FR3096264A1 - Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques contenant des principes actifs amphiphiles - Google Patents

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Abstract

Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques contenant des principes actifs amphiphiles La présente invention concerne un procédé de granulation d’un principe actif amphiphile, ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comprenant une étape d’enrobage du principe actif dans un solvant aprotique polaire en présence d’un liant polymérique, pour obtenir un granulé.

Description

Description Titre de l'invention : Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques contenant des principes actifs amphiphiles Domaine de l'invention
[0001] La présente invention concerne un procédé de préparation de granulés de principes actifs entrant dans la préparation de compositions pharmaceutiques, ainsi que les granulés et les compositions pharmaceutiques en elles-mêmes.
Arrière-plan technique
[0002] Les principes actifs pharmaceutiques amphiphiles sont caractérisés par un squelette hydrocarboné lipophile et une ou plusieurs fonctions ionisables, acide ou base faible généralement, apportant le caractère hydrophile qui peut être amplifié par leur salification par un anion ou un cation pharmaceutiquement acceptable.
[0003] Parmi ces pincipes actifs amphiphiles on trouve les anti-inflarnmatoires non sté- roïdiens (MNS), dont les acides antluaniliques, aryl-acétiques et aryl-propioniques (ou propanoïques) substitués en position 2 ou 3.
[0004] Ces principes actifs sont ainsi caractérisés par une fonction acide carboxylique faible, constituant le pôle hydrophile, liée :
[0005] - soit directement (salicylés et acides anthraniliques),
[0006] - soit par un atome de carbone (acides aryl-acétiques),
[0007] - soit par deux atomes de carbone (acides ary1-2- ou -3-propioniques),
[0008] à une entité aromatique ou hétéroaromatique substituée constituant le pôle hy- drophobe.
[0009] On utilise pincipalement ces principes actifs comme antalgiques dans le traitement de la douleur légère à modérée liée à la dysménorrhée, aux maux de tête, à la migraine, aux douleurs postopératoires et dentaires et comme anti-inflammatoires dans le traitement de la spondylarthrite, de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde et des troubles des tissus mous.
[0010] Ces principes actifs, lorsqu'ils sont destinés à des compositions administrables par voie orale, sont généralement soumis à une granulation par voie humide particulièrement adaptée au caractère amphiphile des MNS.
Toutefois, les granulés ainsi obtenus posent un certain nombre de problèmes technologiques lors de la phase de formulation, notamment sous forme de comprimés, tels que des problèmes de faible écoulement, de collage, de grippage, ou de clivage.
[0011] Afin de surmonter ce problème, il a principalement été proposé d'utiliser des poinçons de compression à surface traitée.
Ainsi, Robert et al. (2003) ont montré l'intérêt d'utiliser des poinçons traités au chrome ou au nitrure de chrome pour éviter le 2 collage lors de la compression de granulé d'ibuprofène obtenus par granulation par voie humide.
De même, Al-Karawy & Leopold (2018) ont étudié les propriétés adhésives de fibuprofène et de son sel de sodium avec quatre poinçons de revêtement différents : nitrure de titane, nitrure de chrome, carbone type diamant et chrome dur.
[0012] Toutefois, la vitesse de dissolution du principe actif avec ce type de compression n'est pas optimale et il reste nécessaire de disposer de solutions alternatives.
Résumé de l'invention
[0013] La présente invention découle de la mise en évidence inattendue, par les inventeurs, qu'une granulation d'un principe actif amphiphile en milieu solvant aprotique polaire par un polymère d'enrobage permettait d'éviter les interactions consécutives à la structure amphiphilc de ces principes actifs, en particulier le phénomène de collage.
De manière avantageuse, et également inattendue, cc procédé de granulation permet en outre d'optimiser la vitesse de dissolution du principe actif
[0014] La présente invention concerne ainsi un procédé de granulation d'un principe actif amphiphile, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comprenant une étape d'enrobage du principe actif dans un solvant aprotiquc polaire en présence d'un liant polyrnérique, pour obtenir un granulé.
[0015] Dans un mode de réalisation dcf invention, le procédé défini ci-dessus comprend en outre une étape de séchage et/ou de tamisage du granulé.
[0016] La présente invention concerne également un granulé susceptible d'être obtenu par le procédé défini ci-dessus.
[0017] La présente invention concerne également un granulé comprenant un principe actif polaire, ou un sel pharmaccutiquement acceptable de celui-ci, enrobé par un liant polymérique, et ayant une masse volumique de 0,5 à 0,7 g/mL et/ou une vitesse d'écoulement de 3 à 15 g/sec.
