FR3162003A1 - Composition de biomateriau comprenant un polyhydroxybutyrate sous forme particulaire - Google Patents

Composition de biomateriau comprenant un polyhydroxybutyrate sous forme particulaire

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FR3162003A1 FR2404858A FR2404858A FR3162003A1 FR 3162003 A1 FR3162003 A1 FR 3162003A1 FR 2404858 A FR2404858 A FR 2404858A FR 2404858 A FR2404858 A FR 2404858A FR 3162003 A1 FR3162003 A1 FR 3162003A1
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Abstract

COMPOSITION DE BIOMATERIAU COMPRENANT UN POLYHYDROXYBUTYRATE SOUS FORME PARTICULAIRE La présente invention concerne un biomatériau injectable et plus particulièrement un filler ou un implant constitué d’une composition comprenant au moins un polymère biocompatible et de particules de PHA. La présente invention concerne donc une composition comprenant un polymère biocompatible et des particules de PHA. Elle concerne également les particules de PHA et leur procédé d’obtention. Elle concerne également le procédé de préparation de ladite composition injectable comprenant un polymère biocompatible et des particules de PHA. Elle concerne également les méthodes d’implantation de ladite composition injectable comprenant des particules de PHA.

Description

COMPOSITION DE BIOMATERIAU COMPRENANT UN POLYHYDROXYBUTYRATE SOUS FORME PARTICULAIRE
L’invention concerne le domaine des formulations de biomatériaux, plus particulièrement dans les domaines médicaux et esthétiques. Dans ces applications, les formulations doivent présenter des propriétés optimisées en termes de rhéologie tenant compte notamment des caractéristiques du dispositif médical utilisé pour l’injection, des caractéristiques de la zone traitée et de l’effet thérapeutique ou cosmétique recherché et également en termes de rémanence pour avoir un effet le plus durable possible.
Le tissu cutané humain est composé de protéines fibreuses telles que le collagène et d'une matrice extracellulaire (MEC) contenant de la fibronectine, de la laminine et des glycosaminoglycanes (GAG). Lorsque le tissu cutané est endommagé, c'est-à-dire qu'il présente des défauts, en raison par exemple du vieillissement, une méthode générale consiste à restaurer la fonction et la forme en injectant un matériau de comblement constitué de polymères synthétiques ou de tissus biologiques dans la zone affectée. Cette technique permet de restaurer le tissu, de combler les défauts, d’améliorer les rides ou de corriger les contours.
Les matières premières des produits de comblement pour la chirurgie plastique du visage comprennent les implants dermiques autologues, le collagène ou l'acide hyaluronique (AH).
Pour améliorer les performances des produits de comblement des tentatives ont été faites pour fabriquer des charges contenant des microsphères constituées de biopolymères ayant une vitesse de décomposition lente. Parmi eux, les charges contenant du polycaprolactone (PCL) sont des charges qui sont absorbées dans l'organisme. La vitesse de décomposition est très faible, c'est pourquoi on l'utilise comme produit de remplissage semi-permanent. Toutefois, ces produits présentent néanmoins des inconvénients comme par exemple la génération de sous-produits pouvant provoquer des réactions inflammatoires.
Il est donc nécessaire de mettre au point des compositions de comblement à base d'un nouveau matériau qui présente non seulement une biocompatibilité élevée, des effets immédiats et durables et présentant également l’avantage de générer un néotissu de qualité et correctement organisé.
Les polyhydroxyalcanoates (PHA) sont des biopolyesters diversifiés avec une structure similaire et différents groupes de chaînes latérales, synthétisés par une variété de micro-organismes. En raison de leur excellente biodégradabilité et biocompatibilité, les PHA ont été utilisés pour de nombreuses applications, notamment les implants médicaux, la bio-ingénierie et la médecine régénératrice.
La préparation de particules à base de PHA incorporables dans des matériaux de comblement qui sont par conception des formulations aqueuses présente de nombreuses difficultés techniques qui vont de la difficulté à préparer des particules présentant une distribution de taille compatible avec la préparation de formulations injectables dans des conditions permettant de satisfaire à l’exigence de précision nécessaire pour le comblement de rides.
La présente invention concerne un biomatériau injectable et plus particulièrement un filler ou un implant constitué d’une composition comprenant au moins un polymère biocompatible et de particules de PHA.
La présente invention concerne donc une composition comprenant un polymère biocompatible et des particules de PHA.
Elle concerne également les particules de PHA et leur procédé d’obtention.
Elle concerne également le procédé de préparation de ladite composition injectable comprenant un polymère biocompatible et des particules de PHA.
Elle concerne également les méthodes d’implantation de ladite composition injectable comprenant des particules de PHA.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est sous forme exempte de solvant notamment d’eau par exemple sous forme lyophilisée.
Dans un mode de réalisation, la composition est sous forme de composition aqueuse injectable.
Lorsque la composition est sous forme aqueuse le polymère biocompatible est sous forme de gel ou hydrogel et les particules de PHA sont en suspension dans le gel.
Dans un mode de réalisation, la composition est sous forme de composition bipartite dont une partie comprend une phase polymérique aqueuse et l’autre partie comprend les particules en suspension dans une phase organique miscible dans la phase polymérique aqueuse.
Dans un mode de réalisation, la composition est sous forme de composition bipartite dont une partie comprend une phase polymérique aqueuse et l’autre partie comprend les particules sous forme sèche.
Dans le cadre de la présente demande, on appelle « hydrogel » un gel polymérique constitué d’un réseau tridimensionnel constitué d’au moins un polymère, susceptible d’absorber une grande quantité d’eau ou de solution aqueuse et qui présente des propriétés rhéologiques particulières notamment en termes de viscosité et de viscoélasticité.
Ledit réseau peut être constitué par des greffages et/ou des réticulations chimiques par création de liaisons entre les chaines polymériques, ces liaisons pouvant être des liaisons covalentes.
Ledit réseau peut également être obtenu par interactions physiques transitoires par exemple des liaisons ioniques, hydrophobes ou hydrogènes.
Lorsque la composition est sous forme aqueuse, la phase aqueuse est constituée d’eau ou d’une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS ou d’un tampon de type biologique utilisé en culture cellulaire de type HEPES ((hydroxyethyl)piperazinyl]ethanesulfonic acid)
La mise en solution du polymère biocompatible ou de la composition selon l’invention ou sous forme exempte de solvant est effectuée par addition d’eau ou d’une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS.
