GR1010884B

GR1010884B - Θεραπεια τ κυτταρων με χιμαιρικο υποδοχεα αντιγονου (car) με στοχευμενο αντιγονο ωριμανσης των β κυτταρων (bcma) για πολλαπλο μυελωμα

Info

Publication number: GR1010884B
Application number: GR20230100701A
Authority: GR
Inventors: Nitin Patel; Lida PACAUD; Yuhong Qiu; Nikoletta LENDVAI; William DERAEDT; Jordan Mark SCHECTER; Ana Rute DE ASCENSAO SLAUGHTER; Carolina LONARDI
Original assignee: Janssen Biotech, Inc.,; Legend Biotech Usa Inc.,
Priority date: 2023-08-30
Filing date: 2023-08-30
Publication date: 2025-02-19
Also published as: GR20230100701A

Abstract

Στο παρόν παρέχονται μέθοδοι αγωγής ενός ατόμου που έχει πολλαπλό μυέλωμα και έχει λάβει μία έως τρεις προηγούμενες αγωγές. Εγχύσεις Τ κυττάρων που φέρουν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που περιλαμβάνουν έναν CAR ικανό να δεσμεύεται ειδικά σε έναν επίτοπο του BCMA χορηγούνται στο άτομο.

Description

[0001] ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ

[0003] Θεραπεία Τ κυττάρων με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) με

[0004] στοχευμένο αντιγόνο ωρίμανσης των Β κυττάρων (BCMA) για

[0005] πολλαπλό μυέλωμα.

[0007] ΥΠΟΒΑΘΡΟ

[0009] Το πολλαπλό μυέλωμα είναι ένα νεόπλασμα πλασματοκυττάρων που είναι επιθετικό. Το πολλαπλό μυέλωμα θεωρείται ότι είναι ένα νεόπλασμα Β κυττάρων που πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα στον μυελό των οστών. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν ένα ή περισσότερα από υπερασβεστιαιμία, νεφρική ανεπάρκεια, αναιμία, οστέινες βλάβες, βακτηριδιακές λοιμώξεις, υπεργλοιότητα και αμυλοείδωση. Το πολλαπλό μυέλωμα εξακολουθεί να θεωρείται ότι είναι μία σχεδόν ανίατη νόσος, παρά τη διαθεσιμότητα νέων θεραπειών που περιλαμβάνουν αναστολείς πρωτεασώματος, ανοσορρυθμιστικά φάρμακα και μονοκλωνικά αντισώματα που έχουν σημαντικά βελτιωμένες εκβάσεις ασθενών. Λόγω του ότι οι περισσότεροι ασθενείς είτε θα υποτροπιάσουν είτε θα καταστούν ανθεκτικοί στην αγωγή, υπάρχει μία συνεχιζόμενη ανάγκη για νέες θεραπείες για το πολλαπλό μυέλωμα. Συγκεκριμένα, ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έχουν λάβει 1-3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας και είναι ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη, έχουν φτωχές εκβάσεις και εξελίσσονται ταχέως μέσω διαθέσιμων θεραπειών, επισημαίνοντας την ανάγκη για νέα, ασφαλή και αποτελεσματικά σχήματα αγωγής για χρήση σε αυτή την αγωγή πρωτύτερης γραμμής.

[0011] ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΓΝΩΣΤΟΠΟΙΗΣΗΣ

[0013] Στο πλαίσιο της παρούσας εφεύρεσης, όταν αναφέρεται σε μία μέθοδο αγωγής, αναφέρεται επίσης σαφώς σε μία δόση Τ κυττάρων ή μία σύνθεση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση για χρήση σε αυτή τη μέθοδο. Σε μία όψη, στο παρόν παρέχεται μία μέθοδος αγωγής ενός ατόμου που περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο μίας δόσης Τ κυττάρων που περιλαμβάνουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που περιλαμβάνει: (a) ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης αντιγόνου ικανό να δεσμεύεται ειδικά σε έναν επίτοπο αντιγόνου ωρίμανσης Β κυττάρων (BCMA), (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο και (ο) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει πολλαπλό μυέλωμα, έχει λάβει μία έως τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD) και είναι ανθεκτικό στο IMiD. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει ένα χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου και προαιρετικά το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία, Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) και/ή πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών.

[0015] Σε μία όψη, στο παρόν παρέχεται μία μέθοδος εκλεκτικής αγωγής ενός ατόμου που περιλαμβάνει: (1) τον προσδιορισμό εάν το άτομο έχει ένα χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου, όπου το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία, Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) και/ή πλασματοκυττώματα μαλακών ιστώνκαι (2) τη χορήγηση στο άτομο που προσδιορίσθηκε ότι έχει το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου στο στάδιο (1) μίας δόσης Τ κυττάρων που περιλαμβάνουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που περιλαμβάνει: (a) ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης αντιγόνου ικανό να δεσμεύεται ειδικά σε έναν επίτοπο του BCMA, (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο και (ο) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει πολλαπλό μυέλωμα, έχει λάβει μία έως τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα IMiD και είναι ανθεκτικό στο IMiD.

[0017] Σε μία όψη, στο παρόν παρέχεται μία μέθοδος εκλεκτικής αγωγής ενός ατόμου, που περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο που προσδιορίσθηκε ότι έχει ένα χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου μίας δόσης Τ κυττάρων που περιλαμβάνουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που περιλαμβάνει: (a) ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης αντιγόνου ικανό να δεσμεύεται ειδικά σε έναν επίτοπο του BCMA, (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο και (ο) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία, Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) και/ή πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει πολλαπλό μυέλωμα, έχει λάβει μία έως τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα IMiD και είναι ανθεκτικό στο IMiD.

[0019] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, το IMiD είναι η λεναλιδομίδη.

[0021] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία υψηλού κινδύνου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει μία ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου που επιλέγονται από μία ομάδα που περιλαμβάνει Gain/amp(1q), del(17p), t(4;14), t(14; 16) ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει Gain/amp(1q). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει del(17p). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(4;14). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(14; 16). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον δύο κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον τρεις κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον τέσσερις κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον πέντε κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον έξι κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον επτά κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε άλλες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία συνήθους κινδύνου. Σε άλλες πραγματοποιήσεις, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS). Σε ακόμη άλλες πραγματοποιήσεις, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών.

[0023] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, το άτομο έχει λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας.

[0025] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, η ή μία από τις προηγούμενες γραμμές θεραπείας περιλαμβάνει ένα IMiD. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το IMiD είναι ή περιλαμβάνει πομαλιδομίδη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις το IMiD είναι ή περιλαμβάνει λεναλιδομίδη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις το άτομο έχει λάβει προηγούμενη αγωγή που περιλαμβάνει έναν συνδυασμό λεναλιδομίδης και πομαλιδομίδης.

[0027] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, η ή μία από τις προηγούμενες γραμμές θεραπείας περιλαμβάνει ένα αντι-CD38 αντίσωμα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το αντι-CD38 αντίσωμα είναι δαρατουμουμάμπη και/ή ισατουξιμάμπη.

[0029] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, η ή μία από τις προηγούμενες γραμμές θεραπείας περιλαμβάνει έναν αναστολέα πρωτεασώματος. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο αναστολέας πρωτεασώματος είναι βορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη, ιξαζομίμπη ή οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών.

[0031] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, το άτομο έχει επιπλέον λάβει μία θεραπεία γεφύρωσης. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης είναι της επιλογής του ιατρού. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει πομαλιδομίδη, βορτεζομίμπη, δεξαμεθαζόνη, δαρατουμουμάμπη ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει πομαλιδομίδη, βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη. Σε άλλες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει δαρατουμουμάμπη, πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης από περίπου κάθε 20 ημέρες έως περίπου κάθε 30 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 21 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 28 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον έναν, δύο, τρεις, τέσσερις ή περισσότερους κύκλους θεραπειών γεφύρωσης.

[0033] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, το άτομο έχει επιπλέον λάβει μία θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη και/ή φλουδαραβίνη ημερησίως. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη και φλουδαραβίνη ημερησίως. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη σε μία συγκέντρωση περίπου 300 mg/m<2>και φλουδαραβίνη σε μία συγκέντρωση περίπου 30 mg/m<2>ημερησίως επί 3 ημέρες.

[0035] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, η δόση των Τ κυττάρων είναι 0,5- 1,0 χ 10<6>κύτταρα/kg σωματικού βάρους του ατόμου. Σε προτιμώμενες πραγματοποιήσεις, η δόση των Τ κυττάρων είναι περίπου 0,75 χ 10<6>κύτταρα/kg σωματικού βάρους του ατόμου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων περίπου 5 έως περίπου 7 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας καταστροφής λεμφοκυττάρων. Κατά προτίμηση η δόση χορηγείται ως μονή έγχυση.

[0037] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας συνολικής ανταπόκρισης στο άτομο μετά τη χορήγηση στο άτομο της δόσης των Τ κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της συνολικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 70% έως περίπου 100%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη συνολικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 74%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη συνολικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 84,6%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη συνολικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 99,4%.

[0038] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, η συνολική ανταπόκριση περιλαμβάνει, με σειρά από τη βέλτιστη στη χειρότερη: (1) μία αυστηρή πλήρη ανταπόκριση- (2) μία πλήρη ανταπόκριση- (3) μία πολύ καλή μερική ανταπόκριση- (4) μία μερική ανταπόκριση- ή (5) μία ελάχιστη ανταπόκριση. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η συνολική ανταπόκριση είναι μία αυστηρή πλήρης ανταπόκριση. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 40% έως περίπου 90%, περίπου 50% έως περίπου 80%, περίπου 58,2% ή περίπου 68,8%. Σε άλλες πραγματοποιήσεις, η συνολική ανταπόκριση είναι μία πλήρης ανταπόκριση. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 10% έως περίπου 20%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 14,9% ή περίπου 17,6%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η συνολική ανταπόκριση είναι μία πολύ καλή μερική ανταπόκριση ή μία μερική ανταπόκριση. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης ή μίας πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 70% έως περίπου 90%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης ή μίας πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 73,1% ή περίπου 86,4%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης, μίας πλήρους ανταπόκρισης ή μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 80% έως περίπου 100%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης, μίας πλήρους ανταπόκρισης ή μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 81,3% ή περίπου 96,0%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας ελάχιστης ανταπόκρισης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην περαιτέρω λήψη αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου σε ποσοστό περίπου 50% έως περίπου 80%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου σε ποσοστό περίπου 60,6%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου σε ποσοστό περίπου 71,6%

[0040] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην περαιτέρω λήψη επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου 12 μηνών για τουλάχιστον περίπου το 60 έως περίπου το 100% των ατόμων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην περαιτέρω λήψη επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου 12 μηνών για τουλάχιστον περίπου το 69,4 έως περίπου το 81,1% των ατόμων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην περαιτέρω λήψη επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου 12 μηνών για τουλάχιστον περίπου το 84,1 έως περίπου 93,4% των ατόμων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου 12 μηνών για τουλάχιστον περίπου το 75,9% των ατόμων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου 12 μ ηνών για τουλάχιστον περίπου το 89,7% των ατόμων.

[0042] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, ο χρόνος έως την πρώτη συνολική ανταπόκριση ή την πρώτη ελάχιστη ανταπόκριση κυμαίνεται από περίπου 0,9 έως περίπου 11,1 μήνες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος έως την πρώτη συνολική ανταπόκριση ή την πρώτη ελάχιστη ανταπόκριση είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 2,1 μήνες.

[0044] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, ο χρόνος έως τη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση ή τη βέλτιστη ελάχιστη ανταπόκριση είναι περίπου 1,1 έως περίπου 18,6 μήνες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος έως τη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση ή τη βέλτιστη ελάχιστη ανταπόκριση είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 6,4 μήνες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος έως τη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση ή τη βέλτιστη ελάχιστη ανταπόκριση είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 6,5 μήνες.

[0046] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του ατόμου για ένα ανεπιθύμητο συμβάν μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση μίας αγωγής στο άτομο για την ανακούφιση του ανεπιθύμητου συμβάντος. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν περιλαμβάνει ένα αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν, ένα μη αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν, ένα ανεπιθύμητο συμβάν που προέκυψε κατά την αγωγή ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το μη αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν περιλαμβάνει μία λοίμωξη και/ή ένα μη αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν εκτός της λοίμωξης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν περιλαμβάνει ουδετεροπενία, θρομβοκυτταροπενία, αναιμία, λεμφοπενία, λοίμωξη ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, ιγμορίτιδα, ρινίτιδα, αμυγδαλίτιδα, φαρυγγίτιδα, λαρυγγίτιδα, φαρυγγοαμυγδαλίτιδα, COVID-19, πνευμονία COVID-19, ασυμπτωματικό COVID-19, ουδετεροπενική σήψη, προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια, σηπτικό σοκ, αναπνευστική ανεπάρκεια, πνευμονική εμβολή, λοίμωξη κατώτερης αναπνευστικής οδού/πνεύμονα, πνευμονία, βρογχίτιδα, ναυτία, υπογαμμασφαιριναιμία, διάρροια, κόπωση, κεφαλαλγία, δυσκοιλιότητα, υποκαλιαιμία, ασθενία, περιφερικό οίδημα, μειωμένη όρεξη, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, οσφυαλγία, αρθραλγία, πυρεξία, δύσπνοια, αϋπνία ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν είναι ένα ανεπιθύμητο συμβάν Βαθμού 3/4. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν διαρκεί περισσότερο από περίπου 30 ημέρες ή περίπου 60 ημέρες.

[0048] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του ατόμου για μία δεύτερη πρωτοπαθή κακοήθεια μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση μίας αγωγής στο άτομο για την ανακούφιση της δεύτερης πρωτοπαθούς κακοήθειας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια περιλαμβάνει μία δερματική/μη διηθητική κακοήθεια, μία αιματολογική κακοήθεια, μία μη δερματική/διηθητική κακοήθεια ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια περιλαμβάνει βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, νόσο Bowen, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα χειλέων, κακοήθες μελάνωμα, κακοήθες μελάνωμα in situ, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος, οξεία μυελοειδή λευχαιμία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, περιφερικό λέμφωμα Τ κυττάρων, αγγειοσάρκωμα, διηθητικό λοβιακό καρκίνωμα του μαστού, πλειομορφικό κακοήθες ινώδες ιστιοκύττωμα, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, καρκίνο των αμυγδαλών ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

[0050] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, το ανεπιθύμητο συμβάν ή η δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό συγκρίσιμο με ένα ποσοστό ενός ίδιου ανεπιθύμητου συμβάντος ή μίας ίδιας δεύτερης πρωτοπαθούς κακοήθειας που εμφανίζεται σε ένα άτομο που υποβάλλεται σε πρότυπο περίθαλψης.

[0052] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του ατόμου για ένα ανεπιθύμητο συμβάν σχετιζόμενο με CAR-Τ μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση μίας αγωγής στο άτομο για την ανακούφιση του ανεπιθύμητου συμβάντος που σχετίζεται με CAR-Τ. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-Τ περιλαμβάνει ένα σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) και/ή νευροτοξικότητα.

[0054] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-Τ είναι ένα CRS. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 60% έως περίπου 90%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 76,1%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας Βαθμού 1 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 52,8%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 2. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας Βαθμού 2 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 22,2%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 3. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας Βαθμού 3 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1,1%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 23 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS είναι σε ένα διάμεσο περίπου 8 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η διάρκεια του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 17 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η διάρκεια του CRS είναι σε ένα διάμεσο περίπου 3 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, η αγωγή του ανεπιθύμητου συμβάντος περιλαμβάνει τοσιλιζουμάμπη, οξυγόνο, ένα κορτικοστεροειδές, ένα αγγειοσυσπαστικό ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

[0056] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι η νευροτοξικότητα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προέκύψε κατά την αγωγή, ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα.

[0058] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, το σύνδρομο νευροτοξικότητας το σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 4,5%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1 ή Βαθμός 2. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας Βαθμού 1 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 3,4%. Σε άλλες πραγματοποιήσεις, ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 2. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας Βαθμού 2 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1,1%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 6 έως περίπου 15 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε ένα διάμεσο περίπου 9,5 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 6 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα είναι σε ένα διάμεσο περίπου 2 ημέρες, Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του ανεπιθύμητου συμβάντος περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές και/ή τοσιλιζουμάμπη.

[0060] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, η νευροτοξικότητα είναι μία νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 17,0%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων περιλαμβάνει νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4, νευροτοξικότητα Βαθμού 5, παράλυση κρανιακού νεύρου, περιφερική νευροπάθεια, κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προέκυψε κατά την αγωγή ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 2,3%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 5. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι παράλυση κρανιακού νεύρου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 ή Βαθμού 3. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 8,0%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 3 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 1,1%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο κυμαίνεται από περίπου 17 ημέρες έως περίπου 60 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο είναι σε ένα διάμεσο περίπου 21 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η παράλυση κρανιακού νεύρου προσβάλλει το κρανιακό νεύρο III, V ή VII. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η διάρκεια της παράλυσης κρανιακού νεύρου κυμαίνεται από περίπου 15 ημέρες έως περίπου 262 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η διάρκεια της παράλυσης κρανιακού νεύρου είναι σε ένα διάμεσο περίπου 77 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι περιφερική νευροπάθεια. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεία στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 2,8%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεια είναι Βαθμού 1. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 1 εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1,1%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεία είναι Βαθμού 2. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1,1%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεια είναι Βαθμού 3. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 3 εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 0,6%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι ένα κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προέκυψε κατά την αγωγή. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προέκυψε κατά την αγωγή είναι Βαθμού 1. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προέκυψε κατά την αγωγή Βαθμού 1 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 0,6%.

[0062] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, CD3+ κύτταρα που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου κορυφώνονται σε ένα διάμεσο περίπου 13 ημέρες μετά τη χορήγηση των Τ κυττάρων στο άτομο. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα CD3+ κύτταρα που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου κορυφώνονται σε μία μέση συγκέντρωση περίπου 1523 κύτταρα/μΙ_. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, CD3+ κύτταρα που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου παραμένουν ανιχνεύσιμα από περίπου 13 ημέρες έως περίπου 631 ημέρες μετά τη χορήγηση των Τ κυττάρων στο άτομο. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα CD3+ κύτταρα που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου παραμένουν ανιχνεύσιμα σε ένα διάμεσο περίπου 57 ημέρες μετά τη χορήγηση των Τ κυττάρων στο άτομο. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το AUCo 28 των CD3+ κυττάρων που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου είναι σε μία μέση τιμή περίπου 12.504 κύτταρα/μL.

[0064] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή όψεων που παρέχονται στο παρόν, το πρώτο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1 , μία CDR2 και μία CDR3 του πεδίου VHH που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 2 και το δεύτερο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1, μία CDR2 και μία CDR3 του πεδίου VHH που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 4. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πρώτο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 18, μία CDR2 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 19, μία CDR3 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 20 και το δεύτερο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 21, μία CDR2 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 22 και μία CDR3 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 23. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πρώτο πεδίο VHH περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 2 και το δεύτερο πεδίο VHH περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 4. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πρώτο πεδίο VHH είναι στο Ν τερματικό άκρο του δεύτερου πεδίου VHH. Σε άλλες πραγματοποιήσεις, το πρώτο πεδίο VHH είναι στο C τερματικό άκρο του δεύτερου πεδίου VHH. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πρώτο πεδίο VHH συνδέεται με το δεύτερο πεδίο VHH μέσω ενός συνδετήρα που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 3. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το διαμεμβρανικό πεδίο προέρχεται από ένα μόριο που επιλέγεται από την ομάδα την αποτελούμενη από τα CD8a, CD4, CD28, CD137, CD80, CD86, CD152 και PD1. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το διαμεμβρανικό πεδίο προέρχεται από το CD8a και περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 6. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα κύριο ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης ενός ανοσοδραστικού κυττάρου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το κύριο ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης προέρχεται από το Οϋ3ζ που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 8. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης προέρχεται από ένα συνδιεγερτικό μόριο που επιλέγεται από την ομάδα την αποτελούμενη από τα CD27, CD28, CD137, 0X40, CD30, CD40, CD3, LFA-1 , ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, Β7-Η3, προσδέματα του CD83 και οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα κυτταροπλασματικό πεδίο του CD137 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 7. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το CAR περιλαμβάνει περαιτέρω ένα πεδίο άρθρωσης που εντοπίζεται μεταξύ του C τερματικού άκρου του εξωκυτταρικού πεδίου δέσμευσης αντιγόνου και του Ν τερματικού άκρου του διαμεμβρανικού πεδίου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πεδίο άρθρωσης προέρχεται από το CD8a που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 5. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το CAR περιλαμβάνει περαιτέρω ένα σηματοδοτικό πεπτίδιο που εντοπίζεται στο Ν τερματικό άκρο του πολυπεπτιδίου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το σηματοδοτικό πεπτίδιο προέρχεται από το CD8a που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 1. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το CAR περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 17.

[0066] Σε κάποιες όψεις, στο παρόν παρέχονται μέθοδοι αγωγής ενός ατόμου με πολλαπλό μυέλωμα, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο μίας δόσης Τ κυττάρων που περιλαμβάνουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που περιλαμβάνει: (a) ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης αντιγόνου ικανό να δεσμεύεται ειδικά σε έναν επίτοπο του αντιγόνου ωρίμανσης Β κυττάρων (BCMA), (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο και (ο) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης, όπου το άτομο έχει λάβει μία έως τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD) και είναι ανθεκτικό στο IMiD. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στο άτομο. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου είναι μειωμένος σε σχέση με μία χορήγηση αγωγής δαρατουμουμάμπηςπομαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης (DPd) ή πομαλιδομίδης-βορτεζομίμπηςδεξαμεθαζόνης (PVd). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου είναι μειωμένος σε σχέση με μία θεραπεία προτύπου περίθαλψης (SOC) που περιλαμβάνει τη χορήγηση αγωγής είτε δαρατουμουμάμπης-πομαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης (DPd) είτε πομαλιδομίδηςβορτεζομίμπης-δεξαμεθαζόνης (PVd). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου είναι μειωμένος σε σχέση με μία χορήγηση αγωγής ide-cel. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει περίπου 60% έως περίπου 75% μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει περίπου 74% μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου.

[0068] Σε κάποιες όψεις, στο παρόν παρέχονται μέθοδοι αγωγής ενός ατόμου με πολλαπλό μυέλωμα, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο μίας δόσης Τ κυττάρων που περιλαμβάνουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που περιλαμβάνει: (a) ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης αντιγόνου ικανό να δεσμεύεται ειδικά σε έναν επίτοπο του αντιγόνου ωρίμανσης Β κυττάρων (BCMA), (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο και (ο) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης όπου το άτομο έχει λάβει μία έως τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD), και είναι ανθεκτικό στο IMiD και όπου η χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων είναι αποτελεσματικότερη στη λήψη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης (VGPR) ή καλύτερης στο άτομο σε σύγκριση με μία χορήγηση αγωγής DPd ή PVd. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η VGPR ή καλύτερη μετά τη χορήγηση της αγωγής είναι περίπου 81,3%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η VGPR ή καλύτερη μετά τη χορήγηση DPd ή PVd είναι περίπου 45,5%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η VGPR ή καλύτερη μετά τη χορήγηση μίας θεραπείας προτύπου περίθαλψης (SOC) που περιλαμβάνει τη χορήγηση είτε DPd είτε PVd είναι περίπου 45,5%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή είναι αποτελεσματικότερη στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης (sCR) στο άτομο σε σύγκριση με μία χορήγηση αγωγής DPd ή PVd. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η sCR μετά τη χορήγηση της αγωγής είναι περίπου 58,2%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η sCR μετά τη χορήγηση DPd ή PVd είναι περίπου 15,2%.

[0070] Μία άλλη όψη της γνωστοποίησης είναι μία μέθοδος αγωγής ενός ατόμου με πολλαπλό μυέλωμα που περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο μίας δόσης Τ κυττάρων που περιλαμβάνουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που περιλαμβάνει: (a) ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης αντιγόνου ικανό να δεσμεύεται ειδικά σε έναν επίτοπο του αντιγόνου ωρίμανσης Β κυττάρων (BCMA), (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο και (c) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης, όπου το άτομο έχει λάβει μία έως τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD) και είναι ανθεκτικό στο IMiD.

[0072] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης ενός ανεπιθύμητου συμβάντος σχετιζόμενου με CAR-T όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T περιλαμβάνει ένα σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) και/ή νευροτοξικότητα.

[0074] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι ένα CRS, περαιτέρω όπου προαιρετικά το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό 60% έως περίπου 90% ή ποσοστό περίπου 76,1%, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3.

[0076] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι ένα CRS επιπλέον όπου προαιρετικά το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 60% έως περίπου 90% ή σε ποσοστό περίπου 76,1%, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 52,8%.

[0078] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι ένα CRS, επιπλέον όπου προαιρετικά το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 60% έως περίπου 90% ή σε ποσοστό περίπου 76,1%, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 2, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 22,2%.

[0080] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι ένα CRS, επιπλέον όπου προαιρετικά το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 60% έως περίπου 90% ή σε ποσοστό περίπου 76,1%, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 3, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 3 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 , 1 %.

[0081] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι ένα CRS, επιπλέον όπου προαιρετικά το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 60% έως περίπου 90% ή σε ποσοστό περίπου 76,1%, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 23 ημέρες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 8 ημέρες,

[0083] Σε μία πραγματοποίηση, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι ένα CRS, επιπλέον όπου προαιρετικά το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 60% έως περίπου 90% ή σε ποσοστό περίπου 76,1%, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά η διάρκεια του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 17 ημέρες, όπου προαιρετικά η διάρκεια του CRS είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 3 ημέρες.

[0085] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι ένα CRS, επιπλέον όπου προαιρετικά το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 60% έως περίπου 90% ή σε ποσοστό περίπου 76,1%, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω τη χορήγηση στο άτομο τοσιλιζουμάμπης, οξυγόνου, ενός κορτικοστεροειδούς, ενός αγγειοσυσπαστικού ή οποιοσδήποτε συνδυασμού αυτών.

[0087] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προέκυψε κατά την αγωγή, ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα.

[0089] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προέκυψε κατά την αγωγή, ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, επιπλέον όπου προαιρετικά το σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 4,5%.

[0091] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προέκυψε κατά την αγωγή, ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1 ή Βαθμός 2, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1 , επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 3,4% ή όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 2, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 , 1 %.

[0093] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προέκυψε κατά την αγωγή, ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, επιπλέον όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 6 έως περίπου 15 ημέρες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 9,5 ημέρες.

[0095] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προέκυψε κατά την αγωγή, ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, επιπλέον όπου προαιρετικά η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 6 ημέρες, όπου προαιρετικά η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 2 ημέρες.

[0097] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προέκυψε κατά την αγωγή, ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, επιπλέον όπου προαιρετικά η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές και/ή τοσιλιζουμάμπη.

[0099] Μία άλλη όψη της γνωστοποίησης είναι μία μέθοδος αγωγής ενός ατόμου με πολλαπλό μυέλωμα που περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο μίας δόσης Τ κυττάρων που περιλαμβάνουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που περιλαμβάνει: (a) ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης αντιγόνου ικανό να δεσμεύεται ειδικά σε έναν επίτοπο του αντιγόνου ωρίμανσης Β κυττάρων (BCMA), (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο και (ο) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης, όπου το άτομο έχει λάβει μία έως τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD) και είναι ανθεκτικό στο IMiD

[0100] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης ενός ανεπιθύμητου συμβάντος που σχετίζεται με CAR-Τ, όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-Τ περιλαμβάνει νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 17,0%, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων περιλαμβάνει νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4, νευροτοξικότητα Βαθμού 5, παράλυση κρανιακού νεύρου, περιφερική νευροπάθεια, κινητικό ή νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προέκυψε κατά την αγωγή ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

[0101] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 2,3%.

[0103] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 5.

[0105] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι παράλυση κρανιακού νεύρου, όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1 %.

[0107] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι παράλυση κρανιακού νεύρου, όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1%, η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 ή Βαθμού 3, επιπλέον όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 8,0% και επιπλέον όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 3 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 1,1%.

[0109] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι παράλυση κρανιακού νεύρου, όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1%, ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο κυμαίνεται από περίπου 17 ημέρες έως περίπου 60 ημέρες, επιπλέον όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 21 ημέρες.

[0111] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι παράλυση κρανιακού νεύρου, όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1% και η παράλυση κρανιακού νεύρου προσβάλλει το κρανιακό νεύρο III, V ή VII.

[0113] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι παράλυση κρανιακού νεύρου, όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1% και η διάρκεια της παράλυσης κρανιακού νεύρου κυμαίνεται από περίπου 15 ημέρες έως περίπου 262 ημέρες και επιπλέον όπου προαιρετικά η διάρκεια της παράλυσης κρανιακού νεύρου είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 77 ημέρες.

[0115] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι παράλυση κρανιακού νεύρου, όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1% και η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω τη χορήγηση στο άτομο μίας αγωγής που περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές.

[0117] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι περιφερική νευροπάθεια, όπου προαιρετικά η περιφερική νευροπάθεια στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 2,8%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεια είναι Βαθμού 1. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 1 εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1,1%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεια είναι Βαθμού 2. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1,1%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεια είναι Βαθμού 3. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 3 εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 0,6%.

[0119] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι ένα κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προέκυψε κατά την αγωγή, όπου προαιρετικά το κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προέκυψε κατά την αγωγή είναι Βαθμού 1, επιπλέον όπου προαιρετικά το κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προέκυψε κατά την αγωγή Βαθμού 1 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 0,6%.

[0121] Τα γνωρίσματα που περιγράφονται στο πλαίσιο των ανεξάρτητων όψεων και πραγματοποιήσεων της εφεύρεσης μπορεί να χρησιμοποιηθούν μαζί και/ή να είναι εναλλάξιμα. Ομοίως, γνωρίσματα που περιγράφονται στο πλαίσιο μίας μονής πραγματοποίησης μπορεί επίσης να παρέχονται ανεξάρτητα ή σε οποιονδήποτε κατάλληλο υποσυνδυασμό. Όλες οι μέθοδοι που περιγράφονται στο παρόν, ανεξαρτήτως του πώς εκφράζονται, μπορεί να περιγράφονται ως αντίστοιχες χρήσεις, σε συγκεκριμένες ιατρικές χρήσεις.

[0123] ΣΥΝΤΟΜΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΣΧΕΔΙΩΝ

[0125] Το ΣΧΗΜΑ 1 παρουσιάζει την έκφραση του αντιγόνου BCMA στην επιφάνεια των κυττάρων GC, μνήμης και πλασμαβλαστικών στον λεμφαδένα, μακρόβιων πλασματοκυττάρων στον μυελό των οστών LN και MALT και σε κύτταρα πολλαπλού μυελώματος. Το αντιγόνο BAFF-R δεν εκφράζεται σε πλασμαβλαστικά κύτταρα, μακρόβια πλασματοκύτταρα ή κύτταρα πολλαπλού μυελώματος. To TACI εκφράζεται σε κύτταρα μνήμης και πλασμαβλαστικά, μακρόβια πλασματοκύτταρα και κύτταρα πολλαπλού μυελώματος. To CD138 εκφράζεται μόνο σε μακρόβια πλασματοκύτταρα και κύτταρα πολλαπλού μυελώματος.

[0126] Το ΣΧΗΜΑ 2 παρουσιάζει το σχέδιο του ciltacabtagene autoleucel CAR. To ciltacabtagene autoleucel περιλαμβάνει δύο πεδία VHH, σε αντίθεση με ένα μονό πεδίο VL και ένα μονό πεδίο VH που ανευρίσκονται σε ποικίλα άλλα CAR. To Ciltacabtagene autoleucel περιλαμβάνει ενδοκυτταρικά πεδία CD137 και ανθρώπινου CD3ζ.

[0128] Το ΣΧΗΜΑ 3 παρουσιάζει ένα σχηματικό διάγραμμα για την παρασκευή του ιού που κωδικοποιεί το ciltacabtagene autoleucel CAR, μεταγωγή του ιού σε ένα κύτταρο Τ από τον ασθενή και εν συνεχεία παρασκευή των CAR Τ κυττάρων που εκφράζουν ciltacabtagene autoleucel.

[0130] Το ΣΧΗΜΑ 4 παρουσιάζει ένα σχηματικό διάγραμμα του σχεδίου της μελέτης για τα ciltacabtagene autoleucel CAR Τ κύτταρα. Ο πληθυσμός των ασθενών περιλαμβάνει εκείνους με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, με 1 έως 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας συμπεριλαμβανομένου ενός ανοσορρυθμιστικού φαρμάκου ή διπλά ανθεκτικό σε PI/IMiD και προηγούμενο PI, IMiD και έκθεση σε avTi-CD38. Ένας κύριος στόχος είναι η σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των ciltacabtagene autoleucel CAR Τ κυττάρων με την επιλογή του ιατρού μεταξύ δύο ιδιαιτέρως αποτελεσματικών θεραπειών προτύπου περίθαλψης στον παραπάνω περιγραφόμενο πληθυσμό ασθενών σε μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (Φάση 3).

[0132] Το ΣΧΗΜΑ 5 είναι μία γραφική παράσταση που παρουσιάζει τη διάταξη των ατόμων της μελέτης σε κάθε σκέλος αγωγής.

[0134] Τα ΣΧΗΜΑΤΑ 6A-6C παρουσιάζουν ανάλυση Kaplan-Meier της Ανάλυσης Πρόθεσης Θεραπείας. Το ΣΧΗΜΑ 6Α παρουσιάζει επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ανά σκέλος αγωγής. Το ΣΧΗΜΑ 6Β παρουσιάζει επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ανά σκέλος αγωγής και στρωματοποιημένη ανά αριθμό προηγούμενων γραμμών θεραπείας. Το ΣΧΗΜΑ 6C παρουσιάζει τη συνολική επιβίωση ανά σκέλος αγωγής.

[0136] Το ΣΧΗΜΑ 7 παρουσιάζει ένα δενδρόγραμμα της ανάλυσης υποομάδας στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου. Συντμήσεις: cilta-cel, ciltacabtagene autoleucel- DPd, δαρατουμουμάμπη-πομαλιδομίδηδεξαμεθαζόνη- ECOG, Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα Ανατολικών Πολιτειών των Η.Π.Α.- IMID, ανοσορρυθμιστικό φάρμακο- ISS, διεθνές σύστημα σταδιοποίησης- ΜΜ, πολλαπλό μυέλωμα- NCI, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου- ΡΙ, αναστολέας πρωτεασώματος- PVd, πομαλιδομίδη-βορτεζομίμπηδεξαμεθαζόνη- SOC, πρότυπο περίθαλψης.<a>Λόγος κινδύνου και 95% CI από ένα μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox με αγωγή ως τη μοναδική ερμηνευτική μεταβλητή, συμπεριλαμβανομένων μόνο συμβάντων PFS που έλαβαν χώρα >8 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση. Ένας λόγος κινδύνου <1 υποδεικνύει ένα πλεονέκτημα για το σκέλος cilta-cel.Βάσει των στρωμάτων τυχαιοποίησης του διαδραστικού διαδικτυακού συστήματος απόκρισης.

[0137] <c>Βάσει της β-2 μικροσφαιρίνης και της αλβουμίνης ορού.<d>Βάσει των ατόμων με μετρήσιμη νόσο στον ορό.<e>Θετικό για del(17p), t(14;16), t(4;14) και/ή gain/amp(1q) δια δοκιμής FISH. Η κυτταρογενετική υψηλού κινδύνου που προσδιορίζεται από το πρωτόκολλο αναφέρεται σε οποιονδήποτε μη φυσιολογικό δείκτη από τους 4.<f>Βάσει του τύπου της Τροποποίησης της Δίαιτας στη Νεφρική Νόσο (MDRD).

[0139] Τα ΣΧΗΜΑΤΑ 8A-8D παρουσιάζουν τη σύγκριση των ανταποκρίσεων PFS και OS σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel στη (μελέτη) CARTITUDE-1 και στην CARTITUDE-4. Το ΣΧΗΜΑ 8Α παρουσιάζει την PFS σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή μελέτης στην CARTITUDE-1. Το ΣΧΗΜΑ 8Β παρουσιάζει την PFS σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή μελέτης στην CARTITUDE-4. Το ΣΧΗΜΑ 8C παρουσιάζει το OS σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή μελέτης στην CARTITUDE-1. Το ΣΧΗΜΑ 8D παρουσιάζει το OS σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή μελέτης στην CARTITUDE-4.

[0141] ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ

[0143] Η γνωστοποίηση παρέχει επίσης σχετιζόμενα νουκλεϊνικά οξέα, ανασυνδυασμένους φορείς έκφρασης, κύτταρα ξενιστές, πληθυσμούς κυττάρων, αντισώματα ή αντιγονοδεσμευτικά μέρη αυτών και φαρμακευτικές συνθέσεις που σχετίζονται με τα ανοσοκύτταρα και τα Τ κύτταρα που εκφράζουν CAR της γνωστοποίησης. Παρέχονται επίσης τα δοσολογικά σχήματα και οι μορφές δόσης και οι μέθοδοι αγωγής με τα CAR-Τ κύτταρα.

[0145] Αρκετές όψεις και πραγματοποιήσεις της γνωστοποίησης περιγράφονται παρακάτω, αναφορικά με τα παραδείγματα για ερμηνευτικούς σκοπούς αποκλειστικά. Θα πρέπει να είναι κατανοητό ότι πολυάριθμες συγκεκριμένες λεπτομέρειες, σχέσεις και μέθοδοι ορίζονται για την παροχή πλήρους κατανόησης της γνωστοποίησης. Κάποιος με συνήθη δεξιοτεχνία στη σχετική τεχνική, ωστόσο, θα αναγνωρίσει άμεσα ότι η γνωστοποίηση μπορεί να εφαρμοσθεί χωρίς μία ή περισσότερες από τις συγκεκριμένες λεπτομέρειες ή να εφαρμοσθεί με άλλες μεθόδους, πρωτόκολλα, αντιδραστήρια, κυτταρικές σειρές και ζώα. Η παρούσα γνωστοποίηση δεν περιορίζεται από την απεικονιζόμενη σειρά δράσεων ή συμβάντων, καθώς μερικές δράσεις μπορεί να λάβουν χώρα με διαφορετική σειρά και/ή ταυτοχρόνως με άλλες δράσεις ή συμβάντα. Επιπλέον, δεν απαιτούνται όλες οι απεικονιζόμενες δράσεις, στάδια ή συμβάντα για την υλοποίηση μίας μεθοδολογίας σύμφωνα με την παρούσα γνωστοποίηση.

[0147] Εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά, όλοι οι όροι της τεχνικής, οι συμβολισμοί και οι άλλοι επιστημονικοί όροι ή η ορολογία που χρησιμοποιούνται στο παρόν προορίζονται να έχουν τις σημασίες που είναι κοινά κατανοητές από τους ειδικούς της τεχνικής στην οποία ανήκει η παρούσα γνωστοποίηση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι όροι με τις κοινά κατανοητές σημασίες ορίζονται στο παρόν για σαφήνεια και/ή για άμεση αναφορά και η συμπερίληψη αυτών των ορισμών στο παρόν δεν θα πρέπει απαραιτήτως να εκλαμβάνεται ότι αντιπροσωπεύει ουσιαστική διαφοροποίηση από το γενικά κατανοητό στην τεχνική. Θα καταστεί περαιτέρω κατανοητό ότι όροι, όπως εκείνοι που ορίζονται στα κοινά χρησιμοποιούμενα λεξικά, θα πρέπει να ερμηνεύονται ως έχοντες μία σημασία που συνάδει με τη σημασία τους στο πλαίσιο της σχετικής τεχνικής και/ή όπως ορίζεται διαφορετικά στο παρόν.

[0149] Ο όρος "περίπου" ή "προσεγγιστικά" περιλαμβάνει το να είναι εντός ενός στατιστικά σημαίνοντος εύρους μίας τιμής. Αυτό το εύρος μπορεί να είναι εντός μίας τάξης μεγέθους, κατά προτίμηση εντός 50%, προτιμότερα εντός 20%, ακόμη περισσότερο προτιμώμενα εντός 10% και επιπλέον περισσότερο προτιμώμενα εντός 5% μίας δεδομένης τιμής ή εύρους. Η επιτρεπόμενη διακύμανση που περικλείεται από τον όρο "περίπου" ή "προσεγγιστικά" εξαρτάται από το συγκεκριμένο σύστημα υπό μελέτη και μπορεί να εκτιμηθεί άμεσα από το συνήθη ειδικό στην τεχνική.

[0151] Ο όρος "αντίσωμα" περιλαμβάνει μονοκλωνικά αντισώματα (συμπεριλαμβανομένων αντισωμάτων πλήρους μήκους 4 αλύσων ή αντισώματα πλήρους μήκους βαριάς αλύσου αποκλειστικά που έχουν μία περιοχή Fc ανοσοσφαιρίνης), συνθέσεις αντισωμάτων με πολυεπιτοπική ειδικότητα, πολυειδικά αντισώματα (π.χ., διειδικά αντισώματα, δισώματα και μόρια μονής αλύσου), καθώς επίσης και θραύσματα αντισωμάτων (π.χ., Fab, F(ab')2 και Fv). Ο όρος "ανοσοσφαιρίνη" (lg) χρησιμοποιείται εναλλάξιμα με το "αντίσωμα" στο παρόν. Τα αντισώματα που μελετώνται στο παρόν περιλαμβάνουν αντισώματα μονού πεδίου, όπως αντισώματα βαριάς αλύσου αποκλειστικά.

[0153] Ο όρος "αντίσωμα βαριάς αλύσου αποκλειστικά" ή "FICAb" αναφέρεται σε ένα λειτουργικό αντίσωμα, που περιλαμβάνει βαριές αλύσους, αλλά στερείται ελαφριών αλύσων που συνήθως απαντώνται σε αντισώματα 4 αλύσων. Οι καμηλίδες (όπως καμήλες, λάμα ή αλπακά) είναι γνωστό ότι παράγουν HCAb.

[0155] Ο όρος "αντίσωμα μονού πεδίου" ή "sdAb" αναφέρεται σε ένα μονό πολυπεπτίδιο δέσμευσης αντιγόνου που έχει τρεις περιοχές καθορισμού συμπληρωματικότητας (CDR). To sdAb μόνο του είναι ικανό να δεσμεύεται στο αντιγόνο χωρίς δημιουργία ζεύγους με ένα αντίστοιχο πολυπεπτίδιο περιέχον CDR. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αντισώματα μονού πεδίου τροποποιήθηκαν μηχανικά από HCAb καμηλίδος και τα μεταβλητά πεδία βαριάς αλύσου αυτών αναφέρονται στο παρόν ως "VHH". Κάποια VHH μπορεί επίσης να είναι γνωστά ως "νανοσώματα". Ένα sdAb καμηλίδος είναι ένα από τα μικρότερα γνωστά αντιγονοδεσμευτικά θραύσματα αντισώματος (βλέπε, π.χ., το Hamers-Casterman κ.ά., Nature 363: 446-8 (1993)· Greenberg κ.ά., Nature 374: 168-73 (1995)· Hassanzadeh-Ghassabeh κ.ά., Nanomedicine (Lond), 8: 1013-26 (2013)). Ένα βασικό VHH έχει την ακόλουθη δομή από το Ν-τερματικό άκρο προς το C-τερματικό άκρο: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4, στο οποίο τα FR1 έως FR4 αναφέρονται στις περιοχές πλαισίου 1 έως 4, αντιστοίχως και όπου τα CDR1 έως CDR3 αναφέρονται στις περιοχές καθορισμού συμπληρωματικότητας 1 έως 3.

[0157] Η "μεταβλητή περιοχή" ή το "μεταβλητό πεδίο" ενός αντισώματος αναφέρεται στα τερματικά πεδία αμίνης της βαριάς ή της ελαφριάς αλύσου του αντισώματος. Τα μεταβλητά πεδία της βαριάς αλύσου και της ελαφριάς αλύσου μπορεί να αναφέρονται ως "VH" και "VL", αντιστοίχως. Αυτά τα πεδία γενικά είναι τα πλέον μεταβλητά μέρη του αντισώματος (σε σχέση με άλλα αντισώματα της ίδιας τάξης) και περιέχουν τις αντιγονοδεσμευτικές θέσεις. Αντισώματα βαριάς αλύσου αποκλειστικά από είδος καμηλίδας έχουν μία μεταβλητή περιοχή βαριάς αλύσου, που αναφέρεται ως πεδίο "VHH". To VHH είναι κατά συνέπεια ένας ειδικός τύπος μεταβλητής περιοχής·

[0159] Ο όρος "μεταβλητό" αναφέρεται στο γεγονός ότι ορισμένα τμήματα των μεταβλητών πεδίων διαφέρουν εκτενώς ως προς την αλληλουχία μεταξύ των αντισωμάτων. Το πεδίο V (λ.χ., μεταβλητό πεδίο) μεσολαβεί στη δέσμευση αντιγόνου και ορίζει την ειδικότητα ενός συγκεκριμένου αντισώματος για το συγκεκριμένο αντιγόνο του. Ωστόσο, η μεταβλητότητα δεν κατανέμεται ομοιόμορφα κατά μήκος όλης της έκτασης των μεταβλητών πεδίων. Αντ' αυτού, συγκεντρώνεται σε τρία τμήματα αποκαλούμενα υπερμεταβλητές περιοχές (FIVR) στα μεταβλητά πεδία τόσο της ελαφριάς αλύσου όσο και της βαριάς αλύσου. Τα πλέον ιδιαιτέρως συντηρημένα μέρη των μεταβλητών πεδίων αποκαλούνται περιοχές πλαισίου (FR). Τα μεταβλητά πεδία των φυσικών βαρέων και ελαφριών αλύσων περιλαμβάνουν έκαστο τέσσερις περιοχές FR, που εν πολλοίς υιοθετούν μία διαμόρφωση β πτυχωτού φύλλου, συνδέονται μέσω τριών ΗVR, που σχηματίζουν βρόχους που συνδέουν, και σε μερικές περιπτώσεις αποτελούν μέρος της δομής βπτυχωτών φύλλων. Οι HVR σε κάθε άλυσο συγκροτούνται μαζί σε στενή γειτνίαση από τις περιοχές FR και συμβάλλουν στον σχηματισμό της αντιγονοδεσμευτικής θέσης των αντισωμάτων (με τις FIVR από την άλλη άλυσο, εάν το αντίσωμα δεν είναι sdAb ή HCAb) (βλέπε το Kabat κ.ά., Sequences of Immunological Interest, Πέμπτη Έκδοση, National Institute of Flealth, Bethesda, Md. (1991)). Τα σταθερά πεδία δεν εμπλέκονται άμεσα στη δέσμευση του αντισώματος σε ένα αντιγόνο, αλλά εκδηλώνουν ποικίλες λειτουργίες τελεστή, όπως συμμετοχή του αντισώματος στην κυτταρική τοξικότητα την εξαρτώμενη από αντίσωμα.

[0161] Οι όροι "θραύσμα ενός αντισώματος", "θραύσμα αντισώματος", "λειτουργικό θραύσμα ενός αντισώματος" και "αντιγονοδεσμευτικό μέρος" χρησιμοποιούνται εναλλάξιμα στο παρόν για να εννοήσουν ένα ή περισσότερα θραύσματα ή μέρη ενός αντισώματος που διατηρούν την ικανότητα να δεσμεύονται ειδικά σε ένα αντιγόνο (βλέπε, γενικά το Holliger κ.ά., Nat. Biotech., 23(9): 1126-1129 (2005)). Η μονάδα αναγνώρισης αντιγόνου των CAR που κωδικοποιείται από τις αλληλουχίες νουκλεϊνικού οξέος που γνωστοποιούνται στο παρόν μπορεί να περιέχει οποιοδήποτε θραύσμα αντισώματος που δεσμεύει το BCMA. Το θραύσμα αντισώματος επιθυμητά περιλαμβάνει, για παράδειγμα, μία ή περισσότερες CDR, τη μεταβλητή περιοχή (ή μέρη αυτής), τη σταθερή περιοχή (ή μέρη αυτής) ή συνδυασμούς αυτών. Τα παραδείγματα των θραυσμάτων αντισωμάτων περιλαμβάνουν, αλλά όχι περιοριστικά, (i) ένα θραύσμα Fab, που είναι ένα μονοσθενές θραύσμα που αποτελείται από τα πεδία VL, VH, CL και CHI- (ii) ένα θραύσμα F(ab')2, που είναι ένα δισθενές θραύσμα που περιλαμβάνει δύο θραύσματα Fab συνδεδεμένα μέσω μίας δισουλφιδικής γέφυρας στην περιοχή άρθρωσης· (iii) ένα θραύσμα Fν που αποτελείται από τα πεδία VL και VH ενός μονού βραχίονα ενός αντισώματος- (iν) ένα Fv μονής αλύσου (scFv), που είναι ένα μονοσθενές μόριο που αποτελείται από δύο πεδία του θραύσματος Fv (λ.χ., VL και VH) ενωμένα μέσω ενός συνθετικού συνδετήρα που επιτρέπει στα δύο πεδία να συντίθενται ως μονή πολυπεπτιδική άλυσος (βλέπε, π.χ., το Bird κ.ά., Science, 242: 423-426 (1988)· Fluston κ.ά., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 5879-5883 (1988)· και Osbourn κ.ά., Nat. Biotechnol, 16: 778 (1998)) και (ν) ένα δίσωμα που είναι ένα διμερές αλύσων πολυπεπτιδίου, όπου εκάστη πολυπεπτιδική άλυσος περιλαμβάνει ένα VH συνδεδεμένο σε ένα VL μέσω ενός πεπτιδικού συνδετήρα που είναι πολύ μικρός για να επιτρέψει τη δημιουργία ζευγών μεταξύ των VH και VL στην ίδια πολυπεπτιδική άλυσο, οδηγώντας τοιουτοτρόπως στη δημιουργία ζευγών μεταξύ των συμπληρωματικών πεδίων σε διαφορετικές πολυπεπτιδικές αλύσους VH-VL για τη δημιουργία ενός διμερούς μορίου που έχει δύο λειτουργικές αντιγονοδεσμευτικές θέσεις. Θραύσματα αντισώματος είναι γνωστά στην τεχνική και περιγράφονται λεπτομερέστερα στην, π.χ., Δημοσίευση Αίτησης Ευρεσιτεχνίας Η.Π.Α. 2009/0093024 Α1.

