GR1010183B - Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ατορβαστατινης και εζετιμιμπης - Google Patents
Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ατορβαστατινης και εζετιμιμπης Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010183B GR1010183B GR20200100723A GR20200100723A GR1010183B GR 1010183 B GR1010183 B GR 1010183B GR 20200100723 A GR20200100723 A GR 20200100723A GR 20200100723 A GR20200100723 A GR 20200100723A GR 1010183 B GR1010183 B GR 1010183B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- solid pharmaceutical
- pharmaceutical forms
- ezetimibe
- atorvastatin
- lactose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Η εφεύρεση αφορά σε καινοτόμες στερεές φαρμακευτικές μορφές ατορβαστατίνης (και των αλάτων της) και εζετιμίμπης (και των αλάτων της) που στερούνται λακτόζης. Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς με δυσανεξία σε λακτόζη, γεγονός σημαντικό καθώς πρόκειται για χρόνιες θεραπείες. Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης περιέχουν τουλάχιστον ένα αραιωτικό, ένα συνδετικό, ένα αποσαθρωτικό, ένα λιπαντικό και έναν παράγοντα διαβροχής. Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης παράγονται μέσω μίας απλής διεργασίας παραγωγής όπου η τελική μορφή είναι προτιμότερα σε μορφή δισκίου τουλάχιστον δύο στοιβάδων, κατά προτίμηση επικαλυμμένων. Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης εμφανίζουν βέλτιστη σταθερότητα ισάξια των σκευασμάτων που φέρουν λακτόζη, ικανοποιητική μηχανική αντοχή, ευκολία και ευελιξία χρήσης και δυνατότητα χορήγησης σε πληθυσμούς ανεξάρτητα των διατροφικών τους ιδιαιτεροτήτων, καθιστώντας τες ιδιαίτερα ελκυστικές για τη θεραπευτική.
Description
Τίτλος: στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές ατορβαστατίνης και εζετιμίμπης
ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η εφεύρεση αφορά σε καινοτόμες στερεές φαρμακευτικές μορφές ατορβαστατίνης (και των αλάτων της) και εζετιμίμπης (και των αλάτων της) που στερούνται λακτόζης.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ (ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ)
Οι μορφές της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν πολυάριθμα πλεονεκτήματα, σε σχέση με τις υπάρχουσες αντίστοιχες προσεγγίσεις που έχουν προταθεί από τη στάθμη της τεχνικής.
Η ανάπτυξη συνδυαστικών σκευασμάτων είναι περίπλοκη ιδιαίτερα στην περίπτωση που υπάρχει ασυμβασία μεταξύ των δραστικών συστατικών, όπως στην περίπτωση της ατορβαστατίνης και των αλάτων της, με την εζετιμίμπη και τα άλατά της. Στη συνέχεια του κειμένου, με το όρο ατορβαστατίνη και τον όρο εζετιμίμπη περιλαμβάνονται τα άλατά τους, τα διαφορετικά πολύμορφα και γενικώς οι φυσικοχημικές παραλλαγές των δύο φαρμάκων.
Στις περιπτώσεις αυτές, προκρίνονται λύσεις όπως τα δισκία πολλαπλών στοιβάδων και η παραγωγή καψακίων σκληρής ζελατίνης που περιέχουν διαφορετικές μονάδες, όπως για παράδειγμα μικροδισκία ή της μίας ή της άλλης δραστικής.
Ανάμεσα σε αυτές τις μορφές, τα δισκία δύο στοιβάδων υπερτερούν όσον αφορά στις δυνατότητες παραγωγής, τη σταθερότητα των φαρμακευτικών μορφών, τη μηχανική τους αντοχή κλπ. Ωστόσο προκειμένου να αποκτήσουν αυτές τις ιδιότητες απαιτείται να περιέχουν έκδοχα με κατάλληλες ιδιότητες ώστε να εξασφαλίζεται η συνοχή ανάμεσα στις δύο στοιβάδες. Η παρουσία λακτόζης, ενός εκδόχου που εμφανίζει πλαστική παραμόρφωση κατά τη συμπίεση αποτελεί σε μεγάλο βαθμό εχέγγυο για την παραπάνω συνοχή.
Επιπλέον θα πρέπει να εξασφαλίζεται η σταθερότητα των δραστικών ουσιών στην τελική μορφή, η δυνατότητα διάθεσης των δραστικών in vitro και in vivo σε ικανοπιοητικό ρυθμό και έκταση, καθώς και να επιβεβαιώνεται η παρόμοια in vivo συμπεριφορά των καινοτόμων σκευασμάτων με τα σκευάσματα αναφοράς.
