GR1010858B

GR1010858B - Νανοτεχνολογικα ενεργοποιημενοι, εκτυπωσιμοι βιοαισθητηρες για την ανιχνευση ασθενειων και μεθοδος παραγωγης τους

Info

Publication number: GR1010858B
Application number: GR20230100901A
Authority: GR
Inventors: Βαρβαρα Χρηστου Καραγκιοζακη; Στεργιος Λογοθετιδης; Κωνσταντινος Τσιμενιδης; Αλεξανδρος Ορφανος
Original assignee: Bl Nanobiomed Private Company,
Priority date: 2023-10-30
Filing date: 2023-10-30
Publication date: 2025-01-16
Also published as: US20250264434A1; EP4549923A1

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με τον σχεδιασμό και την παραγωγή πλήρως εκτυπώσιμων, εύκαπτων, ελαφριών, φορητών βιοαισθητήρων για την διάγνωση, την παρακολούθηση και τον έλεγχο ασθενειών ή άλλων καταστάσεων με υψηλή εκλεκτικότητα και ακρίβεια, ακόμη και σε νανοκλίμακα, με γρήγορο χρόνο απόκρισης, για να ξεπεράσει τους περιορισμούς της προηγούμενης τεχνολογίας. Η παρούσα εφεύρεση προτείνει επίσης μια ανθεκτική, αξιόπιστη μέθοδο για την ανάπτυξη και τη μαζική παραγωγή αισθητήρων νανοτεχνολογίας με υψηλή εκλεκτικότητα και ειδικότητα για τον πρόωρο εντοπισμό, τον έλεγχο και την πρόληψη σοβαρών καταστάσεων όπως ο καρδιακός επεισοδιακός προσβλητικός κίνδυνος και η σύνδεσή τους στο διαδίκτυο για τη μεταφορά δεδομένων και την αποτελεσματικότερη φροντίδα του ασθενούς. Η τεχνολογία εκτύπωσης Roll-to-Roll διευκολύνει τη μαζική παραγωγή και την οικονομική κατασκευή των βιοαισθητήρων. Σύγχρονα εργαλεία χαρακτηρισμού εντός και εκτός γραμμής εξασφαλίζουν τον ανθεκτικό έλεγχο ποιότητας των πλήρως εκτυπώσιμων βιοαισθητήρων κατά τη διάρκεια της κατασκευής, προκειμένου να εξασφαλιστεί η βέλτιστη απόδοσή τους. Η εφεύρεση αυτή σχετίζεται επίσης με τη νέα βιολειτουργικοποίηση των βιοαισθητήρων που επιτρέπει την ανίχνευση πολύ χαμηλών επιπέδων συγκέντρωσης των βιοδεικτών ενδιαφέροντος για την πρωτοβάθμια θεραπευτική παρέμβαση. Αυτές οι βιοαισθητήριες συσκευές μπορούν να εφαρμοστούν σε φορετά, ιατρικές, εξατομικευμένες ιατρικές εφαρμογές, διαγνωστικά σημεία φροντίδας, προβλεπτικά εργαλεία, διάγνωση, έλεγχος, εκτίμηση κινδύνου και πρόγνωση ασθενειών, αθλητισμό, παρακολούθηση ασφάλειας αθλητή, διαχείριση τραυματισμών, βελτιστοποίηση επίδοσης και φυσικής κατάστασης, απομακρυσμένα σημάδια ζωτικών λειτουργιών, υγεία ή παρακολούθηση ανάρρωσης, εξατομικευμένη παρακολούθηση ασθενούς, εφαρμογές επεξεργασίας τροφίμων, γεωργία, φαρμακευτικά, εφαρμογές τηλεϊατρικής, συσκευασία καλλυντικών, βιοτρομοκρατία, εμφυτεύσιμες συσκευές, ιατρικό εξοπλισμό και άλλα, αλλά όχι περιοριστικά.

Description

[0001] ΝΑΝΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΕΝΟΙ, ΕΚΤΥΠΩΣΙΜΟΙ ΒΙΟΑΙΣΘΗΤΗΡΕΣ ΓΙΑ

[0002] ΤΗΝ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΤΟΥΣ

[0004] Πεδίο της εφεύρεσης

[0006] Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με το σχεδίασμά πλήρως εκτυπώσιμων, εύκαπτων, φορητών βιοαισθητήρων για τη διάγνωση, την παρακολούθηση και τον έλεγχο ασθενειών ή άλλων καταστάσεων με υψηλή επιλεκτικότητα και ακρίβεια, ακόμη και σε νανοκλίμακα, με γρήγορο χρόνο απόκρισης, καθώς και με την παραγωγή τους.

[0008] Τεχνολογικό Υπόβαθρο της Εφεύρεσης

[0010] Στην κλινική διάγνωση, η γρήγορη, εύκολη, ακριβής και χαμηλού κόστους ανίχνευση των βιοδεικτών είναι σημαντικοί αναλυτές-στόχοι. Για παράδειγμα, πρόσφατες μέθοδοι που χρησιμοποιούνται σε ανοσολογικές δοκιμές, όπως η ανίχνευση βιοδεικτών στα υγρά του σώματος, όπως τα ούρα, το αίμα και ο ορός, αποδίδουν έγκυρα και αξιόπιστα αποτελέσματα. Ωστόσο, οι μακροχρόνιες και χρονοβόρες διαδικασίες, η ανάγκη για μεγάλες ποσότητες δειγμάτων και αντιδραστηρίων, σύμφωνα με την αναγκαιότητα για ειδικευμένο προσωπικό, εμποδίζουν τη χρήση αυτών των συσκευών. Ως εκ τούτου, υπάρχει ζήτηση για απλά και προσιτά συστήματα ανίχνευσης που είναι φιλικά προς το χρήστη ικανά να ανιχνεύουν βιοδείκτες και να αναλύουν τα αποτελέσματα. [1, 2].

[0012] Ορισμένες εφαρμογές βιοαισθητήρων με βάση το χαρτί, όπως η διάγνωση ασθενειών, η παρακολούθηση των συνθηκών υγείας, η ανίχνευση παθογόνων παραγόντων κ.λπ., αποτελούν μία από τις εναλλακτικές προσεγγίσεις για το κλινικό περιβάλλον. Οι ηλεκτροχημικές αναλυτικές συσκευές (ePAD) με βάση το χαρτί έχουν κερδίσει σημαντικό ενδιαφέρον ως ελπιδοφόρες μονάδες ανάλυσης τα τελευταία χρόνια. Ειδικότερα, οι ηλεκτροχημικοί βιοαισθητήρες χαρτιού είναι αναλυτικές συσκευές, καθώς μπορούν να προωθήσουν τη διάγνωση αρκετών ασθενειών. Με τους ηλεκτροχημικούς βιοαισθητήρες, το μετρούμενο σήμα μπορεί να βελτιωθεί με τη χρήση μοριακών τεχνολογιών και νανοϋλικών για τη σύνδεση βιομορίων, με αποτέλεσμα την αύξηση της ευαισθησίας και της επιλεκτικότητάς της μέτρησης.

[0014] Παρά την εξέλιξη των βιοαισθητήρων, οι μετρήσεις που λαμβάνονται είναι κυρίως ποιοτικά ή ημιποσοτικά αποτελέσματα που εξακολουθούν να χρειάζονται περαιτέρω βελτιώσεις.

[0015] Οι μηχανισμοί βιολειτουργικοποίησης αποτελούν επίσης βασικό παράγοντα για τη βελτίωση των επιδόσεων των βιοαίσθητων μέσω στρατηγικών ενίσχυσης σήματος, οι οποίες καθορίζουν τις παραμέτρους για την ποιότητα του βιοαισθητήρα στην κλινική ανίχνευση. Δυστυχώς, στις πρόσφατες συνθήκες, οι συσκευές χαρτιού παραμένουν πίσω λόγω αρκετών μειονεκτημάτων. Η αναλογία σήματος προς τον θόρυβο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στους μηχανισμούς βιοαίσθησης. Σε ανίχνευση με βάση το χαρτί, τα σήματα παράγονται είτε από μια ενίσχυση των δυνατοτήτων σήματος είτε από τη μείωση των θορύβων του περιβάλλοντος. Η υψηλή ανακρίβεια είναι το αποτέλεσμα των ιδιοτήτων υποστρώματος χαρτιού λόγω του γεγονότος ότι είναι τυχαία σε χωρικές ρυθμίσεις. Έτσι, έχουν γίνει διάφορες προσπάθειες για τη βελτίωση του σήματος, όπως η ρύθμιση των χαρακτηριστικών διαχείρισης υγρών στα υποστρώματα χαρτιού.

[0017] Για την εμπορική επιτυχία των βιοαισθητήρων, η εφαρμογή συμβατών τεχνολογιών κατασκευής για τη μαζική παραγωγή είναι ένα κρίσιμο σημείο και καθοριστικό βήμα [3],

[0019] Επιπλέον, τα τελευταία χρόνια έχουν προταθεί βιοαισθητήρες σε συνδυασμό με καινοτόμες μεθόδους μετάδοσης σήματος για να μειωθούν τα όρια ανίχνευσης σε φεμτο-μοριακές συγκεντρώσεις αναλυτών [4], Ταυτόχρονα, οι ερευνητές έχουν επίσης ενσωματώσει ευαίσθητους και συμπαγείς νανο-αισθητήρες με μικρο-fluidics για την αυτοματοποιημένη διαχείριση δειγμάτων. Ενώ η μικρο-υγροποιητική μπορεί να επιτρέψει φορητά και εργαστηριακά συστήματα (lab on-achip), πρόσφατοι θεωρητικοί και αριθμητικοί υπολογισμοί δείχνουν ότι οι επιπτώσεις των διαφόρων σχημάτων ενσωμάτωσης υγρών μπορούν να περιορίσουν θεμελιωδώς την απόδοση των αισθητήρων.

[0021] Στους τομείς της ιατρικής διάγνωσης και της κλινικής ανάλυσης, η χρήση νανο-αισθητήρων για τον προσδιορισμό συγκεκριμένων ανατομικών περιοχών ή αυστηρών κυτταρικών τύπων στο ανθρώπινο σώμα ενδέχεται να επεκταθεί [5], Οι νανο-αισθητήρες παρέχουν υψηλή ευαισθησία και ευκολία μικρογραφίας, γεγονός που μπορεί να βοηθήσει στο σχεδίασμά ενός νέου μοντέλου για κλινικά και επιτόπια αναλυτικά όργανα για τη δοκιμή DNA, την ανακάλυψη βιοδείκτη, τη διάγνωση καρκίνου και την αναγνώριση μολυσματικών μικροοργανισμών [6],

[0023] Ως εκ τούτου, πολλά μειονεκτήματα εξακολουθούν να απαιτούν να δοκιμαστεί για την κλινική εφαρμογή των νανο-αισθητήρων. Για παράδειγμα, πρέπει να αντιμετωπιστεί η αυξανόμενη ανάγκη για αναλυτικά όργανα που απαιτούν μικρότερους όγκους δειγμάτων, μειωμένη κατανάλωση ενέργειας, μαζική παραγωγή, βελτιωμένη απόδοση και συνδεσιμότητα στο διαδίκτυο [7]

[0024] Επιπλέον, ενώ το δυναμικό των βιοαισθητήρων σε διάφορες συσκευές είναι αναμφισβήτητο, εξακολουθούν να υπάρχουν αρκετές προκλήσεις στις υφιστάμενες εφαρμογές. Οι συμβατικές συσκευές συχνά στερούνται της ομαλής ενσωμάτωσης των βιο-υποδοχέων και των μετατροπέων, οδηγώντας σε απώλεια σήματος και μειωμένη ευαισθησία. Επιπλέον, η μετατροπή αναλογικών σημάτων σε ψηφιακή μορφή μπορεί να εισαγάγει ανακρίβειες, παρεμποδίζοντας την ερμηνεία των δεδομένων. Πολλές συσκευές επίσης αγωνίζονται με την παρεμβολή θορύβου και την μεταβλητότητα του σήματος, θέτοντας σε κίνδυνο την αξιοπιστία των συλλεγόμενων δεδομένων. Επιπλέον, οι περιορισμένες δυνατότητες του λογισμικού συχνά περιορίζουν τους χρήστες από την επιλογή διαφορετικών συγκεντρώσεων αναλυτών, παρεμποδίζοντας την ευελιξία στις εφαρμογές.

[0026] Εν κατακλείδι, οι νέοι διαγνωστικοί βιοαισθητήρες θα βοηθήσουν στη βελτίωση της διάγνωσης και της παρακολούθησης ασθενειών, όπου η εφαρμογή νέων συστημάτων Point-of-Care (POCs), εύκολα χρησιμοποιήσιμων από τους ασθενείς, και φορητών ή εμφυτεύσιμων συσκευών με δυνατότητες μεταφοράς δεδομένων αποτελεί πρόκληση του εγγύς μέλλοντος.

[0028] Σε αυτό το σενάριο, η παρούσα εφεύρεση έχει ως στόχο να ξεπεράσει τους κύριους περιορισμούς των σημερινών τεχνολογιών για το σχεδίασμά και την κατασκευή νέων βιοαισθητήρων για διάφορες εφαρμογές.

[0030] Προγενέστερη τεχνική

[0032] Το έγγραφο US20130065777A1 αποκαλύπτει τους βιοαισθητήρες και τα συστήματα νανοδομών καθώς και τις μεθόδους χρήσης τους. Το εν λόγω έγγραφο δεν αναφέρεται ούτε αποκαλύπτει εκτυπώσιμους, φορητούς, εύκαμπτους βιοαισθητήρες με συνδεσιμότητα στο διαδίκτυο και διαδικασίες κατασκευής για μαζική παραγωγή.

[0034] Στόχος της εφεύρεσης

[0036] Ο σκοπός της εφεύρεσης είναι να ξεπεράσει τα μειονεκτήματα στην προηγούμενη τέχνη. Ένας από τους σκοπούς της εφεύρεσης είναι ο σχεδιασμός και η κατασκευή βιοαισθητήρων που είναι πλήρως εκτυπώσιμοι, έτσι ώστε να μπορούν να εφαρμοστούν σε φορητά, συστήματα σημείων φροντίδας, τηλεϊατρική και γενικά στην υγειονομική περίθαλψη, τον αθλητισμό, τα τρόφιμα, το βιομηχανικό, το δημόσιο και το οικιακό περιβάλλον.

[0037] Αυτή η εφεύρεση βασίζεται στο σχεδίασμά και την παραγωγή πλήρως εκτυπώσιμων, εύκαπτων, φορητών βιοαισθητήρων που μπορούν να ανιχνεύσουν βιοδείκτες ασθενειών ή άλλων παθήσεων με υψηλή επιλεκτικότητα και ακρίβεια, ακόμη και σε 0,01 νανογραμμάρια/ml (ng/ml), με γρήγορο χρόνο απόκρισης. Ειδικότερα, παρέχεται ένα πρότυπο της εφαρμογής του για την έγκαιρη διάγνωση, τον έλεγχο, την παρακολούθηση και την πρόληψη των απειλητικών για τη ζωή συνθηκών όπως η καρδιακή προσβολή. Αυτές οι συσκευές βιοαισθητοποίησης μπορούν να εφαρμοστούν σε wearables, συστήματα διάγνωσης σημείων φροντίδας, ΙοΤ, εφαρμογές τηλεϊατρικής, τρόφιμα, φαρμακευτικά προϊόντα, συσκευασίες καλλυντικών, βιοτρομοκρατία, κ.λπ.

[0039] Ένα άλλο πρότυπο μιας τέτοιας συσκευής ανίχνευσης είναι η μεταφορά των δεδομένων στο πλησιέστερο γραφείο του γιατρού, ασθενοφόρο, νοσοκομείο για γρήγορη, αποτελεσματική θεραπεία του ασθενούς. Η εξαιρετική ακρίβεια του βιοαισθητήρα, συμπληρωμένη από έναν γρήγορο χρόνο απόκρισης και τη δυνατότητα μετάδοσης δεδομένων, εξασφαλίζει έγκαιρη ιατρική φροντίδα, ελαχιστοποιώντας τον κίνδυνο επιπλοκών και εξορθολογίζοντας την περίθαλψη των ασθενών. Έτσι, η παρούσα εκτέλεση παρακάμπτει τις γρήγορες διαγνωστικές δοκιμές και τα συστήματα σημείων φροντίδας που χρησιμοποιούνται στην κλινική διάγνωση, τα οποία στερούνται μεταφοράς δεδομένων για τη λήψη αποφάσεων.