[0018] La présente invention concerne également une composition pharmaceutique ou mé- dicament comprenant un granulé tel que défini ci-dessus.
[0019] Dans un mode de réalisation dcf invention, la composition pharmaceutique ou mé- dicament tel que défini ci-dessus comprend en outre au moins un autre principe actif, de préférence un antalgique et/ou un antihistaminique.
[0020] Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la composition pharmaceutique ou médicament tel que défini ci-dessus est pour une utilisation dans la prévention ou le traitement d'une douleur, de la fièvre et/ou d'une inflammation.
Description détaillée de l'invention 100211 Principe actif amphiphile 100221 De préférence, le principe actif amphiphile selon l'invention comprend au moins un groupe acide carboxylique et au moins un groupe aryle comprenant de 6 à 50 atomes 3 de carbone.
[0023] De préférence, le principe actif amphiphile est un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS).
[0024] Comme on l'entend ici, les principes actifs amphiphiles, également nommés bi- polaires, de type AINS sont des molécules dont le caractère hydrophobe est caractérisé par leur coefficient de partage octanol-eau (Log Po/w), de préférence compris entre 2 et 5), et dont le caractère hydrophile est caractérisé par leur fonction acide carboxylique faible (avec de préférence un pKa de l'ordre de 4).
Ces structures amphiphiles développent en solution une tension superficielle mesurable.
[0025] De préférence, le principe actif amphiphile est un AINS arylacétique un AINS aryl- proprionique ou un AINS anthraniliquc.
[0026] De préférence, le principe actif amphiphile est sélectionné dans le groupe constitué de r ihuprofenc, du kétoprofène, du naproxène, du flurbiprofène, de l'oxaprozine, de r ibufenac, du diclofénac, de l'acéclofénac, du sulindac, de l'étodolac, du kétorolac, de r indometacinc, de l'acide méfénamique et de l'acide niflumique.
[0027] [Tab 'eaux 1 ] Acides Anthraniliques Log P ww Pka NIFLUMIC ACID 2[3-(trifluoromethyl) anilino] pyridinc-3-carboxylic acid 4,43 4,44 M EFENAMIC ACI D 2-(2,3-di meth yl an il i no) benzoic acid 4,20 4,20 Acides Aryl-acétique Log P ww pKa DICLOFENAC 2-[2-(2,6-dichloroanilino) phenyll acetic acid 4,51 4,15 SULINDAC 2-[(3Z)-6-fluoro-2-methyl-3-[(4-methylsulfinylphen yl) methylidene] inden-1-yl] acetic acid 3,42 4,70 INDOMETACIN E 241-(4-chlorobenzoy1)-5-methoxy-2-methylindo1-3- yll acetic acid 4,27 4,50 ETODOLAC 2-(1,8-diethy1-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b] indol- 1-y1) acetic acid 2,5 4,65 KETOROLAC 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol(±)-5-be nzoy1-2,3-dihydro-1H-pynrolizine- I -carboxylic acid 2,3 3,84 Acides Aryl-propanoïque Log P tilw pKa IBUPROFEN 2-(4-Isobutylphenyl) propanoic acid* 3,87 4,91 KETOPROFEN 2-(3-Benzoylphenyl) propanoic acid* 3,12 4,45 NAPROXEN 2-(6-methoxynaphthalen-2-y1) propanoic acid* 3,18 4,15 FLURBIPROFE 2-(3-fluoro-4-phenylphenyl) propanoic acid 4,16 4,17 N OXAPROZINE 3-(4,5-dipheny1-1,3-oxazol-2-y1) propanoic acid 4,19 4,30
[0028] (*) isomères optiques
[0029] De préférence, le sel phannaceutiquement acceptable du principe actif amphiphile est sélectionné clans le groupe constitué d'un sel de lithium, d'un sel de sodium, d'un sel de potassium, d'un sel de calcium, d'un sel d'aluminium, d'un sel de magnésium, d'un sel de zinc, d'un sel d' arginine, d'un sel de lysine, d'un sel d'histidine, d'un sel de choline, d'un sel d'éthanolamine, d'un sel de diéthanolamine, d'un sel de triéthanolamine, d'un sel (l'éthylène diamine et d'un sel de méglumine.
100301 De préférence, le principe actif amphiphile ou le sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci est le sel de lysine ou le sel de sodium de l'ibuprofène.
100311 Liant polymérique 100321 De préférence, le liant polymérique est une polyvinylpyrolidone (povidone) ou un copolymère de polyvinylpyrolidone, en particulier la copovidone (copolymère de la polyvinylpyrrolidone et de l'acétate de vinyle), un polyéthylèneglycol (PEG), un copolymère de polyoxypropylène (notamment de type POLOXAMERO), un copolymère de méthacrylate (notamment de type EUDRAGITO).
