GR1009573B - Αναβραζοντα φαρμακευτικα δισκια που περιλαμβανουν νατριοφωσφορικη υδροκορτιζονη - Google Patents

Αναβραζοντα φαρμακευτικα δισκια που περιλαμβανουν νατριοφωσφορικη υδροκορτιζονη Download PDF

Info

Publication number
GR1009573B
GR1009573B GR20180100143A GR20180100143A GR1009573B GR 1009573 B GR1009573 B GR 1009573B GR 20180100143 A GR20180100143 A GR 20180100143A GR 20180100143 A GR20180100143 A GR 20180100143A GR 1009573 B GR1009573 B GR 1009573B
Authority
GR
Greece
Prior art keywords
pharmaceutical tablets
effervescent
water
soluble
carboxylic acid
Prior art date
Application number
GR20180100143A
Other languages
English (en)
Inventor
Αγγελος Αντωνιου Καρατζας
Κωνσταντινος Αναστασιου Αποστολου
Αργυρω Σταππα
Αγαθοκλης Λουκας
Original Assignee
Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαρμοσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαρμοσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε. filed Critical Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαρμοσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε.
Priority to GR20180100143A priority Critical patent/GR1009573B/el
Publication of GR1009573B publication Critical patent/GR1009573B/el

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει υδατοδιαλυτά αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης που περιέχουν αποκλειστικώς υδατοδιαλυτά έκδοχα και σχηματίζουν διαυγές διάλυμα και όχι εναιώρημα όταν διασπείρονται ή διαλύονται σε νερό. Τα δισκία παρουσιάζουν βέλτιστα ποιοτικά χαρακτηριστικά όπως βραχύ χρόνο αποσάρθρωσης, υψηλό ρυθμό διαλυτοποίησης και ικανοποιητική σκληρότητα σε συνδυασμόμε εξαιρετική φυσικοχημική σταθερότητα κατά την αποθήκευση. Η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης μια μέθοδο για την παρασκευή τέτοιων υδατοδιαλυτών αναβραζόντων φαρμακευτικών δισκίων νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης.

