FR3082M - - Google Patents

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Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE
SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT
P.y. n° 919.644 Classification internationale :
N° 3.082 M A 61 k — C 07 d
Dérivés d'hydrazone des diphénylalkyl-1 amino-4 pipérazines et composés apparentés.
Société dite : G. D. SEARLE & CO. résidant aux États-Unis d'Amérique.
Demandé le 26 décembre 1962, à 14h llm, à Paris.
Délivré par arrêté du 25 janvier 1965.
{Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 9 de 1965.) (2 demandes de brevets déposées aux États-Unis d'Amérique le 2 octobre 1961,
sous les nos 142.005 et 142.006, aux noms de MM. John W. Cusic et Ernest F. Levon.) [Brevet résultant de la division de la demande de brevet,
P.V. n° 910.691, déposée le 28 septembre 1962.)
La présente invention se rapporte à un groupe de composés qui sont des dérivés d'hydrazone des diphénylalkyl-1 amino-4 pipérazines et des composés apparentés, de formule générale :
(I)
x'
=/ !
-n mchs)n
N-N=c;
/
r'
\
r x'
,X/
dans laquelle X est un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical méthyle, méthoxy ou trifluoro-méthyle, X' est un atome d'hydrogène ou d'halogène, m est égal à 0 ou 1, n est un nombre entier positif inférieur à 3 ; R peut être un radical phényle éventuellement substitué, un radical aryle bi ou tricarbocyclique condensé, un radical alkyle, eyclo-alkyle, cycloalcényle, un radical monophénylalkyle ou monophénylalcényle, un radical diphénylalkyle, un radical hétérocyclique monocyclique éventuellement substitué, ou un radical hétérocyclique bicy-clique éventuellement condensé et éventuellement substitué; R' peut être un atome d'hydrogène, le radical méthyle ou phényle, et, de plus, R' et R peuvent être combinés de façon que le radical
A'
=C^ représente un radical cyclohexylidène,
méthyl-4-aza-4 cyclohexylidène ou fluorénylidène.
Plus particulièrement, les atomes d'halogènes inclus dans X et X' sont le fluor, le chlore, le brome et l'iode. R inclut éventuellement des radicaux phényle substitués comme les radicaux phényle, tolyle; halophényle, dans lequel le substituant halogène a un nombre atomique inférieur à 54; hydroxy-
phényle, alcanoyloxypliényle, dans lequel le groupe alcanoyl contient de 1 à 6 atomes de carbone; mono, di et triméthoxyphényle; méthylènedioxy-phényle, diéthylaminoéthoxyphényle ; alcanamido-phényl, dans lequel le groupe alcanamide contient de 1 à 6 atomes de carbone; dialkylaminophényle dans lequel la portion alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone; nitrophényle, cyanophényle et carboxy-phényle. Les radicaux bi et tricarbocycliques condensés représentés par R comprennent les radicaux naphtyle et anthryle; les radicaux alkyle contiennent de 1 à 6 atomes de carbone et comprennent les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle et hexyle. Les radicaux cycloalkyle et cycloalcényle représentés par R englobent les radicaux cyclo-hexyle et cyclohexényle, tandis que les radicaux monophénylalkyle et monophénylalcényle comprennent respectivement les radicaux benzyle et phéné-tyle et styryle respectivement; les radicaux diphé-nylalkyles englobant le radical benzhydryie. Les radicaux hétérocycliques monocycliques éventuellement substitués typiques sont les radicaux pyridyle, méthylpyridyle, thiényle, furyle, nitrofuryle, dihy-dropyranyle; tandis que les radicaux hétérocycliques bicycliques éventuellement substitués éventuellement condensés comprennent les radicaux indolyle, quinolyle et diméthylphénylpyrrolyle.
Les composés de formule I sont intéressants par leurs propriétés pharmacologiques. Ils ont en particulier une action anticonvulsive. Ainsi, ils sont des inhibiteurs actifs des convulsions provoquées par le pentylènetétrazole. Leur activité anticonvulsive est encore mise en évidence par la possibilité de contrecarrer les effets des attaques brusques par électrochocs. Cette activité est inattendue car les dérivés d'hydrazone de la benzyl-1 amino-4 pipérazine et
65 2191 0 73 528 3
Prix du fascicule: 2 francs
[3.082 M] —
des aryialdéhydes et cétones de structure proche apparentée possèdent une activité anticonvulsive relativement faible ou sont totalement dénués de cette activité.
Un mode de réalisation particulièrement intéressant de la présente invention concerne les composés dans lesquels R est un radical phényle, pyridyle; phényle à substitution éther, par exemple méthylène-dioxyphényle; ou méthylpyiidyle ; et l'un des X' et X est un atome d'hydrogène ou d'halogène, et l'autre un atome d'hydrogène.
Les bases organiques selon l'invention forment, avec des acides minéraux, et organiques variés, des sels d'addition acides, pharmaceutiquement acceptables, biologiquement similaires et non toxiques. De tels sels se forment avec des acides tels (pie sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, brom-hydrique, iodhydrique, sulfamique, citrique, lactique, maléique, malique, succinique, tartrique, cinnamique, acétique, benzoïque, glyconique, ascorbique et autres acides apparentés. Elles forment également des sels d'ammonium quaternaires avec des esters organiques variés des acides sulfurique, hydrohalogénés et sulfoniques aromatiques.