100331 De préférence, la quantité de liant polymérique est d'au moins 5% en poids par rapport au poids de principe actif.
100341 Solvant aprotique polaire 100351 Comme on l'entend ici, un solvant aprotique polaire possède une constante di- électrique significativement inférieure à celle de l'eau pour un moment dipolaire supérieur ou comparable.
100361 De préférence, et comme la personne du métier le comprendra bien, le solvant aprotique polaire selon l'invention est un solvant pharmaceutiquement acceptable, en particulier un solvant de classe 2 ou 3 selon la classification dc la Pharmacopée Européenne.
[0037] De préférence, le solvant aprotiquc polaire selon l'invention est sélectionné dans le groupe constitué de l'acétone, de l'acétate d'éthyle, de l'acétonitrile et du N,N-dirnéthyl-formamide.
[0038] 6 [Tablcaux2] Solvant Constante diélectrique e Moment dipolaire Ft(D) Classe Eau 80 1,85 N.A.
Acétate d'éthyle 6 1,78 3 Acétone 21 2,88 3 Acétonitrile 37 3,92 2 N,N-diméthyl-formamide 38 3,82 2 100391 N.A. : non applicable 100401 En particulier, l'acétonitrile, le N,N-diméthyl-fortnamide, l'acétone et l'acétate d'éthyle ne solubilisent essentiellement pas le se de sodium dihydraté de l'ibuprofène, c'est-à-dire que 1 g du principe actif considéré n'est pas dissous par 10000 mL de solvant, ce qui permet d'en faciliter la granulation.
100411 Granulé 100421 De préférence, dans lequel la quantité de liant polymérique est d'au moins 5% en poids par rapport au poids de principe actif.
[0043] Plus préférablement, l'enrobage selon l'invention est réalisé en mélangeant le principe actif amphiphilc et le liant polymérique dans un rapport en poids commis entre 10 et 20 % de liant par rapport au poids de principe actif.
[0044] Pour un volume de solvant compris entre 15 et 35% pat- rapport au poids de principe actif.
[0045] L'enrobage peut être réalisé dans un mélangeur granulatcur pouvant opérer sous pression réduite et atmosphère inerte.
[0046] La différence de pression entre le mélangeur et l'extérieur peut être utilisée pour in- troduire le solvant et procéder au séchage du granulé obtenu.
Pour les solvants moins volatiles, il est possible diminuer fortement la pression différentielle et opérer jusqu'à 30 mBar.
[0047] Après l'étape optionnelle de séchage, le granulé obtenu peut être tamisé, notamment au travers de deux tamis dont les dimensions nominales des mailles sont respectivement de 1,5 mm et 1 mm
[0048] Avantageusement, le procédé selon l'invention évite les opérations classiques d'émottage et/ou de calibrage.
[0049] De préférence, les granulés obtenus présentent une densité de l'ordre de 0,50 à 0,70 g/mL et une vitesse d'écoulement de l'ordre de 3 à 15 g/sec.
[0050] Composition pharmaceutique ou médicament 7
[0051] De préférence, la composition pharmaceutique ou le médicament selon l'invention est destiné ou se trouve sous une formé adaptée à une administration par la voie orale.
[0052] De préférence, la composition pharmaceutique ou le médicament selon l'invention se présente sous la forme d'un comprimé, d'une gélule ou de granules pour suspension buvable.
[0053] De préférence, la composition pharmaceutique ou le médicament selon l'invention est à dissolution rapide.
[0054] De préférence, la composition pharmaceutique ou le médicament selon l'invention comprend également au moins un véhicule ou excipient pharmaccutiquement acceptable.
[0055] De préférence, la composition pharmaceutique ou le médicament selon l'invention est sous forme d'un comprimé comprenant au moins un excipient hydrophile, de préférence de la silice et du mannitol, au moins un agent désintégrant, de préférence la croscarmellosc de sodium, et au moins un agent lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium.
[0056] Une phase externe est ajoutée aux granulés selon l'invention pour former un comprimé.
Ainsi, les excipients et agents ci-dessus constituent la phase externe du comprimé.
La phase externe comprend plus particulièrement des agents choisis parmi :
[0057] - des agents de remplissage, tel que le mannitol ou le PROSOLV HD900 (composition comportant 98 % cellulose tnicrocristalline et 2 % de silice colloïdale) ; des agents de désintégration, tels que la croscarmellose sodique ; des agents d'écoulement, tels que la silice colloïdale hydratée, notamment selon la Pharmacopée Européenne (en particulier la silice précipitée type LEVILITE® ou silice méso-poreuse type SYLOIDO) des agents de lubrification, comme le stéarate de magnésium.