Description

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ
Αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία που περιλαμβάνουν νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία που περιλαμβάνουν νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη ως δραστικό συστατικό.
ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗ ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ
Η υδροκορτιζόνη (χημικός τύπος I), έχει το χημικό όνομα 11 β, 17α,21- τριυδροξυπρεγν-4-εν-3,20-διόνη ή 4-πρεγνεν-11β,17α,21-τριολ-3,20-διόνη.
Χημικός τύπος I
Η υδροκορτιζόνη ανήκει σε μια ομάδα αντιφλεγμονωδών φαρμάκων γνωστών ως κορτικοστεροειδή. Ο μηχανισμός δράσης της υδροκορτιζόνης είναι ως αγωνιστής του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών. Υδροκορτιζόνη είναι το όνομα που δίνεται στη φυσική ορμόνη κορτιζόλη, που παράγεται από τα επινεφρίδια, όταν χρησιμοποιείται ως φάρμακο. Ως αγωνιστής του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών, η υδροκορτιζόνη προάγει τον καταβολισμό των πρωτεϊνών, τη γλυκονεο γένεση, τη σταθερότητα των τοιχωμάτων των τριχοειδών αγγείων, την νεφρική απέκκριση του ασβεστίου και καταστέλλει τις ανοσολογικές και φλεγμονώδεις αποκρίσεις.
Για την από του στόματος χορήγηση, η υδροκορτιζόνη διατίθεται ως δισκία άμεσης απελευθέρωσης (10 mg και 20 mg) και με τη μορφή δισκίων τροποποιημένης αποδέσμευσης (5 mg και 20 mg) από την Shire υπό την εμπορική ονομασία Plenadren®. Διατίθεται επίσης ως κόκκοι σε κάψουλες για άνοιγμα (0,5 mg, 1,0 mg, 2,0 mg και 5,0 mg) με το εμπορικό σήμα Alkindi® για παιδιατρικούς ασθενείς.
Αν και οι στερεές μορφές δοσολογίας όπως τα δισκία, οι κάψουλες και οι κόκκοι είναι πολύ δημοφιλείς κυρίως λόγω της ευκολίας διαχείρισής τους, για ορισμένους χρήστες (π.χ. οι ηλικιωμένοι) αυτές οι μορφές δεν είναι απαραιτήτως μια βολική επιλογή, ιδιαίτερα λόγω της δυσκολίας κατάποσης αυτών των μορφών. Αυτή η έλλειψη ευκολίας οδηγεί σε υψηλή συχνότητα μη συμμόρφωσης και αναποτελεσματική θεραπεία.
Μία λύση σε αυτά τα προβλήματα συνίσταται στην αντικατάσταση των δισκίων, καψουλών ή κοκκίων με εναλλακτικές μορφές δοσολογίας όπως τα διασπειρόμενα ή τα αποσαθρούμενα στη στοματική κοιλότητα δισκία.
Μια μορφή που συνδυάζει τη σταθερότητα των στερεών δοσολογικών μορφών και ταυτόχρονα εξασφαλίζει την ευκολία κατάποσης των πόσιμων διαλυμάτων είναι αυτή των υδατοδιαλυτών αναβραζόντων δισκίων. Ένα αναβράζον δισκίο με την ικανότητα να διαλύεται ταχέως σε ένα υγρό, συνήθως σε νερό, θα παρείχε ένα ανταγωνιστικό πλεονέκτημα σε σύγκριση με τα δισκία, τις κάψουλες και τα στοματικά διαλύματα που περιγράφονται στην προγενέστερη τεχνική.
Περαιτέρω, στην περίπτωση της μορφοποίησης αναβραζόντων φαρμακευτικών δισκίων απαιτείται η ενσωμάτωση μόνο υδατοδιαλυτών εκδοχών καθώς οδηγεί σε ένα διαυγές διάλυμα και όχι σε εναιώρημα, έτσι ώστε να μην υπάρχει κίνδυνος απώλειας δραστικής ουσίας στα τοιχώματα του περιέκτη στον οποίο τα δισκία διαλύονται. Αυτό θα εξασφάλιζε επίσης, σε μεγάλο βαθμό, την επίτευξη του επιθυμητού ρυθμού απελευθέρωσης του δραστικού συστατικού αφαιρώντας τον κίνδυνο διαφοροποιήσεων στη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου.
Εντούτοις, η παρασκευή δισκίων που περιέχουν αποκλειστικά υδατοδιαλυτά συστατικά έτσι ώστε να επιτυγχάνεται βραχύς χρόνος αποσάθρωσης, γρήγορη διάλυση σε νερό και σχηματισμό διαυγούς διαλύματος, οδηγεί συνήθως σε ένα προϊόν που είναι μαλακό και εύθραυστο, δηλαδή που χαρακτηρίζεται από χαμηλή μηχανική αντοχή. Αυτό καθιστά ιδιαίτερα δύσκολη τη συσκευασία, τη μεταφορά και το χειρισμό των αναβραζόντων δισκίων.
Επιπλέον, είναι γνωστό ότι η μοροφοποίηση διαλυτών δραστικών συστατικών με τη μορφή υδατοδιαλυτών αναβράζοντων δισκίων με μικρούς χρόνους αποσάθρωσης δεν οδηγεί απαραιτήτως σε αποδεκτές ταχύτητες διάλυσης (Gupta et al. "Disintegration of Highly Soluble Immediate Release Tablets: A Surrogate for Dissolution", 2009), κι αυτό καθιστά σημαντική πρόκληση τη μορφοποίηση των υδατοδιαλυτών δραστικών συστατικών όπως η νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη.
Λαμβάνοντας υπόψη τα προβλήματα που περιγράφονται στην προγενέστερη τεχνική, η ανάπτυξη υδατοδιαλυτών αναβραζόντων δισκίων υδροκορτιζόνης με τα απαιτούμενα ποιοτικά χαρακτηριστικά είναι αναμφίβολα μια υπαρκτή ανάγκη.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σε αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία υδροκορτιζόνης που περιέχουν μόνο υδατοδιαλυτά έκδοχα και παρουσιάζουν εξαιρετικά ποιοτικά χαρακτηριστικά και διάρκεια ζωής.
Δεδομένου ότι η υδροκορτιζόνη είναι πρακτικά αδιάλυτη στο νερό, για την παρασκευή αναβραζόντων δισκίων πλήρως διασπειρόμενων στο νερό χρησιμοποιήθηκε αντ' αυτού ως δραστικό συστατικό το υδατοδιαλυτά άλας νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη (Χημικός τύπος II), έτσι ώστε να εξασφαλίζεται καλή υδατοδιαλυτότητα.
Χημικός τύπος II
Τα σύμφωνα με την εφεύρεση αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης μπορούν να χορηγηθούν απευθείας από του στόματος με κατάποση ή να διαλυθούν γρήγορα στο νερό λόγω της αναβράζουσας αντίδρασης που οδηγεί στο σχηματισμό διαυγούς διαλύματος. Κατά προτίμηση, τα σύμφωνα με την εφεύρεση αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης διαλύονται σε νερό και στη συνέχεια χορηγούνται στον ασθενή.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία που περιλαμβάνουν νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη τα οποία παρουσιάζουν βέλτιστα ποιοτικά χαρακτηριστικά όπως βραχύ χρόνο αποσάθρωσης, υψηλό ρυθμό διαλυτοποίησης και ικανοποιητική σκληρότητα, καθώς και φυσικοχημική σταθερότητα κατά τη διάρκεια του χρόνου ζωής.
