HK40000005B - 使用尼达尼布改善青光眼手术成功情况的组合物和方法 - Google Patents

Description

使用尼达尼布改善青光眼手术成功情况的组合物和方法

优先权的主张

本申请主张2016年06月02日提出的美国临时专利申请序列号62/344,878和2016年06月02日提出的美国临时专利申请序列号62/344,870的权益，其每一个的全部内容均通过引用并入本申请。

技术领域

本公开内容涉及包含尼达尼布的眼用组合物以及使用其改善青光眼手术成功率的方法。

背景技术

青光眼指通常由眼压异常升高引起的一系列损伤视神经的眼部病况。降低青光眼眼压的一种方法是通过手术在眼中形成排水口。将这种手术类型称为青光眼过滤手术(例如，小梁切除术)。在青光眼手术中，将眼引流角中的一块组织切除，形成开口。这个新的开口形成一个排水口，使得液体从眼中排出。由于流体现在能够相对容易地通过新的开口排入结膜下方的储库(泡体)中，因而使得眼压降低。随后流体被机体吸收。

作为青光眼过滤手术的结果，可能在手术部位出现瘢痕和纤维化。瘢痕和纤维化通常导致滤过逐渐减少以及失去对眼内压的控制。过度纤维化是导致瘢痕形成和青光眼过滤手术失败的关键因素。目前用于减少失败的治疗方法仍然是不足的和需要改进的。

发明内容

在某些方面中，本公开内容提供了一种通过向需要此类治疗的对象的眼部施用尼达尼布用于改善青光眼手术(例如，青光眼过滤手术)成功率的方法。一个方面的特征在于提供了一种与在对象中进行的青光眼过滤手术相关的辅助治疗方法，所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的含有尼达尼布或其药学上可接受的盐的组合物。所述方法改善了青光眼手术的成功率。青光眼手术包括例如经典的小梁切除术方法或者选自下组的方法：小梁消融术、前房角镜检查辅助经腔小梁切开术、准分子激光小梁造口术和内窥镜睫状体光凝术。所进行的青光眼手术还可以是植入眼过滤装置，其中所述眼过滤装置是眼支架。例如，眼过滤装置可以选自下组：iStent、Hydrus和CyPass微型支架。

在本申请公开方法的一些方面中，向对象施用的尼达尼布的量在手术后至少10天、至少90天、至少365天、至少750天或至少3650天有效延长较低IOP的持续时间、提高绝对成功率或合格成功率；或者所施用的尼达尼布的量有效延长泡体存活。

在一些方面中，尼达尼布组合物以局部眼用制剂(例如，局部滴眼液)或植入物形式施用。在一些实例中，尼达尼布是向患眼局部施用的局部眼用制剂。在某些方面中，制剂中尼达尼布的浓度以重量计或以体积计是组合物总量的0.001％至10％。在某些方面中，局部眼用制剂是溶液、混悬液或乳液。在另一个方面中，尼达尼布是注射至患眼的植入物或半固体持续释放制剂。在某些方面中，在植入物中尼达尼布的量从1μg至100mg。

在某些方面中，所公开的方法通过将尼达尼布与抗代谢药联用实施。抗代谢药可以是但不限于丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-氮尿嘧啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和硫噻吩。

在另一个方面中，所公开的方法通过减少手术部位的异常血管分布和纤维化减少青光眼手术中的瘢痕形成。在某些方面中，所公开的方法在手术之前、与手术结合或在手术之后进行以减少青光眼手术的失败。因此，在一些方面中，所施用的尼达尼布的量有效减少手术部位的瘢痕形成；在一些方面中，所施用的尼达尼布的量在手术后至少10天、至少90天、至少365天、至少750天或至少3650天有效延长较低IOP的持续时间。在一些方面中，所施用的尼达尼布的量有效延长泡体存活。

如在本申请中所使用的，术语“一个或多个”包括至少一个，更适宜地1个、2个、3个、4个、5个、10个、20个、50个、100个、500个等“一个或多个”所指的项目。

术语“对象”指动物或人，或者来自动物或人的一种或多种细胞。优选地，对象是人。对象还可以包括非人灵长类动物。可以将人类对象称为患者。

除非另有定义，否则本申请中所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属技术领域普通技术人员的通常理解具有相同含义。本申请描述了用于本发明的方法和材料；亦可使用本领域公知的其他适宜的方法和材料。材料、方法和实施例仅是说明性的并且并非旨在进行限制。本申请提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目及其他参考文献的全部内容通过引用并入。在出现冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。