Επομένως είναι ζητούμενο να υπάρχει μία μορφή ταυτόχρονης χορήγησης των δύο δραστικών που να στερούνται λακτόζης. Η εν λόγω προσέγγιση αποτελούσε σημαντική τεχνική πρόκληση, η οποία αντιμετωπίστηκε από την παρούσα εφεύρεση.
ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ:
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει στερεές φαρμακευτικές μορφές ατορβαστατίνης (και των αλάτων της) και εζετιμίμπης (και των αλάτων της) που στερούνται λακτόζης. Η βασική της μορφή είναι τα δισκία δύο στοιβάδων.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς με δυσανεξία σε λακτόζη, γεγονός σημαντικό καθώς πρόκειται για χρόνιες θεραπείες.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης περιέχουν τουλάχιστον ένα αραιωτικό, ένα συνδετικό, ένα αποσαθρωτικό, ένα λιπαντικό και έναν παράγοντα διαβροχής.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης παράγονται μέσω μίας απλής διεργασίας παραγωγής όπου η τελική μορφή είναι προτιμότερα σε μορφή δισκίου τουλάχιστον δύο στοιβάδων, κατά προτίμηση επικαλυμμένων.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης εμφανίζουν βέλτιστη σταθερότητα ισάξια των σκευασμάτων που φέρουν λακτόζη, ικανοποιητική μηχανική αντοχή, ευκολία και ευελιξία χρήσης και δυνατότητα χορήγησης σε πληθυσμούς ανεξάρτητα των διατροφικών τους ιδιαιτεροτήτων, καθιστώντας τες ιδιαίτερα ελκυστικές για τη θεραπευτική
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να περιέχουν επιπλέον:
• Κοινά έκδοχα, γνωστά από τη στάθμη της τεχνικής, όπως βελτιωτικά ροής, αντιοξειδωτικά, συντηρητικά, βελτιωτικά οσμής και γεύσηςκλπ, εφόσον δε διαφοροποιούν τα χαρακτηριστικά ποιότητας τους
Τα πλεονεκτήματα των μορφών της παρούσας εφεύρεσης είναι τα ακόλουθα:
• Δε φέρουν λακτόζη οπότε μπορούν να χορηγηθούν σε περίπτωση δυσανεξίας.
. Αποτελούν απλές μορφές που παράγονται με συμβατικά μηχανήματα σε υψηλές παραγωγικότητες. Ως εκ τούτου οδηγούν σε μορφές με εξαιρετικά ικανοποιητική σχέση κόστους - αποτελεσματικότητας, τόσο λόγω των χρησιμοποιούμενων υλικών, όσο και των εφαρμοζόμενων διεργασιών παραγωγής.
. Επιτρέπουν την παραγωγή μορφών βέλτιστης φυσικοχημικής σταθερότητας και μηχανικής αντοχής.
. Εμφανίζουν βέλτιστη in vitro και in vivo συμπεριφορά.
ΣΥΝΟΠΤΙΚΗ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΩΝ ΣΧΕΔΙΩΝ
Δεν υπαρχουν σχέδια
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Είναι γνωστό ότι υπάρχουν ασθενείς με δυσανεξία στη λακτόζη. 0α πρέπει να συνυπολογιστεί ότι οι δραστικές που αφορούν στην παρούσα εφεύρεση χορηγούνται σε χρόνιες παθήσεις, οπότε το ζήτημα καθίσταται εντονότερο. Πιο συγκεκριμένα, η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί διαφορετικοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματικά μείωση της χοληστερόλης. Επίσης ελαττώνει τα λιπίδια που αναστέλλουν επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών. Η εζετιμίμπη είναι ενεργή χορηγούμενη από το στόμα και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες ουσιών που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, ενώσεις που δεσμεύουν τα χολικά οξέα [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες). Η ατορβαστατίνη (atorvastatin) είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA. Μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τα επίπεδα των λιποπρωτεϊνών στον ορό αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, τα οποία αυξάνουν την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL. Ο συνδυασμός τους λοιπόν έχει συνεργιστική δράση, εφόσον τηρηθεί το θεραπευτικό σχήμα από τους ασθενείς. Η παρούσα εφεύρεση παρέχει στερεές φαρμακευτικές μορφές ατορβαστατίνης (και των αλάτων της) και εζετιμίμπης (και των αλάτων της) που στερούνται λακτόζης. Η βασική της μορφή είναι τα δισκία δύο στοιβάδων, που περιέχουν τουλάχιστον ένα αραιωτικό, ένα συνδετικό, ένα αποσαθρωτικό, ένα λιπαντικό και έναν παράγοντα διαβροχής.