[0058] De préférence, les compositions pharmaceutiques et les médicaments selon l'invention, notamment les comprimés selon l'invention, ne comprennent pas d'excipients susceptibles de modifier le pH gastrique et de générer dans l'estomac un dégagement de gaz carbonique.
Plus préférablement, les compositions pharmaceutiques et les médicaments selon l'invention, notamment les comprimés selon l'invention, ne comprennent pas de carbonates et de bicarbonates de sodium, de citrates et de phosphates de sodium ou de bases fortes, telle que la potasse.
[0059] De préférence, la phase externe représente moins de 50 % du poids du mélange du granulé et de la phase externe.
[0060] La compression du comprimé peut être réalisée sur machine rotative avec des poinçons classiques.
[0061] L'enrobage du comprimé peut être réalisé classiquement dans une turbine de pel- 8 liculage.
De préférence, l'enrobage du comprimé sera conduit à une température inférieure à 35°C.
Les agents d'enrobage du comprimé sont choisis tels qu'ils adhérent à la surface des comprimés compte tenu de la tension superficielle du sel de sodium de l'ibuprofène.
Selon l'invention, les enrobages à base d'alcool polyvinylique sont préférés à ceux à base d'hypromellose.
[0062] Autre principe actif
[0063] De préférence, l'autre principe actif est sélectionné dans le groupe constitué du pa- racétamol, de la codéine, de Foxycodone, de la caféine, de la phényléphrine et de la pseudeéphédrine.
[0064] L'invention sera davantage explicitée, de manière non limitative, par les exemples et les figures qui suivent.
Description des figures
[0065] La figure 1 est un schéma de préparation d'un comprimé selon l'invention.
[0066] La figure 2 représente la cinétique de dissolution in vitro de comprimés selon l'invention (017.
G34-F42, 035-F46) et de comprimés commerciaux (Nurofen0 512 mg lot BW538, Nurofen0 400 mg lot DL365) (pourcentage de dissolution, axe des ordonnées) dans les mêmes conditions (pH = 6,8) en fonction du temps (axe des abscisses, en minutes).
[0067] La figure 3 représente le pourcentage de dissolution d'un comprimé selon l'invention (IBUNA 512 mg) et de la spécialité NUROFEN® 400 mg lot DL 365 (axe des ordonnées, en Rg/mL) en fonction du temps (axe des abscisses, en minutes) dans 900 mL d'une solution à pH 6,8, sous agitation à 50 tours par minutes.
[0068] La figure 4 représente la cinétique de dissolution in vitro d'un comprimé selon l'invention à pH = 6,8 (pourcentage de dissolution) et in vivo (en pourcentage de Cmax) (axe des ordonnées) en fonction du temps (axe des abscisses, en minutes).
Exemples
[0069] Le schéma général du procédé utilisé dans les exemples qui suivent est donné dans la Figure I .
[0070] La compression est réalisée sur machine rotative type KYLLIAN LX20 avec des poinçons classiques.
L'enrobage du comprimé est réalisé dans une turbine de pelliculage type DRIACOATER (DRIAM GmbH).
[0071] Exemples 1, 2 et 3 : Comprimés d'ibuprofène sel de sodium obtenus par gra- nulation en solvant aprotique polaire
[0072] [Tableaux3] EXEMPLE l - GI7 Ingrédients mg/comprimé Phase Interne lbuprofène sel de sodium dihydrate (granulation acétonitrile) 512.00 Povidone (PLASDONE K29/32) 55.00 Acétonitrile (solvant intermédiaire) Phase externe Mannitol (PEARLITOLCD SD200) 235.55 Croscarmellose sodique (VIVASOLC)) 45.00 Silice Hydratée (LEVILITEC)) 100.00 Stéarate dc magnésium 14.45 Mélange avant compression Temps écoulement (Sec.) 12.62 Volume apparents (nt) VIO 269 V1250 257 Masse volumique (g/mL) 0.34 Indice de compressibilité 13 Indice de Hausner 1.15 Comprimés Masse moyenne (mg) 962 Dureté (N) 75.7 Désagrégation (min.) Dissolution % 15 min.