本发明的其他特征及优点从下述详细说明和附图以及从权利要求中将显而易见。

附图说明

图1是显示减少过量瘢痕形成和改善青光眼手术成功率的示例性机制的流程图。

图2是显示在家兔模型中青光眼过滤手术后泡体存活的图。

图3是显示在家兔模型中青光眼过滤手术后眼压(IOP)的图。

图4是显示根据本申请公开的方法在临床研究中青光眼过滤手术绝对成功率的图。

具体实施方式

青光眼是一系列以视网膜神经节细胞(“RGC”)死亡、特定视野丧失和视神经萎缩为特征的疾病。青光眼是在世界范围内导致失明的原因。有效降低眼压(“IOP”)的各种治疗选择可用于控制以及可能延缓疾病进展。治疗选择包括例如药物治疗(即，IOP降低药)、激光眼科手术和/或常规手术方法，如青光眼过滤手术(或者也称为过滤手术或小梁切除术)。

尽管在发达国家广泛使用局部IOP降低药，但是青光眼手术仍在世界其他地区广泛使用(特别是针对闭角型青光眼)。青光眼手术具有随着时间的推移成本较低的优点，并且不存在与需要每日多次应用局部滴眼液相关的依从性问题。传统青光眼过滤手术和小梁切除术具有较高失败率(Schlunck等，Exp Eye Res.2016；142:76-82)以及植入眼过滤装置(例如，青光眼过滤装置)的方法也存在长期失效的问题(Amoozgar等，Curr OpinOphthalmol.2016；27(2):164-9)。失败的原因是术后伤口过度愈合，随后出现阻碍引流的纤维化的瘢痕形成。手术对组织的损伤通常会诱导促炎性核促纤维化因子，其导致异常细胞外基质改变和纤维化。由这些因子诱导的肌成纤维细胞过度增殖随后引起过度的纤维化和瘢痕形成。

已在青光眼手术过程中或手术后施用抗代谢药丝裂霉素C(MMC)作为抗瘢痕剂。在随访过程中还使用主要通过局部注射的另一种抗代谢药5-氟尿嘧啶(5-FU)(Schlunck等，Exp Eye Res.2016；142:76-82)。这些抗代谢药通过阻断成纤维细胞的快速增殖发挥作用。其活性不是选择性的且已知会引起副作用。例如，抗细胞分裂活性有时会导致术后的泡体渗漏。更好的青光眼术后管理仍是一个尚未满足的医疗需求。

由于导致青光眼手术后瘢痕形成的因素很多，单独靶向任何单一通路可能不足以改善手术的成功情况。本公开内容通过向眼部施用具有下述关键属性的组合物改善青光眼手术的成功情况：1)组合物将同时抑制下文公开的若干重要的病理途径；2)组合物利用小分子药物而不是抗体药物实现向靶组织更有效的药物递送；3)组合物是滴眼液或植入物形式的局部制剂，以便向手术部位方便地和一致地进行药物递送；以及4)组合物含有尼达尼布，可以将其与抗代谢药联用以实现在改善青光眼过滤手术的成功情况方面的相加或协同作用。

本公开内容提供了一种在手术之前、手术过程中或手术之后使用含有尼达尼布的局部制剂(例如，局部滴眼液、植入物)的方法。尼达尼布满足抑制血管内皮生长因子(“VEGF”)受体(“VEGFR”)1-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α和-β以及成纤维细胞生长因子受体2(“FGFR2”)以达到所需疗效的要求。

不受理论的束缚，应当理解的是抑制VEGFR的所有成员是重要的，因为除了VEGF以外还需要阻断胎盘生长因子(“PIGF”)。PIGF仅作用于病理性血管生成和炎症并且更多是与青光眼手术相关的问题相关(Van Bergen等，J Cell Mol Med.2013；17(12):1632-43)。对于青光眼过滤手术而言，所公开的方法还抑制FGFR2，因为其在瘢痕形成中具有作用。本申请公开的局部制剂能够便于在手术之前、手术过程中和手术之后进行治疗。本申请公开的改善青光眼手术成功率的机制如图1中所示，其显示了在适宜眼用制剂中的尼达尼布将同时阻断参与伤口过度愈合的关键病理性因子(包括PIGF、VEGF、PDGF,FGF)的信号通路，以及将通过减少瘢痕形成增加青光眼手术的成功。

