FR3169902A1 - compositions à base de polyesters du glycérol comprenant un ingrédient relargable - Google Patents
compositions à base de polyesters du glycérol comprenant un ingrédient relargableInfo
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Abstract
La présente invention concerne une composition à base d’un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique; d’un polyanhydride carboxylique cyclique A, le polyanhydride carboxylique cyclique A comprenant au moins deux groupements anhydride carboxylique cyclique, et ne comprenant pas de fonction anhydride carboxylique linéaire ; et d’au moins un ingrédient relargable ; et son procédé de préparation.
Description
La présente invention concerne des compositions à base de polyesters du glycérol comprenant un ingrédient relargable. La nature de la réticulation de la composition permet un relargage prolongé de l’ingrédient.
Les polyesters biodégradables et/ou biosourcés, tels l’acide polylactique (PLA), l’acide polyglycolique (PGA) et leurs copolymères, tels le poly(glycérol sébacate) (PGS), sont désormais omniprésents dans la préparation de biomatériaux utiles aussi bien comme biomatériaux médicaux que pour le revêtement de surface pour divers domaines d’application. Ces polyesters sont généralement peu biodégradables, ce qui limite leur utilisation en tant que véhicule d’ingrédients tels qu’un principe actif pharmaceutique, dermatologique ou un actif cosmétique.
Il existe un besoin de composition à base de polyesters biodégradables et/ou biosourcés, tels que le PGS, pouvant permettre un relargage contrôlé d’ingrédients tels que des principes actifs. Il est préférable que la composition soit en outre biorésorbable, et/ou avec une meilleure biodégradabilité notamment en milieu aqueux, mais conservant des propriétés mécaniques adaptées aux utilisations visées à court terme.
On recherche également des compositions à base de polyesters biodégradables et/ou biosourcés pouvant permettre un relargage contrôlé d’ingrédients sans avoir à ajouter des agents toxiques ou conduisant à la formation de liaisons « permanentes », telles que des liaisons uréthane, qui sont très difficiles à dégrader/résorber par la suite, venant alors diminuer le caractère biorésorbable, et/ou biodégradabilité de la composition (par rapport à la même composition réticulée en l’absence d’agent de réticulation).
Les inventeurs ont démontré que l’emploi d’un agent réticulant de type polyanhydride carboxylique cyclique permettait de pallier les problèmes de l’art antérieur.
Ainsi, la présente invention vise une composition à base d’un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique ; d’un polyanhydride carboxylique cyclique A, le polyanhydride carboxylique cyclique A comprenant au moins deux groupements anhydride carboxylique cyclique, et ne comprenant pas de fonction anhydride carboxylique linéaire ; et d’au moins un ingrédient relargable.
Avantageusement, les groupements anhydride carboxylique cyclique du polyanhydride carboxylique cyclique A sont accolés, reliés entre eux par au moins une liaison covalente ou portés par un groupe espaceurL,
Lreprésentant -O- ; -S- ; -S(O)- ; -S(O)2- ; -C(O)- ; -NRnRn’- avec Rnet Rn’indépendamment choisis parmi H ou un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupement hydrocarboné multivalent comprenant 1 à 40 atomes de carbone, cyclique ou acyclique, saturé, insaturé ou aromatique, et pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes de O, S, Cl, Br, F, N, P ou Si,
Létant dépourvu de groupements anhydride linéaire.
En particulier, le polyanhydride carboxylique cyclique A comprend ou consiste en un composé de formule (I) ou (II):
(I) ou
(II)
(I) ou
(II)
dans lesquelles
- L1représente une liaison ; -O- ; -S- ; -S(O)- ; -S(O)2- ; -NRnRn’- avec Rnet Rn’indépendamment choisis parmi H ou un groupe alkyle en C1-C6; -C(O)- ; ou une chaîne aliphatique de 1 à 30 atomes de carbone, dans lequel de 1 à 6 unité(s) méthylène est(sont) optionnellement remplacée(s) par un groupe arylène, un groupe hétéroarylène, -C(O)- ; -O- ; -S- ; -S(O)- ; -S(O)2- ; -NRm- avec Rmchoisi parmi H ou un groupe alkyle en C1-C6, ; -P- ; -P(O)- ; -SiRaRb- avec Raet Rbreprésentant indépendamment l’un de l’autre un groupe -OH, alkyle en C1-C6ou alcoxy en C1-C6,
ladite chaîne aliphatique étant substituée ou non substituée par un ou plusieurs, notamment un ou deux,groupement alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, un hydroxyle, nitro, cyano, atome d’halogène, haloalkyle en C1-C6,
- Z1est absent ou représente un groupe -CH2- (méthylène),
- Z2est absent ou représente un groupe -CH2- (méthylène),
- X représente indépendamment l’un de l’autre un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, alcoxy en C1-C6, nitro, cyano, ou un atome d’halogène,
- n représente un nombre entier allant de 0 à 3, de préférence de 0 à 2,
- Y représente indépendamment l’un de l’autre un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, alcoxy en C1-C6, nitro, cyano, ou un atome d’halogène,
- m représente un nombre entier allant de 0 à 3, de préférence de 0 à 2,
- A1représente :
- Une liaison C-C ou une liaison C=C reliant les quatre atomes de carbone des deux fonctions anhydrides carboxyliques,
- un carbocycle saturé, instauré ou aromatique, optionnellement ponté, ledit carbocycle comprenant de 4 à 30 atomes de carbone, et
- un hétérocycle saturé, instauré ou aromatique, optionnellement ponté,
ledit hétérocycle comprenant de 4 à 30 atomes de carbone, et
ledit carbocycle ou hétérocycle étant substitué ou non substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, alcoxy en C1-C6, nitro, cyano, ou atome d’halogène.
Avantageusement L1représente une liaison ou une chaîne aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, dans laquelle une ou deux unités méthylène est(sont) optionnellement remplacée(s) par un groupe arylène, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,
ladite chaîne aliphatique étant substituée ou non substituée par un groupement de préférence choisi parmi un alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, ou haloalkyle en C1-C6.
Avantageusement, le polyanhydride carboxylique cyclique A comprend ou consiste en un composé de formule (III) ou (IV) :
(III)
(IV)
(III)
(IV)
dans lesquelles
représente une liaison C-C simple ou double,
représente une liaison C-C simple ou double,
L2et L3pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés représentent un carbocycle ou un hétérocyle saturé, insaturé ou aromatique, ledit carbocycle ou hétérocycle comportant de 4 à 30 atomes de carbone, et ledit carbocycle ou hétérocycle étant substitué ou non substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, alcoxy en C1-C6, nitro, cyano, ou un atome d’halogène.
Avantageusement, la composition est obtenue par réticulation de :
- 100 parties en poids d’au moins un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique,
- de 5 à 100, de préférence de 10 à 60 parties en poids du polyanhydride carboxylique cyclique A,
- en présence de 5 à 300 parties en poids d’au moins un ingrédient relargable.
Avantageusement, le polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique diacide ou diester carboxylique possède une masse molaire en nombre Mninférieure ou égale 10 000 g/mol.
Avantageusement, le monomère diacide carboxylique ou le monomère diester carboxylique répond à la formule générale R'OOC-(CH2)p-COOR' , dans laquelle p représente un nombre entier allant de 1 à 30, de préférence un nombre entier allant de 1 à 10, de préférence encore p=8, et R' représente H ou chaque R' représente, indépendamment l’un de l’autre, un alkyle linéaire ou ramifiée, en C1-C10, de préférence en C1-C4, de préférence encore méthyle ou éthyle.
Avantageusement, la dureté Shore A de la composition, mesurée selon la norme ASTM D 2240 :2021 à température ambiante, varie de 70 à 100, typiquement de 80 à 100.
Avantageusement, l’ingrédient relargable est choisi parmi un principe actif pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique.
L’invention a également pour objet un procédé de préparation d’une composition selon l’invention, comprenant les étapes suivantes :
- Mélanger un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique tel que défini précédemment, un polyanhydride carboxylique cyclique A tel que défini précédemment et l’ingrédient relargable ;
- Réticuler le mélange de l’étape a).
Avantageusement, l’étape a) comprend les étapes suivantes :
a1) Mélanger le polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique et le polyanhydride carboxylique cyclique A ;
a2) ajouter l’ingrédient relargable au mélange obtenu suite à l’étape a1) ;
a3) mélanger le mélange obtenu suite à l’étape a2).
Avantageusement, l’étape b) comprend les étapes suivantes :
b1) Mise sous pression du mélange obtenu suite à l’étape a) à une température cible Tcallant de 100°C à 200°C ; puis
b2) maintien à la température Tcet sous pression pendant un temps de chauffage sous pression tchsuffisant pour obtenir la réticulation du polyester ; puis
b3) refroidissement à température ambiante et récupération de la composition.
Avantageusement, la durée de l’étape b2) varie de 12 heures à 120 heures.
L’invention a également pour objet l’utilisation d’un polyanhydride carboxylique cyclique A, tel que défini précédemment, comme agent réticulant d’un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique, pour la préparation d’un véhicule permettant le relargage d’un ingrédient relargable.
Au sens de la présente invention, le terme “un” ou “une” signifie « un ou plusieurs » ou « au moins un ».
Au sens de la présente invention, une plage de valeur désignée par l’expression "entre a et b" représente la plage de valeurs allant de supérieur strictement à a, à inférieur strictement à b (c'est-à-dire en excluant les bornes a et b), tandis que toute plage de valeurs désignée par l’expression "de a à b" représente la plage de valeurs de a à b, c'est-à-dire incluant les bornes strictes a et b.
Par «environ», on entend dans la présente description que la valeur concernée peut être inférieure ou supérieure de 10%, notamment de 5%, en particulier de 1%, à la valeur indiquée.
Par l'expression «composition à base de» il faut entendre une composition comportant le mélange et/ou le produit de réactionin situdes différents constituants de base utilisés, certains de ces constituants pouvant réagir et/ou étant destinés à réagir entre eux, au moins partiellement, lors des différentes phases de fabrication de la composition, modifiant la composition telle qu'elle est préparée au départ. Ainsi les compositions telles que mises en œuvre pour l'invention peuvent être différentes à l'état non réticulé et à l'état réticulé.
Les composés mentionnés dans la description peuvent être d'origine fossile ou biosourcés. Dans ce dernier cas, ils peuvent être, partiellement ou totalement, issus de la biomasse ou obtenus à partir de matières premières renouvelables issues de la biomasse. De la même manière, les composés mentionnés peuvent également provenir du recyclage de matériaux déjà utilisés, c’est-à-dire qu’ils peuvent être, partiellement ou totalement, issus d’un procédé de recyclage, ou encore obtenus à partir de matières premières elles-mêmes issues d’un procédé de recyclage. Sont concernés notamment les monomères, c’est-à-dire en particulier le glycérol, le monomère diacide carboxylique et le polyanhydride carboxylique cyclique.
Le glycérol est un triol de formule suivante :.
Dans la présente invention, un «polyanhydride carboxylique cyclique» s’entend d’un composé organique comprenant au moins deux fonctions anhydride carboxylique cyclique. Une «fonction anhydride carboxylique cyclique» est reliée à deux carbones du reste de la molécule, adjacents ou non, de manière à former un cycle comprenant une fonction anhydride carboxylique. Par opposition, une «fonction anhydride linéaire» s’entend d’une fonction divalente anhydride carboxylique qui est reliée à deux carbones du reste de la molécule, mais n’est pas comprise dans un cycle.
Dans la présente invention, une «fonction anhydride carboxylique» répond à la formule -C(=O)-O-C(=O)-. Cette fonction est divalente.
Dans la présente invention, un «groupement anhydride carboxylique cyclique» s’entend d’un groupement comportant une fonction anhydride cyclique carboxylique et comprenant en outre de 3 à 40 atomes de carbone. Le groupement anhydride cyclique pourra être multivalent ou monovalent..
Lorsque le groupement est en outre substitué, il comprend de 1 à 4, de préférence de 1 à 2, substituants. Le (ou les) substituant(s) est (sont indépendamment) de préférence un groupement alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, un hydroxyle, nitro, cyano, atome d’halogène, ou un haloalkyle en C1-C6.
Un «groupement anhydride linéaire» s’entend au sens de l’invention d’un groupement comportant une fonction anhydride carboxylique linéaire. Contrairement à un groupement anhydride cyclique, dans un groupement anhydride carboxylique linéaire, la fonction divalente anhydride carboxylique est reliée à deux carbones du reste de la molécule, mais n’est pas comprise dans un cycle.