Ειδικότερα αποτελούν μορφές όπου:
το αραιωτικό επιλέγεται μεταξύ της μαννιτόλης, του ανθρακικού ασβεστίου, και του συνδυασμού τους σε περιεκτικότητες που κυμαίνονται μεταξύ 2-90%, προτιμότερα μεταξύ 50-90% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 60-80% κατά βάρος το συνδετικό επιλέγεται μεταξύ της ποβιδόνης, της υδροξυπροπυλοκυτταρίνης και του συνδυασμού τους σε περιεκτικότητες που κυμαίνονται μεταξύ 0,5-15%, προτιμότερα μεταξύ 2-10% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 2-5% κατά βάρος
το αποσαθρωτικό είναι νατριούχος καρβοξυμεθυλοκυτταρινη (ΝΚΜΚ) σε περιεκτικότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,2-20%, προτιμότερα μεταξύ 3-15% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 5-10% κατά βάρος
το λιπαντικό είναι στεατικό μαγνήσιο σε περιεκτικότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,2-4%, προτιμότερα μεταξύ 0,5-3% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 1-1 ,5% κατά βάρος
ο παράγοντας διαβροχής επιλέγεται μεταξύ των πολυσορβικών (Polysorbate 80) και του Λαυροθειικού νατρίου (SLS), και του συνδυασμού τους σε περιεκτικότητες που κυμαίνονται μεταξύ 0,1-15%, προτιμότερα μεταξύ 0,5-10% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 1-6% κατά βάρος
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης παράγονται μέσω μίας απλής διεργασίας παραγωγής όπου η τελική μορφή είναι προτιμότερα σε μορφή δισκίου τουλάχιστον δύο στοιβάδων, κατά προτίμηση επικαλυμμένων. Κάθε στοιβάδα περιέχει μία εκ των δύο δραστικών ουσιών εντός μείγματος των προαναφερθέντων εκδοχών. Το υλικό κάθε στοιβάδας παράγεται με γνωστές από τη στάθμη της τεχνικής διεργασίες παραγωγής κόκκων, με προκρινόμενη τη διεργασία υγρής κοκκοποίησης. Σύμφωνα με τη διεργασία αυτή, ένα μείγμα κόνεων κατεργάζεται με ένα διάλυμα που φέρει συνδετικό υλικό διαλυμένο σε υγρό φορέα συνήθως ύδωρ. Υπό μηχανική ανάδευση, οι κάνεις μετατρέπονται σε υγρούς κόκκους, οι οποίοι ξηραίνονται.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης εμφανίζουν βέλτιστη σταθερότητα ισάξια των σκευασμάτων που φέρουν λακτόζη, ικανοποιητική μηχανική αντοχή, ευκολία και ευελιξία χρήσης και δυνατότητα χορήγησης σε πληθυσμούς ανεξάρτητα των διατροφικών τους ιδιαιτεροτήτων, καθιστώντας τες ιδιαίτερα ελκυστικές για τη θεραπευτική
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να περιέχουν επιπλέον:
. Κοινά έκδοχα, γνωστά από τη στάθμη της τεχνικής, όπως βελτιωτικά ροής, αντιοξειδωτικά, χρωστικές, συντηρητικά, βελτιωτικά οσμής και γεύσηςκλπ, εφόσον δε διαφοροποιούν τα χαρακτηριστικά ποιότητας τους
Τα πλεονεκτήματα των μορφών της παρούσας εφεύρεσης είναι τα ακόλουθα:
. Δε φέρουν λακτόζη οπότε μπορούν να χορηγηθούν σε περίπτωση δυσανεξίας.
· Αποτελούν απλές μορφές που παράγονται με συμβατικά μηχανήματα σε υψηλές παραγωγικότητες. Ως εκ τούτου οδηγούν σε μορφές με εξαιρετικά ικανοποιητική σχέση κόστους - αποτελεσματικότητας, τόσο λόγω των χρησιμοποιούμενων υλικών, όσο και των εφαρμοζόμενων διεργασιών παραγωγής.
· Επιτρέπουν την παραγωγή μορφών βέλτιστης φυσικοχημικής σταθερότητας και μηχανικής αντοχής.
. Εμφανίζουν βέλτιστη in vitro και in vivo συμπεριφορά.