Les composés de formule I sont commodément préparés en mélangeant une hydrazine de formule :
X"
£
(H)
~\-CH-(CH2)m-N N-NHs
=/ I MCW
X'
X/"
avec un composé de formule : R'-
pn)
r/
ç=z
dans laquelle ^fi=Z est un groupe carbonyle ou un radical équivalent pour la réaction avec une hydrazine pour donner l'hydrazone correspondante. Bien que les aldéhydes et les cétones, c'est-à-dire les composés de formule III dans laquelle ^C=Z
est un groupe carbonyle, soient en général les produits de départ utilisés de préférence dans cette réaction, les dérivés d'addition des composés carbo-nylés englobés par la formule III sont également utiles. Par exemple les acétals et eétals, c'est-à-dire les composés dans lesquels ^C=Z est (0-alkyie)a;
et les dialcanoates, c'est-à-dire les composés dans lesquels Z est (0-C0-aikyle)2 peuvent être utilisés, aussi bien que les dérivés imino et hydrazo des composés carbonylés couverts parla formule III
qui peuvent réagir avec une hydrazine de formule II pour former l'hydrazone, par exemple :
R',
N
R-/
C=N-NH2
Le mélange d'un composé de formule II avec un composé de formule III se fait de façon conventionnelle dans un solvant inerte. Les solvants utiles pour cet usage sont les alcools aliphatiques inférieurs, par exemple l'éthanol, le propanol-2 et le butanol-2; les hydrocarbures'aromatiques monocycliques, par exemple, le benzène, le xylène et le toluène; l'eau, ou des mélanges particuliers de ces solvants. Dans certains cas, on peut utiliser comme solvant un excès de réactif carbonylé de formule III Lorsque l'on utilise comme solvant un hydrocarbure aromatique monocyclique, il est bon de prévoir un piège à azéotrope qui séparera l'eau formée du mélange réactionnel. On peut utiliser dans ce procédé, pour favoriser la réaction, des quantités catalytiques d'un acide minéral ou organique (par exemple acide chlorhydrique, acide toluènesulfo-nique, ou acide acétique). En générai, la réaction par ce procédé peut être effectuée à la température ambiante, cependant l'utilisation de températures élevées favorise la réaction.
Les réactifs de formule II peuvent être préparés à partir d'un halogénure de diphénylalkyle de formule r y
xX=
(IV)
> CH-(CH2)m-halogène
^ I /\
X
vX/"
et de la pipérazine de formule générale
(V)
H-N
N-H MCHa),/
dans laquelle n est un nombre entier positif inférieur à 3.
En chauffant au reflux l'halogénure de diphénylalkyle de formule IV avec un grand excès de la pipérazine de formule V, on obtient le dérivé diphénylalkyl-1 pipérazine, qui est ensuite traité avec un nitrite de métal alcalin, par exemple le nitrite de sodium, en présence d'un acide minéral concentré, pour donner une diphénylalkyl-1 nitroso-4 pipérazine.
Alternativement, on peut préparer cette diphénylalkyl-1 nitroso-4 pipérazine en faisant réagir l'halogénure de diphénylalkyle approprié de formule IV avec une nitrosopipérazine de formule :
h-n'
N-NO
Mch2)»/
La réduction de ia diphénylalkyl-1 nitroso-4 pipérazine avec un agent réducteur convenable, par exemple un borohydrure ou un métal alcalin-aluminium comme l'hydrure de lithium-aluminium, donne le réactif de formule II.
Dans les exemples suivants, les quantités de substances sont indiquées en parties en poids, les températures en degrés centigrades et les pressions en millimètres de mercure.
Préparation typique des hydrazines de départ
On chauffe à reflux pendant quarante-huit heures en agitant un mélange de 46 parties de chlorure de chloro-4 benzhydryle, 50 parties de pipérazine, 30 parties de carbonate de potassium, 3 parties d'iodure de sodium et 480 parties de butanone. Le mélange réactionnel est filtré et le solvant évaporé. On distribue le résidu entre le benzène et l'eau et la couche benzénique est séparée et lavée à l'eau. Cette couche est ensuite extraite deux fois avec de l'acide chlorhydrique 3N et l'extrait à l'acide est lavé avec du benzène, alcalinisé et extrait au benzène. La solution benzénique est lavée, séchée, puis le solvant est évaporé pour donner la (chloro-4 ben-zhydryl)-l pipérazine. A une suspension de 86 parties de (chloro-4 benzhydryl)-l pipérazine dans 200 parties d'eau dans un bain de glace, on ajoute graduellement, en refroidissant, 24 parties d'acide chlorhydrique gazeux. Le mélange obtenu est agité pendant une heure, puis on enlève la substance insoluble par filtration, et le filtrat est refroidi à 10°. On ajoute par fraction, en trois heures, une solution de 24 parties de nitrite de sodium et de 200 parties d'eau. Le mélange réactionnel est alcalinisé par addition d'une solution de soude; et il se forme une couche huileuse. Le produit huileux est séparé et cristallisé dans un mélange de 45 parties d'acétate d'éthyle et de 700 parties d'heptane normal. Le solide résultant est recristallisé dans un mélange de propanoI-2 et d'hexane, puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane pour donner la (chloro-4 benzhydryl)-l nitroso-4 pipérazine. Une solution de 11,1 parties de (chloro-4 benzhydryl)-l nitroso-4 pipérazine dans 140 parties d'éther anhydre et 5 parties de benzène est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 1,9 partie d'hydrure de lithium aluminium dans 140 parties d'éther. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à la température ambiante puis chauffé au reflux pendant deux heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace et l'excès d'hydrure de lithium aluminium est décomposé par addition d'acétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est hydro-lysé en ajoutant, par fraction, 2 parties d'eau, 2 parties d'une solution de soude à 20 % et 6 parties d'eau.