Κατά προτίμηση, η παρούσα εφεύρεση παρέχει αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης τα οποία εμφανίζουν χρόνο αποσάθρωσης μικρότερο από 60 δευτερόλεπτα, ρυθμό διαλυτοποίησης σε ποσοστό μεγαλύτερο από 90% μέσα σε 15 λεπτά και σκληρότητα μεγαλύτερη από 50 Newton (Ν), καθώς και φυσικοχημική σταθερότητα ακόμα και υπό επιταχυνόμενες συνθήκες φύλαξης, δηλαδή για 3 μήνες σε θερμοκρασία 40 °C και 75% σχετική υγρασία (RH).
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία που περιλαμβάνουν νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη σε συνδυασμό με επιλεγμένα υδατοδιαλυτά έκδοχα.
Όπως χρησιμοποιούνται στην παρούσα περιγραφή και στις αξιώσεις, οι όροι «αναβράζοντα δισκία» ή «αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία» αναφέρονται σε φαρμακευτικά δισκία που προορίζονται συνήθως για διάλυση ή διασπορά στο νερό πριν από τη χορήγηση και τα οποία περιέχουν όξινους παράγοντες και ανθρακικά ή διττανθρακικά άλατα που αντιδρούν γρήγορα παρουσία νερού, δίνοντας αντίδραση οξέος - βάσεως, και απελευθερώνουν διοξείδιο του άνθρακα.
Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή, ο «ρυθμός διαλυτοποίησης» (dissolution rate) ή «ο ενεργός ρυθμός απελευθέρωσης» (active release rate) αναφέρεται στην ποσότητα (ή κλάσμα) του δραστικού φαρμάκου σε μια στερεή δοσολογική μορφή που απελευθερώνεται στο διάλυμα σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα, όπως περιγράφεται περαιτέρω στην παράγραφο 2.9.3 της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας.
Όπως χρησιμοποιούνται στην παρούσα περιγραφή και στις αξιώσεις, οι όροι «υδατοδιαλυτά» ή «υδατοδιαλυτά έκδοχο» ή «υδατοδιαλυτά συστατικό» αναφέρονται σε συστατικά τα οποία σύμφωνα με τον αντίστοιχο ορισμό της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας χαρακτηρίζονται τουλάχιστον ως διαλυτά, δηλαδή πολύ διαλυτά, πλήρως διαλυτά ή διαλυτά και επομένως για τη διαλυτοποίησή τους απαιτείται ποσότητα νερού μικρότερη από 30 μέρη για κάθε μέρος των συστατικών.
Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή, ο "χρόνος αναβρασμού" ορίζεται ως ο χρόνος που απαιτείται για την πλήρη διάλυση ενός δισκίου σε όγκο νερού 30 ml. Για τη δοκιμή αυτή χρησιμοποιήθηκε κρύο νερό της βρύσης, ως αντανάκλαση των πραγματικών συνθηκών χρήσης από τον ασθενή.
Όπως χρησιμοποιούνται σε όλη την παρούσα περιγραφή και τις αξιώσεις, οι όροι «%», «% βάρος/βάρος (w/w)» όταν αναφέρονται στο δραστικό συστατικό ή σε αδρανή συστατικά (έκδοχα), σημαίνουν τα χιλιοστόγραμμα ενεργού ή αδρανούς συστατικού ανά 100 mg του δισκίου.
Προκειμένου να παραχθούν αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης τα οποία να εμφανίζουν τα απαιτούμενα ποιοτικά χαρακτηριστικά, οι εφευρέτες διεξήγαγαν ένα εκτεταμένο ερευνητικό πρόγραμμα με σκοπό την επίλυση των προβλημάτων που σχετίζονται με την επίτευξη των βέλτιστων ποιοτικών χαρακτηριστικών κατά την μορφοποίηση της νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης σε αναβράζοντα δισκία.
Σύμφωνα με την εφεύρεση τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία περιέχουν αποκλειστικώς συστατικά που χαρακτηρίζονται σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία ως πολύ διαλυτά, πλήρως διαλυτά ή διαλυτά.
Απροσδόκητα βρέθηκε ότι συνθέσεις που περιλαμβάνουν νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη ως δραστικό συστατικό, ένα υδατοδιαλυτό καρβοξυλικό οξύ ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτού και ένα υδατοδιαλυτό ανθρακικό ή διττανθρακικό άλας σε ορισμένες περιοχές συγκεντρώσεων μπορούν να παρέχουν αναβράζοντα δισκία με βέλτιστα ποιοτικά χαρακτηριστικά. Έτσι, τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία που παρέχονται στο παρόν περιλαμβάνουν 1% έως 30% w/w νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη, 10% έως 80% w/w ενός φαρμακευτικώς αποδεκτού καρβοξυλικού οξέος ή άλατος καρβοξυλικού οξέος και 5% έως 35% w/w ενός ανθρακικού ή διττανθρακικού άλατος.
Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία μπορεί προαιρετικά να περιλαμβάνουν περαιτέρω έναν υδατοδιαλυτό συνδετικό παράγοντα (binder) σε επίπεδα συγκεντρώσεων εντός της περιοχής από 0,1% έως 10% w/w. Ο υδατοδιαλυτός στερεός συνδετικός παράγοντας είναι για παράδειγμα η ποβιδόνη, η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, η υδροξυμεθυλοπροπυλοκυτταρίνη ή η μεθυλοκυτταρίνη.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, ο στερεός συνδετικός παράγοντας είναι η ποβιδόνη. Υπάρχουν διάφοροι τύποι ποβιδόνης, οι οποίοι χαρακτηρίζονται από το ιξώδες τους σε διάλυμα εκφρασμένο ως ονομαστική τιμή Κ που κυμαίνεται από 10 έως 120. Σε μία πιο προτιμώμενη ενσωμάτωση, ο υδατοδιαλυτός στερεός συνδετικός παράγοντας είναι η ποβιδόνη Κ30.
Τα φαρμακευτικά αναβράζοντα δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν βέλτιστα ποιοτικά χαρακτηριστικά όπως σύντομο χρόνο αποσάθρωσης, υψηλό ρυθμό διαλυτοποίησης και ικανοποιητική σκληρότητα, καθώς και φυσικοχημική σταθερότητα κατά την διάρκεια ζωής.