Dans un mode de réalisation, la mise en solution du polymère biocompatible est effectuée par addition d’eau ou d’une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS, comprenant en outre au moins un actif, par exemple un antioxydant et/ou un anesthésique local.
Dans la présente demande, le terme "filler" ou "produit de comblement" concerne un produit destiné à être injecté dans la couche dermique ou sous-cutanée de la peau afin d'améliorer visuellement la zone ridée du visage, et servir à maintenir le volume par lui-même sans action pharmacologique.
D'autre part, les implants sont des biomatériaux utilisés pour remplacer et réparer des organes endommagés dans le corps humain.
Par conséquent, bien que le filler et l’implant aient la même composition (polymère biocompatible, particules de PHA), leurs objectifs d'application et leurs effets sont différents.
Dans un mode de réalisation, ledit polymère biocompatible est un polysaccharide et/ou une protéine et/ou un polypeptide seul(s)ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 75 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 50 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 40 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 2 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 4 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 5 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 6 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 8 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 10 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 14 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 20 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 40 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 60 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 80 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 100 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 75 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 50 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 40 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 2 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 4 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 5 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 6 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 8 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 10 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 14 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 20 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 40 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 60 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 80 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 100 mg/g.
Dans un mode de réalisation le polysaccharide est choisi dans le groupe constitué de l'acide hyaluronique, du kératane, de l'héparine, de la cellulose, des dérivés de cellulose (notamment la méthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, l’hydroxyethylcellulose l’hydroxypropylméthylcellulose, l’éthylméthyle cellulose, la carboxyméthylcellulose), de l'acide alginique, du xanthane, du carraghénane, du chitosan, de la chondroïtine, de l’héparosan, et de leurs sels biologiquement acceptables, seul(s) ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique ou l’un de ses sels, seul ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique sous forme de sel de sodium ou de potassium.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique sous forme de sel de sodium.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique non réticulé ou l’un de ses sels, seul ou en mélange
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique réticulé ou l’un de ses sels, seul ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique réticulé ou l’un de ses sels, seul ou en mélange, et en ce que ladite réticulation est réalisée au moyen d’au moins un agent de réticulation.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique réticulé ou l’un de ses sels, seul ou en mélange, et en ce que ladite réticulation est réalisée au moyen d’au moins un agent de réticulation bi- ou polyfonctionnel.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique réticulé ou l’un de ses sels, seul ou en mélange, et en ce que ladite réticulation est réalisée au moyen d’au moins un agent de réticulation bifonctionnel étant l’éther de butanedioldiglycidyle (BDDE) ou le 1,2,7,8-diépoxyoctane ou la divinylsulfone.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique réticulé ou l’un de ses sels, seul ou en mélange, et en ce que ladite réticulation est réalisée au moyen du BDDE.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique réticulé ou l’un de ses sels, seul ou en mélange, et en ce que ladite réticulation est réalisée au moyen d’un trimétaphosphate de sodium ou de potassium.
Lorsque le polysaccharide et plus particulièrement l’acide hyaluronique est réticulé au moyen d’un agent réticulant, le taux de réticulation (x) est calculé de manière théorique au moyen de la formule suivante :
S’agissant de l’acide hyaluronique, l’unité de répétition est un motif disaccharidique.
Dans un mode de réalisation, l’acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,001 et 0,5.
Dans un mode de réalisation, l’acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,01 et 0,4.
Dans un mode de réalisation, l’acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,1 et 0,3.
Dans un mode de réalisation, l’acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,06.
Dans un mode de réalisation, l’acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,07.
Dans un mode de réalisation, l’acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,12.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique co-réticulé ou l’un de ses sels, seul ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique modifié chimiquement par substitution, réticulé ou non réticulé, ou l’un de ses sels, seul ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique doublement réticulé tel que décrit dans la demande de brevet WO2000/046253 au nom de Fermentech medical limited.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est un mélange d’acides hyaluroniques, ou l’un de leurs sels, réticulé et non réticulé.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est un mélange d’acides hyaluroniques, ou l’un de leurs sels, réticulés.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est un mélange d’acides hyaluroniques, ou l’un de leurs sels, réticulés tel que celui décrit dans la demande de brevet WO2009/071697 au nom de la demanderesse.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est un mélange d’acides hyaluroniques, obtenu par mélange de plusieurs acides hyaluroniques, ou l’un de leurs sels, de masses moléculaires différentes préalablement à leur réticulation, tel que décrit dans la demande de brevet WO2004092222 au nom de Cornéal industrie.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique ou l’un de ses sels, substitué par un groupement apportant des propriétés lipophile ou hydratante, comme par exemple les acides hyaluroniques substitués tels que décrits dans la demande de brevet FR2983483 au nom de la demanderesse. Dans cette demande est décrit un procédé de substitution et réticulation simultanées d’un polysaccharide via ses fonctions hydroxyles, en phase aqueuse, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes suivantes : (i) on dispose d’un polysaccharide en milieu aqueux, (ii) on le met en présence d’au moins un précurseur d’un substituant, (iii) on le met en présence d’un agent de réticulation, et (iv) on obtient et on isole le polysaccharide substitué et réticulé. Ces étapes de procédé peuvent parfaitement être mises en œuvre dans le cadre de la présente invention.
Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique ou l’un de ses sels, greffé avec du glycérol, par exemple tel que décrit dans la demande WO2017162676 au nom de MERZ.
Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l’au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 5 MDa (0,01 ≤Mw ≤5 MDa).
Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l’au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,1 MDa à 3,5 MDa (0,1 ≤Mw ≤3,5 MDa).
Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l’au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 1 MDa à 3 MDa (1 ≤Mw ≤3 MDa).
Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l’au moins un acide hyaluronique est de 1 MDa.
Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l’au moins un acide hyaluronique est de 3 MDa.
Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable.
Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable.
Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable.
Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable.
Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est de 20 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable.
Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est de 14 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable.
Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est de 10 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable.
En outre, conformément à un mode de réalisation de l'invention, la composition comprend au moins une protéine et/ou un polypeptide seul ou en mélange avec les polysaccharides.
Conformément à un mode de réalisation de l'invention, la ou les protéines et/ou polypeptides sont choisis parmi le collagène, les protéines de la matrice extracellulaire, les protéines structurales, les protéines dérivées du sang, les glycoprotéines, les lipoprotéines, les protéines naturelles, les protéines synthétiques, les protéines intracellulaires, les protéines extracellulaires, les protéines membranaires, et toutes leurs combinaisons.