On sépare les sels organiques par filtration et on les lave à l'éther, puis on sèche le filtrat obtenu
— [3.082 M]
sur du sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est dissous dans du benzène. La solution benzénique est évaporée pour donner la (chloro-4 benzhydryl)-l amino-4 pipérazine fondant à environ 116-121°.
Exemple 1. — A une solution de 10 parties de (chloro-4 benzhydryl)-l amino-4 pipérazine dans 119 parties de propanol-2 tiède, on ajoute 3,6 parties de benzaldéhyde. On fait bouillir la solution pendant cinq minutes, puis on la laisse refroidir lentement. Un solide presque incolore cristallise; on le recristallise dans du propanol-2 et on obtient la (chloro-4 benzhydryl)-l benzalamino-4 pipérazine fondant à environ 97-99°.
En remplaçant les réactifs du paragraphe précédent, par des quantités moléculaires équivalentes de l'amino-4 pipérazine appropriée (c'est-à-dire un composé de formule II) et de l'aldéhyde ou de la cétone (c'est-à-dire un composé de formule III
dans laquelle ^C=Z est un groupe carbonyle), on obtient les composés suivants :
Benzhydryl-1 benzalamino-4 pipérazine, fondant à environ 131-132°;
(Fluoro-4 benzhydryl)-! benzalamino-4 pipérazine fondant à environ 114-116,5°;
(Méthyl-2 benzhydryl)-1 benzalamino-4 pipérazine fondant à environ 107-111°;
Benzhydryl-1 (alpha-méthylbenzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 162-164°;
(Chloro-4 benzhydryl)-! benzalamino-4 homopipé-razine, fondant à environ 138-142°;
Benzhydryl-1 (méthyl-2 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 130-131°;
Benzhydryl-1 (méthyl-4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 177-178°;
Benzhydryl-1 (chloro-2 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 165-167°;
Benzhydryl-1 (chloro-3 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 105-107°;
Benzhydryl-1 (chloro-4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 148-150°;
Benzhydryl-1 (méthoxy-4 benza!amino)-4 pipérazine, fondant à environ 146-149°;
Benzhydryl-1 (méthoxy-2 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 146-148°;
Benzhydryl-1 (diméthoxy-3,4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 176-177,5°.
Benzhydryl-1 cinnamalamino-4 pipérazine, fondant à environ 155-156°;
Benzhydryl-1 cyclohexylidénamino-4 pipérazine, fondant à environ 119-121°;
(Chloro-3 benzhydryl)-l benzalamino-4 pipérazine, fondant à environ 135-137°;
(Chloro-4 chloro-4' benzhydryl)-l benzalamino-4 pipérazine, fondant à environ 152-154°;
(Trifluorométhyl-4 benzhydryi)-l benzalamino-4 pipérazine, fondant à environ 121-123°;
[3.082 M] — 4
(Méthoxy-4 benzhydryl)-! benzâlamino-4 pipérazine, fondant à environ 150-152°;
(Diphényl-2.2 éthyl)-l benzalamino-4 pipérazine, fondant à environ 117-118°;
[(Chloro-4 phényl)-2 phényl-2 éthylj-l benzalamino-4 pipérazine, fondant à environ 112-114°;
Benzhydryl-1 (hydroxy-4 benzalarm'no)-4 pipérazine, fondant à environ 158-159,5°;
(Diphényl-2,2 éthyl)-l (hydroxy-4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 148-149°;
(Chloro-4 benzhydryl)-! (anthryl-9 méthylène-amino)-4 pipérazine, fondant à environ 140-144°;
Benzhydryl-1 fluorényjidèneamino-4 pipérazine, fondant à environ 184-187°;
Benzhydryl-1 (pyridyl-4 méthylèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 126-127°.
Le maléate de benzhydryl-1 (pyxidyi-4 méthylènè-amino)-4 pipérazine, obtenu sous forme de cristaux orangés, en aiguilles, par refroidissement d'une solution chaude de 4 parties de benzhydryl-1 (pyridyl-4 méthylèneamino)-4 pipérazine, 48 parties de propanol-2 et 1,33 parties d'acide maléique, fond à environ 165-167° :
Benzhydryl-1 (furfurylidèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 109-111°;
Benzhydryl-1 (méthyi-4 aza-4 cyclohexylidène-amino)-4 pipérazine, fondant à environ 133-134°.
Exemple 2. — On chauffe au reflux dans un vase à réaction, équipé d'un réfrigérant à reflux et d'un piège à azéotrope, un mélange de 5 parties de benzhydryl-1 amino-4 pipérazine, 3,5 parties de napht-aldéhyde-2 et 264 parties de benzène. Le reflux est continué jusqu'à ce qu'il ne distille plus d'eau du mélange.