90 Friabilité % 0.49 Clivage 0 Grippage 0
[0073] [Tableaux4] EXEMPLE 2- G34-F42 Ingrédients mg/comprimé Phase Interne lbuprofène sel de sodium dihydrate (granulation acétone) 512.00 Povidone (PLASDONE K29/32) 80.00 Acétonitrile (solvant intermédiaire) Phase externe Mannitol (PEARLITOL® SD200) 235.55 Croscarmellose sodique (VIVASOLC) 45.00 Silice Hydratée (LEVILITEC) 100.00 Stéarate de magnésium 14.45 Mélange avant compression Temps écoulement (g/sec.) 13.72 Volume apparents (inL) VIO 224 V1250 211 Masse volumique (g/mL) 0.42 Indice de compressibilité 13 Indice de Hausner 1.14 Comprimés Masse moyenne (mg) 987 Dureté (N) 82.4 Désagrégation (min.) 10.4 Dissolution % 15 min.
81 Friabilité % 0.76 Clivage 0 Grippage 0
[0074] 11 [Tableaux5] EXEMPLE 3- G35-F46 Ingrédients mg/comprimé Phase Interne lbuprofène sel de sodium dihydrate (granulation acétate d'éthyle) 512.00 Povidone (PLASDONE K29/32) 80.00 Acétonitrile (solvant intermédiaire) Phase externe Mannitol (PEARLITOLCD SD200) 242.62 Croscarmellose sodique (VIVASOLC)) 46.35 Silice Hydratée (LEVILITEC)) 46.00 Stéarate de magnésium 17.00 Mélange avant compression Temps écoulement (g/sec.) 15.27 Volume apparents (nit) VIO 225 V1250 212 Masse volumique (g/L) 0.37 Indice de compressibilité 13 Indice de Hausner 1.14 Comprimés Masse moyenne (mg) 970 Dureté (N) 80 Désagrégation (min.) 12.36 Dissolution % 15 min. 76.4 Friabilité % 0.2 Clivage 0 Grippage 0
[0075] Les trois exemples rapportés ci-dessus utilisent des solvants aprotiques polaires selon 12 l'invention différents : l'acétonitrile dans l'exemple 1, l'acétone dans l'exemple 2, l'acétate d'éthyle dans l'exemple 3.
La granulation dans les 3 exemples est effectuée avec de la Povidonc (Ph.
Eur.).
[0076] Les tableaux ci-dessous présentent à titre d'exemple les caractéristiques de granulés selon l'invention obtenus en acétone :
[0077] [Tableaux6] Granulé lot 729740 Ingrédients mg Ibuprofène sel de sodium dihydrate 512.00 Povidone (PLASDONE K29/32) 55.00 Acétone (solvant intermédiaire) Quantum satis Propriétés pharmaco-techniques Temps écoulement (Sec.) 10.3 Volume apparents (mL) V10 182 V1250 161 Masse volumique avant tassement (g/mL) 0.55 Masse volumique après tassement (g/mL) 0.62 Indice de compressibilité 21 Indice de Hausner 1.13
[0078] 13 [Tablcaux7] Granulé lot 729650 Ingrédients mg Ibuprofène sel de sodium dihydratc 512.00 Povidone (PLASDONE K29/32) 55.00 Acétone (solvant intermédiaire) Quantum satis Propriétés pharmaco-techniques Temps écoulement (Sec.) 12.1 Volume apparents (mL) V10 185 V1250 149 Masse volumique avant tassement (g/mL) 0.54 Masse volumique après tassement (g/mL) 0.67 Indice de compressibilité 36 Indice de Hausner 1.24
[0079] Les phases externes des comprimés comportent :
[0080] - deux excipients hydrophiles : le Mannitol et la Silice hydratée (Ph.
Eur.) cette dernière pouvant selon la qualité (LEVIL1TE® ou SYLOIDO) avoir un caractère hydrophile plus ou moins prononcé ; un désintégrant : la croscarmellose sodique, et un lubrifiant : le stéarate de magnésium.
[0081] Ces formulations permettent d'obtenir un grain, composé du granulé de principe actif et de la phase externe, qui présente un bon écoulement, une aptitude à la compression satisfaisante (indice de HAUSSNER de 1,14-1,15) qui se traduit par des comprimés dont la dureté est comprise entre et 76 et 83 N et qui ne présentent : ni clivage, ni traces de collage, ni grippage, avec une friabilité inférieure à 1%.
[0082] Par ailleurs l'étude de leur dissolution selon la Pharmacopée Européenne à 37°C dans 900 mL de tampon pH 6,8 montre une dissolution rapide de l'ibuprofène sel de sodium puisque en 15 minutes sont dissous :
[0083] - 90 % de l'exemple 1 (granulation acétonitrile)
[0084] - 80% de l'exemple 2 (granulation acétone)
[0085] - 76% de l'exemple 3 (granulation acétate d'éthyle).