Selon un mode de réalisation de l'invention, le collagène est choisi parmi le collagène natif, le collagène de types I, II III, V, XI, XXIV, le collagène de types VIII et X, le collagène de type IV, le collagène de type VI, le collagène de type VII, le collagène de types XIII, XVII, XXIII et XXV, le collagène de types XV et XVIII, le collagène fibrillaire, le collagène associé aux fibrilles de types IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX, XXI, XXII et XXVI et toutes leurs combinaisons.
D’autres formes de collagène peuvent être utilisées comme le collagène atélopeptide fibrillaire, le collagène contenant du télopeptide, le collagène lyophilisé, le collagène de mammifère, le collagène recombinant, le collagène reconstitué, le collagène atélopeptide obtenu à partir d'une espèce vertébrée, le collagène recombinant, le collagène produit par des cellules eucaryotes ou procaryotes génétiquement modifiées ou par des organismes génétiquement modifiés, le collagène purifié et collagène purifié reconstitué, le collagène dérivé de plantes génétiquement modifiées, le proto-collagène et toutes leurs combinaisons.
Les PHA sont choisis parmi les PHA de première génération comme le poly(acide 3-hydroxybutyrique) (PHB) et le poly(acide 4-hydroxybutyrique) (P4HB), de deuxième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalérate) (PHBV), de troisième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) (PHBHHx ou PHBHx), de quatrième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) (P34HB ou P3HB4HB) ou de cinquième génération comme le poly (3-hydroxybutyricacid-co-3-hydroxyvalericacid-co-3-hydroxyhexanoic acid) (PHBVHHx ou PHBVHx), seuls ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, le PHA est le P4HB.
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille strictement inférieure à 100 µm.
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille strictement inférieure à 80 µm.
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille strictement inférieure à 60 µm.
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 5 et 100 µm.
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 5 et 80 µm.
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 5 et 60 µm.
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 20 et 100 µm.
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 40 et 100 µm.
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 20 et 90 µm.
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 40 et 90 µm.
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 20 et 80 µm.
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 20 et 60 µm.
Le contrôle de la distribution de la taille des particules lors du procédé de formation desdites particules est fondamental car les particules de PHA sont incorporées dans un biomatériau qui est une composition injectable.
Les particules de PHA sont de préférence préparées directement par une technique d'évaporation de solvant, une technique de double émulsion, ou par microfluidisation, en utilisant des méthodes connues de la littérature. (Koosha, thèse de doctorat, 1989, Univ. Nottingham, UK, Diss. Abstr. Int. B 51:1206 (1990) ; Bruhn & Müeller, Proceed Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 18:668-69 (1991) ; Conti, et al, J Microencapsulation,9:153-66 (1992) ; Ogawa, et al, Chem. Pharm. Bull., 36:1095-103 (1988) ; Mathiowitz & Langer, "Polyanhydride microspheres as drug delivery systems," in Microcapsules Nanopart. Med. Pharm. (Donbrow, Ed.) ch. 5, pp. 99-123 (CRC, Boca Raton, Floride 1992) .
Dans un mode de réalisation, les procédés de préparation des particules de PHA sont choisis parmi les techniques d’évaporation de solvant d’une phase dispersée d’une émulsion ladite émulsion étant obtenue classiquement par mélange, par émulsification ultrasonique ou par émulsification membranaire mais également parmi les techniques de séchage par pulvérisation (spray-drying) classique ou éventuellement pulvérisation électrostatique et/ou par microfluidisation.
Dans un mode de réalisation, les particules sont préparées par microfluidisation au moyen du dispositif de génération de gouttelettes décrit dans la demande de brevet WO2019/007965 au nom de l’UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES dont le contenu est incorporé par référence.
Dans un mode de réalisation le PHA est solubilisé dans un solvant organique non miscible et/ou soluble dans l’eau comme le dichlorométhane, par exemple à une concentration comprise entre 1 et 10% de PHA dans le dichlorométhane.
De l’eau est ajoutée dans le système de génération d’une émulsion pour former des gouttelettes qui sont ensuite récupérées, rincées pour éliminer les solvants puis séchées pour obtenir les particules de PHA.
Dans un mode de réalisation, un tensioactif ou un filmogène comme l’alcool polyvinyliques est ajouté à la phase aqueuse.
Les particules séchées et éventuellement calibrées par tamisage e sont ensuite incorporées selon divers procédés dans la composition de polymère biocompatible.
Les particules de PHA sont mises en suspension dans de l’eau ou d’une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS puis cette suspension est incorporée dans une composition comprenant un polymère biocompatible en solution ou sous forme de gel ou d’hydrogel dans de l’eau ou dans une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS pour obtenir une composition selon l’invention.
Pour conserver cette composition celle-ci pourra être lyophilisée puis réhydratée avec de l’eau ou une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS avant l’injection. L’invention concerne également la composition comprenant le polymère biocompatible et le PHA sous forme lyophilisée. Cette composition devant être réhydratée avant utilisation.
Dans un mode de réalisation Les particules de PHA sont mises en supension dans un liquide organique comme le glycérol, le polyéthylène glycol de préférence ayant c une masse moléculaire inférieure à 1000 g.mol, ou le dimethylsulfoxide
Dans un mode de réalisation, les particules de PHA sont incorporées sans avoir été mises en suspension directement dans une composition aqueuse de polymère biocompatible sous forme de gel ou d’hydrogel pour obtenir grâce à un dispositif de mélange une composition injectable selon l’invention.
Dans un mode de réalisation le dispositif de mélange est constitué de deux seringues connectées au moment de l’incorporation et le mélange est effectué en effectuant plusieurs mouvements d’aller-retour jusqu’à obtenir une suspension homogène.
Dans un mode de réalisation, le dispositif de mélange est un mélangeur classique et l’incorporation des particules est effectuée par mélange jusqu’à obtention d’une composition homogène.
L’incorporation peut être effectuée juste avant utilisation par le praticien. L’incorporation peut être effectuée en fin de fabrication et la composition obtenue sera ensuite soumise à un procédé de lyophilisation pour être réhydratée avant injection.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre un actif choisi dans le groupe constitué des anesthésiques locaux, des dérivés de vitamine C, des antiinflammatoires, des antioxydants, et de leurs mélanges.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anesthésique local.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre un anesthésique local à une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre un anesthésique local à une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre un anesthésique local à une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre un anesthésique local à obtenir une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de ladite formulation.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre un anesthésique local à obtenir une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre anesthésique local à une concentration en anesthésique local d’environ 0,3%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, l’anesthésique local est choisi dans le groupe des amino-esters.