On évapore ensuite le benzène de la solution et on recristallise le résidu dans 26 parties de benzène pour obtenir un produit brut qui est ensuite recristallisé à nouveau dans un mélange de 25 parties de benzène et 20 parties d'hexane. On obtient la benzhydryl-1 (naphtyl-2 méthylèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 168-168,5°.
En remplaçant dans la procédé décrit au paragraphe précédent, les réactifs par des quantités moléculaires équivalentes de l'amino-4 pipérazine appropriée (c'est-à-dire un composé de formule II) et de l'aldéhyde ou de la cétone (c'est-à-dire un composé de^ formule III, dans laquelle ^C=Z est un groupe carbonyle), on obtient les composés «suivants :
Benzhydryl-1 (naphtyl-1 méthylèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 165°;
(Chloro-2 benzhydryl)-! benzalamino-4 pipérazine, fondant à environ 147-150°;
Benzhydryl-1 (fluoro-4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 128-130°;
Benzhydryl-1 (nitro-4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 125-128°;
Benzhydryl-1 (cyano-4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 142-146°;
Benzhydryl-1 (carboxy-4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 235-236°;
Benzhydryl-1 hydroeinnamalamino-4 pipérazine, fondant à environ 115-117°; .
Benzhydryl-1 hexylidèneamino-4 pipérazine, fondant à environ 59-62°;
Benzhydryl-1 (tétrahydro-1,2,5,6 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 87-90°;
Benzhydryl-1 hexahydrobenzalamino-4 pipérazine, fondant à environ 86-87°;
(Chloro-4 benzhydryl)-! (hydroxy-4 benzalami-no)-4 pipérazine, sous forme de cristaux incolores, qui contiennent une demi-mole d'acétate d'éthyle par mole de pipérazine et se décomposent à 110-117°;
(Chloro-4 benzhydryl)-! (acétoxy-4 benzalamino)-4 pipérazine;
(Cbloro-4 benzhydryl)-! (diphényl-2,2 éthylidène-amino)-4 pipérazine, fondant à environ 138-140,5°;
Benzhydryl-1 (pyridyl-3 méthylèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 127-135°;
Benzhydryl-! (pyridyl-2 méthylèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 156-159°;
(Chloro-4 benzhydryl)-! (pyridyl-3 méthylène-amino)-4 pipérazine, fondant à environ 114-119°. Le sel monométhiodurë de ce composé, c'est-à-dire le méthiodure de (chloro-4 benzhydryl)-! (pyridyl-3-mé-thylène amino)-4 pipérazine, fond à environ 205-210° ;
(Chloro-4 benzhydryl)-! (pyridyl-4 méthylène-ainino)-4 pipérazine, une; huile. Le maléate de (chloro-4 benzhydryi)-l (pyridyl-4 méthylèneamino)-4 pipérazine, obtenu par refroidissement d'une solution chaude de 25 parties de (chloro-4 benzhydryl)-1 (pyridyl-4 méthylèneamino)-4 pipérazine, 144 parties- de propanol-2 et 7,7 parties d'acide maléique, fond à environ 142-144° (déc) ;
Benzhydryl-1 (méthyl-6 pyridyl-2 méthylèneami-no)-4 pipérazine, fondant à environ 105-107°;
Benzhydryl-1 (indolyl-3 méthylèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 212-214°;
Benzhydryl-1 (quinolyl-2 méthylèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 168-171°;
Benzhydryl-1 (quinolyl-4 méthylèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 132-135°;
Benzhydryl-1 (thiényl-2 méthylèneammo)-4 pipérazine, fondant à environ 137-140°;
Benzhydryl-1 (dihydro-3,4 pyranyl-2 (2H) méthy-lèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 132-134° ;
(Diphényl-2,2 éthyl)-l (pyridyl-4 méthyièneami-no)-4 pipérazine/ Le sel dimaléate de ce composé fond à environ 152-153°;
[(Chloro-4 phényl)-2 phényl-2 éthyl]-l (pyridyl-4 méthylèneamino)-4 pipérazine. Le sel dimaléate de ce composé fond à environ 144-145°;
(Chloro-4 benzhydryl)-1 (phényl-1 diméthyl-2,5 J pyrrolyl-3 méthylèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ. 122-125°,
Exemple 3. — On chauffe au reflux dans un récipient équipé d'un piège à azéotrope, un mélange de 10 parties de (chloro-4 benzhydryl)-l amino-4 pipérazine, 5 parties de pipéronal, 2 parties d'acide acétique glacial et 530 parties de benzène. On continue le chauffage au reflux jusqu'à ce que la quantité calculée d'eau se soit séparée. Cela demande environ deux heures. Le mélange réactionnel est refroidi, lavé avec une solution aqueuse de soude, puis avec de l'eau, et séché sur du carbonate de potassium. On évapore le solvant sous pression réduite et le sirop restant est cristallisé dans du propanol-2 pour donner la (chloro-4 benzhydryl)-l (méthylènedioxy-3,4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 128-133°.