[0041] Μια άλλη πτυχή της εφεύρεσης περιλαμβάνει την παροχή ενός αισθητήρα, συγκεκριμένα ενός βιοαισθητήρα, ο οποίος μπορεί να χρησιμεύσει ως ένα πολύτιμο εργαλείο για τους γιατρούς. Αυτός ο αισθητήρας μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση και την πρόβλεψη του καρδιαγγειακού κινδύνου, να προβλέψει απειλητικές για τη ζωή συνθήκες και να αναπτύξει εξατομικευμένες παρεμβάσεις για άτομα υψηλού ρίσκου με καρδιοαγγειακές παθήσεις (CVD).

[0043] Συνοπτική περιγραφή της εφεύρεσης

[0045] Για την επίτευξη των παραπάνω στόχων, προτείνονται σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση τεχνικές λύσεις, όπου η βιοαισθητική συσκευή της παρούσας εφεύρεσης αποτελείται από:

[0046] 1. Έναν πλήρως εκτυπώσιμο, εύκαμπτο, φορητό, νανο-τεχνολογικά ενεργοποιημένο βιοαισθητήρα που είναι κατάλληλα βιολειτουργικοποιημένος για την ανίχνευση και ποσοτική μέτρηση βιοδεικτών ενδιαφέροντος και

[0047] 2. Μία ηλεκτρονική συσκευή με σύνδεση στο διαδίκτυο για τη μετάδοση δεδομένων.

[0049] Σύμφωνα με μιά άλλη πτυχή της εφεύρεσης, παρέχεται ένας τρόπος κατασκευής ενός αισθητήρα, όπως ένας βιοαισθητήρας, που περιλαμβάνει έναν πλήρως εκτυπώσιμο, εύκαμπτο, φορητό βιοαισθητήρα καρδίας για να διαγνώσει γρήγορα απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις όπως καρδιακή προσβολή σε άτομα που πάσχουν από πόνο στο στήθος και να στείλει τις ποιοτικές και ποσοτικές μετρήσεις του καρδιακού βιοδείκτη τροπονίνης (troponin) στο πλησιέστερο γραφείο του γιατρού, ασθενοφόρο, ή νοσοκομείο για γρήγορη θεραπεία.

[0051] Ενώ ο κύριος σκοπός της εφεύρεσης είναι η ανίχνευση των επιπέδων τροπονίνης σε ασθενείς από μόνο μια σταγόνα αίματος, οι προηγμένες δυνατότητες του βιοαισθητήρα εκτείνονται πέρα από αυτό, προσφέροντας μια ολιστική προσέγγιση στη διάγνωση, την παρακολούθηση, την πρόληψη και άλλων ασθενειών. Τα ακριβή και γρήγορα αποτελέσματα επιτρέπουν στους ιατρούς να αξιολογήσουν την υγεία ενός ασθενούς με ολοκληρωμένο τρόπο, βοηθώντας στη λήψη τεκμηριωμένων αποφάσεων.

[0053] Ο βιοαισθητήρας αποτελείται από ηλεκτρόδια που εκτυπώνονται σε εύκαπτα υποστρώματα και ένα στρώμα βιολειτουργικόποίησης για την ανίχνευση και παρακολούθηση διαφόρων βιοδείκτων, συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι περιορισμένων σε ασθένειες, απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις όπως καρδιακή προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο, πνευμονική εμβολή, διαβητική υπογλυκαιμία ή υπεργλυκαιμία, λοιμώξεις με παθογόνα, αλλεργιογόνο, ατμοσφαιρικούς ρύπους, αερομεταφερόμενους μικροοργανισμούς και νανοποιημένους ιούς (π.χ. γρίπη, HIV, SAR, SARs-CoV-2, κ.λπ.), φλεγμονή και οξειδωτικό στρες, καρκίνο, νευρογεννητικές ασθενειές, τραύμα, βακτήρια και μικροοργανισμοί, κατάσταση υγείας και ευεξίας, ζωτικές ενδείξεις, αθλητισμοί, τρόφιμα, αντιβιοτικά και φάρμακα, γεωργία, βιοτρομοκρατία, καλλικά προϊόντα.

[0055] Το εύκαπτο υπόστρωμα του βιοαισθητήρα ενισχύει περαιτέρω την ευελιξία του, επιτρέποντας άνετη και βολική χρήση σε διάφορα κλινικά σενάρια. Ο παράγοντας ευκαμψίας, αυξάνει την άνεση του ασθενούς και διευκολύνει τη χρήση σε διαφορετικές ανατομικές θέσεις. Επιτρέπει επίσης την ενσωμάτωση του βιοαισθητήρα σε wearables και συστήματα point-of-care για διάφορες εφαρμογές. Τα υλικά που χρησιμοποιούνται για εύκαπτα υποστρώματα μπορεί να είναι, αλλά δεν περιορίζονται σε, πολυεστέρα (PΕΤ), πολυϊμίδιο (ΡI), νεφθαλικό πολυαιθυλένιο (PEN), πολυδιμεθυλοσιλοξάνιο (PDMS), πολυκαρβονικό (PC), γλυκόλη τερεφαλικού πολυαιτηλίου (PetG), συμπολυμερές ολεφίνης (COC), εύκαμπτο γυαλί, υποστρώματα με βάση το χαρτί, υφασμένα και μη υφαντά υφάσματα, πολυμερή μίγματα και άλλα.

[0057] Όσον αφορά τη διαδικασία της βιολειτουργικοποίησης του στρώματος βιολειτουργικοποίησης και προκειμένου να ενισχυθεί η εκλεκτικότητα και η ευαισθησία του συστήματος, μπορεί να συντεθεί ποικιλία αγωγιμών νανοσωματιδίων (ΝΣ), όπως, αλλά όχι περιοριστικά, ανόργανα όπως ο χρυσός, το ασήμι, το αλουμίνιο, η πλατίνα, το παλλάδιο, ο γραφίτης, το ασήμι ή ο χαλκός, και οργανικά, αγωγιμά πολυμερικά νανοσωματίδια (NPs) κατασκευασμένα από άνθρακα, αγωγιμά υλικά. Το στρώμα βιολειτουργικοποίησης μπορεί να περιλαμβάνει νανοσωματίδια, νανοσωλήνες, διαγνωστικούς παράγοντες όπως αντισώματα ή μείγματα αυτών. Τα νανοσωματίδια NPs μπορούν να βιολειτουργικοποιηθούν με τουλάχιστον ένα διαγνωστικό παράγοντα, όπως ένα αντίσωμα ή αντισωμιακό απόσπασμα ή νανοσωματίδια αυτού, ένα υποδοχέα, ένα δεσμευτικό πρωτεΐνης, ένα ρυκτικό συγκρότημα πρωτεΐνης, ένα πεπτίδιο ή ένα μόριο νουκλεϊκού οξέος ή μείγματα αυτών που παρέχουν την αναγνώριση του συγκεκριμένου βιοδείκτη ενδιαφέροντος.

[0059] Σε έναν ειδικότερο τρόπο πραγμάτωσης της συσκευής βιοαισθητοποίησης σύμφωνα με την εφεύρεση, τουλάχιστον ένας διαγνωστικός παράγοντας αποτελείται από έναν πρώτο παράγοντα δέσμευσης και έναν δεύτερο παράγοντα δέσμευσης. Ο πρώτος παράγοντας είναι αποτελεσματικός μόνο με τον δεύτερο παράγοντα δέσμευσης, και ο δεύτερος παράγοντας αποτελεσματικός μόνο με έναν ή περισσότερους βιοδείκτες και βιομοριακούς στόχους.

[0061] Ένα "νανοσωματίδιο" όπως περιγράφεται εδώ, αναφέρεται σε, αλλά δεν περιορίζεται σε, μια νανο-πλασμονική δομή, ένα νανοσωλήνα, νανοσύρμα, νανόσφαιρα που έχει διαστάσεις που κυμαίνονται από περίπου 2 nm ή λιγότερο σε περίπου 1800 nm ή μικρότερες. Το σχήμα μπορεί να είναι σφαιρικό, καθώς και δισκοειδές, ημισφαίριο, ορθογώνιο, πολυγωνικό, τρίγωνο, τετραγωνικό, κυβικό, πυραμιδικό, σωληνώδες και/ή σχήμα σύρματος.

[0063] Επίσης προτείνεται σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μια ισχυρή, αξιόπιστη μέθοδος για το σχεδίασμά, την ανάπτυξη και τη μαζική παραγωγή των νανοτεχνολογικά ενεργοποιημένων συσκευών ανίχνευσης που επιδεικνύουν υψηλή επιλεκτικότητα και ειδικότητα για την έγκαιρη διάγνωση, τον έλεγχο των απειλητικών για τη ζωή συνθηκών όπως καρδιακή προσβολή και τη σύνδεσή του στο διαδίκτυο για τη μεταφορά δεδομένων και τον εξορθολογισμό της περίθαλψης των ασθενών.

[0065] Σύμφωνα με μια βασική υλοποίηση της μεθόδου της παρούσας εφεύρεσης, προτείνεται μια πρωτοποριακή μέθοδος για την κατασκευή βιοαισθητήρων χρησιμοποιώντας μια διαδικασία παραγωγής Roll-to-Roll, η οποία αξιοποιεί τα οφέλη της τεχνολογίας εκτύπωσης, ακριβείς διαδικασίες annealing και τεχνικές χαρακτηρισμού in-line. Μπορούν να εφαρμοστούν τεχνικές εκτύπωσης, συμπεριλαμβανομένων των screen printing, gravure, ink-jet, laser printing και οι παρεμφερείς τους. Η διαδικασία ανάπτυξης βιοαισθητήρων, σε μεγάλη κλίμακα χρησιμοποιώντας ένα σύστημα roll-to-roil, ξεκινά με τη χρήση εκτύπωσης για την κατάθεση διαδοχικών στρωμάτων βιοσυμβατών υλικών σε ένα συνεχές εύκαπτο ρόλο υποστρώματος. Η χρήση μιας μηχανής roll-to-roli για την κατασκευή βιοαισθητήρων αντιπροσωπεύει μια σημαντική πρόοδο σε σύγκριση με τις παραδοσιακές μεθόδους. Αυτή η κλιμακούμενη προσέγγιση όχι μόνο αυξάνει την αποδοτικότητα της παραγωγής, αλλά επιτρέπει επίσης την οικονομικά αποδοτική παραγωγή, καθιστώντας τη λύση βιοαισθητήρα προσβάσιμη σε ένα ευρύτερο φάσμα εφαρμογών.

[0067] Ο σχεδιασμός του βιοαισθητήρα και η επιλογή των υλικών, των πολυμερών, των πλαστικών, των υποστρωμάτων, των νανοσωματιδίων και των ενώσεων θα πρέπει να γίνονται σύμφωνα με τη συγκεκριμένη εφαρμογή.

[0068] Ο έλεγχος του πάχους, της αρχιτεκτονικής, των δομικών και φυσικοχημικών ιδιοτήτων των κατασκευασμένων νανοϋλικών μπορεί να επιτευχθεί με τη μέθοδο κατασκευής, π.χ. αλλαγές στις παραμέτρους εκτύπωσης, υλικό και αναλογίες, σύμφωνα με τις υπερευαίσθητες μετρήσεις και την παρακολούθηση με Ενοποιημένα Εργαλεία Χαρακτηρισμού.

[0070] Η διαδικασία κατασκευής του βιοαισθητήρα ενσωματώνει μια σειρά σύγχρονων εργαλείων χαρακτηρισμού τόσο σε ex-situ όσο και σε in-line συνθήκες. Η ελλειψομετρία, η φασματοσκοπία Raman, η τεχνική μέτρησης Eddy Current, η φασματοσκοπία ατομικών δυνάμεων (AFM), η δυναμική σκέδαση φωτός (Dynamic Light Scattering, DLS), η φασματοφωτομετρία υπεριώδουςορατού (UV-Vis) και η βολταμετρία παρακολουθούν συνεργιστικά την ποιότητα και τη λειτουργικότητα κάθε βήματος παραγωγής. Αυτός ο μηχανισμός ελέγχου ποιότητας εξασφαλίζει συνεχώς υψηλή ποιότητα βιοαισθητήρων, μειώνοντας την πιθανότητα κατασκευαστικών ελαττωμάτων και βελτιστοποιώντας την απόδοση.

[0072] Σύμφωνα με μια περαιτέρω υλοποίηση του βιοαισθητήρα της παρούσας εφεύρεσης, προτείνεται ο σχεδιασμός και η κατασκευή ενός καρδιακού βιοαισθητήρα για την έγκαιρη διάγνωση και τη διαστρωμάτωση του κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων όπως η καρδιακή προσβολή. Ο καρδιακός βιοδείκτης που πρέπει να ανιχνευθεί είναι η καρδιακή τροπονίνη, αλλά μπορεί επίσης να είναι CPK-MB, καθώς και τα νατριουρετικά πεπτίδια (NPs), η C-αντιδραστική πρωτεΐνη (CRP), η κοπεπτίνη, η καρδιομυοσίνη-δεσμεύουσα πρωτεϊνή C (cMyC), η πρωτεΐνη δεσμευτικής λιπαρών οξέων καρδιακού τύπου (Hfabp), τα ενδοθηλιακά κύτταρα που σχετίζονται με βιοδείκτη όπως το ενδοθήλιο κυτταρικό συγκεκριμένο μόριο 1 (ESM-1), τα πλακίδια που συνδέονται με τα βιοδείγματα Μέσος όρος όπως ο όγκος των αιμοπεταλίων (MPV) και η β-θρομβοσφαιρίνη (β-TG), η καταστολή της καρκινογένεσης 2 (ST2), οι μεταλλοπρωτεϊνάζες (ΜΜΡ), η κυστατίνη C (cys-C), τα miRNAs, το mlRNA-208 και το miRNS-499, τα μακριά μη κωδικοποιητικά RNAs (incRNA), η Sirtuin (SIRT), ο υποδοχέας που εκφράζεται στα μυελοειδή κύτταρα (TREML), ο παράγοντας διαφοροποίησης της ανάπτυξης-15 (GDF-15), η πρωτεΐνη πλάσματος που σχετίζεται με την εγκυμοσύνη-Α (ΡΑΡΡ-Α), η hosphatidylinositol 3-phosphate kinase (PIK3C2A) και οι πρωτεΐνες αργινίνη μεθυλοτρανσφεράση 5 (MTPR5), η YKL-40, οι φλεγμονώδεις βιοδείκτες, οι Lig40 και CD (CD40Lect), η Galin-3oprotein (Gal-3), η liposphosphase-PLA-32 (PLA-L2L), (IL-37).

[0073] Σύμφωνα με μια ακόμη περαιτέρω ανάπτυξη της εφεύρεσης, ο καινοτόμος βιοαισθητήρας και η συσκευή ανάλυσης γεφυρώνει το χάσμα μεταξύ του βιο-υποδοχέα και την ακριβή ερμηνεία των δεδομένων. Με την καθιέρωση ομοιοπολικού δεσμού μεταξύ βιο-υποδοχέων και μετατροπέων, τη μετατροπή αναλογικών σε ψηφιακά σήματα και τη δυνατότητα ακριβούς επιλογής των συγκεντρώσεων αναλυτών, αυτή η συσκευή επαναστατεί στην τεχνολογία βιοαισθητήρων. Η ενσωμάτωση προηγμένου υλικού και λογισμικού εξασφαλίζει συλλογή, ανάλυση και απεικόνιση δεδομένων σε πραγματικό χρόνο, καθιστώντας το ένα απαραίτητο εργαλείο για διάφορες εφαρμογές στην υγειονομική περίθαλψη, τη διάγνωση και την έρευνα.

[0075] Αυτή η εφεύρεση σχετίζεται περαιτέρω με τη διαδικασία λειτουργικοποίησης των βιοαισθητήρων για την ενίσχυση της ικανότητάς τους να ανιχνεύουν βιοδείκτες ασθενειών σε πρώιμο στάδιο, σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις, γρήγορα για πρωτογενή θεραπευτική παρέμβαση.