Κατά προτίμηση, τα αναβράζοντα δισκία της παρούσας εφεύρεσης έχουν χρόνο αποσάθρωσης μικρότερο από 60 δευτερόλεπτα, ρυθμό διαλυτοποίησης (ενεργός ρυθμός απελευθέρωσης) σε ποσοστό μεγαλύτερο από 90% μέσα σε 15 λεπτά και σκληρότητα μεγαλύτερη από 50 Ν.
Για τον προσδιορισμό του χρόνου αποσάθρωσης και σκληρότητας χρησιμοποιούνται οι μέθοδοι που περιγράφονται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. Παρομοίως, ο προσδιορισμός του ρυθμού διαλυτοποίησης πραγματοποιείται με εφαρμογή μιας μεθόδου σύμφωνης με τις απαιτήσεις της παραγράφου 2.9.3 της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας για τα δισκία άμεσης απελευθέρωσης (συσκευή διαλυτοποίησης: Paddle, μέσο διαλυτοποίησης: νερό, ταχύτητα ανάδευσης: 50 στροφές το λεπτό). Η ποσοτικοποίηση του δραστικού συστατικού που απελευθερώνεται στο μέσο διαλυτοποίησης μετά από 15 λεπτά πραγματοποιείται με HPLC.
Το φαρμακευτικώς αποδεκτό υδατοδιαλυτό καρβοξυλικό οξύ είναι για παράδειγμα το κιτρικό οξύ, το τρυγικό οξύ, το μηλικό οξύ και το ασκορβικό οξύ. Τα καρβοξυλικό οξέα μπορεί να είναι σε άνυδρες ή σε ενυδατωμένες μορφές. Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα τέτοιων οξέων, συνήθως τα μετά νατρίου άλατα. Το καρβοξυλικό οξύ ή το άλας του καρβοξυλικού οξέος σύμφωνα με την εφεύρεση είναι το όξινο κιτρικό δινάτριο, το κιτρικό νάτριο, το τρυγικό οξύ, το κιτρικό οξύ ή συνδυασμοί αυτών. Κατά προτίμηση, το φαρμακευτικώς αποδεκτό καρβοξυλικό οξύ ή άλας καρβοξυλικού οξέος είναι το όξινο κιτρικό δινάτριο.
Το υδατοδιαλυτό ανθρακικό ή διττανθρακικό άλας μπορεί να είναι για παράδειγμα οποιοδήποτε από τα ανθρακικά ή διττανθρακικά άλατα νατρίου ή καλίου. Κατά προτίμηση το υδατοδιαλυτό διττανθρακικό άλας σύμφωνα με την εφεύρεση είναι το διττανθρακικό νάτριο.
Σε μία ενσωμάτωση της παρούσας εφεύρεσης, η συγκέντρωση του φαρμακευτικώς αποδεκτού καρβοξυλικού οξέος ή άλατος του καρβοξυλικού οξέος στα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία είναι εντός του εύρους από 35% έως 55% w/w και η συγκέντρωση του ανθρακικού ή διττανθρακικού άλατος είναι εντός του εύρους από 15% έως 30% w/w.
Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία μπορούν περαιτέρω να περιλαμβάνουν ένα υδατοδιαλυτό αραιωτικό δισκίου (tablet diluent), επίσης γνωστό ως διογκωτικός παράγοντας ή πληρωτής, που ανήκει στην τάξη των μονο- ή δι-σακχαριτών και μπορεί για παράδειγμα να είναι η μαννιτόλη, η σορβιτόλη, η ξυλιτόλη, η μαλτιτόλη, η σακχαρόζη και η φρουκτόζη. Κατά προτίμηση το αραιωτικό δισκίου σύμφωνα με την εφεύρεση είναι η μαννιτόλη ή η σορβιτόλη. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση το αραιωτικό δισκίου σύμφωνα με την εφεύρεση είναι η μαννιτόλη.
Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία μπορούν επιπλέον να περιλαμβάνουν ένα ή περισσότερα υδατοδιαλυτά λιπαντικά, όπου η συνολική περιεκτικότητα λιπαντικού στο δισκίο είναι από 0,1% έως 10% w/w. Σε μια συγκεκριμένη ενσωμάτωση, το υδατοδιαλυτό λιπαντικό είναι το βενζοϊκό νάτριο, οι πολυαιθυλενογλυκόλες (PEG) με μέσο μοριακό βάρος (MW) μεταξύ 1000 και 6000 (PEG-1000, PEG-1500, PEG-4000, PEG-6000) ή συνδυασμοί αυτών. Κατά προτίμηση το λιπαντικό σύμφωνα με την εφεύρεση είναι ένα μίγμα βενζοϊκού νατρίου και πολυαιθυλενογλυκόλης, κατά μεγαλύτερη προτίμηση ένα μίγμα βενζοϊκού νατρίου και πολυαιθυλενογλυκόλης 6000 (PEG-6000).
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία σύμφωνα με την εφεύρεση αποτελούνται από 10,74% νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη, 48,4% όξινο κιτρικό δινάτριο, 18,4% διττανθρακικό νάτριο, 12,0% μαννιτόλη, 2,0% ποβιδόνη Κ30, 0,04% κόκκινη χρωστική ουσία, 2,02% βανζοϊκό νάτριο και 6,4% πολυαιθυλενογλυκόλη 6000.
Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία της παρούσας εφεύρεσης μπορούν επίσης να περιέχουν κοινά έκδοχα, γνωστά στην τεχνική, όπως μη σακχαρώδη τεχνητά γλυκαντικά, γευστικούς παράγοντες, χρωστικούς παράγοντες (χρωστικές) και παρόμοια συστατικά.
Οι μη σακχαρώδεις τεχνητές γλυκαντικές ουσίες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, τη σουκραλόζη, τη σακχαρίνη, την νατριούχο σακχαρίνη, την ασπαρτάμη και την καλιούχο ακεσουλφάμη.
Στους κατάλληλους γευστικούς παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνονται οποιοιδήποτε από τους πολλούς μη τοξικούς φυσικούς ή τεχνητούς γευστικούς παράγοντες που είναι γνωστοί στην τεχνική. Συγκεκριμένα, οι γευστικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται μπορούν να περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες από μια ποικιλία φυσικών ή τεχνητών γεύσεων φρούτων, όπως το πορτοκάλι, το λεμόνι, το μοσχολέμονο, το βατόμουρο, το κεράσι, το μήλο, το μούρο, ο ανανάς, η μπανάνα, το σταφύλι, η φράουλα, το καρπούζι και το ακτινίδιο, μεταξύ άλλων. Εναλλακτικά, ή επιπλέον, οι αρωματικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες από τις γεύσεις φυσικής ή τεχνητής βανίλιας, σοκολάτας, φυστικοβούτυρου, root beer, φιστικιού, μελιού και καραμέλας, μεταξύ άλλων.
Οι χρωστικές (παράγοντες χρώσης) μπορεί να περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, το κίτρινο οξείδιο του σιδήρου, το κόκκινο οξείδιο του σιδήρου, την Ε127 Ερυθροσίνη (Αριθμός C.I. 45430), το μπλε FD & C και άλλους χρωστικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη φαρμακευτική τεχνολογία.