Dans un mode de réalisation, l’amino-ester est choisi dans le groupe comprenant la procaïne, la benzocaïne, la chloroprocaïne et la tétracaïne sous forme de base ou de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate.
Dans un mode de réalisation, l’anesthésique local est choisi dans le groupe des amino-amides.
Dans un mode de réalisation, l’amino-amide est choisi dans le groupe comprenant la lidocaïne, la mépivacaïne, la prilocaïne, l’articaïne, l’aptocaïne, la bupivacaïne, l’étidocaïne et la ropivacaïne sous forme de base ou de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate.
Dans un mode de réalisation, l’anesthésique local est choisi dans le groupe des amino-éthers.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est choisi dans le groupe comprenant la diamocaïne et la pramocaïne sous forme de base ou de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate ou de cyclamate.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est choisi dans le groupe constitué par la lidocaïne, la mépivacaïne, et leurs sels et leurs isomères isolés.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est la lidocaïne.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est la lidocaïne ou l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est le chlorhydrate de lidocaïne.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est la mépivacaïne.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est la mépivacaïne ou l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est choisi dans le groupe constitué par le chlorhydrate de mépivacaïne racémique, le chlorhydrate de mépivacaïne racémique, le chlorhydrate de (r)-mépivacaïne, le chlorhydrate de (s)-mépivacaïne, la (r)-mépivacaïne et la (s)-mépivacaïne, ou l’un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est le chlorhydrate de mépivacaïne.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est le chlorhydrate de (r)-mépivacaïne.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est le chlorhydrate de (s)-mépivacaïne.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est le chlorhydrate de mépivacaïne racémique.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est la (r)-mépivacaïne.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est la (s)-mépivacaïne.
Dans un mode de réalisation, l’amino-éther est la mépivacaïne racémique.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anesthésique local amino-éther choisi dans le groupe constitué de la lidocaïne, de la mépivacaïne, et de leurs mélanges.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaïne.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaïne à une concentration en lidocaïne comprise entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaïne à une concentration en lidocaïne comprise entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaïne à une concentration en lidocaïne comprise entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaïne à une concentration en lidocaïne comprise entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaïne à une concentration en lidocaïne comprise entre 0,1 et 0.5%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaïne à une concentration en lidocaïne d’environ 0,3%, %, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la mépivacaïne.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne d’environ 0,3%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la dyclonine sous forme de base ou de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anesthésique local choisi dans le groupe constitué par le chlorobutanol, le guafécaïnol et le polidocanol.
Dans un mode de réalisation, l’anesthésique local est le chlorobutanol.
Dans un mode de réalisation, l’anesthésique local est le guafécaïnol.
Dans un mode de réalisation, l’anesthésique local est le polidocanol.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe constitué des antiinflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe constitué des antiinflammatoires non stéroïdiens.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe comprenant les antiinflammatoires salicylés, les dérivés propioniques, les dérivés indoliques, les dérivés pyrazolés, les oxicams et les coxibs.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe comprenant le diclofénac, le nimésulfide, l’acide niflumique, l’acide méfénamique et la nabumétone, seuls ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire salicylé choisi dans le groupe comprenant le diflunisal, le bénorilate et l’aspirine, seuls ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des dérivés propioniques comprenant l’alminoprofène, le kétoprofène, l’ibuprofène, le naproxène, le flurbiprofène et l’acide tiaprofènique, seuls ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des dérivés indoliques comprenant l’indométacine, le sulindac et l’étodolac, seuls ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des dérivés pyrazolés comprenant notamment la phénylbutazone.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des oxicams comprenant le piroxicam, le ténoxicam et le méloxicam, seuls ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des coxibs comprenant le célécoxib, l’étoricoxib et le rofécoxib, seuls ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires non stéroïdiens dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,01 et 2000 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires non stéroïdiens dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,1 et 1000 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires non stéroïdiens dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,5 et 500 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire stéroïdien.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire stéroïdien choisi dans le groupe comprenant la dexaméthasone, la prednisolone, la corticostérone, le budésonide, la sulfasalazine, la mésalamine, la cétirizine, la diphénhydramine, l’antipyrine, le salicylate de méthyle, la loratadine, le thymol, le carvacrol, le bisabolol, l’allantoïne, l’eucalyptol, la phénazone (antipyrine), la propyphénazone, seuls ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires stéroïdiens dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,01 et 2000 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires stéroïdiens dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,1 et 1000 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires stéroïdiens dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,5 et 500 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe constitué du sucrose octasulfate et de ses sels.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe constitué du sucrose octasulfate et de ses sels de sodium et de potassium.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire sel hydrosoluble de sucrose octasulfate choisi dans le groupe constitué par les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels d'argent, les sels d'ammonium, les sels d'acides aminés.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire sel hydrosoluble de sucrose octasulfate choisi dans le groupe constitué par les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino-terreux.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire sel hydrosoluble de sucrose octasulfate choisi dans le groupe constitué par le sel de sodium de sucrose octasulfate ou le sel de potassium de sucrose octasulfate.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antimicrobien.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antimicrobien choisi dans le groupe comprenant la gentamicine, la sulfadiazine d’argent, le métronidazole, la fucidine, la bacitracine, l’éosine, la povidone iodée, le gluconate de cuivre, le gluconate de zinc, le gluconate de manganèse ou leur sels, seuls ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la concentration en antimicrobiens dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,1 et 200 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en antimicrobiens dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,5 et 100 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un glycoside ou un dérivé de glycoside.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un glycoside ou un dérivé de glycoside choisi dans le groupe comprenant le D-glucopyranose, le 1,4 glycoside, l’esculine, l’hespéridine, la diosmine, l’arbutine, la skimmine ou l’aloïne, seuls ou en mélanges.
Dans un mode de réalisation, la concentration en glycosides dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,1 et 200 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la concentration en glycosides dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,5 et 100 mg/g.
, Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins antioxydant.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des polyols.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol, du propylène glycol, du xylitol, du glycérol, du maltitol, du lactitol et de l’érythritol.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol, du maltitol et du glycérol, seul ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol et du maltitol, seul ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 0,1 mg/ml et 50 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 5 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 10 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 20 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 30 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol à une concentration comprise entre 5 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol à une concentration comprise entre 10 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol à une concentration comprise entre 20 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol à une concentration comprise entre 30 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol à une concentration comprise entre 5 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol à une concentration comprise entre 10 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol à une concentration comprise entre 20 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol à une concentration comprise entre 30 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le maltitol.
Dans un mode de réalisation, biomatériau selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le glycérol.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant un mélange de mannitol et de sorbitol.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des dérivés de vitamine C.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des dérivés de vitamine C comprenant le phosphate d’ascorbyle de magnésium, le phosphate d’ascorbyle de sodium, l’ascorbyl-2-glucoside, et de leur mélange.
Dans un mode de réalisation, ledit au moins un dérivé de vitamine C est le phosphate d’ascorbyle de magnésium.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des dérivés de vitamine E et des tocophérols.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des caroténoïdes et des rétinoïdes et de leurs dérivés.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des caroténoïdes et des rétinoïdes et de leurs dérivés comprenant le rétinol, l’acide rétinoïque le rétinal, les esters de rétinol et le carotène.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des pseudo-tripeptides.
Dans un mode de réalisation, le pseudo-tripeptide est le glutathion.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe comprenant les différentes formes de la coenzyme Q10, l’ubiquinone ou l’ubiquinol.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins une vitamine.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins une vitamine choisie dans le groupe comprenant le rétinol, la thiamine, la riboflavine, le nicotinamide, le dexpenthénol, la piridoxine, l’acide ascorbique, l’ergocalciférol, le tocophérol, la biotine et l’acide folique seuls ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la concentration en vitamines dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,01 et 200 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un vasoconstricteur.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un vasoconstricteur choisi dans le groupe comprenant la naphazoline, l’épinéphrine, la méthoxamine, la méthylnorépinéphrine, la norépinéphrine, l’oxyméthazoline, la phényléphrine, la pseudoéphédrine, la synéphrine, la cirazoline et la xylométhazoline.
Dans un mode de réalisation, la concentration en vasoconstricteurs dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,01 et 3 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un vasodilatateur.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un vasodilatateur choisi dans le groupe comprenant l’adénosine, l’acide nicotinique, le minoxidil et le diazoxide, seuls ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la concentration en vasodilatateurs dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,01 et 10 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anti-hémorragique ou hémostatique.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un anti-hémorragique ou hémostatique choisi dans le groupe comprenant l’acide aminocaproïque ou l’acide tranexamique, seuls ou en mélange.
Dans un mode de réalisation, la concentration en anti-hémorragiques ou hémostatiques dans la composition selon l’invention est comprise entre 0,01 et 5 mg/g.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antioxydant et au moins un anesthésique local.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des polyols et au moins un anesthésique local choisi dans le groupe des amino-amides.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est caractérisée en ce qu’il est injectable.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est caractérisée en ce qu’il est stérile.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est caractérisée en ce qu’il est injectable et stérile.
La composition selon l’invention a de nombreuses applications.
Parmi les applications médicales, on citera par exemple les injections pour remplacer les liquides biologiques déficients, par exemple dans les articulations pour remplacer le liquide synovial, l’injection par suite d’une chirurgie pour éviter les adhérences post-chirurgicales, les injections périurétrales pour traiter l’incontinence et les injections suite à une chirurgie de la presbytie. Parmi les applications esthétiques, on citera par exemple les injections pour le comblement des rides, des ridules et des défauts cutanés ou l’augmentation des volumes par exemple ceux des lèvres, des pommettes, etc.
Les applications visées sont plus particulièrement les applications communément répandues dans le cadre des viscoélastiques injectables et des polysaccharides ou du collagène utilisés ou potentiellement utilisables dans les pathologies ou traitements suivants :
  • injections esthétiques au niveau du visage : de comblement de rides, défauts cutanés ou volumatrices (pommettes, menton, lèvres) ;
  • injections volumatrices au niveau du corps : augmentation des seins et des fesses, augmentation du point G, vaginoplastie, reconstruction des lèvres vaginales, augmentation de la taille du pénis ;
  • en chirurgie articulaire et en chirurgie dentaire pour le comblement des poches parodontales par exemple.
  • traitement de l’arthrose, injection dans l’articulation en remplacement ou en complément du liquide synovial déficient ;
  • injection péri-urétrale pour le traitement de l'incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne ;
  • injection post-chirurgicale pour éviter les adhésions péritonéales notamment ;
  • injection suite à une chirurgie de la presbytie par incisions sclérales au laser ;
  • injection dans la cavité vitréenne ;
  • injection au cours de la chirurgie de la cataracte ;
  • injection pour le traitement des cas de sécheresses vaginales ;
  • injection dans les espaces tissulaires ;
  • injection dans les parties génitales.
Plus particulièrement, en chirurgie esthétique, en fonction de ses propriétés viscoélastiques et de rémanence, la composition objet de l’invention pourra être utilisé :
  • pour le comblement des rides fines, moyennes ou profondes, et être injectées avec des aiguilles de diamètre fin (27 Gauge par exemple) ;
  • comme volumateur avec une injection par des aiguilles de diamètre plus important, de 22 à 26 Gauge par exemple, et plus longues (30 à 40 mm par exemple); dans ce cas, son caractère cohésif permettra de garantir son maintien à l'emplacement de l'injection.
Ces exemples d'utilisation ne sont nullement limitatifs, et la composition objet de l’invention peut être utilisé pour :
  • combler des volumes ;
  • générer des espaces au sein de certains tissus, favorisant ainsi leur fonctionnement optimal ;
  • remplacer des liquides physiologiques déficients.
Exemples
Dans le cadre des exemples, un certain nombre de paramètres ont été mesurés.
Préparation de particules Exemple A : préparation de particules
Une solution de P4HB dans le dichlorométhane à 5 % de P4HB est préparée et introduite dans le dispositif décrit dans la demande de brevet WO2019/007965 au nom de l’UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES.
De l’eau comprenant 1% d’alcool polyvinylique est introduite comme phase continue dans le dispositif ci-dessus cité.
Le débit est réglé à 50 µL/min et on obtient des particules qui sont ensuite lavées à l’eau pour extraire le solvant jusqu’à élimination puis mises à sécher sous un flux d’air.