[0077] Τα πλεονεκτήματα της υλοποίησης της εφεύρεσης περιγράφονται συνοπτικά παρακάτω:

[0078] i) υψηλή ευαισθησία και επιλεκτικότητα των βιοαισθητήρων λόγω του λεπτού πάχους, των δομικών ιδιοτήτων, της αρχιτεκτονικής, των νανομετρικών διαστάσεων των στρωμάτων και της καινοτόμου βιολειτουργικότητας που επιτρέπει την ανίχνευση εξαιρετικά χαμηλών συγκεντρώσεων (ακόμη και σε 0,01 ng/ml) των βιοδείκτων ενδιαφέροντος,

[0079] ii) πλήρως εκτυπώσιμοι, χαμηλού βάρους βιοαισθητήρες σε εύκαπτα υποστρώματα με ευκαμψία και φορητότητα:

[0080] iii) ποιοτικά και ποσοτικά αποτελέσματα από μικρά δείγματα, μια σταγόνα αίματος ή άλλων βιολογικών δειγμάτων/αναλυτών για τη διάγνωση, τον έλεγχο, την παρακολούθηση και την πρόληψη των ασθενειών, ιδίως;

[0081] ii) σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τις ιδιότητες του αίματος και την ευπάθεια για διαστρωμάτωση του κινδύνου καρδιαγγειακών νόσων των ατόμων;

[0082] ν) γρήγορη διάγνωση με πολύ γρήγορο χρόνο απόκρισης ακόμη και < 2 λεπτά διευκολύνοντας την έγκαιρη ιατρική παρέμβαση και βελτιωμένη έκβαση του ασθενούς;

[0083] vi) η νέα χρήση της τεχνολογίας Roll-to-Roll εκτύπωσης που επιτρέπει τη μαζική παραγωγή και οικονομικά αποδοτική κατασκευή των βιοαισθητήρων;

[0084] νii) προηγμένα εργαλεία χαρακτηρισμού in-iine και ex-situ για τον ισχυρό ποιοτικό έλεγχο των βιο αισθητών κατά τη διάρκεια της κατασκευής για να εξασφαλιστεί η βελτιστοποίηση των επιδόσεών τους, και

[0085] νiii) εφαρμογή της τηλεϊατρικής χάρη στην ικανότητα του βιοαισθήματος για τη σύνδεση στο διαδίκτυο και τη μεταφορά δεδομένων για την εξορθολογισμό της φροντίδας των ασθετών.

[0086] Οι εφαρμογές της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνουν φορητά, βιοϊατρικά, εξατομικευμένα φάρμακα, διαγνωστικά point-of-care, προγνωστικά εργαλεία, διάγνωση, εξέταση, εκτίμηση κινδύνου και πρόγνωση ασθενειών, αθλητισμός, παρακολούθηση της ασφάλειας των αθλητών, διαχείριση τραυματισμών, βελτιστοποίηση της απόδοσης και της φυσικής κατάστασης, απομακρυσμένα ζωτικά σημάδια, παρατήρηση της υγείας ή της ανάκαμψης, προσωποποιημένη επιτήρηση των ασθενών, εφαρμογές επεξεργασίας τροφίμων, γεωργία, φαρμακευτικά προϊόντα, έρευνα και ανάπτυξη φαρμάκων, βιοτρομοκρατία, λεπτές χημικές ουσίες, γεύση, άρωμα, καλλυντικά, εμφυτεύσιμες συσκευές, βιο-ιατρικές συσκευασίες, ιατρικό εξοπλισμό.

[0088] Περαιτέρω ιδιαιτερότητες και χαρακτηριστικά της εφεύρεσης ορίζονται σε περαιτέρω εξαρτημένες αξιώσεις.

[0089] Η μέθοδος και η διάταξη της εφεύρεσης απεικονίζονται περαιτέρω από τα επισυναπτόμενα σχέδια, στα οποία εξηγούνται με λεπτομέρειες στην ακόλουθη περιγραφή σε σύμφωνα με ορισμένους τρόπους πραγμάτωσης της εφεύρεσης με αναφορά στα συνημμένα σχέδια.

[0091] Σύντομη περιγραφή των σχεδίων

[0093] Το Σχήμα 1α αποτελεί σχηματική αναπαράσταση της δομής μιας πρώτης υλοποίησης ενός βιοαισθητήρα σύμφωνα με την εφεύρεση.

[0094] Το Σχήμα 1 β απεικονίζει σχηματικά τη δομή της συσκευής βιολειτουργικοποίησης βιοαισθητήρα σύμφωνα με την εφεύρεση, όπως επιτυγχάνεται με νανοσωματίδια που περιέχουν αντισώματα για τον εντοπισμό βιοσημάντων νοσημάτων.

[0095] Το Σχήμα 1γ αποτελεί σχηματική αναπαράσταση της δομής μιας δεύτερης υλοποίησης ενός βιοαισθητήρα σύμφωνα με την εφεύρεση.

[0096] Το Σχήμα 2α απεικονίζει σχηματικά τη δομή της ηλεκτρονικής συσκευής βιοαισθητήρα σύμφωνα με την εφεύρεση. Το Σχήμα 2β παρουσιάζει σχηματικά την εξωτερική επιφάνεια της ηλεκτρονικής συσκευής βιοαισθητήρα σύμφωνα με το Σχήμα 2α της εφεύρεσης και τα συστατικά της.

[0097] Το Σχήμα 3 απεικονίζει σχηματικά τη μέθοδο εκτύπωσης Roll-to-Roll για τη μαζική παραγωγή του βιοαισθητήρα σύμφωνα με την εφεύρεση.

[0098] Το Σχήμα 4α παρουσιάζει μια ανάλυση μικροσκοπίας ατομικών δυνάμεων για νανοσωματίδια χρυσού (GNP) που μπορούν να εφαρμοστούν για περαιτέρω λειτουργικοποίηση του σώματος της εφεύρεσης.

[0099] Το Σχήμα 4β παρουσιάζει ένα γράφημα ανάλυσης δυναμικού φωτός που μετρά την υδροδυναμική διάμετρο των GNP που χρησιμοποιούνται στο βήμα της βιολειτουργικοποίησης των βιοαισθητήρων.

[0100] Το Σχήμα 4γ παρουσιάζει ένα γράφημα ανάλυσης υπερύθρου-ορατού φάσματος για τη σύγκριση και χαρακτηρισμό του μεγέθους των νανοσωματιδίων.

[0101] Το Σχήμα 5α απεικονίζει ένα γράφημα ανάλυσης φασματοσκοπίας Raman όλων των στρωμάτων των βιοαισθητήρων σύμφωνα με την εφεύρεση.

[0102] Το Σχήμα 5β απεικονίζει ένα γράφημα των στρωμάτων βιολειτουργικοποίησης με διάφορες συγκεντρώσεις.

[0103] Το Σχήμα 6 απεικονίζει ένα γράφημα του χρόνου απόκρισης του βιοαισθητήρα σύμφωνα με την εφεύρεση σε δείγματα ανθρώπινου αίματος και ορού.

[0104] Το Σχήμα 7α επεξηγεί ένα γράφημα μετρήσεων συγκεντρώσεων αντιγόνου στο βήμα της βιολειτουργικοποίησης του βιοαισθητήρα σύμφωνα με την εφεύρεση με Κυκλική Βολταμμετρία. Το Σχήμα 7β επεξηγεί ένα γράφημα μετρήσεων συγκεντρώσεων αντιγόνου στο βήμα της βιολειτουργικοποίησης του βιοαισθητήρα σύμφωνα με την εφεύρεση με Τετραγωνική Κυματοβολταμμετρία,

[0105] Το Σχήμα 8α επεξηγεί ένα γράφημα μετρήσεων της ευαισθησίας έναντι της δυνατότητας του βιοαισθητήρα καρδιακού τροπονίνης μιας περαιτέρω υλοποίησης της εφεύρεσης που ανιχνεύει το αντιγόνο cTnT στον ορό σε διάφορες συγκεντρώσεις.

[0106] Το Σχήμα 8β επεξηγεί τις μετρήσεις της ευαισθησίας έναντι της δυνατότητας του βιοαισθητήρα καρδιακού τροπονίνης που ανιχνεύει το αντιγόνο cTnT σε ολόκληρο το ανθρώπινο αίμα, Το Σχήμα 9 επεξηγεί ένα γράφημα μετρήσεων της ευαισθησίας έναντι της δυνατότητας του βιοαισθητήρα καρδιακού τροπονίνης σύμφωνα με την τελευταία περαιτέρω υλοποίηση της εφεύρεσης σε δείγματα αίματος ασθενών, όπου τα παραγόμενα δεδομένα μπορούν να χρησιμοποιηθούν όχι μόνο για τη διάγνωση επίθεσης καρδιάς, αλλά και για την προσόντωση ασθενών με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο.

[0108] Περιγραφή

[0110] Η εφεύρεση αφορά σε μια ανθεκτική μέθοδο για τον σχεδίασμά και την ανάπτυξη πλήρως εκτυπώσιμων, εύκαπτων, φορητών και ελαφριών βιοαισθητήρων με υψηλή εκλεκτικότητα και ειδικότητα για τον εντοπισμό και τη μέτρηση βιοδεικτών ασθενειών και άλλων καταστάσεων, όπως στην περίπτωση των ακόλουθων παραδειγμάτων:

[0112] Ένα πρώτο παράδειγμα περιλαμβάνει τον σχεδίασμά ενός προηγμένου συστήματος βιοαισθητήρων για την πρόωρη διάγνωση και παρακολούθηση νόσων, που αποτελείται από:

[0114] 1. Πλήρως εκτυπώσιμο, εύκαπτο, ενεργοποιημένο με νανοτεχνολογία βιοαισθητήρα που είναι κατάλληλα βιολειτουργικοποιημένος για τον εντοπισμό βιοδεικτών ενδιαφέροντος.

[0115] 2. Ηλεκτρονική συσκευή με συνδεσιμότητα στο διαδίκτυο για τη μεταφορά ποιοτικών και ποσοτικών μετρήσεων του συγκεκριμένου βιοδείκτη στον πλησιέστερο κέντρο δεδομένων.

[0117] Το Σχήμα 1α δείχνει μια πρώτη δομή του βιοαισθητήρα 100 που αποτελείται από:

[0118] α) Ηλεκτρόδια 102 που κατατίθενται στο εύκαπτο υπόστρωμα 101

[0119] β) Ηλεκτρόδιο Αναφοράς (RE) 103,

[0120] γ) και Ηλεκτρόδιο Εργασίας και Αντίστασης (CE) 104,

[0121] δ) Διηλεκτρικό 105, και

[0122] ε) Στρώμα βιολειτουργικοποίησης 106.

[0124] Ένα παράδειγμα της δομής των στρώσεων της συσκευής βιοαισθητήρα παρουσιάζεται στο Σχήμα 1α, εμφανίζοντας μια επικάλυψη του Εύκαπτου Υποστρώματος 101 / Επαφών-Ηλεκτροδίων 102 / Αναφοράς Ηλεκτρόδιου (RE) 103 / Ηλεκτρόδιου Εργασίας και Αντίστροφου Ηλεκτρόδιου (CE) 104 / Διηλεκτρικού 105 / Βιολογικής Λειτουργικοποίησης 106 αντίστοιχα. Όλα αυτά τα στρώματα, συμπεριλαμβανομένου του μεταλλικού ηλεκτροδίου 102, εκτυπώνονται πλήρως με τη μέθοδο εκτύπωσης οθόνης υπό φυσικές συνθήκες. Η διαδικασία εκτύπωσης αποτελείται από συνεχόμενες εκτυπώσεις διαφορετικών υλικών με στάνταρ σειρά. Αυτά τα στρώματα, σύμφωνα με τη σειρά εκτύπωσης, είναι: Επαφές, Αναφορά Ηλεκτροδίων 103, Εργασίας και Αντι-Ηλεκτρόδιων 104 και Στρώμα Διηλεκτρικού 105. Η Θερμική ανόπτηση εφαρμόζεται σε κάθε λειτουργικό στρώμα μετά τη διαδικασία εκτύπωσης.

[0126] Τα υλικά που χρησιμοποιούνται για εύκαπτα υποστρώματα 101 μπορεί να αποτελούνται ειδικότερα από Πολυεστέρα (ΡΕΤ), Πολυαμίδιο (PI), Polyethylene Naphthalate (PEN), Polydimethylsiloxane (PDMS), Πολυκαρβονικό (PC), Polyethylene Terephthalate Glycol (PETG), Olefin Copolymer (COC), Εύκαμπτο Γ υαλί (Flexible Glass), Υποστρώματα από Χαρτί, Υφασμένα και μη-υφαντά υφάσματα, Συνθετικά πολυμερή και άλλα. Η ευκαμψία του υποστρώματος 101 προσφέρει ένα δυνατό πλεονέκτημα για την ολοκλήρωση βιοαισθητήρων σε wearables, συστήματα φροντίδας υγείας και άλλα, ενώ η επιλογή υλικού εξαρτάται από την εφαρμογή.

[0128] Τα ηλεκτρόδια επαφής βιοαισθητήρων 102 μπορούν να κατασκευαστούν από πάστα ασημιού (Ag), γραφένιο, νανοσύρματα αργύρου, αγώγιμα πολυμερή όπως η πολιαλίνη, η πολυπυρόλη και το PEDOT:PSS (poly(3,4-ethylenedioxythiophene):poly(styrenesulfonate)), ινδικό οξείδιο του χαλκού (IΤΟ) νανοσυχνότητες, μεταλλικά νανοσωματίδια, όπως το χρυσό καθώς και τα ασημένια, Μεταλλικά οξίδια όπως το οξειδίο του κολοκύθους ή το οξύ του ψευδαργύριου, μελάνια με βάση το άνθρακα, όπως οι μαύρες ή οι γραφίτες μελανιές, ευέλικτη μεταλλική ταινία όπως ο χαλκός ή το αλουμίνιο και άλλα.

[0129] Η ακρίβεια του ηλεκτροδίου αναφοράς 103 είναι ζωτικής σημασίας για την ηλεκτροχημική ανίχνευση καθώς παρέχει υποστήριξη στη μετάδοση ηλεκτρικών σημάτων. Τα υλικά που χρησιμοποιούνται για το Ηλεκτρόδιο Αναφοράς (RE) 103 αποτελούνται κυρίως από πάστα αργύρου/χλωριούχου αργύρου (Ag/AgCI), νανοσωματίδια αργύρου και νανοσύρματα αργυρού, νανοσκοπικά Ag / AgCI, Graphene Oxide (GO) μελάνι αναμειγνύεται με Ag / AGCI νανοσυστατικά, ευγενή μέταλλα, όπως ο χρυσός ή η πλατίνα, καθώς και τα μεταλλικά οξείδια νανοσυχνότητες τους, μεταλλικών οξειδίων μελάνια όπως οξειδίτη ρουθενίου (RuO2), οξειδικό ιριδίου (IrOx) ή οξειδή τιτανίου (ΤiO2), μαλλιά άνθρακα, όπως το γραφίτη, το διοξείδιο του ανθρακούχου ή το οξειδωμένο γραφένιο (Go) πάστα και τα nanotubes τους, πάστα χαλκού / θειούχο χαλκό (Cu/CuSO4), αγώγιμα πολυμερή όπως η πολυϊλίνη, PEDOT:PSS, Polypyrrole.

[0131] Στο παρόν, το Ηλεκτρόδιο Αναφοράς (RE) 103 κατασκευάζεται από πάστα αργύρου/χλωριούχου αργύρου (Ag/AgCI), με αντίσταση φύλλου λιγότερη από 100 Ω/τ.μ.

[0133] Τα υλικά που χρησιμοποιούνται για το Ηλεκτρόδιο Εργασίας (Working Electrode) (WE) και το Αντίστροφο Ηλεκτρόδιο (Counter Electrode) (CE) 104 αποτελούνται κυρίως από άνθρακα σε μορφή μελανιού, όπως γραφίτης, άνθρακας ή πάστα οξειδίου γραφενίου (GO) και οι νανοσωλήνες τους, ευγενή μέταλλα όπως χρυσός, πλατίνα, ασήμι, χαλκός και παλλάδιο και οι νανοσωματίδιά τους, αγωγοί πολυμερείς όπως το polyaniline, PEDOT:PSS και το Polypyrrole, νανοσωματίδια μεταλλικού οξειδίου όπως το διοξείδιο του τιτανίου (ΤiΟ2), το οξείδιο του κασσιτέρου και το οξείδιο του κασσιτέρου (SnO<2>).