Για τον κατασκευαστή, τα σύμφωνα με την εφεύρεση αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης έχουν το πλεονέκτημα ότι παράγονται με απλό και γρήγορο τρόπο, χρησιμοποιώντας μικρές ποσότητες εκδοχών. Συνεπώς, μπορούν να παραχθούν με χαμηλό κόστος, ενώ χαρακτηρίζονται από βέλτιστη ποιότητα και ανώτερα χαρακτηριστικά, όπως βραχύ χρόνο αποσάρθρωσης, υψηλό ρυθμό διαλυτοποίησης και ικανοποιητική σκληρότητα.
Για τον ασθενή, τα σύμφωνα με την εφεύρεση αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης είναι ένα ιδιαίτερα εύκολο στη χρήση του σκεύασμα φαρμάκου. Μεγάλες δόσεις φαρμάκου μπορούν τώρα να χορηγηθούν εύκολα, επειδή ο ασθενής πρέπει απλώς να πιει ένα ποτήρι νερό. Επιπλέον, οι άνθρωποι που αντιμετωπίζουν προβλήματα κατάποσης δισκίων θα εκτιμήσουν τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης, επειδή είναι συνήθως εύκολο να καταπιούν το διάλυμα.
Ένα περαιτέρω πλεονέκτημα των αναβράζοντων δισκίων νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης σύμφωνα με την εφεύρεση είναι η αποκλειστική χρήση υδατοδιαλυτών εκδοχών έτσι ώστε μετά τη διάλυση των δισκίων σε νερό να σχηματίζεται ένα διαυγές διάλυμα και όχι εναιώρημα, εξαλείφοντας έτσι τον κίνδυνο απώλειας ενεργού συστατικού λόγω της παγίδευσής του εντός των κοκκίων κάποιου ελάχιστα διαλυτού εκδόχου και της προσκόλλησής του στα τοιχώματα του περιέκτη.
Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν με μεθόδους πολύ γνωστές στην τεχνική, όπως αυτή της υγρής κοκκοποίησης. Η ανάμιξη των κόνεων, η ζύμωση και η μετατροπή της υγρής μάζας σε κοκκία εκτελούνται συνήθως στο ίδιο τεμάχιο εξοπλισμού συνήθως σε έναν κοκκοποιητή υψηλής ταχύτητας μέσα σε λίγα λεπτά. Γ ια τη διαδικασία κοκκοποίησης, το μείγμα κόνεων υγραίνεται ομοιόμορφα με τη χρήση ενός υγρού κοκκοποίησης, το μεγαλύτερο μέρος του οποίου απομακρύνεται αργότερα κατά τη διαδικασία ξήρανσης με εξάτμιση. Η περιεκτικότητα σε υγρασία (απώλεια κατά την ξήρανση) μετά τη διαδικασία ξήρανσης, μετρούμενη σε θερμοζυγό στους 70°C μέχρις επίτευξης σταθερού βάρους, δεν πρέπει να υπερβαίνει το 1 ,0% ώστε να αποφεύγεται η πρώιμη έναρξη της αναβράζουσας αντίδρασης.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση της παρούσας εφεύρεσης, η μέθοδος παραγωγής αναβράζοντων φαρμακευτικών δισκίων νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης περιλαμβάνει μία διαδικασία υγρής κοκκοποίησης ενός σταδίου, όπου το δραστικό συστατικό και τα αλκαλικά και όξινα συστατικά κοκκοποιούνται μαζί με τη βοήθεια ενός διαλύτη (υγρού κοκκοποίησης) που δεν διευκολύνει την αντίδραση αναβρασμού. Έτσι, η διεργασία που αξιώνεται είναι γρήγορη και απλή, σε σύγκριση με διαδικασίες που απαιτούν ξεχωριστά βήματα κοκκοποίησης και ξήρανσης για το αλκαλικό και το όξινο συστατικό, ενώ ταυτόχρονα επιτρέπουν την μέγιστη ομοιομορφία των δισκίων και την επαναληψιμότητα των διεργασιών. Το υγρό κοκκοποίησης για την παραγωγή δισκίων σύμφωνα με την προτιμώμενη ενσωμάτωση είναι η άνυδρη αιθανόλη. Σημειώνεται επίσης ότι το μεγαλύτερο μέρος της ποσότητας της άνυδρης αιθανόλης που προστίθεται απομακρύνεται με εξάτμιση κατά τη διαδικασία της ξήρανσης.
Για παράδειγμα, οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν με την ακόλουθη διαδικασία:
Κοσκινίζονται όλες οι απαιτούμενες ποσότητες του δραστικού συστατικού και των εκδοχών
Τα κοκκία παρασκευάζονται με ανάμιξη όλων των απαιτούμενων ποσοτήτων του δραστικού συστατικού, του ανθρακικού ή διττανθρακικού άλατος, του καρβοξυλικού οξέος ή του άλατος καρβοξυλικού οξέος και των προαιρετικών συνδετικού και αραιωτικού παράγοντα μέσα σε κοκκοποιητή (granulator).
Το μίγμα των κόνεων υγραίνεται ομοιόμορφα με απόλυτη αιθανόλη και στη συνέχεια ξηραίνεται στους 40 - 45°C
Τα ξηρά κοκκία κοσκινίζονται και αναμιγνύονται σε έναν αναμικτήρα διπλού κώνου με το ή με τα λιπαντικά και τους προαιρετικούς παράγοντες γεύσης και χρώσης
Το τελικό μίγμα συμπιέζεται σε μηχανή δισκιοποίησης
Τα δισκία ξηραίνονται στον κλίβανο με κυκλοφορία αέρα 45-50 °C και στη συνέχεια συσκευάζονται στους καθορισμένους πρωτεύοντες περιέκτες.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Τα ακόλουθα παραδείγματα δείχνουν την επίδραση της προτεινόμενης μορφοποίησης, σύμφωνα με την εφεύρεση, στην παρασκευή αναβραζόντων δισκίων νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης τα οποία παρουσιάζουν βέλτιστα ποιοτικά χαρακτηριστικά και φυσικοχημική σταθερότητα κατά την διάρκεια ζωής.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1
Παρασκευάστηκε μια σειρά από δεκατέσσερεις διαφορετικές συνθέσεις δισκίων όπως περιγράφεται λεπτομερώς στον πίνακα 1.
Τα δισκία παρασκευάστηκαν με μια παραγωγική διαδικασία κατά την οποία κοσκινίζονται όλες οι απαιτούμενες ποσότητες του δραστικού συστατικού (10 mg υδροκορτιζόνης ανά δισκίο) και εκδοχών. Τα κοκκία παρασκευάζονται με ανάμιξη σε έναν κοκκοποιητή όλων των απαιτούμενων ποσοτήτων του δραστικού συστατικού, του ανθρακικού ή διττανθρακικού άλατος, του καρβοξυλικού οξέος ή άλατος καρβοξυλικού οξέος, του συνδετικού και προαιρετικά του αραιωτικού δισκίων. Το μίγμα των κόνεων υγραίνεται ομοιόμορφα με απόλυτη αιθανόλη και στη συνέχεια ξηραίνεται στους 40 -45°C. Τα ξηρά κοκκία κοσκινίζονται και αναμιγνύονται σε έναν αναμικτήρα διπλού κώνου με το ή με τα λιπαντικά και τους προαιρετικούς γευστικούς και χρωστικούς παράγοντες. Το τελικό μείγμα συμπιέζεται σε μηχανή δισκιοποίησης. Τα δισκία ξηραίνονται στον κλίβανο με κυκλοφορία αέρα 45 - 50 °C και στη συνέχεια συσκευάζονται στους καθορισμένους πρωτεύοντες περιέκτες.