Dans la présente invention, un «groupement hydrocarboné monovalent» s’entend d’une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée, insaturée ou aromatique, cyclique ou acyclique (linéaire ou ramifiée) comportant de 1 à 40 atomes de carbone. Un groupement hydrocarboné monovalent couvre notamment les groupements alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, alcynyle ou cycloalcynyle, substitués ou non substitués, en C1-C40. De préférence, un groupement hydrocarboné monovalent est un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, substitués ou non substitués, en C1-C40.
Tel qu’utilisé ici, un «groupement hydrocarboné divalent» s’entend d’une chaîne hydrocarbonée divalente saturée, insaturée ou aromatique, cyclique ou acyclique (linéaire ou ramifiée), comportant de 1 à 40 atomes de carbone. Un groupement hydrocarboné divalent couvre notamment les groupements alcanediyle, alcènediyle ou alcynediyle substitués ou non substitués, linéaires ou ramifiés, en C1-C40. Un groupement hydrocarboné divalent couvre aussi les groupements cycloalcanediyle, cycloalcènediyle ou cycloalcynediyle substitués ou non substitués, en C1-C40. Un groupement hydrocarboné divalent couvre également un groupement aromatique divalent substitué ou non substitué. De préférence, un groupement hydrocarboné monovalent est un groupe alcanediyle (linéaire ou ramifié), alcènediyle (linéaire ou ramifié), cycloalcanediyle, cycloalcènediyle, substitués ou non substitués, en C1-C40.
Dans la présente invention, un «groupement hydrocarboné multivalent» s’entend d’une chaîne hydrocarbonée avec une valence de quatre ou plus, saturée, insaturée (i.e.comprenant au moins une double ou éventuellement une triple liaison C-C) ou aromatique, cyclique ou acyclique (linéaire ou ramifiée), comportant de 1 à 40 atomes de carbone.
Par «aliphatique», on entend un groupe hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, qu'il soit saturé ou insaturé mais non aromatique.
Par groupement «alkyle», on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 40 atomes de carbone, de préférence comportant de 1 à 10 atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.
Par groupement «cycloalkyle», on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée monovalente cyclique, comportant 3 à 40 atomes de carbone cycliques. Un cycloalkyle peut être monocyclique, bicyclique ou polycyclique. A titre d’exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou encore cycloheptyle. Un exemple de cycloalkyle polycyclique est l’adamantyle.
Par groupement «alcényle», on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant de 2 à 40 atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes éthényle, propényle, allyle, butényle, pentényle, ou encore hexényle.
Par groupement «cycloalcènyle», on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente cyclique, comportant 3 à 40 atomes de carbone cycliques et au moins une double liaison cyclique. Un cycloalcényle peut être monocyclique, bicyclique ou polycyclique. A titre d’exemple, on peut citer les groupes cyclobutènyle, cyclopentènyle, cyclohexènyle ou encore cycloheptènyle. Un exemple de cycloalcényle polycyclique est le bicyclo[2.2.2]oct-7-ène.
Par groupement «alcynyle», on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison et comportant de 2 à 40 atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes éthynyle, propynyle, butynyle, pentynyle, ou encore hexynyle.
Par groupement «cycloalcynyle», on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente cyclique, comportant de 5 à 40 atomes, de préférence de 7 à 40 atomes de carbone cycliques et au moins une triple liaison cyclique. Un cycloalcynyle peut être monocyclique, bicyclique ou polycyclique. A titre d’exemple, on peut citer legroupe cycloheptynyle.
Par «groupe aromatique», on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 40 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés. Comme exemple de groupement aromatique monovalent, on peut citer un groupement phényle, naphtyle ou le pyrène, avantageusement le phényle. Comme exemple de groupement aromatique divalent, on peut citer le un groupement phénylène, naphtylène ou le pyrènylène, avantageusement le pyrènylène.
Par groupement «alcanediyle», on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée divalente acyclique, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 40 atomes de carbone, comme par exemple, un groupement methylène, éthanediyle, propanediyle, butanediyle, pentanediyle, ou encore hexanediyle.
Par groupement «cycloalcanediyle», on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné saturé divalent cyclique, comportant de 3 à 40 atomes de carbone cycliques, comme par exemple un groupement cyclobutylène, cyclohexylène ou encore cyclopentylène.
Par groupement «alcènediyle», on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée divalente acyclique, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 40 atomes de carbone et au moins une double liaison, comme par exemple, un groupement vinylène (éthénylène) ou propénylène.
Par groupement «cycloalcènediyle», on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée divalente cyclique, linéaire ou ramifiée, comprenant de 3 à 40 atomes, de préférence de 4 à 40 voire de 5 à 40 atomes de carbone et au moins une double liaison, comme par exemple, un groupement cyclopentènylène.
Par groupement «alcynediyle», on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée divalente, linéaire ou ramifiée, acyclique, comprenant de 2 à 40 atomes de carbone et au moins une triple liaison.
Par groupement «cycloalcyndiyle», on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente cyclique, comportant de 5 à 40, de préférence de 7 à 40 voire de 8 à 40, atomes de carbone cycliques et au moins une triple liaison cyclique. Un cycloalcynyle peut être monocyclique, bicyclique ou polycyclique.
Par groupement «alcoxy en C 1 -C 6 », on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle en C1-C6, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l’intermédiaire d’un atome d’oxygène. A titre d’exemple, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy,n-propoxy,iso-propoxy,n-butoxy,sec-butoxy,t-butoxy,n-pentoxy, ou encoren-hexoxy.
Par « atome d’halogène » ou « halogène », on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d’iode, de préférence les atomes de fluor et de chlore.
Par groupement «haloalkyle en C 1 -C 6 », on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle en C1-C6, tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d’hydrogène sont remplacés par un atome d’halogène, en particulier un atome de chlore, de brome, d’iode ou de fluor, de préférence un atome de fluor. A titre d’exemple, on peut citer le groupe trifluorométhyle (-CF3).
Le groupe hydroxy est le groupe -OH. Le groupe cyano est le groupe -CN. Le groupe nitro est le groupe -NO2.
Un «carbocycle comprenant de 4 à 30 atomes de carbone» s’entend d’un groupe hydrocarboné cyclique (monovalent) comprenant de 4 à 30 atomes de carbone. Un carbocycle peut être monocyclique ou polycyclique, optionnellement ponté (y inclus des cycles pontés et/ou accolés). Lorsque le carbocycle est polycyclique, il comprend au moins 2, avantageusement 2 ou 3, cycles accolés ou pontés. Le carbocycle peut être saturé (i.e.ne comprendre aucune insaturation ou liaison multiple), insaturé (i.e.comprendre au moins une double liaison ou éventuellement une triple liaison, sans être aromatique), ou aromatique.
Lorsque le carbocycle est aromatique, on parlera de groupement «aryle».
Par «hétérocycle comprenant de 4 à 30 atomes de carbone», on entend, au sens de la présente invention, un cycle (monovalent) à 4 à 30 atomes de carbone, saturé insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique optionnellement ponté (y inclus des cycles pontés et/ou accolés), dont un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, atome(s) du cycle est(sont) un hétéroatome, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les autres atomes cycliques étant des atomes de carbone. Des exemples d’hétrocycles saturés ou insaturés sont : pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, pyrazolidinyle, imidazolidine, azépane, thiazolidine, isothiazolidine, oxazocane, thiazepane, benzimidazolone.
Unhétérocycle aromatique, aussi appelé groupe hétéroaryle (monovalent), comprend de 5 à 10 atomes du cycle dont un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les autres atomes du cycle étant des atomes de carbone. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furane, thiophène, pyrrole, pyridine, imidazole, triazolyle, tétrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, quinole, isoquinole, quinoxale ou encore indole.
Un «groupe arylène» s’entend d’un groupement hydrocarboné aromatique divalent, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s’agit du phénylène.
Un «groupe hétéroarylène» s’entend d’un hétérocycle aromatique divalent, comprenant de 5 à 10 atomes de cycle dont un ou plusieurs dont un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les autres atomes du cycle étant des atomes de carbone. On peut citer comme exemple le pyridinylène.
Selon l’invention, un «groupement orthophtalique» s’entend d’un groupe de formule :, de préférence de formule :, ce groupement étant relié au reste de la molécule de polyanhydride par la liaison, ou d’un groupe divalent de formule :, ce groupement étant relié au reste de la molécule de polyanhydride par la liaisond’une part, et par la liaisond’autre part. Le groupement orthophtalique peut être substitué ou non substitué.
Dans la présente invention, un «groupement succinique» s’entend d’un groupe monovalent de formule :, ce groupement étant relié au reste de la molécule de polyanhydride par la liaisonet pouvant être substitué ou non substitué, ou d’un groupe divalent de formule :, ce groupement étant relié au reste de la molécule de polyanhydride par la liaisond’une part, et par la liaisond’autre part. Un groupement succinique est distinct d’un groupement orthophtalique, si bien que de manière générale, un groupement succinique divalent n’est pas accolé à un groupement phényle.
Dans la présente invention, un «groupement maléique» s’entend d’un groupe monovalent de formule :, ce groupement étant relié au reste de la molécule de polyanhydride par la liaisonet pouvant être substitué ou non substitué, ou d’un groupe divalent de formule : , ce groupement étant alors relié au reste de la molécule de polyanhydride par la liaisond’une part, et par la liaisond’autre part. Un groupement maléique est distinct d’un groupement orthophtalique, si bien que de manière générale, un groupement anhydride cyclique de nature maléique divalent n’est pas accolé à un groupement phényle.
Dans la présente invention, un «groupement homo-phtalique» s’entend d’un groupe de formule :, de préférence de formule :, ce groupement étant relié au reste de la molécule de polyanhydride par la liaison, ou d’un groupe divalent de formule :, ce groupement étant relié au reste de la molécule de polyanhydride par la liaisond’une part, et par la liaisond’autre part. Le groupement homophtalique peut être substitué ou non substitué.
Par «température ambiante», on entend ici une température généralement allant de 15°C à 40°C, de préférence de 20°C à 30 °C notamment d’environ 25°C.
Un «ingrédient relargable» est toute molécule d’intérêt, chimique (petite molécule, ou « small molecule » en anglais) ou biologique (« biologics » en anglais), qui n’est pas destinée à réagir avec les autres composants de la composition, et que l’on souhaite piéger dans la composition qui sert alors de véhicule ou de réservoir pour cet ingrédient. La composition permettra par la suite la libération plus ou moins rapide de cet ingrédient. L’ingrédient est avantageusement un «ingrédient pharmaceutique» ou un «ingrédient dermatologique» ou un «ingrédient cosmétique».
Par «ingrédient cosmétique», on entend toute substance pouvant être administrée à l’homme ou l’animal et qui est ajouté à un produit de soin ou de beauté pour améliorer ses propriétés telles que son efficacité, sa texture, son odeur, ou ses effets sur la peau, les cheveux, ou les phanères.
En particulier, cet ingrédient est un principe actif pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique.
Par «principe actif», on entend toute substance ayant une activité biologique chez l’homme ou l’animal, notamment permettant de restaurer, de corriger ou de modifier des fonctions organiques chez l’homme ou l’animal, en particulier possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies ou de conditions non pathologiques humaines ou animales, ou pouvant être administrée à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic qu’il soit thérapeutique ou non. Les termes « principe actif » incluent donc les actifs cosmétiques qui ont un effet sur la peau, les cheveux, ou les phanères.
Tel qu’utilisé ici, la «biorésorbabilité» s’entend de la capacité d’un matériau, notamment d’un polymère tel qu’un polyester, à être décomposé (digéré) naturellement à l’intérieur d’un organisme vivant. La biorésorbabilité dépend d'une part de la faculté d'être dégradé et d'autre part de la vitesse de la digestion du produit dans le milieu biologique. La biorésorption se traduit chimiquement par un processus de déconstruction progressive de la structure chimique du polymère (polyester) avec notamment l'obtention de métabolites de plus faible poids moléculaire, en particulier les monomères.
Tel qu’utilisé ici, la «dégradation» d’un polyester s’entend d’un processus chimique entraînant notamment l’hydrolyse des liaisons esters, générant des molécules polymériques de plus faible poids moléculaire.