[0163] Όπως χρησιμοποιούνται στο παρόν, οι όροι "δεσμεύεται ειδικά", "αναγνωρίζει ειδικά" ή "ειδικό για" αναφέρονται σε μετρήσιμες και αναπαραγώγιμες αλληλεπιδράσεις όπως μία δέσμευση μεταξύ ενός στόχου και μίας αντιγονοδεσμευτικής πρωτεΐνης (όπως CAR ή VHH), που είναι καθοριστική της παρουσίας του στόχου παρουσία ενός ετερογενούς πληθυσμού ιστών συμπεριλαμβανομένων βιολογικών μορίων.

[0165] Ο όρος "ειδικότητα" αναφέρεται στην εκλεκτική αναγνώριση μίας αντιγονοδεσμευτικής πρωτεΐνης (όπως CAR ή VHH) για έναν συγκεκριμένο επίτοπο ενός αντιγόνου. Τα φυσικά αντισώματα, για παράδειγμα, είναι μονοειδικά.

[0167] Ένας "χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου" ή "CAR" είναι μία τεχνητά κατασκευασμένη υβριδική πρωτεΐνη ή πολυπεπτίδιο που περιέχει τα αντιγονοδεσμευτικά πεδία ενός αντισώματος (ή θραύσματος αντισώματος) συνδεδεμένα σε πεδία σηματοδότησης Τ κυττάρων. Τα χαρακτηριστικά των CAR μπορεί να περιλαμβάνουν την ικανότητά τους να ανακατευθύνουν την ειδικότητα και την αντιδραστικότητα των Τ κυττάρων προς έναν επιλεγμένο στόχο κατά μη περιορισμένο από MHC τρόπο, με εκμετάλλευση των αντιγονοδεσμευτικών ιδιοτήτων μονοκλωνικών αντισωμάτων. Η μη περιορισμένη από MHC αναγνώριση αντιγόνου παρέχει στα Τ κύτταρα που εκφράζουν CAR την ικανότητα να αναγνωρίζουν αντιγόνα ανεξάρτητα από την επεξεργασία αντιγόνου, παρακάμπτοντας τοιουτοτρόπως έναν μείζονα μηχανισμό διαφυγής όγκου. Επιπλέον, όταν εκφράζονται σε Τ κύτταρα, πλεονεκτικά, τα CAR δεν δι μερίζονται με ενδογενείς α- και β-αλύσους υποδοχέα Τ κυττάρων (TCR). Τα Τ κύτταρα που εκφράζουν ένα CAR αναφέρονται στο παρόν ως CAR Τ κύτταρα, CAR-Τ κύτταρα ή τροποποιημένα Τ κύτταρα φέροντα CAR και αυτοί οι όροι χρησιμοποιούνται εναλλάξιμα στο παρόν. Το κύτταρο μπορεί να έχει τροποποιηθεί γενετικά για να εκφράζει σταθερά ένα πεδίο δέσμευσης αντιγόνου στην επιφάνειά του, προσδίδοντας νέα ειδικότητα αντιγόνου που είναι ανεξάρτητη από MHC. To "BCMA CAR" αναφέρεται σε ένα CAR που έχει ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης ειδικό για το BCMA. To "CAR δύο επιτόπων" αναφέρεται σε ένα CAR που έχει ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης ειδικό για δύο διαφορετικούς επιτόπους στο BCMA.

[0169] To "ciltacabtagene autoleucel" ("cilta-cel") είναι μία θεραπεία Τ κυττάρων που φέρουν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR-Τ) που περιλαμβάνει δύο πεδία VHH στόχευσης αντιγόνου ωρίμανσης Β κυττάρων (BCMA) σχεδιασμένα να αποδίδουν συνάφεια για το BCMA. To cilta-cel μπορεί να περιλαμβάνει Τ λεμφοκύτταρα που έχουν υποστεί μεταγωγή με το ciltacabtagene autoleucel CAR, ένα CAR που κωδικοποιείται από έναν λεντιιικό φορέα. To CAR στοχεύει το ανθρώπινο αντιγόνο ωρίμανσης Β κυττάρων (BCMA CAR). Ένα διάγραμμα του λεντιιικού φορέα που κωδικοποιεί το cilta-cel CAR παρέχεται στο ΣΧΗΜΑ 2. Η αλληλουχία αμινοξέων του cilta-cel CAR είναι η αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 17.

[0171] Οι όροι "εκφράζει" και "έκφραση" σημαίνουν ότι επιτρέπει ή προκαλεί την πληροφορία σε ένα γονίδιο ή μία αλληλουχία DNA να παραχθεί. Για παράδειγμα, η έκφραση μπορεί να λάβει τη μορφή της παραγωγής μίας πρωτεΐνης μέσω ενεργοποίησης των κυτταρικών λειτουργιών που εμπλέκονται στη μεταγραφή και τη μετάφραση ενός αντίστοιχου γονιδίου ή αλληλουχίας DNA. Μία αλληλουχία DNA εκφράζεται σε ή από ένα κύτταρο για τον σχηματισμό ενός "προϊόντος έκφρασης" όπως μίας πρωτεΐνης. Το ίδιο το προϊόν έκφρασης, π.χ., η πρωτεΐνη που προκύπτει, μπορεί επίσης να ειπωθεί ότι "εκφράζεται" από το κύτταρο. Ένα προϊόν έκφρασης μπορεί να χαρακτηρίζεται ως ενδοκυτταρικό, εξωκυτταρικό ή διαμεμβρανικό.

[0173] Οι όροι "υποβάλλω σε αγωγή" και "αγωγή" αναφέρονται στη θεραπευτική αγωγή όπου ο στόχος είναι η επιβράδυνση ή η σμίκρυνση μίας ανεπιθύμητης φυσιολογικής μεταβολής ή νόσου ή η παροχή μίας ωφέλιμης ή επιθυμητής κλινικής έκβασης κατά τη διάρκεια της αγωγής. Η ωφέλιμη ή η επιθυμητή κλινική έκβαση περιλαμβάνει την ανακούφιση των συμπτωμάτων, την μείωση της έκτασης της νόσου, τη σταθεροποιημένη (λ.χ., μη επιδεινούμενη) κατάσταση της νόσου, την καθυστέρηση ή επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου, τη βελτίωση ή καταπράυνση της κατάστασης της νόσου και/ή την ύφεση (είτε μερική είτε ολική), είτε ανιχνεύσιμη είτε μη ανιχνεύσιμη. Η "αγωγή" μπορεί επίσης να σημαίνει την επιμήκυνση της επιβίωσης σε σύγκριση με την αναμενόμενη επιβίωση εάν το άτομο δεν λάμβανε αγωγή. Εκείνοι που είναι σε ανάγκη αγωγής περιλαμβάνουν εκείνα τα άτομα που έχουν ήδη την ανεπιθύμητη φυσιολογική μεταβολή ή νόσο καθώς επίσης και εκείνα τα άτομα που είναι επιρρεπή στην απόκτηση της φυσιολογικής μεταβολής ή νόσου. Η αγωγή μπορεί να περιλαμβάνει έναν παράγοντα αγωγής, που επίσης αναφέρεται στο παρόν ως "θεραπευτικό μέσο" ή "φαρμακευτική αγωγή" που μπορεί να προορίζεται να βοηθήσει στην επίτευξη της ωφέλιμης ή επιθυμητής κλινικής έκβασης ενδιαφέροντος μέσω της δράσης του. Οι παράγοντες αγωγής ή τα θεραπευτικά μέσα μπορεί να χορηγούνται στο άτομο μέσω πολλών οδών, που περιλαμβάνουν τουλάχιστον την ενδοφλέβια και τη δια του στόματος οδό. Ο όρος "ενδοφλέβια", σε συνδυασμό με τη χορήγηση των παραγόντων αγωγής ή των θεραπευτικών μέσων, αναφέρεται στη χορήγηση των εν λόγω παραγόντων αγωγής ή των θεραπευτικών μέσων εντός μίας ή περισσότερων φλεβών. Ο όρος "δια του στόματος", σε συνδυασμό με τη χορήγηση των παραγόντων αγωγής ή των θεραπευτικών μέσων, αναφέρεται στη χορήγηση των εν λόγω παραγόντων αγωγής ή θεραπευτικών μέσων μέσω της πόσιμης διόδου όπως δια του στόματος.

[0175] Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "άτομο" αναφέρεται σε ένα ζώο. Οι όροι "άτομο" και "ασθενής" μπορεί να χρησιμοποιούνται εναλλάξιμα στο παρόν αναφορικά με ένα άτομο. Ως τέτοιο, ένα "άτομο" περιλαμβάνει έναν άνθρωπο που υποβάλλεται σε αγωγή για μία νόσο ή πρόληψη μίας νόσου ως ασθενής. Οι μέθοδοι που περιγράφονται στο παρόν μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την αγωγή ενός ζώου συμμετέχοντος που ανήκει σε οποιαδήποτε ταξινόμηση. Τα παραδείγματα αυτών των ζώων περιλαμβάνουν θηλαστικά. Τα θηλαστικά, περιλαμβάνουν, αλλά όχι περιοριστικά, θηλαστικά της τάξης Τρωκτικών, όπως ποντικούς και χάμστερ και θηλαστικά της τάξης Λαγόμορφων, όπως κουνέλια. Τα θηλαστικά μπορεί να είναι της τάξης Σαρκοφάγων, συμπεριλαμβανομένων των αιλουροειδών (γάτες) και των κυνοειδών (σκύλοι). Τα θηλαστικά μπορεί να είναι της τάξης Αρτιοδάκτυλων, συμπεριλαμβανομένων βοοειδών (αγελάδες) και χοίρων (γουρούνια) ή της τάξης Περισσοδάκτυλων, συμπεριλαμβανομένων ιπποειδών (ίπποι). Τα θηλαστικά μπορεί να είναι της τάξης Πρωτευόντων, Κηβοειδών ή Σιμιίδων (πίθηκοι) ή της τάξης Ανθρωποειδών (άνθρωποι και πίθηκοι άκερκοι). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το θηλαστικό είναι άνθρωπος.

[0177] Ο όρος "αποτελεσματικό" που εφαρμόζεται στη δόση ή την ποσότητα αναφέρεται σε εκείνη την ποσότητα μίας ένωσης ή φαρμακευτικής σύνθεσης που είναι επαρκής για να καταλήξει σε μία επιθυμητή δραστικότητα κατά τη χορήγηση σε ένα άτομο σε ανάγκη αυτής. Να σημειωθεί ότι όταν χορηγείται ένας συνδυασμός δραστικών συστατικών, η αποτελεσματική ποσότητα του συνδυασμού μπορεί ή όχι να περιλαμβάνει ποσότητες εκάστου συστατικού που θα ήταν αποτελεσματικό εάν χορηγείτο μεμονωμένα. Η ακριβής ποσότητα που απαιτείται θα κυμαίνεται μεταξύ ατόμων, αναλόγως του είδους, της ηλικίας, της γενικής κατάστασης του ατόμου, της βαρύτητας της πάθησης που υποβάλλεται σε αγωγή, του συγκεκριμένου φαρμάκου ή φαρμάκων που χρησιμοποιούνται, τον τρόπο της χορήγησης και των όμοιων,

[0179] Η φράση "φαρμακευτικά αποδεκτό", όπως χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με συνθέσεις που περιγράφονται στο παρόν, αναφέρεται σε μοριακές οντότητες και άλλα συστατικά αυτών των συνθέσεων που είναι φυσιολογικά ανεκτές και τυπικά δεν παράγουν άτοπες αντιδράσεις όταν χορηγούνται σε ένα θηλαστικό (π.χ., έναν άνθρωπο). Κατά προτίμηση, ο όρος "φαρμακευτικά αποδεκτό" σημαίνει εγκεκριμένο από μία ρυθμιστική αρχή Ομοσπονδιακής ή Πολιτειακής Κυβέρνησης ή αναγράφεται στη Φαρμακοποιία Η.Π.Α. ή άλλη γενικά αναγνωρισμένη φαρμακοποιία για χρήση σε θηλαστικά και πιο συγκεκριμένα σε ανθρώπους.

[0181] Ο όρος "γραμμή θεραπείας", όπως χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μεθόδους αγωγής στο παρόν, αναφέρεται σε έναν ή περισσότερους κύκλους ενός προγραμματισμένου προγράμματος αγωγής, που μπορεί να αποτελείται από έναν ή περισσότερους προγραμματισμένους κύκλους θεραπείας μονού παράγοντα ή θεραπείας συνδυασμού, καθώς επίσης και μία αλληλουχία αγωγών που χορηγούνται κατά προγραμματισμένο τρόπο. Για παράδειγμα, μία προσέγγιση προγραμματισμένης αγωγής θεραπείας εφόδου που ακολουθείται από μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστικών κυττάρων που ακολουθείται από συντήρηση είναι μία γραμμή θεραπείας. Μία νέα γραμμή θεραπείας θεωρείται ότι έχει ξεκινήσει όταν μία προγραμματισμένη πορεία θεραπείας έχει τροποποιηθεί για να συμπεριλάβει άλλους παράγοντες αγωγής ή θεραπευτικά μέσα (μεμονωμένα ή σε συνδυασμό) ως αποτέλεσμα μίας εξέλιξης της νόσου, υποτροπής ή τοξικότητας. Μία νέα γραμμή θεραπείας θεωρείται επίσης ότι έχει ξεκινήσει όταν μία προγραμματισμένη περίοδος παρατήρησης άνευ θεραπείας έχει διακοπεί από μία ανάγκη πρόσθετης αγωγής για τη νόσο.

[0183] Ο όρος "ανθεκτικός, -ή, ό" όπως χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την αγωγή με έναν συγκεκριμένο παράγοντα αγωγής ή θεραπευτικό μέσο στο παρόν, αναφέρεται σε νόσους ή νοσούντα άτομα που αποτυγχάνουν να ανταποκριθούν στον εν λόγω παράγοντα αγωγής ή θεραπευτικό μέσο. Η φράση "ανθεκτικό μυέλωμα" αναφέρεται σε μία νόσο που δεν ανταποκρίνεται ενώ είναι υπό θεραπεία κύρια ή διάσωσης ή εξελίσσεται εντός 60 ημερών από την τελευταία θεραπεία.

[0184] Η φράση "μη ανταποκρινόμενη νόσος" αναφέρεται είτε στην αποτυχία να επιτευχθεί ελάχιστη ανταπόκριση ή στην ανάπτυξη προοδευτικής νόσου ενώ είναι υπό θεραπεία.

[0186] Η φράση "λόγος κινδύνου" αναφέρεται σε ένα μέτρο του σχετικού ποσοστού εξέλιξης σε ένα τελικό σημείο σε σύγκριση με μία ομάδα μαρτύρων. Σε κλινικές δοκιμές βάσει έκβασης, μία μείωση στον λόγο κινδύνου για ένα σκέλος ελέγχου σε σύγκριση με τον μάρτυρα υποδεικνύει ότι η αγωγή που χρησιμοποιείται στο σκέλος ελέγχου μειώνει τον κίνδυνο του τελικού σημείου, στην περίπτωση των μελετών που περιγράφονται στο παρόν, της εξέλιξης της νόσου ή του θανάτου. Κατά προτίμηση ο λόγος κινδύνου υπολογίζεται σύμφωνα με στρωματοποιημένο κατά τμήματα σταθερό σταθμισμένο έλεγχο log-rank.

[0188] Η ορολογία που χρησιμοποιείται στο παρόν είναι για τον σκοπό της περιγραφής συγκεκριμένων όψεων ή πραγματοποιήσεων μόνο και δεν προορίζεται να είναι περιοριστική. Όπως χρησιμοποιούνται στο παρόν, τα αόριστα άρθρα "ένας, μία, ένα", "έναν, μία, ένα" και τα "ο, η, το" θα πρέπει να είναι κατανοητό ότι περιλαμβάνουν αναφορές πληθυντικού αριθμού εκτός εάν το πλαίσιο υποδεικνύει σαφώς διαφορετικά.

[0190] Σε όλη την έκταση της παρούσας γνωστοποίησης, ποικίλες όψεις και πραγματοποιήσεις της γνωστοποίησης μπορούν να παρουσιασθούν σε μορφή ενός εύρους. Θα πρέπει να καταστεί κατανοητό ότι η περιγραφή στη μορφή εύρους είναι απλώς για ευκολία και συντομία και δεν θα πρέπει να εκληφθεί ως άκαμπτος περιορισμός στο πλαίσιο της γνωστοποίησης. Κατ' αναλογία, η περιγραφή ενός εύρους θα πρέπει να θεωρηθεί ότι γνωστοποιεί ειδικά όλα τα πιθανά υποεύρη καθώς επίσης και μεμονωμένες αριθμητικές τιμές εντός εκείνου του εύρους. Για παράδειγμα, η περιγραφή ενός εύρους όπως από 1 έως 6 θα πρέπει να θεωρείται ότι γνωστοποιεί ειδικά όλα τα πιθανά υποεύρη όπως από 1 έως 3, από 1 έως 4, από 1 έως 5, από 2 έως 4, από 2 έως 6, από 3 έως 6 κλπ., καθώς επίσης και μεμονωμένους αριθμούς εντός εκείνου του εύρους, για παράδειγμα, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 και 6. Ως άλλο παράδειγμα, ένα εύρος όπως 95-99% ταυτότητα, περιλαμβάνει κάτι με 95%, 96%, 97%, 98% ή 99% ταυτότητα και περιλαμβάνει υποεύρη όπως 96-99%, 96-98%, 96-97%, 97-99%, 97-98% και 98-99% ταυτότητα. Αυτό ισχύει ανεξαρτήτως του πλάτους του εύρους.

[0192] Φορείς

[0194] Οι πολυνουκλεοτιδικές αλληλουχίες που κωδικοποιούν τα CAR που περιγράφονται στην παρούσα αίτηση μπορεί να ληφθούν δια της χρήσεως συνήθων ανασυνδυασμένων τεχνικών. Οι επιθυμητές πολυνουκλεοτιδικές αλληλουχίες μπορεί να απομονώνονται και να ταυτοποιείται η αλληλουχία τους από κύτταρα που παράγουν αντίσωμα όπως κύτταρα υβριδιώματος. Εναλλακτικά, τα πολυνουκλεοτίδια μπορεί να συντίθενται δια της χρήσεως συνθετών νουκλεοτιδίων ή τεχνικών PCR.

[0196] Η γνωστοποίηση παρέχει επίσης έναν φορέα που περιλαμβάνει την αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος που κωδικοποιεί τα CAR που γνωστοποιούνται στο παρόν. Ο φορέας μπορεί να είναι, για παράδειγμα, ένα πλασμίδιο, ένα κοσμίδιο, ένας ιικός φορέας (π.χ., ρετροϊϊκός ή αδενοϊϊκός) ή ένας φάγος. Οι κατάλληλοι φορείς και οι μέθοδοι παρασκευής φορέα είναι ευρέως γνωστές στην τεχνική (βλέπε, π.χ., το Sambrook κ.ά. και το Ausubel κ.ά.).

[0198] Επιπροσθέτως των αλληλουχιών νουκλεϊνικού οξέος που κωδικοποιούν τα CAR που γνωστοποιούνται στο παρόν, ο φορέας κατά προτίμηση περιλαμβάνει αλληλουχίες ελέγχου έκφρασης, όπως υποκινητές, ενισχυτές, σήματα πολυαδενυλίωσης, τερματιστές μεταγραφής, εσωτερικές θέσεις εισόδου ριβοσώματος (IRES) και τα όμοια, που παρέχουν την έκφραση της αλληλουχίας νουκλεϊνικού οξέος σε ένα κύτταρο ξενιστή. Οι παραδειγματικές αλληλουχίες ελέγχου έκφρασης είναι γνωστές στην τεχνική και περιγράφονται, για παράδειγμα, στο Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Τόμ. 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990).

[0200] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο φορέας περιλαμβάνει έναν υποκινητή. Ένας μεγάλος αριθμός υποκινητών που αναγνωρίζεται από μία ποικιλία δυνητικών κυττάρων ξενιστών είναι ευρέως γνωστός. Ο επιλεγμένος υποκινητής μπορεί να είναι λειτουργικά συνδεδεμένος στο DNA σιστρονίου που κωδικοποιεί τα CAR που γνωστοποιούνται στο παρόν μέσω απομάκρυνσης του υποκινητή από το DNA πηγή μέσω πέψης με περιοριστικό ένζυμο και εισαγωγής της απομονωθείσας αλληλουχίας υποκινητή στον φορέα της παρούσας αίτησης. Ένας μεγάλος αριθμός υποκινητών, συμπεριλαμβανομένων συστατικών, επαγώγιμων και καταστελλόμενων υποκινητών, από μία ποικιλία διαφορετικών πηγών είναι ευρέως γνωστός στην τεχνική. Οι αντιπροσωπευτικές πηγές υποκινητών περιλαμβάνουν για παράδειγμα, ιό, θηλαστικό, έντομο, φυτό, ζυμομύκητα και βακτήρια και οι κατάλληλοι υποκινητές από αυτές τις πηγές είναι άμεσα διαθέσιμοι ή μπορεί να δημιουργηθούν συνθετικά, βάσει των αλληλουχιών των δημόσια διαθέσιμων, για παράδειγμα, από τράπεζες (κυττάρων) όπως το ATCC καθώς επίσης και άλλες εμπορικές ή μεμονωμένες πηγές. Οι υποκινητές μπορεί να είναι μονής κατεύθυνσης (λ.χ., έναρξη της μεταγραφής σε μία κατεύθυνση) ή δύο κατευθύνσεων (λ.χ., έναρξη της μεταγραφής σε κατεύθυνση είτε 3' είτε 5'). Μη περιοριστικά παραδείγματα των υποκινητών περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, το βακτηριακό σύστημα έκφρασης Τ 7, το βακτηριακό σύστημα έκφρασης pBAD (araA), τον υποκινητή κυτταρομεγαλοϊού (CMV), τον υποκινητή SV40 και τον υποκινητή RSV. Οι επαγώγιμοι υποκινητές περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, το σύστημα Tet (Ευρεσιτεχνίες Η.Π.Α.

[0201] 5.464.758 και 5.814.618), το επαγώγιμο σύστημα Ecdysone (No κ.ά., Proc.

[0202] Natl. Acad. Sci., 93: 3346-3351 (1996)), το σύστημα T-REX™ (Invitrogen, Carlsbad, CA), το σύστημα LACSWITCH™ (Stratagene, San Diego, CA) και το σύστημα επαγώγιμης ρεκομπινάσης Cre-ERT ταμοξιφαίνης (Indra κ.ά, Nuc. Acid. Res., 27: 4324- 4327 (1999)· Nuc. Acid. Res., 28: e99 (2000)· Ευρεσιτεχνία Η.Π.Α. 7.112.715- και Kramer & Fussenegger, Methods Mol. Biol, 308: 123-144 (2005)).

[0204] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο φορέας περιλαμβάνει έναν "ενισχυτή". Ο όρος "ενισχυτής" όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε μία αλληλουχία DNA που αυξάνει τη μεταγραφή, για παράδειγμα, μίας αλληλουχίας νουκλεϊνικού οξέος στο οποίο είναι λειτουργικά συνδεδεμένη. Οι ενισχυτές μπορεί να εντοπίζονται πολλές kb μακριά από την περιοχή κωδικοποίησης της αλληλουχίας νουκλεϊνικού οξέος και μπορεί να μεσολαβούν στη δέσμευση ρυθμιστικών παραγόντων, στη μεθυλίωση προτύπων DNA ή στη μεταβολή στη δομή του DNA. Ένας μεγάλος αριθμός ενισχυτών από μία ποικιλία διαφορετικών πηγών είναι ευρέως γνωστός στην τεχνική και είναι διαθέσιμος ως ή εντός κλωνοποιημένων πολυνουκλεοτιδίων (π.χ., από τράπεζες (κυττάρων) όπως το ATCC καθώς επίσης και άλλες εμπορικές ή μεμονωμένες πηγές). Ένας αριθμός πολυνουκλεοτιδίων που περιλαμβάνουν υποκινητές (όπως τον κοινά χρησιμοποιούμενο υποκινητή CMV) περιλαμβάνει επίσης αλληλουχίες ενισχυτή. Οι ενισχυτές μπορεί να εντοπίζονται ανάντη, εντός ή κατάντη των αλληλουχιών κωδικοποίησης. Ο όρος "ενισχυτές lg" αναφέρεται σε στοιχεία ενισχυτή που προέρχονται από περιοχές ενισχυτή χαρτογραφημένες εντός του τόπου ανοσοσφαιρίνης (lg). Αυτοί οι ενισχυτές lg περιλαμβάνουν για παράδειγμα, τους 5' ενισχυτές βαριάς αλύσου (μι), τους 5' ενισχυτές ελαφριάς αλύσου (κάπα), τους ιντρονικούς ενισχυτές κάπα και μι και 3' ενισχυτές (βλέπε γενικά το Paul W.E. (εκδ.), Fundamental Immunology, 3<η>Έκδοση, Raven Press, Νέα Υόρκη (1993), σελίδες 353-363- και Ευρεσιτεχνία Η. Π.Α. 5.885.827).

[0206] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο φορέας περιλαμβάνει ένα "γονίδιο επιλέξιμου δείκτη". Ο όρος "γονίδιο επιλέξιμου δείκτη", όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε μία αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος που επιτρέπει σε κύτταρα που εκφράζουν την αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος να επιλέγονται ειδικά θετικά ή αρνητικά, παρουσία ενός αντίστοιχου εκλεκτικού παράγοντα. Τα κατάλληλα γονίδια επιλέξιμου δείκτη είναι γνωστά στην τεχνική και περιγράφονται, π.χ., στις Δημοσιεύσεις Διεθνούς Αίτησης Ευρεσιτεχνίας WO 1992/08796 και WO 1994/28143- Wigler κ.ά., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 3567 (1980)- O'Hare κ.ά., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 1527 (1981)- Mulligan & Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 2072 (1981) Colberre-Garapin κ.ά., J. Mol. Biol., 150: 1 (1981)- Santerre κ.ά., Gene, 30: 147 (1984)· Kent κ.ά., Science, 237: 901-903 (1987)· Wigler κ.ά., Cell, IP.

[0207] 223 (1977)· Szybalska & Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 48: 2026 (1962)· Lowy κ.ά., Cell, 22: 817 (1980)· και Ευρεσιτεχνίες Η.Π.Α. 5.122.464 και 5.770.359.

[0208] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο φορέας είναι ένας "επισωματικός φορέας έκφρασης" ή "επίσωμα", που είναι ικανός να αντιγράφεται σε ένα κύτταρο ξενιστή και εμμένει ως εξωχρωμοσωμικό τμήμα του DNA εντός του κυττάρου ξενιστή παρουσία κατάλληλης εκλεκτικής πίεσης (βλέπε, π.χ., το Conese κ.ά., Gene Therapy, 11 : 1735-1742 (2004)). Οι αντιπροσωπευτικοί εμπορικούς διαθέσιμοι επισωμικοί φορείς έκφρασης περιλαμβάνουν, αλλά όχι περιοριστικά, επισωματικά πλασμίδια που κάνουν χρήση του Πυρηνικού Αντιγόνου Epstein Barr 1 (ΕΒΝΑ1) και την αρχή αντιγραφής Ιού Epstein Barr (EBV) (oriP). Οι φορείς pREP4, pCEP4, pREP7 και pcDNA3.1 από Invitrogen (Carlsbad, CA) και pB-CMV από Stratagene (La Jolla, CA) αντιπροσωπεύουν μη περιοριστικά παραδείγματα ενός επισωματικού φορέα που χρησιμοποιεί Τ αντιγόνο και την αρχή αντιγραφής SV40 στη θέση του ΕΒΝΑΙ και του oriP.

[0210] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο φορέας είναι ένας "ενσωματούμενος φορέας έκφρασης", που μπορεί να ενσωματώνεται τυχαία στο DNA του κυττάρου ξενιστή ή μπορεί να περιλαμβάνει μία θέση ανασυνδυασμού ώστε να επιτραπεί ο ανασυνδυασμός μεταξύ του φορέα έκφρασης και μίας συγκεκριμένης θέσης στο χρωμοσωμικό DNA του κυττάρου ξενιστή. Αυτοί οι ενσωματούμενοι φορείς έκφρασης μπορεί να κάνουν χρήση των ενδογενών αλληλουχιών ελέγχου έκφρασης των χρωμοσωμάτων των κυττάρων ξενιστών για την υλοποίηση της έκφρασης της επιθυμητής πρωτεΐνης. Τα παραδείγματα των φορέων που ενσωματώνονται κατά ειδικό της θέσης τρόπο, περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, συνιστώσες του συστήματος flp-in από την Invitrogen (Carlsbad, CA) (π.χ., pcDNA™5/FRT) ή το σύστημα cre-lox, όπως μπορεί να βρεθεί στους Πυρηνικούς Φορείς pExchange-6 από τη Stratagene (La Jolla, CA). Τα παραδείγματα των φορέων που ενσωματώνονται τυχαία στα χρωμοσώματα του κυττάρου ξενιστή περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, το pcDNA3.1 (όταν εισάγεται απουσία Τ αντιγόνου) από την Invitrogen (Carlsbad, CA) και τα pCI ή pFNI ΟΑ (ACT) FLEXI™ από την Promega (Madison, Wl).

[0212] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο φορέας είναι ένας ιικός φορέας. Οι αντιπροσωπευτικοί ιικοί φορείς έκφρασης περιλαμβάνουν, αλλά όχι περιοριστικά, φορείς βάσει αδενοϊού (π.χ., το σύστημα Per.C6 βάσει αδενοϊού, διαθέσιμο από την Crucell, Inc. (Leiden, Ολλανδία)), φορείς βάσει λεντιιών (π.χ., το pLPI βάσει λεντιιού από την Life Technologies (Carlsbad, CA)) και ρετροϊικούς φορείς (π.χ., το pFB-ERV συν pCFB-EGSH από τη Stratagene (La Jolla, CA)). Σε μία προτιμώμενη όψη, ο ιικός φορέας είναι ένας λεντιιικός φορέας.

[0214] Ο φορέας που περιλαμβάνει το νουκλεϊνικό οξύ της εφεύρεσης που κωδικοποιεί το CAR μπορεί να εισαχθεί σε ένα κύτταρο ξενιστή που είναι ικανό να εκφράζει το CAR που κωδικοποιείται από αυτό, συμπεριλαμβανομένου οποιουδήποτε κατάλληλου προκαρυωτικού ή ευκαρυωτικού κυττάρου. Τα προτιμώμενα κύτταρα ξενιστές είναι εκείνα που μπορούν εύκόλα και αξιόπιστα να αναπτυχθούν, έχουν αρκετά ταχείς ρυθμούς ανάπτυξης, έχουν καλά χαρακτηρισμένα συστήματα έκφρασης και μπορούν να μετασχηματισθούν ή διαμολυνθούν εύκολα και αποτελεσματικά.

[0216] Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "κύτταρο ξενιστής" αναφέρεται σε οποιονδήποτε τύπο κυττάρου που μπορεί να περιέχει τον φορέα έκφρασης. Το κύτταρο ξενιστής μπορεί να είναι ένα ευκαρυωτικό κύτταρο, π.χ., φυτικό, ζωικό, μύκητας ή φύκη ή μπορεί να είναι ένα προκαρυωτικό κύτταρο, π.χ., βακτήρια ή πρωτόζωα. Το κύτταρο ξενιστής μπορεί να είναι ένα καλλιεργημένο κύτταρο ή ένα πρωτογενές κύτταρο, δηλ. , απομονωθέν άμεσα από έναν οργανισμό, π.χ., έναν άνθρωπο. Το κύτταρο ξενιστής μπορεί να είναι ένα προσφυόμενο κύτταρο ή ένα κύτταρο σε εναιώρηση, λ.χ., ένα κύτταρο που αναπτύσσεται εντός εναιωρήματος. Τα κατάλληλα κύτταρα ξενιστές είναι γνωστά στην τεχνική και περιλαμβάνουν, λόγου χάριν, κύτταρα DH5a Ε. coli, κύτταρα ωοθηκών Κινέζικου χάμστερ, κύτταρα VERO πιθήκου, κύτταρα COS, κύτταρα ΗΕΚ 293 και τα όμοια. Σε μία προτιμώμενη όψη, τα κύτταρα ξενιστές είναι κύτταρα ΗΕΚ 293. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα κύτταρα ΗΕΚ 293 προέρχονται από τη σειρά ATCC SD-3515. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα κύτταρα ΗΕΚ 293 προέρχονται από τη σειρά IU-VPF MCB. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα κύτταρα ΗΕΚ 293 προέρχονται από τη σειρά IU-VPF MWCB. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το κύτταρο ξενιστής μπορεί να είναι ένα λεμφοκύτταρο περιφερικού αίματος (PBL), ένα μονοπύρηνο κύτταρο περιφερικού αίματος (PBMC) ή ένας φυσικός φονέας (ΝΚ). Κατά προτίμηση, το κύτταρο ξενιστής είναι ένα κύτταρο φυσικός φονέας (ΝΚ). Προτιμότερα, το κύτταρο ξενιστής είναι ένα Τ κύτταρο.

[0218] Για σκοπούς ενίσχυσης ή αντιγραφής του ανασυνδυασμένου φορέα έκφρασης, το κύτταρο ξενιστής μπορεί να είναι ένα προκαρυωτικό κύτταρο, π.χ., ένα κύτταρο DH5a. Για σκοπούς παραγωγής ενός ιού από έναν ιικό φορέα έκφρασης, το κύτταρο ξενιστής μπορεί να είναι ένα ευκαρυωτικό κύτταρο, π.χ., ένα κύτταρο ΗΕΚ 293. Για σκοπούς παραγωγής ενός ανασυνδυασμένου CAR, το κύτταρο ξενιστής μπορεί να είναι ένα κύτταρο θηλαστικού. Το κύτταρο ξενιστής κατά προτίμηση είναι ένα ανθρώπινο κύτταρο. Το κύτταρο ξενιστής μπορεί να είναι οποιουδήποτε κυτταρικού τύπου, μπορεί να προέρχεται από οποιονδήποτε τύπο ιστού και μπορεί να είναι οποιουδήποτε σταδίου ανάπτυξης. Οι μέθοδοι για την επιλογή κατάλληλων κυττάρων ξενιστών θηλαστικών και οι μέθοδοι για τον μετασχηματισμό, την καλλιέργεια, την ενίσχυση, τη διαλογή και τον καθαρισμό των κυττάρων είναι γνωστές στην τεχνική.

[0220] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η γνωστοποίηση παρέχει ένα απομονωθέν κύτταρο ξενιστή που εκφράζει την αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος που κωδικοποιεί τα CAR που περιγράφονται στο παρόν.

[0221] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το κύτταρο ξενιστής είναι ένα Τ κύτταρο. Το Τ κύτταρο της γνωστοποίησης μπορεί να είναι οποιοδήποτε Τ κύτταρο, όπως ένα καλλιεργημένο Τ κύτταρο, π.χ., ένα πρωτογενές Τ κύτταρο ή ένα Τ κύτταρο από μία καλλιεργημένη Τ κυτταρική σειρά ή ένα Τ κύτταρο που λαμβάνεται από ένα θηλαστικό. Εάν λαμβάνεται από ένα θηλαστικό, το Τ κύτταρο μπορεί να λαμβάνεται από πολυάριθμες πηγές, που περιλαμβάνουν αλλά όχι περιοριστικά αίμα, μυελό των οστών, λεμφαδένα, τον θύμο ή άλλους ιστούς ή υγρά. Τα Τ κύτταρα μπορεί επίσης να είναι εμπλουτισμένα ή κεκαθαρμένα. Το Τ κύτταρο κατά προτίμηση είναι ένα ανθρώπινο Τ κύτταρο (π.χ., απομονωθέν από έναν άνθρωπο). Το Τ κύτταρο μπορεί να είναι οποιουδήποτε σταδίου ανάπτυξης, που περιλαμβάνει, αλλά όχι περιοριστικά, ένα CD4+/CD8+ διπλά θετικό Τ κύτταρο, ένα CD4+ Τ βοηθητικό κύτταρο, π.χ., Th και Th2 κύτταρα, ένα CD8+ Τ κύτταρο (π.χ., ένα κυτταροτοξικό Τ κύτταρο), ένα ογκοδιηθητικό κύτταρο, ένα Τ κύτταρο μνήμης, ένα παρθένο Τ κύτταρο και τα όμοια. Σε μία όψη, το Τ κύτταρο είναι ένα CD8+ Τ κύτταρο ή ένα CD4+ Τ κύτταρο. Οι Τ κυτταρικές σειρές είναι διαθέσιμες από, π.χ., το Αμερικανικό Κέντρο Συλλογής και Διάθεσης Μικροοργανισμών (ATCC, Manassas, VA) και το Γερμανικό Κέντρο Μικροοργανισμών και Κυτταρικών Καλλιεργειών (DSMZ) και περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, Jurkat κύτταρα (ATCC ΤΙΒ- 152), Sup-TI κύτταρα (ATCC CRL-1942), RPMI 8402 κύτταρα (DSMZ ACC-290), Karpas 45 κύτταρα (DSMZ ACC-545) και παράγωγα αυτών.

[0223] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το κύτταρο ξενιστής είναι ένα κύτταρο φυσικός φονέας (ΝΚ). Τα ΝΚ κύτταρα είναι ένας τύπος κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων που παίζουν ρόλο στο εγγενές ανοσοποιητικό σύστημα. Τα ΝΚ κύτταρα προσδιορίζονται ως μεγάλα κοκκιώδη λεμφοκύτταρα και αποτελούν ένα τρίτο είδος κυττάρων που διαφοροποιούνται από τον κοινό λεμφοειδή πρόγονο που εγείρει επίσης Β και Τ λεμφοκύτταρα (βλέπε, π.χ., το Immunobiology, 5<η>εκδ., Janeway κ.ά., εκδ., Garland Publishing, Νέα Υόρκη, ΝΥ (2001)). Τα ΝΚ κύτταρα διαφοροποιούνται και ωριμάζουν στον μυελό των οστών, στους λεμφαδένες, στον σπλήνα, στις αμυγδαλές και στον θύμο αδένα. Μετά την ωρίμανση, τα ΝΚ κύτταρα εισέρχονται στην κυκλοφορία ως μεγάλα λεμφοκύτταρα με διακριτά κυτταροτοξικό κοκκία. Τα ΝΚ κύτταρα είναι ικανά να αναγνωρίσουν και να θανατώσουν ορισμένα ανώμαλα κύτταρα, όπως, για παράδειγμα, ορισμένα κύτταρα όγκου και κύτταρα μολυσμένα από ιό και πιστεύεται ότι είναι σημαντικά στην εγγενή ανοσολογική άμυνα κατά ενδοκυτταρικών παθογόνων. Όπως περιγράφεται παραπάνω αναφορικά με τα Τ κύτταρα, το ΝΚ κύτταρο μπορεί να είναι οποιοδήποτε ΝΚ κύτταρο, όπως ένα καλλιεργημένο ΝΚ κύτταρο, π.χ., ένα πρωτογενές ΝΚ κύτταρο ή ένα ΝΚ κύτταρο από μία καλλιεργημένη ΝΚ κυτταρική σειρά ή ένα ΝΚ κύτταρο που λαμβάνεται από ένα θηλαστικό. Εάν λαμβάνεται από ένα θηλαστικό, το ΝΚ κύτταρο μπορεί να ληφθεί από πολυάριθμες πηγές, που περιλαμβάνουν, αλλά όχι περιοριστικά, αίμα, μυελό των οστών, λεμφαδένες, τον θύμο ή άλλους ιστούς ή υγρά. Τα ΝΚ κύτταρα μπορεί επίσης να είναι εμπλουτισμένα ή κεκαθαρμένα. Το ΝΚ κύτταρο κατά προτίμηση είναι ένα ανθρώπινο ΝΚ κύτταρο (π.χ., απομονωθέν από έναν άνθρωπο). Οι ΝΚ κυτταρικές σειρές είναι διαθέσιμες από , π.χ., το Αμερικανικό Κέντρο Συλλογής και Διάθεσης Μικροοργανισμών (ATCC, Manassas, VA) και περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, ΝΚ-92 κύτταρα (ATCC CRL-2407), ΝΚ92ΜΙ κύτταρα (ATCC CRL-2408) και παράγωγα αυτών.

[0225] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, οι αλληλουχίες νουκλεϊνικού οξέος που κωδικοποιούν ένα CAR μπορεί να εισαχθούν σε ένα κύτταρο μέσω "διαμόλυνσης", "μετασχηματισμού" ή "μεταγωγής". Η "διαμόλυνση", ο "μετασχηματισμός" ή η "μεταγωγή", όπως χρησιμοποιούνται στο παρόν αναφέρονται στην εισαγωγή ενός ή περισσότερων εξωγενών πολυνουκλεοτιδίων σε ένα κύτταρο ξενιστή μέσω της χρήσης φυσικών ή χημικών μεθόδων.

[0227] Πολλές τεχνικές διαμόλυνσης είναι γνωστές στην τεχνική και περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, συγκατακρήμνιση φωσφορικού ασβεστίου DNA (βλέπε, π.χ., Murray E.J. (εκδ.), Methods in Molecular Biology, Τόμ. 7, Gene Transfer and Expression Protocols, Humana Press (1991))· DEAE-δεξτράνη- ηλεκτροδιαπίδυση· διαμόλυνση με μεσολάβηση κατιονικού λιποσώματος- βομβαρδισμό μικροσωματιδίων διευκολυνόμενο από βολφράμιο (Johnston, Nature, 346: 776-777 (1990))· και συγκατακρήμνιση φωσφορικού στροντίου (Brash κ.ά., Mol. Cell Biol., 7: 2031-2034 (1987)). Οι φάγοι ή οι ιικοί φορείς μπορεί να εισαχθούν στα κύτταρα ξενιστές μετά από ανάπτυξη μολυσματικών σωματιδίων σε κατάλληλα κύτταρα συσκευασίας, πολλά από τα οποία είναι εμπορικώς διαθέσιμα.

[0229] Χιμαιρικοί Υποδοχείς Αντιγόνου

[0231] Η Δημοσίευση Διεθνούς Ευρεσιτεχνίας Αρ. WO 2018/028647 ενσωματώνεται στο παρόν εξ ολοκλήρου δι αναφοράς. Η Δημοσίευση Ευρεσιτεχνίας Η.Π.Α. Αρ. 2018/0230225 ενσωματώνεται στο παρόν εξ ολοκλήρου δι αναφοράς. Αμφότερες οι δημοσιεύσεις περιγράφουν χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνου (CAR) που στοχεύουν BCMA χρήσιμους στην παρούσα γνωστοποίηση.

[0233] Η γνωστοποίηση παρέχει μεθόδους αγωγής ενός ατόμου με κύτταρα που εκφράζουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR). To CAR περιλαμβάνει ένα εξωκυτταρικό αντιγονοδεσμευτικό πεδίο που περιλαμβάνει ένα ή περισσότερα αντισώματα μονού πεδίου. Σε ποικίλες όψεις και πραγματοποιήσεις, παρέχεται ένα CAR που στοχεύει BCMA (επίσης αναφερόμενο στο παρόν ως "BCMA CAR") που περιλαμβάνει ένα πολυπεπτίδιο που περιλαμβάνει: (a) ένα εξωκυτταρικό αντιγονοδεσμευτικό πεδίο που περιλαμβάνει μία αντι-BCMA μονάδα δέσμευσης- (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο- και (c) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αντι-BCMA μονάδα δέσμευσης είναι καμηλίδος, χιμαιρική, ανθρώπινη ή εξανθρωπισμένη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα πρωτεύον ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης ενός ανοσοδραστικού κυττάρου (όπως Τ κυττάρου). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πρωτεύον ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης προέρχεται από το CD4. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πρωτεύον ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης προέρχεται από το CDS-ζήτα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης προέρχεται από ένα συνδιεγερτικό μόριο που επιλέγεται από την ομάδα την αποτελούμενη από CD27, CD28, CD137, OX40, CD30, CD40, CD3, LFA-1 , ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, Β7-Η3, προσδέματα του CD83 και συνδυασμούς αυτών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το διαμεμβρανικό πεδίο προέρχεται από το CD137.

[0235] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το BCMA CAR περιλαμβάνει περαιτέρω ένα πεδίο άρθρωσης (όπως ένα πεδίο άρθρωσης CD8-άλφα) που εντοπίζεται μεταξύ του C-τερματικού άκρου του εξωκυτταρικού αντιγονοδεσμευτικού πεδίου και του Ν-τερματικού άκρου του διαμεμβρανικού πεδίου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το BCMA CAR περιλαμβάνει περαιτέρω ένα σηματοδοτικό πεπτίδιο (όπως ένα σηματοδοτικό πεπτίδιο CDS-άλφα) που εντοπίζεται στο Ν-τερματικό άκρο του πολυπεπτιδίου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πολυπεπτίδιο περιλαμβάνει από το Ν-τερματικό άκρο προς το C-τερματικό άκρο: ένα σηματοδοτικό πεπτίδιο CDS-άλφα, το εξωκυτταρικό αντιγονοδεσμευτικό πεδίο, ένα πεδίο άρθρωσης CDS-άλφα, ένα διαμεμβρανικό πεδίο CD28, ένα πρώτο συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης που προέρχεται από το CD28, ένα δεύτερο συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης που προέρχεται από το CD 137 και ένα πρωτεύον ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης που προέρχεται από το CD4. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πολυπεπτίδιο περιλαμβάνει από το Ν-τερματικό άκρο προς το C-τερματικό άκρο: ένα σηματοδοτικό πεπτίδιο CD8-άλφα, το εξωκυτταρικό αντιγονοδεσμευτικό πεδίο, ένα πεδίο άρθρωσης CD8-άλφα, ένα διαμεμβρανικό πεδίο CD8-άλφα, ένα δεύτερο συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης που προέρχεται από το CD137 και ένα πρωτεύον ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης που προέρχεται από το CD3 ζήτα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το BCMA CAR είναι μονοειδικό. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το BCMA CAR είναι μονοσθενές.

[0237] Η παρούσα αίτηση παρέχει επίσης CAR που έχουν δύο ή περισσότερες (συμπεριλαμβανομένων, αλλά όχι περιοριστικά, οποιαδήποτε από 2, 3, 4, 5, 6 ή περισσότερες) μονάδες δέσμευσης που δεσμεύονται ειδικά σε ένα αντιγόνο, όπως BCMA. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, μία ή περισσότερες από τις μονάδες δέσμευσης είναι αντιγονοδεσμευτικό θραύσματα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, μία ή περισσότερες από τις αντιγονοδεσμευτικές μονάδες περιλαμβάνουν αντισώματα μονού πεδίου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, μία ή περισσότερες από τις μονάδες δέσμευσης περιλαμβάνει ένα VHH.

[0238] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το CAR είναι πολυσθενές (όπως δισθενές, τρισθενές ή σθένους υψηλότερου αριθμού) CAR που περιλαμβάνει ένα πολυπεπτίδιο περιλαμβάνον: (a) ένα εξωκυτταρικό αντιγονοδεσμευτικό πεδίο που περιλαμβάνει μία πληθώρα (όπως τουλάχιστον οποιοδήποτε από 2, 3, 4, 5, 6 ή περισσότερο) μονάδων δέσμευσης που δεσμεύονται ειδικά σε ένα αντιγόνο (όπως ένα αντιγόνο όγκου)· (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο- και (ο) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης.

[0240] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, οι μονάδες δέσμευσης, όπως τα VHH (συμπεριλαμβανομένων μίας πληθώρας VHH ή του πρώτου VHH και/ή του δεύτερου VHH) είναι καμηλίδος, χιμαιρικά, ανθρώπινα ή εξανθρωπισμένα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, οι μονάδες δέσμευσης ή τα VHH συνδέονται μεταξύ τους μέσω πεπτιδικών δεσμών ή πεπτιδικών συνδετήρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, έκαστος πεπτιδικός συνδετήρας είναι μήκους όχι περισσότερο από περίπου 50 (όπως όχι περισσότερα από περίπου οποιοδήποτε από 35, 25, 20, 15, 10 ή 5) αμινοξέα.

[0242] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η πρώτη μονάδα δέσμευσης BCMA και/ή η δεύτερη μονάδα δέσμευσης BCMA είναι ένα αντι-BCMA VHH. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η πρώτη μονάδα δέσμευσης BCMA είναι ένα πρώτο αντι-BCMA VHH και η δεύτερη μονάδα δέσμευσης BCMA είναι ένα δεύτερο αντι-BCMA VHH.

[0244] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η πρώτη μονάδα δέσμευσης BCMA και η δεύτερη μονάδα δέσμευσης BCMA συνδέονται μεταξύ τους μέσω ενός πεπτιδικού συνδετήρα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο πεπτιδικός συνδετήρας περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 3. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο πεπτιδικός συνδετήρας περιλαμβάνει ένα πολυπεπτίδιο που κωδικοποιείται από την αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 11.