Πίνακας 1 - Λεπτομερείς συνθέσεις
PEG 6000: Πολυεθυλενογλυκόλη 6000
Πίνακας 2 - Πειραματικά δεδομένα
Τα κύρια αποτελέσματα και οι αλληλεπιδράσεις που προκλήθηκαν από τις αλλαγές στα έκδοχα μπορούν να οριστούν ως εξής:
Οι αποκρίσεις της σκληρότητας επηρεάζονται θετικά από την ποσότητα του αραιωτικού και του συνδετικού παράγοντα. Υψηλότερες ποσότητες, περίπου 25%, οδηγούν σε ουσιαστικά μεγαλύτερη σκληρότητα.
Οι αποκρίσεις της σκληρότητας επηρεάζονται αρνητικά από τα συστατικά βενζοϊκό νάτριο και τρυγικό οξύ. Εντούτοις, αξίζει να αναφερθεί ότι τα εύρη συγκεντρώσεων εκδόχου που χρησιμοποιήθηκαν έδωσαν δισκία αποδεκτής αντοχής στη σύνθλιψη.
Η προσθήκη μιγμάτων λιπαντικών οδηγεί σε βραχύτερους χρόνους αποσάθρωσης και υψηλότερους ρυθμούς διαλυτοποίησης.
Εκτός από τα αποτελέσματα της ανάλυσης δεδομένων, μια άλλη παρατήρηση ήταν ότι η προσθήκη τρυγικού οξέος στο σκεύασμα είχε ως αποτέλεσμα κάποια κολλώδη συμπεριφορά κατά τη διάρκεια της επεξεργασίας. Αυτή η συμπεριφορά, που ενδεχομένως αποδίδεται στην υψηλή υγροσκοπικότητα του, αύξησε τον βαθμό πολυπλοκότητας της υγρής κοκκοποίησης και δισκιοποίησης. Έτσι, παρά το γεγονός ότι τα δισκία που περιέχουν τρυγικό οξύ εμφανίζουν τα απαιτούμενα ποιοτικά χαρακτηριστικά, το συστατικό αυτό δεν συμπεριλήφθηκε στον κατάλογο των παραγόντων που υποβλήθηκαν σε μελέτη βελτιστοποίησης.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2
Μία παρόμοια πειραματική στρατηγική εφαρμόστηκε και για την βελτιστοποίηση της σύνθεσης, δηλ. για τον περιορισμό του εύρους συγκεντρώσεων των κρίσιμων παραγόντων μορφοποίησης (δηλ. του συνδετικού παράγοντα και του αραιωτικού). Για το σκοπό αυτό, παρασκευάστηκε μια σειρά από δεκαέξι συνθέσεις δισκίων όπως περιγράφεται λεπτομερώς στον Πίνακα 3. Παρά την επίδραση των λιπαντικών επί του χαρακτηριστικού της σκληρότητας, η επίτευξη αποδεκτής σκληρότητας σε όλο το εύρος συγκεντρώσεων που δοκιμάστηκαν υποβαθμίζει τη σημασία τους και επιτρέπει τον καθορισμό τους σε επίπεδα βασισμένα στην πρότερη γνώση τέτοιων συστημάτων. Ομοίως, η αμελητέα επίδραση του όξινου ανθρακικού νατρίου επέτρεψε τον καθορισμό του σε αναλογία που εξασφαλίζει επαρκή αναβρασμό και ταχεία διάλυση, δηλ. 23 mg/δισκίο για την περιεκτικότητα 10 mg υδροκορτιζόνη ανά δισκίο και 46 mg/δισκίο για την περιεκτικότητα 20 mg υδροκορτιζόνη ανά δισκίο. Όσον αφορά την ποσότητα της πολυεθυλενογλυκόλης PEG 6000Ρ, ένα ποσοστό 6,4% βρέθηκε επαρκές για την επίτευξη του απαιτούμενου επιπέδου λίπανσης στα κοκκία συνεργιστικά με το βενζοϊκό νάτριο. Παρασκευάστηκαν δισκία που περιείχαν 13,42 mg και 26,84 mg νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης (ισοδύναμα με 10,0 mg και 20,0 mg υδροκορτιζόνης) και με την ακόλουθη σύνθεση, σύμφωνα με τη διαδικασία που περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Πίνακας 3 - Αντιπροσωπευτικές συνθέσεις
PEG 6000: Πολυεθυλενογλυκόλη 6000
Προσδιορίστηκε ο χρόνος αποσάθρωσης, η σκληρότητα και ο ρυθμός διαλυτοποίησης (μετά από 15 λεπτά). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Table 4 - Πειραματικά δεδομένα
t: Τόνοι
Η πιο έντονη θετική επίδραση στη σκληρότητα του δισκίου συσχετίστηκε με την παρουσία του στερεού συνδετικού παράγοντα, όπου μικρή αύξηση της ποσότητάς του οδηγεί σε απότομη αύξηση της φυσικής αντοχής των δισκίων. Αντιστρόφως, παρατηρείται αρνητική επίδραση με την αύξηση του ποσοστού του όξινου κιτρικού δινάτριου. Η επίδραση του αραιωτικού (μαννιτόλη) είναι πιο εμφανής με την αύξηση της δύναμης συμπίεσης και το ίδιο ισχύει και με την ποβιδόνη.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3
Προτιμώμενες συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης
Αναβράζοντα δισκία που περιέχουν νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη και που έχουν την ακόλουθη σύνθεση παρασκευάστηκαν σύμφωνα με τη διαδικασία που περιγράφεται στο Παράδειγμα 1 .
Πίνακας 5 - Προτιμώμενες συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης
Οι παραχθείσες συνθέσεις τοποθετήθηκαν σε θαλάμους σταθερότητας υπό συνθήκες θερμοκρασίας 25<o>C/σχετικής υγρασίας 60% και θερμοκρασίας 40<o>C/σχετικής υγρασίας 75% αντιστοίχους για περίοδο 3 μηνών και τα επίπεδα των παραγόμενων προσμείξεων χρησιμοποιήθηκαν ως αποκρίσεις της μελέτης. Η ποσοτικοποίηση της νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης και των προσμείξεων της πραγματοποιήθηκε με HPLC. Προσδιορίστηκε ο χρόνος αποσάθρωσης, η σκληρότητα και ο ρυθμός διαλυτοποίησης (μετά από 15 λεπτά). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 6 - Δεδομένα σταθερότητας για τη σύνθεση #1
B.R.L.: Κάτω από το όριο αναφοράς, RRT: Σχετικός χρόνος κατακράτησης, RH: Σχετική υγρασία, ΝΜΤ: Όχι περισσότερο από
Πίνακας 7 - Δεδομένα σταθερότητας για τη σύνθεση #2
RRT: Σχετικός χρόνος κατακράτησης, RH: σχετική υγρασία, ΝMΤ: όχι περισσότερο από
Όπως αποδεικνύεται από τα αποτελέσματα σταθερότητας, αμφότερες οι συνθέσεις επέδειξαν εξαιρετική χημική σταθερότητα με όλες τις κρίσιμες ιδιότητες να ευρίσκονται εντός των καθορισμένων προδιαγραφών.