如在本申请中所使用的，术语“改善青光眼手术的成功情况”指在手术后至少10天、至少90天、至少365天、至少750天或至少3650天的一段时间内延长降低的(即，较低)IOP的持续时间，在手术后给定的一段时间内(例如，至少10天、至少90天、至少365天、至少750天或至少3650天)与手术前的基线相比IOP降低百分比增加，在给定的一段时间内绝对(也称为完全)成功率(定义为保持在正常IOP范围内且与未给予任何青光眼药物的基线相比具有降低的IOP的患者百分比)增加，在一段时间内(例如，至少10天、至少90天、至少365天、至少750天或至少3650天)合格的成功率增加(定义为保持在正常IOP范围内且与给予青光眼药物的基线相比具有降低的IOP的患者百分比)，在一段时间内(例如，至少10天、至少90天、至少365天、至少750天或至少3650天)泡体的分级和存活情况改善。

如在本申请中所使用的，“正常IOP”或“正常IOP范围”指在人眼中的眼压在约5mmHg至约22mmHg之间，或者约10mm Hg至约21mmHg之间。

在本申请中使用的术语“治疗(treatment、treating、treat)”等通常指获得所需的药理学和/或生理学效应。该效应就完全或部分防止疾病或其症状而言可以是预防性的和/或就部分或完全稳定或治愈疾病和/或归因于该疾病的不良反应而言可以是治疗性的。术语“治疗”包含对在哺乳动物(特别是人类)中的疾病的任何治疗，并且包括：(a)在可能易患疾病或症状但尚未诊断为患有该疾病或症状的对象中防止疾病和/或症状的出现；(b)抑制疾病和/或症状，即阻止其发展；或(c)减轻疾病症状，即引起疾病和/或症状消退。需要治疗的那些包括已患病的那些(例如，患有高IOP的那些、患有感染的那些等等)以及希望预防的那些(例如，青光眼易感性增加的那些、怀疑具有高IOP的那些等等)。

尼达尼布{(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基六氢吡嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯}是一种如本申请所述的激酶抑制剂。尼达尼布主要抑制受体酪氨酸激酶，包括例如血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFRα和β)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR 1-4)。

制剂和给药方案

本申请所述的方法包括药物组合物的生产和使用，其包括通过本申请所述的方法鉴定作为活性成分的化合物。还包括药物组合物本身。

药物组合物通常包含药学上可接受的赋形剂。如在本申请中所使用的，用语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。

如在本申请中所使用的短语“药学上可接受的盐”指向哺乳动物施用是安全和有效的且具有所需的生物活性的目标化合物的盐。药学上可接受的酸式盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐，乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、丙二酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸(即，I,I'亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。适宜的碱式盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、铋和二乙醇胺盐。

用于将适宜的药物组合物制剂的方法是本领域公知的，参见例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第21版，2005；以及Drugs and the PharmaceuticalSciences:a Series of Textbooks andMonographs(Dekker,NY)系列书籍。例如，用于眼科应用的溶液、混悬液或乳液可以包含下述组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及张力调节剂，如氯化钠或右旋糖。可以使用酸或碱(如盐酸或氢氧化钠)调节pH。

适于注射使用的药物组合物可以包含无菌水溶液(若可溶于水)或分散液以及用于即时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。其在生产和储存的条件下应该是稳定的，并且必须防止诸如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适宜的混合物。可以例如通过使用包衣(如卵磷脂)、通过在分散液情况下维持所需粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过使用各种抗细菌和抗真菌剂防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在很多情况下，在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)以及氯化钠将是优选的。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。

可以通过下述步骤制备无菌可注射溶液：将所需量的活性化合物掺入具有一种上文所列成分或这些成分的组合(根据需要)的适当溶剂中，随后过滤除菌。在通常情况下，通过将活性化合物掺入无菌载剂中制备分散液，该无菌载剂含有基本分散介质和来自上文所列出那些的所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其由其此前的无菌过滤溶液生产活性成分加上任意其他所需成分的粉末。

在一个实施方式中，使用将保护治疗化合物抵抗体内快速消除的载体制备治疗化合物，如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用生物可降解的生物相容性聚合物，如乙烯基乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。可以使用标准技术制备或以商业方式获得此类制剂。