Τα παραπάνω χαρακτηριστικά αποδίδονται χωρίς περιορίζουν το εύρος της εφεύρεσης από τα ακόλουθα παραδείγματα:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Τα ακόλουθα παραδείγματα επεξηγούν την εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το πεδίο εφαρμογής της:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1
Το παράδειγμα 1 παρουσιάζει ενδεικτικά αναλογίες των συστατικών που προτείνονται στην παρούσα εφεύρεση προς εφαρμογή για φαρμακοτεχνική χρήση. Στους πίνακες 1 και 2 παρουσιάζονται συνταγές των δύο στοιβάδων.
ΠΙΝΑΚΑΣ 1 : Προτεινόμενες συνθέσεις εφαρμογών - στοιβάδα εζετιμίμπης
για την υλοποίηση των επιθυμητών
ΠΙΝΑΚΑΣ 2: Προτεινόμενες συνθέσεις εφαρμογών - στοιβάδα ατορβαστατίνης για την υλοποίηση των επιθυμητών
Για τη στοιβάδα της εζετιμίμπης ακολουθούντο τα παρακάτω στάδια:
- Ανάμειξη εζετιμίμπης, μαννιτόλης εσωτερικής φάσης, ΝΚΜΚ εσωτερικής φάσης σε αναμεικτήριο-κοκκοποιητή.
- Προετοιμασία συνδετικού υλικού με ανάμειξη ποβιδόνης και SLS σε ύδωρ - Κοκκοποίηση με ρίψη του συνδετικού υγρού στο μείγμα των κόνεων
- Ξήρανση των κόκκων
- Κοσκίνιση των κόκκων σε κατάλληλο μέγεθος
- Προσθήκη εκδοχών εξωτερικής φάσης και λίπανση.
Για τη στοιβάδα της ατορβαστατίνης ακολουθούντο τα παρακάτω στάδια:
- Ανάμειξη ατορβαστατίνης, μικροκρυσταλλικής κυταρίνης, ανθρακ κού ασβεστίου και ΝΚΜΚ εσωτερικής φάσης σε αναμεικτήριο-κοκκοποιητή. - Προετοιμασία συνδετικού υλικού με ανάμειξη υδροξυπροπυλοκυτταρίνης και polysorbate 80 σε ύδωρ
- Κοκκοποίηση με ρίψη του συνδετικού υγρού στο μείγμα των κόνεων
- Ξήρανση των κόκκων
- Κοσκίνιση των κόκκων σε κατάλληλο μέγεθος
- Προσθήκη εκδοχών εξωτερικής φάσης και λίπανση.
Στη συνέχεια με δισκιοποίηση κατάλληλου βάρους από κάθε στοιβάδα μορφοποιούνται δισκία δύο στοιβάδων για δόσεις εζετιμίμπης ατορβαστατίνης 10/80, 10/40, 10/20 ή 10/10mg.
Τέλος τα δισκία επικαλύπτονται με επικάλυψη για αισθητικούς λόγους.
Όλες οι συνθέσεις του πίνακα 1 και το πίνακα 2 οδηγούν σε δισκία με ελεγχόμενα χαρακτηριστικά ποιότητας εξαιρετική μηχανική αντοχή, συνεκτικότητα και σταθερότητα.
. ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2
Ο πίνακας 3 παρουσιάζει το βασικό παράδειγμα υλοποίησης της παρούσας εφεύρεσης:
Η διεργασία παραγωγής είναι παρόμοια όπως παρουσιάστηκε στο παράδειγμα 1. Οι κόκκοι κάθε στοιβάδας προκύπτουν από υγρή κοκκοποίηση μέρους των στερεών συστατικών, με χρήση συνδετικού υγρού που φέρει το συνδετικό και το επιφανειοδραστικό. Οι κόκκοι ξηραίνονται, προστίθενται τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης (αποσαθρωτικό κυρίως) και ακολουθεί λίπανση, δισκιοποίηση σε δισκία δύο στοιβάδων και επικάλυψη για αισθητικούς λόγους.