Tel qu’utilisé ici, un «milieu aqueux» s’entend d’une solution aqueuse, généralement saline, et typiquement tamponnée (notamment à l’aide d’un tampon PBS). Le milieu aqueux de l’invention vise avantageusement à reproduire l’environnement de l’organisme vivant (pH, concentration saline).
Tel qu’utilisé ici, un «tampon PBS», encore appelé « tampon phosphate salin », s’entend d’une solution saline tamponnée à l’aide d’un tampon phosphate. Les tampons PBS sont bien connus dans l’art et sont disponibles commercialement. Il s'agit typiquement d'une solution contenant du chlorure de sodium, du phosphate disodique, du phosphate monopotassique et éventuellement du chlorure de potassium. En général, la concentration de ces sels est celle du corps humain (isotonicité). Le tampon PBS est donc généralement utilisable pour reproduire l’environnement de l’organisme vivant.
Le «relargage» correspond au processus par lequel l’ingrédient est libéré ou transféré de la composition à un autre milieu. Cela peut impliquer la libération de l’ingrédient de la composition vers un environnement spécifique, souvent pour atteindre un effet désiré, comme la libération contrôlée de principes actifs pharmaceutiques, dermatologiques ou cosmétiques.
Un «agent réticulant» s’entend d’un agent visant à former un ou plusieurs réseaux tridimensionnels, par voie chimique, dans le polyester. Ainsi, l’agent réticulant vise à créer des liaisons chimiques (appelées ponts) entre les chaînes macromoléculaires du polyester du glycérol, lorsque la réaction de réticulation est mise en œuvre.
L’invention concerne une composition à base :
- d’un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique ;
- d’un polyanhydride carboxylique cyclique A, le polyanhydride carboxylique cyclique A comprenant au moins deux groupements anhydride carboxylique cyclique, et ne comprenant pas de fonction anhydride carboxylique linéaire ; et
- d’au moins un ingrédient relargable.
Cette composition peut être réticulée, ou non. L’invention couvre à la fois les compositions non réticulées, qui peuvent notamment être comparées à un produit intermédiaire, et les compositions réticulées particulièrement adaptées pour le contrôle du relargage de l’ingrédient. Avantageusement, la composition est réticulée. La réticulation résulte à la fois de la réaction des chaînes de polyester du glycérol entre elles et de la réaction du polyester du glycérol avec le polyanhydride A.
Polyester du glycérol de départ (i.e. avant réticulation)
Le polyester du glycérol de départ peut être un polyester du glycérol et d'un monomère diacide carboxylique ou un polyester du glycérol et d'un monomère diester d'un diacide carboxylique.
Le monomère diacide carboxylique ou le monomère diester d'un diacide carboxylique est aliphatique
Le diacide ou diester carboxylique comprend de préférence de 3 à 36 atomes de carbone.
Selon des variantes préférées de l'invention, le monomère diacide carboxylique ou le monomère diester carboxylique répond à la formule générale R'OOC-(CH2)p-COOR' , dans laquelle p représente un nombre entier allant de 1 à 30, de préférence un nombre allant de 1 à 10, et R' représente H (atome d'hydrogène) ou chaque R' représente, indépendamment l’un de l’autre, un alkyle linéaire ou ramifiée, en C1-C10, de préférence en C1-C4, de préférence encore méthyle ou éthyle.
Selon des variantes, le monomère est un diacide carboxylique répondant à la formule générale [HOOC-(CH2)p-COOH] dans laquelle p est un nombre allant de 1 à 30, de préférence un nombre allant de 1 à 10.
Notamment, selon ces variantes, le monomère diacide carboxylique peut être choisi parmi l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide adipique, l'acide pimélique, l'acide subérique, l'acide azélaïque, l'acide sébacique, l’acide dodécanedioïque, l’acide hexadécanedioïque, l’acide octadécanedioïque et un mélange de deux ou plusieurs de ces diacides carboxyliques.
De préférence, le monomère diacide carboxylique peut être choisi parmi l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide adipique, l'acide pimélique, l'acide subérique, l'acide azélaïque, l'acide sébacique et un mélange de deux ou plusieurs de ces diacides carboxyliques.
Selon des variantes de l'invention, le monomère diacide carboxylique peut être un mélange d'au moins deux diacides carboxyliques. De préférence alors, le monomère diacide carboxylique comprend l'acide sébacique.
De préférence, le monomère diacide carboxylique comprend ou consiste en l'acide sébacique.
Selon des variantes préférées de l'invention, le monomère diacide carboxylique et le glycérol sont les seuls monomères lors de la polycondensation.
Selon d'autres variantes, le monomère est un diester d'un diacide carboxylique répondant à la formule générale R''OOC-(CH2)n-COOR'’ , dans laquelle n représente un nombre entier allant de 1 à 30, de préférence un nombre allant de 1 à 10 et chaque R’' représente, indépendamment l’un de l’autre, un alkyle linéaire ou ramifiée, en C1-C10, de préférence en C1-C4, de préférence encore méthyle ou éthyle.
Notamment, selon ces variantes de l'invention, le monomère diester alkylique de diacide carboxylique peut être choisi parmi les diesters alkyliques correspondants à l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide adipique, l'acide pimélique, l'acide subérique, l'acide azélaïque, l'acide sébacique ou un mélange de deux ou plusieurs de ces diesters de diacides carboxyliques, plus préférentiellement le diester de diacide carboxylique est choisi dans le groupe constitué du malonate de diméthyle, du succinate de diméthyle, du glutarate de diméthyle, de l’adipate de diméthyle, du pimélate de diméthyle, du subérate de diméthyle, de l’azélate de diméthyle, du sébacate de diméthyle, et leurs mélanges. Selon des variantes de l'invention, le monomère diester de diacide carboxylique peut-être un mélange d'au moins deux diesters de diacides carboxyliques différents. De préférence alors, le monomère diester de diacide carboxylique comprend le sébacate de diméthyle.
Selon des variantes préférées de l'invention, le monomère diester de diacide carboxylique est le sébacate de diméthyle.
Selon des variantes préférées de l'invention, le monomère diester de diacide carboxylique et le glycérol sont les seuls monomères. Très préférentiellement alors, le monomère sébacate de diméthyle et le glycérol sont les seuls monomères.
Avantageusement, le ratio molaire glycérol/monomère diacide ou diester carboxylique varie de 1/2 à 10/1, notamment de 1/1 à 5/1, de préférence de 1/1 à 2/1.
Le polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique diacide ou diester carboxylique présente avantageusement une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
- une masse molaire moyenne en nombre (Mn) supérieure ou égale à 1 500 g/mol, de préférence supérieure ou égale à 2 000 g/mol ;
- une masse molaire moyenne en nombre (Mn) inférieure ou égale à 10 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 7 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 5 000 g/mol ;
- une polydispersité Ip (Mw/Mn) inférieure à 10, de préférence inférieure ou égale à 8.
La masse molaire moyenne en nombre (Mn), la masse molaire moyenne en masse (Mw), et la dispersité (aussi appelée polydispersité et notée Đ, qui est le ratio Mw/Mn), peuvent être mesurés de manière connue par une analyse chromatographie d’exclusion stérique (SEC), notamment tel que décrit plus loin.
Le polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique diacide carboxylique peut être obtenu notamment par la mise en œuvre des procédés décrits dans EP3149067 et EP1448656 Le polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique diester carboxylique peut être obtenu notamment par la mise en œuvre des procédés décrits dans FR2315383.
De préférence, le polyanhydride carboxylique cyclique comprend deux fonctions anhydride carboxylique cyclique, c’est-à-dire qu’il s’agit d’un bis-anhydride carboxylique cyclique.
Dans la présente invention, les groupements anhydride carboxylique cyclique du polyanhydride carboxylique cyclique A sont de préférence indépendamment choisis parmi des groupements orthophtalique, succinique, maléique et homo phtalique.
Le polyanhydride carboxylique cyclique peut comprendre des groupements anhydride carboxylique cyclique identiques ou différents. De préférence, les groupements anhydride carboxylique cyclique du polyanhydride carboxylique cyclique sont identiques.
Avantageusement, les groupements anhydride carboxylique cyclique sont indépendamment des groupements orthophtalique, succinique ou maléique.
Avantageusement, les groupements anhydride carboxylique cyclique du polyanhydride carboxylique cyclique A sont accolés ou reliés entre eux par au moins une liaison covalente ou portés par un groupe espaceurL,
Lreprésentant -O- ; -S- ; -S(O)- ; -S(O)2- ; -NRn- avec Rnchoisi parmi H ou un groupe alkyle en C1-C6; -C(O)- ; ou un groupement hydrocarboné multivalent comprenant 1 à 40 atomes de carbone, cyclique ou acyclique, saturé, insaturé ou aromatique, et pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes de O, S, Cl, Br, F, N, P ou Si, et
Létant dépourvu de groupements anhydride linéaire.
Lest chimiquement stable. Ainsi, un atome d’oxygène ne peut pas être lié à un autre atome d'oxygène et un atome d’azote ne peut pas être lié à un autre atome d’azote. Par conséquent,Lest de préférence dépourvu de groupements peroxyde (-O-O-) ou hydrazine (-NH-NH- ou -NH-N(alkyl en C1-C6)- ou -N(alkyl en C1-C6)-N(alkyl en C1-C6). De la même manière, une fonction ester (C(O)O) ne peut pas être liée à une autre fonction ester. En outre,Lest avantageusement dépourvu de groupements facilement hydrolysables. Notamment,Lest dépourvu de groupements anhydride linéaire, en particulier de groupements anhydride carboxylique linéaire (divalents) de formule -O-C(=O)-O-. Avantageusement,Lest également dépourvu de fonction ester (-O-C(=O)-) ou amide (-O-C(=O)-NR-, avec R représentant H ou un substituant tel qu’une chaine hydrocarbonée).
La valence du groupementLest paire (puisqueLest porteur de groupements anhydride carboxylique cyclique, qui sont monovalents ou divalents), et généralement de 4 ou 6, de préférence de 4.
Avantageusement,Lreprésente un groupement hydrocarboné multivalent comprenant 1 à 40 atomes de carbone, cyclique ou acyclique, saturé, insaturé ou aromatique, et pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes de O, S, Cl, Br, F, N, P ou Si, ce qui signifie queLreprésente alors un groupement hydrocarboné multivalent cyclique ou acyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 1 à 40 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone peut(vent) être remplacé(s) par un ou plusieurs hétéroatomes de O, S, Cl, Br, F, N, P ou Si ou par un groupe -C(O)-.
Les atomes de phosphore (P), de soufre (S), azote (N) et silicium (Si) peuvent être sous forme oxydée (notamment P(O), SO, SO2), et/ou substitués - notamment par un ou groupement alkyle en C1-C6- en fonction de la valence de l’atome.
De manière particulièrement avantageuse,Lreprésente un groupement hydrocarboné multivalent cyclique ou acyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 1 à 40 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone peut(vent) être remplacé(s) par un ou plusieurs atomes d’oxygène (O) ou un groupe -C(O)- ou -S(O)2-, et éventuellement par un ou plusieurs hétéroatomes de Cl, Br, F, N, P ou Si.
Selon des modes de réalisation particuliers,Lreprésente un groupement hydrocarboné multivalent acyclique, saturé ou insaturé, comprenant 1 à 10 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone peut(vent) être remplacé(s) par un ou plusieurs atomes d’oxygène (O) ou un groupe -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, et éventuellement par un ou plusieurs hétéroatomes de Cl, Br, F, N, P ou Si.
Selon d’autres modes de réalisation particuliers,Lreprésente un groupement hydrocarboné multivalent cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 3 à 40 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone peut(vent) être remplacé(s) par un ou plusieurs atomes d’oxygène (O) ou un groupe -C(O)-, et éventuellement par un ou plusieurs hétéroatomes de S, Cl, Br, F, N, P ou Si, de préférence un hétéroatome de Cl, Br, F. Dans ces modes de réalisation, le groupement multivalent peut être monocyclique, bicyclique ou polycyclique. LorsqueLest bicyclique ou polycyclique, il comporte avantageusement un ou plusieurs cycles accolés.