En remplaçant dans le procédé du paragraphe ci-dessus la (chloro-4 benzhydryl)-! amino-4 pipérazine par l'hydrazine appropriée, et en remplaçant le pipéronal par l'aldéhyde ou la cétone appropriée, en quantités moléculaires équivalentes, on obtient les composés suivants :
Benzhydryl-1 (méthylènedioxy-3,4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 144-145°;
(Chloro-4 méthyl-4' benzhydryl)-l (méthylènedioxy-3,4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 180-181°;
Benzhydryl-1 (triméthoxy-3,4,5 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 163-165°;
Benzhydryl-1 (diméthylamino-4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 179-181°;
Benzhydryl-1 [(bêta-diéthylaminoéthoxy)-4 benza-lamino]-4 pipérazine, fondant à environ 75-78°;
(Diphényl-2,2 éthyl)-l (méthylènedioxy-3,4 benza-lamino)-4 pipérazine, fondant à environ 131-133°;
(Chloro-4 benzhydryl)-l (acétamido-4 benzala-mino)-4 pipérazine, fondant à environ 188-189,5°;
(Chloro-4 benzhydryl)-l (cyano-4 benzalamino)-4 pipérazine, sous forme de cristaux jaunes qui contiennent un tiers de mole d'éthanol par mole de pipérazine, et se décomposent à environ 92-96°;
Benzhydryl-1 (diphényl-2,2 éthylidèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 118-119°;
(Chloro-4 benzhydryl)-l phénylisopropylidène-amino-4 pipérazine, fondant à environ 144-147°.
Exemple 4. — On chauffe au bain-marie, jusqu'à élimination de l'excès d'acétone par distillation, un mélange de 5 parties de benzhydryl-1 amino-4 pipérazine dans 60 parties d'acétone. Le résidu qui cristallise au repos est recristallisé dans la quantité minimum d'acétone pour donner la benzhydryl-1 isopropylidèneamino-4 pipérazine, fondant à environ 113-114,5°.
Exemple 5. — On chauffe au reflux pendant quatre heures un mélange de 5 parties de benzhydryl-1 amino-4 pipérazine, 3,4 parties de benzophé-none, 265 parties de toluène et 3 parties d'acide p-toluènesulfonique. Le mélange réactionnel foncé est lavé avec une solution aqueuse de soude, puis à
— [3.082 M]
l'eau et séché sur du carbonate de potassium anhydre. Le résidu cristallise partiellement au repos et est trituré avec du propanol-2. Le solide brut ainsi obtenu est recristallisé dans du propanol-2 pour donner la benzhydryl-1 (alpha-phényl-benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 143-145°.
Exemple 6. — Un mélange de 4,8 parties de (chloro-4 benzhydryl)-l amino-4 pipérazine et de 1,8 partie de méthyl-1 pyrrolecarboxaldéhyde-2 est chauffé dans 40 parties de butanol-2, puis laissé à refroidir. Le mélange est évaporé sous vide pour donner une gomme. Ce résidu gommeux est chro-matographié sur l'oxyde d'aluminium, puis élue avec du benzène. Le résidu restant après évaporation de l'éluat benzène est cristallisé dans du cyclohexane pour donner la (chloro-4 benzhydryl)-l (méthyl-1 pyrryl-2 méthylène-amino)-4 pipérazine, qui contient une demi-mole de cyclohexane par mole de pipérazine et fond à environ 72-78°.
En remplaçant dans le procédé ci-dessus les réactifs par les produits de départ appropriés en quantités moléculaires équivalentes, on obtient les composés suivants :
[(Chloro-4 phényl)-2 phényl-2 éthyl]-l (méthylènedioxy-3,4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 143-145°;
(Diphényl-2,2 éthyl)-l (cyano-4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 163-165°;
[(Chloro-4 phényl)-2 phényl-2 éthyl]-l (cyano-4 benzalamino)-4 pipérazine fondant à environ 142-
144°.
Exemple 7. — On dissout 8 parties de benzhydryl-1 amino-4 pipérazine dans 40 parties de propanol-2 et on chauffe à 45°. En même temps, on dissout 7,5 parties de diacétate de nitro-5 furfurylidène dans un mélange de 80 parties de propanol-2 et 45 parties de benzène et on chauffe à environ 45°. Les deux solutions chaudes sont réunies et chauffées doucement au bain-marie pendant trois heures. On laisse refroidir le mélange et le précipité cristallin qui se forme est séparé par filtration et dissous dans 20 parties de benzène. La solution benzénique chaude est filtrée et diluée avec 40 parties de propanol-2 chaud. Le mélange obtenu, donne, par refroidissement, la benzhydryl-1 (nitro-5 furfurylidèneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 163,5-164,5°.
Les composés selon la présente invention sont thérapeutiquement utiles pour la prévention des attaques d'apoplexie convulsive.
Propriétés physiques et chimiques.
Les composés de formule
.H
d')
x-<f VciI-(ch2)m-n n-n=c
\==/ i ^^ \R
\/
[3.082 M] —
dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou de chlore, m est égal à 0 ou 1, et R est un radical phényle, 3 -4-méthylène dioxyph ényle, ou 4-pyridyle sont de forme cristalline, leur couleur typique étant le blanc ou l'orangé ou le jaune. Ils ont une absorption ultraviolette à 220-235 et à 270-320 millimicrons et sont inodores. Ils sont relativement stables à la température ambiante à l'air et à (la lumière. Les bases de formule I' sont insolubles dans l'eau, légèrement solubles dans les alcools aliphatiques inférieurs et solubles dans l'huile de maïs, les alfca-nones inférieures et le benzène, bien que, en général, les sels d'addition d'acides soient légèrement solubles dans l'eau, légèrement solubles dans les alcools inférieurs, et insolubles dans l'huile de maïs, les alkanones inférieures et le benzène.