可以将药物组合物连同施用说明书一起置于容器、包装或分配器中。

可以局部(例如，以局部眼用制剂形式)施用或以半固体制剂或固体植入物的注射剂形式施用，或者通过本领域公知的任意其他适宜方法施用尼达尼布的组合物和制剂。尽管可以原样使用本申请所公开的药剂，但是优选的是以药物制剂的形式施用药剂，例如与根据预期给药途径和标准药物实践选择的合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合。药物制剂包含至少一种与药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体联合的活性化合物。

本申请公开的药物组合物可以包含“治疗有效量”的本申请所述的药剂。可以根据所施用药剂的作用，或者如果使用一种以上药剂，则根据药剂的组合作用，确定这种有效量。药剂的治疗有效量也可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重，以及化合物在个体中激发所述应答的能力(例如，至少一种病症参数改善或病症的至少一种症状改善)的因素而改变。治疗有效量也是其中治疗有益效果超过组合物的任何毒性或有害作用的量。

用于治疗病症的本公开组合物的有效剂量可以根据多种不同因素而改变，包括施用方法、靶点位置、对象的生理状态、对象是人还是动物、所施用的其他药物以及治疗是预防性的还是治疗性的。可以使用本领域技术人员公知的常规方法滴定治疗剂量以优化安全性和有效性。

在一些例子中，局部眼用制剂是溶液、混悬液、乳膏、软膏、凝胶、凝胶形成液体、含有脂质体或胶束的混悬液、喷雾制剂或乳液。在一些例子中，局部眼用制剂还包含一种或多种选自下组的药学上可接受的赋形剂：稳定剂、表面活性剂、基于聚合物的载体、胶凝剂、有机助溶剂、pH活性成分、渗透活性成分以及含有或不含防腐剂。在一些例子中，将持续释放半固体制剂、持续释放固体制剂或眼用植入物注射至患眼。在一些实施方式中，持续释放半固体制剂、持续释放固体制剂或眼用植入物还包含药学上可接受的赋形剂。在一些例子中，持续释放半固体制剂、持续释放固体制剂或眼用植入物包括多激酶抑制剂、抗代谢物或其组合；以及选自下组的可生物降解的聚合物：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PLGA)和聚乳酸聚乙醇酸共聚物。

组合物或制剂的施用可以是每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或更高频率。在治疗的治疗维持期可以降低频率，例如以每两天或三天一次代替每天一次或每天两次。可以根据治疗医师的判断调整剂量和施用频率，例如考虑使用本发明方法所治疗病况的疾病的临床指征、病理学指征以及临床和亚临床症状，以及患者的临床病史。

应当认识到的是，用于治疗中所需的本申请所公开的药剂的量将随施用途径、所需治疗的病况的性质以及患者的年龄、体重和病况而改变且最终将由主治医师来决定。组合物通常将含有有效量的尼达尼布。可以根据动物实验确定初始剂量，且可以根据本领域公认的实践来进行用于人类给药的剂量的缩放。

治疗长度(即，天数)将由治疗对象的医师容易地确定；然而，治疗天数可在约1天至约365天范围内变化。如本发明方法所提供的，可以在治疗期间对疗效进行监测以确定治疗是否成功，或者是否需要额外的(或修改)治疗。

治疗化合物的剂量、毒性和疗效可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药物程序确定，例如用于确定LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)的程序。尼达尼布的剂型可以由本领域普通技术人员容易地确定，且可以例如在根据本领域公知的标准方法确定剂量、安全性和有效性的动物模型中和在文献中报道的临床研究中获得。确切的制剂、施用途径和剂量可以由个别医师根据患者的病况来选择

用于本发明方法中的组合物可以包含以组合物总量的重量或体积计0.001％至10％浓度的尼达尼布。例如，水性组合物包含0.001％、0.01％、0.1％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、5.0％或至多10％的尼达尼布。

如本领域技术人员所熟悉的，向眼部施用的水溶液可以是粒子滴管或吸管或其他专用无菌装置的“滴”或数滴(例如，尼达尼布溶液)的形式。此类滴通常将是以体积计至多50微升，但可能更少，例如少于10微升。