Dans des modes de réalisation particuliers, le polyanhydride carboxylique cyclique comprend ou est constitué d’un composé de formule (I) ou de préférence de formule (Ia):
(I),
(Ia)
(I),
(Ia)
dans lesquelles
- L1représente une liaison ; -O- ; -S- ; -S(O)- ; -S(O)2- ; -NRnRn’- avec Rnet Rn’indépendamment choisis parmi H ou un groupe alkyle en C1-C6; -C(O)- ; ou une chaine aliphatique hydrocarboné de 1 à 30 atomes de carbone, dans laquelle de 1 à 6 unité(s) méthylène (de préférence non adjacentes) est(sont) optionnellement remplacées par un groupe arylène ; un groupe hétéroarylène ; -C(O)- ; -O- ; -S- ; -S(O)- ; -S(O)2- ; -NRm- avec Rmchoisi parmi H ou un groupe alkyle en C1-C6, ; -P- ; -P(O)- ; -SiRaRb- avec Raet Rbreprésentant indépendamment l’un de l’autre un groupe -OH, alkyle en C1-C6ou alcoxy en C1-C6,
ladite chaine aliphatique étant substituée ou non substituée par un ou plusieurs, notamment un ou deux, groupement alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, un hydroxyle, nitro, cyano, atome d’halogène, haloalkyle en C1-C6,
- Z1est absent ou représente un groupe -CH2- (méthylène),
- Z2est absent ou représente un groupe -CH2- (méthylène),
- X représente indépendamment l’un de l’autre un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, alcoxy en C1-C6, nitro, cyano, ou un atome d’halogène,
- n représente un nombre entier allant de 0 à 3, de préférence allant de 0 à 2,
- Y représente indépendamment l’un de l’autre un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, alcoxy en C1-C6, nitro, cyano, ou un atome d’halogène,
- m représente un nombre entier compris allant de 0 à 3, de préférence allant de 0 à 2.
De préférence, Z1et Z2sont identiques. Avantageusement, Z1et Z2représentent tous les deux une liaison.
De préférence, L1représente une liaison ; -O- ; -S- ; -S(O)- ; -S(O)2- ; -C(O)- ; ou une chaîne aliphatique de 1 à 30 atomes de carbone, dans laquelle de 1 à 6 unité(s) méthylène (de préférence non adjacente(s)) est(sont) optionnellement remplacée(s) par un groupe arylène, un groupe hétéroarylène,-C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRm- avec Rmchoisi parmi H ou un groupe alkyle en C1-C6, ladite chaîne aliphatique étant substituée ou non substituée par un ou plusieurs, notamment un ou deux, groupement alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, un hydroxyle, nitro, cyano, un atome d’halogène, un groupement haloalkyle en C1-C6.
De préférence, L1représente une liaison ; -O- ; -S(O)2- ; -C(O)- ; ou une chaîne aliphatique de 1 à 20 atomes de carbone, dans laquelle de 1 à 4 (de préférence de 1 à 2) unité(s) méthylène (de préférence non adjacente(s)) est(sont) optionnellement remplacée(s) par un groupe arylène, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,
ladite chaîne aliphatique étant substituée ou non substituée par un ou plusieurs, notamment un ou deux, substituants de préférence choisi parmi un alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, ou haloalkyle en C1-C6. Notamment, L1peut comprendre un ou deux groupes aromatiques divalents, tels que des phénylènes.
En particulier, L1représente un radical G1-G2-G3où G1et G3sont indépendamment choisis parmi O, -S(O)2, -C(O)- ; G2est un groupement hydrocarboné divalent de 4 à 15 atomes de carbone pouvant comprendre un ou deux groupes aromatiques divalents, tels que des phénylènes, et pouvant être substitué par un ou plusieurs, notamment un ou deux, groupement de préférence choisi parmi un alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, ou haloalkyle en C1-C6.
Avantageusement, L1représente une liaison ; -O- ; -S(O)2- ; -C(O) ; ou une chaîne aliphatique de 1 à 10 atomes de carbone, notamment de 1 à 6 atomes de carbone, dans laquelle de 1 à 2 unité(s) méthylène (de préférence non adjacente(s)) est(sont) optionnellement remplacée(s) par un groupe arylène, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,
ladite chaîne aliphatique étant substituée ou non substituée par un ou plusieurs, notamment un ou deux groupement(s) de préférence choisi(s) parmi un alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, ou haloalkyle en C1-C6.
Avantageusement, L1représente une liaison ; -O- ; -S(O)2- ; -C(O) ; ou une chaîne aliphatique de 1 à 10 atomes de carbone, notamment de 1 à 6 atomes de carbone, dans laquelle de 1 à 2 unité(s) méthylène (de préférence non adjacente(s)) est(sont) optionnellement remplacée(s) par un groupe arylène, -C(O)-, -O-, ladite chaîne aliphatique étant substituée ou non substituée par un ou plusieurs, notamment un ou deux groupement(s) alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, un hydroxyle, nitro, cyano, un atome d’halogène, un groupement haloalkyle en C1-C6, typiquement substitué ou non substitué par un groupement alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, un atome d’halogène, ou un groupement haloalkyle en C1-C6.
En particulier, X peut représenter indépendamment l’un de l’autre un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, ou un atome d’halogène.
Avantageusement, n représente 0 ou 1.
De préférence, Y représente indépendamment l’un de l’autre un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, ou un atome d’halogène,
Avantageusement, m représente 0 ou 1.
Selon des variantes particulières, n et m représentent indépendamment l’un de l’autre 0 ou 1, et X et Y représentent indépendamment l’un de l’autre un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, ou un atome d’halogène.
Dans d’autres modes de réalisation particuliers, le polyanhydride carboxylique cyclique comprend ou est constitué d’un composé de formule (II) ou de préférence de formule (IIa) :
(II) ou
(IIa)
(II) ou
(IIa)
dans laquelle
Z1est absent ou représente un groupe -CH2- (méthylène),
Z2est absent ou représente un groupe -CH2- (méthylène),
A1représente :
- une liaison C-C ou une liaison C=C reliant les quatre atomes de carbone des deux fonctions anhydrides carboxyliques,
- un carbocycle saturé, instauré ou aromatique, ledit carbocycle comprenant de 4 à 30 atomes de carbone, et
- un hétérocycle saturé, instauré ou aromatique, ledit hétérocycle comprenant de 4 à 30 atomes de carbone, et
ledit carbocycle ou hétérocycle étant substitué ou non substitué par un ou plusieurs substituants, notamment un groupement alkyle en C1-C6, haloalkyle en C1-C6, un hydroxyle, alcoxy en C1-C6, nitro, cyano, ou un atome d’halogène.
Selon certaines variantes, A1représente un carbocycle ou un hétérocycle polycyclique de 10 à 30 chainons. Dans ces variantes, le polycyclique peut comprendre des cycles accolés. Avantageusement, A1représente un carbocycle ou un hétérocycle aromatique polycyclique de 10 à 30 chainons, comprenant deux ou plusieurs cycles accolés. Il peut notamment s’agir d’un groupe naphtalène.
Selon des variantes, A1représente un carbocycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, tel qu’un phényle ou un naphtalène.
Selon d’autres variantes, A1représente un carbocycle saturé (monocyclique ou bicyclique) comprenant de 4 à 10, de préférence de 4 à 6, atomes de carbone. De préférence, il s’agit d’un carbocycle monocylique saturé comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
Selon des variantes, l’au moins un d’au moins un polyanhydride carboxylique cyclique comprend ou est constitué d’un composé de formule (III):
(III)
(III)
dans lesquelles
représente une liaison C-C simple ou double,
représente une liaison C-C simple ou double,
L2et L3pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés représentent un carbocycle ou un hétérocycle saturé, instauré ou aromatique, optionnellement ponté, ledit carbocycle ou hétérocycle comprenant de 4 à 30 atomes de carbone, et
ledit carbocycle ou hétérocycle étant substitué ou non substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, alcoxy en C1-C6, nitro, cyano, ou un atome d’halogène.
De préférence, L2et L3pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés représentent un carbocycle saturé, instauré ou aromatique, optionnellement ponté,
ledit carbocycle comprenant de 4 à 10 atomes de carbone, et
ledit carbocycle étant substitué ou non substitué par un ou plusieurs (notamment 1 ou 2) substituants choisi parmi un groupement alkyle en C1-C6ou un atome d’halogène.
Avantageusement, L2et L3pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés représentent :
- un carbocycle saturé ou instauré, optionnellement ponté, comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, substitué ou non substitué par un ou plusieurs (notamment 1 ou 2) substituants choisi parmi un groupement alkyle en C1-C6, atome d’halogène, ou
- un carbocycle aromatique de 6 à 10 atomes de carbone, substitué ou non substitué par un ou plusieurs (notamment 1 ou 2) substituants choisi parmi un groupement alkyle en C1-C6, atome d’halogène.
Notamment, L2et L3pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés peuvent représenter un cyclobutyle, cyclopentyle, un cyclohexyle, un bicyclo[2.2.2]oct-2-ènyle, ou un phényle.
Selon des variantes, le polyanhydride carboxylique cyclique comprend ou est constitué d’un composé de formule (IV) :
(IV)
(IV)
dans laquellereprésente une liaison C-C simple ou double.
Selon des modes de réalisations préférés, le polyanhydride carboxylique cyclique de formule (I) est choisi dans le groupe constitué de :
et un mélange de ceux-ci.
| Bis-anhydride d’acide pyromellitique (PMDA) |
|
| Bis-anhydride d’acide 1,2,3,4-cyclopentanetétraacide carboxylique |
|
| Bis-anhydride d’acide 1,2,3,4-cyclobutanetétraacide carboxylique | |
| Bis-anhydride d’acide benzophénone-3,3′,4,4′-tétracarboxylique (BTDA) | |
| Bis-anhydride d’acide 4,4′-(4,4′- Isopropylidènediphénoxy) phtalique (BPADA) | |
| Bis-anhydride d’acide 4,4′-diphtalique (BPDA) | |
| Bis-anhydride d’acide 4,4′-Oxydiphtalique (ODPA) | |
| Bis-anhydride d’acide de 4,4’-hexafluoroisopropyldènediphtalique (6FDA) | |
| Bis-anhydride d’acide 4,4’-isopropyldènediphtalique | |
| Bis-anhydride d’acide 3,3',4,4'-diphénylsulfonetétracarboxylique (DSDA) | |
| Bis-anhydride d’acide 1,4,5, 8-naphthalènetétracarboxylique | |
| Bis-anhydride d’acide éthylènetétracarboxylique | |
| Bis-anhydride d’acide bicyclo[2.2.2]oct-7-ène-2,3,5,6-tétracarboxylique |
De préférence, le polyanhydride carboxylique cyclique est le BTDA, BPADA, BPDA et ODPA, ou un mélange de ceux-ci, plus particulièrement BTDA, BPADA ou un mélange de ceux-ci.
Les polyanhydrides carboxyliques cycliques, notamment les bis-anhydrides carboxyliques cycliques de l’invention, sont bien connus de l’homme du métier (voir notamment US 7,425,650). Ils peuvent être obtenus par condensation des tétraacides carboxyliques correspondants, et sont commerciaux pour certains. Plus précisément, pour la synthèse de polyanhydrides carboxyliques cycliques comportant des groupements homophtalique, on pourra utiliser ou adapter les synthèses décrites dans US 6,797,838.
Les polyanhydrides comme agents de réticulation présentent les avantages suivants :
-Les polyanhydrides permettent la création d'un réseau élastique avec des points de réticulation avec des groupements ester hydrolysables. Le matériau ainsi obtenu demeure tout autant biodégradable à l'intérieur du corps humain, car il préserve intégralement les propriétés de dégradation du polyester du glycérol, en particulier du polyester de glycérol et d’acide sébacique, le poly(glycérol sebacate).
-La réaction ne conduit pas à la formation de sous-produits pouvant engendre une hydrolyse des chaines de polyesters du glycérol, contrairement aux polychlorures d’acide générant du chlorure d’hydrogène lors de la réaction.
-Un autre avantage majeur des polyanhydrides réside dans le processus de réticulation lui-même. Contrairement aux polyacides, autres agents de réticulation envisageables pour le poly (glycérol sébacate), qui réagissent avec les groupes hydroxyle par estérification, la réaction alcool anhydride requiert une moindre quantité d'énergie, favorisant ainsi une diminution du temps ou de la température de réticulation. De plus, cette réaction ne conduit pas à la formation d'eau en tant que sous-produit, contrairement à la réaction polyacides-alcools. Cette caractéristique favorise une réticulation efficace en moule fermé, limitant les risques de perte d'ingrédients hydrosolubles comme certains ingrédients relargables ou la formation de bulles lors de la réticulation.