[0086] Ces résultats sont confirmés par la comparaison de vitesse de dissolution exprimée en pourcentage dissout par minute de ces trois formulations selon l'invention en fonction 14 du temps par rapport à celle de comprimés de spécialités de référence formulées soit avec r ihuprofenc sel de sodium, à savoir NUROFENO Max Strength 512 mg lot BW 538, soit avec l'ibuprofène forme acide, à savoir NUROFENO 400 mg lot DL365.
[0087] Les résultats de la Ffrure 2 montrent qu'avantageusement les formulations selon l'invention atteignent leur vitesse maximale de dissolution dès la 5,nie minute contrairement aux deux produits de référence dont la dissolution ne commence qu'après 5 minutes (NUROFENO Max Strcngth 512 mg) et 10 minutes (NUROFLN® 400 mg), leur vitesse maximale n'étant atteinte respectivement qu'au bout de 12 à 15 minutes et avec des valeurs de vitesse maximales supérieures pour les formulations utilisant la forme salifiée de r ihuprofenc.
[0088] Exemple 4 : Comprimés pelliculés d'ibuprofène sel de sodium obtenus par gra- nulation en solvant aprotique polaire
[0089] La formulation ci-après est issue de l'exemple 2 ci-dessus.
Après ajout de la phase externe et compression pour former le comprimé, elle est finalisée par une composition filmogène à base d'alcool polyvinylique :
[0090] [Tableaux8] Ingrédients % m/m 512 mg/comprimé pelliculé Sodium ibuprofène di-hydrate (granulation acétone) 52.15 512.00 Copovidone 8.15 80.00 Mannitol 24.71 242.62 Sodium croscarmcllosc 4.72 46.35 Silice colloïdale hydratée 4.69 46.00 Magnésium stéarate 1.73 17.00 Composition poly(vinyl alcool) 3.85 37.76 Total pour un comprimé pelliculé 100.00 981.73 100911 Sa vitesse de dissolution a été étudiée comparativement à la spécialité NUROFENO FLASH 684 mg sel de lysine (équivalent à 400 mg d'ibuprofène) : 100921 Une étude de sa pharmacocinétique chez 20 volontaires sains après administration d'une dose de 512 mg équivalente à 400 mg Ibuprofène forme acide a été réalisée comparativement à celle d'une dose de 400 mg de la forme acide (NUROFEN® 400 m2).
100931 Les résultats ci-après montrent, de manière avantageuse et inattendue, que la for- mulation selon l'invention (IBUNA) atteint la concentration maximale dès t = 0,62 h (37 min.) contre t = 1 h pour la référence (NUROFEWD) correspondant à la forme acide de l'Ibuprofène.
Les concentrations maximales atteintes sont significativement différentes la différence étant de 30% en faveur de la formulation selon l'invention.
[0094] [Tall leaux9] Paramètre (Unité) IBUNA 512 mg Batch 715860 (N=20) ® 400 mg NUROFEN Batch DL365 (N=20) Moyenne (C.V. %) Moyenne (C.V. %) C' (pg/mL) 47.576 (21.8) 34.183 (21.4) In (C,'') 3.8401 (5.6) 3.5097 (6.2) T',, (hours), 0.62 (0.33-0.83) 1.00 (0.62-4.00) AUC0 T (pg-h/mL) 123.106 (25.7) 128.293 (24.3) ln (AUCor) 4.7821 (5.3) 4.8273 (4.9) AUC0,' (mg-h/mL) 126.271 (26.5) 132.598 (24.7) ln (AUCo,) 4.8058 (5.4) 4.8593 (5.0) Ah-e résiduelle (%) 2.33 (52.3) 3.13 (59.0) 2\.z. (heures» 0.3118 (15.7) 0.3025 (16.4) TI,,,if (heures) 2.27 (15.1) 2.36 (19.3)
[0095] Les courbes correspondantes sont présentées en figure 3.
[0096] Par ailleurs, la corrélation entre les résultats de cinétique de dissolution in vitro (pH = 6,8) et in vivo a été vérifiée ( figure 4).
[0097] Brièvement, pour une même abscisse (temps en mm), le pourcentage dissout (% dis- solution) et la concentration sérique mesurée exprimée en pourcentage de concentration maximale mesurée (% C') ont été reportés en ordonnée.
Après un décalage de 10 minutes, correspondant à la différence des temps de désintégration des comprimés selon l'invention in vitro et in vivo, on constate un parallélisme des deux courbes traduisant une vitesse constante de l'absorption du principe actif.