ΠΙΝΑΚΑΣ 3: Βασική υλοποίηση της εφεύρεσης
Με την ίδια διεργασία παραγωγής μπορούν να παραχθούν με γραμμική συνταγή όπου τηρούνται οι αναλογίες δραστικής - εκδοχών και συνδυαστικές δόσεις εκτός της 80:10, όπως οι 40:10, 20:10 και 10:10 σε mg Ατορβαστατίνης προς εζετιμίμπη. Σχετικά με τη συνταγή του παραδείγματος 2 πρέπει να τονισθούν τα ακόλουθα:
- έχει παραχθεί σε βιομηχανική κλίμακα σε μέγεθος παρτίδας 100.000 μονάδων
- έχει μελετηθεί ως προς τη φυσικοχημική και μικροβιολογική σταθερότητα των δραστικών ουσιών και της μορφής σύμφωνα με τη διεθνή κανονιστικά πρότυπα.
- Έχει ελεγχθεί in vitro και in vivo σε σύκριση με τα σκευάσματα αναφοράς. Ο πίνακας 4 περιγράφει την in vivo σύγκριση για τη μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα και τη συνολική απορρόφηση (Cmax και AUC αντίστοιχα).
Πίνακας 4: in vivo σύγκριση του καινοτόμου σκευάσματος με τα επιμέρους σκευάσματα αναφοράς,
Είναι εμφανές ότι η παρούσα εφεύρεση καλύπτει θεραπευτικές ανάγκες που σχετίζονται με τη συμμόρφωση των ασθενών, ακόμη και στην περίπτωση της δυσανεξίας στη λακτόζη. Ταυτόχρονα, πρόκειται για μία καινοτόμο φαρμακευτική μορφή, με δυνατότητα βιομηχανικής παραγωγής και αποδεκτά χαρακτηριστικά ποιότητας.
Claims (9)
1. Στερεές φαρμακευτικές μορφές ατορβαστατίνης (και των αλάτων της) και εζετιμίμπης (και των αλάτων της) που στερούνται λακτόζης.
2. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 1, που περιέχουν τουλάχιστον ένα αραιωτικό, ένα συνδετικό, ένα αποσαθρωτικό, ένα λιπαντικό και έναν παράγοντα διαβροχής.
3. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου το αραιωτικό επιλέγεται μεταξύ της μαννιτόλης, του ανθρακικού ασβεστίου, και του συνδυασμού τους σε περιεκτικότητες που κυμαίνονται μεταξύ 2-90%, προτιμότερα μεταξύ 50-90% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 60-80% κατά βάρος
4. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου το συνδετικό επιλέγεται μεταξύ της ποβιδόνης, της υδροξυπροπυλοκυτταρίνης και του συνδυασμού τους σε περιεκτικότητες που κυμαίνονται μεταξύ 0,5-15%, προτιμότερα μεταξύ 2-10% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 2-5% κατά βάρος
5. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου το αποσαθρωτικό είναι νατριούχος καρβοξυμεθυλοκυτταρινη σε περιεκτικότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,2-20%, προτιμότερα μεταξύ 3-15% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 5-10% κατά βάρος
6. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου το λιπαντικό είναι στεατικό μαγνήσιο σε περιεκτικότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,2-4%, προτιμότερα μεταξύ 0,5-3% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 1-1,5% κατά βάρος
7. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου ο παράγοντας διαβροχής επιλέγεται μεταξύ των πολυσορβικών και του Λαυροθειικού νατρίου, και του συνδυασμού τους σε περιεκτικότητες που κυμαίνονται μεταξύ 0,1-15%, προτιμότερα μεταξύ 0,5-10% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 1-6% κατά βάρος
8. Στερεές φαρμακευτικές μορφές των αξιώσεων 1-7, που φέρουν δυνητικά τουλάχιστον ένα υμένιο επικάλυψης, που περιέχει παράγωγα κυτταρίνης, ή πολιβυνιλικής αλκοόλης.
9. Στερεές φαρμακευτικές μορφές των αξιώσ δύο ή περισσότερες στοιβάδες, χαρακτηριζ ατορβαστατίνη και η άλλη εζετιμίμπη.