-En comparaison avec les di-isocyanates dont l’utilisation est décrite en tant qu'agents de réticulation, formant des liaisons uréthanes peu ou pas hydrolysables, les polyanhydrides représentent une alternative plus avantageuse car ils réduisent des risques toxicologiques.
En complément des avantages précédemment cités, les inventeurs ont noté que l'utilisation d’un polyanhydride carboxylique cyclique A en tant qu'agent de réticulation permet de manière inattendue d'atteindre des durées de libération d’ingrédients prolongées, le plaçant ainsi en supériorité par rapport à l'utilisation du poly(glycérol sébacate) réticulé seul, c’est-à-dire notamment en l’absence d’agents réticulants tels que les polyanhydrides carboxyliques cycliques A. Cette caractéristique renforce l’avantage du polyanhydride à prolonger et ainsi moduler plus aisément la durée de relargage des principes actifs suivant la durée des traitements cosmétiques ou thérapeutiques souhaités pour l’utilisateur, le patient ou le praticien.
L’utilisation de polyanhydride carboxylique cyclique A permet un relargage contrôlé d’ingrédients selon un procédé simple qui ne comprend pas d’étape de modification du polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique diacide ou diester carboxylique.
L’ingrédient relargable est avantageusement un principe actif pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique.
Les principes actifs cosmétiques peuvent être classés en plusieurs catégories incluant notamment les agents antioxydants, les agents anti-âge, les agents hydratants, les agents apaisants, les agents cicatrisants, les agents éclaircissants ou dépigmentants, les agents antimicrobiens, les agents raffermissants, et leurs combinaisons.
A titre représentatif et illustratif de principe actif cosmétique, on peut notamment citer :
- les composés C-glycosides, en particulier le C-béta-D-xylopyranoside-n-propane-2-one, le C-alpha-D-xylopyranoside-n-propane-2-one, le C-béta-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane, le C-alpha-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane, le 1-(C-béta-D-glucopyranosyl)-2-hydroxy-propane, le 1-(C-alpha-D-glucopyranosyl)-2-hydroxy-propane, le 1-(C-béta-D-glucopyranosyl)-2-amino-propane, le 1-(C-alpha-D-glucopyranosyl)-2-amino-propane, le 3'-(acétamido-C-béta-D-glucopyranosyl)-propane-2'-one, le 3'-(acétamido-C-alpha-D-glucopyranosyl)-propane-2'-one, le 1-(acétamido-C-béta-D-glucopyranosyl)-2-hydroxyl-propane, le 1-(acétamido-C-béta-D-glucopyranosyl)-2-amino-propane ;
- les dérivés d'acide cucurbique, tels que le sel de sodium de l'acide 3-hydroxy-2-pentylcyclopentyl)acétique ;
- les rétinoïdes, en particulier le rétinol (également connus sous le nom de vitamine A) et les dérivés estérifiés de rétinol ;
- la niacinamide (également connue sous le nom de Vitamine B3) et ses dérivés tels que la N,N-diethylniacinamide, la Npicolylniacinamide, la N-allylniacinamide ;
- l'adénosine et ses analogues comme la 2'-deoxyadénosine, la 2',3'-isopropoylidene adénosine, la toyocamycine, la 1-méthyladénosine; la N-6-méthyladénosine, l'adénosine N-oxyde, le 6-méthylmercaptopurine riboside, le 6-chloropurine riboside, le 5'-adénosine monophosphate, le 5'-adénosine diphosphate et le 5'-adénosine triphosphate, la phénylisopropyl-adénosine (PIA), la 1-méthylisoguanosine, la N-6-Cyclohexyladénosine (CHA), la N-6-cyclopentyladénosine (CPA), la 2-chloro-N-6-cyclopentyladénosine, la 2-chloroadénosine, la N-6-phényladénosine, la 2-phénylaminoadénosine, la N6-phénéthyladénosine, la 2-p-(2-carboxy-éthyl) phénéthylamino-5'-Néthylcarboxamido-adénosine (CGS-21680), la N10-éthylcarboxamido-adénosine (NECA), la 5'(N-cyclopropy1)-carboxamidoadénosine, le metrifudil, l'érythro-9-(2-hydroxy3-nonyl) adénine (EHNA) et l'iodotubercidine ;
- l’acide ascorbique (également connue sous le nom de Vitamine D), ses sels tels que l'ascorbate de sodium, l'ascorbylphosphate de magnésium ou de sodium, l'acide ascorbique glycosylé, ses esters d'ose, en particulier les dérivés glycosylé, mannosylé, fructosylé, fucosylé, galactosylé Nacétylglucosaminé, N-acétylmuramique de l'acide ascorbique, et ses dérivés tels que le 5,6-di-O-diméthylsilylascorbate, le sel de potassium du dl-alpha-tocopheryl-dl-ascorbyl-phosphate, l'ascorbyl phosphate de magnésium, l'ascorbyl phosphate de sodium, l'ascorbyl glucoside ;
- l'acide hyaluronique ou l'un de ses dérivés ;
- les composés d'acide salicylique, tels que l'acide n-octanoyl-5-salicylique (ou acide capryloyl salicylique), l'acide ndécanoy1-5-salicylique, l'acide n-dodécanoyl-5-salicylique, l'acide nheptanoyl-5-salicylique, et leurs sels correspondants ;
- les extraits d'algues, de champignons, de plantes, de levures et de bactéries;
- les protéines, les hydrolysats de protéines et les peptides, en particulier d’origine végétale ;
- les acides aminés et leurs dérivés tels que la bétaïne (triméthylglycine), la proline, l'hydroxyproline, l'arginine, la lysine, la sérine, la glycine, l'alanine, la phénylalanine, laP-alanine, la thréonine, l'acide glutamique, la glutamine, l'acide aspartique, la cystéine, la cystine, la méthionine, la leucine, l'isoleucine, la valine, l'histidine, la thréonine, la tyrosine, la taurine, l'acide yaminobutyrique, l'acide y-amino-P-hydroxybutyrique, la carnitine, la carnosine, la créatine, l'acide epsilon aminocaproïque, le tryptophane et similaires ;
- les céramides, les sphingolipides, les cholestérols, les sphingosines, les polyphénols, les flavones, les flavonoïdes, les stilbénoïdes, les tanins, les acides phénoliques ;
- la lutéoline, la quercétine, la myricétine, la rutine, l'hespéridine, la narirutine, l'alpha-glycosyl rutine, la quercitrine, l'isoquercitrine, la morine, l'hespérétine, la chrysine, l'apigénine, la lutéoline-7-0-glucoside, la 6-hydroxyflavone, la 7,8-dihydroxyflavone ou tropoflavine ;
- les huiles essentielles et les huiles végétales ;
- les sucres notamment les monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, les acides organiques tels que les AHA et/ou les BHA ;
- l'acétate de Dl-a-tocophérol, le nicotinate de tocophérol, la glucosyl hespéridine, l'hespéridine, la caféine, le y-oryzanol, la capsaïcine, l'ester benzylique d'acide nicotinique, et similaires ;
- les vitamines et leurs dérivés, notamment leurs esters, tels qu'en particulier la provitamine B5 dite encore panthenol, le tocophérol (vitamine E) et ses esters (comme l'acétate de tocophérol), l'acide ascorbique et ses dérivés (vitamine C) ;
- les enzymes, tels que la co-enzyme Q10, l’ubiquinone ;
- les dérivés de résorcinol tels que le phényl éthyl résorcinol, le 4-n-butylrésorcinol et le 4-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) benzène-1,3-diol ;
- l'urée, les hydroxyurées, le glycérol, les polyglycérols, le glycérolglucoside, le diglycérolglucoside, les polyglycérylglucosides, le xylitylgiucoside,le glycérol, le collagène, la glycérine
- les alpha-hydroxyacides tels que l'acide lactique ou l'acide glycolique et leurs dérivés,
- les dérivés d'hydroxycinnamate tels que l'acide férulique, la vitamine C ;
- l’allantoïne ;
- le guaiazulène et dérivés de celui-ci ;
- le bisabolol ;
- les écrans solaires et filtres solaires, en particulier les dérivés de triazine, les dérivés cinnamiques, des dérivés du benzophénone tels que le benzophénone-4, l'acide aminobenzoïque (PABA), l'ester polyéthoxyéthyl de l'acide 4-Bis(polyéthoxy)-para-aminobenzoique (PEG-25 PABA), des dérivés du camphre de benzylidène, le méthosulfate camphre de benzalkonium, le méthylène bis-benzotriazolyl tetraméthylbutylphénol (Bisoctrizole), le disodium phényl dibenzimidazole tetrasulfonate (Bisdisulizole disodium), le méthylène bis-benzotriazolyl tétraméthylbutyl-phénol, ; et
- leurs mélanges.
Le principe actif pharmaceutique peut être une molécule active.
Dans le contexte de l’invention, les petites molécules ou « small molecules » correspondent à des principes actifs pharmaceutiques issus de la synthèse chimique et dont le poids moléculaire est habituellement inférieur à environ 1500-2000 g/mol.
Dans le contexte de l’invention, les « petites molécules » ou les molécules de synthèse, on citera pour le traitement des maladies du sang et des organes hématopoiétiques, les antivitamines K (dicoumarol, phénindione, warfarine, clorinidione, acénocoumarol, diphénadione, fluindione), le groupe de l’héparine (héparine, enoxaparine, dalléparine, antithrombine III, parnaparine, révilparine, bemiparine, tinzaparine), les inhibiteurs d’agrégation plaquettaire (ditazole, picotamie, ticlopidine, dipyridamole, indobufène, aloxiprine, tirofiban) les inhibiteurs de la thrombine (argatroban, mélagatran, ximélagatran,bivalirudine, dabigatran élexilate) et les inhibiteurs directs du facteur Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban).
On citera par ailleurs pour le traitement des maladies du système cardio-vasculaire, les agents béta-bloquants non sélectifs (alprénolol, propanolol, timolol, sotalol, cartéolol, bopindolol) les agents b-bloquants sélectifs (méloprolol, aténolol, bétaxolol, bisoprolol, esmolol, nébivolol), les inhibiteurs de canaux de calcium (amlodipine, nicardipine, nifédipine, nimodipine, nisoldipine, lacidipine, bernidipine, clévidipine, lercanidipine, nitrendipine) et les réducteurs de lipides sériques (simvastatine, lovastatine, fluvastatine, cérivastatine, rovustatine, clofibrate, bézafibrate, fénofibrate, ciprofibrate, colestyramine, dérivés d’acide nicotinique, méglutol, ézétimibe, lomitapide).
On citera par ailleurs pour les traitements par des hormones sexuelles, les progestatifs seuls, les estrogènes seuls et les progestatifs associés à des estrogènes (Groupe G).
Parmi les anti-infectieux à usage systémique, on citera le groupe des antibactériens à usage systémique comme les tétracyclines, les phénicols, les pénicillines, les pénicillines sensibles aux bêta-lactamases, les pénicillines résistantes aux bêta-lactamases, les inhibiteurs de bêta-lactamases, les céphalosporines de première génération, les céphalosporines de deuxième génération, les céphalosporines de troisième génération, les céphalosporines de quatrième génération, les monobactames, les carbapénèmes, triméthoprime et dérivés, les sulfamidés de courte demi-vie, les sulfamides de demi-vie intermédiaire, les sulfamides de longue demi-vie, les sulfamides, les macrolides, les lincosamides, les streptogramines, streptomycines, les aminosides, les fluoroquinolones, les quinoxalines, les antibactériens glycopeptides, les poly myxines, les dérivés du nitrofurane et les pleuromutilines. Parmi les anti-infectieux à usage systémique, on citera aussi le groupe des antimycotiques à usage systémique comme l’amphotéricine B, le hachimycine, le miconazole, le kétoconazole, le clotrimazole. Parmi les anti-infectieux à usage systémique, on citera aussi le groupe des médicaments contre les mycobactéries comme l’acide aminosalicylique, la cyclosérine, la rifampicine, la rifamycine, la rifabutine, la rifapentine, la capréomycine, l’isoniazide, le protionamide, le tiocarlide, l’éthionamide, le pyrazinamide, l’éthambutol, le térizidone, le morinamide, la bédaquiline, le délamanid, l’amithiozone, la clofazimine, le dapsone ou l’aldésulfone sodium. Enfin, parmi les anti-infectieux à usage systémique, on citera également le groupe des antiviraux comme les thio-semicarbazones (métisazone), les nucléosides, les nucléotides et les inhibiteurs de la transcriptase inverse (aciclovir, ganciclovir, famiclovir, valganciclovir), les amines cycliques (rimantadine, tromantadine), les dérivés de l’acide phosphonique (foscamet, fosfonet), les inhibiteurs de protéase (saquinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir), les inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques et nucléotidiques (zidovudine, zalcitabine, lamivudine), inhibiteurs de la transcriptase non nucléosides (nevirapine, delavirdine, ripivirine), les inhibiteurs de la neuraminidase (zanamivir, oseltamivir), les antiviraux contre les infection au VHC (ribavirine, bocéprévir, daclatasvir, sofosbuvir et leurs combinaisons), les antiviraux contre les infections du VIH et autres antiviraux (lysozyme, enfuvirtide, reltégravir, umifénovir).