[0135] Εντός αυτού, τα Ηλεκτρόδια Αντίστασης και Εργασίας 104 αποτελούνται από αγώγιμη πάστα άνθρακα, καθεμία από αυτές να έχει αντίσταση φύλλου μικρότερη από 75 Ω/τ.μ. Η μόνωση μεταξύ των ηλεκτροδίων του συστήματος επιτυγχάνεται χρησιμοποιώντας διάφορες πάστες διηλεκτρικού πολυμερές, οι οποίες εφαρμόζονται για να καλύψουν τη συσκευή. Κάθε πάστα διηλεκτρικού έχει διάφορες ιδιότητες, όπως ανθεκτικότητα στα χημικά, ανθεκτικότητα στην αντιστοιχία και υδρόφοβες.

[0137] Τα υλικά για το διηλεκτρικό 105 περιλαμβάνουν κυρίως μια ποικιλία από μελάνια (όπως το Γκρίζο Διηλεκτρικό μελάνι), πολυμερή όπως πολυιμίδια, πολυαιθυλένιο, πολυπροπυλένιο και φθοριούχο πολυβινυλιδένιο (PVDF), τιτανικό βαρίου (BaTiO<3>), οξείδιο του αλουμινίου (ΑΙ<2>O<3>) και οξειδίο ψευδαργύρου (ΖnΟ), ή άλλα κεραμικά υλικά με υψηλές διηλεκτρικές σταθερές, διηλεκτρικές σκόνες αναμεμειγμένες με συνδετικούς παράγοντες, συνδετικά υλικά, διαλύτες και ενισχυτικούς παράγοντες, σκόνη από γυαλί-κεραμικό αναμειγμένα με συνδετικούς παράγοντες, σύνθετα από πολυμερές κεραμικό ύφασμα, διηλεκτρικά προϊόντα με βάση σιλικόνη, πάστα από Zconirate Τιτάνιο (ΡΖΤ), διηλεκτρικά ελαστομερή, υβριδικά υλικά από κεραμικά-πολυμερικά.

[0139] Η λεπτομερή προσαρμογή των παραμέτρων εκτύπωσης, η ταχύτητα εκτυπώσεως, η θερμοκρασία, η υγρασία, ο χρόνος, οι παράμετροι θερμικής αφαίρεσης σύμφωνα με την επιλογή των κατάλληλων υλικών, η αναλογία υλών και οι ιδιότητες καθορίζουν την αποτελεσματικότητα του βιοαισθητήρα 100.

[0141] Η Βιολειτουργικόποιηση του βιοαισθητήρα 106 επιτυγχάνεται από τα νανοσωματίδια με αντισώματα για την ανίχνευση βιοδεικτών ασθένειας όπως το έμφραγμα του μυοκαρδίου παρουσιάζεται στο σχήμα 1 β.

[0143] Το Σχήμα 1γ δείχνει τη δομή μιας επιπλέον εκδοχής της βιοαισθητήρα ρίγας 100 και των συστατικών της, περιλαμβανομένων των ηλεκτροδίων 102 σε εύκαπτο υπόστρωμα 101 , του Ηλεκτροδίου Αναφοράς (RE) 103, Ηλεκτροδίου Εργασίας και του Αντίστροφου Ηλεκτροδίου (CE) 104, του Διηλεκτρικού Υλικού 105 και του Στρώματος Βιολειτουργικοποίησης 106.

[0145] Η δομή της ηλεκτρονικής συσκευής 110 του βιοαισθητήρα που μπορεί να διαβάσει το βιοχημικό σήμα της λωρίδας biosensor 100 και της εσωτερικής επιφάνειάς της και τα μέρη που αποτελούνται από έναν σύνδεσμο για εύκαπτα επίπεδα καλώδια (FFC)/ Εύκαπτο εκτυπωμένο κύκλωμα (FPC) 111 , ένα πίνακα τυπωμένων κυκλωμάτων (PCB) 112, ηλεκτρονικά εξαρτήματα 113, ηλεκτρονικά μέρη σύνδεσης 114 Micro-USB ή Type-C, μονάδα Bluetooth, ενότητα Wi-Fi παρουσιάζεται στο σχήμα 2α.

[0147] Η εξωτερική επιφάνεια της ηλεκτρονικής συσκευής βιοαισθητήρα 110, που φαίνεται στο Σχήμα 2β, με τα στοιχεία της περιλαμβάνει έναν οθόνη παρακολούθησης 115, όπως αφής, οθόνη υγρών κρυστάλλων (LCD), οθόνη IPS (In-Plane Switching), ηλεκτρονικά εξαρτήματα σύνδεσης 114 όπως Micro-USB ή Type-C, ασύρματο μονάδα Bluetooth, μονάδα W-fi και έναν συνδέστη FFC/FPC 111.

[0149] Η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια πρωτοποριακή μέθοδο για τη μαζική παραγωγή βιοαισθητήρων χρησιμοποιώντας μια διαδικασία εκτύπωσης Roll-to-Roll όπως φαίνεται στο σχήμα 3 για τη μεγάλης κλίμακας παραγωγή των ραβδίων βιοαισθήματος 100 που κατατίθενται σε εύκαπτα υποστρώματα 101. Η μηχανή Roll-to-Roll αναπτύσσεται με προηγμένα εργαλεία χαρακτηρισμού in-line και ex-situ για τον έλεγχο της ποιότητας του βιοαισθητήρα 116, 117.

[0150] Εκπροσωπούνται επίσης κύλινδροι 118 του συστήματος Roll-to-Roll που τροφοδοτούν τα στρώματα υποστρώματος και βιοαισθητήρων για εκτύπωση και χαρακτηρισμό.

[0152] Η ανωτέρω διαδικασία κατασκευής Roll-to-Roll συνδυάζει τα πλεονεκτήματα των τεχνολογιών εκτύπωσης με τις τεχνικές χαρακτηρισμού εντός της γραμμής παραγωγής για τον πραγματικού χρόνου έλεγχο ποιότητας των βιοαισθητήρων. Η διαδικασία παραγωγής βιοαισθητήρων Roll-to-Roll εκτελείται μεγάλης κλίμακας με τη χρήση της εκτύπωσης για την κατάθεση διαδοχικών στρώσεων (ακόμα και σε μέγεθος νανοκλίμακα) βιοσυμβατικών υλικών σε ένα συνεχές εύκαμπτο υπόστρωμα. Η κατασκευή στρώσεων βιοαισθητήρων σε εύκαμπτα υποστρώματα 101 μπορεί επίσης να γίνει με τη χρήση τεχνολογιών εκτύπωσης, όπως η εκτύπωση οθόνης, καθώς και η τεχνική Gravure, η τεχνική ink-jet, και η εκτύπωση με λέιζερ.

[0154] Η μέθοδος σύμφωνα με αυτήν την εφεύρεση αντιμετωπίζει έτσι τα μειονεκτήματα των παραδοσιακών μεθόδων, καθώς επιτρέπει τη μαζική παραγωγή και το οικονομικά αποδοτικό κατασκευαστικό προσδόκιμο εύκαπτων, ελαφριών βιοαισθητήρων για μια ευρεία γκάμα εφαρμογών.

[0156] Ο έλεγχος του πάχους, της αρχιτεκτονικής, των δομικών και φυσικοχημικών ιδιοτήτων των μηχανολογικά κατασκευασμένων νανοϋλικών υλικών μπορεί να πραγματοποιηθεί μέσω διάφορων μεθόδων κατασκευής. Για παράδειγμα, οι προσαρμογές στις παραμέτρους εκτύπωσης, όπως το πάχος του κυλίνδρου στην τυπογραφία roll-to-roll ή το πάχος του πλαισίου στην τυπογραφία φύλλου προς φύλλο, μπορούν να επηρεάσουν αυτές τις ιδιότητες. Ένα άλλο κρίσιμο στοιχείο είναι το πρότυπο κάθε στρώματος, το οποίο καθορίζει τελικά το σχήμα του τελικού βιοαισθητήρα. Επιπλέον, η διάσταση του ύφανσης του κυλίνδρου ή του πλαισίου, μαζί με τα υλικά που χρησιμοποιούνται σε κάθε στάδιο παραγωγής, συμπεριλαμβανομένων των αναλογιών και συγκεντρώσεων τους, επηρεάζουν σημαντικά τη στρώση των βιοαισθητήρων.

[0158] Διατίθενται διάφορες τεχνικές χαρακτηρισμού, τόσο in-line όσο και ex-situ, για την αξιολόγηση και διασφάλιση της ποιότητας αυτών των βιοαισθητήρων. In-line εργαλεία χαρακτηρισμού κατάλληλο για τεχνικές roll-to-roll περιλαμβάνουν μεθόδους χαρακτηρισμού Raman Spectroscopy, Ellipsometry, και Eddy Current. Αυτές οι τεχνικές επιτρέπουν την παρακολούθηση της διαδικασίας εκτύπωσης και των ηλεκτροδίων των βιοαισθητήρων σε πραγματικό χρόνο κατά τη διάρκεια της οθόνης. Οι τεχνικές χαρακτηρισμού ex-situ, όπως η μικροσκοπία ατομικών δυνάμεων, η φασματοσκοπία UV-Vis, η δυναμική διασπορά του φωτός (DLS), η κυκλική βολταμετρία και η βολταμετρία τετραγωνικού παλμού, είναι απαραίτητες για τον ποιοτικό έλεγχο και για την αξιολόγηση της λειτουργικότητας των τελικών βιολειτουργικών βιοαισθητήρων, Μια ατομική μικροσκοπική ανάλυση δύναμης των χρυσών νανοσωματιδίων (GNP) που εφαρμόζεται για την περαιτέρω λειτουργικοποίηση του σώματος της εφεύρεσης με το μέγεθος σάρωσης 3χ3μm παρουσιάζεται στο σχήμα 4α. Μια δυναμική ανάλυση διάσπασης του φωτός που μετρά την υδροδυναμική διάμετρο των εν λόγω χρυσών νανοσωματιδίων GNPs που χρησιμοποιούνται στο βήμα βιολειτουργικοποίησης των βιοαισθητήρων παρουσιάζεται στο σχήμα 4β, ενώ μια φασματοσκοπική εξέταση UV-Vis για τη σύγκριση του μεγέθους και τον χαρακτηρισμό των νανοσωματιδίων εμφανίζεται στο σχήμα 4γ.

[0159] Ο προσεκτικός χαρακτηρισμός των δομικών ιδιοτήτων των μηχανικών συστημάτων είναι επιτακτικός για την επίτευξη της προβλεπόμενης λειτουργικότητάς τους,

[0161] Προκειμένου να ενισχυθεί περαιτέρω η απόδοση του βιοαισθητήρα, διεξάγεται μια διαδικασία βιολειτουργικότητας μετά τη διαδικασία ηλεκτροεναπώθεσης όπως φαίνεται στο σχήμα 1 β που απεικονίζει μια σχηματική αναπαράσταση της Βιολειτουργικοποίησης Η δομή της συσκευής βιοαισθητήρα, όπως επιτυγχάνεται από τα νανοσωματίδια με αντισώματα για την ανίχνευση των βιοδείκτων ασθενειών όπως το έμφραγμα του μυοκαρδίου, ενώ το σχήμα 1γ αντιπροσωπεύει τη δομή της λωρίδας βιοαισθητήρα και των συστατικών του που περιλαμβάνουν ηλεκτρόδια σε εύκαπτο υπόστρωμα, ηλεκτρόδιο αναφοράς (RE), ηλεκτροδίου εργασίας και αντίστροφου ηλεκροδίου (CE), το διηλεκτρικό, και το στρώμα βιολειτουργικότητας.

[0163] Η διαδικασία αυτή περιλαμβάνει την εναπώθεση αρκετών βιο-στρωμάτων στο εργαστηριακό ηλεκτρόδιο 104, ξεκινώντας με ένα κολλητικό στρώμα 161 το οποίο λειτουργεί ως στρώμα μεταφοράς για τους φορείς φορτίου. Αυτό το κολλητικό στρώμα 161 μπορεί να είναι ιονικό υγρό κρύσταλλο, όπως το Φερροκυανικό Κάλιο (Potassium ferrocyanide) (K4[Fe(CN)e]), μπλε μεθυλένιο (methylene blue), θειονίνη (thionine) και κινόνες (quinones).

[0165] Η επόμενη στρώση 162 είναι ένα ομογενές σύμπλοκο αποτελούμενο από νανοσωματίδια (NPs), ειδικά όπως αυτά από χρυσό, και αντισώματα (Ab), τα οποία είναι υπεύθυνα για τον εντοπισμό της προσθήκης αντιγόνου στην επιφάνεια του εργαστηριακού ηλεκτροδίου 104. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια ποικιλία νανοσωματιδίων (NPs), όπως ανόργανα όπως χρυσό, ασήμι, μαγνητικά NPs, όπως αυτά από οξείδιο σιδήρου, κβαντικούς ημιαγωγούς, νανοσωλήνες άνθρακα, λιπόσωματα, μεταλλικά οξείδια νανοσωματιδίων όπως οξείδιο του ψευδαργύρου ή διοξείδιο του τιτανίου, πολυμερή NPs, και νανοσωματίδια πυριτίου. Τα NPs μπορούν να λειτουργήσουν με διαγνωστικά πρόσθετα όπως ένα αντίσωμα ή ένα μέρος του αντισώματος αυτού, ένας υποδοχέας, ένα ανασυνδυασμένο σύμπλοκο πρωτεΐνης, ένα πεπτίδιο ή ένα μόριο νουκλεϊκού οξέος που παρέχει την αναγνώριση του επιλεγμένου συγκεκριμένου βιοσημαντικού.

[0166] Ο έλεγχος του μεγέθους, του σχήματος, του φορτίου επιφάνειας, των υλικών, της πυκνότητας, της αρχιτεκτονικής, του προτύπου των νανοσωματιδίων και η διαδικασία βιολειτουργικοποίησης καθορίζουν την εκλεκτικότητα και την ειδικότητα του κατασκευασμένου βιοαισθητήρα.

[0168] Τέλος, προστίθεται ένα στρώμα blocking agent 163, όπως η Γλυκίνη, το Polyethylene glycol (PEG), το Bovine serum albumin (BSA)), για να ενισχυθεί η ευαισθησία του αισθητήρα και να μειωθούν τα ψευδή σήματα.

[0170] Η αρχή ανίχνευσης του ηλεκτροχημικού βιοαισθητήρα βασίστηκε στην αναστολή της βολταμετρικής κορύφωσης του ιονικού οργανικού μορίου K4[Fe(CN)<6>] που είχε εκτιναχθεί στην επιφάνεια του αισθητήρα, η οποία πιθανόν οφείλεται στην ομάδα αζώτου που γίνεται σύζευξη με την δομή K4[Fe(CN)6] όταν τα μόρια Ab συνδέονται με την επιφάνεια του ηλεκτροδίου. Η σύνδεση επιτεύχθηκε με τη χρήση νανοσωματιδίων (NPs), όπου το αντίστοιχο αντιγόνο που πρέπει να ανιχνευθεί ακινητοποιείται στην επιφάνεια του αισθητήρα μέσω συγκεκριμένων μοριακών αλληλεπιδράσεων αντισώματος-αντιγόνου.

[0172] Η σύνθεση χρυσών νανοσωματιδίων, όπως περιγράφεται στη διαδικασία βιολειτουργικοποίησης σύμφωνα με το Σχήμα 1 β, επιτυγχάνεται με τη μέθοδο Turkevich. Αυτή η μέθοδος περιλαμβάνει τη μείωση των ιόντων χρυσού για τη δημιουργία σταθερών, νανοσωματιδίων ίδιου μεγέθους και σφαιρικών νανοσωματιδίων χρυσού. Το μέγεθος και η μορφή των νανοσωματιδίων μπορούν να ρυθμιστούν προσαρμόζοντας τη συγκέντρωση των ιόντων χρυσού και του κιτρικού νατρίου (trisodium citrate), καθώς και τον χρόνο και τη θερμοκρασία αντίδρασης.

