHH = 5.0 Hz, 1 H, H1), 1.08 (ddd, 3JHH = 8.4 Hz, 3JHH = 5.0 Hz, 2Jgem = 6.6 Hz, 2H, H2), 0.80 (td, 3JHH = 4.8 Hz, 2Jgem = 6.7 Hz, 1H, H2). RMN 13C 1425 (CDCI3, 75.5 MHz), b = 197.7 (C7), 150.4 (C6), 134.6 (C3), 128.5 (C5), 125.5 (C4), 26.5 (C8), 15.8 (C1), 10.4 (C2). Rf = 0.30 (DCM/EP 70 :30). Dans ce cas, le couplage reste extrêmement efficace en terme de rendement isolé, mais les temps de réactions sont singulièrement augmentés. Le coût et la facilité d'accès au dérivé chloré restent néanmoins un atout majeur et illustre d'autant plus la flexibilité de la méthode.
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Claims (13)
- REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : dans laquelle : R, représente un groupe cyclopropyle ou cyclobutyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C6, aryle en C6-C10, aralkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, aryle en C6-C10, un groupe aralkyle. Les carbones numérotés 1, 2, 3, 4 sont chacun éventuellement substitués par un ou deux groupes choisis parmi alkyle en C1-C6, aryle en C6-C10, aralkyle ; m est 1 ou 2; n est 1 ou2.
- 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle m et/ou n sont 1.
- 3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène.
- 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle les atomes de carbone numérotés 1, 2, 3, 4 ne sont pas substitués.
- 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 25 cyclopropyldioxazaborocane ou le cyclobutyldioxazaborocane.
- 6. Procédé de préparation des composés de formule (I), comprenant une étape de mise en contact d'un acide boronique R1B(OH)2 avec un composé dialcoolamine de formule (Il) dans un solvant :20HO N-R2 O 3 4-m (II) dans laquelle R2, m, n, et les substituants éventuellement présents sur les carbones 1, 2, 3, 4 sont tels que définis à la revendication 1.
- 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel l'acide boronique R1B(OH)2 est préparé selon un procédé comprenant : i) la mise en réaction, dans un solvant, d'un composé R1Li ou R1MgX avec un composé B(OR3)3, RI étant tel que défini à la revendication 1, X étant Cl ou Br et R3 représentant un groupe alkyle en C1-C6, ou aryle en C6-Clo ; et ii) la conversion du composé R1B(OR3)2obtenu en R1B(OH)2.
- 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le composé R1Li est préparé selon un procédé comprenant : la mise en réaction d'un composé R1-Hal avec un complexe [Li.Ar] dans un solvant, où Hal est Cl ou Br, et Ar représente un composé aromatique en C6-CIO ou hétéroaromatique de 5 à 7 chaînons, lesdits composés aromatiques ou hétéroaromatiques étant éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C6 ou aryle en C6-CIO.
- 9. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le composé R1Li est préparé selon un procédé comprenant une étape de mise en réaction d'un composé R1-Hal ou Hal représente Cl ou Br avec un alkyle lithium.
- 10. Utilisation des composés de formule (I) pour le stockage de composés acide boronique R1B(OH)2, RI étant tel que défini à la revendication 1.
- 11. Utilisation des composés de formule (I) à titre de précurseur d'acide boronique R1B(OH)2, RI étant tel que défini à la revendication 1.
- 12. Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle l'acide boronique R1B(OH)2 est obtenu par hydrolyse acide du composé de formule (I) correspondant.
- 13. Utilisation selon la revendication 11, à titre de précurseur d'acide boronique dans des réactions de couplage de Suzuki.
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