[0246] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το CAR περιλαμβάνει περαιτέρω ένα πεδίο άρθρωσης (όπως ένα πεδίο άρθρωσης Οϋδ-άλφα) που εντοπίζεται μεταξύ του C-τερματικού άκρου του εξωκυτταρικού αντιγονοδεσμευτικού πεδίου και του Ν-τερματικού άκρου του διαμεμβρανικού πεδίου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το CAR περιλαμβάνει περαιτέρω ένα σηματοδοτικό πεπτίδιο (όπως ένα σηματοδοτικό πεπτίδιο Οϋδ-άλφα) που εντοπίζεται στο Ν-τερματικό άκρο του πολυπεπτιδίου.

[0248] Χωρίς να υπάρχει επιθυμία δέσμευσης από θεωρία, τα CAR που είναι πολυσθενή ή εκείνα τα CAR που περιλαμβάνουν ένα εξωκυτταρικό αντιγονοδεσμευτικό πεδίο που περιλαμβάνουν μία πρώτη μονάδα δέσμευσης BCMA και μία δεύτερη μονάδα δέσμευσης BCMA, μπορεί να είναι ιδιαιτέρως κατάλληλα για τη στόχευση πολυμερικών αντιγόνων μέσω συνεργικής δέσμευσης από τις διαφορετικές αντιγονοδεσμευτικές θέσεις ή για την ενίσχυση της συγγένειας ή της συνάφειας δέσμευσης προς το αντιγόνο. Η βελτιωμένη συνάφεια μπορεί να επιτρέψει μία ουσιαστική μείωση στη δόση των CAR-T κυττάρων που απαιτείται για την επίτευξη μίας θεραπευτικής δράσης, όπως μία δόση που κυμαίνεται από 4,0 χ 10<4>έως 1,0 χ 10<6>CAR-Τ κύτταρα ανά χιλιόγραμμο της μάζας του ατόμου ή 3,0 χ 10<6>έως 1,0 χ 10<8>ολικά κύτταρα που εκφράζουν CAR-Τ. Μονοσθενή CAR, όπως το bb2121 , μπορεί να χρειάζεται να χορηγούνται στο 5πλάσιο έως 10πλάσιο αυτών των ποσοτήτων για την επίτευξη μίας συγκρίσιμης δράσης. Σε ποικίλες πραγματοποιήσεις, μειωμένα δοσολογικά εύρη μπορεί να παρέχουν ουσιαστική μείωση στο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) και άλλες δυνητικά επικίνδυνες παρενέργειες της CAR-Τ θεραπείας.

[0250] Οι ποικίλες μονάδες δέσμευσης (π.χ., ένα εξωκυτταρικό αντιγονοδεσμευτικό πεδίο που περιλαμβάνει μία πρώτη μονάδα δέσμευσης BCMA και μία δεύτερη μονάδα δέσμευσης BCMA) στα CAR που περιγράφονται στο παρόν μπορεί να συνδέονται μεταξύ τους μέσω πεπτιδικών συνδετήρων. Οι πεπτιδικοί συνδετήρες που συνδέουν διαφορετικές μονάδες δέσμευσης (όπως VHH) μπορεί να είναι οι ίδιοι ή διαφορετικοί. Διαφορετικά πεδία των CAR μπορεί επίσης να συνδέονται μεταξύ τους μέσω πεπτιδικών συνδετήρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, οι μονάδες δέσμευσης (όπως VHH) συνδέονται άμεσα μεταξύ τους χωρίς κανέναν πεπτιδικό συνδετήρα.

[0252] Ο πεπτιδικός συνδετήρας στα CAR που περιγράφονται στο παρόν μπορεί να είναι οποιουδήποτε κατάλληλου μήκους. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο πεπτιδικός συνδετήρας είναι μήκους περίπου τουλάχιστον οποιοδήποτε από 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 100 ή περισσότερα αμινοξέα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο πεπτιδικός συνδετήρας είναι μήκους όχι περισσότερο από περίπου οποιοδήποτε από 100, 75, 50, 40, 35, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 ή λιγότερα αμινοξέα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το μήκος του πεπτιδικού συνδετήρα είναι οποιοδήποτε μήκος από περίπου 1 αμινοξύ έως περίπου 10 αμινοξέα, περίπου 1 αμινοξύ έως περίπου 20 αμινοξέα, περίπου 1 αμινοξύ έως περίπου 30 αμινοξέα, περίπου 5 αμινοξέα έως περίπου 15 αμινοξέα, περίπου 10 αμινοξέα έως περίπου 25 αμινοξέα, περίπου 5 αμινοξέα έως περίπου 30 αμινοξέα, περίπου 10 αμινοξέα έως περίπου 30 αμινοξέα, περίπου 30 αμινοξέα έως περίπου 50 αμινοξέα, περίπου 50 αμινοξέα έως περίπου 100 αμινοξέα ή περίπου 1 αμινοξύ έως περίπου 100 αμινοξέα.

[0254] Τα CAR της παρούσας αίτησης περιλαμβάνουν ένα διαμεμβρανικό πεδίο που μπορεί να συνδέεται άμεσα ή έμμεσα στο εξωκυτταρικό αντιγονοδεσμευτικό πεδίο.

[0256] To CAR μπορεί να περιλαμβάνει μία μονάδα ενεργοποίησης Τ κυττάρων. Η μονάδα ενεργοποίησης Τ κυττάρων μπορεί να είναι οποιαδήποτέ κατάλληλη μονάδα που προέρχεται ή λαμβάνεται από οποιοδήποτε κατάλληλο μόριο. Σε μία όψη, για παράδειγμα, η μονάδα ενεργοποίησης Τ κυττάρων περιλαμβάνει ένα διαμεμβρανικό πεδίο. Το διαμεμβρανικό πεδίο μπορεί να είναι οποιοδήποτε διαμεμβρανικό πεδίο που προέρχεται ή λαμβάνεται από οποιοδήποτε μόριο γνωστό στην τεχνική. Για παράδειγμα, το διαμεμβρανικό πεδίο μπορεί να λαμβάνεται ή να προέρχεται από ένα μόριο CD8a ή ένα μόριο CD28. Χωρίς να υπάρχει επιθυμία δέσμευσης από θεωρία, το CD8 είναι μία διαμεμβρανική γλυκοπρωτεϊνη που εξυπηρετεί ως συνυποδοχέας για τον υποδοχέα Τ κυττάρων (TCR) και εκφράζεται κυρίως στην επιφάνεια κυτταροτοξικών Τ κυττάρων. Η κοινότερη μορφή του CD8 υφίσταται ως διμερές που συντίθεται από μία άλυσο CD8 άλφα (CD8a) και CD8 βήτα (CD8β). To CD28 εκφράζεται σε Τ κύτταρα και παρέχει συνδιεγερτικά σήματα που απαιτούνται για ενεργοποίηση Τ κυττάρων. To CD28 είναι ο υποδοχέας για το CD80 (Β7.1) και το CD86 (Β7.2). Σε μία προτιμώμενη όψη, τα CD8a και CD28 είναι ανθρώπινα.

[0258] Επιπροσθέτως του διαμεμβρανικού πεδίου, η μονάδα ενεργοποίησης Τ κυττάρων μπορεί περαιτέρω να περιλαμβάνει ένα ενδοκυτταρικό πεδίο (λ.χ., κυτταροπλασματικό) σηματοδότησης Τ κυττάρων. Το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης Τ κυττάρων μπορεί να ληφθεί ή να προέλθει από ένα μόριο CD28, ένα μόριο CD3 ζήτα (ζ) ή τροποποιημένες εκδοχές αυτών, μία άλυσο ανθρώπινου υποδοχέα Fc γάμμα (FcRy), ένα μόριο CD27, ένα μόριο 0X40, ένα μόριο 4-1 ΒΒ ή άλλα ενδοκυτταρικό μόρια σηματοδότησης γνωστά στην τεχνική. Χωρίς να υπάρχει επιθυμία δέσμευσης από θεωρία: (1) το CD28 είναι ένας δείκτης Τ κυττάρων σημαντικός στη συνδιέγερση Τ κυττάρων- (2) το CD3ζ σχετίζεται με TCR για την παραγωγή ενός σήματος και περιέχει μοτίβα ενεργοποίησης ανοσοϋποδοχέων βάσει τυροσίνης (ΙΤΑΜ)· και (3) το 4-1 ΒΒ, επίσης γνωστό ως CD137, μεταδίδει ένα συνδιεγερτικό σήμα σε Τ κύτταρα, προάγοντας τη διαφοροποίηση και την ενίσχυση της μακροχρόνιας επιβίωσης Τ λεμφοκυττάρων. Σε μία προτιμώμενη όψη, τα CD28, CD3 ζήτα, 4-1 ΒΒ, OX40 και CD27 είναι ανθρώπινα.

[0260] Το πεδίο ενεργοποίησης Τ κυττάρων ενός CAR που κωδικοποιείται από τις αλληλουχίες νουκλεϊνικού οξέος που γνωστοποιούνται στο παρόν μπορεί να περιλαμβάνει οποιαδήποτε από τα προαναφερόμενα διαμεμβρανικά πεδία και ένα οποιοδήποτε ή περισσότερα από τα προαναφερόμενα ενδοκυτταρικό πεδία σηματοδότησης Τ κυττάρων σε οποιονδήποτε συνδυασμό. Για παράδειγμα, οι αλληλουχίες νουκλεϊνικού οξέος που γνωστοποιούνται στο παρόν μπορεί να κωδικοποιούν ένα CAR που περιλαμβάνει ένα διαμεμβρανικό πεδίο CD28 και ενδοκυτταρικό πεδία σηματοδότησης Τ κυττάρων των CD28 και CD3 ζήτα. Εναλλακτικά, για παράδειγμα, οι αλληλουχίες νουκλεϊνικού οξέος που γνωστοποιούνται στο παρόν μπορεί να κωδικοποιούν ένα CAR που περιλαμβάνει ένα διαμεμβρανικό πεδίο CD8a και τα ενδοκυτταρικό πεδία σηματοδότησης Τ κυττάρων των CD28, CD3 ζήτα, της αλύσου του υποδοχέα Fey (FeRy) και/ή του 4-1 ΒΒ.

[0261] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πολυπεπτίδιο CAR περιλαμβάνει περαιτέρω ένα σηματοδοτικό πεπτίδιο που εντοπίζεται στο Ν-τερματικό άκρο του πολυπεπτιδίου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το σηματοδοτικό πεπτίδιο προέρχεται από το CD8-άλφα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το σηματοδοτικό πεπτίδιο περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 1. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το σηματοδοτικό πεπτίδιο περιλαμβάνει ένα πολυπεπτίδιο που κωδικοποιείται από την αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 9.

[0263] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το διαμεμβρανικό πεδίο περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 6. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το διαμεμβρανικό πεδίο περιλαμβάνει ένα πολυπεπτίδιο που κωδικοποιείται από την αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 14.

[0265] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα κύριο ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης ενός ανοσοδραστικού κυττάρου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης προέρχεται από το CD3ζ. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει τουλάχιστον ένα συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 8. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα πολυπεπτίδιο που κωδικοποιείται από την αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 16. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 7. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα πολυπεπτίδιο που κωδικοποιείται από την αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 15.

[0267] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πολυπεπτίδιο CAR περιλαμβάνει περαιτέρω ένα πεδίο άρθρωσης που εντοπίζεται μεταξύ του C-τερματικού άκρου του εξωκυτταρικού αντιγονοδεσμευτικού πεδίου και του Ν-τερματικού άκρου του διαμεμβρανικού πεδίου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πεδίο άρθρωσης περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 5. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πεδίο άρθρωσης περιλαμβάνει ένα πολυπεπτίδιο που κωδικοποιείται από την αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 13.

[0269] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το CAR περιλαμβάνει μία ή περισσότερες ή όλες από τις ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 1, ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 2, ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 3, ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 4, ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 5, ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 6, ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 7 και ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 8. Σε μία όψη, το CAR περιλαμβάνει την ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 17. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το CAR περιλαμβάνει ένα πολυπεπτίδιο που κωδικοποιείται από την αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος μίας ή περισσότερων ή όλων από τις ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 9, ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 10, ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 11, ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 12, ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 13, ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 14, ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ. : 15 και ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ. : 16.

[0271] Σε προτιμώμενες πραγματοποιήσεις, το CAR περιλαμβάνει ένα πρώτο πεδίο VHH που περιλαμβάνει μία CDR1, μία CDR2 και μία CDR3 του πεδίου VHH που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 2 και ένα δεύτερο πεδίο VHH που περιλαμβάνει μία CDR1, μία CDR2 και μία CDR3 του πεδίου VHH που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 4. Σε προτιμώμενες πραγματοποιήσεις, το πρώτο πεδίο VHH συνδέεται με το δεύτερο πεδίο VHH μέσω ενός συνδετήρα που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 3. Σε ιδιαιτέρως προτιμώμενες πραγματοποιήσεις, το πρώτο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 18, μία CDR2 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 19, μία CDR3 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 20 και το δεύτερο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 21, μία CDR2 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 22 και μία CDR3 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 23. Σε περαιτέρω προτιμώμενες πραγματοποιήσεις, το CAR περιλαμβάνει ένα πρώτο πεδίο VHH που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 2 και ένα δεύτερο πεδίο VHH που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 4.

[0273] Συνθέσεις Ανοσοδραστικού Κυττάρου

[0275] Τα "ανοσοδραστικά κύτταρα" είναι ανοσοκύτταρα που μπορούν να πραγματοποιήσουν λειτουργίες τελεστή ανοσοποιητικού συστήματος. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα ανοσοδραστικά κύτταρα εκφράζουν τουλάχιστον FCYRIII και πραγματοποιούν λειτουργία τελεστή ADCC. Τα παραδείγματα των ανοσοδραστικών κυττάρων που μεσολαβούν στην ADCC περιλαμβάνουν μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMC), κύτταρα φυσικούς φονείς (ΝΚ), μονοκύτταρα, κυτταροτοξικά Τ κύτταρα, ουδετερόφιλα και ηωσινόφιλα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα ανοσοδραστικά κύτταρα είναι Τ κύτταρα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα Τ κύτταρα είναι αυτόλογα Τ κύτταρα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα Τ κύτταρα είναι αλλογενή Τ κύτταρα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα Τ κύτταρα είναι CD4+/CD8-, CD4-/CD8+, CD4+/CD8+, CD4-/CD8- ή συνδυασμοί αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα Τ κύτταρα παράγουν IL-2, TFN και/ή TNF κατά την έκφραση του CAR και τη δέσμευση στα κύτταρα στόχους, όπως CD20+ ή CD19+ κύτταρα όγκου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα CD8+ Τ κύτταρα λύουν ειδικά για το αντιγόνο κύτταρα στόχους κατά την έκφραση του CAR και τη δέσμευση στα κύτταρα στόχους.

[0277] Οι βιολογικές μέθοδοι για την εισαγωγή του φορέα σε ένα ανοσοδραστικό κύτταρο περιλαμβάνουν τη χρήση φορέων DNA και RNA. Οι ιικοί φορείς έχουν καταστεί η περισσότερο ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος για την εισαγωγή γονιδίων σε κύτταρα θηλαστικού, π.χ., ανθρώπου. Τα χημικά μέσα για την εισαγωγή του φορέα σε ένα ανοσοδραστικό κύτταρο περιλαμβάνουν κολλοειδή συστήματα διασκορπισμού, όπως σύμπλοκα μακρομορίων, νανοκάψουλες, μικροσφαιρίδια, σφαιρίδια και συστήματα βάσει λιπιδίων που περιλαμβάνουν γαλακτώματα ελαίου εντός ύδατος, μικκύλια, μικτά μικκύλια και λιποσώματα. Ένα παραδειγματικό κολλοειδές σύστημα για χρήση ως όχημα διανομής in vitro είναι ένα λιπόσωμα (π.χ., ένα τεχνητό κυστίδιο μεμβράνης).

[0279] Στο παρόν παρέχονται μορφές δόσης που περιλαμβάνουν 3,0 χ 10<7>έως 1,0 χ 10<8>CAR-T κύτταρα που περιλαμβάνουν ένα CAR που περιλαμβάνει ένα πολυπεπτίδιο περιλαμβάνον: (a) ένα εξωκυτταρικό αντιγονοδεσμευτικό πεδίο που περιλαμβάνει μία πρώτη μονάδα δέσμευσης BCMA που δεσμεύεται ειδικά σε έναν πρώτο επίτοπο BCMA και μία δεύτερη μονάδα δέσμευσης BCMA που δεσμεύεται ειδικά σε έναν δεύτερο επίτοπο του BCMA- (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο- και (ο) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης, όπου ο πρώτος επίτοπος και ο δεύτερος επίτοπος είναι διαφορετικοί. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 3,0 χ 10<7>έως 4,0 χ 10<7>από τα CAR-T κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 3,5 χ 10<7>έως 4,5 χ 10<7>από τα CAR-T κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 4,0 χ 10<7>έως 5,0 χ 10<7>από τα CAR-T κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 4,5 χ 10<7>έως 5,5 χ 10<7>από τα CAR-T κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 5,0 χ 10<7>έως 6,0 χ 10<7>από τα CAR-T κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 5,5 χ 10<7>έως 6,5 χ 10<7>από τα CAR-T κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 6,0 χ 10<7>έως 7,0 χ 10<7>από τα CAR-T κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 6,5 χ 10<7>έως 7,5 χ 10<7>από τα CAR-T κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 7,0 χ 10<7>έως 8,0 χ 10<7>από τα CAR-T κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 7,5 χ 10<7>έως 8,5 χ 10<7>από τα CAR-T κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 8,0 χ 10<7>έως 9,0 χ 10<7>από τα CAR-T κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 8,5 χ 10<7>έως 9,5 χ 10<7>από τα CAR-T κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 9,0 χ 10<7>έως 1,0 χ 10<8>από τα CAR-T κύτταρα.

[0281] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, παρέχονται μορφές δόσης που περιλαμβάνουν 3,0 χ 10<7>έως 1,0 χ 10<8>μηχανικά τροποποιημένα ανοσοδραστικά κύτταρα (όπως Τ κύτταρα) που περιλαμβάνουν ένα CAR που περιλαμβάνει ένα πολυπεπτίδιο περιλαμβάνον: (a) ένα εξωκυτταρικό αντιγονοδεσμευτικό πεδίο που περιλαμβάνει ένα πρώτο αντι-BCMA VHH που δεσμεύεται ειδικά σε έναν πρώτο επίτοπο του BCMA και ένα δεύτερο αντι-BCMA VHH που δεσμεύεται ειδικά σε έναν δεύτερο επίτοπο του BCMA (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο- και (c) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης, όπου ο πρώτος επίτοπος και ο δεύτερος επίτοπος είναι διαφορετικοί. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 3,0 χ 10<7>έως 4,0 χ 10<7>από τα CAR-Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 3,5 χ 10<7>έως 4,5 χ 10<7>από τα CAR-Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 4,0 χ 10<7>έως 5,0 χ 10<7>από τα CAR-Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 4,5 χ 10<7>έως 5,5 χ 10<7>από τα CAR-Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 5,0 χ 10<7>έως 6,0 χ 10<7>από τα CAR-Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 5,5 χ 10<7>έως 6,5 χ 10<7>από τα CAR-Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 6,0 χ 10<7>έως 7,0 χ 10<7>από τα CAR-Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 6,5 χ 10<7>έως 7,5 χ 10<7>από τα CAR-Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 7,0 χ 10<7>έως 8,0 χ 10<7>από τα CAR-Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 7,5 χ 10<7>έως 8,5 χ 10<7>από τα CAR-Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 8,0 χ 10<7>έως 9,0 χ 10<7>από τα CAR-Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 8,5 χ 10<7>έως 9,5 χ 10<7>από τα CAR-Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μορφή δόσης περιλαμβάνει 9,0 χ 10<7>έως 1 ,0 χ 10<8>από τα CAR-Τ κύτταρα.

[0283] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο κυτταρικός πληθυσμός των μορφών δόσης CAR-Τ που περιγράφεται στο παρόν περιλαμβάνει ένα Τ κύτταρο ή έναν πληθυσμό Τ κυττάρων, π.χ., σε ποικίλα στάδια διαφοροποίησης. Τα στάδια διαφοροποίησης Τ κυττάρων περιλαμβάνουν παρθένα Τ κύτταρα, βλαστικά κεντρικά μνημονικά Τ κύτταρα, κεντρικά μνημονικά Τ κύτταρα, δραστικά μνημονικά Τ κύτταρα και τερματικά δραστικά Τ κύτταρα από τα λιγότερο έως τα περισσότερο διαφοροποιημένα. Μετά την έκθεση σε αντιγόνο, τα παρθένα Τ κύτταρα πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται σε μνημονικά Τ κύτταρα, π.χ., βλαστικά κεντρικά μνημονικά Τ κύτταρα και κεντρικά μνημονικά Τ κύτταρα που εν συνεχεία διαφοροποιούνται σε δραστικά μνημονικά Τ κύτταρα. Τα μνημονικά Τ κύτταρα κατά τη λήψη κατάλληλου υποδοχέα Τ κυττάρων, συνδιεγερτικών και φλεγμονωδών σημάτων διαφοροποιούνται περαιτέρω σε τερματικά δραστικά Τ κύτταρα. Βλέπε, π.χ., το Restifo. Blood. 124.4(2014): 476-77- και το Joshi κ.ά., J. Immunol.

[0284] 180.3(2008): 1309-15.

[0286] Τα παρθένα Τ κύτταρα μπορεί να έχουν το ακόλουθο πρότυπο έκφρασης σε δείκτες κυτταρικής επιφάνειας: CCR7+, CD62L+, CD45RO-, CD95-. Τα βλαστικά κεντρικά μνημονικά Τ κύτταρα (Tscm) μπορεί να έχουν το ακόλουθο πρότυπο έκφρασης των δεικτών κυτταρικής επιφάνειας: CCR7+, CD62L+, CD45RO-, CD95+. Τα κεντρικά μνημονικά Τ κύτταρα (Τόπι) μπορεί να έχουν το ακόλουθο πρότυπο έκφρασης δεικτών κυτταρικής επιφάνειας: CCR7+, CD62L+, CD45RO+, CD95+. Τα δραστικά μνημονικά Τ κύτταρα (Τθπι) μπορεί να έχουν το ακόλουθο πρότυπο έκφρασης των δεικτών κυτταρικής επιφάνειας: CCR7-, CD62L-, CD45RO+, CD95+. Τα τερματικά δραστικά Τ κύτταρα (Teff) μπορεί να έχουν το ακόλουθο πρότυπο έκφρασης των δεικτών κυτταρικής επιφάνειας: CCR7-, CD62L-, CD45RO-, CD95+. Βλέπε, π.χ., το Gattinoni κ.ά., Nat. Med. 17(2011): 1290-7- και το Flynn κ.ά., Clin. Translat. Immunol. 3(2014): e20.

[0288] Φαρμακευτικές Συνθέσεις και Συστάσεις

[0290] Επιπλέον παρεχόμενες από την παρούσα αίτηση είναι φαρμακευτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν οποιοδήποτε από τα αντι-BCMA αντισώματα της γνωστοποίησης ή οποιοδήποτε από τα μηχανικά τροποποιημένα ανοσοδραστικά κύτταρα που περιλαμβάνουν οποιοδήποτε από τα CAR (όπως BCMA CAR) όπως περιγράφεται στο παρόν και έναν φαρμακευτικά αποδεκτό φορέα. Οι φαρμακευτικές συνθέσεις μπορεί να παρασκευασθούν μέσω ανάμιξης οποιουδήποτε από τα ανοσοδραστικά κύτταρα που περιγράφονται στο παρόν, που έχει τον επιθυμητό βαθμό καθαρότητας, με προαιρετικούς φαρμακευτικά αποδεκτούς φορείς, έκδοχα ή σταθεροποιητές (Remington's Pharmaceutical Sciences 16<η>έκδοση, Osol, A. Εκδ. (1980)), στη μορφή λυοφιλοποιημένων συστάσεων ή υδατικών διαλυμάτων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, μία φαρμακευτική σύνθεση CAR-T κυττάρων περιλαμβάνει περαιτέρω ένα έκδοχο που επιλέγεται από διμεθυλσουλφοξείδιο (DMSO) ή δεξτράνη-40. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η σύσταση που παρέχεται στο παρόν περιλαμβάνει 5% DMSO.

[0292] Οι συνθέσεις που περιγράφονται στο παρόν μπορεί να χορηγούνται ως μέρος μίας φαρμακευτικής σύνθεσης που περιλαμβάνει έναν ή περισσότερους φορείς. Η επιλογή του φορέα θα προσδιορίζεται εν μέρει από τη συγκεκριμένη αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος, τον φορέα ή τα κύτταρα ξενιστές που εκφράζουν τα CAR που γνωστοποιούνται στο παρόν, καθώς επίσης και από τη συγκεκριμένη μέθοδο που χρησιμοποιείται για τη χορήγηση της αλληλουχίας νουκλεϊνικού οξέος, τον φορέα ή τα κύτταρα ξενιστές που εκφράζουν τα CAR που γνωστοποιούνται στο παρόν. Κατ' αναλογία υπάρχει μία ποικιλία κατάλληλων συστάσεων των φαρμακευτικών συνθέσεων της γνωστοποίησης.

[0294] Για παράδειγμα, οι φαρμακευτικές συνθέσεις μπορεί να περιέχουν συντηρητικά. Τα κατάλληλα συντηρητικά μπορεί να περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, μεθυλπαραμπένη, προπυλπαραμπένη, βενζοϊκό νάτριο και χλωριούχο βενζαλκόνιο. Ένα μίγμα δύο ή περισσότερων συντηρητικών μπορεί προαιρετικά να χρησιμοποιηθεί. Το συντηρητικό ή μίγματα αυτού είναι τυπικά παρόντα σε μία ποσότητα περίπου 0,0001% έως περίπου 2 % κατά βάρος της συνολικής σύνθεσης.

[0296] Επιπροσθέτως, ρυθμιστικοί παράγοντες μπορεί να χρησιμοποιηθούν στις συνθέσεις. Οι κατάλληλοι ρυθμιστικοί παράγοντες περιλαμβάνουν, για παράδειγμα κιτρικό οξύ, κιτρικό νάτριο, φωσφορικό οξύ, φωσφορικό κάλιο και ποικίλα άλλα οξέα και άλατα. Ένα μίγμα δύο ή περισσότερων ρυθμιστικών παραγόντων μπορεί προαιρετικά να χρησιμοποιηθεί. Ο ρυθμιστικός παράγοντας ή μίγματα αυτού είναι τυπικά παρόντα σε μία ποσότητα περίπου 0,001 % έως περίπου 4% κατά βάρος της ολικής σύνθεσης.

[0298] Οι συνθέσεις που περιλαμβάνουν την αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος που κωδικοποιεί τα CAR που γνωστοποιούνται στο παρόν ή κύτταρα ξενιστές που εκφράζουν τα CAR που γνωστοποιούνται στο παρόν, μπορεί να συσταθούν ως σύμπλοκο εγκλεισμού, όπως σύμπλοκο εγκλεισμού κυκλοδεξτρίνης ή ως ένα λιπόσωμα. Τα λιποσώματα μπορεί να εξυπηρετήσουν για τη στόχευση των κυττάρων ξενιστών (π.χ., Τ κύτταρα ή ΝΚ κύτταρα) ή των αλληλουχιών νουκλεϊνικού οξέος που γνωστοποιούνται στο παρόν σε έναν συγκεκριμένο ιστό. Τα λιποσώματα επίσης μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την αύξηση της ημίσειας ζωής των αλληλουχιών νουκλεϊνικού οξέος που γνωστοποιούνται στο παρόν. Πολλές μέθοδοι είναι διαθέσιμες για την παρασκευή λιποσωμάτων, όπως εκείνες που περιγράφονται, για παράδειγμα, στο Szoka κ.ά., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467 (1980) και τις Ευρεσιτεχνίες Η. Π. A. 4.235.871, 4.501.728, 4.837.028 και 5.019.369. Οι συνθέσεις μπορεί να χρησιμοποιήσουν συστήματα διανομής χρονικής απελευθέρωσης, καθυστερούμενης απελευθέρωσης και παρατεταμένης απελευθέρωσης κατά τρόπο ώστε η διανομή των συνθέσεων που γνωστοποιούνται στο παρόν να λαμβάνει χώρα πριν την ευαισθητοποίηση της θέσης που θα υποβληθεί σε αγωγή και με επαρκή χρόνο για την πρόκλήσή της. Πολλοί τύποι συστημάτων διανομής απελευθέρωσης είναι διαθέσιμοι και γνωστοί στους συνήθεις ειδικούς της τεχνικής. Αυτά τα συστήματα μπορεί να αποφύγουν επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις της σύνθεσης, αυξάνοντας τοιουτοτρόπως την ευκολία στο άτομο και τον ιατρό και μπορεί να είναι ιδιαιτέρως κατάλληλα για ορισμένες όψεις της σύνθεσης και πραγματοποιήσεις της γνωστοποίησης.

[0300] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-Τ κύτταρα συντίθεται σε μία δόση περίπου 1 ,0 χ 10<5>έως 2,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 1 ,5 χ 10<5>έως 2,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 2,0 χ 10<5>έως 3,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 2,5 χ 10<5>έως 3,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 3,0 χ 10<5>έως 4,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 3,5 χ 10<5>έως 4,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 4,0 χ 10<5>έως 5,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 4,5 χ 10<5>έως 5,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 5,0 χ 10<5>έως 6,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 5,5 χ 10<5>έως 6,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 6,0 χ 10<5>έως 7,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 6,5 χ 10<5>έως 7,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 7,0 χ 10<5>έως 8,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 7,5 χ 10<5>έως 8,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 8,0 χ 10<5>έως 9,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 8,5 χ 10<5>έως 9,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 9,0 χ 10<5>έως 1,0 χ 10<6>κύτταρα/kg. Σε μία προτιμώμενη όψη, η δόση συντίθεται ττροσεγγιστικά στα 0,75 χ 10<6>κύτταρα/kg. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα συντίθενται σε μία δόση μικρότερη από 1,0 χ 10<8>κύτταρα ανά άτομο. Κατά προτίμηση, η δόση χορηγείται ως μονή έγχυση.

[0302] Μέθοδοι Αγωγής και Χρήσεις

[0304] Η παρούσα αίτηση αναφέρεται περαιτέρω σε μεθόδους και συνθέσεις για χρήση στην κυτταρική ανοσοθεραπεία.

[0306] Σε κάποιες όψεις, στο παρόν παρέχεται μία μέθοδος για την αγωγή του καρκίνου σε ένα άτομο με τις συνθέσεις που παρέχονται στο παρόν, το οποίο έχει πολλαπλό μυέλωμα, έχει λάβει 1 έως 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD), και είναι ανθεκτικό στο IMiD. Σε κάποιες όψεις, στο παρόν παρέχεται μία σύνθεση για χρήση στην αγωγή του καρκίνου σε ένα άτομο που έχει πολλαπλό μυέλωμα, έχει λάβει 1 έως 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD), και είναι ανθεκτικό στο IMiD. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας.

[0308] Σε προτιμώμενες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει προηγούμενη αγωγή με ένα IMiD ως μέρος μίας ή περισσότερες από τις 1 έως 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το IMiD είναι η λεναλιδομίδη. Σε προτιμώμενες πραγματοποιήσεις, ο ασθενής είναι ανθεκτικός στη λεναλιδομίδη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει πομαλιδομίδη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις η προηγούμενη γραμμή θεραπείας με IMiD περιλαμβάνει έναν συνδυασμό λεναλιδομίδης και πομαλιδομίδης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει προηγούμενη αγωγή με έναν αναστολέα πρωτεασώματος ως μέρος μίας ή περισσότερες από τις 1 έως 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο αναστολέας πρωτεασώματος είναι η βορτεζομίμπη, η καρφιλζομίμπη, η ιξαζομίμπη ή οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει προηγούμενη αγωγή με ένα αντι-CD38 αντίσωμα ως μέρος μίας ή περισσότερων από τις 1 έως 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το αντι-CD38 αντίσωμα είναι η δαρατουμουμάμπη και/ή η ισατουξιμάμπη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει ένα IMiD (π.χ., λεναλιδομίδη), έναν αναστολέα πρωτεασώματος και ένα αντι-CD38 αντίσωμα (λ.χ., 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείες). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας που περιλαμβάνει λεναλιδομίδη και είναι ανθεκτικό στη λεναλιδομίδη και προαιρετικά έχει λάβει μία ή δύο επιπλέον γραμμές θεραπείες.

[0309] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας που περιλαμβάνει λεναλιδομίδη και έναν αναστολέα πρωτεασώματος και προαιρετικά έχει λάβει μία ή δύο επιπλέον γραμμές θεραπείας.

[0311] Η θεραπεία μπορεί προαιρετικά να χρησιμοποιηθεί για την αγωγή του ατόμου που έχει ένα χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένου, για παράδειγμα, μίας κυτταρογενετικής ανωμαλίας, Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνούς Συστήματος Σταδιοποίησης (ISS) και/ή πλασματοκυττωμάτων μαλακών μορίων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία υψηλού κινδύνου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει μία ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου που επιλέγονται από μία ομάδα που αποτελείται από Gain/amp(1 q), del(17p), t(4;14), t(14; 16) ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει Gain/amp(1q). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει del(17p). Σε κάποιες όψεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(4; 14). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(14; 16). Τα t(4;14) και t(14; 16) είναι μετατοπίσεις, όπου μέρη του χρωμοσώματος έχουν υποστεί ανταλλαγή. To del(17p) είναι μία απώλεια ενός μέρους του κοντού βραχίονα του χρωμοσώματος 17. Το Gain/amp(1q) υποδεικνύει αύξηση (π.χ., 3 πλήρη αντίγραφα) ή ενίσχυση (π.χ., >3 πλήρη αντίγραφα) μέρους του μακρού βραχίονα του χρωμοσώματος 1. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον δύο κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε άλλες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει δύο, τρεις, τέσσερις, πέντε ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε άλλες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία συνήθους κινδύνου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών.

[0313] Σε άλλες όψεις, η μέθοδος που παρέχεται στο παρόν περιλαμβάνει πρώτα τον προσδιορισμό του εάν το άτομο έχει ένα χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου, όπου το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία, Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) και/ή πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών- και εν συνεχεία τη χορήγηση στο άτομο που έχει προσδιορισθεί ότι έχει το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου των συνθέσεων που παρέχονται στο παρόν. Σε κάποιες όψεις, το άτομο έχει πολλαπλό μυέλωμα, έχει λάβει 1 έως 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD), και είναι ανθεκτικό στο IMiD. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το IMiD είναι η λεναλιδομίδη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι κυτταρογενετική ανωμαλία υψηλού κινδύνου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει μία ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου που επιλέγονται από μία ομάδα που αποτελείται από Gain/amp(1q), del(17p), t(4;14), t(14; 16) ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει Gain/amp(1q). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει del(17p). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(4; 14). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(14; 16). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον δύο κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε άλλες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει δύο, τρεις, τέσσερις, πέντε ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε άλλες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία συνήθους κινδύνου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει πομαλιδομίδη. Σε κάποιες όψεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει περαιτέρω έναν αναστολέα πρωτεασώματος, όπου προαιρετικά ο αναστολέας πρωτεασώματος είναι η βορτεζομίμπη, η καρφιλζομίμπη, η ιξαζομίμπη ή οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει περαιτέρω ένα αντι-CD38 αντίσωμα και όπου προαιρετικά το αντι-CD38 αντίσωμα είναι η δαρατουμουμάμπη και/ή η ισατουξιμάμπη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει ένα IMiD (ττ.χ. , λεναλιδομίδη), έναν αναστολέα πρωτεασώματος και ένα αντι-CD38 αντίσωμα.

[0315] Σε άλλες όψεις ακόμη, στο παρόν παρέχεται μία μέθοδος εκλεκτικής αγωγής ενός ατόμου με τις συνθέσεις που παρέχονται στο παρόν που περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο που έχει προσδιορισθεί ότι έχει ένα χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου όπως μία κυτταρογενετική ανωμαλία, Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) και/ή πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η σύνθεση που παρέχεται στο παρόν είναι για χρήση στην αγωγή ενός ατόμου που έχει προσδιορισθεί ότι έχει ένα χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου όπως μία κυτταρογενετική ανωμαλία, Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) και/ή πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει πολλαπλό μυέλωμα, έχει λάβει 1 έως 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD), και είναι ανθεκτικό στο IMiD. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το IMiD είναι η λεναλιδομίδη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία υψηλού κινδύνου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει μία ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου που επιλέγονται από μία ομάδα που περιλαμβάνει Gain/amp(1q), del(17p), t(4;14), t(14; 16) ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει Gain/amp(1q). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει del(17p). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(4; 14). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(14; 16). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον δύο κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε άλλες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει δύο, τρεις, τέσσερις, πέντε ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε άλλες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία συνήθους κινδύνου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει πομαλιδομίδη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει περαιτέρω έναν αναστολέα πρωτεασώματος, όπου προαιρετικά ο αναστολέας πρωτασώματος είναι η βορτεζομίμπη, η καρφιλζομίμπη, η ιξαζομίμπη ή οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει περαιτέρω ένα αντι-CD38 αντίσωμα και όπου προαιρετικά το αντι-CD38 αντίσωμα είναι η δαρατουμουμάμπη και/ή η ισατουξιμάμπη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει ένα IMiD (π.χ., λεναλιδομίδη), έναν αναστολέα πρωτεασώματος και ένα αντι-CD38 αντίσωμα.

[0317] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή χρήσεων που παρέχονται στο παρόν, το άτομο έχει λάβει περαιτέρω μία θεραπεία γεφύρωσης και η θεραπεία γεφύρωσης μπορεί προαιρετικά να είναι επιλογής του ιατρού. Η θεραπεία γεφύρωσης μπορεί να περιλαμβάνει πομαλιδομίδη, βορτεζομίμπη, δεξαμεθαζόνη, δαρατουμουμάμπη ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Μπορεί να περιλαμβάνει πομαλιδομίδη, βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη. Μία άλλη παραδειγματική θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει δαρατουμουμάμπη, πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης από περίπου κάθε 20 ημέρες έως περίπου κάθε 30 ημέρες, για παράδειγμα, περίπου κάθε 21 ημέρες ή περίπου κάθε 28 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον μία, δύο, τρεις, τέσσερις ή περισσότερες θεραπείες γεφύρωσης.

[0318] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει έναν κύκλο 28 ημερών που περιλαμβάνει δαρατουμουμάμπη τις ημέρες 1, 8, 15 και 22, πομαλιδομίδη επί 21 ημέρες και δεξαμεθαζόνη τις ημέρες 1, 8, 15 και 22. Για παράδειγμα, η θεραπεία γεφύρωσης μπορεί να περιλαμβάνει 1800 mg δαρατουμουμάμπης τις ημέρες 1, 8, 15 και 22- 4 mg/ημέρα πομαλιδομίδη επί 21 ημέρες και 40 mg δεξαμεθαζόνης τις ημέρες 1, 8, 15 και 22. Στις εν λόγω πραγματοποιήσεις, η δαρατουμουμάμπη μπορεί να είναι υποδόρια, η πομαλιδομίδη μπορεί να είναι δια του στόματος και η δεξαμεθαζόνη μπορεί να είναι δια του στόματος ή ενδοφλέβια.

[0320] Σε άλλες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει έναν κύκλο 21 ημερών που περιλαμβάνει βορτεζομίμπη τις ημέρες 1, 4, 8 και 11, πομαλιδομίδη επί 14 ημέρες και δεξαμεθαζόνη τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 και 12. Για παράδειγμα, η θεραπεία γεφύρωσης μπορεί να περιλαμβάνει 1 ,3 mg/m<2>βορτεζομίμπη τις ημέρες 1 , 4, 8 και 11<.>4 mg/ημέρα πομαλιδομίδη επί 14 ημέρες και 20 mg δεξαμεθαζόνης τις ημέρες γεφύρωσης 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 και 12. Στις εν λόγω πραγματοποιήσεις, η βορτεζομίμπη μπορεί να είναι υποδόρια, η πομαλιδομίδη μπορεί να είναι δια του στόματος και η δεξαμεθαζόνη μπορεί να είναι δια του στόματος.

[0322] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έλαβε επιπλέον μία θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων, για παράδειγμα μετά τη θεραπεία γεφύρωσης που γνωστοποιείται στο παρόν. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη και/ή φλουδαραβίνη ημερησίως. Σε ορισμένες όψεις, η θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη και φλουδαραβίνη ημερησίως. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη σε μία συγκέντρωση περίπου 300 mg/m<2>και φλουδαραβίνη σε μία συγκέντρωση περίπου 30 mg/m<2>ημερησίως επί 3 ημέρες.

[0324] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις των ποικίλων μεθόδων ή χρήσεων που παρέχονται στο παρόν, η δόση των CAR Τ κυττάρων είναι 0,5- 1 ,0 χ 10<6>κύτταρα/kg σωματικού βάρους του ατόμου. Σε μία προτιμώμενη όψη, η δόση των CAR Τ κυττάρων είναι περίπου 0,75 χ 10<6>κύτταρα/kg σωματικού βάρους του ατόμου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση της δόσης των CAR Τ κυττάρων περίπου 5 έως περίπου 7 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας καταστροφής λεμφοκυττάρων. Κατά προτίμηση, η δόση χορηγείται ως μονή έγχυση. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, μία μονή ενδοφλέβια έγχυση των CAR Τ κυττάρων 0,75 χ 10<6>κύτταρα/kg χορηγείται 5-7 ημέρες μετά την έναρξη της καταστροφής λεμφοκυττάρων.

[0326] Οποιοδήποτε από τα αντι-BCMA VHH, CAR και μηχανικά τροποποιημένα ανοσοδραστικά κύτταρα (όπως CAR-Τ κύτταρα) που περιγράφονται στο παρόν μπορεί να χρησιμοποιούνται στη μέθοδο αγωγής του καρκίνου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα ανοσοδραστικά κύτταρα είναι αυτόλογα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα ανοσοδραστικά κύτταρα είναι αλλογενή.

[0328] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 1 ,0 χ 10<5>έως 2,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 1 ,5 χ 10<5>έως 2,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 2,0 χ 10<5>έως 3,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 2,5 χ 10<5>έως 3,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 3,0 χ 10<5>έως 4,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 3,5 χ 10<5>έως 4,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 4,0 χ 10<5>έως 5,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 4,5 χ 10<5>έως 5,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 5,0 χ 10<5>έως 6,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 5,5 χ 10<5>έως 6,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 6,0 χ 10<5>έως 7,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 6,5 χ 10<5>έως 7,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 7,0 χ 10<5>έως 8,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 7,5 χ 10<5>έως 8,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 8,0 χ 10<5>έως 9,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 8,5 χ 10<5>έως 9,5 χ 10<5>κύτταρα/kg, 9,0 χ 10<5>έως 1,0 χ 10<5>κύτταρα/kg, 1,0 χ 10<6>έως 2,0 χ 10<6>κύτταρα/kg, 1 ,5 χ 10<6>έως 2,5 χ 10<6>κύτταρα/kg, 2,0 χ 10<6>έως 3,0 χ 10<6>κύτταρα/kg, 2,5 χ 10<6>έως 3,5 χ 10<6>κύτταρα/kg, 3,0 χ 10<6>έως 4,0 χ 10<6>κύτταρα/kg, 3,5 χ 10<6>έως 4,5 χ 10<6>κύτταρα/kg, 4,0 χ 10<6>έως 5,0 χ 10<6>κύτταρα/kg, 4,5 χ 10<6>έως 5,5 χ 10<6>κύτταρα/kg ή 5,0 χ 10<6>έως 6,0 χ 10<6>κύτταρα/kg. Σε μία προτιμώμενη όψη, η δόση περιλαμβάνει προσεγγιστικά 0,75 χ 10<6>κύτταρα/kg. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 1,0 χ 10<8>κύτταρα ανά άτομο. Κατά προτίμηση, η δόση χορηγείται ως μονή έγχυση.

[0330] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση μικρότερη από 1,0 χ 10<8>κύτταρα ανά άτομο. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 3,0 έως 4,0 χ 10<7>κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 3,5 έως 4,5 χ 10<7>κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 4,0 έως 5,0 χ 10<7>κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 4,5 έως 5,5 χ 10<7>κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 5,0 έως 6,0 χ 10<7>κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 5,5 έως 6,5 χ 10<7>κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 6,0 έως 7,0 χ 10<7>κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 6,5 έως 7,5 χ 10<7>κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 7,0 έως 8,0 χ 10<7>κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 7,5 έως 8,5 χ 10<7>κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 8,0 έως 9,0 χ 10<7>κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 8,5 έως 9,5 χ 10<7>κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 9,0 χ 10<7>έως 1,0 χ 10<8>κύτταρα.

[0332] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 0,693 χ 10<6>CAR-Θετικά βιώσιμα Τ κύτταρα/kg. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 0,52 χ 10<6>CAR-Θετικά βιώσιμα Τ κύτταρα/kg. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-Τ κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 0,94 χ 10<6>CAR-Θετικά βιώσιμα Τ κύτταρα/kg. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-Τ κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 0,709 χ 10<6>CAR-Θετικά βιώσιμα Τ κύτταρα/kg. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-Τ κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 0,51 χ 10<6>CAR-Θετικά βιώσιμα Τ κύτταρα/kg. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-Τ κύτταρα χορηγούνται σε μία δόση περίπου 0,95 χ 10<6>CAR-Θετικά βιώσιμα Τ κύτταρα/kg. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-Τ κύτταρα χορηγούνται σε ένα περιβάλλον εξωτερικών ασθενών.

[0334] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η σύνθεση που περιλαμβάνει τα CAR-Τ κύτταρα που χορηγούνται στο άτομο περιλαμβάνει περαιτέρω ένα έκδοχο που επιλέγεται από διμεθυλσουλφοξείδιο (DMSO) ή δεξτράνη-40. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η σύνθεση περιλαμβάνει 5% DMSO.

[0336] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα CAR-Τ κύτταρα (π.χ., σε οποιαδήποτε από τις προηγούμενες δόσεις) χορηγούνται σε μία ή περισσότερες ενδοφλέβιες εγχύσεις. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-Τ κυττάρων είναι μέσω μίας μονής ενδοφλέβιας έγχυσης. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μονή ενδοφλέβια έγχυση χορηγείται δια της χρήσεως ενός μονού σάκου των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω χορήγηση του εν λόγω μονού σάκου των εν λόγω CAR-Τ κυττάρων ολοκληρώνεται μεταξύ του χρόνου κατά τον οποίον ο εν λόγω μονός σάκος CAR-Τ κυττάρων αποψύχεται και τρεις ώρες μετά την απόψυξη του εν λόγω μονού σάκου CAR-Τ κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μονή ενδοφλέβια χορήγηση χορηγείται δια της χρήσεως δύο σάκων των εν λόγω CAR-Τ κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω χορήγηση κάθε ενός από τους εν λόγω δύο σάκους των εν λόγω CAR-Τ κυττάρων ολοκληρώνεται μεταξύ του χρόνου κατά τον οποίον ένας πρώτος σάκος των εν λόγω δύο σάκων CAR-Τ κυττάρων αποψύχεται και τρεις ώρες μετά την απόψυξη του εν λόγω πρώτου σάκου CAR-Τ κυττάρων.

[0338] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος από την αρχική αφαίρεση έως τη χορήγηση των CAR-Τ κυττάρων είναι μικρότερος από 41 , 47, 54, 61, 68, 75, 82, 89, 96, 103, 110, 117, 124, 131, 138, 145, 152, 159, 166 ή 167 ημέρες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος από την αρχική αφαίρεση έως τη χορήγηση των CAR-Τ κυττάρων είναι μεγαλύτερος από 41 , 47, 54, 61 , 68, 75, 82, 89, 96, 103, 110, 117, 124, 131 , 138, 145, 152, 159, 166 ή 167 ημέρες.

[0340] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ένα σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων προηγείται της χορήγησης CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης και/ή τη χορήγηση φλουδαραβίνης. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων χορηγείται ενδοφλεβίως. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων προηγείται της χορήγησης των CAR-T κυττάρων κατά 5 έως 7 ημέρες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων προηγείται της χορήγησης των CAR-T κυττάρων κατά 2 έως 4 ημέρες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει την ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης και φλουδαραβίνης 5 έως 7 ημέρες πριν τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει την ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης και φλουδαραβίνης 2 έως 4 ημέρες πριν τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη που χορηγείται ενδοφλεβίως στα 300 mg/m<2>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει φλουδαραβίνη που χορηγείται ενδοφλεβίως στα 30 mg/m<2>. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων πραγματοποιείται ημερησίως επί 3 ημέρες. Σε καταστάσεις όπου η χορήγηση των CAR-T κυττάρων καθυστερεί κατά περισσότερο από 14 ημέρες, το σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων μπορεί να επαναληφθεί.