实施例

在下述实施例中进一步描述了本发明，这些实施例并不限制在权利要求书中所描述的本发明的范围。

实施例1：家兔青光眼手术模型

采用家兔青光眼手术模型用于说明使用本发明公开的方法来改善青光眼过滤手术的成功情况。特别地，将已建立的家兔青光眼过滤手术模型用于研究0.2％尼达尼布溶液对手术后伤口愈合事件的影响。手术程序如Wong等所述(Wong等，Invest Ophthalmol VisSci.2003；44(3):1097-1103)。简言之，将部分撕裂8-0丝质角膜牵引缝合线置于上方，并将眼部拉下。将基于穹窿的结膜瓣抬起，之后沿着角膜缘约5mm进行结膜下空间的钝性解剖，并且向后8mm。使用微型视网膜(MVR)刀在角膜缘后3至4mm处形成部分撕裂的巩膜切口，并形成到角膜基质的巩膜隧道。使22号、25-mm静脉内插管(Venflon 2；Beckton Dickinson,Oxford,UK)向前穿过巩膜隧道，直至在透明角膜中可见套管针。使套管针进入前房，然后在套管前进到瞳孔中段时撤回。修剪套管并使其在巩膜末端倾斜，以使其从插入点突出1mm，并放置10-0尼龙缝合线以将管固定到巩膜表面。使用两条间断的缝合线以及一条中央褥式10-0尼龙缝合线关闭结膜切口，该缝合线连接在针头(B/V 100-4；Ethicon)上，以形成水密性封闭。手术结束时，分别向眼中滴入一滴氯霉素和Betnesol-N(Glaxo Wellcome,Uxbridge,UK)软膏。

实验开始前，使20只雌性新西兰白兔(2-2.4kg，12-14周龄；Charles River)适应5天。如上所述的青光眼手术在左眼进行。手术后，将家兔分成两组，一组使用载剂治疗，另一组使用0.2％尼达尼布溶液治疗。手术后立即开始治疗，治疗为每日3次共持续2周。将对手术后形成的泡体的存活情况以及眼压(IOP)随访28天。将在研究结束时进行瘢痕组织的组织学分析。

结果

与载剂组相比，尼达尼布组将显著延长手术成功结局。图2提供了显示手术后泡体存活曲线的图。如图2中所示，与载剂组相比，尼达尼布组显示出显著延长的泡体存活。在第28天研究结束时，载剂组中没有泡体存活，而在尼达尼布组中大多数泡体均存活。图3是显示手术后随访期间IOP曲线的图。在尼达尼布组中的IOP仍较低(即，低于20mm Hg)，而在载剂组中的IOP逐渐升高。差异在统计上是显着的。除了泡体存活和IOP变化以外，对手术部位瘢痕组织的组织学分析显示，尼达尼布组与载剂组相比具有更少的瘢痕组织。

本实验的结果表明0.2％尼达尼布溶液增加青光眼手术的成功情况(即，在手术后延长泡体存活、延长较低IOP的持续时间和/或减少纤维化/瘢痕形成)。

实施例2：将尼达尼布局部眼用制剂作为青光眼过滤手术的辅助疗法

在一项临床研究中，将局部给予0.2％尼达尼布作为辅助疗法以增加小梁切除术的成功情况。在一项随机、双盲、安慰剂对照、为期12个月的试验中考察了局部给予0.2％尼达尼布对小梁切除术成功率的影响。研究设计如Vandewalle等所述(Vandewalle等，Br JOphthalmol.2014,Jan；98(1):73-8)。

将入组按计划进行原发性小梁切除术的药物无法控制的开角型青光眼患者并使其随机接受每日三次每次一滴尼达尼布或安慰剂溶液的治疗。在手术后立即开始治疗，治疗将持续1个月。在本研究中入组了约150名患者。

手术将由有经验的外科医师采用经改良的Moorfields技术在全身或球后麻醉下进行。使用Goldmann压平眼压计测量IOP。由盲态观察者进行两次测量，如果两次结果之间的差异在2mm Hg内，则将其取平均值以确定平均IOP。如果前两个结果之前的差异>2mm Hg，则进行第三次测量。

在小梁切除术后第1天；第1、2和4周；以及第3、6和12个月对患者进行检查。将对所有患者进行全面的眼科检查，包括测量最佳矫正视力、包括Seidel测试在内的裂隙灯检查、测量IOP以及使用90屈光度镜片的眼底生物显微镜检查。还将记录术后使用降眼压药物的数量、书中和术后并发症以及手术干预情况。

将绝对成功情况作为主要终点，将其定义为眼压(IOP)≤21mm Hg且>5mm Hg，眼压与基线相比降低至少20％且无光感损失。

结果

与基线相比，在12个月访视时，尼达尼布和安慰剂组的IOP均有效降低。如图4中所示，尼达尼布组青光眼手术的绝对成功率(即，手术后超过12个月保持IOP低于约20mm Hg)高于安慰剂组。在6个月时间点时，差异具有统计学显著性。