Celle-ci est parfaitement simulée par la courbe de dissolution.
Dès 20 minutes les 2 courbes convergent vers l'ordonnée 100 % atteinte à 30 minutes.
[0098] Exemple 5 : Comprimés ibuprofène sel de sodium di-hydrate 512 mg + caféine anhydre 100 mg
[0099] La caféine anhydre selon la Pharmacopée Européenne est préférée, elle est di- rectement ajoutée à la phase externe de la formulation du comprimé de 512 mg d'ibuprofène sel de sodium di-hydrate. 16
[0100] [Tableaux10] IBUCAF - Batch 729740 EXEMPLE 5 Ingrédients mg/comprimé Phase Interne lbuprofène sel de sodium dihydrate 512.00 Copovidone (PLASDONEO S630) 80.00 Acétone (solvant intermédiaire) Phase externe Caféine 100.00 Mannitol (PEARLITOLO SD200) 242.62 Croscarmellose sodique (VIVASOLO) 46.35 Silice Hydratée (SYLOIDO) 46.00 Stéarate de magnésium 17.00 Composition poly(vinyl alcool) 42.00 Total pour un comprimé pelliculé 1085.97 Mélange avant compression Temps écoulement (g/sec.) 7.47 Volume apparents (mL) VO 182 V1250 132 Densité DO (g/mL) 0.55 Indice de compressibilité 27.5 Indice de Haussner 1.38 Comprimés Masse moyenne (mg) 1086 Dureté (N) 118 Désagrégation (min.) 11:07 Friabilité % 0.2 Clivage 0 Grippage 0 17
[0101] Exemple 6 : Gélules ibuprofène sel de sodium dihydrate 256 mg
[0102] A partir du granulé préparé selon l'invention, on peut ajouter en phase externe du mannitol pour corriger les variations de densité du granulé et un lubrifiant comme l'acide stéarique par exemple et produire directement des gélules, notamment de taille 1 par bourrage / arasagc.
[0103] Exemple 7 : Gélules ibuprofène sel de sodium dihydrate 256 mg et chlorhydrate de pseudoéphédrine 30 mg
[0104] Alternativement, à partir du granulé préparé selon l'invention, on peut fabriquer une combinaison avec le chlorhydrate de pseudeéphédrine qui est rajoutée en phase externe ainsi que du mannitol et un lubrifiant.
Le mannitol est ajouté en quantité variable afin de corriger les variations de densité du granulé et permettre le remplissage et la production de gélule, notamment de taille 1, par bourrage / arasage. 18

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS[Revendication 1] Procédé de granulation d'un principe actif amphiphile, ou d'un sel phar- maceutiquement acceptable de celui-ci, comprenant une étape d'enrobage du principe actif dans un solvant aprotique polaire en présence d'un liant polyrnérique, pour obtenir un granulé. [Revendication 2] Procédé selon la revendication I. dans lequel le principe actif am- phiphile comprend au moins un groupe acide carboxylique et au moins un groupe aryle comprenant de 6 à 50 atonies de carbone. [Revendication 3] Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le principe actif am- phiphile est un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS). [Revendication 4] Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel le principe actif amphiphile est un AS ai-ylacétique, un AINS ai-ylproprionique ou un AINS anthranilique. [Revendication 5] Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel le principe actif amphiphile est sélectionné dans le groupe constitué de l'ibuprofène, du kétoprofène, du naproxène, du flurbiprofène, de l'oxaprozine, de l'ibufénac, du diclofénac, de l'acéclofénac, du sulindac, de l'étodolac, du kétorolac, de l'indométacine, de l'acide méfénamique et de l'acide niflumique. [Revendication 6] Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel le sel pharma- ceutiquement acceptable du principe actif amphiphile est sélectionné dans le groupe constitué d'un sel de lithium, d'un sel de sodium, d'un sel de potassium, d'un sel de calcium, d'un sel d'aluminium, d'un sel de magnésium, d'un sel de zinc, d'un sel d'arginine, d'un sel de lysine, d'un sel d'histidine, d'un sel de choline, d'un sel d'éthanolamine, d'un sel de diéthanolamine, d'un sel de triéthanolamine, d'un sel d'éthylène diamine, et d'un sel de méglumine. [Revendication 7] Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel le principe actif amphiphile ou le sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci est le sel de lysine ou le sel de sodium de l'ibuprofène. [Revendication 8] Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel le liant po- lymérique est une polyvinylpyrolidone (povidone) ou un copolymère de polyvinylpyrolidone, en particulier la copovidone (copolymère de la polyvinylpyrrolidone et de l'acétate de vinyle), un polyéthylèneglycol (PEG), un copolymère de polyoxypropylène, ou un copolymère de méthacrylate. [Revendication 9] Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, dans lequel la quantité de 19 [Revendication 10] [Revendication 11] [Revendication 12] [Revendication 13] [Revendication 14] [Revendication 15] [Revendication 16] [Revendication 17] [Revendication 18] [Revendication 19] liant polyrnérique est d'au moins 5 % en poids par rapport au poids de principe actif. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel le solvant aprotique polaire est sélectionné dans le groupe constitué de l'acétone, de r acétate d'éthyle, de l'acétonitrile et du N,N-diméthyl-formamide ou leur mélange. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, comprenant en outre une étape de séchage et/ou de tamisage du granulé. Granulé susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications là 11. Granulé comprenant un principe actif polaire, ou un sel pharmaccutiquement acceptable de celui-ci, enrobé par un liant polymérique, et ayant une masse volumique de 0,5 à 0,7 g/mL et/ou une vitesse d'écoulement de 3 à 15 g/sec. Granulé selon la revendication 13 dans lequel le principe actif amphiphile comprend au moins un groupe acide carboxylique et au moins un groupe aryle comprenant de 6 à 50 atomes de carbone. Granulé selon la revendication 13 ou 14, dans lequel le principe actif amphiphilc est un anti-inflammatoire non-stérdidien (AINS). Granulé selon l'une des revendications 13 à 15, dans lequel le principe actif amphiphile est un AINS arylacétique, un AINS arylproprionique ou AINS anthranilique. Granulé selon l'une des revendications 13 à 16, dans lequel le principe actif polaire est sélectionné dans le groupe constitué de l'ibuprofène, du kétoprofène, du naproxène, du tlurbiprofène, de l'ooxaprozine, de l'ibufénac, du diclofénac, de l'acécloténac, du sulindac, de l'étodolac, du kétorolac, de l'indométacine, de l'acide méfénamique et de l'acide nitlumique. Granulé selon l'une des revendications 13 à 17, dans lequel le sel pharmaceutiquement acceptable du principe actif polaire est sélectionné dans le groupe constitué d'un sel de lithium, d'un sel de sodium, d'un sel de potassium, d'un sel de calcium, d'un sel d'aluminium, d'un sel de magnésium, d'un sel de zinc, d'un sel d'arginine, d'un sel de lysine, d'un sel d'histidine, d'un sel de choline ,d'un sel d'éthanolamine, d'un sel de diéthanolamine, d'un sel de triéthanolamine, d'un sel d'éthylène diamine, et d'un sel de méglumine. Granulé selon l'une des revendications 13 à 18, dans lequel le principe actif amphiphile ou le sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci est 20 [Revendication 20] [Revendication 21] [Revendication 22] [Revendication 23] [Revendication 24] [Revendication 25] [Revendication 26] [Revendication 27] [Revendication 28] le sel de lysine ou le sel de sodium de l'ibuprofène. Granulé selon l'une des revendications 13 à 19, dans lequel le liant polymérique est une polyvinylpyrolidone (povidone) ou un copolymère de polyvinylpyrolidonc, en particulier la copovidone (copolymère de la polyvinylpyrrol idonc et de l'acétate de vinyle), un polyéthylèneglycol (PEU), un copolymère de polyoxypropylène, ou un copolymère de méthacrylate. Granulé selon l'une des revendications 13 à20, dans lequel la quantité de liant polymérique est d'au moins 5% en poids par rapport au poids de principe actif. Composition pharmaceutique ou médicament comprenant un granulé selon l'une des revendications 12 à 21. Composition pharmaceutique ou médicament selon la revendication 22, se présentant sous la forme d'un comprimé, d'une gélule ou de granules pour suspension buvable. Composition pharmaceutique ou médicament selon la revendication 22 ou 23 comprenant en outre au moins un autre principe actif, de préférence un antalgique et/ou un antihistaminique. Composition pharmaceutique ou médicament selon la revendication 24 dans lequel l'autre principe actif est sélectionné dans le groupe constitué du paracétamol, de la codéine, de l'oxycodone, de la caféine, de la phényléphrine et de la pseudoéphéch-ine. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une des revendications 22 à 25 à dissolution rapide. Composition pharmaceutique ou médicament selon la revendication 26, sous forme d'un comprimé comprenant au moins un excipient hydrophile, de préférence de la silice et du mannitol, au moins un agent désintégrant, de préférence la croscarmellose de sodium, et au moins un agent lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 22 à 27, pour une utilisation dans la prévention ou le traitement d'une douleur, de la fièvre et/ou d'une inflammation.
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