[0342] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής με CAR-T κύτταρα περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του ατόμου για σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) εντός 3 ημερών από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων χωρίς σημαντική μείωση της ανάπτυξης των CAR-T κυττάρων in vivo. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο ενός αναστολέα IL-6R. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ο αναστολέας IL-6R είναι ένα αντίσωμα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ο αναστολέας IL-6 αναστέλλει τον IL-6R μέσω δέσμευσης του εξωκυτταρικού του πεδίου. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ο αναστολέας IL-6R αποτρέπει τη δέσμευση της IL-6 στον IL-6R. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ο αναστολέας IL-6R είναι η τοσιλιζουμάμπη. To CRS μπορεί να ταυτοποιηθεί βάσει της κλινικής παρουσίασης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, άλλα αίτια πυρετού, υποξίας ή υπότασης αξιολογούνται και υποβάλλονται σε αγωγή. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί εργαστηριακός έλεγχος για την παρακολούθηση της διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, αιματολογικών παραμέτρων, καθώς επίσης και πνευμονικής, καρδιακής, νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας. To CRS μπορεί να αντιμετωπισθεί σύμφωνα με τις συστάσεις στον Πίνακα 12. Οι μέθοδοι μπορεί να περιλαμβάνουν τη χορήγηση αντισπασμωδικής προφύλαξης με λεβετιρακετάμη σε ασθενείς που βιώνουν CRS. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, οι μέθοδοι περιλαμβάνουν την παρακολούθηση ασθενών που βιώνουν CRS Βαθμού 2 ή υψηλότερου (π.χ., υπόταση που δεν ανταποκρίνεται σε υγρά ή υποξία που απαιτεί συμπληρωματική οξυγόνωση) με συνεχή τηλεμετρία ελέγχου της καρδιάς και παλμική οξυμετρία. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, παρακολούθηση επιπέδου μονάδας εντατικής περίθαλψης και υποστηρικτική θεραπεία μπορεί να χρησιμοποιείται για βαρύ ή απειλητικό για τη ζωή CRS. Για CRS ανθεκτικό σε παρεμβάσεις πρώτης γραμμής όπως τοσιλιζουμάμπη ή τοσιλιζουμάμπη και κορτικοστεροειδή, οι μέθοδοι περιλαμβάνουν εναλλακτικές επιλογές αγωγής (λ.χ., υψηλότερη δόση κορτικοστεροειδών, εναλλακτικούς παράγοντες κατά των κυτταροκινών, π.χ., θεραπείες κατά IL1 και/ή κατά TNFa, κατά Τ κυττάρων). Το ανθεκτικό CRS χαρακτηρίζεται από πυρετούς, τοξικότητα τελικών οργάνων (π.χ., υποξία, υπόταση) που δεν βελτιώνεται εντός 12 ωρών από την παρέμβαση πρώτης γραμμής ή ανάπτυξη HLH/MAS.

[0344] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής με CAR-T κύτταρα περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του ατόμου με φαρμακευτική αγωγή προέγχυσης που περιλαμβάνει ένα αντιπυρετικό και ένα αντιισταμινικό έως 1 ώρα πριν τη χορήγηση των CAR-Τ κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το αντιπυρετικό περιλαμβάνει είτε παρακεταμόλη ή ακεταμινοφαίνη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το αντιπυρετικό χορηγείται στο άτομο είτε δια του στόματος είτε ενδοφλεβίως. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το αντιπυρετικό χορηγείται στο άτομο σε μία δόση μεταξύ 650 mg και 1000 mg. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το αντιισταμινικό περιλαμβάνει διφαινυδραμίνη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το αντιισταμινικό χορηγείται στο άτομο είτε δια του στόματος ή ενδοφλεβίως. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το αντιισταμινικό χορηγείται σε δόση μεταξύ 25 mg και 50 mg ή το ισοδύναμό της. Η σύνθεση που περιλαμβάνει τα κύτταρα ξενιστές που εκφράζουν αλληλουχίες νουκλεϊνικού οξέος που κωδικοποιούν το CAR που γνωστοποιούνται στο παρόν ή έναν φορέα που περιλαμβάνει τις αλληλουχίες νουκλεϊνικού οξέος που κωδικοποιούν το CAR που γνωστοποιείται στο παρόν, μπορεί να χορηγείται σε ένα θηλαστικό δια της χρήσεως συνήθων τεχνικών χορήγησης, που περιλαμβάνουν χορήγηση δια του στόματος, ενδοφλέβια, ενδοπεριτοναϊκή, υποδόρια, πνευμονική, διαδερμική, ενδομυϊκή, ενδορρινική, στοματική, υπογλώσσια ή υποθέτου. Η σύνθεση κατά προτίμηση είναι κατάλληλη για παρεντερική χορήγηση. Ο όρος "παρεντερική", όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, περιλαμβάνει ενδοφλέβια, ενδομυϊκή, υποδόρια, ορθική, κολπική και ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση. Προτιμότερα, η σύνθεση χορηγείται σε ένα θηλαστικό δια της χρήσεως περιφερικής συστηματικής διανομής μέσω ενδοφλέβιας, ενδοπεριτοναϊκής ή υποδόριας έγχυσης. Πλέον προτιμώμενα, η σύνθεση χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης.

[0346] Η σύνθεση που περιλαμβάνει τα κύτταρα ξενιστές που εκφράζουν τις αλληλουχίες νουκλεϊνικού οξέος που κωδικοποιούν το CAR που γνωστοποιούνται στο παρόν ή έναν φορέα που περιλαμβάνει τις αλληλουχίες νουκλεϊνικού οξέος που κωδικοποιούν το CAR που γνωστοποιείται στο παρόν, μπορεί να χορηγείται με έναν ή περισσότερους πρόσθετους θεραπευτικούς παράγοντες που μπορεί να συγχορηγούνται στο θηλαστικό. Με το "συγχορήγηση" εννοείται η χορήγηση ενός ή περισσότερων πρόσθετων θεραπευτικών παραγόντων της σύνθεσης που περιλαμβάνει τα κύτταρα ξενιστές που γνωστοποιούνται στο παρόν ή τους φορείς που γνωστοποιούνται στο παρόν επαρκώς κοντά χρονικά κατά τρόπο ώστε τα CAR που γνωστοποιούνται στο παρόν μπορούν να ενισχύσουν τη δράση του ενός ή των περισσότερων πρόσθετων θεραπευτικών παραγόντων ή το αντίθετο. Υπό αυτό το πρίσμα, η σύνθεση που περιλαμβάνει τα κύτταρα ξενιστές που γνωστοποιούνται στο παρόν ή τους φορείς που γνωστοποιούνται στο παρόν μπορεί να χορηγείται πρώτη και ο ένας ή οι περισσότεροι πρόσθετοι θεραπευτικοί παράγοντες μπορεί να χορηγούνται δεύτεροι ή το αντίθετο.

[0348] Ένα κύτταρο που εκφράζει CAR που περιγράφεται στο παρόν και ο τουλάχιστον ένας πρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας μπορεί να χορηγούνται ταυτοχρόνως στην ίδια ή σε διαφορετικές συνθέσεις ή διαδοχικά. Για διαδοχική χορήγηση, το κύτταρο που εκφράζει το CAR που περιγράφεται στο παρόν μπορεί να χορηγείται πρώτο και ο πρόσθετος παράγοντας μπορεί να χορηγείται δεύτερος ή η σειρά της χορήγησης μπορεί να είναι ανεστραμμένη.

[0350] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ένα σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων προηγείται της χορήγησης CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων προηγείται της εν λόγω χορήγησης CAR-T κυττάρων κατά προσεγγιστικά 2 ημέρες έως προσεγγιστικά 7 ημέρες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων χορηγείται ενδοφλεβίως. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το εν λόγω σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης ή τη χορήγηση φλουδαραβίνης. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω κυκλοφωσφαμίδη χορηγείται ενδοφλεβίως στα 300 mg/m<2>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω φλουδαραβίνη χορηγείται ενδοφλεβίως στα 30 mg/m<2>.

[0352] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ένα σχήμα καταστροφής λεμφοκυττάρων που περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη που χορηγείται ενδοφλεβίως στα 300 mg/m<2>και φλουδαραβίνη που χορηγείται ενδοφλεβίως στα 30 mg/m<2>προηγείται της εν λόγω χορήγησης CAR-T κυττάρων κατά προσεγγιστικά 2 ημέρες έως προσεγγιστικά 7 ημέρες.

[0354] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το άτομο λαμβάνει επιπλέον θεραπεία γεφύρωσης, όπου η εν λόγω θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει αγωγή μικρής διάρκειας με τουλάχιστον ένα θεραπευτικό μέσο γεφύρωσης μεταξύ της αφαίρεσης και του εν λόγω σχήματος καταστροφής λεμφοκυττάρων και όπου το εν λόγω τουλάχιστον ένα θεραπευτικό μέσο γεφύρωσης είχε επιτύχει προηγουμένως μία έκβαση σταθερής νόσου, ελάχιστης ανταπόκρισης, μερικής ανταπόκρισης, πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης, πλήρους ανταπόκρισης ή αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης στο άτομο. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το άτομο είχε αύξηση στο φορτίο του όγκου παρά την εν λόγω θεραπεία γεφύρωσης. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το άτομο είχε αύξηση στο φορτίο του όγκου προσεγγιστικά 25% ή περισσότερο παρά την εν λόγω θεραπεία γεφύρωσης. Οι κατάλληλες θεραπείες γεφύρωσης περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, δεξαμεθαζόνη, δαρατουμουμάμπη, βορτεζομίμπη, κυκλοφωσφαμίδη και πομαλιδομίδη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει πομαλιδομίδη, βορτεζομίμπη, δεξαμεθαζόνη, δαρατουμουμάμπη ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει δεξαμεθαζόνη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει δαρατουμουμάμπη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει βορτεζομίμπη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει πομαλιδομίδη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει πομαλιδομίδη, βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει δαρατουμουμάμπη, πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης από περίπου κάθε 10 ημέρες έως περίπου κάθε 40 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης από περίπου κάθε 20 ημέρες έως περίπου κάθε 30 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 21 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 15 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 25 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 21 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 28 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 30 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 35 ημέρες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον μία, δύο, τρεις, τέσσερις ή περισσότερες θεραπείες γεφύρωσης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον μία θεραπεία γεφύρωσης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον δύο θεραπείες γεφύρωσης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον τρεις θεραπείες γεφύρωσης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον τέσσερις θεραπείες γεφύρωσης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον πέντε θεραπείες γεφύρωσης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον έξι θεραπείες γεφύρωσης.

[0355] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το άτομο υποβάλλεται σε αγωγή με φαρμακευτική αγωγή προχορήγησης που περιλαμβάνει ένα αντιπυρετικό και ένα αντιισταμινικό έως προσεγγιστικά 1 ώρα πριν την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το εν λόγω αντιπυρετικό περιλαμβάνει είτε παρακεταμόλη είτε ακεταμινοφαίνη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το εν λόγω αντιπυρετικό χορηγείται στο άτομο δια του στόματος ή ενδοφλεβίως. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το εν λόγω αντιπυρετικό χορηγείται στο άτομο σε μία δόση μεταξύ 650 mg και 1000 mg. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το εν λόγω αντιισταμινικό περιλαμβάνει διφαινυδραμίνη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το εν λόγω αντιισταμινικό χορηγείται στο άτομο είτε δια του στόματος είτε ενδοφλεβίως. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το εν λόγω αντιισταμινικό χορηγείται σε μία δόση μεταξύ 25 mg και 50 mg ή το ισοδύναμό της. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το εν λόγω αντιπυρετικό περιλαμβάνει παρακεταμόλη ή ακεταμινοφαίνη και το εν λόγω αντιπυρετικό χορηγείται στο άτομο είτε δια του στόματος είτε ενδοφλεβίως σε μία δόση μεταξύ 650 mg και 1000 mg και όπου το εν λόγω αντιισταμινικό περιλαμβάνει διφαινυδραμίνη και το εν λόγω αντιισταμινικό χορηγείται στο άτομο είτε δια του στόματος είτε ενδοφλεβίως σε μία δόση μεταξύ 25 mg και 50 mg ή το ισοδύναμό της.

[0357] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, οι μέθοδοι περιλαμβάνουν, πριν τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων, τη χορήγηση ενός σχήματος χημειοθεραπείας καταστροφής λεμφοκυττάρων, που περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη 300 mg/m<2>ενδοφλεβίως (IV) και φλουδαραβίνη 30 mg/m<2>IV ημερησίως επί 3 ημέρες και την χορήγηση φαρμακευτικών αγωγών προέγχυσης που περιλαμβάνουν ένα αντιπυρετικό (όπως δια του στόματος ή ενδοφλέβια ακεταμινοφαίνη 650 έως 1000 mg) και αντιισταμινικό (όπως δια του στόματος ή ενδοφλέβια διφαινυδραμίνη 25 έως 50 mg ή ισοδύναμο), όπου:

[0358] τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται 2-4 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας καταστροφής λεμφοκυττάρων και

[0359] τα CAR-T κύτταρα χορηγούνται 30-60 λεπτά μετά τη χορήγηση των φαρμακευτικών αγωγών προέγχυσης.

[0361] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα CAR-T κύτταρα δεν χορηγούνται, ή η χορήγηση των CAR-T κυττάρων καθυστερεί, εάν ο ασθενείς έχει οποιαδήποτε από τις ακόλουθες παθήσεις: κλινικά σημαντική ενεργή λοίμωξη ή φλεγμονώδη διαταραχή- μη αιματολογικές τοξικότητες Βαθμού ≥3 από την προετοιμασία με κυκλοφωσφαμίδη και φλουδαραβίνη, εκτός από ναυτία, εμετό, διάρροια ή δυσκοιλιότητα Βαθμού 3. Η χορήγηση CAR-T κυττάρων θα πρέπει να καθυστερεί μέχρι την υποχώρηση αυτών των συμβάντων σε Βαθμό ≤1. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, προφυλακτικά συστηματικά κορτικοστεροειδή δεν χορηγούνται.

[0363] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω τη διάγνωση του εν λόγω ατόμου για σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS). Σε προτιμώμενες πραγματοποιήσεις, η διάγνωση πραγματοποιείται σύμφωνα με τη συναινετική βαθμολόγηση της Αμερικανικής Ε-ταιρείας Μεταμοσχεύσεων και Κυτταρικής Θεραπείας (ASTCT), προηγουμένως Αμερικανική Εταιρεία Μεταμοσχεύσεων Αίματος και Μυελού των Οστών (ASBMT). Μία μη περιοριστική περίληψη της συναινετικής βαθμολόγησης ASTCT για τη διάγνωση CRS παρέχεται στον Πίνακα 13.

[0365] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του εν λόγω ατόμου για σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS είναι με ένα αντιπυρετικό. Σε κάποια παραδείγματα, η αγωγή του CRS είναι με θεραπεία κατά των κυτταροκινών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS λαμβάνει χώρα προσεγγιστικά περισσότερο από 3 ημέρες μετά την έγχυση. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS λαμβάνει χώρα χωρίς σημαντική μείωση της ανάπτυξης των CAR-T κυττάρων in vivo. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του εν λόγω ατόμου για το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών προσεγγιστικά περισσότερο από 3 ημέρες μετά την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T χωρίς σημαντική μείωση της ανάπτυξης των εν λόγω CAR-T κυττάρων in vivo. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο ενός αναστολέα IL-6R. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο αναστολέας IL-6R είναι ένα αντίσωμα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το αντίσωμα αναστέλλει τον IL-6R μέσω δέσμευσης του εξωκυτταρικού του πεδίου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο αναστολέας IL-6R αποτρέπει τη δέσμευση της IL-6 στον IL-6R. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο αναστολέας IL-6R είναι η τοσιλιζουμάμπη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία κατά των κυτταροκινών περιλαμβάνει τη χορήγηση τοσιλιζουμάμπης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η θεραπεία κατά των κυτταροκινών περιλαμβάνει τη χορήγηση στεροειδών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS περιλαμβάνει την αγωγή με μονοκλωνικά αντισώματα εκτός της τοσιλιζουμάμπης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα αντισώματα εκτός της τοσιλιζουμάμπης στοχεύουν κυτταροκίνες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταροκίνη που στοχεύουν τα αντισώματα εκτός της τοσλιζουμάμπης είναι η IL-1. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το αντίσωμα στόχευσης της IL-1 είναι το Anakinra. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταροκίνη που στοχεύουν τα αντισώματα εκτός της τοσιλιζουμάμπης είναι το TNFa. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο ενός κορτικοστεροειδούς. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS περιλαμβάνει τη χρήση ενός αγγειοσυσπαστικού. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS περιλαμβάνει τη διασωλήνωση ή τον μηχανικό αερισμό. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο κυκλοφωσφαμίδης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο ετανερσέπτης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο λεβετιρακετάμης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του CRS περιλαμβάνει υποστηρικτική περίθαλψη.

[0366] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω τη διάγνωση νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS) στο εν λόγω άτομο. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η διάγνωση πραγματοποιείται σύμφωνα με τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI CTCAE). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η διάγνωση πραγματοποιείται σύμφωνα με τα κριτήρια NCI CTCAE, Έκδοση 5.0. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η διάγνωση πραγματοποιείται σύμφωνα με το σύστημα συναινετικής βαθμολόγησης της Αμερικανικής Εταιρείας Μεταμοσχεύσεων και Κυτταρικής Θεραπείας (ASTCT). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, οι πραγματοποιήσεις, υπάρχει νευροτοξικότητα σύμφωνη με ICAN. Μία μη περιοριστική περίληψη του συστήματος συναινετικής βαθμολόγησης ASTCT για τη διάγνωση του ICANS παρέχεται στον Πίνακα 14. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του ICANS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο ενός αναστολέα IL-6R. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο αναστολέας IL-6R είναι ένα αντίσωμα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το αντίσωμα αναστέλλει τον IL-6R μέσω δέσμευσης του εξωκυτταρικού του πεδίου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο αναστολέας IL-6R αποτρέπει τη δέσμευση της IL-6 στον IL-6R. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο αναστολέας IL-6R είναι η τοσιλιζουμάμπη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του ICANS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο ενός αναστολέα IL-1. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις ο αναστολέας IL-1 είναι ένα αντίσωμα. Σε μία προτιμώμενη όψη, το αντίσωμα που αναστέλλει την IL-1 είναι το Anakinra. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του ICANS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο ενός κορτικοστεροειδούς. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του ICANS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο λεβετιρακετάμης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του ICANS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο δεξαμεθαζόνης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του ICANS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο ηλεκτρικής νατριούχου μεθυλπρεδνιζόνης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του ICANS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο πεθιδίνης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η αγωγή του ICANS περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο ενός ή περισσότερων, ή όλων από, τοσιλιζουμάμπη, Anakinra, ένα κορτικοστεροειδές, λεβετιρακετάμη, δεξαμεθαζόνη, ηλεκτρική νατριούχο μεθυλπρεδνιζόνη ή πεθιδίνη.

[0368] Εάν υπάρχει υποψία παράλληλης νευρολογικής τοξικότητας κατά τη διάρκεια του CRS ή το αντίθετο, οι μέθοδοι μπορεί να περιλαμβάνουν τη χορήγηση:

[0370] • Κορτικοστεροειδών σύμφωνα με την περισσότερο επιθετική παρέμβαση βάσει των βαθμών του CRS και της νευρολογικής τοξικότητας στους Πίνακες 1 και 2 της Εγκεκριμένης Επισήμανσης.

[0371] • Τοσιλιζουμάμπης σύμφωνα με τον βαθμό του CRS στον Πίνακα 1 της Εγκεκριμένης Επισήμανσης.

[0372] • Φαρμακευτική αγωγή κατά των σπασμών σύμφωνα με τη νευρολογική τοξικότητα στον Πίνακα 2 της Εγκεκριμένης Επισήμανσης.

[0374] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω τη διάγνωση του εν λόγω ατόμου για κυτταροπενίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, οι κυτταροπενίες περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες, ή όλες από, λεμφοπενία, ουδετεροπενία και θρομβοκυτταροπενία. Χωρίς να υπάρχει δέσμευση σε θεωρία, μία λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 αλλά όχι Βαθμού 2 ή χαμηλότερου χαρακτηρίζεται από αριθμό λεμφοκυττάρων μικρότερο από 0,5 χ 10<9>κύτταρα ανά λίτρο ενός δείγματος αίματος ενός ατόμου, μία ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 αλλά όχι Βαθμού 2 ή χαμηλότερου χαρακτηρίζεται από αριθμό ουδετερόφιλων μικρότερο από 1000 κύτταρα ανά μικρόλιτρο ενός δείγματος αίματος ενός ατόμου και μία θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 αλλά όχι Βαθμού 2 ή χαμηλότερου χαρακτηρίζεται από αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 50.000 κύτταρα ανά μικρόλιτρο ενός δείγματος αίματος ενός ατόμου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 75% των ατόμων με λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχονται σε λεμφοπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 80% των ατόμων με λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-Τ κυττάρων επανέρχονται σε λεμφοπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 85% των ατόμων με λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχονται σε λεμφοπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 90% των ατόμων με λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχονται σε λεμφοπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 70% των ατόμων με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχονται σε ουδετεροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 75% των ατόμων με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχονται σε ουδετεροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 80% των ατόμων με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχονται σε ουδετεροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 85% των ατόμων με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχονται σε ουδετεροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 30% των ατόμων με θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχονται σε θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 34% των ατόμων με θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχονται σε θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 38% των ατόμων με θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχονται σε θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 42% των ατόμων με θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχονται σε θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων.

[0376] Μόλις η σύνθεση που περιλαμβάνει κύτταρα ξενιστές που εκφράζουν αλληλουχίες νουκλεϊνικού οξέος που κωδικοποιούν CAR που γνωστοποιούνται στο παρόν ή έναν φορέα που περιλαμβάνει τις αλληλουχίες νουκλεϊνικού οξέος που κωδικοποιούν CAR που γνωστοποιούνται στο παρόν, χορηγείται σε ένα θηλαστικό (π.χ., έναν άνθρωπο), η βιολογική δραστικότητα του CAR μπορεί να μετρηθεί μέσω οποιοσδήποτε κατάλληλης μεθόδου γνωστής στην τεχνική. Σύμφωνα με τις μεθόδους που γνωστοποιούνται στο παρόν, το CAR δεσμεύεται στο BCMA στα κύτταρα του πολλαπλού μυελώματος και τα κύτταρα του πολλαπλού μυελώματος καταστρέφονται. Η δέσμευση του CAR στο BCMA στην επιφάνεια κυττάρων πολλαπλού μυελώματος μπορεί να υποβληθεί σε δοκιμασία δια της χρήσεως οποιασδήποτε κατάλληλης μεθόδου γνωστής στην τεχνική, που περιλαμβάνει, για παράδειγμα, ELISA και κυτταρομετρία ροής. Η ικανότητα του CAR να καταστρέφει κύτταρα πολλαπλού μυελώματος μπορεί να μετρηθεί δια οποιοσδήποτε κατάλληλης μεθόδου γνωστής στην τεχνική, όπως δοκιμασίες κυτταροτοξικότητας που περί γράφονται, για παράδειγμα, στο Kochenderfer κ.ά., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009) και το Herman κ.ά., J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004). Η βιολογική δραστικότητα του CAR μπορεί επίσης να μετρηθεί μέσω υποβολής σε δοκιμασία της έκφρασης ορισμένων κυτταροκινών, όπως CD107a, IFNy, IL-2 και TNF.

[0378] Οι μέθοδοι που περιγράφονται στο παρόν μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την αγωγή ποικίλων καρκίνων, που περιλαμβάνουν τόσο συμπαγείς όγκους όσο και υγρούς καρκίνους. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, οι μέθοδοι χρησιμοποιούνται για την αγωγή του πολλαπλού μυελώματος. Οι μέθοδοι που περιγράφονται στο παρόν μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως πρώτη θεραπεία, δεύτερη θεραπεία, τρίτη θεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού με άλλους τύπους θεραπειών του καρκίνου γνωστούς στην τεχνική, όπως χημειοθεραπεία, χειρουργική επέμβαση, ακτινοβολία, γονιδιακή θεραπεία, ανοσοθεραπεία, μεταμόσχευση μυελού των οστών, μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, στοχευμένη θεραπεία, κρυοθεραπεία, θεραπεία με υπερήχους, φωτοδυναμική θεραπεία, κατάλυση με ραδιοσυχνότητες ή τα όμοια σε περιβάλλον επικουρικής αγωγής ή περιβάλλον νεοεπικουρικής αγωγής.

[0380] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ο καρκίνος είναι πολλαπλό μυέλωμα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ο καρκίνος είναι πολλαπλό μυέλωμα Σταδίου I, Σταδίου II ή Σταδίου III και/ή Σταδίου Α ή Σταδίου Β βάσει του συστήματος σταδιοποίησης Durie-Salmon. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ο καρκίνος είναι πολλαπλό μυέλωμα Σταδίου I, Σταδίου II ή Σταδίου III βάσει του Διεθνούς Συστήματος Σταδιοποίησης που δημοσιεύθηκε από την Διεθνή Ομάδα Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα είναι εξελισσόμενο.

[0382] Σε ορισμένες όψεις, το άτομο έλαβε προηγούμενη αγωγή με μία ή περισσότερες γραμμές θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο αριθμός των γραμμών των προηγούμενων θεραπειών είναι 1. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ο αριθμός των γραμμών των προηγούμενων θεραπειών είναι 2. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο αριθμός των γραμμών των προηγούμενων θεραπειών είναι 3. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο αριθμός των γραμμών των προηγούμενων θεραπειών είναι 4. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, ο αριθμός των γραμμών των προηγούμενων θεραπειών είναι 5. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, οι προηγούμενες γραμμές θεραπείας περιλαμβάνουν εγχείρηση, ακτινοθεραπεία ή αυτόλογο ή αλλογενές μόσχευμα ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών των αγωγών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει αγωγή με ένα θεραπευτικό μέσο που είναι ένας πρωτεασωμικός αναστολέας (ΡΙ). Μη περιοριστικά παραδείγματα ενός ΡΙ περιλαμβάνουν βορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη και ιξαζομίμπη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει αγωγή με ένα θεραπευτικό μέσο που είναι ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD). Μη περιοριστικά παραδείγματα ενός ΙΜ-iD περιλαμβάνουν λεναλιδομίδη, πομαλιδομίδη και θαλιδομίδη. Σε προτιμώμενες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει αγωγή με λεναλιδομίδη, προαιρετικά αγωγή που περιλαμβάνει λεναλιδομίδη και έναν αναστολέα πρωτεασώματος. Σε προτιμώμενες πραγματοποιήσεις, το άτομο έλαβε τουλάχιστον μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας που περιλάμβανε λεναλιδομίδη, προαιρετικά που περιλάμβανε λεναλιδομίδη και έναν αναστολέα πρωτεασώματος, και προαιρετικά έλαβε μία ή δύο επιπλέον προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει αγωγή με ένα θεραπευτικό μέσο που είναι ένα κορτικοστεροειδές. Μη περιοριστικά παραδείγματα ενός κορτικοστεροειδούς περιλαμβάνουν δεξαμεθαζόνη και πρεδνιζόνη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει αγωγή με ένα θεραπευτικό μέσο που είναι ένας παράγοντας αλκυλίωσης. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει αγωγή με ένα θεραπευτικό μέσο που είναι ανθρακυκλίνη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει αγωγή με ένα θεραπευτικό μέσο που είναι ένα αντι-CD38 αντίσωμα. Μη περιοριστικά παραδείγματα ενός αντίCD38 αντισώματος περιλαμβάνουν δαρατουμουμάμπη, ισατουξιμάμπη και το υπό διερεύνηση αντίσωμα ΤΑΚ-079. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει αγωγή με ένα θεραπευτικό μέσο που είναι η ελοτουζουμάμπη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει αγωγή με ένα θεραπευτικό μέσο που είναι η πανομπινοστάτη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη αγωγή περιλαμβάνει αγωγή με τουλάχιστον ένα θεραπευτικό μέσο, όπου το εν λόγω τουλάχιστον ένα θεραπευτικό μέσο περιλαμβάνει τουλάχιστον ένα από έναν αναστολέα πρωτεασώματος (ΡΙ), ένα IMiD και/ή ένα αντι-CD38 αντίσωμα, Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη γραμμή της θεραπείας περιλαμβάνει αγωγή με τουλάχιστον ένα θεραπευτικό μέσο, όπου το εν λόγω τουλάχιστον ένα θεραπευτικό μέσο περιλαμβάνει τουλάχιστον ένα από ένα ΡΙ, ένα IMiD και/ή έναν παράγοντα αλκυλίωσης. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει υποτροπιάσει μετά την προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

[0384] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα είναι ανθεκτικό σε ένα ή περισσότερα από, βορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη, ιξαζομίμπη, λεναλιδομίδη, πομαλιδομίδη, θαλιδομίδη, δεξαμεθαζόνη, πρεδνιζόνη, παράγοντες αλκυλίωσης, δαρατουμουμάμπη, ισατουξιμάμπη, ΤΑΚ-079, ελοτουζουμάμπη και/ή πανομπινοστάτη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα είναι ανθεκτικό σε τουλάχιστον ένα θεραπευτικό μέσο μετά τη μία ή τις περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το τουλάχιστον ένα θεραπευτικό μέσο στο οποίο είναι ανθεκτικό το πολλαπλό μυέλωμα περιλαμβάνει ένα IMiD. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το IMiD περιλαμβάνει λεναλιδομίδη, πομαλιδομίδη ή θαλιδομίδη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το IMiD περιλαμβάνει λεναλιδομίδη. Σε προτιμώμενες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα είναι πολλαπλό μυέλωμα ανθεκτικό στη λεναλιδομίδη. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το IMiD είναι λεναλιδομίδη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα είναι ανθεκτικό σε τουλάχιστον δύο θεραπευτικά μέσα μετά την προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα τουλάχιστον δύο θεραπευτικά μέσα στα οποία είναι ανθεκτικό το πολλαπλό μυέλωμα περιλαμβάνουν έναν αναστολέα πρωτεασώματος (ΡΙ) και ένα ΙΜ-iD (π.χ., λεναλιδομίδη). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα είναι ανθεκτικό σε τουλάχιστον τρία θεραπευτικά μέσα μετά την προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα είναι ανθεκτικό σε τέσσερα θεραπευτικά μέσα μετά την προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, οι τουλάχιστον τέσσερις προηγούμενες γραμμές θεραπείας περιλαμβάνουν αγωγή με τουλάχιστον ένα θεραπευτικό μέσο, όπου το εν λόγω τουλάχιστον ένα θεραπευτικό μέσο περιλαμβάνει τουλάχιστον ένα από ΡΙ, ένα IMiD, αντι-CD38 αντίσωμα και/ή παράγοντα αλκυλίωσης. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα είναι ανθεκτικό σε τουλάχιστον πέντε θεραπευτικά μέσα μετά την προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

[0385] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει πλασματοκύτταρα μυελού των οστών μεταξύ προσεγγιστικά 10% και προσεγγιστικά 30% πριν την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0387] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, αναρρόφηση ή βιοψία μυελού των οστών μπορεί να πραγματοποιηθεί για κλινικές αξιολογήσεις ή η αναρρόφηση του μυελού των οστών μπορεί να πραγματοποιηθεί για εκτιμήσεις βιοδεικτών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, μπορεί να πραγματοποιηθεί κλινική σταδιοποίηση (μορφολογία, κυτταρογενετική και ανοσοϊστοχημεία ή ανοσοφθορισμός ή κυτταρομετρία ροής). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ένα μέρος του υλικού αναρρόφησης του μυελού των οστών μπορεί να υποβληθεί σε ανοσοφαινοτυποποίηση και να παρακολουθηθεί και να παρακολουθηθεί για BCMA, έκφραση προσδέματος σημείου ελέγχου σε CD138-θετικά κύτταρα πολλαπλού μυελώματος και έκφραση σημείου ελέγχου σε Τ κύτταρα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η ελάχιστη υπολειμματική νόσος (MRD) μπορεί να παρακολουθηθεί σε άτομα δια της χρήσεως αλληλούχισης νέας γενιάς (NGS) του DNA του υλικού αναρρόφησης του μυελού των οστών. Η NGS του DNA του υλικού αναρρόφησης του μυελού των οστών είναι γνωστή στο συνήθη ειδικό της τεχνικής. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η NGS πραγματοποιείται μέσω clonoSeq. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το υλικό αναρρόφησης του μυελού των οστών θεμελιώδους τιμής μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό των κλώνων του μυελώματος και δείγματα μετά την αγωγή μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την εκτίμηση της αρνητικότητας MRD. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η κατάστάση αρνητικότητας MRD μπορεί να βασίζεται σε δείγματα που είναι εκτιμήσιμα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα εκτιμήσιμα δείγματα είναι εκείνα που πέτυχαν ένα ή περισσότερα, ή όλα από βαθμονόμηση, ποιότητα ελέγχου και επάρκεια κυττάρων εκτιμήσιμων σε ένα συγκεκριμένο επίπεδο ευαισθησίας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το επίπεδο ευαισθησίας είναι 10<6>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το επίπεδο ευαισθησίας είναι 10<6>, το επίπεδο ευαισθησίας είναι 10<5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το επίπεδο ευαισθησίας είναι 10<-4>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το επίπεδο ευαισθησίας είναι 10<-3>.

[0389] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η ανταπόκριση του ατόμου στη μέθοδο αγωγής αξιολογείται δια της χρήσεως των κριτηρίων ανταπόκρισης σύμφωνα με τη Διεθνή Ομάδα Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG) που συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η ανταπόκριση μπορεί να ταξινομηθεί ως αυστηρή πλήρης ανταπόκριση (sCR). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η ανταπόκριση μπορεί να ταξινομηθεί ως πλήρης ανταπόκριση (CR), που είναι χειρότερη από μία αυστηρή πλήρη ανταπόκριση (sCR). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η ανταπόκριση μπορεί να ταξινομηθεί ως πολύ καλή μερική ανταπόκριση (VGPR), που είναι χειρότερη από μία πλήρη ανταπόκριση (CR). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η ανταπόκριση μπορεί να ταξινομηθεί ως μερική ανταπόκριση (PR), που είναι χειρότερη από μία πολύ καλή μερική ανταπόκριση (VGPR). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η ανταπόκριση μπορεί να ταξινομηθεί ως ελάχιστη ανταπόκριση (MR), που είναι χειρότερη από μία μερική ανταπόκριση (PR). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η ανταπόκριση μπορεί να ταξινομηθεί ως σταθερή νόσος (SD), που είναι χειρότερη από μία ελάχιστη ανταπόκριση (MR). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η ανταπόκριση μπορεί να ταξινομηθεί ως προοδευτική νόσος (PD), που είναι χειρότερη από μία σταθερή νόσο.

[0391] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, οι έλεγχοι που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση των κριτηρίων ανταπόκρισης σύμφωνα με τη Διεθνή Ομάδα Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG) είναι μετρήσεις πρωτεΐνης μυελώματος (Μ πρωτεΐνη) στον ορό και τα ούρα, ασβέστιο ορού διορθωμένο για αλβουμίνη, εξέταση μυελού των οστών, έλεγχος σκελετού με ακτινογραφίες και καταγραφή εξωμυελικών πλασματοκυττωμάτων.

[0393] Μη περιοριστικά παραδείγματα των ελέγχων για μέτρηση της Μ πρωτεΐνης στον ορό και τα ούρα είναι γνωστά στο συνήθη ειδικό της τεχνικής και περιλαμβάνουν ποσοτική lg στον ορό, ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών στον ορό (SPEP), ηλεκτροφόρηση ανοσοκαθήλωσης ορού, δοκιμασία FLC ορού, ποσοτικοποίηση Μ πρωτεΐνης σε ούρα 24 ωρών μέσω ηλεκτροφόρησης (UPEP), ηλεκτροφόρηση ανοσοκαθήλωσης ούρων και (32-μικροσφαιρίνη στον ορό.

[0395] Ο υπολογισμός του ασβεστίου στον ορό διορθωμένου για αλβουμίνη σε δείγματα αίματος για την ανίχνευση υπερασβεστιαιμίας είναι γνωστός στον συνήθη ειδικό της τεχνικής. Χωρίς να υπάρχει επιθυμία δέσμευσης από θεωρία, το ασβέστιο δεσμεύεται σε αλβουμίνη και μόνο το μη δεσμευμένο (ελεύθερο) ασβέστιο είναι βιολογικά ενεργό- κατά συνέπεια, το επίπεδο του ασβεστίου στον ορό πρέπει να ρυθμισθεί για αφύσικα επίπεδα αλβουμίνης ("διορθωμένο ασβέστιο ορού").

[0397] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ένας ακτινολογικός έλεγχος σκελετού οποιουδήποτε ενός ή του συνόλου από τον σκελετό, όλη τη σπονδυλική στήλη, την πύελο, τον θώρακα, τα βραχιόνια οστά, τα μηριαία οστά και οποιαδήποτε άλλα οστά, μπορεί να πραγματοποιηθεί και να αξιολογηθεί μέσω ραδιογραφίας ("ακτίνες X") ή σαρώσεων υπολογιστικής τομογραφίας χαμηλής δόσης (CT) διαγνωστικής ποιότητας χωρίς τη χρήση IV σκιαγραφικών μέσων, όπου αμφότερες είναι γνωστές στον συνήθη ειδικό της τεχνικής. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, μετά τη χορήγηση Τ κυττάρων και πριν την επιβεβαίωση της εξέλιξης της νόσου, οι ακτίνες X ή οι σαρώσεις CT μπορεί να πραγματοποιηθούν τοπικά, οποτεδήποτε ενδείκνυται κλινικά βάσει των συμπτωμάτων, για την καταγραφή της ανταπόκρισης ή της εξέλιξης. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, μπορεί να χρησιμοποιηθεί απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) για την εκτίμηση της οστικής νόσου αλλά δεν αντικαθιστά τον ακτινολογικό έλεγχο σκελετού. Η MRI είναι γνωστή στον συνήθη ειδικό της τεχνικής. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, εάν ένα σπινθηρογράφημα οστών χρησιμοποιηθεί στη διαλογή, επιπροσθέτως του πλήρους ακτινολογικού σκελετικού ελέγχου, αμφότερες οι μέθοδοι μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την καταγραφή της νοσολογικής κατάστασης. Τα σπινθηρογραφήματα οστών είναι γνωστά στον συνήθη ειδικό της τεχνικής. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το σπινθηρογράφημα οστών και ο πλήρης ακτινολογικός σκελετικός έλεγχος μπορεί να πραγματοποιηθούν κατά τον ίδιο χρόνο. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ένα σπινθηρογράφημα οστών μπορεί να μην αντικαταστήσει έναν πλήρη ακτινολογικό σκελετικό έλεγχο. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, εάν ένα άτομο εμφανίζει εξέλιξη της νόσου που εκδηλώνεται μέσω συμπτωμάτων άλγους λόγω οστικών μεταβολών, τότε η εξέλιξη της νόσου μπορεί να καταγραφεί μέσω του ακτινολογικού σκελετικού ελέγχου ή άλλων ακτινογραφιών, αναλόγως των συμπτωμάτων που βιώνει το άτομο.

[0399] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα εξωμυελικά πλασματοκυττώματα μπορεί να καταγράφονται μέσω κλινικής εξέτασης ή MRI. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, εάν δεν υπάρχει αντένδειξη στη χρήση IV σκιαγραφικού μέσου, τα εξωμυελικά πλασματοκυττώματα μπορεί να καταγραφούν μέσω σάρωσης CT. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, τα εξωμυελικά πλασματοκυττώματα μπορεί να καταγράφονται μέσω μίας συγχώνευσης τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίου (ΡΕΤ) και σάρωσης CT εάν η συνιστώσα CT είναι επαρκούς διαγνωστικής ποιότητας. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αξιολόγηση των μετρήσιμων θέσεων εξωμυελικής νόσου, μπορεί να πραγματοποιηθεί, να μετρηθεί ή να αξιολογηθεί τοπικά ανά 4 εβδομάδες για άτομα μέχρι την ανάπτυξη επιβεβαιωμένης CR ή επιβεβαιωμένης εξέλιξης της νόσου. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η εκτίμηση των εξωμυελικών πλασματοκυττωμάτων μπορεί να πραγματοποιείται ανά 12 εβδομάδες.

[0401] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, για να πληρούνται τα κριτήρια για VGPR ή PR ή MR, το άθροισμα των γινομένων των κάθετων διαμέτρων των υφιστάμενων εξωμυελικών πλασματοκυττωμάτων μπορεί να έχει μειωθεί κατά περισσότερο από 90% ή τουλάχιστον 50%, αντιστοίχως. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, για να πληρούνται τα κριτήρια για εξέλιξη της νόσου, είτε το άθροισμα των γινομένων των κάθετων διαμέτρων των υφιστάμενων εξωμυελικών πλασματοκυττωμάτων πρέπει να έχει αυξηθεί κατά τουλάχιστον 50%, ή η μακρύτερη διάμετρος της προηγούμενης βλάβης >1 cm στον μικρό άξονα πρέπει να έχει αυξηθεί τουλάχιστον 50%, ή πρέπει να έχει αναπτυχθεί ένα νέο πλασματοκύττωμα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, για να πληρούνται τα κριτήρια για εξέλιξη της νόσου όταν δεν αναφέρονται όλα τα υφιστάμενα εξωμυελικά πλασματοκυττώματα, το άθροισμα των γινομένων των κάθετων διαμέτρων των υφιστάμενων εξωμυελικών πλασματοκυττωμάτων είχαν αυξηθεί κατά τουλάχιστον 50%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, εάν η αγωγή της μελέτης παρεμβαίνει στη δοκιμασία ανοσοκαθήλωσης, η CR μπορεί να ορίζεται ως εξαφάνιση της αρχικής Μ πρωτεΐνης που σχετίζεται με το πολλαπλό μυέλωμα κατά την ανοσοκαθήλωση.

[0403] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η ανταπόκριση ενός ατόμου στη μέθοδο αγωγής αξιολογείται αναφορικά με τη μεταβολή στο φορτίο της νόσου ή στο φορτίο του όγκου. Το φορτίο της νόσου ή το φορτίο του όγκου αντιπροσωπεύει τον τύπο της μετρήσιμης νόσου στο άτομο. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μεταβολή στο φορτίο του όγκου μπορεί να αξιολογηθεί αναφορικά με τις μεταβολές του επιπέδου παραπρωτεΐνης κατά την αγωγή. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η παραπρωτέΐνη είναι μία Μ-πρωτεΐνη στον ορό. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η παραπρωτεΐνη είναι μία Μ-πρωτεΐνη στον ορό. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μεταβολή στο φορτίο του όγκου αξιολογείται αναφορικά με τη διαφορά μεταξύ της εμπλεκόμενης και μη εμπλεκόμενης ελεύθερης ελαφριάς αλύσου (dFLC). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μεταβολή στο φορτίο του όγκου αξιολογείται αναφορικά με τη μέγιστη μείωση της παραπρωτεΐνης από τη θεμελιώδη τιμή, λ.χ., από πριν τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μεταβολή στο φορτίο του όγκου αξιολογείται σε έναν διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 28 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μεταβολή στο φορτίο του όγκου αξιολογείται σε έναν διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 1 μήνα μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μεταβολή στο φορτίο του όγκου αξιολογείται σε έναν διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 3 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μεταβολή στο φορτίο του όγκου αξιολογείται σε έναν διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 6 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μεταβολή στο φορτίο του όγκου αξιολογείται σε έναν διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μεταβολή στο φορτίο του όγκου αξιολογείται σε έναν διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων.

[0405] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το άτομο υποβάλλεται σε επαναθεραπεία δια χορηγήσεως μέσω μίας δεύτερης ενδοφλέβιας έγχυσης μίας δεύτερης δόσης CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η δόση της επαναθεραπείας περιλαμβάνει 1,0 χ 10<5>έως 5,0 χ 10<6>CAR-T κύτταρα ανά χιλιόγραμμο της μάζας του ατόμου. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η δόση της επαναθεραπείας περιλαμβάνει προσεγγιστικά 0,75 χ 10<5>CAR-T κύτταρα ανά χιλιόγραμμο της μάζας του ατόμου. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το άτομο υποβάλλεται σε επαναθεραπεία κατά την εκδήλωση προοδευτικής νόσου μετά από μία βέλτιστη ανταπόκριση ελάχιστης ανταπόκρισης ή καλύτερης μετά την πρώτη έγχυση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος μεταξύ της πρώτης έγχυσης των CAR-T κυττάρων και της ανίχνευσης της προοδευτικής νόσου είναι τουλάχιστον έξι μήνες.

[0407] Σε μία όψη παρέχεται μία μέθοδος αγωγής ενός ατόμου που έχει πολλαπλό μυέλωμα, όπου η εν λόγω μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο μέσω μίας μονής ενδοφλέβιας έγχυσης μίας σύνθεσης που περιλαμβάνει έναν θεραπευτικά αποτελεσματικό αριθμό Τ κυττάρων που περιλαμβάνουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) για τη διανομή στο άτομο μίας δόσης Τ κυττάρων που εκφράζουν CAR (CAR-T κύτταρα),

[0409] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έλαβε προηγούμενη αγωγή με τουλάχιστον μία έως τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η προηγούμενη γραμμή θεραπείας περιλαμβάνει αγωγή με τουλάχιστον ένα θεραπευτικό μέσο, όπου το εν λόγω τουλάχιστον ένα θεραπευτικό μέσο περιλαμβάνει τουλάχιστον ένα από έναν αναστολέα πρωτεασώματος (ΡΙ), ένα IMiD και ένα avTi-CD38 αντίσωμα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει υποτροπιάσει μετά την προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

[0411] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα είναι ανθεκτικό σε τουλάχιστον δύο θεραπευτικά μέσα μετά την προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα εν λόγω τουλάχιστον δύο θεραπευτικά μέσα στα οποία είναι ανθεκτικό το άτομο περιλαμβάνουν αναστολέα πρωτεασώματος (ΡΙ) και ένα IMiD (π.χ., λεναλιδομίδη). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα είναι ανθεκτικό σε τουλάχιστον τρία θεραπευτικά μέσα μετά την προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα είναι ανθεκτικό σε τουλάχιστον τέσσερα θεραπευτικά μέσα μετά την προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα είναι ανθεκτικό σε τουλάχιστον πέντε θεραπευτικά μέσα μετά την προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

[0413] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο είναι ηλικίας άνω των 65 ετών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο είναι μαύρος/-η ή αφροαμερικανός/ή. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει 1-3 προηγούμενες γραμμές θεραπείες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον 2 προηγούμενες γραμμές θεραπείες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον 4 προηγούμενες γραμμές θεραπείες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα ή το άτομο είναι ανθεκτικό σε τρεις τάξεις θεραπευτικών μέσων, δηλ. , το πολλαπλό μυέλωμα ή το άτομο είναι ανθεκτικό σε τρεις τάξεις φαρμάκων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το πολλαπλό μυέλωμα ή το άτομο είναι ανθεκτικό σε πέντε θεραπευτικά μέσα ή φάρμακα, δηλ., το πολλαπλό μυέλωμα ή το άτομο είναι ανθεκτικό σε πέντε φάρμακα. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει παράγοντες υψηλού κινδύνου νόσου, που περιλαμβάνουν κυτταρογενετική ανωμαλία υψηλού κινδύνου, πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών, είναι ανθεκτικό σε τρεις τάξεις φαρμάκων ή άλλους παράγοντες υψηλού κινδύνου νόσου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει κυτταρογενετική συνήθους κινδύνου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει κυτταρογενετική υψηλού κινδύνου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι κυταρογενετική ανωμαλία συνήθους κινδύνου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι κυταρογενετική ανωμαλία υψηλού κινδύνου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει μία ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου που επιλέγονται από την ομάδα την αποτελούμενη από Gain/amp(1q), del(17p), t(4;14), t(14; 16) ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει Gain/amp(1q). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει del(17p). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(4; 14). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(14; 16). Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει δύο, τρεις, τέσσερις, πέντε ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον δύο κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον τρεις κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον τέσσερις κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον πέντε κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον έξι κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει τουλάχιστον επτά κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο ή το πολλαπλό μυέλωμα χαρακτηρίζεται ως Σταδίου III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει πλασματοκύτταρα μυελού των οστών μεταξύ προσεγγιστικά 10% και προσεγγιστικά 30% πριν την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει πλασματοκύτταρα μυελού των οστών μεταξύ προσεγγιστικά 31% και προσεγγιστικά 59% πριν την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει πλασματοκύτταρα μυελού των οστών μεταξύ προσεγγιστικά 60% και προσεγγιστικά 100% πριν την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει έκφραση BCMA στον όγκο μικρότερη από τη διάμεση τιμή σε έναν πληθυσμό ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα ή σε οποιονδήποτε τυχαία επιλεγμένο πληθυσμό. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το άτομο έχει έκφραση BCMA στον όγκο μεγαλύτερη από ή ίση με τη διάμεση τιμή σε έναν πληθυσμό ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα ή σε οποιονδήποτε τυχαία επιλεγμένο πληθυσμό. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, πλασματοκυττώματα είναι παρόντα στο άτομο. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα πλασματοκυττώματα είναι οστικά. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα πλασματοκυττώματα είναι εξωμυελικά. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, τα πλασματοκυττώματα είναι τόσο οστικά όσο και εξωμυελικά.

[0415] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μίας μείωσης στο φορτίο του όγκου. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μίας μείωσης στο φορτίο του όγκου μεταξύ προσεγγιστικά 1% και προσεγγιστικά 100%, μεταξύ προσεγγιστικά 60% και προσεγγιστικά 100%, μεταξύ προσεγγιστικά 65% και προσεγγιστικά 100%, μεταξύ προσεγγιστικά 70% και προσεγγιστικά 100%, μεταξύ προσεγγιστικά 75% και προσεγγιστικά 100%, μεταξύ προσεγγιστικά 80% και προσεγγιστικά 100%, μεταξύ προσεγγιστικά 85% και προσεγγιστικά 100%, μεταξύ προσεγγιστικά 90% και προσεγγιστικά 100%, μεταξύ προσεγγιστικά 92% και προσεγγιστικά 100%, μεταξύ προσεγγιστικά 95% και προσεγγιστικά 100%, μεταξύ προσεγγιστικά 96% και προσεγγιστικά 100%, μεταξύ προσεγγιστικά 97% και προσεγγιστικά 100%, μεταξύ προσεγγιστικά 98% και προσεγγιστικά 100% ή μεταξύ προσεγγιστικά 99% και προσεγγιστικά 100%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μίας μείωσης στο φορτίο του όγκου προσεγγιστικά 100%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μίας μείωσης στο φορτίο του όγκου μεταξύ προσεγγιστικά 1% και προσεγγιστικά 100% σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 1% και προσεγγιστικά 100%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μίας μείωσης στο φορτίο του όγκου μεταξύ προσεγγιστικά 60% και προσεγγιστικά 100% σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 1% και προσεγγιστικά 100%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μίας μείωσης στο φορτίο του όγκου μεταξύ προσεγγιστικά 65% και προσεγγιστικά 100% σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 1% και προσεγγιστικά 92%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μίας μείωσης στο φορτίο του όγκου μεταξύ προσεγγιστικά 70% και προσεγγιστικά 100% σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 1% και προσεγγιστικά 88%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μίας μείωσης στο φορτίο του όγκου μεταξύ προσεγγιστικά 90% και προσεγγιστικά 100% σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 1% και προσεγγιστικά 88%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μίας μείωσης στο φορτίο του όγκου μεταξύ προσεγγιστικά 95% και προσεγγιστικά 100% σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 1% και προσεγγιστικά 88%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μίας μείωσης στο φορτίο του όγκου μεταξύ προσεγγιστικά 99% και προσεγγιστικά 100% σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 1% και προσεγγιστικά 88%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μίας μείωσης στο φορτίο του όγκου προσεγγιστικά 100% σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 1% και προσεγγιστικά 83%.