εων 1-8, όπου ο πυρήνας αποτελείται από όμενες εκ του ότι η μία στοιβάδα περιέχει
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100723A GR1010183B (el) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ατορβαστατινης και εζετιμιμπης |
| ZA2021/06220A ZA202106220B (en) | 2020-12-14 | 2021-08-27 | Solid formulations of atorvastatin and ezetimibe |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100723A GR1010183B (el) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ατορβαστατινης και εζετιμιμπης |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010183B true GR1010183B (el) | 2022-03-01 |
Family
ID=81389349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20200100723A GR1010183B (el) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ατορβαστατινης και εζετιμιμπης |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010183B (el) |
| ZA (1) | ZA202106220B (el) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022023206A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-02-03 | Krka, D.D., Novo Mesto | Bilayer tablet comprising ezetimibe and atorvastatin |
| GR1010981B (el) * | 2024-04-09 | 2025-06-23 | Pharmaplot Private Company, | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ατορβαστατινη και εζετιμιμπη |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070196494A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Arnaud Grenier | Low-friability, patient-friendly orally disintegrating formulations |
| US20100204195A1 (en) * | 2007-07-27 | 2010-08-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical Compositions and Process for Making Them |
| EP2368543A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-28 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe |
| WO2015044698A2 (en) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Medical composition containing a cholesterol absorption inhibitor and cholesterol biosynthesis inhibitor |
| EP2459175B1 (en) * | 2009-07-28 | 2017-11-01 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | New granulating process and thus prepared granulate |
| EP3360541A1 (en) * | 2017-02-13 | 2018-08-15 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical bilayer tablet composition of atorvastatin calcium and ezetimibe |
-
2020
- 2020-12-14 GR GR20200100723A patent/GR1010183B/el active IP Right Grant
-
2021
- 2021-08-27 ZA ZA2021/06220A patent/ZA202106220B/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070196494A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Arnaud Grenier | Low-friability, patient-friendly orally disintegrating formulations |
| US20100204195A1 (en) * | 2007-07-27 | 2010-08-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical Compositions and Process for Making Them |
| EP2459175B1 (en) * | 2009-07-28 | 2017-11-01 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | New granulating process and thus prepared granulate |
| EP2368543A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-28 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe |
| WO2015044698A2 (en) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Medical composition containing a cholesterol absorption inhibitor and cholesterol biosynthesis inhibitor |
| EP3360541A1 (en) * | 2017-02-13 | 2018-08-15 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical bilayer tablet composition of atorvastatin calcium and ezetimibe |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022023206A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-02-03 | Krka, D.D., Novo Mesto | Bilayer tablet comprising ezetimibe and atorvastatin |
| GR1010981B (el) * | 2024-04-09 | 2025-06-23 | Pharmaplot Private Company, | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ατορβαστατινη και εζετιμιμπη |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA202106220B (en) | 2023-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101923103B1 (ko) | 릴피비린 hcl 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 포함하는 치료 조성물 | |
| JP6122098B2 (ja) | オルメサルタンメドキソミルとロスバスタチンまたはその塩とを含む医薬組成物 | |
| EP2033633A2 (en) | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure | |
| US20170340569A1 (en) | Oral Tablet Formulation Consisting Of Fixed Combination Of Rosuvastatin And Ezetimibe For Treatment Of Hyperlipidemia And Cardiovascular Diseases | |
| KR20160013068A (ko) | 세니크리비록 조성물 및 이들을 만들고 이용하는 방법 | |
| NZ537611A (en) | Composition comprising a cholesterol absorption inhibitor, an HMG-CoA reductase inhibitor and a stabilizing agent | |
| KR101665641B1 (ko) | 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 | |
| JP6068765B2 (ja) | 薬学的複合製剤 | |
| CN101972260B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙口服药物组合物 | |
| WO2013166114A1 (en) | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of atorvastatin and ezetimibe | |
| AU2014332200B2 (en) | HIV treatment formulation of atazanavir and cobicistat | |
| KR20200082006A (ko) | 토파시티닙 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 서방성 제제 및 그의 제조방법 | |
| US11833133B2 (en) | Solid oral pharmaceutical composition | |
| EP2720685A1 (en) | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with simvastatin | |
| KR102306005B1 (ko) | 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| KR20190142809A (ko) | 실로스타졸과 스타틴계약물을 함유하는 약학 조성물 | |
| Yasmeen et al. | Comparative study of different formulations of atenolol | |
| JP2017530137A (ja) | アムロジピン及びロサルタンを含む固形医薬組成物 | |
| EP3583936A1 (en) | Combined pharmaceutical composition for the treatment of dyslipidemia and method of manufacture thereof | |
| US20080145422A1 (en) | Galantamine tablet formulation | |
| EP4534077A1 (en) | Composition comprising cyanocobalamin, pyridoxine, thiamine, pregabalin and celecoxib | |
| JP2026506885A (ja) | ミルベクシアン医薬組成物 | |
| GR1010320B (el) | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ιρβεσαρτανης, υδροχλωροθειαζιδης και αμλοδιπινης | |
| WO2026018274A1 (en) | Triple layer tablet formulation of telmisartan | |
| KR101883091B1 (ko) | 안지오텐신 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효성분으로 함유하는 이층정 복합제제 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20220418 |