Le tableau suivant donne la liste des points de fusion en degrés centigrades des composés représentés par la formule I' ci-dessus.
Composés
Benzhydryl-1 (pyridyl-4 méthylèneamino)^ pipérazine.
(Chloro-4benzhydryl)-l (pyridyl-4 méthylèneamino) 4 pipérazine.
(Diphényl-2,2-éthyl)-l (pyridyl-4 méthylèneamino) 4 pipérazine.
[(Choro-4 phényl)-2 phényl-
2 éthyl]-l (pyridyl-4 méthylèneamino)^ pipérazine.
Benzhydryl-1 (méthylènedioxy -3,4 benzalamino)-4 pipérazine.
(Choro-4^ b enzhydryi-1 méthy-lènedioxy-3,4 benzalammo)-
4 pipérazine,
(Diphényl-2,2 éthyl)-l (méthylènedioxy-3,4 benzala-mino)-4 pipérazine.
[(Chloro-4 phényl)-2 phényl-2 éthyl]-l (méthylènedioxy-3,4 benzaIamino)-4 pipérazine.
(Chloro-4 henzhydryl)-l benzalamino-4 pipérazine.
Benzhydryl-1 benzalamino-4 pipérazine.
(Diphényl-2,2 éthyl)-l benzalamino-4 pipérazine.
[(Chloro-4 phényl)-2 phényl-2 éthyl]-l benzalamino-4 pipérazine.
Intervalle de fusion
126-127° (le sel maléate fond à 165-167°).
[Le sel maléate fond à 142-144° (déc.)]
(Le sel dimaléate fond à environ 152-153°).
(Le sel dimaléate fond à environ 144-145°).
144-145°
128-133° 131-133° 143-145°
97-99° 131-132° 117-118° 112-114°
Propriétés biologiques et pharmacologiques.
A. Inhibition des convulsions provoquées par le pentylènetétrazole.
Les essais cliniques ont montré que les composés qui peuvent contrecarrer l'action du pentylènetétrazole sont particulièrement efficaces en tant qu'agents anticonvulsifs, en particulier vis-à-vis des convulsions provoquées par l'épilepsie du type petit-mal.
Le test suivant est employé pour mesurer la protection fournie par les composés selon l'invention vis-à-vis des convulsions provoquées par le pentylènetétrazole.
Les composés selon l'invention sont testés à des dosages allant de 2,5 à 40 mg de composé testé par kilogramme de poids de souris. Le dosage particulier du composé testé est administré par voie orale à un groupe de 10 ou plus de 10 souris albinos. Trois heures après l'administration orale, on injecte à chaque souris du groupe testé, par voie sous-cutanée, 100 mg/kg de souris de pentylènetétrazole, une dose qui est suffisante pour produire des convulsions maximales cloniques et toniques chez 100 % des souris témoins. Une dose d'un composé particulier est considérée comme active si au moins 20 % du groupe de souris traités ne montrent pas le composant extenseur tonique de l'attaque au bout de trente minutes.
Les composés de formule I' ainsi que divers sels d'addition d'acides sont particulièrement actifs. Ces composés ont un potentiel dans l'intervalle allant d'une réduction de 50 % du composant extenseur à un dosage de 2,5 mg/kg à une réduction de 90 % à 40 mg/kg.
B. Inhibition des convulsions supramaximales par électrochocs.
Les convulsions produites par électrochocs ressemblent sous plusieurs aspects à l'épilepsie grand-mal rencontrée en clinique. Le test suivant est employé pour mesurer l'efficacité des composés selon l'invention vis-à-vis des convulsions provoquées par électrochocs.
Pour ce test, les composés selon l'invention sont administrés à des dosages allant de 2,5 à 40 mg/kg. Une dose particulière du composé testé est donnée à un groupe de 10 ou plus de 10 souris albinos blanches. Trois heures après cette administration, chaque souris reçoit une série d'impulsions électriques de 0,3 sec, distribuées, via la cornée, à un niveau de potentiel qui est plus que suffisant pour provoquer des convulsions cloniques et toniques chez 100 % d'un groupe correspondant de souris témoins. Une dose du composé testé est considérée comme active si au moins 20 % du groupe de souris qui ont reçu un dosage particulier ne montrent pas le composant extenseur tonique de l'attaque au moment de la réception des impulsions électriques.
Les composés selon l'invention sont actifs à des dosages allant de 2,5 à 40 mg/kg.
Applications thérapeutiques.
Les composés selon la présente invention peu-

Claims (62)

  1. vent être employés dans le traitement de divers troubles convulsifs en particulier dans le traitement de l'épilepsie des types grand-mal et petit-mal.
  2. Le dosage journalier des composés selon l'invention dépend de divers facteurs, par exemple du composé particulier employé ainsi que de la forme (forme de base libre ou forme de sel) du composé employé, du trouble pour lequel le composé particulier est administré et de la réponse individuelle des patients. Les dosages typiques sont compris dans l'intervalle de 200 à 1 200 mg/jour, de préférence donnés en 2 à 5 fois.