[0417] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) ή στη διατήρηση της εν λόγω κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-6>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<4>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-3>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) όταν αξιολογείται στον μυελό των οστών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται δια της χρήσεως ενός δείγματος μυελού των οστών που είναι εκτιμήσιμο. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται δια της χρήσεως DNA μυελού των οστών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) στο εν λόγω άτομο που αξιολογείται στον μυελό των οστών σε έναν χρόνο παρακολούθηση προσεγγιστικά 28 ημέρες ή αργότερα μετά την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, προσεγγιστικά 2 μήνες ή αργότερα μετά την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, προσεγγιστικά 3 μήνες ή αργότερα μετά την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, προσεγγιστικά 6 μήνες ή αργότερα μετά την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, προσεγγιστικά 9 μήνες ή αργότερα μετά την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, προσεγγιστικά 12 μήνες ή αργότερα μετά την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω αρνητική κατάσταση ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) επιτυγχάνεται σε έναν πρώτο χρόνο παρακολούθησης μεταξύ προσεγγιστικά 28 ημέρες και προσεγγιστικά 179 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0419] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση στο άτομο μίας πρώτης ληφθείσας αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-6>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-4>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-3>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται δια της χρήσεως ενός δείγματος μυελού των οστών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται δια της χρήσεως ενός δείγματος μυελού των οστών που είναι εκτιμήσιμο. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται δια της χρήσεως DNA μυελού των οστών. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της εν λόγω αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) στο εν λόγω άτομο που αξιολογείται στον μυελό των οστών σε έναν δεύτερο χρόνο παρακολούθησης μεταξύ προσεγγιστικά 29 ημέρες και προσεγγιστικά 359 ημέρες μετά την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, μεταξύ προσεγγιστικά 29 ημέρες και προσεγγιστικά 9 μήνες μετά την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, μεταξύ προσεγγιστικά 29 ημέρες και προσεγγιστικά 6 μήνες μετά την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, μεταξύ προσεγγιστικά 29 ημέρες και προσεγγιστικά 3 μήνες μετά την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή μεταξύ προσεγγιστικά 29 ημέρες και προσεγγιστικά 2 μήνες μετά την εν λόγω χορήγηση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της εν λόγω αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) στο εν λόγω άτομο που αξιολογείται στον μυελό των οστών σε έναν δεύτερο χρόνο παρακολούθησης μεταξύ προσεγγιστικά 180 ημέρες και προσεγγιστικά 359 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της εν λόγω αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) στο εν λόγω άτομο που αξιολογείται στον μυελό των οστών σε έναν δεύτερο χρόνο παρακολούθησης μεταξύ προσεγγιστικά 360 ημέρες και προσεγγιστικά 539 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0421] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με αρνητική κατάσταση MRD. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με αρνητική κατάσταση MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-6>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με αρνητική κατάσταση MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με αρνητική κατάσταση MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-4>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με αρνητική κατάσταση MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-3>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με αρνητική κατάσταση MRD σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεταξύ της χορήγησης των CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 359 ημέρες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων, μεταξύ της χορήγησης των CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 9 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων, μεταξύ της χορήγησης των CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 6 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων, μεταξύ της χορήγηση των CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 3 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων, μεταξύ της χορήγησης των CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 2 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων ή μεταξύ της χορήγησης των CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 29 ημέρες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε ποσοστό προσεγγιστικά 44% ή μικρότερο σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ένα ποσοστό προσεγγιστικά 55% σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 65% ή μικρότερο σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων σε ποσοστό προσεγγιστικά 57% ή μικρότερο σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-4>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-4>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 76% ή μικρότερο σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-4>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 47% ή μικρότερο σε επίπεδο κατωφλίου ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 58% σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 68% ή μικρότερο σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 29% ή μικρότερο σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-6>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 39% σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-6>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 50% ή μικρότερο σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-6>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της εν λόγω αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 44% και προσεγγιστικά 65% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 57% και προσεγγιστικά 76% σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-4>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 47% και προσεγγιστικά 68% σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 29% και προσεγγιστικά 50% σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<6>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε ένα ποσοστό προσεγγιστικά 55% σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-4>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των CAR-T κυττάρων, σε ένα ποσοστό προσεγγιστικά 58% σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ένα ποσοστό προσεγγιστικά 39% σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-6>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0423] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμη αρνητική κατάσταση μυελού του οστού και MRD. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμη αρνητική κατάσταση μυελού του οστού και MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-6>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμη αρνητική κατάσταση μυελού του οστού και MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμη αρνητική κατάσταση μυελού του οστού και MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-4>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμη αρνητική κατάσταση μυελού του οστού και MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-3>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμη αρνητική κατάσταση μυελού του οστού και MRD σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεταξύ της χορήγησης των CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 359 ημέρες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων μεταξύ της χορήγησης των CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 9 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων, μεταξύ της χορήγησης των CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 6 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων, μεταξύ της χορήγησης των CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 3 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων, μεταξύ της χορήγησης των CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 2 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων ή μεταξύ της χορήγησης των CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 29 ημέρες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε ποσοστό προσεγγιστικά 83% ή μικρότερο σε άτομα με εκτιμήσιμα δείγματα σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των CAR-T κυττάρων, σε ένα ποσοστό προσεγγιστικά 93% σε άτομα με εκτιμήσιμα δείγματα σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 98% ή μικρότερο σε άτομα με εκτιμήσιμα δείγματα σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 82% ή μικρότερο σε άτομα με εκτιμήσιμα δείγματα σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 92% σε άτομα με εκτιμήσιμα δείγματα σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 97% ή μικρότερο σε άτομα με εκτιμήσιμα δείγματα σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω αρνητικής κατάσταση ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 83% και προσεγγιστικά 98% σε άτομα με εκτιμήσιμα δείγματα σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 82% και προσεγγιστικά 97% σε άτομα με εκτιμήσιμα δείγματα σε επίπεδο κατωφλίου ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω αρνητικής κατάσταση ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε ποσοστό προσεγγιστικά 93% σε άτομα με εκτιμήσιμα δείγματα σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 92% σε άτομα με εκτιμήσιμα δείγματα σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0425] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη τουλάχιστον μίας ανταπόκρισης στο άτομο μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, όπου η εν λόγω τουλάχιστον μία ανταπόκριση περιλαμβάνει, με σειρά από τη βέλτιστη στη χειρότερη, μία αυστηρή πλήρη ανταπόκριση, μία πλήρη ανταπόκριση, μία πολύ καλή μερική ανταπόκριση, μία μερική ανταπόκριση ή μία ελάχιστη ανταπόκριση.

[0427] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πρώτης ανταπόκρισης εντός προσεγγιστικά 27 ημερών ή αργότερα, προσεγγιστικά 29 ημερών ή αργότερα, προσεγγιστικά 42 ημερών ή αργότερα, προσεγγιστικά 89 ημερών ή αργότερα, προσεγγιστικά 321 ημερών ή αργότερα μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-Τ κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πρώτης ανταπόκρισης πριν από ένα χρονικό διάστημα μεταξύ προσεγγιστικά 27 ημερών και προσεγγιστικά 321 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πρώτης ανταπόκρισης πριν από ένα χρονικό διάστημα μεταξύ προσεγγιστικά 27 ημερών και προσεγγιστικά 89 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πρώτης ανταπόκρισης πριν προσεγγιστικά 42 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πρώτης ανταπόκρισης πριν προσεγγιστικά 29 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0429] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ασθενών με αυστηρή πλήρη ανταπόκριση. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ασθενών με πλήρη ανταπόκριση ή καλύτερη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ασθενών με πολύ καλή μερική ανταπόκριση ή καλύτερη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ασθενών με μερική ανταπόκριση ή καλύτερη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ασθενών με ελάχιστη ανταπόκριση ή καλύτερη.

[0431] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας βέλτιστης ανταπόκρισης οποιοσδήποτε από μία ελάχιστη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση, πολύ καλή μερική ανταπόκριση, πλήρη ανταπόκριση ή αυστηρή πλήρη ανταπόκριση, λ.χ., μία βέλτιστη ανταπόκριση ελάχιστης ανταπόκρισης ή καλύτερης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ποσοστό στο οποίο η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας βέλτιστης ανταπόκρισης ελάχιστης ανταπόκρισης ή καλύτερης αποκαλείται ποσοστό κλινικού οφέλους. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης ελάχιστης ανταπόκρισης ή καλύτερης σε ποσοστό προσεγγιστικά 91% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 97% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 99% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 93% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 98% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 100% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης οποιοσδήποτε από μία ελάχιστη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση, πολύ καλή μερική ανταπόκριση, πλήρη ανταπόκριση ή αυστηρή πλήρη ανταπόκριση, σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 91% και προσεγγιστικά 99% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 93% και προσεγγιστικά 100% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης οποιοσδήποτε από ελάχιστη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση, πολύ καλή μερική ανταπόκριση, πλήρη ανταπόκριση ή αυστηρή πλήρη ανταπόκριση σε ποσοστό προσεγγιστικά 97% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 98% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0432] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 40% έως περίπου 90%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 50% έως περίπου 80%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 58,2%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 68,8%.

[0434] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 10% έως περίπου 20%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 14,9%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 17,6%.

[0436] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης.

[0438] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας μερικής ανταπόκρισης.

[0440] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας βέλτιστης ανταπόκρισης οποιοσδήποτε από μερική ανταπόκριση, πολύ καλή μερική ανταπόκριση, πλήρη ανταπόκριση ή αυστηρή πλήρη ανταπόκριση, δηλ., μία βέλτιστη ανταπόκριση μερικής ανταπόκρισης ή καλύτερης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το ποσοστό στο οποίο η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας βέλτιστης ανταπόκρισης μερικής ανταπόκρισης ή καλύτερης αποκαλείται συνολικό ποσοστό επιβίωσης ή συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας βέλτιστης ανταπόκρισης μερικής ανταπόκρισης ή καλύτερης σε ποσοστό προσεγγιστικά 91% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 97% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 99% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 93% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 97% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 100% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης οποιοσδήποτε από μερική ανταπόκριση, πολύ καλή μερική ανταπόκριση, πλήρη ανταπόκριση ή αυστηρή πλήρη ανταπόκριση σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 91% και προσεγγιστικά 99% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 93% και προσεγγιστικά 100% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης οποιασδήποτε από μερική ανταπόκριση, πολύ καλή μερική ανταπόκριση, πλήρη ανταπόκριση ή αυστηρή πλήρη ανταπόκριση σε ποσοστό προσεγγιστικά 97% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 97% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0442] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας βέλτιστης ανταπόκρισης οποιοσδήποτε από πολύ καλή μερική ανταπόκριση, πλήρη ανταπόκριση ή αυστηρή πλήρη ανταπόκριση, δηλ. , μία βέλτιστη ανταπόκριση πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης ή καλύτερης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης ή καλύτερης σε ποσοστό προσεγγιστικά 86% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 93% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 97% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 88% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 95% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 98% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης οποιοσδήποτε από πολύ καλή μερική ανταπόκριση, πλήρη ανταπόκριση ή αυστηρή πλήρη ανταπόκριση σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 86% και προσεγγιστικά 97% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-Τ κυττάρων ή σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 88% και προσεγγιστικά 98% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης οποιοσδήποτε από πολύ καλή μερική ανταπόκριση, πλήρη ανταπόκριση ή αυστηρή πλήρη ανταπόκριση σε ποσοστό προσεγγιστικά 93% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 95% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0444] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας βέλτιστης ανταπόκρισης πλήρους ανταπόκρισης ή αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης δηλ. , μία βέλτιστη ανταπόκριση πλήρους ανταπόκρισης ή καλύτερης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης πλήρους ανταπόκρισης ή καλύτερης σε ποσοστό προσεγγιστικά 57% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 76% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 73% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 83% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 89% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας βέλτιστης ανταπόκρισης πλήρους ανταπόκρισης ή αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 57% και προσεγγιστικά 76% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 73% και προσεγγιστικά 89% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας βέλτιστης ανταπόκρισης πλήρους ανταπόκρισης ή αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 83% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0446] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας βέλτιστης ανταπόκρισης αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό προσεγγιστικά 57% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 76% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 73% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 83% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 89% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας βέλτιστης ανταπόκρισης αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 57% και προσεγγιστικά 76% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 73% και προσεγγιστικά 89% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 83% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0448] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης εντός προσεγγιστικά 27 ημερών ή αργότερα, 78 ημερών ή αργότερα, 153 ημερών ή αργότερα, 293 ημερών ή αργότερα ή προσεγγιστικά 534 ημερών ή αργότερα μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης πριν από ένα χρονικό διάστημα μεταξύ προσεγγιστικά 27 ημερών και προσεγγιστικά 534 ημερών μετά τη εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης πριν από ένα χρονικό διάστημα μεταξύ προσεγγιστικά 27 ημερών και προσεγγιστικά 293 ημερών μετά τη εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης προσεγγιστικά πριν τις 153 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω βέλτιστης ανταπόκρισης προσεγγιστικά πριν τις 78 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0449] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στη διατήρηση μίας ανταπόκρισης στο άτομο σε έναν χρόνο παρακολούθησης μεταξύ του χρονικού διαστήματος της εν λόγω πρώτης ανταπόκρισης και προσεγγιστικά 180 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, μεταξύ του χρονικού διαστήματος της εν λόγω πρώτης ανταπόκρισης και προσεγγιστικά 357 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, μεταξύ του χρονικού διαστήματος της εν λόγω πρώτης ανταπόκρισης και προσεγγιστικά 606 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή μεταξύ του χρονικού διαστήματος της εν λόγω πρώτης ανταπόκρισης και προσεγγιστικά 654 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στη διατήρηση μίας ανταπόκρισης σε ποσοστό προσεγγιστικά 77% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 6 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 85% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 6 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 91% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 6 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 63% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 74% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 81% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 56% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 75% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 52% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 21 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 63% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 21 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 72% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 21 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 48% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 24 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 60% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 24 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 70% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 24 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στη διατήρηση μίας ανταπόκρισης σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 77% και προσεγγιστικά 91% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 6 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 63% και προσεγγιστικά 81% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 56% και προσεγγιστικά 75% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 52% και προσεγγιστικά 72% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 21 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 48% και προσεγγιστικά 70% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 24 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στη διατήρηση μίας ανταπόκρισης σε ένα ποσοστό προσεγγιστικά 85% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 6 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 74% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 63% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 21 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 60% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 24 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0451] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, όπου η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) στο εν λόγω άτομο που αξιολογείται στον μυελό των οστών σε επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>μεταξύ του χρονικού διαστήματος της εν λόγω χορήγησης των εν λόγω CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 3 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη είτε πλήρους ανταπόκρισης αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) είτε αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε ποσοστό προσεγγιστικά 25% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 34% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 44% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 33% ή μικρότερο σε ένα χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 43% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 54% ή μικρότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη είτε πλήρους ανταπόκρισης αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) είτε αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 25% και προσεγγιστικά 44% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 33% και προσεγγιστικά 54% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη είτε πλήρους ανταπόκρισης αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) είτε αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε ποσοστό προσεγγιστικά 34% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 43% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0453] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου του ατόμου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου του ατόμου σε ένα χρονικό διάστημα μεταξύ της εν λόγω έγχυσης των εν λόγω CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 209 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, μεταξύ της εν λόγω έγχυσης των εν λόγω CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 386 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, μεταξύ της εν λόγω έγχυσης των εν λόγω CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 632 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή μεταξύ της εν λόγω έγχυσης των εν λόγω CAR-T κυττάρων και προσεγγιστικά 684 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ποσοστό προσεγγιστικά 79% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 6 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 88% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 6 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 93% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 6 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 76% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 84% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 57% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 75% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 57% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 21 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 21 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 75% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 21 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 49% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 24 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 61% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 24 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 70% ή περισσότερο σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 24 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ένα ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 79% και προσεγγιστικά 93% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 6 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 67% και προσεγγιστικά 84% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 57% και προσεγγιστικά 75% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 57% και προσεγγιστικά 75% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 21 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό μεταξύ προσεγγιστικά 49% και προσεγγιστικά 70% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 24 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη της εν λόγω επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ποσοστό προσεγγιστικά 88% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 6 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 76% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 12 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 18 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων, σε ποσοστό προσεγγιστικά 67% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 21 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων ή σε ποσοστό προσεγγιστικά 61% σε έναν χρόνο παρακολούθησης προσεγγιστικά 24 μήνες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0455] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του εν λόγω ατόμου για το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών περισσότερο από προσεγγιστικά 1 ημέρα μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού ανάρρωσης από το εν λόγω σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών μεταξύ προσεγγιστικά 1% και προσεγγιστικά 99% σε έναν χρόνο προσεγγιστικά 1 , 3, 4, 6, 16 ή 97 ημέρες μετά την πρώτη παρατήρηση του εν λόγω συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών.

[0457] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος περιλαμβάνει την αγωγή του εν λόγω ατόμου για νευροτοξικότητα που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα περισσότερο από προσεγγιστικά 3 ημέρες μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η εν λόγω μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού ανάρρωσης από την εν λόγω νευροτοξικότητα τη σχετιζόμενη με ανοσοδραστικά κύτταρα μεταξύ προσεγγιστικά 1% και προσεγγιστικά 17% σε έναν χρόνο προσεγγιστικά 1, 4, 5, 8, 12 ή 16 ημέρες μετά την πρώτη παρατήρηση της εν λόγω νευροτοξικότητας της σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα.

[0459] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μείωσης του φορτίου του όγκου. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μείωσης του φορτίου του όγκου σε περισσότερο από το 90% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μείωσης του φορτίου του όγκου σε περισσότερο από το 91% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μείωσης του φορτίου του όγκου σε περισσότερο από το 92% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μείωσης του φορτίου του όγκου σε περισσότερο από το 93% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μείωσης του φορτίου του όγκου σε περισσότερο από το 94% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μείωσης του φορτίου του όγκου σε περισσότερο από το 95% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μείωσης του φορτίου του όγκου σε περισσότερο από το 96% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μείωσης του φορτίου του όγκου σε περισσότερο από το 97% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μείωσης του φορτίου του όγκου σε περισσότερο από το 98% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μείωσης του φορτίου του όγκου σε περισσότερο από το 99% των ατόμων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μείωσης του φορτίου του όγκου στο 100% των ατόμων.

[0461] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) ή στη διατήρηση της εν λόγω κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο μίας αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-6>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-4>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-3>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται στον μυελό των οστών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται δια της χρήσεως ενός δείγματος μυελού των οστών που είναι εκτιμήσιμο. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται δια της χρήσεως DNA μυελού των οστών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται σε έναν χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 28 ημέρες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται σε έναν χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 1 μήνα μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη MRD όταν αξιολογείται σε έναν χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 3 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται σε έναν χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 6 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται σε έναν χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 9 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται σε έναν χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 12 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων.

[0463] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση στο άτομο μίας πρώτης ληφθείσας αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD). Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη στο άτομο αρνητικής κατάστασης ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-6>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-4>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-3>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται δια της χρήσεως ενός δείγματος μυελού των οστών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται δια της χρήσεως ενός δείγματος μυελού των οστών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται δια της χρήσεως DNA μυελού του οστών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται σε έναν χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 1 μήνα μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται σε έναν χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 3 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται σε έναν χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 6 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται σε έναν χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 9 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη διατήρηση αρνητικής κατάστασης MRD όταν αξιολογείται σε έναν χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 12 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων.

[0465] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με κατάσταση αρνητικής MRD. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με κατάσταση αρνητικής MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-6>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με κατάσταση αρνητικής MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με κατάσταση αρνητικής MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-4>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με κατάσταση αρνητικής MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-3>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με κατάσταση αρνητικής MRD σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 28 ημέρες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με κατάστάση αρνητικής MRD σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 1 μήνα μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με κατάσταση αρνητικής MRD σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 3 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με κατάσταση αρνητικής MRD σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 6 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με κατάσταση αρνητικής MRD σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 9 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με κατάσταση αρνητικής MRD σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 12 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων.

[0467] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμο μυελό των οστών και κατάσταση αρνητικής MRD. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμο μυελό των οστών και κατάσταση αρνητικής MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-6>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμο μυελό των οστών και κατάσταση αρνητικής MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμο μυελό των οστών και κατάσταση αρνητικής MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-4>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμο μυελό των οστών και κατάσταση αρνητικής MRD σε επίπεδο ευαισθησίας τάξης 10<-3>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμο μυελό των οστών και κατάσταση αρνητικής MRD σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 28 ημέρες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματι κότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμο μυελό των οστών και κατάσταση αρνητικής MRD σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 1 μήνα μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμο μυελό των οστών και κατάσταση αρνητικής MRD σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 3 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμο μυελό των οστών και κατάσταση αρνητικής MRD σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 6 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμο μυελό των οστών και κατάσταση αρνητικής MRD σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 9 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με εκτιμήσιμο μυελό των οστών και κατάσταση αρνητικής MRD σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης μεγαλύτερο από ή ίσο με 12 μήνες μετά τη χορήγηση των CAR-T κυττάρων.

[0469] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με μία αυστηρή πλήρη ανταπόκριση. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με μία πλήρη ανταπόκριση ή καλύτερη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με μία πολύ καλή μερική ανταπόκριση ή καλύτερη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται μέσω εκτίμησης της αναλογίας των ατόμων με μία μερική ανταπόκριση ή καλύτερη. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αγωγής αξιολογείται δια της χρήσεως του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης είναι η αναλογία των ατόμων με μία μερική ανταπόκριση ή καλύτερη.

[0470] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 39% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 44% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 49% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 54% σε ένα επίπεδο κατωφλίου ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 59% σε ένα επίπεδο κατωφλίου ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 64% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 69% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 74% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 70% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας 10<-5>. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 75% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε εκτιμήσιμο μυελό των οστών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 80% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε εκτιμήσιμο μυελό των οστών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 85% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας 10<-5>σε εκτιμήσιμο μυελό των οστών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 90% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε εκτιμήσιμο μυελό των οστών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μεγαλύτερου από 95% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας 10<-5>σε εκτιμήσιμο μυελό των οστών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός ποσοστού αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) 100% σε ένα επίπεδο κατωφλιού ευαισθησίας τάξης 10<-5>σε εκτιμήσιμο μυελό των οστών.

[0472] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης μεγαλύτερου από 75%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης μεγαλύτερου από 80%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης μεγαλύτερου από 85%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης μεγαλύτερου από 90%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης μεγαλύτερου από 91%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης μεγαλύτερου από 93%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης μεγαλύτερου από 95%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης μεγαλύτερου από 97%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης μεγαλύτερου από 99%. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης 100%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης περίπου 84,6%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης περίπου 99,4%. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης αξιολογείται σε έναν διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τουλάχιστον 6 μηνών μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης αξιολογείται σε έναν διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τουλάχιστον 12 μηνών μετά την εν λόγω έγχυση των εν λόγω CAR-T κυττάρων.

[0474] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 70% των ατόμων ανταποκρίνονται σε μία μέθοδο αγωγής στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 72% των ατόμων ανταποκρίνονται στη μέθοδο αγωγής στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 74% των ατόμων ανταποκρίνονται στη μέθοδο αγωγής στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 76% των ατόμων ανταποκρίνονται στη μέθοδο αγωγής στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 78% των ατόμων ανταποκρίνονται στη μέθοδο αγωγής στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 80% των ατόμων ανταποκρίνονται στη μέθοδο αγωγής στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 82% των ατόμων ανταποκρίνονται στη μέθοδο αγωγής στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 84% των ατόμων ανταποκρίνονται στη μέθοδο αγωγής στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 86% των ατόμων ανταποκρίνονται στη μέθοδο αγωγής στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων,

[0476] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 54% των ανταποκρινόμενων ατόμων ανταποκρίνεται στη μέθοδο αγωγής στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 58% των ανταποκρινόμενων ατόμων ανταποκρίνεται στη μέθοδο αγωγής στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 62% των ανταποκρινόμενων ατόμων ανταποκρίνεται στη μέθοδο αγωγής στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 66% των ανταποκρινόμενων ατόμων ανταποκρίνεται στη μέθοδο αγωγής στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 70% των ανταποκρινόμενων ατόμων ανταποκρίνεται στη μέθοδο αγωγής στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 74% των ανταποκρινόμενων ατόμων ανταποκρίνεται στη μέθοδο αγωγής στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 78% των ανταποκρινόμενων ατόμων ανταποκρίνεται στη μέθοδο αγωγής στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων.

[0478] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας διάρκειας ανταπόκρισης μεγαλύτερης από 9 μήνες, 10 μήνες, 11 μήνες, 12 μήνες, 13 μήνες, 14 μήνες, 15 μήνες, 16 μήνες, 17 μήνες, 18 μήνες, 19 μήνες, 20 μήνες, 21 μήνες, 22 μήνες, 23 μήνες, 24 μήνες ή περισσότερο. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας διάρκειας ανταπόκρισης μεγαλύτερης από 12,4 μήνες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας διάρκειας ανταπόκρισης μεγαλύτερης από 15,9 μήνες.

[0480] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας διάμεσης διάρκειας ανταπόκρισης μεγαλύτερης από 9 μήνες, 10 μήνες, 11 μήνες, 12 μήνες, 13 μήνες, 14 μήνες, 15 μήνες, 16 μήνες, 17 μήνες, 18 μήνες, 19 μήνες, 20 μήνες, 21 μήνες, 22 μήνες, 23 μήνες, 24 μήνες ή περισσότερο. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας διάμεσης διάρκειας ανταπόκρισης μεγαλύτερης από 12,4 μήνες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας διάμεση διάρκειας ανταπόκρισης μεγαλύτερης από 15,9 μήνες.

[0482] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πλήρους ανταπόκρισης ή καλύτερης σε περισσότερο από το 60% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πλήρους ανταπόκρισης ή καλύτερης σε περισσότερο από το 61% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πλήρους ανταπόκρισης ή καλύτερης σε περισσότερο από το 62% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πλήρους ανταπόκρισης ή καλύτερης σε περισσότερο από το 63% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πλήρους ανταπόκρισης ή καλύτερης σε περισσότερο από το 64% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πλήρους ανταπόκρισης ή καλύτερης σε περισσότερο από το 65% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πλήρους ανταπόκρισης ή καλύτερης σε περισσότερο από το 66% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πλήρους ανταπόκρισης ή καλύτερης σε περισσότερο από το 67% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πλήρης ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται λιγότερο από 1 μήνα μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πλήρης ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται λιγότερο από 3 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πλήρης ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται λιγότερο από 6 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πλήρης ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται λιγότερο από 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πλήρης ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται λιγότερο από 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πλήρης ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται λιγότερο από 15 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πλήρης ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται περισσότερο από 15 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων.

[0484] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε περισσότερο από το 80% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε περισσότερο από το 85% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε περισσότερο από το 86% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε περισσότερο από το 87% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε περισσότερο από το 88% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε περισσότερο από το 89% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε περισσότερο από το 90% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε περισσότερο από το 91% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε περισσότερο από το 92% των ατόμων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πολύ καλή μερική ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται λιγότερο από 1 μήνα μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πολύ καλή μερική ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται λιγότερο από 3 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πολύ καλή μερική ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται λιγότερο από 6 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πολύ καλή μερική ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται λιγότερο από 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πολύ καλή μερική ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται λιγότερο από 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πολύ καλή μερική ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται λιγότερο από 15 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η πολύ καλή μερική ανταπόκριση ή καλύτερη αξιολογείται περισσότερο από 15 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων.

[0486] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός διάμεσου χρόνου έως την πρώτη ανταπόκριση μικρότερου από 1,15 μήνες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός διάμεσου χρόνου έως την πρώτη ανταπόκριση μικρότερου από 1,10 μήνες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός διάμέσου χρόνου έως την πρώτη ανταπόκριση μικρότερου από 1 ,05 μήνες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός διάμεσου χρόνου έως την πρώτη ανταπόκριση μικρότερου από 1,00 μήνα. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός διάμεσου χρόνου έως την πρώτη ανταπόκριση μικρότερου από 0,95 μήνες.

[0488] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός διάμεσου χρόνου έως τη βέλτιστη ανταπόκριση μικρότερου από 2,96 μήνες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός διάμεσου χρόνου έως τη βέλτιστη ανταπόκριση μικρότερου από 2,86 μήνες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός διάμεσου χρόνου έως τη βέλτιστη ανταπόκριση μικρότερου από 2,76 μήνες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός διάμεσου χρόνου έως τη βέλτιστη ανταπόκριση μικρότερου από 2,66 μήνες. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ενός διάμεσου χρόνου έως τη βέλτιστη ανταπόκριση μικρότερου από 2,56 μήνες.

[0490] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 80% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 82% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 85% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 87% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 90% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 92% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 95% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων.

[0492] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 80% στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 83% στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 86% στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 89% στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 92% στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη συνολικού ποσοστού επιβίωσης μεγαλύτερου από 93% στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων.

[0493] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 70% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 72% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 75% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 77% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 80% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 82% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 85% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 87% στους 9 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων.

[0495] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 66% στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 69% στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 72% στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 76% στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 80% στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επίτευξη ποσοστού επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου μεγαλύτερου από 84% στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων.

[0497] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 86% των ατόμων από σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 88% των ατόμων από σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 90% των ατόμων από σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 92% των ατόμων από σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 94% των ατόμων από σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 96% των ατόμων από σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 98% των ατόμων από σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 99% των ατόμων από σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση στο 100% των ατόμων από σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών.

[0499] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 90% των ατόμων από νευροτοξικότητα σχετιζόμενη με ανοσοδραστικά κύτταρα, εάν υπάρχει. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 92% των ατόμων από νευροτοξικότητα σχετιζόμενη με ανοσοδραστικά κύτταρα, εάν υπάρχει. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 94% των ατόμων από νευροτοξικότητα σχετιζόμενη με ανοσοδραστικά κύτταρα, εάν υπάρχει. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 96% των ατόμων από νευροτοξικότητα σχετιζόμενη με ανοσοδραστικά κύτταρα, εάν υπάρχει. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση σε περισσότερο από το 98% των ατόμων από νευροτοξικότητα σχετιζόμενη με ανοσοδραστικά κύτταρα, εάν υπάρχει. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος αγωγής είναι αποτελεσματική στο να επιτυγχάνεται ανάρρωση στο 100% των ατόμων από νευροτοξικότητα σχετιζόμενη με ανοσοδραστικά κύτταρα, εάν υπάρχει.

[0501] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω τη διάγνωση του εν λόγω ατόμου για κυτταροπενίες. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, οι κυτταροπενίες περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες, ή όλες από, λεμφοπενία, ουδετεροπενία και θρομβοκυτταροπενία. Χωρίς να υπάρχει δέσμευση από θεωρία, μία λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 αλλά όχι Βαθμού 2 ή χαμηλότερου χαρακτηρίζεται από αριθμό λεμφοκυττάρων μικρότερο από 0,5 χ 10<9>κύτταρα ανά λίτρο ενός δείγματος αίματος του ατόμου, μία ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 αλλά όχι Βαθμού 2 ή χαμηλότερου χαρακτηρίζεται από αριθμό ουδετερόφιλων μικρότερο από 1000 κύτταρα ανά μικρόλιτρο ενός δείγματος αίματος του ατόμου και μία θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 αλλά όχι Βαθμού 2 ή χαμηλότερου χαρακτηρίζεται από αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 50.000 κύτταρα ανά μικρόλιτρο ενός δείγματος αίματος του ατόμου. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 75% των ατόμων με λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχεται σε λεμφοπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 80% των ατόμων με λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχεται σε λεμφοπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 85% των ατόμων με λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχεται σε λεμφοπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 90% των ατόμων με λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχεται σε λεμφοπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 70% των ατόμων με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχεται σε ουδετεροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 75% των ατόμων με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχεται σε ουδετεροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 80% των ατόμων με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχεται σε ουδετεροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 85% των ατόμων με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχεται σε ουδετεροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 30% των ατόμων με θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχεται σε θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 34% των ατόμων με θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχεται σε θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 38% των ατόμων με θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχεται σε θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, περισσότερο από το 42% των ατόμων με θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μετά από τη χορήγηση CAR-T κυττάρων επανέρχεται σε θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 2 ή χαμηλότερου 60 ημέρες μετά τη χορήγηση CAR-T κυττάρων.

[0503] Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το άτομο υποβάλλεται σε επαναθεραπεία σε αγωγή δια χορηγήσεως μέσω μίας δεύτερης ενδοφλέβιας έγχυσης μίας δεύτερης δόσης CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η δόση της επαναθεραπείας περιλαμβάνει 1,0 χ 10<5>έως 5,0 χ 10<6>από τα CAR-T κύτταρα ανά χιλιόγραμμο μάζας του ατόμου. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, η δόση της επαναθεραπείας περιλαμβάνει 0,75 χ 10<5>από τα CAR-T κύτταρα ανά χιλιόγραμμο μάζας του ατόμου. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, το άτομο υποβάλλεται σε επαναθεραπεία κατά την εκδήλωση προοδευτικής νόσου μετά από μία βέλτιστη ανταπόκριση ελάχιστης ανταπόκρισης ή καλύτερης μετά την πρώτη έγχυση CAR-T κυττάρων. Σε ορισμένες πραγματοποιήσεις, ο χρόνος μεταξύ της πρώτης έγχυσης CAR-T κυττάρων και της ανίχνευση της προοδευτικής νόσου είναι τουλάχιστον έξι μήνες.

[0505] Συσκευασίες και Προϊόντα Κατασκευής

[0507] Οποιεσδήποτε από τις συνθέσεις που περιγράφονται στο παρόν μπορεί να περιλαμβάνονται σε μία συσκευασία. Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, μηχανικά τροποποιημένα αθανατοποιημένα CAR-T κύτταρα παρέχονται στη συσκευασία, που μπορεί επίσης να περιλαμβάνει αντιδραστήρια κατάλληλα για την ανάπτυξη των κυττάρων όπως μέσα.

[0509] Σε ένα μη περιοριστικό παράδειγμα, ένα μόρφωμα έκφρασης χιμαιρικού υποδοχέα, ένα ή περισσότερα αντιδραστήρια για τη δημιουργία του μορφώματος έκφρασης χιμαιρικού υποδοχέα, κύτταρα για τη διαμόλυνση του μορφώματος έκφρασης και/ή περισσότερα όργανα για τη λήψη αθανατοποιημένων Τ κυττάρων για τη διαμόλυνση του μορφώματος έκφρασης (αυτό το όργανο μπορεί να είναι μία σύριγγα, σιφώνιο, λαβίδα και/ή οποιαδήποτε τέτοια ιατρικά εγκεκριμένη συσκευή).

[0511] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η συσκευασία περιλαμβάνει αντιδραστήρια ή συσκευές για ηλεκτροδιαπίδυση των κυττάρων.

[0513] Σε κάποιες πραγματοποιήσεις, η συσκευασία περιλαμβάνει τεχνητά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα.

[0515] Οι συσκευασίες μπορεί να περιλαμβάνουν ένα ή περισσότερα υποπολλαπλάσια μέρη των συνθέσεων της παρούσας γνωστοποίησης ή αντιδραστήρια για τη δημιουργία των συνθέσεων της γνωστοποίησης. Οι συνιστώσες των συσκευασιών μπορεί να συσκευάζονται είτε εντός υδατικών μέσων ή σε λυοφιλοποιημένη μορφή. Το μέσα περιεκτών των συσκευασιών μπορεί να περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα φιαλίδιο, δοκιμαστικό σωληνάριο, δοχείο, φιάλη, σύριγγα ή άλλο μέσο περιέκτη εντός του οποίου μπορεί να τοποθετηθεί μία συνιστώσα και κατά προτίμηση καταλλήλως σε υποπολλαπλάσια μέρη. Όπου υπάρχουν περισσότερες από μία συνιστώσες στη συσκευασία, η συσκευασία μπορεί επίσης γενικά να περιέχει έναν δεύτερο, τρίτο ή άλλο πρόσθετο περιέκτη εντός του οποίου οι πρόσθετες συνιστώσες μπορεί να τοποθετηθούν ανεξάρτητα. Ωστόσο, ποικίλοι συνδυασμοί συνιστωσών μπορεί να περιλαμβάνονται σε ένα φιαλίδιο. Οι συσκευασίες της παρούσας γνωστοποίησης τυπικά επίσης θα περιλαμβάνουν ένα μέσο για να περιέχει το μόρφωμα χιμαιρικού υποδοχέα και οποιονδήποτε άλλο περιέκτη αντιδραστηρίου τοποθετημένα σε στενό περιορισμό για πώληση. Αυτοί οι περιέκτες μπορεί να περιλαμβάνουν έγχυση ή πλαστικούς περιέκτες χυτευμένους μέσω εμφύσησης εντός των οποίων διατηρούνται τα επιθυμητά φιαλίδια, για παράδειγμα.

[0517] Οι παραδειγματικές πραγματοποιήσεις παρακάτω προορίζονται να είναι αμιγώς ερμηνευτικές της γνωστοποίησης και δεν θα πρέπει κατά συνέπεια να θεωρούνται ότι περιορίζουν τη γνωστοποίηση κατά κανέναν τρόπο.

[0519] ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΙΚΕΣ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΗΣΕΙΣ

[0521] 1. Μία μέθοδος αγωγής ενός ατόμου, που περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο μίας δόσης Τ κυττάρων που περιλαμβάνουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που περιλαμβάνει:

[0523] (a) ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης αντιγόνου ικανό να δεσμεύεται ειδικά σε έναν επίτοπο του αντιγόνου ωρίμανσης Β κυττάρων (BCMA),

[0524] (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο και

[0525] (ο) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης,

[0526] όπου το άτομο έχει πολλαπλό μυέλωμα, έχει λάβει μία έως τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD) και είναι ανθεκτικό στο IMiD.

[0528] 2. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 1, όπου το άτομο έχει ένα χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου και όπου προαιρετικά το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία, Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) και/ή πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών.

[0530] 3. Μία μέθοδος εκλεκτικής αγωγής ενός ατόμου που περιλαμβάνει:

[0532] (1) τον προσδιορισμό εάν το άτομο έχει ένα χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου, όπου το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία, Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) και/ή ττλασματοκυττώματα μαλακών ιστών- και (2) τη χορήγηση στο άτομο που έχει προσδιορισθεί ότι έχει το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου στο στάδιο (1) μία δόση Τ κυττάρων που περιλαμβάνουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που περιλαμβάνει:

[0534] (a) ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης αντιγόνου ικανό να δεσμεύεται ειδικά σε έναν επίτοπο του BCMA,

[0535] (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο, και

[0536] (ο) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης,

[0537] όπου προαιρετικά το άτομο έχει πολλαπλό μυέλωμα, έχει λάβει μία έως τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα IMiD και είναι ανθεκτικό στο IMiD.

[0539] 4. Μία μέθοδος εκλεκτικής αγωγής ενός ατόμου που περιλαμβάνει τη χορήγηση στο άτομο που έχει προσδιορισθεί ότι έχει ένα χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου μίας δόσης Τ κυττάρων που περιλαμβάνουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που περιλαμβάνει:

[0541] (a) ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης αντιγόνου ικανό να δεσμεύεται ειδικά σε έναν επίτοπο του BCMA,

[0542] (b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο, και

[0543] (ο) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης,

[0544] όπου το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία, Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) και/ή πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών,

[0545] όπου προαιρετικά το άτομο έχει πολλαπλό μυέλωμα, έχει λάβει μία έως τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα IMiD και είναι ανθεκτικό στο IMiD.

[0547] 5. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-4, όπου το IM-iD είναι λεναλιδομίδη.

[0549] 6. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 2-5, όπου το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία.

[0550] 7. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 6, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία υψηλού κινδύνου.

[0552] 8. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 7, όπου το άτομο έχει μία ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου που επιλέγονται από μία ομάδα που αποτελείται από Gain/amp(1q), del(17p), t(4;14), t(14;16) ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

[0553] 9. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 8, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει Gain/amp(1q).

[0554] 10. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 8, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει del(17p).

[0555] 11. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 8, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(4;14).

[0556] 12. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 8, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(14;16).

[0557] 13. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 6-12, όπου το άτομο έχει τουλάχιστον δύο κυτταρογενετικές ανωμαλίες και όπου προαιρετικά το άτομο έχει δύο, τρεις, τέσσερις, πέντε ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες.

[0558] 14. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 6, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία συνήθους κινδύνου.

[0559] 15. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 2-5, όπου το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS).

[0560] 16. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 2-5, όπου το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών.

[0561] 17. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-16, όπου το άτομο έχει λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

[0562] 18. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-16, όπου το άτομο έχει λάβει δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας.

[0563] 19. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-16, όπου το άτομο έχει λάβει τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας.

[0564] 20. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-19, όπου η μία, δύο ή τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας περιλαμβάνουν αγωγή με πομαλιδομίδη.

[0565] 21. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-20, όπου η μία, δύο ή τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας περιλαμβάνουν περαιτέρω αγωγή με ένα αντι-CD38 αντίσωμα και όπου προαιρετικά το αντι-CD38 αντίσωμα είναι δαρατουμουμάμπη και/ή ισατουξιμάμπη.

[0566] 22. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-21, όπου η μία, δύο ή τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας περιλαμβάνουν περαιτέρω αγωγή με έναν αναστολέα πρωτεασώματος, όπου προαιρετικά ο αναστολέας πρωτεασώματος είναι βορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη, ιξαζομίμπη ή οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών.

[0568] 23. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-22, όπου το άτομο έχει λάβει επιπλέον μία θεραπεία γεφύρωσης, όπου προαιρετικά η θεραπεία γεφύρωσης είναι της επιλογής του ιατρού, όπου προαιρετικά η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει πομαλιδομίδη, βορτεζομίμπη, δεξαμεθαζόνη, δαρατουμουμάμπη ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, επιπλέον όπου προαιρετικά η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει πομαλιδομίδη, βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη και επιπλέον όπου προαιρετικά η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει δαρατουμουμάμπη, πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη.

[0570] 24. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 23, όπου το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης από περίπου κάθε 20 ημέρες έως περίπου κάθε 30 ημέρες, όπου προαιρετικά το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 21 ημέρες, όπου προαιρετικά το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 28 ημέρες και επιπλέον όπου προαιρετικά το άτομο έχει λάβει μία, δύο, τρεις, τέσσερις ή περισσότερες θεραπείες γεφύρωσης.

[0572] 25. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-24, όπου το άτομο έχει λάβει περαιτέρω μία θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων, όπου προαιρετικά η θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη και/ή φλουδαραβίνη ημερησίως, όπου προαιρετικά η θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη και φλουδαραβίνη ημερησίως, επιπλέον όπου προαιρετικά η θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη σε συγκέντρωση περίπου 300 mg/m<2>και φλουδαραβίνη σε συγκέντρωση περίπου 30 mg/m<2>ημερησίως επί 3 ημέρες.

[0574] 26. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-25, όπου η δόση των Τ κυττάρων είναι 0, 5-1 ,0 χ 10<6>κύτταρα/kg σωματικού βάρους του ατόμου, όπου προαιρετικά η δόση των Τ κυττάρων είναι περίπου 0,75 χ 10<6>κύτταρα/kg σωματικού βάρους του ατόμου, όπου προαιρετικά η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων περίπου 5 έως περίπου 7 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας καταστροφής λεμφοκυττάρων, όπου προαιρετικά, η δόση χορηγείται ως μονή έγχυση.

[0576] 27. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-26, όπου η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας συνολικής ανταπόκρισης στο άτομο μετά τη χορήγηση στο άτομο της δόσης των Τ κυττάρων, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της συνολικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 75% έως περίπου 100%, επιπλέον όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της συνολικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 84,6% και επιπλέον όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της συνολικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 99,4%.

[0578] 28. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 27, όπου η συνολική ανταπόκριση περιλαμβάνει, με σειρά από τη βέλτιστη στη χειρότερη:

[0580] (1) μία αυστηρή πλήρη ανταπόκριση-(2) μία πλήρη ανταπόκριση-(3) μία πολύ καλή μερική ανταπόκριση-(4) μία μερική ανταπόκριση- ή

[0581] (5) μία ελάχιστη ανταπόκριση.

[0583] 29. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 28, όπου η συνολική ανταπόκριση είναι μία αυστηρή πλήρης ανταπόκριση, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 40% έως περίπου 90%, περίπου 50% έως περίπου 80%, περίπου 58,2% ή περίπου 68,8%.

[0585] 30. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 28, όπου η συνολική ανταπόκριση είναι μία πλήρης ανταπόκριση, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 10% έως περίπου 20%, επιπλέον όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 14,9% ή περίπου 17,6%.

[0587] 31. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 28, όπου η συνολική ανταπόκριση είναι μία πολύ καλή μερική ανταπόκριση ή μία μερική ανταπόκριση.

[0588] 32. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 28, όπου:

[0590] (1) η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης ή μίας πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 70% έως περίπου 90%, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης ή μίας πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 73,1% ή περίπου 86,4%

[0591] (2) η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης, μίας πλήρους ανταπόκρισης ή μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 80% έως περίπου 100%, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης, μίας πλήρους ανταπόκρισης ή μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 81 ,3% ή περίπου 96,0%·

[0592] (3) η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας ελάχιστης ανταπόκρισης-(4) η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην περαιτέρω λήψη αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου σε ποσοστό περίπου 50% έως περίπου 80%, επιπλέον όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου σε ποσοστό περίπου 60,6% ή περίπου 71 ,6%· ή

[0593] (5) η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην περαιτέρω λήψη επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου 12 μηνών για τουλάχιστον περίπου το 60 έως περίπου το 100% των ατόμων, τουλάχιστον περίπου το 69,4 έως περίπου το 81 ,1% των ατόμων ή τουλάχιστον περίπου το 84,1 έως περίπου το 93,4% των ατόμων, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου 12 μηνών για τουλάχιστον περίπου το 75,9% των ατόμων ή περίπου το 89,7% των ατόμων.

[0595] 33. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 27-32, όπου:

[0597] (1) ο χρόνος έως την πρώτη συνολική ανταπόκριση ή την πρώτη ελάχιστη ανταπόκριση κυμαίνεται από περίπου 0,9 έως περίπου 11 ,1 μήνες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την πρώτη συνολική ανταπόκριση ή την πρώτη ελάχιστη ανταπόκριση είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 2,1 μήνες- ή

[0598] (2) ο χρόνος έως τη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση ή τη βέλτιστη ελάχιστη ανταπόκριση είναι από περίπου 1 ,1 έως περίπου 18,6 μήνες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως τη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση ή τη βέλτιστη ελάχιστη ανταπόκριση είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 6,4 ή περίπου 6,5 μήνες.

[0600] 34. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-33, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει επιπλέον την αγωγή του ατόμου για ένα ανεπιθύμητο συμβάν μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων, όπου προαιρετικά η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση μίας αγωγής στο άτομο για την ανακούφιση του ανεπιθύμητου συμβάντος, όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν περιλαμβάνει ένα αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν, ένα μη αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν, ένα ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά το μη αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν περιλαμβάνει μία λοίμωξη και/ή ένα μη αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν εκτός της λοίμωξης, επιπλέον όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν περιλαμβάνει ουδετεροπενία, θρομβοκυτταροπενία, αναιμία, λεμφοπενία, λοίμωξη ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, ιγμορίτιδα, ρινίτιδα, αμυγδαλίτιδα, φαρυγγίτιδα, λαρυγγίτιδα, φαρυγγοαμυγδαλίτιδα, COVID-19, πνευμονία COVID-19, ασυμπτωματικό COVID-19, ουδετεροπενική σήψη, προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια, σηπτικό σοκ, αναπνευστική ανεπάρκεια, πνευμονική εμβολή, λοίμωξη κατώτερης αναπνευστικής οδού/πνεύμονα, πνευμονία, βρογχίτιδα, ναυτία, υπογαμμασφαιριναιμία, διάρροια, κόπωση, κεφαλαλγία, δυσκοιλιότητα, υποκαλιαιμία, ασθενία, περιφερικό οίδημα, μειωμένη όρεξη, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, οσφυαλγία, αρθραλγία, πυρεξία, δύσπνοια, αϋπνία ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, επιπλέον όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν είναι ένα ανεπιθύμητο συμβάν Βαθμού 3/4 και επιπλέον όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν διαρκεί περισσότερο από περίπου 30 ημέρες ή περίπου 60 ημέρες.