Il n’y a pas de coalescence et les billes sont suffisamment solides pour être manipulées après 30 minutes.
Le séchage est poursuivi jusqu’à complétion et la taille des particules est mesurées, le diamètre est de 58 µm.
Exemple 1: Préparation de solution tampon Phosphate/NaCl
La solution tampon est préparée en introduisant 0,225 g de NaH2PO4∙2H2O, 1,115 g de Na2HPO4, et 42,5 g de NaCl dans une fiole jaugée de 5 L qui est complétée, jusqu’au trait de jauge, avec de l’eau pour préparation injectable (EPPI).
Exemple 2: Composition d’acide hyaluronique non-réticulé
Les fibres d’acide hyaluronique (HA) utilisées dans la suite des exemples ont été achetées à la société HTL. Elles possèdent une masse moléculaire moyenne de 2,5 MDa et présentent un taux d’humidité de 13,7 %.
0,704 g de fibres de HA humide (13,7 %) sont introduites dans 20,30 g de solution tampon, pour obtenir une concentration en [HAnon-réticulé] de 30 mg.g-1. La composition est hydratée pendant une nuit à froid.
Le lendemain, la composition est mélangée pendant 4 x 3 minutes avec une période de repos de 1,5 minutes entre chaque étape de mélange. La composition est hydratée pendant 48h à froid.
La composition est de nouveau mélangée pendant 4 x 3 minutes avec une période de repos de 1,5 minutes entre chaque étape de mélange. Celle-ci est utilisée telle quelle dans les compositions suivantes.
Exemple 3: Préparation d’une composition comprenant de la CMC et des microbilles de P4HB
Une composition contenant de la carboxyméthylcellulose (CMC) est préparée en solubilisant 454 mg de CMC (Produit AQUALON type 7MF PH BET ou 7LF PH BET degré de substitution 0,7 avec une viscosité à 2% comprise entre 20 et 700 mPa.sec) dans 20 mL de solution tampon préparée suivant le protocole de l’exemple 1.
La composition obtenue présente une concentration en [CMC] de 22,5 mg.g-1.
162,2 mg de microbilles de P4HB d’un diamètre de 58 µm obtenues à l’exemple A, sont introduites dans 4,09 mL de la composition de CMC précédemment obtenue pour former une composition de CMC comprenant des microbilles de P4HB
Exemple 4 :Préparation d’une composition comprenant du RH Collagène III et des microbilles de P4HB
Une composition contenant du RH Collagène III est préparée en solubilisant 700 mg de RH Collagène III (Produit DEMULCENT Pureté≥95%, teneur en collahène 90-110%) dans 10,3 mL de de solution tampon préparée suivant le protocole de l’exemple 1.
La composition obtenue présente une concentration en [RH Collagène III] de 68 mg.g-1.
173,2 mg de microbilles de P4HB, d’un diamètre de 58 µm, obtenues à l’exemple A, sont introduites dans 4,33 mL de la solution tampon contenant du RH Collagène III pour obtenir une composition de RH Collagène III comprenant des microbilles de P4HB.
Exemple 5: Préparation d’une composition comprenant de l’acide hyaluronique non-réticulé et des microbilles de P4HB
Une composition contenant du P4HB est préparée en mettant en suspension 79,5 mg de microbilles de P4HB, de diamètre 58 µm, obtenues à l’exemple A dans 2 mL de solution tampon préparée suivant le protocole de l’exemple 1.
La composition obtenue présente une concentration en [P4HB] de 39,75 mg.g-1.
1 mL de cette composition est mélangée à 1,048 g de la composition d’acide hyaluronique non-réticulé obtenue à l’exemple 2. Pour réaliser le mélange, les deux compositions sont introduites dans deux seringues de 2,5 mL qui sont connectées entre elles, et par la suite, des mouvements d’aller-retour sont réalisés jusqu’à obtenir une composition homogène d’acide hyaluronique non réticulé comprenant des microbilles de P4HB.
Exemple 6: Lyophilisation des compositions
2 grammes de chacune des compositions des exemples 3, 4 et 5 sont prélevés et sont placés au lyophilisateur. La lyophilisation est effectuée pendant 12 h à une température de -55 °C, sous une pression 100 mTorr.
Après lyophilisation les compositions lyophilisées sont conservées au froid.
Exemple 7 :Préparation de compositions injectables
Les exemples suivants, non limitatifs, présentent des modes de réalisation distincts pour préparer des compositions injectables comportant différents polysaccharides en mélange avec des microbilles de P4HB.
Un mode de réalisation consiste à effectuer une réhydratation juste avant l’injection des mélanges obtenus à l’exemple 6, à l’aide d’eau pour préparation injectable (EPPI).
Un second mode de réalisation consiste à effectuer un mélange juste avant l’injection d’une quantité effective de microbilles de P4HB obtenues à l’exemple A avec une composition injectable comportant au moins un polysaccharide.
Un troisième mode de réalisation consiste à effectuer un mélange juste avant l’injection d’une suspension dans l’eau injectable comportant des microbilles de P4HB obtenues à l’exemple A avec une composition injectable comportant au moins un polysaccharide.
Exemple 7a
La composition 7a comportant du RH Collagène III et des microbilles de P4HB, de diamètre de 58 µm, obtenues à l’exemple A est préparée en hydratant 2 g de la composition lyophilisée obtenue à l’exemple 6 à partir de la composition obtenue à l’exemple 4 dans 2 mL d’eau pour préparation injectable.
Cette composition est divisée en 4 portions. Celles-ci sont introduites dans 4 seringues de 1 mL.
Exemple 7b
La composition 7b comportant de l’acide hyaluronique (HA) non-réticulé et des microbilles de P4HB, de diamètre de 58 µm, obtenues à l’exemple A est préparée en hydratant 2 g de la composition lyophilisée obtenue à l’exemple 6 à partir de la composition obtenue à l’exemple 5 dans 2 mL d’eau pour préparation injectable.
Cette composition est divisée en 3 portions. Celles-ci sont introduites dans 3 seringues de 1 mL.
Exemple 7c
La composition 7c comportant de la carboxyméthylcellulose (CMC) et des microbilles de P4HB, de diamètre de 58 µm, obtenues à l’exemple A est préparée en hydratant 2 g de la composition lyophilisée obtenue à l’exemple 6 à partir de la composition obtenue à l’exemple 3 dans 2 mL d’eau pour préparation injectable.