  3. Formes pharmaceutiques
  4. Un support solide ou liquide peut être employé pour préparer les formes pharmaceutiques des composés selon l'invention. Ces formes comprennent des cachets, suspensions, et solutions ainsi que d'autres formes communément employées pour l'administration des anticonvulsifs, en particulier pour l'administration par voie sous-cutanée ou orale. Les excipients appropriés comprennent le lactose, l'amidon, le saccharose, le stéarate de magnésium, l'acide polyméthacrylique, les huiles, et l'acacia, ainsi que d'autres charges, liants, désingétrants, lubrifiants, et véhicules communément employés pour la préparation des médicaments prêts à l'usage. Le pourcentage d'ingrédients actifs et inertes peut varier selon la forme pharmaceutique employée ainsi que la dose journalière requise.
  5. Préparation des formes pharmaceutiques
  6. Les composés selon la présente invention sont plus commodément administrés sous la forme de cachets. Bien que la quantité d'ingrédients actifs et inertes par cachet puisse varier suivant la quantité de composé de formule Y désirée par cachet, un cachet typique peut avoir la composition suivante : cachets de 300 mg.
  7. 7 — [3.082 M]
  8. 300 parties de l'un des composés de formule I' ou d'un sel de ce composé sont dissoutes à chaud dans 340 parties d'une solution à 1 : 1 d'éthanol-chloroforme. Cette solution est ensuite mélangée à 144 parties d'un silicate d'aluminium-magnésium, puis étalée sur des plateaux et séchée à environ 60 °C. Le mélange sec est broyé en une poudre puis passé à travers un tamis ayant environ 9,3 ouvertures par centimètre carré. Le mélange tamisé est granulé lentement avec 440 parties d'une solution à 1 : 4 d'éthanol et d'eau contenant 14 parties d'hydroxypropylméthyl-cellulose. Le mélange granulaire est broyé à nouveau et séché à 60 °C puis passé à travers un tamis ayant environ 1,9 ouverture par centimètre carré. Finalement, 10 parties d'acide polyméthacrylique et 10 parties de stéarate de magnésium sont ajoutées et le mélange est comprimé avec un poinçon pour former des cachets de grosseur appropriée pour contenir 300 mg de composé de formule I' ou d'un sel de ce composé par cachet.
  9. Solution à 300 mgjcm3.
  10. 300 g d'une des bases de formule I' sont dissous dans environ 0,75 litre d'huile de maïs, puis de l'huile supplémentaire est ajoutée pour amener le volume à un litre. Ainsi, on obtient une solution contenant 300 mg du composé actif par centimètre cube d'huile de maïs.
  11. RÉSUMÉ
  12. La présente invention a pour objet :
  13. I. A titre de médicament, et plus particulièrement comme agents anticonvulsifs : 1° Les composés de formule :
  14. Constituant
  15. Quantité
  16. mg
  17. Un ou plusieurs composés selon l'invention sous forme de base libre ou d'un sel 300
  18. Charge (par exemple silicate d'aluminium magnésium) 144
  19. Liant (par exemple hydroxypropylméthyl-
  20. cellulose) 14
  21. Lubrifiant (par exemple stéarate de magnésium) 10
  22. Désintégrant (par exemple acide polyméthacrylique) 10
  23. Humidité (eau) 10
  24. Les cachets peuvent être préparés par diverses méthodes connues. Par exemple le procédé suivant peut être employé pour préparer des cachets ayant la composition précédente. Les quantités de matières sont données en parties en poids.
  25. X'
  26. £
  27. ~VCH-(CH2)„ =/ I /\
  28. -N
  29. -(CHa),.
  30. N-N-C^n Nr.
  31. X/
  32. X'
  33. dans laquelle X est un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical méthyle, méthoxy ou trifluoro-méthyle; X' est un atome d'hydrogène ou d'halogène; m est égal à 0 ou 1; n est un nombre entier positif inférieur à 3 ; R peut être un radical phényle éventuellement substitué; un radical aryle bi ou tricarbocyclique condensé; un radical alkyle, cyclo-alkyle, cycloalcényle; un radical monophénylalkyle ou monophénylalcényle; un radical diphénylalkyle; un radical hétérocyclique monocyclique, éventuellement substitué; un radical hétérocyclique bicy-clique éventuellement condensé et éventuellement substitué; R' peut être un atome d'hydrogène, le radical méthyle ou phényle; et de plus, R' et R peuvent être combinés de façon que le radical
  34. [3.082 M] — 8
  35. /R'
  36. =<T^ représente un radical cyclohexylidène,
  37. méthyle-4 aza-4 cyclohexylidène ou fluorénylidène. 2° Les composés de formule :
  38. s M
  39. X-<f >-CH-(CH2)m-N N-N=C \=/ I N ' \»
  40. \/
  41. dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou de chlore, m est égal à 0 ou 1 et R est un radical phé-nyle-4, méthylènedioxy-3,4 phényle ou pyridyle-4;
  42. 3° La benzhydryl-1 (pyridyl-4 méthylèneamino)-4 pipérazine;
  43. 4° La (chloro-4 benzhydryl)-! (pyridyl-4 méthylène-amino)-4 pipérazine;
  44. 5° La (diphényl-2,2 éthyl)-l (pyridyl-4 méthylèneamino)^' pipérazine;
  45. 6° La [(chloro-4 phényl)-2 phényl-2 éthyl]-l (pyridyL-4 méthylèneamino)-4 pipérazine;
  46. 7° La benzhydryl-1 (méthylènedioxy-3,4 benzalâ-mino)-4 pipérazine;
  47. 8° La (chloro-4 benzhydryl)-l (méthylènèdioxy-3,4; benzalamino)-4 pipérazine;
  48. 9° La (diphényl-2,2 éthyl)-i (méthylène dioxy-3,4 benzalamino)-4 pipérazine;
  49. 10° La [chloro-4 phényl)-2 phényl-2 éthyl]-l (méthylène-dioxy-3,4 benzalamino)-4 pipérazine;
  50. 11° La (chloro-4 benzhydryl)-l benzalamino-4 pipérazine;
  51. 12° La benzhydryl-1 benzalamino-4 pipérazine;
  52. 13° La (diphényl-2,2 éthyi)-l benzalamino-4 pipérazine ;
  53. 14° La [(chloro-4 phényl)-2 phényl-2 éthyi]-l benzalamino-4 pipérazine.