[0174] Στο παρόν, παρουσιάζεται μια σχηματική αναπαράσταση της δομής του βιολειτουργικού βιοαισθητήρα, όπως επιτυγχάνεται με τη χρήση νανοσωματιδίων με αντισώματα για τον εντοπισμό βιοσημαντικών δεικτών νόσου, σύμφωνα με το Σχήμα 1β.

[0176] Η δομή ενός εύκαμπτου βιοαισθητήρα που μπορεί να ανιχνεύει τους βιοδείκτες μιας νόσου ή άλλων συνθηκών, καθώς και τα στοιχεία του, περιλαμβάνοντας ηλεκτρόδια σε εύκαμπτα υποστρώματα 101, Ηλεκτροδίου Αναφοράς (RE) 103, Ηλεκτροδίου Εργασίας (WE) και Αντίστροφου Ηλεκτροδίου (CE) 104, Διηλεκτρικού 105 και Στρώματος Βιο-λειτουργικοποίησης 106, παρουσιάζεται στο Σχήμα 1c.

[0178] Σύμφωνα με μια πρόσθετη πτυχή της πραγμάτωσης της εφεύρεσης, κατασκευάζεται μια λεπτομερώς σχεδιασμένη ηλεκτρονική συσκευή βιοαισθητήρων, ικανή να αποκρυπτογραφεί περίπλοκα βιοχημικά σήματα από τη λωρίδα βιοαισθητήρα 100. Η εσωτερική αρχιτεκτονική της συσκευής παρουσιάζει τα εξελιγμένα εξαρτήματα της, ιδιαίτερα το Flexible Flat Cables (FFC)/ Flexible Printed Circuits (FPC) 111 Connector, που ενσωματώνει ομαλά τη λωρίδα βιοαισθητήρα για ακριβή επεξεργασία σήματος. Η καρδιά αυτής της συσκευής βρίσκεται μέσα στο περίτεχνα κατασκευασμένο Printed Circuit Board (PCB) 112, που φιλοξενεί ηλεκτρονικά εξαρτήματα όπως η Κεντρική Μονάδα Επεξεργασίας (CPU), η Μονάδα ESP (Extra Sensory Perception Unit), φίλτρα, αναλυτές, γυροσκόπιο, παγκόσμιο σύστημα τοποθέτησης (GPS). Αυτά τα στοιχεία λειτουργούν αρμονικά για να ερμηνεύσουν τα σήματα των βιοαισθητήρων, εξασφαλίζοντας ακριβή και αξιόπιστη ανάλυση δεδομένων. Η συσκευή ενσωματώνει επίσης ηλεκτρονικά μέρη σύνδεσης 114 όπως Micro-USB ή Type-C, μονάδα Bluetooth και μονάδα Wi-Fi, ενισχύοντας τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργικότητά της, όπως απεικονίζεται στο σχήμα 2α. παρουσιάζοντας τη δομή της ηλεκτρονικής συσκευής βιοαισθητήρα 110 που μπορεί να διαβάσει το βιοχημικό σήμα της λωρίδας του biosensor και την εσωτερική επιφάνεια του και τα μέρη που αποτελούνται από έναν συνδετήρα για εύκαπτα επίπεδα καλώδια (FFC)/ ευελιξία εκτυπωμένα κυκλώματα (FPC), ένα πίνακα τυπωμένων κυκλωμάτων (PCB), ηλεκτρονικά συστατικά, ηλεκτρονικά εξαρτήματα συνδέσεων Micro- USB ή τύπου C, ενότητα Bluetooth, ενδιάμεσο WiFi.

[0179] Αυτή η περίπλοκη ηλεκτρονική συσκευή του βιοαισθητήρα 110 αποτελεί παράδειγμα της τεχνολογίας αιχμής στην καλύτερη της μορφή, ανοίγοντας το δρόμο για προηγμένες εφαρμογές βιοανίχνευσης.

[0181] Εξωτερική προβολή της ηλεκτρονικής συσκευής του βιοαισθητήρα που υπογραμμίζει τη φιλική προς το χρήστη διεπαφή και τα εξορθολογισμένα συστατικά της απεικονίζεται στο σχήμα 2β που δείχνει την εξωτερική επιφάνεια του ηλεκτρονικού οργάνου 110 και των εξαρτημάτων του, η οποία αποτελείται από μια οθόνη απεικόνισης 115 όπως οι οθόνες αφής, οθόνες αφής (touchscreen), οθόνοι υγρών κρυστάλλων (LCD), οι οθόνες IPS. Ηλεκτρονικά μέρη σύνδεσης 114 μπορεί να είναι Micro-USB ή Type-C, μονάδα Bluetooth, τμήμα Wi-Fi και ένα συνδετήρα FFC/FPC. Η συσκευή 110 διαθέτει μια οθόνη 115 που περιλαμβάνει διάφορες επιλογές όπως οθόνες αφής, LCD, οθόνες In-Plane Switching (IPS), εξασφαλίζοντας σαφή και ζωντανή οπτική αναπαράσταση των ερμηνευόμενων δεδομένων. Η απρόσκοπτη ενσωμάτωση της συσκευής διευκολύνεται από το κονέκτορα FFC/FPC 111 που γεφυρώνει με ακρίβεια τη λωρίδα 110 του βιοαισθητήρα και τα ηλεκτρονικά εξαρτήματα. Τα ηλεκτρονικά εξαρτήματα σύνδεσης 114 όπως Micro-USB ή Type-C, η μονάδα Bluetooth και η ενότητα Wi-Fi παρέχουν ευέλικτες επιλογές συνδεσιμότητας, επιτρέποντας στον χρήστη να μεταφέρει και να έχει πρόσβαση στα δεδομένα χωρίς κόπο. Αυτός ο ολοκληρωμένος σχεδιασμός όχι μόνο εξασφαλίζει αποτελεσματική λειτουργικότητα αλλά και δίνει προτεραιότητα στην εμπειρία χρήστη, καθιστώντας το ένα απαραίτητο εργαλείο στον τομέα της τεχνολογίας βιοαισθητήρων.

[0182] Ένα ακόμη παράδειγμα αποτελείται από το σχεδίασμά και την ανάπτυξη του καρδιακού βιοαισθητήρα για τη διάγνωση και την παρακολούθηση καρδιακών προσβολών σε πρώιμο στάδιο που αποτελείται: i) Πλήρως εκτυπώσιμο, εύκαπτο, βιοαισθητήρα με δυνατότητα νανο-τεχνολογίας που είναι κατάλληλο βιολειτουργικοποιημένο για την ανίχνευση του βιοδείκτη τροπονίνης (troponin) της καρδιακής προσβολής, ii) Ηλεκτρονική συσκευή με συνδεσιμότητα στο διαδίκτυο για τη μεταφορά των ποσοτικών μετρήσεων του βιοδείκτη στο πλησιέστερο ασθενοφόρο, νοσοκομείο για γρήγορη θεραπευτική παρέμβαση.

[0184] Στην κλινική διάγνωση, η τροπονίνη είναι ο βιοδείκτης της επιλογής για την ανίχνευση της καρδιακής βλάβης και του μεγέθους του επεισοδίου που υποδηλώνει την έναρξη του μυοκαρδιακού και την πιθανή καρδιακή ανακοπή [8,9]. Έτσι, οι μετρήσεις τροπονίνης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε πόνους στο στήθος είναι ζωτικής σημασίας για την αποτελεσματική θεραπεία τους με βάση τις κατευθυντήριες γραμμές που δημοσιεύονται από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας ή την Αμερικανική Ένωση Καρδιάς [10]. Η θεραπεία εξαρτάται από το πότε άρχισαν τα συμπτώματα και πόσο σύντομα ο ασθενής μπορεί να έχει πρόσβαση σε θεραπείες όπως η πρωτογενής διάδερμη στεφανιαία παρέμβαση. Η Αμερικανική Καρδιακή Ένωση έχει κυκλοφορήσει Καρδιά και εγκεφαλικό επεισόδιο Στατιστικά - 2022 Ενημέρωση [11]. Σύμφωνα με την έκθεση, η καρδιακή ανακοπή εξακολουθεί να αποτελεί μία κρίση δημόσιας υγείας. Υπάρχουν περισσότερες από 356.000 εκτός νοσοκομείου καρδιακή ανακοπή (OHCA) ετησίως στις Ηνωμένες Πολιτείες, σχεδόν το 90% των οποίων θανατηφόρα. Η συχνότητα εμφάνισης μη τραυματικών OHCA με αξιολόγηση EMS σε άτομα οποιοσδήποτε ηλικίας εκτιμάται σε 356.461, ή σχεδόν 1.000 άτομα κάθε μέρα. Η επιβίωση μέχρι την αποβολή από το νοσοκομείο μετά από καρδιακή ανακοπή που αντιμετωπίζεται με EMS μειώνεται περίπου στο 10%. Καθώς η καρδιακή προσβολή είναι η κύρια αιτία της καρδιακής ανακοπής.

[0186] Ο βιοαισθητήρας της εφεύρεσης προσφέρει ευαισθησία, επιτρέποντας την ανίχνευση εξαιρετικά χαμηλών επιπέδων τροπονίνης (0,01 ng/ml), ξεπερνώντας ακόμη και τα ανθρώπινα ποσοστά. Αυτό το επίπεδο ακρίβειας είναι ζωτικής σημασίας για τη διάγνωση καρδιακών προβλημάτων σε πρώιμο στάδιο, διευκολύνοντας την έγκαιρη ιατρική παρέμβαση και τη βελτίωση των αποτελεσμάτων των ασθενών.

[0188] Κατά παρόμοιο τρόπο με τη προηγούμενη δομή, που περιεγράφηκε, του υποστρώματος του βιοαισθητήρα 100, ο καρδιακός βιοαισθητήρας καθορίζεται από: εύκαμπτο υπόστρωμα / Επαφές-Ηλεκτρόδια / RE / WE / CE / Διηλεκτρικό / Βιολειτουργικοποίηση, προσαρμόζοντας μια καλά καθορισμένη διάταξη, όπως φαίνεται στο Σχήμα 1α. Το στρώμα Βιολειτουργικοποίησης 106 αποτελείται από αγωγούς νανοσωματιδίου, ιδίως όπως οι χρυσοί, με αντισώματα κατά του βιοδείκτη τροπονίνης.

[0190] Το στρώμα βιολειτουργικότητας 106 αποτελείται από νανοσωματίδια, νανο-σωλήνες, αντισώματα ή μείγματα αυτών. Τα νανοσωματίδια οδήγησης συνήθως πρέπει να είναι κατασκευασμένα ειδικά από χρυσό, NPG - ωστόσο, καθώς και αλουμίνιο, πλατίνα, παλλάδιο, γραφίτη, ασήμι ή χαλκό, υαλώδης άνθρακας, αγώγιμα υλικά - και το μέγεθός τους, το φορτίο επιφάνειας και τη γεωμετρία εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη εφαρμογή βιολειτουργηκοποίσης.

[0192] Ένα "νανοσωματίδιο" όπως περιγράφεται εδώ, αναφέρεται σε, αλλά δεν περιορίζεται σε, μια νανοπλασματική δομή, ένα νανοσωλήνα, νανοσύρμα, νανόσφαιρα που έχει διαστάσεις που κυμαίνονται από περίπου 2 nm ή λιγότερο σε περίπου 1800 nm ή μικρότερα. Το σχήμα μπορεί να είναι σφαιρικό, δίσκος, ημισφαίριο, ορθογώνιο, πολυγωνικό, τρίγωνο, τετραγωνικό, κυβικό, πυραμιδικό, σωληνώδες, σχήμα σύρματος.

[0194] Τα NPs μπορούν να λειτουργήσουν με διαγνωστικό παράγοντα όπως ένα αντίσωμα ή ένα κομμάτι αντισωμάτων ή νανοσωματίδια του, έναν υποδοχέα, μια πρωτεΐνη δέσμευσης, μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης, ένα πεπτίδιο ή ένα μόριο νουκλεϊκού οξέος ή μείγματα αυτών που παρέχουν την αναγνώριση του συγκεκριμένου βιοδείκτη.

[0196] Ο καρδιαγγειακός βιοδείκτης που πρέπει να ανιχνευθεί μπορεί να είναι η καρδιακή τροπονίνη ιδιαίτερα, καθώς και η CPK-MB, τα νατριουρετικά πεπτίδια (NPs), η C-αντιδραστική πρωτεΐνη (CRP), η Copeptin, η Καρδιακή μυοσίνη-δεσμεύουσα πρωτεϊνή C (cMyC), η πρωτεΐνη δέσμευσης λιπαρών οξέων καρδιακού τύπου (Hfabp), τα ενδοθηλιακά κύτταρα Μέσα όπως ο όγκος των αιμοπεταλίων (MPV) και η β-θρομβοσφαιρίνη (β-TG), η καταστολή της όγκου 2 (ST2), οι μεταλλιογενείς πρωτεΐνες (ΜΜΡ), η κυστατίνη C (cys-C), τα miRNAs, το mlRNA-208 και το miRNS-499, τα μακριά μη κωδικοποιητικά RNAs (IncRNA), η Sirtuin (SIRT), ο υποδοχέας που εκφράζεται στα μυελοειδή κύτταρα (TREML), ο παράγοντας διαφοροποίησης της ανάπτυξης-15 (GDF-15), η πρωτεΐνη πλάσματος που σχετίζεται με την εγκυμοσύνη-Α (ΡΑΡΡ-Α), η χοσφυτιδιδυλολινολιθική 3-φωσφορική κινηάση (PIK3C2A) και το πρωτείο αργινίνη μεθυλοτρανσφεράση 5 (MTPR5), το YKL-40, οι φλεγμονώδεις βιοδείκτες, οι Lig40 και CD (CD40Lect), η Galin-3oprotein (Gal-3), η liposphosphase-32 (SIL-37), η Neuron-3-Lipolase (PIL-L), η Πρωτεΐνη S-37-2), η νευπολυκίνη.

[0198] Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται επίσης με μια πρωτοποριακή μέθοδο για την κατασκευή βιοαισθητήρων χρησιμοποιώντας μια διαδικασία παραγωγής εκτύπωσης Roll-to-Roll, όπως φαίνεται στο σχήμα 3 που απεικονίζει μια τεχνική εκτυπώσεως Roll- to-Rull για τη μεγάλης κλίμακας παραγωγή των ταινιών βιοαισθήματος που κατατίθενται σε εύκαπτα υποστρώματα, η οποία εκμεταλλεύεται τα οφέλη της τεχνολογίας έκτρωσης, των ακριβών διαδικασιών ανύψωσης και των τεχνικών χαρακτηρισμού σε γραμμή. Η διαδικασία ανάπτυξης βιοαισθητήρων, σε μεγάλη κλίμακα χρησιμοποιώντας ένα σύστημα Roll-to-Roll, ξεκινά με τη χρήση τεχνικών εκτύπωσης για την κατάθεση διαδοχικών στρωμάτων βιοσυμβατών υλικών σε ένα συνεχές εύκαπτο ρόλο υποστρώματος. Αυτές οι λειτουργίες περιλαμβάνουν αγώγιμα ηλεκτρόδια, στρώματα μόνωσης και στοιχεία ανίχνευσης, τα οποία παίζουν καθοριστικό ρόλο στη συνολική απόδοση των βιοαισθητήρων.

[0200] Οι τεχνικές εκτύπωσης που μπορούν να καθιερωθούν σε ένα σύστημα Roll-to-Roll που αποτελείται κυρίως από εκτύπωση screen printing, καθώς και Ink-jet, slot-die, laser-printing. Η μηχανή Roll-to-Roll αναπτύσσεται με προηγμένα εργαλεία χαρακτηρισμού in-line και ex-situ για να παρέχει λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα κάθε εκτυπωμένου στρώματος, συμπεριλαμβανομένων των βιολειτουργικών. Το Σχήμα 3 απεικονίζει μια σχηματική αναπαράσταση της τεχνικής εκτύπωσης Roll-to-Roll για τη μεγάλης κλίμακας παραγωγή των ταινιών βιοαισθητήρων που κατατίθενται σε εύκαπτα υποστρώματα. Η μηχανή Roll-to-Roll αναπτύσσεται με προηγμένα εργαλεία χαρακτηρισμού in-line και ex-situ για τον έλεγχο της ποιότητας του βιοαισθητήρα 116, 117. Παρουσιάζονται επίσης κύλινδροι 118 του συστήματος Roll-to-Roll που τροφοδοτούν τα στρώματα υποστρώματος και βιοαισθητήρων για εκτύπωση και χαρακτηρισμό.