[0602] 35. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-34, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του ατόμου για μία δεύτερη πρωτοπαθή κακοήθεια μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων, όπου προαιρετικά η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση μίας αγωγής στο άτομο για την ανακούφιση της δεύτερης πρωτοπαθούς κακοήθειας, όπου προαιρετικά η δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια περιλαμβάνει μία δερματική/μη διηθητική κακοήθεια, μία αιματολογική κακοήθεια, μία μη δερματική/διηθητική κακοήθεια ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, επιπλέον όπου προαιρετικά η δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια περιλαμβάνει βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, νόσο Bowen, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα χειλέων, κακοήθες μελάνωμα, κακοήθες μελάνωμα in situ, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος, οξεία μυελοειδή λευχαιμία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, περιφερικό λέμφωμα από Τ κύτταρα, αγγειοσάρκωμα, διηθητικό λοβιακό καρκίνωμα του μαστού, πλειομορφικό κακοήθες ινώδες ιστιοκύττωμα, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, καρκίνο των αμυγδαλών ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

[0604] 36. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 34 ή 35, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν ή η δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό συγκρίσιμο με ένα ποσοστό ενός ίδιου ανεπιθύμητου συμβάντος ή μίας ίδιας δεύτερης πρωτοπαθούς κακοήθειας που εμφανίζεται σε ένα άτομο που υποβάλλεται σε πρότυπο περίθαλψης.

[0606] 37. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-36, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του ατόμου για ένα ανεπιθύμητο συμβάν σχετιζόμενο με CAR-Τ μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων, όπου προαιρετικά η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση μίας αγωγής στο άτομο για την ανακούφιση του ανεπιθύμητου συμβάντος που σχετίζεται με CAR-Τ, όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-Τ περιλαμβάνει ένα σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) και/ή νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά: (a) το ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-T είναι ένα CRS, επιπλέον όπου προαιρετικά το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό από περίπου 60% έως περίπου 90% ή σε ένα ποσοστό περίπου 76,1%, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά:

[0608] (1)ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 52,8%·

[0609] (2)ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 2, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 22,2%·

[0610] (3)ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 3, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 3, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 ,1%·

[0611] (4)ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 23 ημέρες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 8 ημέρες-(5) η διάρκεια του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 17 ημέρες, όπου προαιρετικά η διάρκεια του CRS είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 3 ημέρες- ή

[0612] (6) η αγωγή περιλαμβάνει τοσιλιζουμάμπη, οξυγόνο, ένα κορτικοστεροειδές, ένα αγγειοσυσπαστικό ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών- ή

[0614] (b) το ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-T είναι νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προκύπτει κατά την αγωγή, σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, επιπλέον όπου προαιρετικά:

[0616] (1 ) το σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 4,5%·

[0617] (2)ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1 ή Βαθμός 2, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1 , επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 3,4% ή όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 2, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 ,1%·

[0618] (3) ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 6 έως περίπου 15 ημέρες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 9,5 ημέρες-(4) η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 6 ημέρες, όπου προαιρετικά η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 2 ημέρες- ή

[0619] (5) η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές και/ή τοσιλιζουμάμπη.

[0621] 38. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 37, όπου η νευροτοξικότητα είναι μία νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 17,0%, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων περιλαμβάνει νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4, νευροτοξικότητα Βαθμού 5, παράλύση κρανιακού νεύρου, περιφερική νευροπάθεια, ένα κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, επιπλέον όπου προαιρετικά:

[0623] (a) η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 2,3%· (b) η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 5-(c) η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι παράλυση κρανιακού νεύρου, όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1%, όπου προαιρετικά:

[0625] (1) η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 ή Βαθμού 3, επιπλέον όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 8,0% και επιπλέον όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 3 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 1,1%· (2) ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο κυμαίνεται από περίπου 17 ημέρες έως περίπου 60 ημέρες, επιπλέον όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 21 ημέρες-(3) η παράλυση κρανιακού νεύρου προσβάλλει το κρανιακό νεύρο III, V ή VII

[0626] (4) η διάρκεια της παράλυσης κρανιακού νεύρου κυμαίνεται από περίπου 15 ημέρες έως περίπου 262 ημέρες, επιπλέον όπου προαιρετικά η διάρκεια της παράλυσης κρανιακού νεύρου είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 77 ημέρες- ή

[0627] (5) η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές-

[0628] (d) η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι περιφερική νευροπάθεια, όπου προαιρετικά η περιφερική νευροπάθεια στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 2,8%· ή

[0629] (e) η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι ένα κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή, όπου προαιρετικά το κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή είναι Βαθμού 1 , επιπλέον όπου προαιρετικά το κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή Βαθμού 1 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 0,6%.

[0631] 39. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-38, όπου:

[0633] (a) CD3+ κύτταρα που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου κορυφώνονται σε μία διάμεση τιμή περίπου 13 ημέρες μετά τη χορήγηση των Τ κυττάρων στο άτομο, όπου προαιρετικά τα CD3+ κύτταρα που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου κορυφώνονται σε μία μέση συγκέντρωση περίπου 1523 κύτταρα/μL·

[0634] (b) CD3+ κύτταρα που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου παραμένουν ανιχνεύσιμα από περίπου 13 ημέρες έως περίπου 631 ημέρες μετά τη χορήγηση των Τ κυττάρων στο άτομο, όπου προαιρετικά τα CD3+ κύτταρα που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου παραμένουν ανιχνεύσιμα σε μία διάμεση τιμή περίπου 57 ημέρες μετά τη χορήγηση των Τ κυττάρων στο άτομο- ή

[0635] (ο) το AUC<0-28>των CD3+ κυττάρων που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου είναι σε μία μέση τιμή περίπου 12.504 κύτταρα/μL.

[0637] 40. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-39, όπου το πρώτο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1, μία CDR2 και μία CDR3 όπως ορίζεται στο πεδίο VHH που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 2 και το δεύτερο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1 , μία CDR2 και μία CDR3 όπως ορίζεται στο πεδίο VHH που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 4, όπου προαιρετικά το πρώτο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1 περιλαμβάνουσα την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 18, μία CDR2 περιλαμβάνουσα την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 19, μία CDR3 περιλαμβάνουσα την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 20 και το δεύτερο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1 περιλαμβάνουσα την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 21 μία CDR2 περιλαμβάνουσα την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 22 και μία CDR3 περιλαμβάνουσα την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 23, όπου προαιρετικά το πρώτο πεδίο VHH περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 2 και το δεύτερο πεδίο VHH περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 4, όπου προαιρετικά το πρώτο πεδίο VHH είναι στο Ν τερματικό άκρο του δεύτερου πεδίου VHH ή το πρώτο πεδίο VHH είναι στο C τερματικό άκρο του δεύτερου πεδίου VHH, επιπλέον όπου προαιρετικά:

[0639] (a) το πρώτο πεδίο VHH συνδέεται με το δεύτερο πεδίο VHH μέσω ενός συνδετήρα που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 3

[0640] (b) το διαμεμβρανικό πεδίο προέρχεται από ένα μόριο που επιλέγεται από την ομάδα την αποτελούμενη από τα CD8a, CD4, CD28, CD137, CD80, CD86, CD152 και PD1, όπου προαιρετικά το διαμεμβρανικό πεδίο προέρχεται από το CD8a και περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 6

[0641] (ο) το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα κύριο ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης ενός ανοσοδραστικού κυττάρου, όπου προαιρετικά το κύριο ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης προέρχεται από το CD3ζ που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 8

[0642] (d) το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης, όπου προαιρετικά το συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης προέρχεται από ένα συνδιεγερτικό μόριο που επιλέγεται από την ομάδα την αποτελούμενη από CD27, CD28, CD137, OX40, CD30, CD40, CD3, LFA-1 , ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, Β7-Η3, προσδέματα του CD83 και οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά το συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα κυτταροπλασματικό πεδίο του CD137 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 7 (e) το CAR περιλαμβάνει περαιτέρω ένα πεδίο άρθρωσης που εντοπίζεται μεταξύ του C τερματικού άκρου του εξωκυτταρικού πεδίου δέσμευσης αντιγόνου και του Ν τερματικού άκρου του διαμεμβρανικού πεδίου, όπου προαιρετικά το πεδίο άρθρωσης προέρχεται από το CD8a που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 5

[0643] (f) το CAR περιλαμβάνει επιπλέον ένα σηματοδοτικό πεπτίδιο που εντοπίζεται στο Ν τερματικό άκρο του πολυπεπτιδίου, όπου προαιρετικά το σηματοδοτικό πεπτίδιο προέρχεται από το CD8a που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 1<.>ή (g) το CAR περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 17.

[0645] 41. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-40, όπου η δόση των Τ κυττάρων συντίθεται σε μία σύνθεση που περιλαμβάνει 5% διμεθυλσουλφοξείδιο (DMSO).

[0647] 42. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-26, όπου η χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στο άτομο.

[0649] 43. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 42, όπου ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου είναι μειωμένος σε σχέση με τη χορήγηση αγωγής δαρατουμουμάμπης-πομαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης (DPd) ή πομαλιδομίδης-βορτεζομίμπης-δεξαμεθαζόνης (PVd).

[0651] 44. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 42, όπου ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου είναι μειωμένος σε σχέση με μία χορήγηση αγωγής ide-cel.

[0653] 45. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 42-44, όπου το άτομο έχει περίπου 60% έως περίπου 75% μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου.

[0655] 46. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 45, όπου το άτομο έχει έναν περίπου 74% μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου.

[0657] 47. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 42-46, όπου το IMiD είναι λεναλιδομίδη.

[0659] 48. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 42-47 όπου το άτομο έχει λάβει τρεις ή λιγότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας.

[0660] 49. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 42-47, όπου το άτομο έχει λάβει δύο ή λιγότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας.

[0661] 50. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 42-47, όπου το άτομο έχει λάβει μόνο μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

[0662] 51. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 42-50, όπου η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR) περίπου 75% έως περίπου 100%.

[0664] 52. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 51 , όπου το ORR είναι περίπου 84,6%.

[0666] 53. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 42-52, όπου η αγωγή είναι αποτελεσματική στην επιμήκυνση του διάμεσου χρόνου επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) του ατόμου σε σύγκριση με μία χορήγηση αγωγής DPd ή PVd.

[0668] 54. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 53, όπου η PFS στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση της αγωγής είναι περίπου 75,9%.

[0670] 55. FI μέθοδος της πραγματοποίησης 54, όπου η PFS στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση DPd ή PVd είναι περίπου 48,6%.

[0672] 56. FI μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-23 και 42-55, όπου η αγωγή είναι αποτελεσματικότερη στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης (sCR) ή καλύτερης στο άτομο σε σύγκριση με τη χορήγηση αγωγής DPd ή PVd.

[0674] 57. FI μέθοδος της πραγματοποίησης 56, όπου η sCR μετά τη χορήγηση της αγωγής είναι περίπου 58,2%.

[0676] 58. FI μέθοδος της πραγματοποίησης 57, όπου η sCR μετά τη χορήγηση DPd ή PVd είναι περίπου 15,2%.

[0678] 59. FI μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-23 και 42-58, όπου η αγωγή είναι αποτελεσματικότερη στη λήψη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης (VGPR) ή καλύτερης στο άτομο σε σύγκριση με τη χορήγηση αγωγής DPd ή PVd.

[0680] 60. FI μέθοδος της πραγματοποίησης 59, όπου η VGPR ή καλύτερη ανταπόκριση μετά τη χορήγηση της αγωγής είναι περίπου 81 ,3%.

[0682] 61. FI μέθοδος της πραγματοποίησης 60, όπου η VGPR ή καλύτερη ανταπόκριση μετά τη χορήγηση DPd ή PVd είναι περίπου 45,5%.

[0684] 62. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 42-61 , όπου η μέθοδος περιλαμβάνει επιπλέον την αγωγή του ατόμου για ένα ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-T μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων, όπου προαιρετικά η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση μίας αγωγής στο άτομο για την ανακούφιση του ανεπιθύμητου συμβάντος που σχετίζεται με CAR-Τ, όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-T περιλαμβάνει ένα σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) και/ή νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά:

[0686] (a) το ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-T είναι ένα CRS, επιπλέον όπου προαιρετικά το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 60% έως περίπου 90% ή σε ένα ποσοστό περίπου 76,1%, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά:

[0688] (1)ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 52,8%· (2)ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 2, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 22,2%· (3)ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 3, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 3, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 ,1%·

[0689] (4)ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 23 ημέρες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 8 ημέρες-(5) η διάρκεια του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 17 ημέρες, όπου προαιρετικά η διάρκεια του CRS είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 3 ημέρες- ή

[0690] (6) η αγωγή περιλαμβάνει τοσιλιζουμάμπη, οξυγόνο, ένα κορτικοστεροειδές, ένα αγγειοσυσπαστικό ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών- ή

[0692] (b) το ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-T είναι νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προκύπτει κατά την αγωγή, σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, επιπλέον όπου προαιρετικά:

[0694] (1)το σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 4,5%·

[0695] (2)ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενού συμπτώματος είναι Βαθμός 1 ή Βαθμός 2, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1 , επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 3,4% ή όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 2, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1,1%·

[0696] (3) ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 6 έως περίπου 15 ημέρες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 9,5 ημέρες-(4) η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 6 ημέρες, όπου προαιρετικά η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 2 ημέρες- ή (5) η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές και/ή τοσιλιζουμάμπη.

[0698] 63. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 62, όπου η νευροτοξικότητα είναι μία νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 17,0%, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων περιλαμβάνει νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4, νευροτοξικότητα Βαθμού 5, παράλυση κρανιακού νεύρου, περιφερική νευροπάθεια, ένα κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, επιπλέον όπου προαιρετικά:

[0700] (a) η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 2,3%· (b) η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 5-(ο) η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι παράλυση κρανιακού νεύρου, όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1%, όπου προαιρετικά:

[0702] (1) η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 ή Βαθμού 3, επιπλέον όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 8,0% και επιπλέον όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 3 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 1 ,1%· (2) ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο κυμαίνεται από περίπου 17 ημέρες έως περίπου 60 ημέρες, επιπλέον όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 21 ημέρες-(3) η παράλυση κρανιακού νεύρου προσβάλλει το κρανιακό νεύρο III, V ή VII

[0703] (4) η διάρκεια της παράλυσης κρανιακού νεύρου κυμαίνεται από περίπου 15 ημέρες έως περίπου 262 ημέρες, επιπλέον όπου προαιρετικά η διάρκεια της παράλυσης κρανιακού νεύρου είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 77 ημέρες- ή

[0704] (5) η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές-

[0705] (d) η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι περιφερική νευροπάθεια, όπου προαιρετικά η περιφερική νευροπάθεια στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 2,8%· ή

[0706] (e) η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι ένα κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή, όπου προαιρετικά το κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή είναι Βαθμού 1 , επιπλέον όπου προαιρετικά το κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή Βαθμού 1 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 0,6%.

[0708] 64. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 42-63, όπου το άτομο έχει μία ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου που επιλέγονται από μία ομάδα αποτελούμενη από Gain/amp(1q), del(17p), t(4;14), t(14;16) ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

[0710] 65. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 64, όπου το άτομο έχει τουλάχιστον δύο κυτταρογενετικές ανωμαλίες και όπου προαιρετικά το άτομο έχει δύο, τρεις, τέσσερις, πέντε ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες.

[0712] 66. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 64 ή 65, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία συνήθους κινδύνου.

[0713] 67. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-26, όπου η χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων είναι αποτελεσματικότερη στη λήψη μίας μεγαλύτερης πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης (VGPR) ή καλύτερης στο άτομο σε σύγκριση με μία χορήγηση αγωγής DPd ή PVd.

[0715] 68. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 67, όπου η VGPR ή η καλύτερη ανταπόκριση μετά τη χορήγηση της αγωγής είναι περίπου 81 ,3%.

[0717] 69. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 68, όπου η VGPR ή η καλύτερη ανταπόκριση μετά τη χορήγηση DPd ή PVd είναι περίπου 45,5%.

[0719] 70. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 67-69, όπου η αγωγή είναι αποτελεσματικότερη στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης (sCR) στο άτομο σε σύγκριση με μία χορήγηση αγωγής DPd ή PVd.

[0721] 71. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 70 όπου η sCR μετά τη χορήγηση της αγωγής είναι περίπου 58,2%.

[0723] 72. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 71 , όπου η sCR μετά τη χορήγηση DPd ή PVd είναι περίπου 15,2%.

[0725] 73. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 67-72, όπου η χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στο άτομο.

[0727] 74. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 73, όπου ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου είναι μειωμένος σε σχέση με μία χορήγηση αγωγής δαρατουμουμάμπης-πομαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης (DPd) ή πομαλιδομίδης-βορτεζομίμπης-δεξαμεθαζόνης (PVd).

[0729] 75. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 73, όπου ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου είναι μειωμένος σε σχέση με μία χορήγηση αγωγής ide-cel.

[0731] 76. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 67-75, όπου το άτομο έχει περίπου 60% έως περίπου 75% μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου.

[0733] 77. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 76, όπου το άτομο έχει περίπου 74% μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου.

[0735] 78. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 67-77, όπου το IMiD είναι λεναλιδομίδη.

[0736] 79. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 67-78 όπου το άτομο έχει λάβει τρεις ή λιγότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας.

[0737] 80. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 67-79, όπου το άτομο έχει λάβει δύο ή λιγότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας.

[0738] 81. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 67-80, όπου το άτομο έχει λάβει μόνο μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

[0740] 82. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 67-81 , όπου η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR) περίπου 75% έως περίπου 100%.

[0742] 83. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 82, όπου το ORR είναι περίπου 84,6%.

[0744] 84. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 67-83, όπου η αγωγή είναι αποτελεσματική στην επιμήκυνση του διάμεσου χρόνου της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη νόσου (PFS) του ατόμου σε σύγκριση με τη χορήγηση αγωγής DPd ή PVd.

[0746] 85. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 84, όπου η PFS στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση της αγωγής είναι περίπου 75,9%.

[0748] 86. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 85, όπου η PFS στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση DPd ή PVd είναι περίπου 48,6%.

[0750] 87. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 67-86, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του ατόμου για ένα ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-T μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων, όπου προαιρετικά η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση μίας αγωγής στο άτομο για την ανακούφιση του ανεπιθύμητου συμβάντος του σχετιζόμενου με CAR-Τ, όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-Τ περιλαμβάνει ένα σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) και/ή νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά:

[0752] (a) το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-Τ είναι ένα CRS, επιπλέον όπου προαιρετικά το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 60% έως περίπου 90% ή σε ποσοστό περίπου 76,1%, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά:

[0754] (1) ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 52,8%·

[0755] (2)ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 2, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 22,2%·

[0756] (3)ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 3, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 3, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 ,1%·

[0757] (4)ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 23 ημέρες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 8 ημέρες-(5) η διάρκεια του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 17 ημέρες, όπου προαιρετικά η διάρκεια του CRS είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 3 ημέρες<.>ή

[0758] (6) η αγωγή περιλαμβάνει τοσιλιζουμάμπη, οξυγόνο, ένα κορτικοστεροειδές, ένα αγγειοσυσπαστικό ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών- ή

[0760] (b) το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T είναι νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προκύπτει κατά την αγωγή, ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, επιπλέον όπου προαιρετικά:

[0762] (1 ) το σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 4,5%<.>

[0763] (2)ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1 ή Βαθμός 2, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1 , επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 3,4% ή όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 2, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 ,1%

[0764] (3) ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 6 έως περίπου 15 ημέρες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 9,5 ημέρες-(4) η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 6 ημέρες, όπου προαιρετικά η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 2 ημέρες- ή

[0765] (5) η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές και/ή τοσιλιζουμάμπη.

[0767] 88. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 87, όπου η νευροτοξικότητα είναι μία νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 17,0%, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων περιλαμβάνει νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4, νευροτοξικότητα Βαθμού 5, παράλύση κρανιακού νεύρου, περιφερική νευροπάθεια, ένα κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, επιπλέον όπου προαιρετικά:

[0769] (a) η νευροτοξικότητα CAR-T είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 2,3%·

[0770] (b) η νευροτοξικότητα CAR-T είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 5-(c) η νευροτοξικότητα CAR-T είναι παράλυση κρανιακού νεύρου, όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1%, όπου προαιρετικά:

[0772] (1) η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 ή Βαθμού 3, επιπλέον όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 8,0% και επιπλέον όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 3 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 1 ,1%· (2) ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο κυμαίνεται από περίπου 17 ημέρες έως περίπου 60 ημέρες, επιπλέον όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 21 ημέρες-(3) η παράλυση κρανιακού νεύρου προσβάλλει το κρανιακό νεύρο III, V ή VII

[0773] (4) η διάρκεια της παράλυσης κρανιακού νεύρου κυμαίνεται από περίπου 15 ημέρες έως περίπου 262 ημέρες, επιπλέον όπου προαιρετικά η διάρκεια της παράλυσης κρανιακού νεύρου είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 77 ημέρες<■>ή (5) η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές-

[0774] (d) η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι περιφερική νευροπάθεια, όπου προαιρετικά η περιφερική νευροπάθεια στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 2,8%· ή

[0775] (e) η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι ένα κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή, όπου προαιρετικά το κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή είναι Βαθμού 1 , επιπλέον όπου προαιρετικά το κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή Βαθμού 1 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 0,6%.

[0777] 89. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 67-88, όπου το άτομο έχει μία ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου που επιλέγονται από μία ομάδα που αποτελείται από Gain/amp(1q), del(17p), t(4;14), t(14;16) ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

[0779] 90. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 89, όπου το άτομο έχει τουλάχιστον δύο κυτταρογενετικές ανωμαλίες και όπου προαιρετικά το άτομο έχει δύο, τρεις, τέσσερις, πέντε ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες.

[0781] 91. Η μέθοδος των πραγματοποιήσεων 89 ή 90, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία συνήθους κινδύνου.

[0782] 92. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-91, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του ατόμου για ένα ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-T μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-T περιλαμβάνει ένα σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) και/ή νευροτοξικότητα.

[0784] 93. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 92, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν CRS το σχετιζόμενο με CAR-T είναι ένα CRS με μέγιστο βαθμό τοξικότητας τον Βαθμό 1, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 52,8%.

[0786] 94. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 92, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν CRS το σχετιζόμενο με CAR-T είναι ένα CRS με μέγιστο βαθμό τοξικότητας τον Βαθμό 2, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 22,2%.

[0788] 95. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 92, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν CRS το σχετιζόμενο με CAR-T είναι ένα CRS με μέγιστο βαθμό τοξικότητας τον Βαθμό 3, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 3 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 ,1%.

[0790] 96. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 93-95, όπου ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 23 ημέρες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 8 ημέρες.

[0792] 97. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 93-96, όπου η διάρκεια του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 17 ημέρες, όπου προαιρετικά η διάρκεια του CRS είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 3 ημέρες.

[0794] 98. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 93-97, όπου η αγωγή περιλαμβάνει τοσιλιζουμάμπη, οξυγόνο, ένα κορτικοστεροειδές, ένα αγγειοσυσπαστικό ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

[0796] 99. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 92, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που σχετίζεται με CAR-T επιλέγεται από την ομάδα την αποτελούμενη από ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προκύπτει κατά την αγωγή, ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

[0798] 100. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 92, όπου η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα.

[0800] 101. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 100, όπου το σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 4,5%.

[0802] 102. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 100 ή 101, όπου ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1 , όπου ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 3,4%.

[0803] 103. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 100 ή 101, όπου ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 2, όπου ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται χώρα σε ποσοστό περίπου 1 ,1%.

[0805] 104. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 100-103, όπου ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 6 έως περίπου 15 ημέρες.

[0807] 105. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 104, όπου ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 9,5 ημέρες.

[0809] 106. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 100-103, όπου η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 6 ημέρες.

[0811] 107. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 106, όπου η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή του σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 2 ημέρες.

[0813] 108. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 100-107, όπου η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές και/ή τοσιλιζουμάμπη.

[0815] 109. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 99-108, όπου η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 17,0%.

[0817] 110. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 99-109, όπου νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4 και όπου η νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4 εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 2,3%.

[0819] 111. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 99-109, όπου νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 5.

[0821] 112. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 99-109, όπου νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι παράλυση κρανιακού νεύρου και όπου η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1%.

[0822] 113. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 112, όπου η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2, όπου η παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 8,0%.

[0824] 114. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 112, όπου η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 3, όπου η παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 1 ,1%.

[0826] 115. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 112-114, όπου ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης Τ κυττάρων στο άτομο κυμαίνεται από περίπου 17 ημέρες έως περίπου 60 ημέρες.

[0828] 116. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 112-115, όπου η παράλυση κρανιακού νεύρου προσβάλλει το κρανιακό νεύρο III, V ή VII.

[0830] 117. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 112-116, όπου η διάρκεια της παράλυσης κρανιακού νεύρου κυμαίνεται από περίπου 15 ημέρες έως περίπου 262 ημέρες.

[0832] 118. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 112-117, όπου η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές.

[0834] 119. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 99-109, όπου η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι περιφερική νευροπάθεια και όπου η περιφερική νευροπάθεια στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 2,8%.

[0836] 120. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 99-109, όπου η νευροτοξικότητα CAR-Τ είναι ένα κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή (ΜΝΤ).

[0838] 121. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 120, όπου το ΜΝΤ είναι ένα ΜΝΤ Βαθμού 1, όπου το ΜΝΤ Βαθμού 1 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 0,6%.

[0840] 122. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 64 ή 89, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει Gain/amp(1 q).

[0842] 123. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 64 ή 89, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει del(17p).

[0843] 124. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 64 ή 89, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(4;14).

[0845] 125. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 64 ή 89, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(14;16).

[0847] 126. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 1-91 , όπου το άτομο έχει μειωμένο κίνδυνο για την ανάπτυξη ενός ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με CAR-T.

[0849] 127. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 126, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T περιλαμβάνει ένα σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS).

[0851] 128. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 127, όπου το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 60% έως περίπου 90% ή ένα ποσοστό περίπου 76,1%.

[0853] 129. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 127 ή 128, όπου ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , Βαθμός 2 ή Βαθμός 3.

[0854] 130. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 126 έως 129, όπου ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 52,8%.

[0856] 131. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 126 έως 130, όπου ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 2, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 22,2%.

[0858] 132. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 126 έως 131 , όπου ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 3, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 3, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 ,1%.

[0860] 133. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 126, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T περιλαμβάνει μία νευροτοξικότητα.

[0862] 134. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 133, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-T επιλέγεται από την ομάδα την αποτελούμενη από ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προκύπτει κατά την αγωγή, ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

[0864] 135. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 134, όπου η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα.

[0866] 136. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 135, όπου το σύνδρομο νευροτοξικότητας το σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 4,5%.

[0868] 137. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 135 ή 136, όπου ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1 , όπου ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1 , στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 3,4%.

[0870] 138. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 135 ή 136, όπου ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 2, όπου ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 , 1 %.

[0872] 139. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 135-138, όπου ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 6 έως περίπου 15 ημέρες.

[0874] 140. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 139, όπου ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 9,5 ημέρες.

[0876] 141. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 135-138, όπου η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 6 ημέρες.

[0878] 142. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 141 , όπου η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 2 ημέρες.

[0880] 143. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 135-142, όπου η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές και/ή τοσιλιζουμάμπη.

[0881] 144. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 134-143, όπου η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 17,0%.

[0883] 145. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 134-144, όπου η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4 και όπου η νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4 εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 2,3%.

[0885] 146. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 134-145, όπου η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 5.

[0887] 147. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 134-144, όπου η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι παράλυση κρανιακού νεύρου και όπου η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1%.

[0889] 148. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 147, όπου η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι μία παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2, όπου η παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 8,0%.

[0891] 149. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 147, όπου η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι μία παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 3 όπου η παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 1 ,1 %.

[0893] 150. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 147-149, όπου ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο κυμαίνεται από περίπου 17 ημέρες έως περίπου 60 ημέρες.

[0895] 151. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 147-150, όπου η παράλυση κρανιακού νεύρου προσβάλλει το κρανιακό νεύρο III, V ή VII.

[0897] 152. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 147-151 , όπου η διάρκεια της παράλυσης του κρανιακού νεύρου κυμαίνεται από περίπου 15 έως περίπου 262 ημέρες.

[0899] 153. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 147-152, όπου η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές.

[0901] 154. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 134-144, όπου η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι περιφερική νευροπάθεια και όπου η περιφερική νευροπάθεια στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 2,8%.

[0903] 155. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 134-144, όπου η νευροτοξικότητα CAR-T κυττάρων είναι ένα κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προέκυψε κατά την αγωγή (ΜΝΤ).

[0905] 156. Η μέθοδος της πραγματοποίησης 155, όπου το ΜΝΤ είναι ένα ΜΝΤ Βαθμού 1, όπου το ΜΝΤ Βαθμού 1 στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 0,6%.

[0907] 157. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 38, 63, 88, 119 και 154, όπου η περιφερική νευροπάθεια είναι Βαθμού 1 και όπου η περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 1 εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 ,1%.

[0909] 158. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 38, 63, 88, 119 και 154, όπου η περιφερική νευροπάθεια είναι Βαθμού 2 και όπου η περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 ,1 %.

[0911] 159. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις πραγματοποιήσεις 38, 63, 88, 119 και 154, όπου η περιφερική νευροπάθεια είναι Βαθμού 3 και όπου η περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 3 εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 0,6%.

[0913] ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

[0915] Τα ακόλουθα παραδείγματα παρέχονται για την περαιτέρω περιγραφή ορισμένων από τις όψεις και τις πραγματοποιήσεις που γνωστοποιούνται στο παρόν. Τα παραδείγματα προορίζονται να απεικονίσουν, όχι να περιορίσουν τις γνωστοποιούμενες όψεις ή πραγματοποιήσεις.

[0917] Παράδειγμα 1 : Ciltacabtagene Autoleucel

[0919] Το αντιγόνο ωρίμανσης Β κυττάρων (BCMA, επίσης γνωστό ως CD269 και TNFRSF17) είναι μία πρωτεΐνη μεμβράνης 20 kDa, τύπου III που είναι μέρος της υπεροικογένειας υποδοχέων νέκρωσης όγκων. Το BCMA είναι ένα αντιγόνο κυτταρικής επιφάνειας που εκφράζεται κυρίως σε κύτταρα Β σειράς σε υψηλά επίπεδα. Το ΣΧΗΜΑ 1 παρουσιάζει την έκφραση του BCMA σε ποικίλα κύτταρα προερχόμενα από το ανοσοποιητικό σύστημα. Συγκριτικές μελέτες έχουν παρουσιάσει έλλειψη BCMA στους περισσότερους φυσιολογικούς ιστούς και απουσία έκφρασης σε CD34-θετικά αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα. To BCMA δεσμεύει 2 προσδέματα που επάγουν τον πολλαπλασιασμό Β κυττάρων και παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην ωρίμανση Β κυττάρων και την επακόλουθη διαφοροποίηση σε πλασματοκύτταρα. Η εκλεκτική έκφραση και η βιολογική σημασία για τον ττολλαττλασιασμό και την επιβίωση των κυττάρων του μυελώματος καθιστούν το BCMA έναν υποσχόμενο στόχο για ανοσοθεραπεία με χορήγηση Τ κυττάρων που φέρουν CAR.

[0921] To ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) είναι μία θεραπεία αυτόλογων Τ κυττάρων που φέρουν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR-T) που στοχεύει το BCMA. Ο χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου (CAR) ciltacabtagene autoleucel περιλαμβάνει δύο πεδία VHH στόχευσης αντιγόνου ωρίμανσης Β κυττάρων (BCMA) σχεδιασμένα να παρέχουν συνάφεια. Ένας χάρτης του μορφώματος απεικονίζεται στο ΣΧΗΜΑ 2 και ένα σχηματικό διάγραμμα της παραγωγής CAR-Τ κυττάρων παρουσιάζεται στο ΣΧΗΜΑ 3. To cilta-cel περιλαμβάνει ένα πεδίο VHH που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων που ορίζεται στην ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ. : 2 και ένα πεδίο VHH που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων που ορίζεται στην ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 4.

[0923] Παράδειγμα 2: Μέθοδος Αγωγής με Ciltacabtagene Autoleucel

[0924] To cilta-cel είναι ιδιαιτέρως αποτελεσματικό σε προηγουμένως υποβληθέν σε εντατική αγωγή υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα (RRMM). Σε αυτή τη μελέτη, διερευνήσαμε το cilta-cel σε πρωιμότερες γραμμές αγωγής σε ασθενείς ανθεκτικούς στη λεναλιδομίδη.

[0926] Οι περισσότεροι ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα (ΜΜ) υποτροπιάζουν μετά τη συνήθη αγωγή (van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020- 2020: 248-58- Rodriguez-Lobato κ.ά., Br J Haematol 2022- 196: 649-59) και οι εκβάσεις χειροτερεύουν με εκάστη επακόλουθη γραμμή θεραπείας (LOT) (Yong κ.ά., Br J Haematol 2016- 175: 252-64 Dhakal κ.ά., Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 2022- 22: S167-Dhakal κ.ά., HemaSphere 2022- 6: 790-1). Η λεναλιδομίδη είναι ένας ανοσορρυθμιστής που συστήνεται για νεοδιαγνωσμένο και υποτροπιάζον/ανθεκτικό MM (RRMM) (Dimopoulos κ.ά., HemaSphere 2021 -5: e528 Εθνικό Κέντρο Συντονισμού για την Αντιμετώπιση του Καρκίνου (National Comprehensive Cancer Network) NCCN clinical practice guidelines in oncology, (NCCN Guidelines®) έκδοση 3.2023, 2023). Η χρήση της λεναλιδομίδης έχει καταστεί ευρέως διαδεδομένη σε πρώιμες γραμμές αγωγής, συμπεριλαμβανομένης και ως θεραπείας συντήρησης (van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020- 2020: 248-58- de Arriba de la Fuente κ.ά., Cancers (Basel) 2022- 15). Τα ποσοστά της ανθεκτικότητας στη λεναλιδομίδη πρώιμα στην πορεία αγωγής των ασθενών αυξάνονται (van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020- 2020: 248-58- de Arriba de la Fuente κ.ά., Cancers (Basel) 2022- 15), οδηγώντας σε μία αυξανόμενη ανάγκη για νέες, αποτελεσματικές θεραπείες για νόσο ανθεκτική στη λεναλιδομίδη (de Arriba de la Fuente κ.ά., Cancers (Basel) 2022- 15). Η υψηλή αποχώρηση από την αγωγή - μόνο το 13% έως το 35% των ασθενών λαμβάνει ≥4 LOT - επισημαίνει επίσης την ανάγκη για χρήση νωρίτερα αποτελεσματικών θεραπειών (Fonseca κ.ά., BMC Cancer 2020 20: 1087).

[0928] To cilta-cel οδήγησε σε πρώιμες, βαθιές και διατηρούμενες ανταποκρίσεις σε ασθενείς με RRMM και ≥3 προηγούμενες LOT στη δοκιμή CARTITUDE-1 φάσης 1 b/2 (διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου [PFS], 34,9 μήνες) (Berdeja κ.ά., Lancet 2021 - 398: 314-24- Martin κ.ά., J Clin Oncol 2022: JCΟ2200842- Lin κ.ά., J Clin Oncol 2023. Υπό υποβολή), Η μελέτη CARTITUDE-2 φάση 2 (κοόρτες Α και Β) παρουσίασε αποτελεσματικότητα του cilta-cel σε μικρές κοόρτες σε πρωιμότερα στάδια νόσου, με ποσοστά ανταπόκρισης 95%-100% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) και η διάμεση PFS δεν επετεύχθησαν μετά από παρακολούθηση ~1 ,5 έτους (van de Donk κ.ά., Blood 2022- 140: 7536-7- Einsele κ.ά., Ετήσιο Συνέδριο Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας- 2022, 3-7 Ιουνίου- Σικάγο, IL).

[0930] To CARTITUDE-4 είναι μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή φάσης 3, που συγκρίνει το cilta-cel με την επιλογή του ιατρού μεταξύ δύο ιδιαιτέρως αποτελεσματικών θεραπειών προτύπου περίθαλψης σε ασθενείς με ΜΜ ανθεκτικό στη λεναλιδομίδη μετά από 1-3 LOT. Αναφέρουμε τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από την πρώτη προγραμματισμένη ανάλυση του CARTITUDE-4.

[0932] Σχεδιασμός Μελέτης και Ασθενείς

[0934] To CARTITUDE-4 είναι μία παγκόσμια δοκιμή ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, φάσης 3 που πραγματοποιήθηκε σε 81 εγκαταστάσεις στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ευρώπη, την Ασία και την Αυστραλία. Οι επιλέξιμοι ασθενείς ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη (Rajkumar κ.ά., Blood 2011 - 117: 4691-5), είχαν 1-3 προηγούμενες LOT που περιλάμβαναν έναν αναστολέα πρωτεασώματος και ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο, μία βαθμολογία κατάστασης απόδοσης της Συνεργατικής Ογκολογικής Ομάδας Ανατολικών Πολιτειών των Η.Π.Α. ≤1, όχι προηγούμενη θεραπεία CAR-T και όχι προηγούμενη αγωγή με στοχευμένο το BCMA.

[0936] Τυχαιοποίηση και Αγωγές

[0938] Οι ασθενείς ορίσθηκαν 1 :1 μέσω τυχαιοποίησης που δημιουργήθηκε από υπολογιστή για τη λήψη πρότυπου περίθαλψης (επιλογή του ιατρού από πομαλιδομίδη-βορτεζομίμπη-δεξαμεθαζόνη [PVd] (Richardson κ.ά., Lancet Oncol 2019- 20: 781-94) ή δαρατουμουμάμπη-πομαλιδομίδηδεξαμεθαζόνη [DPd]) (Dimopoulos κ.ά., Lancet Oncol 2021 - 22: 801-12) ή μίας μονής έγχυσης cilta-cel μετά την θεραπεία γεφύρωσης επιλογής του ιατρού (PVd ή DPd). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε μέσω της επιλογής PVd σε σχέση με DPd, Στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) κατά τη διαλογή (I σε σχέση με II σε σχέση με III) και αριθμό προηγούμενων LOT (1 σε σχέση με 2-3).

[0940] Στο σκέλος προτύπου περίθαλψης, το DPd χορηγήθηκε σε κύκλους 28 ημερών και το PVd σε κύκλους 21 ημερών μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Οι ασθενείς στο σκέλος cilta-cel υποβλήθηκαν σε αφαίρεση, που ακολουθήθηκε από ≥1 κύκλους θεραπείας γεφύρωσης (αριθμός κύκλων βάσει της κλινικής κατάστασης και του χρόνου κατασκευής του cilta-cel) και καταστροφή λεμφοκυττάρων (300 mg/m<2>κυκλοφωσφαμίδη και 30 mg/m<2>φλουδαραβίνη ημερησίως επί 3 ημέρες). Μία μονή έγχυση cilta-cel (δόση στόχος, 0,75 χ 10<6>CAR+ βιώσιμα Τ κύτταρα/kg) χορηγήθηκε 5-7 ημέρες μετά την έναρξη της καταστροφής λεμφοκυττάρων (ΣΧΗΜΑ 4). Οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στο σκέλος cilta-cel που είχαν επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας γεφύρωσης ή της καταστροφής λεμφοκυττάρων αξιολογήθηκαν ως έχοντες ένα συμβάν PFS και μπορούσαν να λάβουν cilta-cel ως επακόλουθη θεραπεία κατά τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή.

[0942] Κύκλοι προτύπου περίθαλψης και θεραπείας γεφύρωσης

[0944] To DPd ως πρότυπο περίθαλψης χορηγήθηκε σε κύκλους 28 ημερών που περιλαμβάνουν 1800 mg υποδόριας δαρατουμουμάμπης (ημέρες 1 , 8, 15 και 22 των κύκλων 1 και 2· ημέρες 1 και 15 των κύκλων 3 έως 6· και ημέρα 1 κάθε κύκλου στη συνέχεια), 4 mg/ημέρα δια του στόματος πομαλιδομίδη τις ημέρες 1 έως 21 και δια του στόματος ή ενδοφλέβια δεξαμεθαζόνη σε εβδομαδιαίες δόσεις των 40 mg τις ημέρες 1 , 8, 15 και 22 ή διαιρεμένες σε διάστημα 2 ημερών. To PVd ως πρότυπο περίθαλψης χορηγήθηκε σε κύκλους 21 ημερών 4 mg δια του στόματος πομαλιδομίδης ημερησίως τις ημέρες 1 έως 14- 1 ,3 mg/m<2>υποδόρια βορτεζομίμπη τις ημέρες 1 , 4, 8 και 11 των κύκλων 1 έως 8 και τις ημέρες 1 και 8 κάθε κύκλου στη συνέχεια- και 20 mg/ημέρα δια του στόματος δεξαμεθαζόνη τις ημέρες 1 , 2, 4, 5, 8, 9, 11 και την ημέρα 12 των κύκλων 1 έως 8 και τις ημέρες 1 , 2, 8 και 9 κάθε κύκλου στη συνέχεια.

[0946] To DPd ως θεραπεία γεφύρωσης χορηγήθηκε σε κύκλους 28 ημερών που περιλάμβαναν 1800 mg υποδόριας δαρατουμουμάμπης τις ημέρες γεφύρωσης 1 , 8, 15 και 22 4 mg/ημέρα δια του στόματος πομαλιδομίδη επί 21 ημέρες- και 40 mg δια του στόματος ή ενδοφλέβιας δεξαμεθαζόνης τις ημέρες γεφύρωσης 1 , 8, 15 και 22 ή διαιρεμένα σε δύο δόσεις των 20 mg σε διάστημα 2 ημερών. To PVd ως θεραπεία γεφύρωσης χορηγήθηκε σε κύκλους 21 ημερών που περιλάμβαναν 4 mg/ημέρα δια του στόματος πομαλιδομίδη επί 14 ημέρες- 1,3 mg/m<2>υποδόρια βορτεζομίμπη τις ημέρες γεφύρωσης 1 , 4, 8 και 11 - και 20 mg δια του στόματος δεξαμεθαζόνης τις ημέρες γεφύρωσης 1 , 2, 4, 5, 8, 9, 11 και 12.

[0948] Φαρμακοκινητική cilta-cel

[0949] Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη αφαίρεση έως την έγχυση cilta-cel ήταν 79,0 ημέρες (εύρος, 45-246). Οι λόγοι για αυτό συμπεριλάμβαναν καθυστερήσεις σχετιζόμενες με το COVID-19.

[0951] Τα CD3+CAR+ κύτταρα στο αίμα κορυφώθηκαν σε μία διάμεση τιμή 13 ημέρες μετά την έγχυση (μέσος όρος, 1523 κύτταρα/μL· SD, 5987 κύτταρα/μL) και παρέμειναν ανιχνεύσιμα για μία διάμεση τιμή 57 ημέρες (εύρος, 13-631). Το μέσο AUC<0-28d>των CD3+CAR+ κυττάρων στο αίμα ήταν 12.504 κύτταρα/μL (SD, 55.281 κύτταρα/μL).

[0953] Τελικά Σημεία και Αξιολογήσεις

[0955] Το κύριο τελικό σημείο ήταν PFS, που ορίσθηκε ως χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη καταγεγραμμένη εξέλιξη της νόσου/θάνατο που οφείλεται σε οποιοδήποτε αίτιο. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης (CR) ή καλύτερης, συνολικής ανταπόκρισης, αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD), συνολικής επιβίωσης (OS), χρόνου έως την επιδείνωση των συμπτωμάτων που αναφέρονται από τον ασθενή όπως αξιολογήθηκαν από το Ερωτηματολόγιο Συμπτωμάτων και Επίδραση του ΜΜ, ανεπιθύμητων συμβάντων (ΑΕ), και τη φαρμακοκινητική cilta-cel.

[0957] Οι ανταποκρίσεις στην αγωγή και η εξέλιξη της νόσου προσδιορίσθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (Rajkumar κ.ά., Blood 2011<.>117: 4691-5) δια της χρήσεως επικυρωμένου αλγορίθμου υπολογιστή (Palumbo, κ.ά., Ν Engl J Med 2016 375: 754-66). Δείγματα αίματος και ούρων 24 ωρών αναλύθηκαν σε μία κεντρική εργαστηριακή μονάδα μέχρι την επιβεβαίωση της εξέλιξης της νόσου. Η MRD (ευαισθησία 10<-5>) αξιολογήθηκε κεντρικά μέσω αλληλούχισης νέας γενιάς (clonoSEQ ν2.0· Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA) σε δείγματα μυελού των οστών.

[0959] Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) και το σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS) βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τη συναινετική βαθμολόγηση της Αμερικανικής Εταιρείας Μεταμοσχεύσεων και Κυτταρικής Θεραπείας (Lee κ.ά., Biol Blood Marrow Transplant 2019- 25: 625-38). Αλλα ΑΕ, που περιλάμβαναν νευροτοξικότητα εκτός του ICANS που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή, βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI-CTCAE), έκδοση 5.0 (Xu κ.ά., Stat Med 2017- 36: 592-605).

[0961] Εποπτεία της Δοκιμής

[0962] Η παρούσα μελέτη πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι και τις κατευθυντήριες γραμμές του Διεθνούς Συμβουλίου για την Εναρμόνιση της Ορθής Κλινικής Πρακτικής. Όλοι οι ασθενείς παρείχαν γραπτή συναίνεση μετά από πληροφόρηση. Μία ανεξάρτητη επιτροπή δεοντολογίας ή επιστημονικό συμβούλιο εγκρίσεων σε κάθε εγκατάσταση ενέκρινε το πρωτόκολλο της μελέτης. Μία επιτροπή παρακολούθησης των δεδομένων καθορίσθηκε για την παρακολούθηση των δεδομένων ασφαλείας που συνελέγησαν στο κλινικό πρόγραμμα και για την εκτίμηση της προσωρινής ασφάλειας και των δεδομένων αποτελεσματικότητας (Συμπληρωματικό Παράρτημα). Όλοι οι συγγραφείς συνέβαλαν στη διεξαγωγή της μελέτης, στις αναλύσεις των δεδομένων και στον σχεδίασμά του χειρόγραφου και την εγγύηση της εργασίας. Οι συγγραφείς διαβεβαιώνουν την ακρίβεια των δεδομένων και την πληρότητα και προσκόλληση στο πρωτόκολλο της δοκιμής.

[0964] Στατιστική ανάλυση

[0966] Εκτιμήσαμε ότι 400 ασθενείς και 250 συμβάντα PFS θα πετύχαιναν 90% ισχύ για την ανίχνευση μείωσης 35% στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου/θανάτου με έναν έλεγχο log-rank σε ένα συνολικό δίπλευρο επίπεδο άλφα τάξης 0,05, υπό ομαδικό διαδοχικό σχεδίασμά με ενδιάμεση ανάλυση για την εκτίμηση του κύριου τελικού σημείου που είχε εκ των προτέρων προσδιορισθεί ότι λάμβανε χώρα μετά από προσεγγιστικά 188 συμβάντα PFS. Το επίπεδο σημαντικότητας που απαιτείτο για την καθιέρωση ανωτερότητας προσδιορίσθηκε βάσει του αριθμού των συμβάντων που παρατηρήθηκαν δια της χρήσεως των ορίων O'Brien-Fleming που εφαρμόσθηκαν μέσω της μεθόδου δαπάνης παραμέτρου άλφα των Lan-DeMets. Βάσει 187 συμβάντων PFS που παρατηρήθηκαν στην ενδιάμεση ανάλυση, το δίπλευρο επίπεδο άλφα που θα δαπανηθεί στην ενδιάμεση ανάλυση είναι 0,0191. Εάν η παρατηρούμενη δίπλευρη τιμή ρ είναι μικρότερη από 0,0191, θα διαπιστωθεί η ανωτερότητα του cilta-cel σε σχέση με το D Pd ή το PVd αναφορικά με το PFS.

[0968] Χρονικό πλαίσιο των αξιολογήσεων για την εξέλιξη της νόσου και την ελάχιστη υπολειμματική νόσο

[0970] Στο σκέλος προτύπου περίθαλψης, οι έλεγχοι πραγματοποιήθηκαν την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου αγωγής, εν συνεχεία ανά 28 ημέρες μέχρι την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου ή την έναρξη της επακόλουθης θεραπείας και κατά την επίσκεψη του τέλους της αγωγής, όποιο συνέβαινε πρώτο. Στο σκέλος cilta-cel, οι αξιολογήσεις πραγματοποιήθηκαν στις ή ≤3 ημέρες πριν την αφαίρεση, την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου θεραπείας γεφύρωσης ξεκινώντας στον κύκλο 2, ≤7 ημέρες πριν την έναρξη της καταστροφής λεμφοκυττάρων και κάθε 4 εβδομάδες ξεκινώντας 28 ημέρες μετά την έγχυση cilta-cel. Για αξιολογήσεις ελάχιστης υπολειμματικής νόσου σε αμφότερα τα σκέλη, τα δείγματα συνελέγησαν στη διαλογή για την ταυτοποίηση του κλώνου θεμελιώδους τιμής, κατά τον χρόνο της υποψίας πλήρους ανταπόκρισης/αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης, στους 6, 12, 18 και 24 μήνες από την ημέρα 1 της αγωγής της μελέτης ή από την έγχυση cilta-cel και εν συνεχεία ετησίως στη συνέχεια μέχρι την εξέλιξη της νόσου για ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση/αυστηρή πλήρη ανταπόκριση στους 24 μήνες. Στο σκέλος cilta-cel, μία πρόσθετη αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε την ημέρα 56 μετά την έγχυση cilta-cel.