Parmi les anti-inflammatoires, on citera le groupe des anti-inflamatoires non stéroïdiens comme la phénylbutazone, le diclofénac, le kétoroloac, le piroxicam, le méloxicam, l’ibuprofène, le kétoprofène, l’oxaprozine, l’acide méfénamique, le rofécoxib, l’étoricoxib, l’acide niflumique, le nabumétone. On citera également le groupe des anti-inflammatoires stéroïdiens comme la fludrocortisone, la triamcinolone, la bétaméthasone, la dexaméthasone, la méthylprednisolone, la prednisone, l’hydrocortisone, le rimexolone, le cortivazol)
On citera également parmi les analgésiques, les alcaloïdes naturels de l’opium, les dérivés de la phénylpipéridine, les dérivés de la diphénylpropylamine, les dérivés du benzomorphane, les dérivés de l’oripavine, les dérivés du morphinane, l’acide acétylsalicylique et ses dérivés, les pyrazolones et les anilide.
On citera également parmi les antiépileptiques, les barbituriques et leurs dérivés, l’hydantoïne et ses dérivés, les dérivés de l’oxazolidine, du succinimide, des benzodiazépines et du carboxamide.
On citera parmi les anti-parkinsoniens, les agents anticholinergiques (bipéridène, tropatépine, benzotropine) les agents dopaminergiques (lévodopa, amantadine, bromocriptine, ropinirole, rotigotine, sélégiline, tolcapone, budipine).
On citera enfin également parmi les psycholeptiques, les phénothiazines à chaîne aliphatique, les phénothiazines à structure de pipérazine, les phénothiazines à structure de pipéridine, les dérivés de la butyrophénone, les dérivés de l’indole, les dérivés de la diphénylbutypipéridine, les benzamides, les dérivés de benzodiazépines, les dérivés du diphénylméthane, les carbamates et les dérivés du pipéridinédione.
On citera également parmi les antihistaminiques à usage systémique, les aminoalkyl éthers, les alkylamines substituées, les éthylène diamines substituées, les dérivés de la phénothiazine, les dérivés de la pipérazine ainsi que d’autres composés comme la cyproheptadine, la triprolidine, la loratadine, l’acrivastine ou encore la mizolastine.
On citera également parmi les principes actifs pharmaceutiques à visée ophtalmologique, les anti-infectieux comme les antibiotiques, les sulfamides, les antiviraux ou les fluoroquinolones. On citera également les anti-inflammatoires comme les corticoïdes non associés ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens. On citera également parmi les antiglaucomateux et myotiques comme les antiglaucomateux sympathomimétiques, les parasympathomimétiques, les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, les bétabloquants ou les analogues des prostaglandines. On citera également parmi les mydriatiques et cycloplégiques, les anticholinergiques et les sympathomimétiques. On citera enfin parmi les décongestionnants et anti-allergiques, les sympathomimétiques et autres anti-allergiques. On citera enfin parmi les agents contre les désordres vasculaires oculaires, les agents antinéovascularisation.
Le principe actif pharmaceutique peut être une molécule biologique.
Dans le contexte de l'invention, les «molécules biologiques» englobent les peptides, les polypeptides, les nucléotides anti-sens (ASO), les protéines ainsi que les anticorps monoclonaux (conjugués ou non conjugués).
Le terme « peptide » ou « polypeptide » doit être interprété au sens où on l'entend généralement dans l'art, c'est-à-dire comme se référant à tout polymère d'acides aminés liés de manière covalente, indépendamment de la longueur ou de la modification post-traductionnelle. Le terme se réfère de préférence à des polymères de résidus d'acides aminés comprenant au moins six acides aminés liés de manière covalente par des liaisons peptidiques. D'une manière générale, le terme se réfère à la fois à des polymères courts (généralement désignés dans l'art par peptide ou fragment de protéine) et à des polymères plus longs (généralement désignés dans l'art par polypeptide ou protéine). À titre d'indication générale et sans y être limité, si le polymère d'acide aminé contient plus de 50 résidus d'acide aminé, il est de préférence appelé polypeptide ou protéine, tandis que si le polymère est constitué de 50 acides aminés ou moins, il est de préférence appelé « peptide ».
Parmi les peptides à usage pharmaceutiques on citera par exemple l’exenatide, le liraglutide, le lixisenatide, l’albiglutide, le dulaglutide, le semaglutide, le pramlintide, l’abarelix, le degarelix, le carfilzomib, mifamurtide, le teriparatide, l’abaloparatide, enfuvirtide, peginesatide, setmelanotide.
Pour les polypeptides ou les protéines pharmaceutiques on citera par exemple les immunostimulants comme les facteurs de croissance (filgrastim, ancestim), les interférons (interferons alfa et bêta naturels, peginterféron alfa-2b), les interleukines (adelsleukine, oprelvekin) ainsi que d’autres immunostimulants (pégadémase, tasonermine, immunocyanine) ou encore l’insuline, l’étanercept et la trombine.
Le terme « polynucléotide » doit être interprété au sens où on l'entend généralement dans l'art, c'est-à-dire comme se référant à une forme polymérique de nucléotides de toute longueur, y compris les désoxyribonucléotides ou les ribonucléotides, ou leurs analogues. Un polynucléotide peut comprendre des nucléotides modifiés, tels que des nucléotides méthylés et des analogues de nucléotides, et peut être interrompu par des composants non nucléotidiques. Le cas échéant, les modifications de la structure nucléotidique peuvent être apportées avant ou après l'assemblage du polymère. Le terme polynucléotide désigne indifféremment les molécules à double brin et à simple brin. En particulier il est possible de mettre en œuvre des synthèses de nucléotides avec des séquences assez courtes (oligo séquences) spécifiques pour bloquer certaines protéines responsables de maladies. Cette séquence d'acides nucléiques de synthèse est appelée oligonucléotides antisens, car sa séquence de paires de bases est complémentaire à celle de l'ARN messager du gène, qui est appelée la séquence sens. On pourra citer parmi Les oligonucléotides antisens le fomivirsen, le nusinersen, l’eteplirsen, l’inotersen, le volanesorsen, le patisiran, le golodirsen, le givosiran, le viltolarsen, le prexigebersen, le vupanorsen, le cobomarsen, l’atesidorsen, l’apatorsen, l’alicaforsen, le casimersen, le pelacarsen, le sepofarsen, le tominersen ou le tofersen.
Concernant les anticorps monoclonaux on citera par exemple le rituximab, le trastuzumab, l’infliximab, l’ipilimumab, le pertuzumab, le novlumab, le ramucirumab, l’olaratumab, l’avélumab ou encore l’atezolizumab).
L’ingrédient est avantageusement destiné à être administré par voie générale, avantageusement par voie entérale telle que la voie orale ; par voie parentérale telle que la voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou vitréale.
L’ingrédient peut également être destiné à être administré par voie locale, en particulier par voie topique.
La composition peut être non réticulée ou réticulée.
La composition comprend avantageusement un produit de la réticulation du polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique et du polyanhydride carboxylique cyclique A.
La composition est avantageusement obtenue par réticulation de :
- 100 parties en poids d’au moins un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique diacide ou diester carboxylique, tel que décrit précédemment ;
- de 5 à 100, de préférence de 10 à 60 parties en poids du polyanhydride carboxylique cyclique A, tel que décrit précédemment ;
- en présence de 5 à 300 parties en poids d’au moins un ingrédient relargable, tel que décrit précédemment.
Avantageusement, le produit de la réticulation du polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique diacide ou diester carboxylique et du polyanhydride carboxylique cyclique A ne comprend que des fonctions esters.
Avantageusement, la dureté Shore A de la composition, mesurée selon la norme ASTM D 2240 :2021 à température ambiante, va de 50 à 100, typiquement de70 à 100.
Un avantage de l’invention est que le véhicule de l’ingrédient relargable peut être d’origine naturelle, peut être biodégradable et/ou biocompatible. On entend par « véhicule », le mélange du polyester du glycérol et du polyanhydride carboxylique cyclique A. Ce mélange polyester du glycérol et polyanhydride carboxylique cyclique A est avantageusement réticulé.
Le degré de réticulation de la composition, et ainsi du véhicule, est adapté en fonction du temps de relargage souhaité pour l’ingrédient et/ou de la teneur en ingrédient.
Avantageusement, le véhicule est en outre biorésorbable. Avantageusement, le véhicule se dégrade en milieu aqueux à une température allant de 20°C à 70°C, notamment de 25°C à 50°C., typiquement à 37,5°C, c’est-à-dire la température corporelle chez l’homme.
La biorésorbabilité et/ou la dégradation en milieu aqueux du véhicule selon l’invention se caractérise notamment en laboratoire par une perte de masse, à au moins 7 jours après incubation in vitro à 37,5°C dans un tampon PBS et séchage à 60°C supérieure ou égale à 5% typiquement à pression atmosphérique. La perte de masse est calculée par rapport au poids total du véhicule initial (i.e.au jour 0).
L’invention a également pour objet un procédé de préparation d’une composition selon l’invention, au moins partiellement réticulée, comprenant les étapes suivantes :
- Mélanger un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique diacide ou diester carboxylique tel que défini précédemment, un polyanhydride carboxylique cyclique A tel que défini précédemment et un ingrédient relargable tel que défini précédemment ;
- Réticuler le mélange de l’étape a).
De préférence, l’étape a) de mélange est réalisée en l’absence de solvant, diluant ou autre additif.
L’étape a) comprend avantageusement le mélange de :
- 100 parties en poids d’au moins un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique diacide ou diester carboxylique, tel que défini précédemment avec
- de 5 à 100, notamment de 10 à 60, parties en poids d’au moins un polyanhydride carboxylique cyclique A tel que défini précédemment et
- de 5 à 300 parties en poids d’au moins un ingrédient relargable tel que défini précédemment.
Avantageusement, l’étape a) comprend les étapes suivantes :
a1) Mélanger le polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique diacide ou diester carboxylique et le polyanhydride carboxylique cyclique A ;
a2) ajouter l’ingrédient relargable au mélange obtenu suite à l’étape a1) ;
a3) mélanger le mélange obtenu suite à l’étape a2).
L’étape a1) comprend avantageusement les étapes suivantes :
a11) chauffer le polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique diacide ou diester carboxylique à une température Tapermettant la fusion du polyester du glycérol , avantageusement à une température Taallant de 20°C à 100°C, plus avantageusement allant de 30°C à 80°C ;
a12) ajouter le polyanhydride carboxylique cyclique A au polyester du glycérol fondu obtenu suite à l’étape a11) ;
a13) homogénéiser, de préférence sous agitation manuelle ou mécanique, le mélange obtenu suite à l’étape a12).
Lors de l’étape a12), le polyanhydride carboxylique cyclique A peut être introduit sous forme solide.
L’étape a2) consiste, après homogénéisation obtenue à l’issue de l’étape a13), en l’incorporation de l’ingrédient relargable à une température Taallant de 20 à 120°C, plus avantageusement allant de 30 à 110°C.
L’étape a3) a pour but d’homogénéiser, de préférence sous agitation manuelle ou mécanique, le mélange obtenu suite à l’étape a2).
Avantageusement, l’étape a) comprend également une étape a4) de refroidissement, à température ambiante, du mélange obtenu suite à l’étape a3).
A l’issue de l’étape a), on obtient la composition non réticulée.