Cette composition est divisée en 2 portions. Celles-ci sont introduites dans 2 seringues de 1 mL.
Exemple 7d
La composition 7d comportant du produit STYLAGE XXL, commercialisé par la société VIVACY préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO2009/071697, de la carboxyméthylcellulose (CMC) et des microbilles de P4HB, de diamètre de 58 µm, obtenues à l’exemple A est préparée en mélangeant la composition lyophilisée obtenue à l’exemple 6 à partir de la composition obtenue à l’exemple 3 et du STYLAGE XXL dans un rapport massique 1:1.
Cette composition est introduite dans une seringue de 1 mL.
Exemple 7e
Les compositions 7e comportant de l’acide hyaluronique réticulé et du P4HB ont été réalisées en mélangeant des produits commerciaux de la gamme STYLAGE, commercialisée par la société VIVACY, et du P4HB sous forme de microbilles solides ayant un diamètre de 58 µm obtenues à l’exemple A.
Chacune des compositions 7e.1 à 7e.4 ont été réalisées en mélangeant 1 mL de produit STYLAGE XXL préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO2009/071697, contenu dans une seringue, et une masse définie de microbilles de P4HB ayant un diamètre de 58 µm obtenues à l’exemple A, contenue dans une seconde seringue, pour obtenir des compositions ayant des concentrations variables en [P4HB].
Les deux composants sont mélangés en connectant les deux seringues bout à bout et en effectuant plusieurs mouvements d’aller-retour jusqu’à obtenir une suspension homogène.
Chacune des compositions 7e.5 à 7e.7 ont été réalisées en mélangeant 0,8 mL de produit STYLAGE S préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO2009/071697, contenu dans une seringue, et une masse définie de microbilles de P4HB ayant un diamètre de 58 µm obtenues à l’exemple A, contenue dans une seconde seringue, pour obtenir des compositions ayant des concentrations variables en [P4HB].
Les deux composants sont mélangés en connectant les deux seringues bout à bout et en effectuant plusieurs mouvements d’aller-retour jusqu’à obtenir une suspension homogène.
Les compositions et les différentes caractéristiques techniques des compositions 7e.1 à 7e.7 sont résumées dans le tableau ci-dessous.
compositions produit commerciaux volume (mL) [HA] (mg.g-1) masse P4HB (mg) [P4HB] (mg.g-1)
7e.1 STYLAGE XXL 1 21 59,7 59,7
7e.2 STYLAGE XXL 1 21 61,2 61,2
7e.3 STYLAGE XXL 1 21 99,7 99,7
7e.4 STYLAGE XXL 1 21 160,3 160,3
7e.5 STYLAGE S 0,8 16 20,2 25,3
7e.6 STYLAGE S 0,8 16 39,0 47,5
7e.7 STYLAGE S 0,8 16 61,0 76,3
Exemple 7f
Un troisième mode de réalisation consiste à mélanger juste avant l’injection une solution comportant des microbilles de P4HB obtenues à l’exemple A avec une composition injectable comportant au moins un polysaccharide.
Les compositions 7f comportant de l’acide hyaluronique réticulé et du P4HB en présence d’un solvant biocompatible ont été réalisées en mélangeant des produits commerciaux de la gamme STYLAGE, commercialisée par la société VIVACY, et un solvant organique contenant les microbilles de P4HB ayant un diamètre de 58 µm obtenues à l’exemple A.
Dans une première étape, une masse définie de microbilles de P4HB est pesée et celle-ci est introduite dans un volume défini de solvant organique et la suspension ainsi obtenue est introduite dans une seringue 1.
Chacune des compositions 7f.1 et 7f.2 ont été réalisées mélangeant à 0,8 mL de produit STYLAGE S préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO2009/071697, contenu dans une seringue 2, et la suspension obtenue précédemment, contenue dans la seringue 1, en connectant les deux seringues bout à bout et en effectuant plusieurs mouvements d’aller-retour jusqu’à obtenir une suspension homogène.
Les compositions et les différentes caractéristiques techniques des compositions 7f.1 et 7f.2 sont résumées dans le tableau ci-dessous.
compositions produits commerciaux solvants organiques [P4HB] (mg.g-1)
volume (mL) [HA] (mg.g-1) volume (mL) masse P4HB (mg)
7f.1 STYLAGE S PEG 400 100,0
0,8 16 0,21 101,2
7f.2 STYLAGE S glycérol 101,5
0,8 16 0,18 101,2
Exemples 8 : Tests d’injectabilité
Exemple 8a
La composition 7a comportant du RH Collagène III et des microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 µm, divisée et introduite dans 4 seringues de 1 mL a été testée pour évaluer son injectabilité. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau ci-dessous.
composition 7a : RH Collagène III + P4HB (microbille 58µm)
aiguilles composition injectable remarques
diamètre longueur
23 G 30 mm oui injectable sans problème
25 G 25 mm oui présence d’agglomérats de P4HB dans la seringue avant l’aiguille
26 G 13 mm oui présence d’agglomérats de P4HB augmentation de la force d’injection
27 G 13 mm oui présence d’agglomérats de P4HB
Les tests réalisés montrent que la composition 7a est injectable quel que soit le dispositif d’injection utilisé. Celle-ci reste injectable lorsque le diamètre de l’aiguille utilisée diminue fortement, et ce même en présence d’agglomérats de microbilles de P4HB.
Exemple 8b
La composition 7b comportant du HA non-réticulé et des microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 µm, divisée et introduite dans 3 seringues de 1 mL a été testée pour évaluer son injectabilité. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau ci-dessous.
composition 7b : HA non-réticulé + P4HB (microbille 58µm)
aiguilles composition injectable remarques
diamètre longueur
23 G 30 mm oui injectable sans problème notable
25 G 16 mm oui injectable sans problème notable
26 G 13 mm oui injectable sans problème notable
Les tests réalisés montrent que la composition 7b est injectable quel que soit le dispositif d’injection utilisé. Celle-ci reste injectable lorsque le diamètre de l’aiguille utilisée diminue fortement. Contrairement aux cas précédents, aucun agglomérat de microbilles de P4HB n’est observé.