[0972] Χρονικό πλαίσιο των αξιολογήσεων των εκβάσεων των αναφερόμενων από τους ασθενείς

[0974] Τα ερωτηματολόγια ολοκληρώθηκαν την ημέρα 1 των κύκλων 1 έως 5, 9, 13, 17 και κάθε 8 κύκλους στη συνέχεια μέχρι την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που έλαβαν PVd ως πρότυπο περίθαλψης- την ημέρα 1 των κύκλων 1 έως 4, 7, 10, 13 και κάθε 6 κύκλους στη συνέχεια μέχρι την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που έλαβαν DPd ως πρότυπο περίθαλψηςκαι εντός 72 ωρών από την αφαίρεση, την ημέρα 1 του κύκλου 1 της θεραπείας γεφύρωσης, την πρώτη ημέρα της καταστροφής λεμφοκυττάρων πριν την έναρξη καταστροφής λεμφοκυττάρων, μετά την έγχυση cilta-cel τις ημέρες 28, 112, 196 και 280, κάθε 24 εβδομάδες στη συνέχεια και κάθε 16 εβδομάδες μετά την εξέλιξη της νόσου.

[0976] Φαρμακοκινητική

[0978] Τα επίπεδα των CAR+ Τ κυττάρων στο αίμα εκτιμήθηκαν για φαρμακοκινητική στο σκέλος cilta-cel δια της χρήσεως δειγμάτων που συνελέγησαν την ημέρα 1 προ της έγχυσης και εν συνεχεία τις ημέρες 3, 7, 10, 14, 28, 56, 84 και 112, ανά 8 εβδομάδες έως 1 έτος ξεκινώντας την ημέρα 140 και κατά την εξέλιξη της νόσου ή το τέλος της μελέτης.

[0980] Φαρμακοκινητική και ανάλυση συσχέτισης του ciltacabtagene autoleucel σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ανθεκτικό στη λεναλιδομίδη στη δοκιμή CARTITUDE-4

[0982] Έως τον Νοέμβριο του 2022, μεταξύ των 176 ασθενών που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή της μελέτης, CD3+CAR+ κύτταρα στο αίμα κορυφώθηκαν σε μία διάμεση τιμή 13 ημέρες μετά την έγχυση (μέσος όρος, 1523 κύτταρα/μL- SD, 5987 κύτταρα/μL) και παρέμειναν ανιχνεύσιμα για μία διάμεση τιμή 57 ημέρες (εύρος, 13-631). Το μέσο AUC<0- 28d>των CD3+CAR+ κυττάρων στο αίμα ήταν 12.504 κύτταρα/μL (SD, 55.281 κύτταρα/μL). Σε 13 ασθενείς με PD και διαθέσιμα δεδομένα, δεν παρατηρήσαμε επανεμφάνιση ή εκ νέου ανάπτυξη των CD3+CAR+ κυττάρων στο αίμα στη PD- τα CAR+ Τ κύτταρα ήταν κάτω από το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης (2 κύτταρα/mL) σε όλους τους ασθενείς. Τα αποτελέσματα του BCMA στον ορό (sBCMA) ήταν διαθέσιμα για 3 ασθενείς και η αναλογία των BCMA+ ΜΜ κυττάρων στο ΒΜΑ ήταν διαθέσιμη για 6, στη PD. Μετά από μία αρχική μείωση μετά την έγχυση cilta-cel, τα επίπεδα sBCMA είτε επέστρεψαν στα επίπεδα θεμελιώδους τιμής στη PD είτε τα υπερέβησαν. Παρόμοια ευρήματα παρατηρήθηκαν στους 6 ασθενείς με διαθέσιμα δεδομένα στην αναλογία των BCMA+ ΜΜ κυττάρων στον μυελό των οστών. Συνακόλουθα με παρατηρήσεις στο CARTITUDE-1 , η ανάπτυξη ή η παραμονή των CAR-T κυττάρων δεν συσχετίσθηκε με ανταπόκριση και οι ανταποκρίσεις επεκτάθηκαν πέρα από τη διάμεση διάρκεια της ανιχνευσιμότητας των CAR-T κυττάρων. Βάσει των λίγων δειγμάτων των διαθέσιμων στην καταληκτική ημερομηνία λήψης δεδομένων, τα επίπεδα του BCMA επέστρεψαν σε επίπεδα παρόμοια με ή πάνω από της θεμελιώδους τιμής κατά τον χρόνο της υποτροπής, χωρίς επανεμφάνιση ή εκ νέου ανάπτυξη CD3+CAR+ κυττάρων στο αίμα. Η κατανόηση των μηχανισμών της αντοχής είναι ένα πεδίο ενδιαφέροντος που τελικά θα βοηθήσει με την αλληλούχιση των θεραπειών του ΜΜ.

[0984] Βαθμολόγηση των ανεπιθύμητων συμβάντων που σχετίζονται με το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών και τη νευροτοξικότητα τη σχετιζόμενη με ανοσοδραστικά κύτταρα

[0986] Η συναινετική βαθμολόγηση της Αμερικανικής Εταιρείας Μεταμοσχεύσεων και Κυτταρικής Θεραπείας χρησιμοποιήθηκε για τη βαθμολόγηση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών και του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα- ωστόσο, τα συμπτώματα της νευροτοξικότητας της σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα και τα συμπτώματα του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με το Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI-CTCAE), έκδοση 50.

[0988] Μέτρα ασφάλειας COVI D- 19

[0990] Τα μέτρα για την αποτροπή και τον περιορισμό του κινδύνου λοίμωξης COVID-19 εισήχθησαν κατά τη διάρκεια της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων της εκπαίδευσης πάνω στη σημασία του επανεμβολιασμού μετά το cilta-cel και άλλων προληπτικών μέτρων, και από τους ερευνητές ζητήθηκε να μελετηθεί η χρήση προφύλαξης και ήταν διαθέσιμες αντιιικές θεραπείες όπως το Evusheld, (τιξαγεβιμάμπη/σιλγαβιμάμπη) και έγκαιρη χρήση Paxlovid (νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη). Από τις εγκαταστάσεις ζητήθηκε να ακολουθήσουν τις συστάσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας και της Αμερικανικής Εταιρείας Μεταμόσχευσης και Κυτταρικής Θεραπείας (ASH-ASTCT COVID-19 Vaccination for Hematopoietic Cell Transplant and CAR-T Cell Recipients: Frequently Asked Questions) και της Euρωπαϊκής Εταιρείας Μεταμοσχεύσεων Αίματος και Μυελού των Οστών (ΕΜΒΤ) (Coronavirus Disease COVID-19: ΕΒΜΤ Recommendations).

[0992] Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων

[0993] Μία επιτροπή παρακολούθησης δεδομένων (που αποτελείτο από 2 κλινικούς και 1 στατιστικολόγο) δημιουργήθηκε για να ανασκοπήσει τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας στην προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση για το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας.

[0995] Τα μέλη της επιτροπής παρακολούθησης δεδομένων περιλάμβαναν τους Dr. Heinz Ludwig (Πρόεδρος, Wilhelminen Cancer Research Institute), Dr. Dianne Finkelstein (Massachusetts General Hospital Biostatistics Center) και Dr. Adam Cohen (University of Pennsylvania).

[0997] Η αποτελεσματικότητα εκτιμήθηκε στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) (όλοι τυχαιοποιημένοι ασθενείς) και σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή της μελέτης. Τα ΑΕ εκτιμήθηκαν στον πληθυσμό ασφαλείας (όλοι οι ασθενείς που έλαβαν οποιοδήποτε μέρος της αγωγής της μελέτης: σκέλος προτύπου περίθαλψης: οποιαδήποτε συνιστώσα DPd/PVd· σκέλος cilta-cel: αφαίρεση, θεραπεία γεφύρωσης, καταστροφή λεμφοκυττάρων ή cilta-cel). Τα ΑΕ τα ειδικά για τη θεραπεία CAR-T εκτιμήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή της μελέτης.

[0999] Η PFS εκτιμήθηκε δια της χρήσεως της μεθόδου Kaplan-Meier. Ένας στρωματοποιημένος κατά τμήματα σταθερός σταθμισμένος έλεγχος log-rank (ορίζοντας ένα βάρος 0 για τη στατιστική log-rank για τις εβδομάδες 0-8 μετά την τυχαιοποίηση και 1 στη συνέχεια) (Zucker κ.ά., Biometrika 1990- 77: 853-64- Rodriguez-Otero κ.ά., Ν Engl J Med 2023) χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των σκελών cilta-cel και προτύπου περίθαλψης, καθώς αμφότεροι έλαβαν τις ίδιες αγωγές κατά τη διάρκεια της περιόδου γεφύρωσης. Ο λόγος κινδύνου (HR) και τα δίπλευρα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) αυτού εκτιμήθηκαν δια της χρήσεως ενός στρωματοποιημένου μοντέλου παλινδρόμησης Cox με την αγωγή ως μοναδική ερμηνευτική μεταβλητή. Η μέθοδος Kaplan-Meier και στρωματοποιημένοι έλεγχοι logrank χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση άλλων τελικών σημείων χρόνου έως το συμβάν. Δυαδικά τελικά σημεία αναλύθηκαν δια της χρήσεως στρωματοποιημένων ελέγχων Cochran-Mantel-Haenszel. Ο χρόνος έως την επιδείνωση του συμπτώματος ορίσθηκε ως σημαίνουσα μείωση (που εκτιμήθηκε μέσω των μεθόδων βάσει κατανομής τουλάχιστον ημίσειας τυπικής απόκλισης [SD] των ομαδοποιημένων θεμελιωδών τιμών) χωρίς επακόλουθη βελτίωση των συμπτωμάτων του ΜΜ.

[1001] Ασθενείς

[1003] Ανάμεσα στις 10 Ιουλίου 2020 και τις 17 Νοεμβρίου 2021, 419 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος cilta-cel (n=208) ή προτύπου περίθαλψης (n=211 - DPd [n=183] ή PVd [n=28]). Όλοι οι ασθενείς στο σκέλος cilta-cel έλαβαν θεραπεία γεφύρωσης (DPd [n=182] ή PVd [n=26]). 176 (84,6%) έλαβαν cilta-cel ως αγωγή της μελέτης. 32 ασθενείς διέκοψαν την αγωγή της μελέτης πριν να λάβουν το cilta-cel, κυρίως λόγω εξέλιξης της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας γεφύρωσης/καταστροφής λεμφοκυττάρων. Από αυτούς τους 32 ασθενείς, οι 20 έλαβαν cilta-cel ως επακόλουθη θεραπεία. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε την αγωγή της μελέτης λόγω κατασκευαστικής αποτυχίας. Ο διάμεσος χρόνος από τη λήψη του υλικού αφαίρεσης έως την απελευθέρωση του προϊόντος ήταν 44 ημέρες (εύρος, 25-127). 208 (98,6%) ασθενείς του σκέλους προτύπου περίθαλψης υποβλήθηκαν σε χορήγηση δόσης και 131 (63%) διέκοψαν την αγωγή κυρίως λόγω εξέλιξης της νόσου (56,3%) (ΣΧΗΜΑ 5). Στην καταληκτική ημερομηνία λήψης των δεδομένων (1 Νοεμβρίου 2022) η διάμεση παρακολούθηση ήταν 15,9 μήνες (εύρος, 0,1-27,3).

[1005] Τα χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν καλώς εξισορροπημένα μεταξύ των σκελών (Πίνακας 1)· τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών αντικατόπτριζαν εν πολλοίς ασθενείς με μυέλωμα του πραγματικού κόσμου (Πίνακας 2). Το 59,4% των ασθενών του σκέλους cilta-cel και το 62,9% του προτύπου περίθαλψης είχαν κυτταρογενετική υψηλού κινδύνου (del(17p), t(4:14), t(14;16) ή gain/amp(1 q)) το 20,7% και το 23,2% είχαν >2 ανωμαλίες υψηλού κινδύνου- το 21 ,2% και το 16,6% είχαν πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών στη θεμελιώδη τιμή. 30 (14,4%) ασθενείς του σκέλους cilta-cel είχαν ανθεκτικότητα σε τρεις τάξεις φαρμάκων (triple-class)· 50 (24,0%) ήταν ανθεκτικοί στο αντι-CD38 αντίσωμα. Η διάμεση δόση cilta-cel ήταν 0,71 χ 10<6>κύτταρα/kg και οι ασθενείς του σκέλους προτύπου περίθαλψης έλαβαν κατά μέσο όρο 12 κύκλους αγωγής (εύρος, 1-28).

[1007] Παράδειγμα 3: Αξιολόγηση της Αποτελεσματικότητας της Μεθόδου Αγωγής με Ciltacabtagene Autoleucel

[1009] Δια της χρήσεως των κριτηρίων ανταπόκρισης βάσει IMWG που συνοψίζονται στον Πίνακα 3, η παρούσα μελέτη ταξινόμησε μία ανταπόκριση, σε σειρά από τη βέλτιστη στη χειρότερη είτε ως αυστηρή πλήρη ανταπόκριση (sCR), πλήρη ανταπόκριση (CR), πολύ καλή μερική ανταπόκριση (VGPR), μερική ανταπόκριση (PR), ελάχιστη ανταπόκριση (MR), σταθερή νόσο ή προοδευτική νόσο. Η εξέλιξη της νόσου καταγραφόταν σταθερά κατά μήκος των εγκαταστάσεων της κλινικής μελέτης. Οι έλεγχοι που πραγματοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των κριτηρίων ανταπόκρισης βάσει IMWG ήταν όπως ακολουθεί:

[1011] • Μετρήσεις Πρωτεΐνης Μυελώματος στον Ορό και τα Ούρα: οι μετρήσεις της πρωτεΐνης μυελώματος (Μ πρωτεΐνη) πραγματοποιήθηκαν δια της χρήσεως των ακόλουθων ελέγχων από δείγματα αίματος και ούρων 24 ωρών: ποσοτική lg ορού, ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών ορού (SPEP), ηλεκτροφόρηση ανοσοκαθήλωσης ορού, δοκιμασία FLC ορού (για άτομο με υποψία CR/sCR και κάθε αξιολόγηση νόσου για άτομα με νόσο μόνο FLC ορού), ποσοτικοποίηση Μ πρωτεΐνης σε ούρα 24 ωρών μέσω ηλεκτροφόρησης (UPEP), ηλεκτροφόρηση ανοσοκαθήλωσης πρωτεϊνών ούρων, β2-μικροσφαιρίνη ορού. Η εξέλιξη της νόσου που βασίζεται σε έναν από τους εργαστηριακούς ελέγχους αποκλειστικά επιβεβαιώθηκε από τουλάχιστον 1 επαναληπτική διερεύνηση. Οι εκτιμήσεις της νόσου εξακολούθησαν πέρα από την υποτροπή από CR μέχρι την επιβεβαίωση της εξέλιξης της νόσου. Η ανοσοκαθήλωση ορού και ούρων και οι δοκιμασίες ελεύθερης ελαφριάς αλύσου (FLC) στον ορό πραγματοποιούντο κατά τη διαλογή και στη συνέχεια μετά την υποψία CR (όταν η ηλεκτροφόρηση Μ πρωτεΐνης ορού ή ούρων 24 ωρών [δια SPEP ή UPEP] ήταν 0 ή δεν μπορούσε να ποσοτικοποιηθεί). Για άτομα με πολλαπλό μυέλωμα ελαφριάς αλύσου έλεγχοι ανοσοκαθήλωσης ορού και ούρων πραγματοποιούντο τακτικά.

[1013] · Ασβέστιο Ορού Διορθωμένο για Αλβουμίνη: δείγματα αίματος για τον υπολογισμό του ασβεστίου στον ορό διορθωμένα για αλβουμίνη συνελέγησαν και αναλύθηκαν μέχρι την ανάπτυξη επιβεβαιωμένης εξέλιξης νόσου- η ανάπτυξη υπερασβεστιαιμίας (διορθωμένο ασβέστιο στον ορό >11 ,5 mg/dL [>2,9 mmol/L]) μπορεί να υποδεικνύει εξέλιξη της νόσου ή υποτροπή εάν δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλο αίτιο. Το ασβέστιο δεσμεύεται στην αλβουμίνη και μόνο το αδέσμευτο (ελεύθερο) ασβέστιο είναι βιολογικά ενεργό- κατά συνέπεια, το επίπεδο του ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να ρυθμισθεί για ανώμαλα επίπεδα αλβουμίνης ("διορθωμένο ασβέστιο ορού").

[1014] • Εξέταση Μυελού των Οστών: αναρρόφηση ή βιοψία μυελού των οστών πραγματοποιήθηκε για κλινικές αξιολογήσεις. Η αναρρόφηση μυελού των οστών πραγματοποιήθηκε για εκτιμήσεις βιοδεικτών. Πραγματοποιήθηκε κλινική σταδιοποίηση (μορφολογία, κυτταρογενετική και ανοσοϊστοχημεία ή ανοσοφθορισμός ή κυτταρομετρία ροής). Ένα μέρος του υλικού αναρρόφησης του μυελού των οστών υποβλήθηκε σε ανοσοφαινοτυποποίηση και παρακολούθηση για BCMA, έκφραση προσδέματος σημείου ελέγχου σε CD138-θετικά κύτταρα πολλαπλού μυελώματος και έκφραση σημείου ελέγχου σε Τ κύτταρα. Εάν ήταν εφικτό, αναρρόφηση μυελού των οστών πραγματοποιήθηκε επίσης για την επιβεβαίωση της CR και της sCR και κατά την εξέλιξη της νόσου. Επιπροσθέτως, δεδομένου ότι η αρνητικότητα ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) έχει εκτιμηθεί ως δυνητικό υποκατάστατο των PFS και OS στην αγωγή πολλαπλού μυελώματος, η MRD παρακολουθείτο σε άτομα δια της χρήσεως αλληλούχισης νέας γενιάς (NGS) σε DNA του υλικού αναρρόφησης μυελού των οστών. Το υλικό αναρρόφησης μυελού των οστών θεμελιώδους τιμής χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό των κλώνων μυελώματος και δείγματα μετά την αγωγή χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της αρνητικότητας MRD.

[1015] Ένα φρέσκο υλικό αναρρόφησης μυελού των οστών συνελέγη πριν την πρώτη δόση προπαρασκευαστικού σχήματος (≤7 ημέρες). • Ακτινολογικός Έλεγχος του Σκελετού: ένας έλεγχος του σκελετού με ακτινογραφίες (που περιλάμβαναν το κρανίο, όλη τη σπονδυλική στήλη, την πύελο, τον θώρακα, τα βραχιόνια οστά, τα μηριαία οστά και οποιαδήποτε άλλα οστά για τα οποία ο ερευνητής υποψιάζεται εμπλοκή της νόσου) πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια της φάσης διαλογής και εκτιμήθηκε είτε μέσω ραδιογραφίας (ακτίνες X) είτε σαρώσεων υπολογιστικής τομογραφίας χαμηλής δόσης (CT) χωρίς τη χρήση σκιαγραφικού μέσου IV. Εάν χρησιμοποιήθηκε σάρωση CT, αυτή ήταν διαγνωστικής ποιότητας. Μετά την έγχυση cilta-cel και πριν την επιβεβαίωση της εξέλιξης της νόσου, ακτίνες X ή σαρώσεις CT πραγματοποιήθηκαν τοπικά, όταν ενδεικνυόταν κλινικά βάσει των συμπτωμάτων για την καταγραφή της ανταπόκρισης ή της εξέλιξης. Η απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) ήταν μία αποδεκτή μέθοδος για την εκτίμηση της οστικής νόσου και συμπεριλήφθηκε κατά το δοκούν- ωστόσο, δεν αντικατέστησε τον ακτινολογικό σκελετικό έλεγχο. Εάν ένα σπινθηρογράφημα οστών χρησιμοποιήθηκε κατά τη διαλογή, επιπροσθέτως του πλήρους ακτινολογικού ελέγχου του σκελετού, τότε αμφότερες οι μέθοδοι χρησιμοποιήθηκαν για την καταγραφή της νοσολογικής κατάστασης. Αυτοί οι έλεγχοι πραγματοποιήθηκαν κατά τον ίδιο χρόνο. Ένα σπινθητογράφημα οστών δεν αντικατέστησε τον πλήρη ακτινολογικό σκελετικό έλεγχο. Εάν ένα άτομο παρουσίασε εξέλιξη της νόσου που εκδηλώθηκε μέσω συμπτωμάτων άλγους οφειλόμενων σε οστικές μεταβολές, τότε η εξέλιξη της νόσου καταγράφηκε μέσω ακτινολογικού ελέγχου του σκελετού ή άλλων ακτινογραφιών, αναλόγως των συμπτωμάτων που βιώνει το άτομο. Εάν η διάγνωση της εξέλιξης της νόσου ήταν εμφανής μέσω ακτινολογικών διερευνήσεων, τότε δεν θεωρήθηκε απαραίτητη η πραγματοποίηση επαναληπτικών επιβεβαιωτικών ακτινών X. Εάν οι μεταβολές ήταν αμφίβολες, τότε πραγματοποιείτο μία επαναληπτική ακτίνα X εντός 1 έως 3 εβδομάδες.

[1016] • Καταγραφή Εξωμυελικών Πλασματοκυττωμάτων: οι περιοχές γνωστών εξωμυελικών πλασματοκυττωμάτων καταγράφηκαν ≤14 ημέρες πριν την πρώτη δόση του προπαρασκευαστικού σχήματος. Κλινική εξέταση ή MRI χρησιμοποιήθηκαν για την καταγραφή των εξωμυελικών περιοχών νόσου. Οι εκτιμήσεις σαρώσεων CT θεωρήθηκαν αποδεκτή εναλλακτική εάν δεν υπήρχε αντένδειξη στη ΧΡήση σκιαγραφικού μέσου IV. Η σάρωση τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων ή οι έλεγχοι με υπερήχους δεν ήταν αποδεκτοί για την καταγραφή του μεγέθους των εξωμυελικών πλασματοκυττωμάτων. Ωστόσο, οι σαρώσεις συγχώνευσης PET/CT χρησιμοποιήθηκαν προαιρετικά για την καταγραφή εξωμυελικών πλασματοκυττωμάτων εάν η συνιστώσα CT της σάρωσης συγχώνευσης PET/CT ήταν επαρκούς διαγνωστικής ποιότητας. Τα εξωμυελικά πλασματοκυττώματα αξιολογήθηκαν για όλα τα άτομα με ιστορικό ττλασματοκυττωμάτων ή εάν υπήρχε κλινική ένδειξη στις ≤14 ημέρες πριν την πρώτη δόση του προπαρασκευαστικού σχήματος μέσω κλινικής εξέτασης ή ραδιολογικής απεικόνισης. Η αξιολόγηση των μετρήσιμων περιοχών εξωμυελικής νόσου πραγματοποιήθηκε, μετρήθηκε και εκτιμήθηκε τοπικά ανά 4 εβδομάδες (για αντικειμενική εξέταση) για άτομα με ιστορικό πλασματοκυττωμάτων ή όπως ενδεικνυόταν κλινικά κατά τη διάρκεια της αγωγής για άλλα άτομα μέχρι την ανάπτυξη επιβεβαιωμένης CR ή επιβεβαιωμένης εξέλιξης της νόσου. Εάν η αξιολόγηση μπορούσε να πραγματοποιηθεί μόνο ραδιολογικά, τότε η εκτίμηση των εξωμυελικών πλασματοκυττωμάτων πραγματοποιείτο κάθε 12 εβδομάδες. Οι ακτινοβολημένες ή εξαιρεμένες βλάβες θεωρήθηκαν μη μετρήσιμες και παρακολουθούντο μόνο για εξέλιξη της νόσου. Για να πληρούνται τα κριτήρια για VGPR ή PR/ελάχιστη ανταπόκριση (MR), το άθροισμα των γινομένων των κάθετων διαμέτρων των υφιστάμενων εξωμυελικών πλασματοκυττωμάτων πρέπει να έχει μειωθεί κατά περισσότερο από 90% ή τουλάχιστον 50%, αντιστοίχως και δεν θα πρέπει να έχουν αναπτυχθεί νέα πλασματοκυττώματα. Για να πληρούνται τα κριτήρια για εξέλιξη της νόσου είτε το άθροισμα των γινομένων των κάθετων διαμέτρων των υφιστάμενων εξωμυελικών πλασματοκυττωμάτων πρέπει να έχει αυξηθεί κατά τουλάχιστον 50% είτε η μακρύτερη διάμετρος της προηγούμενης βλάβης >1 cm στον κοντό άξονα θα πρέπει να έχει αυξηθεί κατά τουλάχιστον 50% ή θα πρέπει να έχει αναπτυχθεί ένα νέο πλασματοκύττωμα. Όταν δεν έχουν αναφερθεί όλα τα υφιστάμενα εξωμυελικά πλασματοκυττώματα, αλλά το άθροισμα των γινομένων των κάθετων διαμέτρων των αναφερόμενων πλασματοκυττωμάτων είχε αυξηθεί κατά τουλάχιστον 50%, τότε είχε ικανοποιηθεί το κριτήριο για εξέλιξη της νόσου.

[1018] Εάν είχε προσδιορισθεί ότι η αγωγή της μελέτης παρενέβαινε στη δοκιμασία ανοσοκαθήλωσης, η CR ορίσθηκε ως η εξαφάνιση της αρχικής Μ πρωτεΐνης που σχετίσθηκε με το πολλαπλό μυέλωμα κατά την ανοσοκαθήλωση και ο προσδιορισμός της CR δεν επηρεάσθηκε από μη σχετιζόμενες Μ πρωτεΐνες δευτερογενείς στην αγωγή της μελέτης.

[1019] Τα τελικά σημεία της μελέτης, όπως αξιολογήθηκαν από μία ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου (IRC), ήταν όπως ακολουθεί:

[1021] • Η MRD αξιολογήθηκε στη θεμελιώδη τιμή, την ημέρα 28 και στις παρακολουθήσεις 6, 12, 18 και 24 μηνών δια της χρήσεως αλληλούχισης νέας γενιάς (clonoSEQ έκδοση 2.0) (Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA, Η.Π.Α.) σε ασθενείς κατά τον χρόνο της υποψίας πλήρους ανταπόκρισης και εν συνεχεία ανά 12 μήνες μέχρι την εξέλιξη της νόσου για ασθενείς που παρέμειναν στη μελέτη. Η αρνητικότητα MRD αξιολογήθηκε σε δείγματα που πέρασαν τον έλεγχο βαθμονόμησης ή ποιότητας και περιλάμβαναν επαρκή κύτταρα για εκτίμηση κατά τον έλεγχο του κατωφλιού τάξης 10<-5>. Η μακροβιότητα της κατάστασης αρνητικής MRD εκτιμήθηκε μέσω εκτίμησης των ποσοστών αρνητικότητας MRD στις παρακολουθήσεις 6 και 12 μηνών.

[1022] • Το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) ορίσθηκε ως η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν MR ή καλύτερη σύμφωνα με τα κριτήρια IMWG (sCR+CR+VGPR+PR+MR).

[1023] • Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ορίσθηκε ως η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν PR ή καλύτερη σύμφωνα με τα κριτήρια IMWG (sCR+CR+VGPR+PR).

[1024] • Το ποσοστό VGPR ή καλύτερης ανταπόκρισης ορίσθηκε ως η αναλογία των ατόμων που πέτυχε VGPR ή καλύτερη σύμφωνα με τα κριτήρια IMWG (sCR+CR+VGPR).

[1025] • Η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR) υπολογίσθηκε μεταξύ των ανταποκριτών (με PR ή καλύτερη ανταπόκριση) από την ημερομηνία της αρχικής καταγραφής μίας ανταπόκρισης (PR ή καλύτερης) έως την ημερομηνία της πρώτης καταγεγραμμμένης ένδειξης προϊούσας νόσου, όπως ορίζεται στα κριτήρια IMWG. Υποτροπή από τη CR μέσω θετικής ανοσοκαθήλωσης ή ποσότητα ίχνους της Μ πρωτεΐνης δεν θεωρήθηκε ως εξέλιξη της νόσου. Οι εκτιμήσεις της νόσου συνεχίσθηκαν πέρα από την υποτροπή από τη CR μέχρι την επιβεβαίωση της εξέλιξης της νόσου.

[1026] • Ο χρόνος έως την ανταπόκριση (TTR) ορίσθηκε ως ο χρόνος μεταξύ της ημερομηνίας της αρχικής έγχυσης του cilta-cel και της πρώτης εκτίμησης αποτελεσματικότητας στην οποία το άτομο είχε ικανοποιήσει όλα τα κριτήρια για PR ή καλύτερη.

[1027] • Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ορίσθηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία της αρχικής έγχυσης του cilta-cel έως την ημερομηνία της πρώτης καταγεγραμμένης εξέλιξης της νόσου, όπως ορίζεται στα κριτήρια IMWG ή του θανάτου λόγω οποιουδήποτε αιτίου, όποιο έλαβε χώρα πρώτο.

[1028] • Η συνολική επιβίωση (OS) μετρήθηκε από την ημερομηνία της αρχικής έγχυσης του cilta-cel έως την ημερομηνία του θανάτου του ατόμου.

[1030] Για το ORR, το ποσοστό ανταπόκρισης και το 95% ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης (CI) του υπολογίσθηκαν βάσει της διωνυμικής κατανομής και η μηδενική υπόθεση απορρίφθηκε εάν το κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης υπερέβαινε το 30%. Η ανάλυση του ποσοστού της VGPR ή της καλύτερης ανταπόκρισης, του DOR, της PFS και του OS διεξήχθησαν στο ίδιο καταληκτικό σημείο με το ORR. Τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας χρόνου-προς-συμβάν (DOR, PFS και OS) εκτιμήθηκαν δια της χρήσεως της μεθόδου Kaplan-Meier. Η κατανομή (διάμεση και καμπύλες Kaplan-Meier) του DOR παρασχέθηκε δια της χρήσεως εκτιμήσεων Kaplan-Meier. Όμοια ανάλυση πραγματοποιήθηκε για τα OS, PFS και TTR.

[1031] To CARTITUDE-4 ικανοποίησε το κύριο τελικό σημείο του. Στον πληθυσμό ITT, το cilta-cel μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου/θανάτου σε σχέση με το πρότυπο περίθαλψης (HR, 0,26- 95% Cl, 0,18-0,38- Ρ<0,0001). Δεν επετεύχθη διάμεση PFS (95% CI, 22,8-μη εκτιμήσιμο [ΝΕ]) στο σκέλος cilta-cel σε σχέση με 11 ,8 μήνες (95% CI, 9,7-13,8) στο σκέλος προτύπου περίθαλψης (ΣΧΗΜΑ 6Α). Μία μη σταθμισμένη ανάλυση ευαισθησίας παρουσίασε παρόμοια αποτελέσματα (Πίνακας 4). Τα ποσοστά PFS 12 μηνών (95% CI) ήταν 75,9% (69,4-81 ,1) και 48,6% (41 ,5-55,3), αντιστοίχως. To cilta-cel επιμήκυνε την PFS σε σχέση με το πρότυπο περίθαλψης σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με κυτταρογενετική υψηλού κινδύνου, πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών, νόσο ανθεκτική σε τρεις τάξεις φαρμάκων και άλλους παράγοντες νόσου υψηλού κινδύνου και κατά μήκος διαφορετικών αριθμών προηγούμενων LOT (ΣΧΗΜΑ 6Β, ΣΧΗΜΑ 7). Κατά τη διάρκεια των πρώτων οκτώ εβδομάδων μετά την τυχαιοποίηση, υπήρξαν 22 συμβάντα PFS στο σκέλος cilta-cel και 8 στο σκέλος προτύπου περίθαλψης. Όλα αυτά τα συμβάντα έλαβαν χώρα πριν την έγχυση cilta-cel ενώ οι ασθενείς ήταν υπό θεραπεία γεφύρωσης (ίδια αγωγή σε αμφότερα τα σκέλη). Αυτή η ανισορροπία μπορεί να οφείλεται σε προσεγγιστικά 14% χαμηλότερες σχετικές δόσεις πομαλιδομίδης και βορτεζομίμπης κατά τη διάρκεια της θεραπείας γεφύρωσης στο σκέλος cilta-cel σε σχέση με το πρότυπο περίθαλψης στην ίδια περίοδο.

[1033] Στον πληθυσμό ITT, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (μερική ανταπόκριση ή καλύτερη) ήταν 84,6% με cilta-cel σε σχέση με 67,3% με πρότυπο περίθαλψης (RR, 2,2 [95% Cl, 1 , 5-3,1]· λόγος πιθανοτήτων [OR], 3,0- Ρ<0,0001) και περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν ≥CR με cilta-cel (73,1% σε σχέση με 21 ,8%· λόγος κινδύνου [RR], 2,9 [95% CI, 2, 3-3, 7]· OR, 10,3 Ρ<0,0001) (Πίνακας 5). Το διάμεσο DOR δεν επετεύχθη στο σκέλος ciltacel σε σχέση με 16,6 μήνες στο σκέλος προτύπου περίθαλψης. Ένα εκτιμώμενο 84,7% ανταποκριτών στο σκέλος cilta-cel παρέμεινε σε ανταπόκριση επί τουλάχιστον 12 μήνες σε σχέση με 63,0% στο σκέλος προτύπου περίθαλψης.

[1035] Εστιάζοντας σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή μελέτης (n=176/208), το 99,4% ανταποκρίθηκε και το 86,4% πέτυχε ≥CR (Πίνακας 5). Το ποσοστό PFS 12 μηνών ήταν 89,7% (η καμπύλη PFS παρουσιάζεται στα ΣΧΗΜΑΤΑ 8A-8D).

[1037] Στα σκέλη cilta-cel και προτύπου περίθαλψης (ITT), το 60,6% και το 15,6% των ασθενών, αντιστοίχως, πέτυχαν αρνητικότητα MRD σε οποιονδήποτε χρόνο έως την καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων κατά τη διάρκεια της μελέτης (RR, 2,2, 95% Cl, 1 ,8-2,6 OR, 8,7 Ρ<0,0001 · Πίνακας 5). Μεταξύ ασθενών με αξιολογήσιμα δείγματα (ciltacel [n=144]· πρότυπο περίθαλψης [n=101 ]), 126 (87,5%) και 33 (32,7%) πέτυχαν αρνητικότητα MRD.

[1038] Τα δεδομένα OS ήταν άωρα- το διάμεσο OS δεν επετεύχθη στο σκέλος cilta-cel (39 θάνατοι) σε σχέση με ένα εκτιμώμενο 26,7 μηνών στο σκέλος προτύπου περίθαλψης (47 θάνατοι- HR, 0,78- 95% CI, 0,5-1 , 2, Ρ=0,26 ΣΧΗΜΑ 6C, ΣΧΗΜΑΤΑ 8A-8D).

[1040] Οι διάμεσοι χρόνοι έως την επιδείνωση των συμπτωμάτων ήταν 23,7 μήνες (95% CI, 22,1 -ΝΕ) στο σκέλος cilta-cel και 18,9 μήνες (95% CI, 16,8-ΝΕ) στο σκέλος προτύπου περίθαλψης (HR, 0,42, 95% CI, 0,26-0,68 ονομαστικό Ρ=0,0003).

[1042] Σε ασθενείς με ΜΜ ανθεκτικό στη λεναλιδομίδη μετά από 1-3 προηγούμενες LOT, μία μονή έγχυση cilta-cel κατέδειξε ανώτερη δραστικότητα σε σχέση με ιδιαιτέρως αποτελεσματικά σχήματα προτύπου περίθαλψης (κυρίως DPd) στη διάμεση παρακολούθηση 15,9 μηνών. To cilta-cel μείωσε τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 74%· το ποσοστό PFS 12 μηνών ήταν 76% σε σχέση με 49% με το πρότυπο περίθαλψης. Α-ξιοσημείωτα το ποσοστό PFS 12 μηνών αυξήθηκε στο 90% σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή μελέτης. Το όφελος της αποτελεσματικότητας ήταν εμφανές κατά μήκος όλων των υποοομάδων που αναλύθηκαν, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου, πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών, νόσο ανθεκτική σε τρεις τάξεις φαρμάκων, κατάσταση σταδίου III σύμφωνα με το ISS και άλλα χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου. To cilta-cel κατέδειξε υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης, βαθύτερες και μακροβιότερες ανταποκρίσεις και υψηλότερα ποσοστά αρνητικότητας MRD σε σχέση με του προτύπου περίθαλψης, με καθυστερημένη επιδείνωση των συμπτωμάτων αναφερόμενη από τους ασθενείς. Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι το cilta-cel είναι μία αποτελεσματική αγωγή για ασθενείς με νόσο ανθεκτική στη λεναλιδομίδη τόσο νώρις όσο η πρώτη υποτροπή- προσθέτουν στο σταθερά ισχυρής αποτελεσματικότητας cilta-cel που έχει παρουσιασθεί σε όλη την κλινική του ανάπτυξη, συμπεριλαμβανομένων σε παρόμοιους, πρώιμους πληθυσμούς LOT στο CARTITUDE-2 (Van De Donk κ.ά., Blood 2022- 140: 7536-7- Einsele κ.ά., American Society Of Clinical Oncology Annual Meeting- 3-7 louviou 2022- Σικάγο, IL.)· και επιβεβαίωσαν την έντονη επίδραση αποτελεσματικότητας που παρατηρείται σε βαριά επαναθεραπευ μένους ασθενείς που έλαβαν cilta-cel στο CARTITUDE-1 (Fonseca, κ.ά., BMC Cancer 2020 20:1087- Berdeja κ.ά., Lancet 2021<.>398: 314-24).

[1044] Όλες οι αναλύσεις υποομάδων της PFS στις ομάδες cilta-cel σε σχέση με του προτύπου περίθαλψης - που περιλαμβάνουν ασθενείς με 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας, κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου στη θεμελιώδη τιμή, πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών στη θεμελιώδη τιμή και νόσο ανθεκτική σε τρεις τάξεις φαρμάκων - παρουσίασαν δράσεις παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στην ανάλυση του πληθυσμού ITT (ΣΧΗΜΑ 7).

[1045] Αναγνωρίζοντας τις διαφορές στα σχέδια των μελετών, συγκεκριμένα τους πληθυσμούς ασθενών και τους περιορισμούς των συγκρίσεων μεταξύ των δοκιμών, το ποσοστό PFS 12 μηνών στο σκέλος cilta-cel (76%) συγκρίνεται ευνοϊκά με εκείνο του idecabtagene vicleucel (ide-cel) μεταξύ ασθενών με RRMM και 2-4 προηγούμενες LOT στη μελέτη KarMMa-3 (55%), τη μόνη άλλη μελέτη άμεσης σύγκρισης θεραπείας CAR-T φάσης 3 για το MM (Rodriguez-Otero κ.ά., Ν Engl J Med 2023). To cilta-cel είχε επίσης ευνοϊκό HR τάξης 0,26 σε σχέση με το πρότυπο περίθαλψης (που πραγματοποιήθηκε όπως ήταν αναμενόμενο στο CARTITUDE-4) σε σχέση με το HR τάξης 0,49 για το ide-cel σε σχέση με το πρότυπο περίθαλψης (Cohen κ.ά., Blood 2022).

[1047] Οι ασθενείς σε αμφότερα τα σκέλη του CARTITUDE-4 έλαβαν την ίδια φαρμακευτική αγωγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας γεφύρωσηςκατά συνέπεια, μία μεθοδολογία προκαθορισμένης στάθμισης εφαρμόσθηκε σε αμφότερα τα σκέλη για να εστιασθούν οι εκβάσεις σε συμβάντα μετά την έγχυση cilta-cel. Ο υψηλότερος αριθμός των συμβάντων PFS που αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 0-8 της μελέτης στα σκέλη ciltacel σε σχέση με το πρότυπο περίθαλψης, όλα εκ των οποίων προηγήθηκαν της έγχυσης cilta-cel, μπορεί να οφείλονται σε χαμηλότερες εντάσεις δόσης DPd/PVd στο σκέλος cilta-cel. Αυτά τα πρώιμα συμβάντα κατέληξαν στο να καταστεί εμφανές το όφελος του cilta-cel μόνο στην καμπύλη PFS Kaplan-Meier στους 3 μήνες.

[1049] Σε μία μη σταθμισμένη ανάλυση ευαισθησίας, το cilta-cel βελτίωσε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σε σύγκριση με το πρότυπο περίθαλψης (HR, 0,4- 95% Cl, 0,29-0,55). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με εκείνα του προσδιορισμένου από το πρωτόκολλο κατά τμήματα σταθερού σταθμισμένου ελέγχου log-rank που παρουσιάζει HR 0,26 (95% Cl, 0,18-0,38).

[1051] Λόγω του ότι οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας οι προσδιορισμένες από το πρωτόκολλο πραγματοποιήθηκαν στον πληθυσμό με πρόθέση θεραπείας, αυτά τα αποτελέσματα περιλαμβάνουν ασθενείς που δεν έλαβαν cilta-cel. Για να επισημανθεί το κλινικό όφελος που μπορεί να παρέχει μία μονή έγχυση cilta-cel σε ασθενείς ανθεκτικούς στη λεναλιδομίδη με 1-3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας, εξετάσαμε τις εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή της μελέτης (n=176 από 208 που τυχαιοποιήθηκαν).

[1053] Κατά την καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων, η διάμεση PFS δεν ήταν εκτιμήσιμη σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή της μελέτης και το ποσοστό PFS 12 μηνών ήταν 89,7% (ΣΧΗΜΑΤΑ 8A-8D). Επιπροσθέτως, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε αυτόν τον πληθυσμό ήταν 99,4%, συμπεριλαμβανομένου του 86,4% ασθενών που πέτυχαν >CR (sCR, 68,8%· CR, 17,6%)· και η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν ήταν εκτιμήσιμη. Ομοίως, το ποσοστό αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) (ευαισθησία 10-5) μεταξύ ασθενών που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή της μελέτης ήταν υψηλό (η/Ν, 126/176 [71 ,6%]) (Πίνακας 15).

[1055] Παράδειγμα 4: Αξιολόγηση της Ασφάλειας της Μεθόδου Αγωγής με Ciltacabtagene Autoleucel

[1057] Τα ανεπιθύμητα συμβάντα παρακολουθήθηκαν, αναφέρθηκαν και βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI-CTCAE Έκδοση 5.0) με την εξαίρεση του CRS και της νευροτοξικότητας της σχετιζόμενης με CAR-T κύτταρα (π.χ., ICANS). To CRS αξιολογήθηκε σύμφωνα με τη συναινετική βαθμολόγηση ASTCT που συνοψίζεται στον Πίνακα 6. Στο πρώτο σημείο CRS (όπως πυρετός), τα άτομα νοσηλεύθηκαν αμέσως για αξιολόγηση. Η παρέμβαση με τοσιλιζουμάμπη χρησιμοποιείται κατά το δοκούν για την αγωγή ατόμων που παρουσιάζουν συμπτώματα όταν άλλες πηγές πυρετού έχουν εξαλειφθεί. Η τοσιλιζουμάμπη χρησιμοποιείται κατά το δοκούν για πρώιμη αγωγή σε άτομα υψηλού κινδύνου για σοβαρό CRS (για παράδειγμα, υψηλό φορτίο όγκου θεμελιώδους τιμής, πρώιμη εμφάνιση πυρετού ή εμμένων πυρετός μετά από 24 ώρες συμπτωματικής αγωγής). Άλλα μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν κυτταροκίνες (για παράδειγμα, αντι-ILI και/ή αντι-TNFa) χρησιμοποιήθηκαν προαιρετικά, ειδικά για περιπτώσεις CRS που δεν ανταποκρίνονταν σε τοσιλιζουμάμπη.

[1059] Η νευροτοξικότητα η σχετιζόμενη με CAR-T κύτταρα (π.χ., ICANS) βαθμολογήθηκε δια της χρήσεως της συναινετικής βαθμολόγησης ASTCT και συνοψίσθηκε στον Πίνακα 7. Επιπροσθέτως, όλα τα μεμονωμένα συμπτώματα του CRS (π.χ., πυρετός, υπόταση) και του ICANS (π.χ., μειωμένο επίπεδο συνείδησης, σπασμοί) ελήφθησαν ως μεμονωμένα ανεπιθύμητα συμβάντα και βαθμολογήθηκαν μέσω κριτηρίων CTCAE. Η νευροτοξικότητα που δεν σχετίσθηκε παροδικά με CRS ή άλλα νευρολογικά ανεπιθύμητα συμβάντα που δεν ήταν επιλέξιμα ως ICANS, βαθμολογήθηκε μέσω κριτηρίων CTCAE. Οποιοδήποτε ανεπιθύμητο συμβάν ή σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν που δεν καταγράφεται στο NCICTCAE Έκδοση 5.0 βαθμολογήθηκε σύμφωνα με την κλινική κρίση του ερευνητή μέσω της χρήσεως των συνήθων βαθμολογιών όπως ακολουθεί:

[1060] • Βαθμός 1 : ήπιο- ασυμπτωματικό ή ήπια συμπτώματα- κλινικές ή διαγνωστικές παρατηρήσεις μόνο- δεν ενδείκνυται παρέμβαση. • Βαθμός 2: μέτρο- ενδείκνυται ελάχιστη, τοπική ή μη επεμβατική αντιμετώπιση- περιορισμός κατάλληλων για την ηλικία καίριων δραστηριοτήτων της ημερήσιας διαβίωσης.

[1061] • Βαθμός 3: βαρύ ή ιατρικά σημαντικό αλλά όχι άμεσα απειλητικό για τη ζωή- ενδείκνυται νοσηλεία ή επιμήκυνση της νοσηλείας- αναπηρία περιορισμός των δραστηριοτήτων αυτοφροντίδας της ημερήσιας διαβίωσης.

[1062] • Βαθμός 4: συνέπειες απειλητικές για τη ζωή- ενδείκνυται επείγουσα παρέμβαση.

[1063] · Βαθμός 5: θάνατος σχετιζόμενος με ανεπιθύμητο συμβάν.

[1065] Στον πληθυσμό ασφαλείας (cilta-cel [n=208]· πρότυπο περίθαλψης [n=208]), ΑΕ βαθμού 3/4 που προέκυψαν κατά την αγωγή (ΤΕΑΕ) εμφανίσθηκαν σε 201 (96,6%) ασθενείς του σκέλους cilta-cel και 196 (94,2%) του προτύπου περίθαλψης (Πίνακας 8). Τα κοινότερα ΑΕ βαθμού 3/4 σε αμφότερα τα σκέλη ήταν αιματολογικά και οι περισσότερες κυτταροπενίες υψηλού βαθμού σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή μελέτης που επανήλθαν σε βαθμό <2 έως την ημέρα 60 (Πίνακας 9 και Πίνακας 16). Οι σοβαρές ΑΕ που προέκυψαν κατά την αγωγή αναφέρθηκαν σε 92 (44,2%) ασθενείς του σκέλους cilta-cel και σε 81 (38,9%) του προτύπου περίθαλψης. Στο σκέλος του προτύπου περίθαλψης, 3 (1 ,4%) ασθενείς διέκοψαν την αγωγή και 115 (55,3%) είχαν καθυστερήσεις στον κύκλο λόγω των ΑΕ.

[1067] Εννέα (4,3%) ασθενείς του σκέλους cilta-cel και 14 (6,7%) προτύπου περίθαλψης είχαν δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες- αιματολογικές και δερματικές/μη διηθητικές κακοήθειες ήταν οι κοινότερες (Πίνακας 10).

[1069] Οι λοιμώξεις που προέκυψαν κατά την αγωγή έλαβαν χώρα σε 129 ασθενείς του σκέλους cilta-cel (62,0%· 26,9% βαθμού 3/4) και 148 (71 ,2%· 24,5% βαθμού 3/4) προτύπου περίθαλψης. Αντιστοίχως, το 69 (33,2%) και το 56 (26,9%) είχαν λοίμωξη COVID-19 με 29 (13,9%) και 55 (26,4%) να θεωρείται ότι προέκυψαν κατά την αγωγή (Πίνακας 8). Οι επιπτώσεις υπογαμμασφαιριναιμίας που προέκυψε κατά την αγωγή (βάσει των αναφορών ΑΕ και των εργαστηριακών αποτελεσμάτων) ήταν 90,9% και 71 ,6%· το 65,9% και το 12,5% των ασθενών έλαβαν ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη.

[1071] 39 ασθενείς του σκέλους cilta-cel και 46 προτύπου περίθαλψης στον πληθυσμό ασφάλειας απεβίωσαν (1 πρόσθετος ασθενής στον πληθυσμό προτύπου περίθαλψης ITT απεβίωσε πριν την αγωγή). 14 ασθενείς του σκέλους cilta-cel (8 εκ των οποίων δεν έλαβαν ποτέ cilta-cel) και 30 του προτύπου περίθαλψης απεβίωσαν από εξέλιξη της νόσου- 10 και 5 θάνατοι οφειλόταν σε ΤΕΑΕ (7 και 1 λόγω λοίμωξης COVID-19). 26 θάνατοι δεν οφειλόταν σε ΤΕΑΕ (που ορίζονται ότι δεν θεωρούνται σχετιζόμενα με την αγωγή της μελέτης και εμφανίζονται είτε >112 ημέρες μετά το cilta-cel ή κατά τη διάρκεια της επακόλουθης θεραπείας (cilta-cel [n=15]· πρότυπο περίθαλψης [n=11]) (Πίνακας 11).