Claims (13)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ
1. Αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία που περιέχουν αποκλειστικώς έκδοχα που χαρακτηρίζονται, σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία, ως πολύ διαλυτά, πλήρως διαλυτά ή διαλυτά στο νερό και που περιέχουν 1% έως 30% w/w νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη, 10% έως 80% w/w ενός φαρμακευτικώς αποδεκτού καρβοξυλικού οξέος ή άλατος καρβοξυλικού οξέος, 5% έως 35% w/w ενός ανθρακικού ή διττανθρακικού άλατος, και προαιρετικά 0,1% έως 10% w/w ενός υδατοδιαλυτού στερεού συνδετικού παράγοντα.
2. Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το φαρμακευτικά αποδεκτό καρβοξυλικό οξύ ή άλας καρβοξυλικού οξέος είναι το όξινο κιτρικό δινάτριο, το κιτρικό νάτριο, το τρυγικό οξύ, το άνυδρο κιτρικό οξύ ή συνδυασμοί αυτών.
3. Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το φαρμακευτικώς αποδεκτό καρβοξυλικό οξύ ή άλας καρβοξυλικού οξέος είναι το όξινο κιτρικό δινάτριο.
4. Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου το διττανθρακικό άλας είναι το διττανθρακικό νάτριο.
5. Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, όπου η συγκέντρωση του φαρμακευτικώς αποδεκτού καρβοξυλικού οξέος ή άλατος του καρβοξυλικού οξέος είναι εντός της περιοχής από 35% έως 55% w/w και όπου η συγκέντρωση του ανθρακικού ή διττανθρακικού άλατος είναι εντός της περιοχής από 15% έως 30% w/w.
6. Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου ο υδατοδιαλυτός στερεός συνδετικός παράγοντας είναι η ποβιδόνη.
7. Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, που περαιτέρω περιλαμβάνουν ένα αραιωτικό δισκίου που ανήκει στην κατηγορία των μονο- ή δι-σακχαριτών.
8. Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία σύμφωνα με την αξίωση 7, όπου το αραιωτικό δισκίου είναι η μαννιτόλη.
9. Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, που περαιτέρω περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα υδατοδιαλυτό λιπαντικό όπου η συνολική περιεκτικότητα λιπαντικού στο δισκίο είναι από 0,1 % έως 10% w/w.
10. Αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία σύμφωνα με την αξίωση 9, όπου το λιπαντικό είναι μια πολυαιθυλενογλυκόλη με μέσο μοριακό βάρος από 1000 έως 6000, το βενζοϊκό νάτριο ή μίγμα αυτών.
11. Αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία σύμφωνα με την αξίωση 1 αποτελούμενα από 10,74% νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη, 48,4% όξινο κιτρικό δινάτριο, 18,4% διττανθρακικό νάτριο, 12,0% μαννιτόλη, 2,0% ποβιδόνη Κ30, 0,04% κόκκινη χρωστική, 2,02% βενζοϊκό νάτριο και 6,4% πολυαιθυλενογλυκόλη 6000.
12. Μία μέθοδος για την παρασκευή μιας σύνθεσης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 1 1 , η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τα συστατικά της εν λόγω σύνθεσης μπορούν να κοκκοποιηθούν μαζί χρησιμοποιώντας ένα μη υδατικό υγρό κοκκοποίησης.
13. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 12, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι το υγρό κοκκοποίησης είναι η άνυδρη αιθανόλη.
GR20180100143A 2018-03-28 2018-03-28 Αναβραζοντα φαρμακευτικα δισκια που περιλαμβανουν νατριοφωσφορικη υδροκορτιζονη GR1009573B (el)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20180100143A GR1009573B (el) 2018-03-28 2018-03-28 Αναβραζοντα φαρμακευτικα δισκια που περιλαμβανουν νατριοφωσφορικη υδροκορτιζονη