Exemple 8c
La compositions 7c comportant de la CMC et des microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 µm, divisée et introduite dans 2 seringues de 1 mL a été testée pour évaluer son injectabilité. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau ci-dessous.
composition 7c : CMC + P4HB (microbille 58µm)
aiguilles composition injectable remarques
diamètre longueur
23 G 30 mm oui injectable sans problème notable
25 G 16 mm oui présence d’agglomérats de P4HB dans la seringue avant l’aiguille
Les tests réalisés montrent que la composition 7c est injectable quel que soit le dispositif d’injection utilisé. Celle-ci reste injectable lorsque le diamètre de l’aiguille utilisée diminue fortement, et ce même en présence d’agglomérats de microbilles de P4HB.
Exemple 8d
La composition 7d comportant du produit STYLAGE XXL Lido préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO2009/071697, commercialisé par la société VIVACY, de la carboxyméthylcellulose (CMC) et des microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 µm, divisée et introduite dans 2 seringues de 1 mL a été testée pour évaluer son injectabilité. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau ci-dessous.
composition 7d : STYLAGE LIDO XXL + CMC + P4HB (microbille 58µm)
aiguilles composition injectable remarques
diamètre longueur
27 G 13 mm oui injectable sans problème notable
Les tests réalisés montrent que la composition 7d est injectable au travers d’aiguille ayant un diamètre de 27 G.
Exemple 8e
L’injectabilité des compositions 7e.1 à 7e.3, comportant le produit STYLAGE XXL préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO2009/071697, commercialisé par la société VIVACY, et des concentrations variables en microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 µm, a été évaluée et les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau ci-dessous.
compositions 7e : STYLAGE XXL + P4HB (microbille 58µm)
concentrations (mg.g-1) aiguilles composition injectable remarques
[HA] [P4HB] diamètre longueur
composition 7e.1 25 G 13 mm oui injectable sans problème notable
21 59,7
composition 7e.2 27 G 13 mm oui injectable sans problème notable
21 61,2
composition 7e.3 27 G 13 mm oui injectable sans problème notable
21 99,7
Les tests réalisés montrent que les compositions 7e.1 à 7e.3 comportant de l’acide hyaluronique réticulé et des concentrations variables en microbilles de P4HB sont injectables au travers d’aiguilles ayant un diamètre de 27 G, et ce même lorsque que la concentration en microbilles augmentent fortement jusqu’à 99,7 mg.g-1.
Exemple 8f
L’injectabilité des compositions 7f.1 et 7f.2, comportant le produit STYLAGE S préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO2009/071697, commercialisé par la société VIVACY, des microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 µm, et un solvant biocompatible a été évaluée et les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau ci-dessous.
compositions 7f : STYLAGE S + P4HB (microbille 58µm) + solvant
compositions aiguilles composition injectable remarques
[HA] (mg.g-1) [P4HB] (mg.g-1) solvant diam. long.
(mm)
composition 7f.1 27 G 13 oui injectable sans problème notable
12,8 100,0 PEG 400
composition 7f.2 27 G 13 oui injectable sans problème notable
12,8 101,5 glycérol
Les tests réalisés montrent que les compositions 7f.1 et 7f.2 comportant de l’acide hyaluronique réticulé, des microbilles de P4HB, à une concentration de l’ordre de 100 mg.g-1, et un solvant organique sont injectables au travers d’aiguilles ayant un diamètre de 27 G.

Claims (19)

  1. Biomatériau injectable constitué d’une composition comprenant au moins un polymère biocompatible et de particules de PHA.
  2. Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition est sous forme exempte de solvant notamment d’eau par exemple sous forme lyophilisée.
  3. Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition est sous forme aqueuse le polymère biocompatible est sous forme de gel ou hydrogel et les particules de PHA sont en suspension dans le gel.
  4. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polymère biocompatible est un polysaccharide et/ou une protéine et/ou un polypeptide seul(s)ou en mélange
  5. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications 1, 3 ou 4, caractérisé en ce que la concentration en polymère biocompatible dans la composition est comprise entre 2 mg/g et 75 mg/g.
  6. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications 1, 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g
  7. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polysaccharide est choisi dans le groupe constitué de l'acide hyaluronique, du kératane, de l'héparine, de la cellulose, des dérivés de cellulose (notamment l’hydroxypropylcellulose, l’hydroxypropylméthylcellulose, l’éthylméthyle cellulose, la carboxyméthylcellulose), de l'acide alginique, du xanthane, du carraghénane, du chitosan, de la chondroïtine, de l’héparosan, et de leurs sels biologiquement acceptables, seul(s) ou en mélange.
  8. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique ou l’un de ses sels, seul ou en mélange.
  9. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique non réticulé ou l’un de ses sels, seul ou en mélange
  10. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que ledit polysaccharide est de l’acide hyaluronique réticulé ou l’un de ses sels, seul ou en mélange.
  11. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne Mw de l’au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 5 MDa (0,01 ≤Mw ≤5 MDa).
  12. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g de poids total de ladite composition selon l’une quelconque des revendications 1, 3, 4 ou 5.
  13. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition comprend au moins une protéine et/ou un polypeptide seul ou en mélange avec les polysaccharides.
  14. Biomatériau selon la revendication 13, caractérisé en ce que la ou les protéines et/ou polypeptides sont choisis parmi le collagène, les protéines de la matrice extracellulaire, les protéines structurales, les protéines dérivées du sang, les glycoprotéines, les lipoprotéines, les protéines naturelles, les protéines synthétiques, les protéines intracellulaires, les protéines extracellulaires, les protéines membranaires, et toutes leurs combinaisons.
  15. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les PHA sont choisis parmi les PHA de première génération comme le poly(acide 3-hydroxybutyrique) (PHB) et le poly(acide 4-hydroxybutyrique) (P4HB), de deuxième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalérate) (PHBV), de troisième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) (PHBHHx ou PHBHx), de quatrième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) (P34HB ou P3HB4HB) ou de cinquième génération comme le poly (3-hydroxybutyricacid-co-3-hydroxyvalericacid-co-3-hydroxyhexanoic acid) (PHBVHHx ou PHBVHx), seuls ou en mélange.
  16. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le PHA est le P4HB.
  17. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les particules de PHA ont une taille strictement inférieure à 100 µm.
  18. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les particules de PHA sont préparées par microfluidisation
  19. Biomatériau selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition comprend en outre un actif choisi dans le groupe constitué des anesthésiques locaux, des dérivés de vitamine C, des antiinflammatoires, des antioxydants, et de leurs mélanges.
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