[0202] Η δομή των στοιβάδων που απαρτίζουν τον βιοαισθητήρα περιγράφεται ως PET/Ag/RE/WE/CE/Dielectric/Biofunctionalization, τηρώντας μια καλά καθορισμένη διαμόρφωση. Με ανάλογο τρόπο με την εργαστηριακή παραγωγή, όλα τα στρώματα, συμπεριλαμβανομένου του μεταλλικού ηλεκτροδίου, αναπαράγονται λεπτομερώς μέσω μεθόδου εκτύπωσης οθόνης ή άλλου, που εκτελούνται υπό περιβαλλοντικές συνθήκες.

[0204] Η διαδικασία εκτύπωσης συνεπάγεται διαδοχικές εκτυπώσεις διαφόρων υλικών, προσεκτικά ενορχηστρωμένες σε τυποποιημένη σειρά. Αυτά τα στρώματα, που εκτυπώνονται διαδοχικά, περιλαμβάνουν τις επαφές, τα ηλεκτρόδια αναφοράς, τις ηλεκτροδίες εργασίας και αντίθεσης και το διηλεκτρικό στρώμα. Ο έλεγχος των συνθηκών θερμοκρασίας και υγρασίας εξασφαλίζει την ακριβή υλοποίηση αυτών των λειτουργικών στρωμάτων. Μετά τη φάση εκτύπωσης, η θερμική ανύψωση εφαρμόζεται συστηματικά σε κάθε λειτουργικό στρώμα. Η κρίσιμη μόνωση μεταξύ των ηλεκτροδίων επιτυγχάνεται χρησιμοποιώντας μια σειρά από διηλεκτρικές πάστες με βάση το πολυμερές, που επιλέγονται για τα ξεχωριστά χαρακτηριστικά τους, συμπεριλαμβανομένης της χημικής αντοχής, της ανθεκτικότητας κατά την αλίευση και του υδροφοβικού χαρακτήρα.

[0206] Το εύκατπο υπόστρωμα του βιοαισθητήρα ενισχύει περαιτέρω την ευελιξία του, επιτρέποντας άνετη και βολική χρήση σε διάφορα κλινικά σενάρια. Ο παράγοντας ευελιξίας αυξάνει την άνεση του ασθενούς και διευκολύνει τη χρήση σε διαφορετικές ανατομικές θέσεις.

[0208] Για να διατηρηθεί ο αυστηρός έλεγχος ποιότητας, τα εργαλεία χαρακτηρισμού εντός της γραμμής ενσωματώνονται ομαλά στη γραμμή παραγωγής (Fig. 3). Η τεχνική Eddy Current χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση των ηλεκτρικών ιδιοτήτων και τον εντοπισμό ελαττωμάτων στα κατατεθέντα στρώματα. Η φασματοσκοπία Raman, από την άλλη πλευρά, χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της μοριακής σύνθεσης και της κρυσταλλικότητας, παρέχοντας πληροφορίες για τη δομική ακεραιότητα του υλικού. Η φασματοσκοπία Raman χρησιμοποιείται για να αναλύσει τα επίπεδα βιολειτουργικότητας καθώς και τα αγώγιμα στρώματα του βιοαισθητήρα. Η φασματοσκοπική ανάλυση Raman όλων των στρωμάτων του βιοαισθητήρα και των βιολειτουργικοποιητικών στρώσεων 106 με διαφορετική συγκέντρωση παρουσιάζεται στο σχήμα 5β.

[0210] Το κρίσιμο βήμα βιολειτουργικοποίησης, το οποίο παρέχει στους βιοαισθητήρες τις συγκεκριμένες δυνατότητες αναγνώρισης, επιτυγχάνεται μέσω ενός συστήματος τοποθέτησης μικρών σημείων. Αυτό το σύστημα επιτρέπει την ελεγχόμενη και ακριβή προσάρτηση των βιομορίων στην επιφάνεια ηλεκτροδίου του βιοαισθητήρα, ενισχύοντας την επιλεκτικότητα και την ευαισθησία. Οι βιολειτουργικοποιημένοι βιοαισθητήρες υποβάλλονται στη συνέχεια σε περαιτέρω in-line χαρακτηρισμό για την επικύρωση της απόδοσής τους χρησιμοποιώντας Eddy Current και Raman φασματοσκοπία. Ένας επιλεγμένος αριθμός αυτών των βιολειτουργικών βιοαισθητήρων υποβάλλονται σε ανάλυση βολταμμετρίας τετραγωνικού παλμού. Τα δεδομένα που λαμβάνονται στη συνέχεια χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία μιας καμπύλης αναφοράς που χρησιμεύει ως δείκτης για την αξιολόγηση της απόδοσης των βιοαισθητήρων. Αυτή η καινοτόμος προσέγγιση υπογραμμίζει την αποτελεσματικότητα της μεθόδου στην παραγωγή βιοαισθητήρων με αυξημένη επιλεκτικότητα και ευαισθησία.

[0212] Οι μετρήσεις που πραγματοποιήθηκαν για την παρουσίαση και τη χρήση της προτεινόμενης τεχνικής παρουσιάζονται παρακάτω.

[0214] Σε αυτή την αξιοσημείωτη προσέγγιση, η Μικροσκοπία Ατομικών Δυνάμεων (AFM) και Δυναμική Διασπορά του Φωτός (DLS) χρησιμοποιούνται συνεργατικά για τον περιεκτικό χαρακτήρα των χρυσών νανοσωματιδίων, ιδιαίτερα στο πλαίσιο των σταδίων βιολειτουργικότητας. To AFM διευκολύνει την απεικόνιση με υψηλή ανάλυση των μεμονωμένων χρυσών νανοσωματιδίων, επιτρέποντας την ακριβή οπτικοποίηση των τοπογραφικών τους χαρακτηριστικών και της διανομής μεγέθους. Ταυτόχρονα, η τεχνική DLS παρέχει δυναμικές πληροφορίες μεγέθυνσης αναλύοντας το μοτίβο διάσπασης του φωτός λέιζερ που αλληλεπιδρά με τα νανοσωματίδια στο διάλυμα, αποδίδοντας υδροδυναμικές διαμέτρους. Αυτή η στρατηγική διπλής μεθόδου είναι χρήσιμη για την παρακολούθηση της εξέλιξης του μεγέθους των νανοσωματιδίων σε διάφορα στάδια βιολειτουργικοποίησης. Από την αρχική ακατέργαστη κατάσταση, μέσω της προσάρτησης ligand, η συνένωση βιομορίων, και η λειτουργική απόθεση στρώματος και ο συνδυασμός αναλύσεων που προκύπτουν από τις τεχνικές AFM-DLS επιτρέπει την άμεση σύγκριση των αλλαγών μεγέθους νανοσωματιδίων σε κάθε βήμα τροποποίησης. Αυτή η καινοτόμος προσέγγιση χαρακτηρισμού έχει υπόσχεση για την προώθηση προσαρμοσμένου σχεδιασμού νανοσωματιδίων σε βιοϊατρικές εφαρμογές, νανο-ιατρική και στοχοθετημένα συστήματα παράδοσης φαρμάκων, όπου η ακριβής αξιολόγηση και ο έλεγχος του μεγέθους των νανοσωματιδίων σε κάθε στάδιο βιολειτουργικοποίησης είναι ζωτικής σημασίας για τη βέλτιστη απόδοση και αποτελεσματικότητα (Σχήματα 4α και 4β).

[0216] Η παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνει μια μέθοδο που χρησιμοποιεί φασματοσκοπία UV-Vis για τον χαρακτηρισμό νανοσωματιδίων. Συγκεκριμένα, η τεχνική χρησιμοποιείται για τη μέτρηση του μεγέθους των νανοσωματιδίων εντός ενός εύρους 30 - 60 nm με την ανάλυση των μεταβολών στις κορυφές απορρόφησης λόγω των επιδράσεων του κβαντικού μέγεθους (Fig. 4c). Το μέγεθος των ΝΡ θα πρέπει να ποικίλει από < 2 nm έως < 1800 nm ανάλογα με την εφαρμογή στην οποία το σχήμα μπορεί να είναι σφαιρικό, δισκοειδές, τριγωνικό, τετραγωνικό, ορθογώνιο, ή πολυγωνικός, κύβος, πυραμιδική, ή ημισφαίριο, νανοσωλήνα, ένα νανοσύρμα, nanosphere, και άλλα.

[0218] Επιπλέον, η εφεύρεση επωφελείται από το ξεχωριστό οπτικό χαρακτηριστικό που είναι γνωστή ως τοπική αντανάκλαση πλασμονικής επιφάνειας (LSPR) που εκτίθενται από τα χρυσά νανοσωματίδια. Μέσω της φασματοσκοπίας UV-Vis, η ισχυρή ζώνη απορρόφησης στην ορατή περιοχή (500 nm - 600 nm) που προκύπτει από την LSPR παρακολουθείται για να αναλύσει τις αλληλεπιδράσεις των χρυσών νανοσωματιδίων με τα περιβάλλοντα μέσα και να ρυθμίσει λεπτομερώς τις οπτικές ιδιότητες των nanoparticles. Αυτή η καινοτόμος εφαρμογή της φασματοσκοπίας UV-Vis προσφέρει ακριβείς πληροφορίες σχετικά με το μέγεθος και τη συμπεριφορά των νανοσωματιδίων, καθιστώντας το ένα πολύτιμο εργαλείο σε διάφορους τομείς όπως η νανοτεχνολογία, η επιστήμη των υλικών και η βιοϊατρική.

[0219] Η παρούσα εφεύρεση αφορά μια καινοτόμο μέθοδο για την κατασκευή βιοαισθητήρων τροπονίνης, αξιοποιώντας τις δυνατότητες της φασματοσκοπίας Raman για την επανάσταση της διαδικασίας κατασκευής. Η φασματοσκοπία Raman χρησιμοποιείται για να παρέχει ολοκληρωμένες πληροφορίες σχετικά με τη σύνθεση του υλικού, βοηθώντας στη βελτιστοποίηση της ποιότητας και της απόδοσης των βιοαισθητήρων. Συγκεκριμένα, η εφεύρεση εκμεταλλεύεται τα διακριτικά μοτίβα διάσπασης Raman που εκτίθενται από διάφορα υλικά που χρησιμοποιούνται στη κατασκεύη των στοιβάδων του βιοαισθητήρα, επιτρέποντας τη λεπτομερή αξιολόγηση κατά τη διάρκεια κρίσιμων σταδίων. Τα βιομόρια και τα βήματα βιολειτουργικότητας προσδιορίζονται μέσω των υψηλών τιμών μετατόπισης Raman των κορυφών, επιτρέποντας την ακριβή παρακολούθηση των διαδικασιών τροποποίησης επιφανειών κρίσιμης σημασίας για την επίτευξη της ειδικότητας των βιοαισθητήρων. Μέσα στο χαμηλότερο εύρος μετατόπισης 500 Raman, αποκαλύπτονται περίπλοκες λεπτομέρειες μορίων άνθρακα και οι αποχρώσεις εκτύπωσης των αγώγιμων ηλεκτροδίων, διευκολύνοντας την αξιολόγηση σε πραγματικό χρόνο της ακεραιότητας και της ομοιομορφίας των ηλεκτρόδων. Αυτή η εφευρετική ενσωμάτωση της φασματοσκοπίας Raman στην παραγωγή βιοαισθητήρων τροπονίνης μεταμορφώνει το πεδίο, προσφέροντας μια βαθύτερη κατανόηση των ιδιοτήτων των υλικών, της δομής και των χημικών διεργασιών, οδηγώντας τελικά στην ανάπτυξη υψηλής ανίχνευσης βιοαισθητήρων με σημαντικές επιπτώσεις για την προηγμένη καρδιακή διάγνωση (Σχήματα 5α και 5β).

[0221] Η λεπτή προσαρμογή των ιδιοτήτων των στρωμάτων των βιοαισθητήρων συμβάλλει στον γρήγορο χρόνο απόκρισης τους, κάτω από 5 λεπτά και περίπου 2 λεπτά. Το Σχήμα 6 δείχνει τον χρόνο απόκρισης του βιοαισθητήρα σε δείγματα ανθρώπινου αίματος και ορού που υποδεικνύει την ταχεία μέτρηση.

[0223] Για κάθε αισθητήρα, η κυκλική βολταμετρία (CV) μετρήθηκε πρώτα ακολουθούμενη από την τετραγωνική βαλταμετρία κύματος (SWV) όπως παρουσιάζεται στα Σχήματα 7α και 7β, αντίστοιχα. Για τις μετρήσεις βολταμετρίας χρησιμοποιώντας τη τεχνική drop-casting, 40 μΙ φωσφορικής αλατούχου (PBS) αποθηκεύτηκαν στο WE, ενώ για κάθε μέτρηση πραγματοποιήθηκαν 5 κύκλοι σε κυκλική βολταμετρίας.

[0225] Προκειμένου να εξασφαλιστούν ακριβείς μετρήσεις των βιολειτουργικών βιοαισθητήρων, το εύρος τάσης που χρησιμοποιήθηκε κατά την ανάλυση βολταμετρίας μειώθηκε σε [-0,2 V, -0,4 V], Αυτό οφείλεται στην παρατήρηση ότι η υψηλή τάση μπορεί να οδηγήσει στην καταστροφή των αντισωμάτων, προκαλώντας αστάθεια στις μετρήσεις των βιοαισθητήρων. Αξίζει να σημειωθεί ότι για την ανάλυση των κενών πλατφορμών βιοαισθητήρων, χρησιμοποιήθηκε ένα ευρύτερο εύρος τάσης [-0,8 V, 0,4 V] στο σύστημα βολταμετρίας (CV, SWV). Ωστόσο, για να διασφαλιστεί η διατήρηση των βιολειτουργικοποιημένων βιοαισθητήρων, το εύρος τάσης περιορίστηκε σκόπιμα σε [-0,2 V, -0,4 V], Αυτό θεωρήθηκε απαραίτητο βήμα για τη βελτίωση της ακρίβειας και της αξιοπιστίας των μετρήσεων.

[0227] Η παρούσα εφεύρεση ενσωματώνει μια μέθοδο σημαντικής εισαγωγής, χρησιμοποιώντας κυκλική και βολταμμετρία τετραγωνικού παλμού για να πραγματοποιηθεί ο χαρακτηρισμός των βιοαισθητήρων τροπονίνης με εξαιρετικά αποτελεσματικότητα. Αυτή η μέθοδος προσφέρει βαθιές πληροφορίες σχετικά με τη λειτουργική διαδικασία και τις μετρήσεις απόδοσης των βιοαισθητήρων. Με την υποβολή των βιοαισθητήρων τροπονίνης σε ανάλυση κυκλικής βολταμετρίας και βολταμετρια τετραγωνικού παλμού, επιτυγχάνεται μια περίπλοκη κατανόηση της ηλεκτροχημικής δυναμικής τους, διευκρινίζοντας τις διαδικασίες δέσμευσης και απελευθέρωσης σχετικά με την τροπονίνη — ένα βασικό βιοδείκτη καρδιακής υγείας. Η κυκλική βολταμετρια, ειδικότερα, αποκαλύπτει τα φαινόμενα redox που είναι εγγενή στην αλληλεπίδραση των τροπονινών, διευκολύνοντας μια εις βάθος εξερεύνηση των επιφανειακών-επίπεδων αλληλοεπιδράσεων. Ταυτόχρονα, η τετραγωνική βολταμμετρία παρέχει έναν μηχανισμό για τη διάκριση αντιδράσεων που εξαρτώνται από τη συγκέντρωση, επιτρέποντας τη δημιουργία ολοκληρωμένων καμπύλων βαθμονόμησης αναφοράς μέσω διαλυμάτων τροπονίνης ποικίλων συγκεντρώσεων. Αυτή η βαθμονομημένη συσχέτιση μεταξύ των παρατηρούμενων ηλεκτροχημικών αντιδράσεων και των συγκεντρώσεων τροπονίνης εγγυάται την ακριβή ποσοτικοποίηση των επιπέδων τροπονινών. Η ευφυής συγχώνευση της κυκλικής και τετραγωνικής βολταμετρίας υπογραμμίζει τη δυνατότητα των βιοαισθητήρων τροπονίνης ως δυνητικού διαγνωστικού εργαλείου για γρήγορη, ακριβή και συγκεκριμένη αξιολόγηση της καρδιακής υγείας. Αυτή η καινοτομία φέρνει μετασχηματιστικές προοπτικές για τη διάγνωση σημείων φροντίδας και την εξατομικευμένη ιατρική περίθαλψη, τοποθετώντας τους βιοαισθητήρες τροπονίνης στην πρώτη γραμμή των προηγμένων τεχνολογιών υγείας.