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20180100143A GR1009573B (el) 2018-03-28 2018-03-28 Αναβραζοντα φαρμακευτικα δισκια που περιλαμβανουν νατριοφωσφορικη υδροκορτιζονη

Publications (1)

Publication Number Publication Date
GR1009573B true GR1009573B (el) 2019-08-12

Family

ID=68240872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
GR20180100143A GR1009573B (el) 2018-03-28 2018-03-28 Αναβραζοντα φαρμακευτικα δισκια που περιλαμβανουν νατριοφωσφορικη υδροκορτιζονη

Country Status (1)

Country Link
GR (1) GR1009573B (el)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB961555A (en) * 1961-03-30 1964-06-24 Glaxo Group Ltd Solid, water-soluble pharmaceutical compositions comprising steroids
US20040265380A1 (en) * 2001-04-20 2004-12-30 Pascal Delmas Orodispersible effervescent tablets
US7122198B1 (en) * 1999-11-30 2006-10-17 Panacea Biotec Limited Fast dissolving composition with prolonged sweet taste

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB961555A (en) * 1961-03-30 1964-06-24 Glaxo Group Ltd Solid, water-soluble pharmaceutical compositions comprising steroids
US7122198B1 (en) * 1999-11-30 2006-10-17 Panacea Biotec Limited Fast dissolving composition with prolonged sweet taste
US20040265380A1 (en) * 2001-04-20 2004-12-30 Pascal Delmas Orodispersible effervescent tablets

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kumar et al. Formulation evaluation of mouth dissolving tablets of fenofibrate using sublimation technique
CN102198140B (zh) 具有改进的药物代谢动力学特性的药物
US20130274342A1 (en) Compositions and methods for treating cough
US20190015321A1 (en) Quick Dissolving Diphenhydramine Oral Dosage Form
EP4436553A1 (en) An orodispersible pharmaceutical dosage form of edoxaban
US11938222B2 (en) Pregabalin sustained release composition and method for preparing the same
WO2011136751A2 (en) Water soluble pharmaceutical composition
CN111053749B (zh) 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
EP4183390A1 (en) An orodispersible pharmaceutical dosage form of edoxaban
US20110257159A1 (en) Orally disintegrating tablet formulations of mirtazapine and process for preparing the same
WO2025022300A1 (en) An orodispersible pharmaceutical solid dosage form of safinamide
US20240115492A1 (en) An orodispersible pharmaceutical solid dosage form of rasagiline
EP4035654A1 (en) An orodispersible pharmaceutical solid dosage form of rasagiline
Atchade et al. Formulation and Characterization of Effervescent Tablets from a Traditional Medicine Recipe for Dental Care
TWI897153B (zh) 緩釋醫藥組成物之固形製劑
US9849147B2 (en) Pharmaceutical composition containing phosphate binding polymer
Kumari et al. Formulation and Evaluation of Mouth Dissolving Tablets Containing Losartan Potassium Using Natural Superdisinigrants
KR102259798B1 (ko) 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
SUDHARSAN et al. Indian Journal of Novel Drug Delivery
Chaudhari et al. Formulation development and evaluation of orally disintegrating tablets of doxazosin mesylate
US20250339366A1 (en) An orodispersible tablet of rivaroxaban
Patel An overview of formulation and evaluation aspects of fast dissolving oral films
Patil et al. Medicated lollipop containing fexofenadine HCl for pediatric
Shah Taste masking, formulation and evaluation of orally disintegrating tablet of anti-histaminic drug
Rai et al. A REVIEW ON: ORAL DISPERSIBLE TABLETS

Legal Events

Date Code Title Description
PG Patent granted

Effective date: 20190925