[1073] Από τους 176 ασθενείς που λαμβάνουν cilta-cel ως αγωγή μελέτης, 134 (76,1%) βίωσαν CRS (βαθμός 1/2 [n=132]· βαθμός 3 [n=2]). Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 8 ημέρες (εύρος, 1-23) και η διάρκεια ήταν 3 ημέρες (εύρος, 1-17) (Πίνακας 12). 36 (20,5%) ασθενείς βίωσαν νευροτοξικότητες σχετιζόμενες με CAR-T (βαθμός 1/2 [n=31]· βαθμός 3/4 [n=5]). Όλα τα περιστατικά ICANS (n=8· 4,5%) ήταν βαθμού 1/2 με διάμεση τιμή 9,5 ημέρες έως την εμφάνιση (εύρος, 6-15) και διάμεση διάρκεια 2 ημέρες (εύρος, 1-6) (Πίνακας 13). Ένα περιστατικό κινητικού και νευρογνωσιακού ΤΕΑΕ (βαθμός 1) αναφέρθηκε σε άρρενα ασθενή, που ήταν ανθεκτικός στη θεραπεία γεφύρωσης και είχε προηγουμένως CRS βαθμού 2 (Πίνακας 14). Η εμφάνιση ήταν την ημέρα 85 μετά την έγχυση και συνεχιζόταν στην καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων. Οι παραλύσεις κρανιακών νεύρων, που κοινότερα προσέβαλαν το κρανιακό νεύρο VII, αναφέρθηκαν σε 16 (9,1%) ασθενείς (βαθμός 1/2 [n=14]· βαθμός 3 [n=2]) και η διάμεση τιμή εμφάνισης ήταν 21 ημέρες μετά την έγχυση (εύρος, 17-60). 14 ασθενείς είχαν αναρρώσει έως την καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων. Πέντε (2,8%) ασθενείς βίωσαν περιφερικές νευροπάθειες σχετιζόμενες με CAR-T με 2,3% βαθμού 1/2, 0,6% βαθμού 3 (Πίνακας 14).

[1075] Πριν την κλινική καταληκτική ημερομηνία, υπήρξαν 7 θάνατοι σχετιζόμενοι με COVID-19 στο σκέλος cilta-cel, εκ των οποίων 6 λοιμώξεις διαγνώσθηκαν εντός 4 μηνών από την έγχυση cilta-cel, όταν οι ασθενείς ήταν περισσότερο ανοσοκατεσταλμένοι. Επιπλέον, αυτό συνέπεσε με την εμφάνιση της παραλλαγής COVID-19 όμικρον και τη χαλάρωση των περιορισμών των σχετιζόμενων με το COVID σε ορισμένες περιοχές. Αυτοί οι θάνατοι συνέβαλαν στον υψηλότερο αριθμό θανατηφόρων συμβάντων που παρατηρήθηκαν στο σκέλος cilta-cel σε σχέση με το πρότυπο περίθαλψης τον πρώτο χρόνο μετά την τυχαιοποίηση και επισημαίνουν την ανάγκη για αυστηρά προληπτικά μέτρα και επιθετική αγωγή του COVID-19 σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπείες CAR-T. Κανένας θάνατος σχετιζόμενος με COVID-19 δεν έλαβε χώρα στο σκέλος cilta-cel μετά την εισαγωγή μέτρων ασφαλείας σύμφωνων με τις διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές. Συνολικά η επίπτωση λοίμωξης COVID-19 ήταν παρόμοια στο cilta-cel και το πρότυπο περίθαλψης (33% σε σχέση με 27%). Επιπλέον, άλλες λοιμώξεις που προκύπτουν κατά την αγωγή ήταν συγκρίσιμες μεταξύ του cilta-cel και του προτύπου περίθαλψης (62% σε σχέση με 71%), καταδεικνύοντας ότι με κατάλληλη προφύλαξη και αγωγή, ο κίνδυνος λοίμωξης είναι γενικά αντιμετωπίσιμος σε ασθενείς που λαμβάνουν cilta-cel.

[1077] Στο σκέλος cilta-cel, υπήρξαν 21 θάνατοι στο πρώτο έτος μετά την έναρξη της αγωγής μελέτης. Τρεις θάνατοι συνέβησαν σε ασθενείς που δεν έλαβαν cilta-cel (1 θάνατος λόγω ενός ΑΕ, 2 θάνατοι λόγω ΑΕ μετά την έναρξη της επακόλουθης θεραπείας). Δώδεκα θάνατοι συνέβησαν λόγω ΑΕ (συμπεριλαμβανομένων 6 οφειλόμενων σε πνευμονία COVID-19). Έξι πρόσθετοι θάνατοι οφείλονταν σε ΑΕ που παρουσιάσθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι είχαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας γεφύρωσης και έλαβαν cilta-cel ως επακόλουθη θεραπεία. Στο δεύτερο έτος, συνέβησαν τέσσερις θάνατοι οφειλώμενοι σε ΑΕ (συμπεριλαμβανομένου 1 λόγω πνευμονίας COVID-19).

[1079] Στο σκέλος προτύπου περίθαλψης συνέβησαν 11 θάνατοι λόγω ΑΕ στο πρώτο έτος μετά την έναρξη της αγωγής μελέτης, συμπεριλαμβανομένων 5 θανάτων κατά την αγωγή μελέτης (1 λόγω πνευμονίας COVID-19) και 6 θάνατοι μετά την έναρξη της επακόλουθης θεραπείας. Στο δεύτερο έτος, συνέβησαν 5 θάνατοι οφειλόμενοι σε ΑΕ μετά την έναρξη της επακόλουθης θεραπείας,

[1081] Συνολικά, ΑΕ ειδικά για CAR-T ήταν αντιμετωπίσιμα με κατάλληλη υποστηρικτική περίθαλψη. Χαμηλότερα ποσοστά κυτταροπενίας, CRS και νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με CAR-T ήταν εμφανή στο CARTITUDE-4 από ό,τι στο CARTITUDE-1, προτείνοντας ότι το cilta-cel μπορεί να είναι καλύτερα ανεκτό όταν χρησιμοποιείται νωρίτερα στην αγωγή (Fonseca, κ.ά., BMC Cancer 2020- 20: 1087- Berdeja κ.ά., Lancet 2021<.>

[1082] 398: 314-24). Τα ποσοστά κινητικών και νευρογνωσιακών ΤΕΑΕ ήταν επίσης χαμηλότερα στο CARTITUDE-4 (0,6%) από ό,τι στο CARTITUDE-1 (6%) (Fonseca, κ.ά., BMC Cancer 2020- 20: 1087- Berdeja κ.ά., Lancet 2021<.>398: 314-24), ενδεχομένως σχετιζόμενα με τις στρατηγικές αντιμετώπισης ασθενών που εφαρμόσθηκαν για να περιορίσουν αυτόν τον κίνδυνο (Cohen κ.ά., Blood Cancer J 2022- 12: 32). Οι παραλύσεις κρανιακού νεύρου που παρατηρήθηκαν στη μελέτη ήταν ήπιες έως μέτριες- τα περισσότερα περιστατικά είχαν υποχωρήσει έως την καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων.

[1084] To CARTITUDE-4 κατέδειξε ένα ευνοϊκό προφίλ οφέλουςκινδύνου για μία μονή έγχυση cilta-cel σε σύγκριση με το πρότυπο περίθαλψης, με τα αποτελέσματα να προτείνουν αυξημένη αποτελεσματικότητα και βελτιωμένη ανεκτικότητα όταν χρησιμοποιούνται νωρίτερα στην αγωγή. Το όφελος ισχυρής PFS και η ταχεία και βαθιά ανταπόκριση με cilta-cel, σε συνδυασμό με τα γνωστά υψηλά ποσοστά αποχώρησης κατά μήκος των LOT (de Arriba de la Fuente κ.ά., Cancers (Basel) 2022- 15), επισημαίνουν τη δυνατότητα του cilta-cel να καταστεί καίρια θεραπεία για ασθενείς με ΜΜ μετά την πρώτη υποτροπή.

[1086] Πίνακες

[1088] Πίνακας 1. Δημογραφικά στοιχεία θεμελιώδους τιμής και χαρακτηριστικά της νόσου

[1090]

[1091]

[1092]

[1094] Πίνακας 2. Αντιπροσωπευτικότητα των συμμετεχόντων στη μελέτη

[1095]

[1097] Πίνακας 3. Κριτήρια για Ανταπόκριση στην Αγωγή Πολλαπλού Μυελώματος

[1098]

[1099]

[1101] <3>Διευκρινίσεις στα κριτήρια για την κωδικοποίηση των CR και VGPR σε άτομα στα οποία η μόνη μετρήσιμη νόσος είναι μέσω των επιπέδων FLC στον ορό: η CR σε αυτά τα άτομα υποδεικνύει έναν φυσιολογικό λόγο FLC 0,26 έως 1 ,65 επιπροσθέτως των κριτηρίων CR που καταγράφονται παραπάνω. Η VGPR σε αυτά τα άτομα απαιτεί μείωση ≥90% στη διαφορά μεταξύ των επιπέδων εμπλεκόμενων και μη εμπλεκόμενων FLC. Για ασθενείς που πετυχαίνουν πολύ καλή μερική ανταπόκριση μέσω άλλων κριτηρίων, ένα πλασματοκύττωμα μαλακών ιστών θα πρέπει να έχει μείωση κατά περισσότερο από 90% του αθροίσματος της μέγιστης κάθετης διαμέτρου (SPD) σε σύγκριση με τη θεμελιώδη τιμή.

[1102] Σε ορισμένες περιπτώσεις είναι πιθανό ότι ο αρχικός ισότυπος ελαφριάς αλύσου Μ πρωτεΐνης εξακολουθεί να ανιχνεύεται στην ανοσοκαθήλωση αλλά η συνοδευτική συνιστώσα βαριάς αλύσου έχει εξαφανισθεί- αυτό δεν θα θεωρείτο CR ακόμη και εάν η συνιστώσα της βαριάς αλύσου δεν είναι ανιχνεύσιμη, δεδομένου ότι είναι πιθανό ο κλώνος να εξελίσσεται σε κάποιον που εκκρίνει μόνο ελαφριές αλύσους. Κατά συνέπεια, εάν ένας ασθενής έχει μυέλωμα IgA λάμδα, τότε για να πληροί τα κριτήρια ως CR δεν θα πρέπει να υπάρχει ανιχνεύσιμη IgA στην ανοσοκαθήλωση ορού ή ούρων- εάν ανιχνεύεται ελεύθερη λάμδα χωρίς IgA, τότε θα πρέπει να συνοδεύεται από έναν διαφορετικό ισότυπο βαριάς αλύσου (IgG, IgM, κλπ.).

[1103] <c>Διευκρινίσεις στα κριτήρια για την κωδικοποίηση της προοδευτικής νόσου: τα κριτήρια μυελού των οστών για προοδευτική νόσο πρόκειται να χρησιμοποιηθούν μόνο σε άτομα χωρίς μετρήσιμη νόσο μέσω επιπέδων Μ πρωτεΐνης και FLC η "αύξηση 25%" αναφέρεται σε Μ πρωτεΐνη και FLC αλλά δεν αναφέρεται σε οστικές βλάβες ή πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών και η "χαμηλότερη τιμή ανταπόκρισης" δεν χρειάζεται να είναι μία επιβεβαιωμένη τιμή.

[1104] Σημειώσεις: Όλες οι κατηγορίες ανταποκρίσεων (CR, sCR, VGPR, PR, MR και προοδευτική νόσος) απαιτούν 2 διαδοχικές αξιολογήσεις που πραγματοποιούνται σε οποιοδήποτε χρόνο πριν τη θεσμοθέτηση οποιοσδήποτε νέας θεραπείας- οι κατηγορίες CR, sCR, VGPR, PR, MR και σταθερής νόσου απαιτούν επίσης μη γνωστές ενδείξεις προοδευτικών ή νέων οστικών βλαβών εάν πραγματοποιήθηκαν ακτινολογικές μελέτες. Οι κατηγορίες VGPR και CR απαιτούν μελέτες ορού και ούρων ανεξαρτήτως του κατά πόσο η νόσος στη θεμελιώδη τιμή ήταν μετρήσιμη στον ορό, τα ούρα, σε αμφότερα ή σε κανένα.

[1105] Δεν απαιτείται να ικανοποιούν οι ακτινολογικές μελέτες αυτές τις απαιτήσεις ανταπόκρισης. Οι αξιολογήσεις μυελού των οστών δεν χρειάζεται να επιβεβαιωθούν. Για προοδευτική νόσο, αυξήσεις τάξης ≥1 g/dL της Μ συνιστώσας είναι επαρκείς για τον προσδιορισμό της υποτροπής εάν η χαμηλότερη Μ συνιστώσα είναι ≥5 g/dL.

[1107]

[1109] ΝΕ, μη εκτιμήσιμο.

[1111] Πίνακας 5. Ανταποκρίσεις στην Αγωγή και Ποσοστά Αρνητικότητας Ελάχιστης Υπολειμματικής Νόσου στον Πληθυσμό με Πρόθεση Θεραπείας.

[1112]

[1114] Πίνακας 6. Συναινετικό Σύστημα Βαθμολόγησης ASTCT Συνδρόμου Απε· λευθέρωσης Κυτταροκινών

[1115]

[1116]

[1118] <3>Πυρετός που δεν μπορεί να αποδοθεί σε κανένα άλλο αίτιο. Σε ασθενείς που έχουν CRS εν συνεχεία λαμβάνουν αντιπυρετικά ή θεραπεία κατά των κυτταροκινών όπως τοσιλιζουμάμπη ή στεροειδή, ο πυρετός δεν απαιτείται πλέον για τη βαθμολόγηση της επακόλουθης βαρύτητας CRS. Σε αυτήν την περίπτωση, η βαθμολόγηση CRS οδηγείται από την υπόταση και/ή την υποξία.

[1119] Ρινή κάνουλα χαμηλής ροής ορίζεται ως οξυγόνο που διανέμεται στα <6 L/λεπτά ή διανομή οξυγόνου με ελεύθερη παροχή από κοντινή απόσταση (blow-by). Ρινική κάνουλα υψηλής ροής ορίζεται ως οξυγόνο που διανέμεται στα >6 L/λεπτό.

[1120] <c>Ο βαθμός CRS προσδιορίζεται από το περισσότερο σοβαρό συμβάν:

[1121] υπόταση ή υποξία μη αποδιδόμενη σε οποιοδήποτε άλλο αίτιο.

[1122] Σημείωση: Τοξικότητες οργάνων που σχετίζονται με το CRS μπορεί να βαθμολογούνται σύμφωνα με το CTCAE ν5.0 αλλά δεν επηρεάζουν την βαθμολόγηση CRS.

[1124] Πίνακας 7. Συναινετικό Σύστημα Βαθμολόγησης ASTCT του Συνδρόμου Νευροτοξικότητας που Σχετίζεται με τα Ανοσοδραστικά Κύτταρα (ICANS)a,b

[1126]

[1127]

[1128]

[1130] a: Βαθμολόγηση τοξικότητας σύμφωνα με το Lee κ.ά., 2019

[1131] b: Ο βαθμός ICANS προσδιορίζεται από το πιο σοβαρό συμβάν (βαθμός ICE, επίπεδο συνείδησης, σπασμός, κινητικά ευρήματα, αυξημένο ICP/εγκεφαλικό οίδημα) που δεν μπορεί να αποδοθεί σε κανένα άλλο αίτιο. Σημείωση: όλα τα άλλα νευρολογικά ανεπιθύμητα συμβάντα (που δεν σχετίζονται με το ICANS) θα πρέπει να εξακολουθήσουν να βαθμολογούνται με το CTCAE Έκδοση 5.0 κατά τη διάρκεια αμφοτέρων των φάσεων της μελέτης

[1133] Πίνακας 8. Ανεπιθύμητα συμβάντα που προέκυψαν κατά την αγωγή στον πληθυσμό ασφαλείας

[1135]

[1136]

[1137]

[1139] Πίνακας 9. Επίπτωση κυτταροπενιών βαθμού 3/4 και των κυτταροπενιών παρατεταμένου βαθμού 3/4 που εμφανίσθηκαν μετά την έγχυση cilta-cel

[1141]

[1143] Πίνακας 10. Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες μετά την αγωγή με cilta-cel ή πρότυπο περίθαλψης (πληθυσμός ασφαλείας)

[1145]

[1146]

[1148] <a>Κατά την είσοδο στη μελέτη, ο ασθενής είχε ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση.

[1149] Πίνακας 11. Αίτια θανάτου (πληθυσμός ασφαλείας)

[1151]

[1153] <3>Τα ανεπιθύμητα συμβάντα θεωρήθηκαν ότι δεν προέκυψαν κατά την αγωγή εάν δεν θεωρήθηκαν σχετιζόμενα με την αγωγή της μελέτης, εάν εμφανίσθηκαν είτε >1 12 ημέρες μετά το cilta-cel ή μετά την έναρξη της επακόλουθης θεραπείας- για το σκέλος του προτύπου περίθαλψης, τα ανεπιθύμητα συμβάντα θεωρήθηκαν ότι δεν προέκυψαν κατά την αγωγή εάν δεν θεωρήθηκαν σχετιζόμενα με την αγωγή της μελέτης (DPd ή PVd) και εμφανίσθηκαν περισσότερο από 30 ημέρες μετά την τελευταία δόση της αγωγής της μελέτης ή μετά την έναρξης της επακόλουθης θεραπείας, όποιο εμφανίσθηκε πρώτο.

[1154] 4 ασθενείς cilta-cel έλαβαν 2 ή 3 εμβολιασμούς COVID-19 πριν τη λήψη cilta-cel και 3 ασθενείς δεν έλαβαν εμβόλια πριν το cilta-cel. 2 από τους 7 ασθενείς έλαβαν εμβολιασμό COVID-19 μετά το cilta-cel, 1 δόση έκαστος. Όλοι οι ασθενείς είχαν μία ανταπόκριση PR ή καλύτερη στην αγωγή της μελέτης και δεν εξελίχθηκαν πριν τη λοίμωξη COVID-19.

[1155] Εμφανίσθηκε πριν την έγχυση cilta-cel.

[1157] Πίνακας 12. Χαρακτηριστικά και αντιμετώπιση των ασθενών με σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών που έλαβαν cilta-cel ως αγωγής της μελέτης

[1159]

[1162] Πίνακας 13. Χαρακτηριστικά και αντιμετώπιση νευροτοξικοτήτων σχετιζόμενων με ανοσοδραστικά κύτταρα

[1163]

[1165] Πίνακας 14. Άλλες νευροτοξικότητες CAR-T κυττάρων

[1166]

[1167]

[1169] <a>Μη ICANS νευροτοξικότητα αξιολογούμενη από τον ερευνητή που βαθμολογήθηκε σύμφωνα με τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI-CTCAE), έκδοση 5.0.

[1170] Ενα περιστατικό από κάθε μία από νευραλγία βαθμού 3/4, παράλυση τρίτου κρανιακού νεύρου, πολυνευροπάθεια- και 1 ασθενής με παράλυση τριδύμου και παράλυση προσώπου.

[1171] <c>Ημέρα εμφάνισης 85- συμπεριλάμβανε διαταραχή ισορροπίας, βραδυκινησία, εξωπυραμιδική διαταραχή, διαταραχή βηματισμού, μικρογραφία, παρκινσονισμό, ψυχοκινητική υστέρηση και μειωμένη έκφραση προσώπου, όλα βαθμού 1. Υποβλήθηκαν σε αγωγή με λεβοντόπα και μονοένυδρη καρβιντόπα. Συνεχίζονταν κατά την καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων. Αυτός ο ασθενής ήταν άντρας, ήταν ανθεκτικός στη θεραπεία γεφύρωσης DPd και είχε σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών βαθμού 2 (παράγοντες κινδύνου για κινητικά και νευρογνωσιακά ανεπιθύμητα συμβάντα που προκύπτουν κατά την αγωγή).

[1173] Πίνακας 15 Ποσοστά ανταπόκρισης στην αγωγή και αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου σε ασθενείς που έλαβαν cilta-cel ως αγωγή της μελέτης

[1175]

[1176]

[1178] <a>Περιλαμβάνει ασθενείς που πέτυχαν μερική ανταπόκριση ή καλύτερη.Στο κατώφλιο 10<-5>, που αξιολογήθηκε μέσω αλληλούχισης νέας γενιάς. ΝΕ, μη εκτιμήσιμο

[1179] Πίνακας 16 Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα στον πληθυσμό ασφαλείας.

[1180]

[1181]

[1182]

[1185] Οι διδασκαλίες όλων των ευρεσιτεχνιών, των δημοσιευμένων αιτήσεων και των αναφορών που παρατίθενται στο παρόν ενσωματώνονται εξ ολοκλήρου δι αναφοράς.

[1187] Παρόλο που οι παραδειγματικές όψεις και πραγματοποιήσεις έχουν παρουσιασθεί και περιγράφει ειδικά, θα καταστεί κατανοητό από τους ειδικούς στην τεχνική ότι ποικίλες μεταβολές στη μορφή και τις λεπτομέρειες μπορούν να πραγματοποιηθούν σε αυτές χωρίς παρέκκλιση από το πλαίσιο των όψεων και των πραγματοποιήσεων που περικλείονται από τις συνημμένες αξιώσεις.

[1189] ΑΛΛΗΛΟΥΧΙΕΣ

[1190] ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 1 - σηματοδοτικό πεπτίδιο Ciltacabtagene autoleucel CAR CD8a, αλληλουχία αμινοξέων CD8a SP MALPVTALLLPLALLLHAARP

[1191] ΑΚΟΛ. ΑΡ. TAYT.: 2 - πεδίο δέσμευσης Ciltacabtagene autoleucel CAR BCMA, αλληλουχία αμινοξέων VHH1

[1192] QVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIGWRD ISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSWG QGTQVTVSS

[1193] ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 3 - πεδίο δέσμευσης Ciltacabtagene autoleucel CAR BCMA, αλληλουχία αμινοξέων συνδετήρα G4S

[1194] GGGGS

[1195] ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 4 - πεδίο δέσμευσης Ciltacabtagene autoleucel CAR BCMA, αλληλουχία αμινοξέων VHH2 EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLA YYAESVKGRFTISRDNAKNTWLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQ GTQVTVSS

[1196] ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 5 - αλληλουχία αμινοξέων άρθρωσης Ciltacabtagene autoleucel CAR CD8a TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

[1197] ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 6 - αλληλουχία διαμεμβρανικών αμινοξέων Ciltacabtagene autoleucel CAR CD8a

[1198] IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC

[1199] ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 7 - αλληλουχία κυτταροπλασματικών αμινοξέων Ciltacabtagene autoleucel CAR CD137 KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL

[1200] ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 8 - αλληλουχία κυτταροπλασματικών αμινοξέων Ciltacabtagene autoleucel CAR CD3ζ RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQ EGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALP PR

[1201] ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 9 - σηματοδοτικό πεπτίδιο Ciltacabtagene autoleucel CAR CD8a, αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος CD8a SP ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCACGCTG CTCGCCCT

[1202] ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 10 - πεδίο δέσμευσης Ciltacabtagene autoleucel CAR BCMA, αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος VHH1 CAGGTCAAACTGGAAGAATCTGGCGGAGGCCTGGTGCAGGCAGGACGGAGCCTGC GCCTGAGCTGCGCAGCATCCGAGCACACCTTCAGCTCCCACGTGATGGGCTGGTT TCGGCAGGCCCCAGGCAAGGAGAGAGAGAGCGTGGCCGTGATCGGCTGGAGGGAC ATCTCCACATCTTACGCCGATTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCAGCCGGGACA ACGCCAAGAAGACACTGTATCTGCAGATGAACAGCCTGAAGCCCGAGGACACCGC CGTGTACTATTGCGCAGCAAGGAGAATCGACGCAGCAGACTTTGATTCCTGGGGC CAGGGCACCCAGGTGACAGTGTCTAGC

[1203] ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 11 - πεδίο δέσμευσης Ciltacabtagene autoleucel CAR BCMA, αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος συνδετήρα G4S

[1204] GGAG GAGGAGGAT CT

[1205] ΑΚΟΛ. ΑΡ. TAYT.: 12 - πεδίο δέσμευσης Ciltacabtagene autoleucel CAR BCMA, αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος VHH2 GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGCGGCCTGGTGCAGGCCGGAGGCTCTCTGA GGCTGAGCTGTGCAGCATCCGGAAGAACCTTCACAATGGGCTGGTTTAGGCAGGC ACCAGGAAAGGAGAGGGAGTTCGTGGCAGCAATCAGCCTGTCCCCTACCCTGGCC TACTATGCCGAGAGCGTGAAGGGCAGGTTTACCATCTCCCGCGATAACGCCAAGA ATACAGTGGTGCTGCAGATGAACTCCCTGAAACCTGAGGACACAGCCCTGTACTA TTGTGCCGCCGATCGGAAGAGCGTGATGAGCATTAGACCAGACTATTGGGGGCAG GGAAC ACAGGTGAC CGTGAGCAG C

[1206] ΑΚΟΛ. ΑΡ. TAYT.: 13 - αλληλουχία νουκλεϊνικού οξέος άρθρωσης Ciltacabtagene autoleucel CAR CD8a ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGC CCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACAC GAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT

[1207] ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 14 - αλληλουχία διαμεμβρανικού νουκλεϊνικού οξέος Ciltacabtagene autoleucel CAR CD8a ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGG TTATCACCCTTTACTGC

[1208] ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 15 - αλληλουχία κυτταροπλασματικού νουκλεϊνικού οξέος Ciltacabtagene autoleucel CAR CD137

[1209] AAACG GGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAG TACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGA AGGAGGAT GTGAAC TG

[1210] ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 16 - αλληλουχία κυτταροπλασματικού νουκλεϊνικού οξέος Ciltacabtagene autoleucel CAR CD3z

[1211] AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACC AGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAA GAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAG GAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGA TTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGG TCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCC CCTCGCTAA

[1212] ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 17 - αλληλουχία αμινοξέων Ciltacabtagene autoleucel CAR MALPVTALLLPLALLLHAARPQVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVM GWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPE DTAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLRL SCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNT WLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSSTSTTTPAPRPPT PAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVI TLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSAD APAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQK DKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 18 - πεδίο δέσμευσης Ciltacabtagene autoleucel CAR BCMA, VHH1 CDR1

[1213] SHVMG ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 19 - πεδίο δέσμευσης Ciltacabtagene autoleucel CAR BCMA, VHH1 CDR2

[1214] VIGWRDISTSYADSVKG ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 20 - πεδίο δέσμευσης Ciltacabtagene autoleucel CAR BCMA, VHH1 CDR3

[1215] ARRIDAADFDS ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 21 - πεδίο δέσμευσης Ciltacabtagene autoleucel CAR BCMA, VHH2 CDR1

[1216] TFTMG ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 22 - πεδίο δέσμευσης Ciltacabtagene autoleucel CAR BCMA, VHH2 CDR2

[1217] AISLSPTLAYYAESVKG ΑΚΟΛ. AP. TAYT.: 23 - πεδίο δέσμευσης Ciltacabtagene autoleucel CAR BCMA, VHH2 CDR3

[1218] ADRKSVMS IRPDY

Claims

1. ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Δόση Τ κυττάρων για χρήση σε μία μέθοδο αγωγής του πολλαπλού μυελώματος σε ένα άτομο, όπου τα Τ κύτταρα περιλαμβάνουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που περιλαμβάνει:

(a) ένα εξωκυτταρικό πεδίο δέσμευσης αντιγόνου ικανό να δεσμεύεται ειδικά σε έναν επίτοπο του αντιγόνου ωρίμανσης Β κυττάρων (BCMA),

(b) ένα διαμεμβρανικό πεδίο και

(σ) ένα ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης-

όπου το άτομο έχει λάβει μία έως τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μίας θεραπείας με ένα ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD), και είναι ανθεκτικό στο IMiD.

2. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 1, όπου το άτομο έχει ένα χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου και όπου προαιρετικά το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία, Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) και/ή πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών.

3. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 1 , όπου η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω τον προσδιορισμό του εάν το άτομο έχει ένα χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου, όπου το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία, Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) και/ή πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών.

4. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου το εξωκυτταρικό αντιγονοδεσμευτικό πεδίο του CAR περιλαμβάνει ένα πρώτο πεδίο VHH και ένα δεύτερο πεδίο VHH.

5. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 4, όπου το πρώτο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1, μία CDR2 και μία CDR3 όπως ορίζεται στο πεδίο VHH που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 2 και το δεύτερο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1, μία CDR2 και μία CDR3 όπως ορίζεται στο πεδίο VHH που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 4.

6. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 4 ή 5, όπου το πρώτο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1 περιλαμβάνουσα την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 18, μία CDR2 περιλαμβάνουσα την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 19, μία CDR3 περιλαμβάνουσα την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 20 και το δεύτερο πεδίο VHH περιλαμβάνει μία CDR1 περιλαμβάνουσα την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 21, μία CDR2 περιλαμβάνουσα την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 22 και μία CDR3 περιλαμβάνουσα την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 23.

7. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 4-6, όπου το πρώτο πεδίο VHH περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 2 και το δεύτερο πεδίο VHH περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 4.

8. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 4-7, όπου το πρώτο πεδίο VHH είναι στο Ν-τερματικό άκρο του δεύτερου πεδίου VHH ή το πρώτο πεδίο VHH είναι στο C-τερματικό άκρο του δεύτερου πεδίου VHH.

9. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 4-8, όπου:

(a) το πρώτο πεδίο VHH συνδέεται με το δεύτερο πεδίο VHH μέσω ενός συνδετήρα που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 3

(b) το διαμεμβρανικό πεδίο προέρχεται από ένα μόριο που επιλέγεται από την ομάδα την αποτελούμενη από τα CD8a, CD4, CD28, CD137, CD80, CD86, CD152 και PD1, όπου προαιρετικά το διαμεμβρανικό πεδίο προέρχεται από το CD8a και περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 6

(ο) το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα κύριο ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης ενός ανοσοδραστικού κυττάρου όπου προαιρετικά το κύριο ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης προέρχεται από το CD3ζ που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ ΤΑΥΤ: 8

(d) το ενδοκυτταρικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης, όπου προαιρετικά το συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης προέρχεται από ένα συνδιεγερτικό μόριο που επιλέγεται από την ομάδα την αποτελούμενη από τα CD27, CD28, CD137, OX40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, Β7-Η3, προσδέματα του CD83 και οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά το συνδιεγερτικό πεδίο σηματοδότησης περιλαμβάνει ένα κυτταροπλασματικό πεδίο του CD137 που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 7·

(e) το CAR περιλαμβάνει περαιτέρω ένα πεδίο άρθρωσης που εντοπίζεται μεταξύ του C-τερματικού άκρου του εξωκυτταρικού πεδίου δέσμευσης αντιγόνου και του Ν-τερματικού άκρου του διαμεμβρανικού πεδίου, όπου προαιρετικά το πεδίο άρθρωσης προέρχεται από το CD8a που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 5- ή

(f) το CAR περιλαμβάνει περαιτέρω ένα σηματοδοτικό πεπτίδιο που εντοπίζεται στο Ν-τερματικό άκρο του πολυπεπτιδίου, όπου προαιρετικά το σηματοδοτικό πεπτίδιο προέρχεται από το CD8a που περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 1.

10. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 -9, όπου το CAR περιλαμβάνει την αλληλουχία αμινοξέων της ΑΚΟΛ. ΑΡ. ΤΑΥΤ.: 17.

11. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 -10, όπου το ανοσορρυθμιστικό φάρμακο (IMiD) είναι λεναλιδομίδη, πομαλιδομίδη ή θαλιδομίδη.

12. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1-11 , όπου το IMiD είναι λεναλιδομίδη.

13. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 -11, όπου το IMiD είναι πομαλιδομίδη.

14. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 2-13, όπου το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι Στάδιο III σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS).

15. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 2-13, όπου το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι πλασματοκυττώματα μαλακών ιστών.

16. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 2-13, όπου το χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία.

17. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 16, όπου το άτομο έχει τουλάχιστον δύο κυτταρογενετικές ανωμαλίες.

18. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 17, όπου το άτομο έχει δύο κυτταρογενετικές ανωμαλίες.

19. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 17, όπου το άτομο έχει τρεις κυτταρογενετικές ανωμαλίες.

20. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 17, όπου το άτομο έχει τέσσερις κυτταρογενετικές ανωμαλίες.

21. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 17, όπου το άτομο έχει πέντε ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες.

22. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 16-21, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία συνήθους κινδύνου.

23. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 16-21, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία είναι μία κυτταρογενετική ανωμαλία υψηλού κινδύνου.

24. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 23, όπου το άτομο έχει μία ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου που επιλέγονται από μία ομάδα αποτελούμενη από Gain/amp(1q), del(17p), t(4; 14), t(14; 16) ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

25. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 24, οπού η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει Gain/amp(1q).

26. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 24, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει del(17p).

27. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 24, όπου η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t(4;14).

28. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 24, οπου η κυτταρογενετική ανωμαλία περιλαμβάνει t( 14; 16).

29. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 -28, όπου το άτομο έχει λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

30. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 -28, όπου το άτομο έχει λάβει δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας.

31. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 -28, όπου το άτομο έχει λάβει τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας.

32. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1-31 , όπου η μία, δύο ή τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας περιλαμβάνουν περαιτέρω την αγωγή με ένα αντι-CD38 αντίσωμα.

33. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 32, όπου το αντι-CD38 αντίσωμα είναι η δαρατουμουμάμπη και/ή η ισατουξιμάμπη.

34. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 -33, όπου η μία, δύο ή τρεις προηγούμενες γραμμές θεραπείας περιλαμβάνουν περαιτέρω την αγωγή με έναν αναστολέα πρωτεασώματος.

35. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από την αξίωση 34, όπου ο αναστολέας πρωτεασώματος είναι βορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη, ιξαζομίμπη ή οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών.

36. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 -35, όπου το άτομο έχει λάβει περαιτέρω μία θεραπεία γεφύρωσης, όπου προαιρετικά η θεραπεία γεφύρωσης είναι επιλογής του ιατρού.

37. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 36, όπου η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει πομαλιδομίδη, βορτεζομίμπη, δεξαμεθαζόνη, δαρατουμουμάμπη ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

38. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 37, όπου η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει πομαλιδομίδη, βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη.

39. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 37, όπου η θεραπεία γεφύρωσης περιλαμβάνει πομαλιδομίδη, δεξαμεθαζόνη και δαρατουμουμάμπη.

40. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 36-39, όπου το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης από περίπου κάθε 20 ημέρες έως περίπου κάθε 30 ημέρες.

41. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 40, όπου το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 21 ημέρες.

42. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 40, όπου το άτομο έχει λάβει τη θεραπεία γεφύρωσης περίπου κάθε 28 ημέρες.

43. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 36-42, όπου το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον δύο θεραπείες γεφύρωσης.

44. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 43, όπου το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον τρεις θεραπείες γεφύρωσης.

45. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 43, όπου το άτομο έχει λάβει τουλάχιστον τέσσερις ή περισσότερες θεραπείες γεφύρωσης.

46. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 -45, όπου το άτομο έχει λάβει περαιτέρω μία θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων.

47. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 46, όπου η θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη και/ή φλουδαραβίνη ημερησίως.

48. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 47, όπου η θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη και φλουδαραβίνη ημερησίως.

49. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 48, όπου η θεραπεία καταστροφής λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη σε μία συγκέντρωση περίπου 300 mg/m<2>και φλουδαραβίνη σε μία συγκέντρωση περίπου 30 mg/m<2>ημερησίως επί 3 ημέρες.

50. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1-49, όπου η δόση των Τ κυττάρων είναι 0,5-1 ,0 χ 10<6>κύτταρα/kg σωματικού βάρους του ατόμου.

51. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 50, όπου η δόση των Τ κυττάρων είναι περίπου 0,75 χ 10<6>κύτταρα/kg σωματικού βάρους του ατόμου.

52. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 46-51 , όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων περίπου 5 έως περίπου 7 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας καταστροφής λεμφοκυττάρων.

53. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 -52, όπου η δόση χορηγείται σε μονή έγχυση.

54. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 -53, όπου η δόση των Τ κυττάρων συντίθεται σε μία σύνθεση που περιλαμβάνει 5% διμεθυλσουλφοξείδιο (DMSO).

55. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1-54, όπου η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας συνολικής ανταπόκρισης στο άτομο μετά τη χορήγηση στο άτομο της δόσης των Τ κυττάρων, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της συνολικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 75% έως περίπου 100%, επιπλέον όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της συνολικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 84,6% και επιπλέον όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της συνολικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 99,4%·

όπου προαιρετικά η συνολική ανταπόκριση περιλαμβάνει, σε σειρά από τη βέλτιστη στη χειρότερη:

(1 ) μία αυστηρή πλήρη ανταπόκριση-(2) μία πλήρη ανταπόκριση-(3) μία πολύ καλή μερική ανταπόκριση-(4) μία μερική ανταπόκριση- ή

(5) μία ελάχιστη ανταπόκριση.

56. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 55, όπου:

(1) η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 40% έως περίπου 90%, περίπου 50% έως περίπου 80%, περίπου 58,2% ή περίπου 68,8%·

(2) η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 10% έως περίπου 20%, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη της πλήρους ανταπόκρίσης σε ποσοστό περίπου 14,9% ή περίπου 17,6%

(3) η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης ή μίας πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 70% έως περίπου 90%, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης ή μίας πλήρους ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 73,1% ή περίπου 86,4%·

(4) η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης, μίας πλήρους ανταπόκρισης ή μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 80% έως περίπου 100%, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης, μίας πλήρους ανταπόκρισης ή μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης σε ποσοστό περίπου 81,3% ή περίπου 96,0%·

(5) η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη περαιτέρω αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου σε ποσοστό περίπου 50% έως περίπου 80%, επιπλέον όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου σε ποσοστό περίπου 60,6% ή περίπου 71,6%· ή

(6) η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη περαιτέρω επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου 12 μηνών για τουλάχιστον περίπου το 60 έως περίπου το 100% ατόμων, τουλάχιστον περίπου το 69,4 έως περίπου το 81,1% ατόμων ή τουλάχιστον περίπου το 84,1 έως περίπου το 93,4% ατόμων, όπου προαιρετικά η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου 12 μηνών για τουλάχιστον περίπου το 75,9% των ατόμων ή περίπου το 89,7% των ατόμωνκαι/ή

οπού:

(a) ο χρόνος έως την πρώτη συνολική ανταπόκριση ή την πρώτη ελάχιστη ανταπόκριση κυμαίνεται περίπου από 0,9 έως περίπου 11,1 μήνες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την πρώτη συνολική ανταπόκριση ή την πρώτη ελάχιστη ανταπόκριση είναι σε μία διάμέση τιμή περίπου 2,1 μήνες- ή

(b) ο χρόνος έως τη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση ή τη βέλτιστη ελάχιστη ανταπόκριση είναι περίπου 1,1 έως περίπου 18,6 μήνες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως τη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση ή τη βέλτιστη ελάχιστη ανταπόκριση είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 6,4 ή περίπου 6,5 μήνες.

57. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1-56, όπου:

(a) CD3+ κύτταρα που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου κορυφώνονται σε μία διάμεση τιμή περίπου 13 ημέρες μετά τη χορήγηση των Τ κυττάρων στο άτομο, όπου προαιρετικά τα CD3+ κύτταρα που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου κορυφώνονται σε μία μέση συγκέντρωση περίπου 1523 κύτταρα/μΙ_-(b) CD3+ κύτταρα που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου παραμένουν ανιχνεύσιμα από περίπου 13 ημέρες έως περίπου 631 ημέρες μετά τη χορήγηση των Τ κυττάρων στο άτομο, όπου προαιρετικά τα CD3+ κύτταρα που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου παραμένουν ανιχνεύσιμα σε μία διάμεση τιμή περίπου 57 ημέρες μετά τη χορήγηση των Τ κυττάρων στο άτομο- ή

(σ) το AUCO-28 των CD3+ κυττάρων που περιλαμβάνουν το CAR στο αίμα του ατόμου είναι σε μία μέση τιμή περίπου 12.504 κύτταρα/μΙ_.

58. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1-57, όπου η μέθοδος μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στο άτομο, όπου προαιρετικά ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου είναι μειωμένος σε σχέση με μία χορήγηση δαρατουμουμάμπηςπομαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης (DPd) ή πομαλιδομίδης-βορτεζομίμπηςδεξαμεθαζόνης (PVd) ή αγωγής ide-cel και/ή όπου προαιρετικά το άτομο έχει περίπου 60% έως περίπου 75% μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου, επιπλέον όπου προαιρετικά το άτομο έχει περίπου 74% μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου- και/ή

όπου η μέθοδος είναι αποτελεσματική στη λήψη ενός συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR) περίπου 75% έως περίπου 100%, όπου προαιρετικά το ORR είναι περίπου 84,6%- και/ή

όπου η μέθοδος είναι αποτελεσματική στην επιμήκυνση του διάμεσου χρόνου επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) του ατόμου σε σύγκριση με μία χορήγηση αγωγής DPd ή PVd, όπου προαιρετικά η PFS στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση της αγωγής είναι περίπου 75,9% και/ή όπου προαιρετικά η PFS στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση DPd ή PVd είναι περίπου 48,6%- και/ή

όπου η μέθοδος είναι αποτελεσματικότερη στη λήψη μίας αυστηρής πλήρους ανταπόκρισης (sCR) στο άτομο σε σύγκριση με μία χορήγηση αγωγής DPd ή PVd, όπου προαιρετικά η sCR μετά τη χορήγηση της αγωγής είναι περίπου 58,2% και/ή όπου η sCR μετά τη χορήγηση DPd ή PVd είναι περίπου 15,2%· και/ή

όπου η μέθοδος είναι αποτελεσματικότερη στη λήψη μίας πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης (VGPR) ή καλύτερης στο άτομο σε σύγκριση με μία χορήγηση αγωγής DPd ή PVd, όπου προαιρετικά η VGPR ή η καλύτερη μετά τη χορήγηση της αγωγής είναι περίπου 81,3% και/ή όπου προαιρετικά η VGPR ή η καλύτερη μετά τη χορήγηση DPd ή PVd είναι περίπου 45,5%.

59. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1-58, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του ατόμου για ένα ανεπιθύμητο συμβάν μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων, όπου προαιρετικά η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση μίας αγωγής στο άτομο για την ανακούφιση του ανεπιθύμητου συμβάντος,

όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν περιλαμβάνει ένα αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν, ένα μη αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν, ένα ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά το μη αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν περιλαμβάνει μία λοίμωξη και/ή ένα μη αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν εκτός της λοίμωξης,

επιπλέον όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν περιλαμβάνει ουδετεροπενία, θρομβοκυτταροπενία, αναιμία, λεμφοπενία μία λοίμωξη ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, ιγμορίτιδα, ρινίτιδα, αμυγδαλίτιδα, φαρυγγίτιδα, λαρυγγίτιδα, φαρυγγοαμυγδαλίτιδα, COVID-19, πνευμονία COVID-19, ασυμπτωματικό COVID-19, ουδετεροπενική σήψη, προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια, σηπτικό σοκ, αναπνευστική ανεπάρκεια, πνευμονική εμβολή, λοίμωξη κατώτερης αναπνευστικής οδού/πνεύμονα, πνευμονία, βρογχίτιδα, ναυτία, υπογαμμασφαιριναιμία, διάρροια, κόπωση, κεφαλαλγία, δυσκοιλιότητα, υποκαλιαιμία, ασθενία, περιφερικό οίδημα, μειωμένη όρεξη, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, οσφυαλγία, αρθραλγία, πυρεξία, δύσπνοια, αϋπνία ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών,

επιπλέον όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν είναι ένα ανεπιθύμητο συμβάν Βαθμού 3/4 και

επιπλέον όπου προαιρετικά το ανεπιθύμητο συμβάν διαρκεί περισσότερο από περίπου 30 ημέρες ή περίπου 60 ημέρες.

60. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 -59, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του ατόμου για μία δεύτερη πρωτοπαθή κακοήθεια μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων, όπου προαιρετικά η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση μίας αγωγής στο άτομο για την ανακούφιση της δεύτερης πρωτοπαθούς κακοήθειας,

όπου προαιρετικά η δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια περιλαμβάνει μία δερματική/μη διηθητική κακοήθεια, μία αιματολογική κακοήθεια, μία μη δερματική/διηθητική κακοήθεια ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, επιπλέον όπου προαιρετικά η δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια περιλαμβάνει βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, νόσο Bowen, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα χειλέων, κακοήθες μελάνωμα, κακοήθες μελάνωμα in situ, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος, οξεία μυελοειδή λευχαιμία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, περιφερικό λέμφωμα από Τ κύτταρα, αγγειοσάρκωμα, διηθητικό λοβιακό καρκίνωμα του μαστού, πλειομορφικό κακοήθες ινώδες ιστιοκύτωμα, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, καρκίνο των αμυγδαλών ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

61.Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 59 ή 60, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν ή η δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό συγκρίσιμο με ένα ποσοστό ενός ίδιου ανεπιθύμητου συμβάντος ή μίας ίδιας δεύτερης πρωτοπαθούς κακοήθειας που εμφανίζεται σε ένα άτομο που υποβάλλεται σε πρότυπο περίθαλψης.

62. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1-61 , όπου η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την αγωγή του ατόμου για ένα ανεπιθύμητο συμβάν σχετιζόμενο με CAR-Τ μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων.

63. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 62, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τη χορήγηση μίας αγωγής στο άτομο για την ανακούφιση του ανεπιθύμητου συμβάντος του σχετιζόμενου με CAR-T.

64. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 63, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-Τ περιλαμβάνει ένα σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) και/ή νευροτοξικότητα.

65. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 64, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-Τ είναι ένα CRS.

66. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 65, όπου το CRS εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 60% έως περίπου 90% ή ένα ποσοστό περίπου 76,1%, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1, Βαθμός 2 ή Βαθμός 3, επιπλέον όπου προαιρετικά:

(1) ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 1 , όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 52,8%·

(2) ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 2, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 22,2%·

(3) ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του CRS είναι Βαθμός 3, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 3, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1 ,1%

(4) ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 23 ημέρες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του CRS είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 8 ημέρες- ή

(5) η διάρκεια του CRS κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 17 ημέρες, όπου προαιρετικά η διάρκεια του CRS είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 3 ημέρες.

67. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 65, όπου η αγωγή περιλαμβάνει τοσιλιζουμάμπη, οξυγόνο, ένα κορτικοστεροειδές, ένα αγγειοσυσπαστικό ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

68. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 64, όπου το ανεπιθύμητο συμβάν το σχετιζόμενο με CAR-Τ είναι νευροτοξικότητα, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, κινητική και νευρογνωσιακή νευροτοξικότητα, ανεπιθύμητο συμβάν νευροτοξικότητας που προκύπτει κατά την αγωγή, ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας μη σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα, ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα είναι ένα σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα.

69. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 68, όπου:

(1) το σύνδρομο νευροτοξικότητας το σχετιζόμενο με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενο σύμπτωμα στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 4,5%

(2) ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1 ή Βαθμός 2, όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 1 , επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 1, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 3,4% ή όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας του συνδρόμου νευροτοξικότητας που σχετίζεται με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι Βαθμός 2, επιπλέον όπου προαιρετικά ο μέγιστος βαθμός τοξικότητας, Βαθμός 2, στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 1,1%

(3) ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 6 έως περίπου 15 ημέρες, όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την εμφάνιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 9,5 ημέρες-Π

(4) η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος κυμαίνεται από περίπου 1 έως περίπου 6 ημέρες, όπου προαιρετικά η διάρκεια του συνδρόμου νευροτοξικότητας του σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα ή σχετιζόμενου συμπτώματος είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 2 ημέρες.

70. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 68, όπου η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές και/ή τοσιλιζουμάμπη.

71. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 68-70, όπου η νευροτοξικότητα είναι νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων, όπου προαιρετικά η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 17,0%.

72. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 71 , όπου η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων περιλαμβάνει νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4, νευροτοξικότητα Βαθμού 5, παράλυση κρανιακού νεύρου, περιφερική νευροπάθεια, κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή ή οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.

73. Η δόση των Τ κυττάρων για χρήση της αξίωσης 72, επιπλέον όπου:

(a) η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 3/4 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 2,3%

(b) η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι νευροτοξικότητα Βαθμού 5-(ο) η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι παράλυση κρανιακού νεύρου, όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 9,1%, όπου προαιρετικά:

(1) η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 ή Βαθμού 3, επιπλέον όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 2 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 8,0% και επιπλέον όπου προαιρετικά η παράλυση κρανιακού νεύρου είναι παράλυση κρανιακού νεύρου Βαθμού 3 που εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 1,1%·

(2) ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο κυμαίνεται από περίπου 17 ημέρες έως περίπου 60 ημέρες, επιπλέον όπου προαιρετικά ο χρόνος έως την εμφάνιση της παράλυσης του κρανιακού νεύρου μετά τη χορήγηση της δόσης των Τ κυττάρων στο άτομο είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 21 ημέρες-(3) η παράλυση κρανιακού νεύρου προσβάλλει το κρανιακό νεύρο III, V ή VII

(4) η διάρκεια της παράλυσης κρανιακού νεύρου κυμαίνεται από περίπου 15 ημέρες έως περίπου 262 ημέρες, επιπλέον όπου προαιρετικά η διάρκεια της παράλυσης του κρανιακού νεύρου είναι σε μία διάμεση τιμή περίπου 77 ημέρες- ή

(5) η αγωγή περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές-

(d) η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι περιφερική νευροπάθεια, όπου προαιρετικά η περιφερική νευροπάθεια στο άτομο εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 2,8%<.>ή

(e) η νευροτοξικότητα CAR-Τ κυττάρων είναι ένα κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή, όπου προαιρετικά το κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή είναι Βαθμού 1, επιπλέον όπου προαιρετικά το κινητικό και νευρογνωσιακό ανεπιθύμητο συμβάν που προκύπτει κατά την αγωγή Βαθμού 1 εμφανίζεται στο άτομο σε ποσοστό περίπου 0,6%.