[0229] Το Σχήμα 8 απεικονίζει τις μετρήσεις της ευαισθησίας έναντι του δυναμικού του καρδιακού βιοαισθητήρα τροπονίνης που α) ανιχνεύει το αντιγόνο cTnT, με διάλυμα ορό, σε διαφορετικές συγκεντρώσεις, β) σε μια σταγόνα ολόκληρου ανθρώπινου αίματος. Μπορεί να σημειωθεί ότι ο καρδιακός βιοαισθητήρας έχει υψηλή ευαισθησία για το αντιγόνο τροπονίνης με εύρος ανίχνευσης από 0,01 ng / ml έως 10 ng / mL.

[0231] Ένα ακόμη παράδειγμα της ενσωμάτωσης είναι οι δυνατότητές του ως εργαλείο ελέγχου, παρακολούθησης για απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις όπως καρδιαγγειακές παθήσεις (CVD). Μπορεί να παρέχει σημαντικές πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα του αίματος, την ευαισθησία αίματος σε θρόμβωση, καρδιακή προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο ή καρδιοπάθεια, πνευμονική εμβολή και άλλες απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις, αθηροσκλήρωση. Το σχήμα 9 απεικονίζει τις μετρήσεις των βιοαισθητήρων τροπονίνης σε δείγματα αίματος ανθρώπινων εθελοντών. Όσο χαμηλότερη είναι η κορυφή της έντασης του ρεύματος ή τόσο ευρύτερη η περιοχή της κορυφής υποδεικνύει τον υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης CVD. Έτσι, μπορεί να είναι ένα βολικό και χρήσιμο εργαλείο για τους καρδιολόγους και άλλους γιατρούς που επιθυμούν να αξιολογήσουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, να σχεδιάσουν και να εκτιμήσουν την προσαρμοσμένη παρέμβαση παραγόντων κινδύνου σε άτομα με υψηλό κίνδυνο CVD.

[0233] Ο βιοαισθητήρας είναι εύκολος στη χρήση, φορητός, μικρού μεγέθους και μπορεί να δώσει ποσοτικά αποτελέσματα ανύψωσης της τροπονίνης με ακρίβεια, γρήγορο (<5 λεπτά) χρόνο απόκρισης, από μόνο μια σταγόνα αίματος από ασθενείς που υποβάλλονται σε πόνους στο στήθος λόγω καρδιακής προσβολής. Επιτρέπει την αυτο-δοκιμή χωρίς την ανάγκη ενός κλινικού και μπορεί εύκολα να προσαρμοστεί σε wearables και συστήματα point-of-care.

[0235] Ένα ακόμη παράδειγμα της εφεύρεσης είναι μια ενσωματωμένη συσκευή βιοαισθητοποίησης που μεταφράζει τα σήματα ακατέργαστων βιοαισθήσεων σε σημαντικά δεδομένα που μπορούν να μεταφερθούν σε κέντρο δεδομένων, νοσοκομείο, ασθενοφόρο, ιατρείο για τη λήψη αποφάσεων. Μια τέτοια μετάφραση μπορεί να είναι περίπλοκη, και οι διακυμάνσεις στην ένταση του σήματος αισθητήρων μπορεί να δημιουργήσουν προκλήσεις. Αυτή η εφεύρεση αντιμετωπίζει αυτές τις ανησυχίες μέσω μιας ολοκληρωμένης συσκευής που βελτιστοποιεί την καταγραφή, τη μετατροπή, την ανάλυση και την απεικόνιση σήματος.

[0237] Τα κορυφαία καινοτομικά σημεία της υλοποίησης είναι τα εξής: i) ομοιοπολικοί δεσμοί μεταξύ βιουποδοχέων και μετατροπέων, εξασφαλίζοντας σταθερή και αποτελεσματική μετάδοση σήματος, ii) Τα αναλογικά σήματα που παράγονται από τους βιοαισθητήρες μετατρέπονται άψογα σε ψηφιακή μορφή, ελαχιστοποιώντας την υποβάθμιση του σήματος και μεγιστοποιώντας την ακρίβεια των δεδομένων, iii) η συσκευή συλλέγει ακατέργαστα σημάδια αισθητήρων σε πραγματικό χρόνο και χρησιμοποιεί προηγμένους αλγόριθμους για να φιλτράρει τον θόρυβο και τα αντικείμενα, βελτιώνοντας την ποιότητα των συλλεγόμενων δεδομένων, iν) η συσκευή κλιμακώνει τα σήματα αισθητήρων σε μια συνεπή βάση, διασφαλίζοντας ότι οι συγκριτικές μετρήσεις παραμένουν αξιόπιστες, ν) το ολοκληρωμένο λογισμικό επεξεργάζεται τα δεδομένα σε πραγματικό χρόνο, παρέχοντας άμεση γνώση της συγκέντρωσης των αναλυτών, επιτρέποντας την ταχεία λήψη αποφάσεων, νi) το ενσωματωμένο λογιστικό επεξεργάζει τα στοιχεία σε πραγματικός χρόνος, προσφέροντας άμεσες γνώσεις σχετικά με την παρουσία και τα επίπεδα συγκέντρωσης των αναλύτων, που επιτρέπουν την ταχύτητα λήψης αποφάσεις.

[0238] Η συσκευή εμφανίζει τα αποτελέσματα σε έναν ολοκληρωμένο πίνακα ή συνδέεται με έναν υπολογιστή για ολοκληρωμένη απεικόνιση δεδομένων, βοηθώντας στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων και την αναφορά.

[0240] Ο αξιοσημείωτος βιοαισθητήρας που παρουσιάζεται εδώ εισάγει ένα μετασχηματιστικό πρότυπο για την ανίχνευση τροπονίνης και τη διάγνωση καρδιακών προβλημάτων, την παρακολούθηση και τον έλεγχο. Ο συνδυασμός υψηλής ευαισθησίας, ταχείας αντίδρασης, ολοκληρωμένων εργαλείων χαρακτηρισμού, παραγωγής roll-to-roll και καινοτόμου βιολειτουργικότητας τοποθετεί συλλογικά αυτόν τον βιοαισθητήρα ως μια ασυναγώνιστη λύση στον τομέα της καρδιακής διάγνωσης. Αυτός ο αισθητήρας παρακάμπτει την ανάγκη για ανίχνευση ενζύμων ή σήμανση φθορισμού και επιτρέπει απλή, φθηνή, λύση point of care.

[0242] Ειδικότερα, γεφυρώνει το χάσμα μεταξύ των ταχείας καρδιακής εξέτασης και των καρδιακών συστημάτων στα σημεία φροντίδας που στερούνται μεταφοράς δεδομένων.

[0244] Ένα ακόμη παράδειγμα αυτής της εφεύρεσης είναι η εφαρμογή της για την ανίχνευση της παρουσίας και η ποσοτικοποίηση των επιπέδων ενός ή περισσοτέρων βιομορίων- στόχων σε βιολογικά δείγματα ή αναλύτες συμπεριλαμβανομένων, αλλά όχι περιορισμένων, στο αίμα, στον ορό, στο πλάσμα, στα ούρα, στα δάκρυα, στο σάλιο, στις γαστρεντερικές εκκρίσεις, στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, τους ιστούς ή στους όγκους βιοψίας, στο σύνοικό υγρών, στα κόπρανα, στα πτύελα, στη κύστη υγρού, στο αμνιακό υγρό, στο περιτοναϊκό υγρό, στο πνευμονικό ρευστό, στο σπέρμα, στο λεμφικό υγρό, εξωκυτταρικό δείγμα, κυτταρικά ή πυρηνικά εκχυλίσματα, στο ιικό, στο βακτηριακό υγρό, στο δείγμα κυτταρικού/ιστού, στο νερό, στον αέρα, στο δείγμα εδάφους καθώς και μια βιομηχανία τροφίμων, στη φαρμακευτική, στα συμπληρωματικά καλλυντικά δείγματα.

[0246] Η μέθοδος εκτύπωσης Roll-to-Roll επιτρέπει τη μαζική παραγωγή των βιοαισθητήρων. Η χρήση μιας μηχανής roll-to-roll για την κατασκευή βιοαισθητήρα αντιπροσωπεύει μια σημαντική πρόοδο σε σχέση με τις παραδοσιακές μεθόδους. Αυτή η προσέγγιση όχι μόνο ενισχύει την αποδοτικότητα της παραγωγής, αλλά επιτρέπει επίσης την απόδοση της κατασκευής, καθιστώντας τον βιοαισθητήρα μια προσβάσιμη η λύση σε ένα ευρύτερο φάσμα υγειονομικής περίθαλψης.

[0248] Η μέθοδος μπορεί να εφαρμοστεί γενικά, ιδίως στην περίπτωση των βιοαισθητήρων και των αισθητηρίων για την ανίχνευση, τον έλεγχο και την παρακολούθηση των ασθενειών και της κατάστασης της υγείας, των απειλητικών για τη ζωή συνθηκών όπως καρδιακή προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο, αορτική διάλυση, πνευμονική εμβολή, λοιμώξεις με παθογόνα, αλλεργ ιο γόνους, ατμοσφαιρικούς ρύπους, αερομεταφερόμενους μικροοργανισμούς και νανοποιημένους ιούς (π,χ. γρίπη, HIV, SAR, SARs-CoV-2, κ.λπ.), φλεγμονή και οξειδωτικό στρες, καρκίνο, διαβήτη, νευρογεννητικές ασθένειες, βακτήρια και μικρόβια, συνθήκες ευεξίας, βιοϊατρικές συσκευασίες, αθλητισμός, επεξεργασία τροφίμων και συσκευασία, γεωργία, φαρμακευτικά προϊόντα, λεπτές χημικές ουσίες, γεύματα, αρώματα, καλλικά, βιοτροτροτρομοκρατία.

[0250] Οι εφαρμογές του σώματος συσκευών της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνουν τις ακόλουθες: φορητές, wearables, βιοϊατρικές, εξατομικευμένη ιατρική, διάγνωση σε συστήματα point-of-care, διαγνωστική, εκτίμηση κινδύνου και πρόγνωση ασθενειών, αθλητισμός, παρακολούθηση της ασφάλειας των αθλητών, διαχείριση τραυματισμών, βελτιστοποίηση της απόδοσης και της φυσικής κατάστασης, απομακρυσμένα ζωτικά σημάδια, υγεία ή επιτήρηση της ανάκαμψης, προσωπική παρατήρηση των ασθενών, εφαρμογές επεξεργασίας τροφίμων, γεωργία, φαρμακευτικά προϊόντα, έρευνα και ανάπτυξη φαρμάκων, βιοτρομοκρατία, λεπτές χημικές ουσίες, γεύση, άρωμα, καλλυντικά, εμφυτεύσιμες συσκευές, βιο-ιατρικά εργαλεία, ιατρικό εξοπλισμό.

[0252] Αναφορές-Βιβλιογραφία

[0253] 1. Bambang Kuswandiz, and Ali A. Ensa, Paper-Based Biosensors: Trending Topic in Clinical Diagnostics Developments and Commercialization, J. of Electrochemical Society, 2020; 167 037509

[0254] 2. Soohyun Kim & Jong-Hwan Lee. Current Advances in Paper-Based Biosensor Technologies for Rapid COVID-19 Diagnosis. BioChip Journal 2022; 16:376-396

[0255] 3. Vanessa N Ataide, Lauro A Pradela-Filho, Wilson A Ameku, Masoud Negahdary, Thawan G Oliveira, Berlane G Santos, Thiago R L C Paixao, Lúcio Angnes, Paper-based electrochemical biosensors for the diagnosis of viral diseases. Review Mikrochim Acta 2023 Jun 27;190(7):276 4. G. Konoplev, D. Agafonova, L. Bakhchova, N. Mukhin, M. Kurachkina, MP. Schmidt, N. Vertov, A. Sidorov, A. Oseev, O. Stepanova, A. Kozyrev, A. Dmitriev, S. Hirsch. Label-Free Physical Techniques and Methodologies for Proteins Detection in Microfluidic Biosensor Structures. Biomedicines. 2022 Jan 18;10(2):207

[0256] 5. A.Munawar, Y.Ong, R.Schirhagl, MA Tahir, WS Khan, SZ Bajwa. Nanosensors for diagnosis with optical, electric and mechanical transducers. RSC Adv. 2019 Feb 27;9(12):6793-6803 6. J. Kneipp., Interrogating Cells, Tissues, and Live Animals with New Generations of Surface-Enhanced Raman Scattering Probes and Labels. ACS Nano2017, 11(2)

[0257] 7. Raouia Attaallah, Amina Antonacci, Fabiana Arduini, Aziz Amine, and Viviana Scognamiglio. Nanobiosensors for Bioclinical Applications: Pros and Cons. (2020). In book: Green Nanoparticles (pp. 117-149)

[0258] 8. Luciano Babuin and Allan S. Jaffe. Troponin: the biomarker of choice for the detection of cardiac injury. CMAJ.2005 Nov 8; 173(10): 1191-1202

[0259] 9. Xi-Ying Wang, Fen Zhang, Chi Zhang, Liang-Rong Zheng and Jian Yang. The Biomarkers for Acute Myocardial Infarction and Heart Failure. Biomed Res Int. 2020; 2020: 2018035

[0260] 10. Yader Sandoval, Fred S. Apple, Simon A. Mahler, Richard Body, Paul O. Collinson, Allan S. Jaffe. High-Sensitivity Cardiac Troponin and the 2021 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR Guidelines for the Evaluation and Diagnosis of Acute Chest Pain. Circulation. 2022;146:569-581.

[0261] 11. Connie W. Tsao, Aaron W. Aday, Zaid I. Almarzooq, Alvaro Alonso, Andrea Z. Beaton, Marcio S. Bittencourt, et at. Heart Disease and Stroke Statistics — 2022 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2022;145:e153-e639.

Claims

1. ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Συσκευή βιοανίχνευσης για την ανίχνευση ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της διάγνωσης, της παρακολούθησης και του ελέγχου τους, συμπεριλαμβανομένης της νανοκλίμακας, που περιλαμβάνει ένα βιοαισθητήρα νανοτεχνολογίας, ο οποίος είναι βιολειτουργικοποιημένος για την ανίχνευση και ποσοτική μέτρηση ενός επιλεγμένου συνόλου βιοδείκτων, και μια ηλεκτρονική συσκευή (110) με συνδεσιμότητα στο διαδίκτυο για τη μετάδοση δεδομένων, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι ο εν λόγω βιοαισθητήρας (100) αποτελείται από μέσα ηλεκτροδίων (102) τα οποία κατατίθενται σε ένα μέσο υποστρώματος (101) που είναι εύκαπτο, και ένα μέσο στρώματος βιολειτουργικόποίησης (106) για την ανίχνευση και την παρακολούθηση των ανωτέρω πολύμορφων βιοδεικτών,

η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι η εν λόγω συσκευή βιοανίχνευσης αποτελείται από ένα μέσο εύκαπτου υποστρώματος (101) καθώς και μέσο επαφών-ηλεκτροδίων (102), ένα μέσο αναφοράς ηλεκτροδίου (RE) (103), ένα μέσο εργασίας και αντιηλεκτρόδου (CE) (104), ένα διηλεκτρικό μέσο (105) και ένα μέσο βιολειτουργικοποίησης(106),

όπου η λόγω συσκευή βιοανίχνευσης (100), είναι διατεταγμένη ως δομή στοίβας που αποτελείται από μια επικάλυψη αμοιβαία παρακείμενων στρωμάτων που αποτελούνται από τα προαναφερθέντα εύκαπτα μέσα υποστρώματος (101) που υποστηρίζουν τα εν λόγω μέσα επαφών-ηλεκτρόδων (102), τα μέσα ηλεκτροδίου αναφοράς (RE) (103), τα μέσα εργασίας και αντίστροφων ηλεκτροδίων (CE) (104), τα μέσα διηλεκτρικής (105) και τα μέσα βιολειτουργικότητας (106), αντίστοιχα,

και στην οποία η μόνωση μεταξύ των ηλεκτροδίων του συστήματος επιτυγχάνεται χρησιμοποιώντας διάφορες διηλεκτρικές πάστες με βάση το πολυμερές, οι οποίες εφαρμόζονται για την κάλυψη της συσκευής.

2. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με την αξίωση 2, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι η ανωτέρω συσκευή βιοανίχνευσης (100) είναι διατεταγμένη ως μία δομή που αποτελείται από μία λωρίδα βιοαισθητήρα και των συστατικών της, περιλαμβανομένων των ηλεκτροδίων (102) σε εύκαπτο υπόστρωμα (101), του Ηλεκτροδίου Αναφοράς (RE) (103), Ηλεκτροδίου Εργασίας και του Αντίστροφου Ηλεκτροδίου (CE) (104), του Διηλεκτρικού Υλικού (105) και του στρώματος Βιολειτουργικοποίησης (106), όπου ειδικότερα η δομή της ηλεκτρονικής συσκευής βιοανίχνευσης (110) προβλέπεται με μέσα ανάγνωσης του βιοχημικού σήματος της λωρίδας βιοαισθητήρα (100) και της εσωτερικής επιφάνειάς της και τα μέρη που αποτελούνται από έναν σύνδεσμο για εύκαπτα επίπεδα καλώδια (FFC)/ Εύκαπτο εκτυπωμένο κύκλωμα (FPC) (111), ένα πίνακα τυπωμένων κυκλωμάτων (PCB) (112), ηλεκτρονικά εξαρτήματα (113), ηλεκτρονικά μέρη σύνδεσης (114) Micro-USB ή Type-C, μονάδα Bluetooth, ενότητα Wi-Fi,

όπου ακόμη ειδικότερα η εξωτερική επιφάνεια της ηλεκτρονικής συσκευής βιοαισθητήρα (110) με τα στοιχεία της περιλαμβάνει μία οθόνη παρακολούθησης (115).

3. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 ή 2, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι το ανωτέρω εύκαπτο υπόστρωμα (101) είναι κατασκευασμένο από ένα υλικό που επιλέγεται μεταξύ των ακόλουθων Πολυϊμιδών (ΡΙ), ιδίως και Νεφθαλικού Πολυαιθυλενίου (PEN), καθώς και Εύκαπτου Γυαλιού, Υποστρωμάτων Χαρτιού, υφασμάτων και μη υφαντών, Πολυμερών Μείζων.

4. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τα ανωτέρω ηλεκτρόδια επαφής είναι κατασκευασμένα από πάστα ασημιού (Ag), ή / και γραφενίου, ειδικότερα, καθώς και νανοσωλήνες αργύρου, από αγώγιμα πολυμερή όπως polyanaline, polypyrrole, και PEDOT;PSS(poly(3,4-ethylenedioxythiophene):poly (styrenesulfonate)), ινδικό οξείδιο του Τιτανίου (ΙΤΟ) νανοσύρματα, μεταλλικά νανοσυστατικά χρυσό και ασημένια αυτά, Μεταλλικά οξέα όπως οξειδίου του πηκτώματος ή του ψευδάργυρου, μελάνια με βάση το άνθρακα, όπως οι μαύροι σύνδεσμοι άνθρακας ή γραφίτη, ευέλικτη μεταλλική ταινία όπως το χαλκό ή το αλουμίνιο.

5. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι το ανωτέρω Ηλεκτρόδιο αναφοράς (RE) (103) είναι κατασκευασμένο από αργυρό / χρυσό χλωριούχο (Ag / AgCI) πάστα και για τα αργυρά νανοσωματίδια και ασημένια νανοσύρματα, ιδιαίτερα, καθώς και Ag /AgCI νανοσυστατικά, το οξείδιο του γραφίτη (GO) μελάνι αναμειγμένο με Ag / AgCL νανοσκοπικά, ευγενή μέταλλα esp. χρυσού ή πλατίνας καθώς και τα μεταλλικά οξειδωτικά νανοσυχνότα τους, το μεταλλικό οξύ δεσμών όπως οξειδίου του ρουθηνίου (RuO2), οξειδίτη του ιριδίου (IrOx) ή οξειδή του τιτανίου (ΤiO2), σύνδεσμοι του άνθρακα, όπως γραφίτη, οξέος του ανθράκων ή το πάστο του γραφείου (GO), και τους νάνο σωλήνες, χαλκούς / χάλκινούχου πάστα (Cu / CU / SO4), αγωκτικά πολυμερήματα όπως η πολυανίνη, POTPSS: Polypyrole.

6. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με την προηγούμενη αξίωση 5 7 η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τα ανωτέρω μέσα ηλεκτρόδιου αναφοράς (RE) (103) είναι κατασκευασμένα από ασημένιο/χλωριωμένο ασήμι (Ag/AgCI) πάστα με αντίσταση φύλλου μικρότερη από 100 Ω/sq.

7. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τα ανωτέρω μέσα ηλεκτρόδιου εργασίας (WE) και αντίστροφα ηλεκτρόδια (CE) (104) αποτελούνται από δεσμούς άνθρακα, όπως γραφίτη, άνθρακας ή οξειδίου του γραφενίου (GO) πάστα και νανοσωλήνες τους, πολύτιμα μέταλλα όπως ο χρυσός, πλατίνα, ασήμι, χαλκό και παλαδίωμα και τα νανοσυμπτώματά τους, αγώγιμα πολυμερή όπως πολιαλίνη, PEDOT:PSS και Polypyrrole, μεταλλικά οξείδια νανοσυσσωρευμάτων όπως διοξείδιο του τιτανίου (ΤiO<2>), ινδίου οξέος τούβλου (ΙΤΟ), και το οξίδιο τούβλο (SnO<2>).

8. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με την προηγούμενη αξίωση 7, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τα ανωτέρω ηλεκτρόδια εργασίας και τα αντίστροφα ηλεκτρόδια (104) αποτελούνται από αγώγιμη πάστα αισθητήρων άνθρακα, η κάθε μία με αντίσταση φύλλου μικρότερη από 75 Ω/sq.

9. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι ανωτέρω διηλεκτρικά μέσα (105) περιλαμβάνουν μια ποικιλία των δεσμών, πολυμερή όπως πολυμίδια, πολυαιθυλένιο, πολυπροπυλένιο και πολυβινυλιδένιο φθορίδιο (PVDF), τιτανικό βαρίου (BaTiO3), οξείδιο του αλουμινίου, (ΑΙ2O3), το οξειδίου του ψευδαργύρου (ΖnΟ).

10. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τα ανωτέρω Διηλεκτρικά μέσα (105) είναι κατασκευασμένα από κεραμικά υλικά με υψηλές διηλεκτρικές σταθερές, διηλεκτρικές σκόνες αναμειγνύονται με συνδετικά, διασυνδέτες, διαλύτες και μονωτικά υλικά, σκόνη από γυαλο-κεραμικά σύνθετα, πολυμερή-κεραμικά υλικά, διηλεκτικά βασισμένα στη σιλικόνη, πάστα Τιτανίου Lead Zirconate (ΡΖΤ), διευρητικά ελαστομερή, κεραμικό-πολυμερή υβριδικά υφάσματα.

11. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προγούμενες αξιώσεις, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι το ανωτέρω στρώμα βιολειτουργικοποίησης (106) αποτελείται από νανοσωματίδια, και / ή νάνο σωλήνες, διαγνωστικούς παράγοντες όπως αντισώματα ή τα μείγματά τους.

12. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με την προηγούμενη αξίωση 11 , η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τα νανοσωματίδια (NPs) συντίθενται από ποικιλία αγώγιμων νανοσωματιδίων (NPs), όπως ανόργανα, ιδίως χρυσό, ασήμι, αλουμίνιο, πλατίνα, παλλάδιο, γραφίτης, ασήμι ή χαλκός, και οργανικά αντίστοιχα, αγωγιμά πολυμερή νανοσωματίδια (NPs) κατασκευασμένα από γυαλιστερό άνθρακα, αγωγιμά υλικά, ενισχύοντας ιδιαίτερα την εκλεκτικότητα και την ευαισθησία του συστήματος της βιοανίχνευσης.

13. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με την αξίωση 11 ή 12, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τα ανωτέρω νανοσωματίδια (NPs) λειτουργούν μέσω τουλάχιστον ενός διαγνωστικού παράγοντα.

14. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με την προηγούμενη αξίωση 13, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τουλάχιστον ένας διαγνωστικός παράγοντας αποτελείται από ένα τμήμα αντισωμάτων ή αντισώματος ή νανοσωματίδια του, π.χ. ένας υποδοχέας, μια πρωτεΐνη δέσμευσης, μια ανασυνδυασμένη πρωτεϊνή σύντηξης, ένα πεπτίδιο ή ένα μόριο νουκλεϊκού οξέος ή μείγματα του, τα οποία παρέχουν την αναγνώριση του προαναφερόμενου συγκεκριμένου βιοδείκτη ενδιαφέροντος.

15. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 12 ή 13, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τουλάχιστον ένας διαγνωστικός παράγοντας περιλαμβάνει έναν πρώτο παράγοντα δέσμευσης και έναν δεύτερο παράγοντα δέσμευσης, όπου ο ανωτέρω πρώτος παράγοντας είναι ειδικός για τον ανωτέρω δεύτερο παραγόντα δέσμευσης, αφενός, και ο ανωτέρω δεύτερος παράγοντας δέσμευσης είναι ειδικός για τουλάχιστον έναν βιοδείκτη και βιομοριακούς στόχους, αφετέρου.

16. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 11 έως 15, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τα ανωτέρω νανοσωματίδα είναι από μία νανοπλασμονική δομή, νανοσωλήνα, νανοκλωστή, νανοσφαίρα, ιδίως με διαστάσεις που κυμαίνονται από ≤ 2 nm, ≤ 1800 nm αντίστοιχα.

17. Συσκευή βιοανίχνευσης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 11 έως 16, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι το ανωτέρω νανοσωματίδιο έχει μορφή που είναι σφαιρική, και/ή δισκοειδής, καθώς και ημισφαιρική, ορθογώνια, πολύγωνη, τριγωνική, τετραγωνική, κυβοειδή, πυραμιδική, σωληνωτή, και/ή συρματόειδης μορφή, αντίστοιχα.

18. Μέθοδος κατασκευής μιάς συσκευής βιοανίχνευσης όπως ορίζεται σε οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις 1 έως 17, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι ότι χρησιμοποιείται ένα σύστημα συσκευής roll-to-roll (130) για την κατασκευή του ανωτέρω βιοαισθητήρα, όπου η διαδικασία ξεκινά με ένα βήμα εκτύπωσης (Α) για την εναπόθεση διαδοχικών στρωμάτων (102,... , 106) από βιοσυμβατικά υλικά σε ένα συνεχές εύκαμπτο υπόστρωμα (101) ρολό (118).

19. Μέθοδος σύμφωνα με την προηγούμενη αξίωση 18, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι ένα πλέγμα σύγχρονων εργαλείων χαρακτηρισμού ενός in-line βήματος (Β) και ενός ex-situ βήματος (C) ενσωματώνεται στη διαδικασία κατασκευής του βιοαισθητήρα, περιλαμβάνοντας ειδικά τη τεχνική της ελλειψομετρίας, τη φασματοσκοπία Raman, όπου παρακολουθείται (D) συνεργιστικά η ποιότητα και η λειτουργικότητα κάθε βήματος παραγωγής.

20. Μέθοδος μαζικής παραγωγής νανοτεχνολογικά ενεργοποιημένων βιοαισθητήρων όπως ορίζονται σε οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 16, που χαρακτηρίζονται από υψηλή επιλεκτικότητα και ακρίβεια για πρώιμη ανίχνευση, έλεγχο και πρόληψη θανατηφόρων καταστάσεων όπως καρδιακό επεισόδιο, καθώς και από τη συνδεσιμότητά τους στο Διαδίκτυο για τη μεταφορά δεδομένων και την αποτελεσματική οργάνωση της φροντίδας του ασθενούς, όπου διεξάγεται μια διαδικασία βιολειτουργικότητας (F) μετά τη διαδικασία ηλεκτροεναπώθεσης (Ε), όπου αυτή περιλαμβάνει την εναπώθεση αρκετών βιο-στρωμάτων στο ηλεκτρόδιο εργασίας (104), ξεκινώντας με ένα κολλητικό στρώμα (161) το οποίο λειτουργεί ως στρώμα μεταφοράς για τους φορείς φορτίου, επιτρέποντας έτσι ενισχυμένη απόδοση του βιοαισθητήρα, ειδικότερα όπου το ανωτέρω κολλητικό στρώμα (161) είναι ιονικό υγρό κρύσταλλο, ειδικότερα όπως το Φερροκυανικό Κάλιο (K<4>[Fe(CN)<6>]), μπλε μεθυλένιο, θειονίνη και κινόνες,

όπου η επόμενη στρώση (162) είναι ένα ομογενές σύμπλοκο από νανοσωματίδια (NPs), ειδικά όπως αυτά από χρυσό, και αντισώματα (Ab), τα οποία εντοπίζουν την προσθήκη αντιγόνου στην επιφάνεια του εργαστηριακού ηλεκτροδίου (104),

όπου τέλος, προστίθεται (G) ένα στρώμα blocking agent (163), όπως Γλυκίνη, Polyethylene glycol (PEG), Bovine serum albumin (BSA), για να ενισχυθεί η ευαισθησία του αισθητήρα και να μειωθούν τα ψευδή σήματα.

21. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 20, όπου μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια ποικιλία νανοσωματιδίων (NPs), όπως ανόργανα όπως χρυσό, ασήμι, μαγνητικά NPs, όπως αυτά από οξείδιο σιδήρου, κβαντικούς ημιαγωγούς, νανοσωλήνες άνθρακα, λιπόσωματα, μεταλλικά οξείδια νανοσωματιδίων όπως οξείδιο του ψευδαργύρου ή διοξείδιο του τιτανίου, πολυμερή NPs, και νανοσωματίδια πυριτίου.

22. Μέθοδος σύμφωνα με μία από τις αξιώσεις 20 ή 21, όπου τα ανωτέρω NPs λειτουργούν με διαγνωστικά πρόσθετα όπως ένα αντίσωμα ή ένα μέρος του αντισώματος αυτού, ένας υποδοχέας, ένα ανασυνδυασμένο σύμπλοκο πρωτεΐνης, ένα πεπτίδιο ή ένα μόριο νουκλεϊκού οξέος που παρέχει την αναγνώριση του επιλεγμένου συγκεκριμένου βιοσημαντικού.

23. Μέθοδος παραγωγής νανοτεχνολογικά ενεργοποιημένης συσκευής βιοανίχνευσης όπως ορίζεται σε οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 17, ενός βιοαισθητήρα καρδιακών ασθενειών, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι ανιχνεύεται ένας καρδιακός βιοδείκτης, ειδικότερα τα επίπεδα της τροπονίνης στους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένου μόνο από μια σταγόνα αίματος, και όπου οι ποιοτικές και ποσοτικές μετρήσεις του εν λόγω καρδιακού βιοδείκτη, μεταδίδονται στον πλησιέστερο θεραπευτικό παράγοντα επέμβασης, όπως το ιατρείο του γιατρού, το ασθενοφόρο, το νοσοκομείο, για θεραπευτική επέμβαση, περιλαμβάνοντας επίσης ιδίως και καρδιακούς δείκτες, Ενδοθηλιακά Κύτταρα σχετιζόμενα με βιοδείκτες, Φλεγμονώδεις Βιοδείκτες.

24. Μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις 18 έως 23, η οποία χαρακτηρίζεται από τη βιολειτουργικοποίηση των ανωτέρω βιοαισθητήρων που οδηγεί στον εντοπισμό υπερ-χαμηλών επιπέδων των στοχευμένων βιοδεικτών ενδιαφέροντος για πρωτοβουλίες θεραπείας, ειδικότερα όπου αυτές οι συσκευές βιοανίχνευσης εφαρμόζονται σε φορητά, καθώς και σε ιατρικές υπηρεσίες που περιλαμβάνουν ειδικά τη βιοϊατρική, την προσωποποιημένη ιατρική, φαρμακευτικές υπηρεσίες.