  54. II. Les préparations pharmaceutiques comprenant un ou pïusieurs_ composés définis en I et un véhicule solide ou liquide et des excipients normalement employés pour les préparations pharmaceutiques.
  55. III. Les formes pharmaceutiques qui eontien-nent un ou plusieurs composés définis en I sous forme de cachets, suspensions ou solution, administrées à des dosages de 200 à 1200 mg/jour, de préférence divisés en 2 à 5 doses.
  56. Société dite : G. D. SEARLE & CO.
  57. Par procuration :
  58. Beau de Loménie, André Abmengatid & G. Houssard
  59. AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
  60. Documents: susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicaemnt : néant.
  61. Documents illustrant l'état de la technique en la matière : néant.
  62. Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imerimerie Nationale* 27, lue de la Convention, Paris (15*).
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3157658A (en) * 1963-07-05 1964-11-17 Searle & Co 1-carbalkoxy-4-(9-xanthenyl) piperazines and related compounds
US3294788A (en) * 1964-04-21 1966-12-27 Searle & Co Hydrazones of 1-amino-4-diphenyl-acetylpiperazines
US3294787A (en) * 1964-04-21 1966-12-27 Searle & Co Hydrazones of 1-amino-4-diphenyl-propenylpiperazines
US3396162A (en) * 1964-05-28 1968-08-06 Sterling Drug Inc 2, 4-bis-substituted-benzylidene or-pyridylmethylene-8-thiabicyclo [3.2.1] octan-3-ones
DE2657559A1 (de) * 1976-12-18 1978-06-22 Bayer Ag Dioxopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel und als zwischenprodukte fuer beta-lactamantibiotika
US4117225A (en) * 1977-06-30 1978-09-26 G.D. Searle & Co. Process for the preparation of 1-diphenylmethyl-4-(6-methyl-2-pyridylmethyleneamino)piperazine
HU196196B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
ATE404200T1 (de) * 2002-04-22 2008-08-15 Univ Johns Hopkins Med Modulatoren von hedgehog signalpfaden, zusammensetzungen und verwandte verwendungen

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3093631A (en) * 1963-06-11 Xnxch
US2882271A (en) * 1959-04-14 Xcixcxh
US2566225A (en) * 1951-08-28 Process for preparing substituted
NL88235C (fr) * 1950-12-05
GB715236A (en) * 1951-06-22 1954-09-08 American Cyanamid Co Improvements relating to new 1-substituted-4-aminopiperazine derivatives and the preparation thereof
DE942029C (de) * 1951-06-22 1956-04-26 American Cyanamid Co Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinderivaten
DE920249C (de) * 1951-06-22 1954-11-18 American Cyanamid Co Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinen und ihren Saeureadditionssalzen
US3054791A (en) * 1958-06-30 1962-09-18 Olin Mathieson 10-piperazinoalkyl substituted trifluoromethylphenothiazines
US2967865A (en) * 1958-09-16 1961-01-10 Grace W R & Co Piperazinium salts
US3035976A (en) * 1959-05-04 1962-05-22 Abbott Lab Bronchodilator composition and method
US3098066A (en) * 1960-03-04 1963-07-16 Ciba Geigy Corp Diaza-heterocyclic guanidine compounds
US3076805A (en) * 1962-02-26 1963-02-05 Norwich Pharma Co New 1-(hydroxy(lower) alkyl)-3-(5-nitrofurfurylideneamino)-2-imidazolidinethiones
US3105078A (en) * 1962-11-15 1963-09-24 Upjohn Co Chlorination and fluorination of cycloheximide, and compounds produced thereby
BE642005A (fr) * 1963-01-02

Also Published As

Publication number Publication date
DE1470224A1 (de) 1969-12-18
DE1470224B2 (de) 1976-09-30
US3183229A (en) 1965-05-11
GB984704A (en) 1965-03-03
US3178422A (en) 1965-04-13
BE623058A (fr) 1963-04-01
BR6243491D0 (pt) 1973-05-24

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