Avantageusement, l’étape b), aussi appelée étape de réticulation, comprend les étapes suivantes :
b1) Mise sous pression dans un moule du mélange obtenu suite à l’étape a) à une température cible Tcallant de 100°C à 200°C ; puis
b2) maintien à la température Tcet sous pression pendant un temps de chauffage sous pression tchsuffisant pour obtenir la réticulation du polyester ; puis
b3) refroidissement à température ambiante et récupération de la composition réticulée.
Avantageusement, aux étapes b1) et b2), on emploiera une presse à plateaux, dont les plateaux ont été préchauffés à la température Tc.
La température Tcvarie avantageusement de110°C à 175°C, de préférence de 120°C à 160°C.
Avantageusement, la surpression appliquée par la presse (par rapport à la pression atmosphérique) varie de 0,5 bar à 8 bar (équivalent de 50 kPa à 800 kPa), notamment de 1 à 6 bar.
Le temps de chauffage est déterminé par la durée entre l’instant où la presse est fermée et l’instant où celle-ci est ouverte. Avantageusement, le temps de chauffage tchvarie de 12 heures à 120 heures.
L’invention a également pour objet l’utilisation d’un polyanhydride carboxylique cyclique A, tel que défini précédemment, comme agent réticulant d’un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique, pour la préparation d’un véhicule permettant le relargage d’un ingrédient relargable.
Le véhicule permet avantageusement le relargage de l’ingrédient à une température allant de 35°C à 42°C dans un milieu aqueux, avantageusement tamponné tel que défini précédemment. Ainsi, le véhicule permet avantageusement le relargage de l’ingrédientin vivo, chez l’homme ou l’animal, avantageusement après administration par voie générale ou par voie locale.
Le véhicule peut être d’origine naturelle, peut être biodégradable et/ou biocompatible.
Le réglage du degré de réticulation du véhicule permet de contrôler le temps de relargage de l’ingrédient.
Mesure de la distribution de tailles de l’ingrédient :
La distribution en volume de taille des particules peut être mesurée par granulométrie laser, sur un appareil de type Mastersizer 3000 de la société Malvern. La mesure est réalisée en voie sèche : les particules sont dispersées au travers d'un venturi à l'aide d'air comprimé. Les particules sont ensuite aspirées, par dépression, dans la cellule de mesure du Mastersizer 3000. La mesure est réalisée conformément à la norme ISO-13320-1 et permet, à partir de la détermination des angles de diffraction du laser par les particules d’ingrédient, de déterminer notamment le D10 et le D50, c’est-à-dire le diamètre en dessous duquel respectivement 10% en volume et 50% en volume de la population totale de particules est présente
Les mesures de dureté Shore A ont été réalisées à l’aide d’un duromètre Shore portable selon la norme ASTM D2240 :2021 à température ambiante (23°C±2°C).
Des disques de la composition d’un diamètre de 10 mm et d’une épaisseur de 2 mm sont confectionnés puis pesés. Ils sont ensuite incubés unitairement dans 200ml d’un tampon aqueux de PBS et à une température de 37,5°C. La quantité d’ingrédient à relarguer (caféine dans les exemples) relarguée a été mesurée dans la phase aqueuse du tampon PBS au fil du temps selon les prélèvements. On en détermine le temps (en heures) au bout duquel tout l’ingrédient contenu dans les disques a été relargué dans la phase liquide.
Des disques de polyester réticulé d’un diamètre de 10 mm et d’une épaisseur de 2 mm sont confectionnés puis pesés. Ils sont ensuite incubés unitairement dans des flacons (TP30 aseptique) contenant 20ml d’une solution de tampon phosphate salin (tampon PBS) et à une température de 37,5°C. Des disques sont prélevés à différentes dates. Pour chaque pesée, l’échantillon est au préalable séché en étuve à 60°C pendant 3 jours avant la pesée. Le pourcentage de perte de poids pour chaque relevé est calculé à partir du poids sec initial (i.e.à t = 0).
La technique SEC (« Size Exclusion Chromatography ») permet de séparer les macromolécules en solution suivant leur taille à travers des colonnes remplies d’un gel poreux. Les macromolécules sont séparées suivant leur volume hydrodynamique, les plus volumineuses étant éluées en premier.
Sans être une méthode absolue, la SEC permet d’appréhender la distribution des masses molaires d’un polymère. A partir de produits étalons commerciaux, les différentes masses molaires moyennes en nombre (Mn) et en poids (Mw) peuvent être déterminées et l’indice de polydispersité (Ip = Mw/Mn), également appelé "dispersité", calculé.
Les analyses de chromatographie d’exclusion stérique ont été réalisées avec un appareil Viscotek (Malvern Instruments) équipé de 4 colonnes, d’une colonne de garde et de 3 détecteurs (réfractomètre et viscosimètre différentiels, et diffusion de la lumière). Les échantillons ont été mis en solution à une concentration de 1 mg.mL-1 dans du THF non stabilisé, puis agités pendant 2h avant d’être injectés.
1 mL d’une solution de l’échantillon a été filtré sur une membrane PTFE de 0,45 μm. 100 μL de cette solution ont été élués dans le THF en utilisant un débit de 1 mL.min-1 à une température de 35 °C. Le logiciel OmniSEC a été utilisé pour l’acquisition et l’analyse des données.
La technique utilisée est la chromatographie d’exclusion stérique (SEC) avec un jeu de colonnes optimisé pour la séparation des espèces de faibles masses.
Les conditions analytiques utilisées dans l’étude sont décrites dans le tableau suivant :
| Éluant | THF sans anti-oxydant |
| Volume d’injection | 100 µL |
| Température | 35 °C |
| Détecteur | RI Waters |
| Débit de la phase mobile | 1 mL/min |
| Colonnes | 2 Mixed D + 2 Mixed E |
L’étalonnage utilisé pour le calcul de Moore est un étalonnage PS, couvrant une gamme allant de 2 520 000 à 162 g.mol-1.
L’étalonnage utilisé est un étalonnage PS mixte bas poids et moyen poids de PSS Standards. La gamme de masse s’étend de 162 à 66 000 g.mol-1. L’étalonnage permet de déterminer les valeurs Mn (g.mol-1), Mw (g.mol-1), Đ (Mw/Mn) en équivalent PS .
Mesure de la teneur en caféine par chromatographie liquide
La technique d’analyse employée est la chromatographie liquide HPLC. Un détecteur UV est utilisé car la caféine contient des chromophores. La gamme d’étalonnage est la suivante : S1 : 100 mg de caféine dans 100 mL de DCM, S2 : 50 mg dans 100 mL, S3 : 20 mg dans 100 mL, S4 : 16 mL S3 dans 4 mL DCM, S5 : 12 mL S3 dans 8 mL DCM, S6 : 8 mL S3 dans 12 mL DCM, S7 : 4 mL S3 dans 16 mL DCM, S8 : 2 mL S3 dans 18 mL DCM, S9 : 0,2 mL S3 dans 19,8 DCM. L’analyse réalisée en HPLC-UV utilise la colonne C18 Xbridge Waters 150mm x 4,6mm x 5µm qui est placée dans un four à colonne à 25°C. Les phases mobiles utilisées sont %A : ACN et %B : Eau + 500 mg/L bicarbonate d’ammonium + 0,5 mL/L acide acétique et le débit appliqué est de 0,7 mL/min. Un gradient est utilisé pour l’analyse (%A-%B) : 10-90 (0 – 10 min) ; 90-10 (15-20 min) ; 10-90 (20.1 – 35 min). La caféine présente dans ces conditions un temps de rétention de 7,4min.
-Teneur de caféine initiale dans le PGS réticulé : on procède à une extraction de la caféine dans un échantillon de masse connue de PGS chargé en caféine. On pèse 100 mg d’échantillon que l’on insère dans une cartouche de cellulose. On ajoute 250 mL de dichlorométhane (DCM) dans un ballon de 500 mL avec 3 à 4 copeaux de pierre ponce. On surmonte le ballon d’un Soxhlet et on porte au reflux pendant 6 h. On évapore sous flux d’azote jusqu’à obtenir environ 10 à 20 mL de solution. On transfère dans un flacon de 125 mL et on rince le ballon avec 10 mL de DCM. On conduit l’évaporation du DCM sous azote pour obtenir un extrait sec. On reprend l’extrait avec 10 mL de DCM pour filtrer sous H-PTFE 0,45 µm. On introduit dans un vial pour doser ensuite via HPLC.
-Teneur de caféine au cours du test de relargage : à un instant t, on prélève un échantillon de la solution de PBS utilisée dans le test de relargage décrit plus haut dans la section « mesure du relargagein vitro». Les échantillons sont analysés par chromatographie liquide couplée à un détecteur UV. La quantification de la caféine est réalisée par étalonnage externe. Cette méthode consiste à préparer une série de solutions étalons, de concentrations connues en caféine, qui sont ensuite analysées pour établir une droite d’étalonnage. Un tracé est réalisé à partir des aires des pics chromatographiques en fonction des concentrations. La droite résultante permet de déterminer la relation entre l’aire du pic et la concentration en caféine. Lors de l’analyse d’échantillons inconnus, l’aire du pic obtenue est reporté sur la droite d’étalonnage pour déduire la concentration en caféine présente dans les échantillons. À partir de la concentration calculée (en mg/L), il est possible de remonter à la quantité relarguée de caféine en masse grâce au volume total de la solution prélevée. Ceci permet d’obtenir la masse relarguée en caféine pour chaque prélèvement. La quantité de caféine relarguée cumulée peut être calculée en faisant la somme des masses relarguées en caféine de chaque prélèvement. Le pourcentage de caféine relarguée cumulée correspond à la masse de caféine relarguée cumulée divisé par la masse théorique de caféine introduite à l’initial dans l’échantillon. Celui-ci est tracé en fonction du temps de dégradation afin d’observer l’évolution au cours du temps.
Préparation de la solution de tampon phosphate salin (PBS) pour la réalisation de la gamme d’étalonnage externe : 1 pastille de PBS dans 200 mL d’eau ultrapure. La gamme d’étalonnage réalisée est la suivante : SM : 20 mg de caféine dans 100mL de PBS, S1 : 400 mg de SM dans 20000 mg de PBS, S2 : 2000 mg de SM dans 18000 mg de PBS, S3 : 4000 mg de SM dans 16000 mg de PBS, S4 : 8000 mg de SM dans 12000 mg de PBS, S5 : 12000 mg de SM dans 8000 mg de PBS, S6 : 16000 mg de SM dans 4000 mg de PBS. L’analyse réalisée en HPLC-UV utilise la colonne C18 Xbridge Waters 150mm x 4,6mm x 3,5µm qui est placée dans un four à colonne à 25°C. Les phases mobiles utilisées sont %A : ACN et %B : Eau + 0,1% d’acide formique et le débit appliqué est de 0,7 mL/min. Un gradient est utilisé pour l’analyse (%A-%B) : 30-70 (0 – 1 min) ; 90-10 (7-8 min) ; 30-70 (9 – 10 min). La caféine a un temps de rétention de 2,6 min. Le volume injecté des échantillons est de 10µL et la longueur d’onde de travail pour quantifier la caféine est à 283 nm.
L’exemple qui suit est donné à titre illustratif, mais ne doit en aucun cas être considéré comme limitatif de la présente invention. On utilise au titre de composé modèle d’un ingrédient relargable pour la présente invention la caféine (cas de figure d’une molécule de faible poids moléculaire i.e., « small molecule »).
Les compositions étudiées sont à base des composés suivants :
| C0 | C1 | C2 | |
| PGS (%) | 43,3 | 35,8 | 30,8 |
| BTDA (%) | 0 | 7,5 | 0 |
| BPADA (%) | 0 | 0 | 12,5 |
| Caféine (%) | 56,7 | 56,7 | 56,7 |
Les pourcentages sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de la composition.
Caractéristiques des produits de départ
| Polyester | Mn (g.mol -1) | Mw (g.mol -1 ) | Ip |
| Poly glycerol sébacate | 3140 | 21035 | 6,7 |
| Bis Anhydride | Abréviation | M (g.mol -1 ) |
| Bis-anhydride d’acide de benzophénone-3,3′,4,4′-tetracarboxylique | BTDA | 322,23 |
| Bis-anhydride d’acide 4,4′-(4,4′- Isopropylidènediphénoxy) phtalique | BPADA | 520,49 |
| Ingrédient | Fournisseur | D50 | CAS number | M (g/mol) |
| caféine | Sigma Aldrich | 330 microns | 58-08-2 | 196 |
Mode opératoire pour la synthèse du polyester de glycérol et d’acide sébacique:
Dans un réacteur inox double enveloppé de 10L surmonté d’une colonne de distillation instrumentée configurée en reflux total et d’un condenseur connecté à un pot de récupération des distillats, du glycérol (2.8 kg, 1 équiv. molaire) est mélangé à de l’eau (0.81 kg) à 40 °C sous flux d’azote (0.5L/min). Une faible agitation est mise en place (20 tr/min) pendant 5 min. Après dissolution du glycérol, de l’acide sébacique (6.15 kg, 1 équiv. molaire) est ajouté au mélange aqueux dans le réacteur. Enfin, le restant d’eau est ajouté au milieu (0.81 kg). La cuve du réacteur est ensuite progressivement chauffée en respectant une rampe de montée en température progressive avec des paliers intermédiaires, jusqu’à atteindre une température d'enveloppe de 170 °C après 5h, correspondant à une température du milieu de 162 °C, mesurée à l’aide d’une sonde plongeante. L’agitation est augmentée à 80 tr/min lorsque la température du milieu dépasse 90°C. Le milieu est laissé au reflux en début d’essai. Lorsque la température des vapeurs en tête de colonne de distillation atteint 98°C, et après un temps d’équilibrage de 15 min, la configuration de la colonne est basculée en soutirage total afin de récupérer sélectivement l’eau produite pendant la réaction. L’estérification du milieu est réalisée sur une durée totale de 21h en considérant comme point de départ le moment où la distillation débute, soit environ 30 min après l’introduction des réactifs. L’eau distillée pendant l’essai est récupérée dans un pot de récupération calorifugé dédié. Ensuite, une installation sous vide est connectée au condenseur de distillation et une pression inférieure à la pression atmosphérique est appliquée au contenu du réacteur. La pression est réduite lentement et par paliers (environ 10 à 15 % par palier) sur environ 30 minutes jusqu'à une valeur cible de moins de 30 mbar. La consigne de température est fixée à 130 °C. Une fois que la pression dans le récipient de réaction se stabilise à 28 mbar, le milieu est laissé à réagir 2h, puis la consigne de température est augmentée à 140 °C pendant 7h supplémentaires. Lors de cette étape de polycondensation, la vitesse d’agitation est maintenue à 80 tr/min. Le PGS produit est transféré de la cuve du réacteur vers un récipient et laissé refroidir à température ambiante. Le produit est ensuite transféré dans un congélateur pour stockage, où il est congelé pendant au moins environ 24 heures avant analyse.
Les composés sont mélangés selon les étapes successives suivantes :
Disposer un bécher de 100mL, sur une plaque chauffante munis d’une sonde PT100 pour contrôler la température ;
Introduire le poly (glycérol sébacate) ;
Chauffer le polymère à 50°C en le mélangeant à l’aide d’une spatule ;
Introduire le bis-anhydride ;
Mélanger à l’aide d’une spatule, jusqu’à l’obtention d’un mélange homogène ;
Ajouter l’ingrédient ;
Mélanger à l’aide d’une spatule, jusqu’à l’obtention d’un mélange homogène ;
Refroidir à température ambiante.
Des compositions réticulées sont préparées selon les étapes successives suivantes :
Disposer 15g du mélange de la formulation désirée au milieu d’un moule de 2mm d’épaisseur, entre deux feuilles de silicone ;
Mettre sous presse à plateau à 140°C (pas de contrôle de l’humidité) ;
Faire réticuler les matériaux pendant le temps tchsouhaité (24h, 48h ou 72h) ;
Refroidir à température ambiante ;
Démouler et découper des disques de 10 mm de diamètre et de 2 mm d’épaisseur à mettre en œuvre pour le test de relargage.
Les disques ont été pesés et incubés dans 200ml d’un tampon aqueux de PBS et à une température de 37,5°C. La quantité de caféine relarguée a été mesurée dans la phase aqueuse du tampon PBS au fil du temps selon les prélèvements. On en détermine le temps (en heures) au bout duquel toute la caféine contenue dans les disques a été totalement relarguée dans la phase liquide.
Ce test de relargage a été conduit pour les compositions C0, C1 et C2 réticulées durant 24h, 48h et 72h. Même en l’absence d’agent réticulant, la composition C0 est réticulée.
| C0 | C1 | C2 | |
| Temps de réticulation à 140°C (en heures) | 24 | ||
| Shore A | 20,6 | 88,0 | 96,8 |
| Temps de relargage total (heures) | 18 | 54 | 72 |
| C0 | C1 | C2 | |
| Temps de réticulation à 140°C (en heures) | 48 | ||
| Shore A | 67,8 | 96,9 | 96,7 |
| Temps de relargage total (heures) | 48 | 63 | 64 |
| C0 | C1 | C2 | |
| Temps de réticulation à 140°C (en heures) | 72 | ||
| Shore A | 73,6 | 95,9 | 97,6 |
| Temps de relargage total (heures) | 48 | 54 | 75 |
On voit clairement que les compositions conformes à l’invention et comprenant le poly (glycérol sébacate), un bis-anhydride et la caféine (C1 et C2) présentent des temps de relargage total de la caféine supérieurs à ceux de la composition comprenant uniquement du poly (glycérol sébacate) et la caféine (C0) et ce, quel que soit le temps de réticulation appliqué.
Cette caractéristique pourra notamment être mise à profit ou exploitée pour mieux respecter la fenêtre d’activité, en particulier la fenêtre thérapeutique, pour un principe actif donné tout en ayant la possibilité de garantir un traitement de plus longue durée pour l’utilisateur ou le patient et ainsi améliorer son confort.
Claims (15)
- Composition à base d’un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique ; d’un polyanhydride carboxylique cyclique A, le polyanhydride carboxylique cyclique A comprenant au moins deux groupements anhydride carboxylique cyclique, et ne comprenant pas de fonction anhydride carboxylique linéaire ; et d’au moins un ingrédient relargable.
- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les groupements anhydride carboxylique cyclique du polyanhydride carboxylique cyclique A sont accolés, reliés entre eux par au moins une liaison covalente ou portés par un groupe espaceurL,
Lreprésentant -O- ; -S- ; -S(O)- ; -S(O)2- ; -C(O)- ; -NRnRn’- avec Rnet Rn’indépendamment choisis parmi H ou un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupement hydrocarboné multivalent comprenant 1 à 40 atomes de carbone, cyclique ou acyclique, saturé, insaturé ou aromatique, et pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes de O, S, Cl, Br, F, N, P ou Si,
Létant dépourvu de groupements anhydride linéaire. - Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polyanhydride carboxylique cyclique A comprend ou consiste en un composé de formule (I) ou (II):
(I) ou(II)
dans lesquelles- L1représente une liaison ; -O- ; -S- ; -S(O)- ; -S(O)2- ; -NRnRn’- avec Rnet Rn’indépendamment choisis parmi H ou un groupe alkyle en C1-C6; -C(O)- ; ou une chaîne aliphatique de 1 à 30 atomes de carbone, dans lequel de 1 à 6 unité(s) méthylène est(sont) optionnellement remplacée(s) par un groupe arylène, un groupe hétéroarylène, -C(O)- ; -O- ; -S- ; -S(O)- ; -S(O)2- ; -NRm- avec Rmchoisi parmi H ou un groupe alkyle en C1-C6, ; -P- ; -P(O)- ; -SiRaRb- avec Raet Rbreprésentant indépendamment l’un de l’autre un groupe -OH, alkyle en C1-C6ou alcoxy en C1-C6,
- Z1est absent ou représente un groupe -CH2- (méthylène),
- Z2est absent ou représente un groupe -CH2- (méthylène),
- X représente indépendamment l’un de l’autre un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, alcoxy en C1-C6, nitro, cyano, ou un atome d’halogène,
- n représente un nombre entier allant de 0 à 3, de préférence de 0 à 2,
- Y représente indépendamment l’un de l’autre un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, alcoxy en C1-C6, nitro, cyano, ou un atome d’halogène,
- m représente un nombre entier allant de 0 à 3, de préférence de 0 à 2,
- A1représente :
- Une liaison C-C ou une liaison C=C reliant les quatre atomes de carbone des deux fonctions anhydrides carboxyliques,
- un carbocycle saturé, instauré ou aromatique, optionnellement ponté, ledit carbocycle comprenant de 4 à 30 atomes de carbone, et
- un hétérocycle saturé, instauré ou aromatique, optionnellement ponté,
ledit carbocycle ou hétérocycle étant substitué ou non substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, alcoxy en C1-C6, nitro, cyano, ou atome d’halogène. - Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que L1représente une liaison ou une chaîne aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, dans laquelle une ou deux unités méthylène est(sont) optionnellement remplacée(s) par un groupe arylène, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,
ladite chaîne aliphatique étant substituée ou non substituée par un groupement de préférence choisi parmi un alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, ou haloalkyle en C1-C6. - Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polyanhydride carboxylique cyclique A comprend ou consiste en un composé de formule (III) ou (IV) :
(III)(IV)
dans lesquelles
représente une liaison C-C simple ou double,
L2et L3pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés représentent un carbocycle ou un hétérocyle saturé, insaturé ou aromatique, ledit carbocycle ou hétérocycle comportant de 4 à 30 atomes de carbone, et ledit carbocycle ou hétérocycle étant substitué ou non substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupement alkyle en C1-C6, un hydroxyle, alcoxy en C1-C6, nitro, cyano, ou un atome d’halogène. - Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, obtenue par réticulation de :
- 100 parties en poids d’au moins un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique,
- de 5 à 100, de préférence de 10 à 60 parties en poids du polyanhydride carboxylique cyclique A,
- en présence de 5 à 300 parties en poids d’au moins un ingrédient relargable.
- Composition selon la revendication précédente, dans laquelle le polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique diacide ou diester carboxylique possède une masse molaire en nombre Mninférieure ou égale 10 000 g/mol.
- Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le monomère diacide carboxylique ou le monomère diester carboxylique répond à la formule générale R'OOC-(CH2)p-COOR' , dans laquelle p représente un nombre entier allant de 1 à 30, de préférence un nombre entier allant de 1 à 10, de préférence encore p=8, et R' représente H ou chaque R' représente, indépendamment l’un de l’autre, un alkyle linéaire ou ramifiée, en C1-C10, de préférence en C1-C4, de préférence encore méthyle ou éthyle.
- Composition selon l’une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que la dureté Shore A de la composition, mesurée selon la norme ASTM D 2240 :2021 à température ambiante, varie de 70 à 100, typiquement de 80 à 100.
- Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’ingrédient relargable est choisi parmi un principe actif pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique.
- Procédé de préparation d’une composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant les étapes suivantes :
a) Mélanger un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique tel que défini à l’une quelconque des revendications précédentes, un polyanhydride carboxylique cyclique A tel que défini à l’une quelconque des revendications précédentes et l’ingrédient relargable ;
b) Réticuler le mélange de l’étape a). - Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l’étape a) comprend les étapes suivantes :
a1) Mélanger le polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique et le polyanhydride carboxylique cyclique A ;
a2) ajouter l’ingrédient relargable au mélange obtenu suite à l’étape a1) ;
a3) mélanger le mélange obtenu suite à l’étape a2). - Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que l’étape b) comprend les étapes suivantes :
b1) Mise sous pression du mélange obtenu suite à l’étape a) à une température cible Tcallant de 100°C à 200°C ; puis
b2) maintien à la température Tcet sous pression pendant un temps de chauffage sous pression tchsuffisant pour obtenir la réticulation du polyester ; puis
b3) refroidissement à température ambiante et récupération de la composition. - Procédé selon la revendication précédente , caractérisé en ce que la durée de l’étape b2) varie de 12 heures à 120 heures.
- Utilisation d’un polyanhydride carboxylique cyclique A, tel que défini à l’une quelconque des revendications 1 à 5, comme agent réticulant d’un polyester du glycérol et d’un monomère aliphatique choisi parmi un diacide carboxylique et un diester d’un diacide carboxylique, pour la préparation d’un véhicule permettant le relargage d’un ingrédient relargable.
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| WO2026125619A1 (fr) | 2026-06-18 |
Legal Events
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Effective date: 20260619 |