实施例3：制剂

尼达尼布眼用溶液

药品是在2-羟丙基β环糊精或其他类似环糊精以及缓冲溶液(pH范围从5.5至8.0)中制备的等渗眼用溶液。可以添加其他增粘剂、润滑剂、防腐剂以增强制剂的功能。眼用溶液的组成参见表1。

表1尼达尼布眼用溶液

尼达尼布眼用混悬液

药品是在羧甲基纤维素钠以及缓冲溶液(pH范围从5.5至8.0)中制备的等渗眼用混悬液。药物粒径减少至小于40微米。可以添加其他增粘剂、润滑剂、增溶剂和防腐剂以增强制剂混悬液的功能。组成如表2中所示。

表2 尼达尼布眼用混悬液

尼达尼布眼用乳剂

药品是等渗眼用乳液。将药物溶解在油相和乳化剂赋形剂的混合物中，然后将其乳化并与水相(pH范围从5.5至8.0)混合。可以添加其他增粘剂、润滑剂、增溶剂和防腐剂以增强乳液制剂的功能。组成如表3中所示。

表3 尼达尼布眼用乳剂

尼达尼布持续释放半固体制剂

药品是等渗持续释放半固体制剂。将药物溶解和/或混悬在半固体介质(pH范围从5.5至8.0)中。可以添加其他增粘剂、润滑剂、增溶剂和防腐剂以增强持续释放半固体制剂的功能。组成如表4中所示。

表4 持续释放半固体制剂

尼达尼布持续释放植入物

药品是固体植入物。将药物与一种或多种聚合物混合和掺和。将药物与聚合物的混合物在预定温度下融化并挤出成具有预定直径尺寸的丝。将制剂丝切割成可以植入眼部组织中的预定尺寸的段。组成如表5中所示。

表5 持续释放植入物

不受限制地，用于根据本发明方法的示例性组合物可以从现有眼科可接受的组合物进行修改。

其他实施方式

应当理解的是，虽然已经结合其详细说明阐述了本发明，但是前述说明旨在是解释性的而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在下述权利要求的范围内。

Claims (35)

1.治疗有效量的尼达尼布在制备用于改善青光眼过滤手术成功率的药物中的用途，其中所述药物向需要其的对象的眼部施用。

2.根据权利要求1所述的用途，其中尼达尼布以局部滴眼液或植入物形式施用。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所施用的尼达尼布的量有效减少手术部位的瘢痕形成。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所施用的尼达尼布的量在手术后有效延长与手术前的基线相比更低IOP的持续时间、提高绝对成功率或合格成功率达至少10天；或者所施用的尼达尼布的量有效延长泡体(bleb)存活。

5.根据权利要求1所述的用途，其中尼达尼布以注射至患眼的半固体持续释放植入物或固体持续释放植入物形式施用。

6.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物是局部眼用制剂。

7.根据权利要求1所述的用途，其中所述施用在手术之前，在手术期间或在手术之后进行。

8.根据权利要求1所述的用途，其中所述青光眼过滤手术使用经典的小梁切除术或选自下组的方法进行：小梁消融术(Trabectome)、前房角镜检查辅助经腔小梁切开术(Gonioscopy-assisted transluminal trabeculotomy)、准分子激光小梁造口术(Excimerlaser trabeculostomy)和内窥镜睫状体光凝术(Endoscopic cyclophotocoagulation)。

9.根据权利要求1所述的用途，其中所进行的青光眼过滤手术是为了植入眼过滤装置(ocular filtration device)。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述眼过滤装置是眼支架。

11.根据权利要求1所述的用途，其中尼达尼布与抑制细胞增殖的抗代谢药联合施用。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述抗代谢药选自下组：丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-氮尿嘧啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和硫噻吩。

13.根据权利要求4所述的用途，其中所施用的尼达尼布的量在手术后有效延长与手术前的基线相比更低IOP的持续时间、提高绝对成功率或合格成功率达至少90天。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所施用的尼达尼布的量在手术后有效延长与手术前的基线相比更低IOP的持续时间、提高绝对成功率或合格成功率达至少365天。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所施用的尼达尼布的量在手术后有效延长与手术前的基线相比更低IOP的持续时间、提高绝对成功率或合格成功率达至少750天。

16.根据权利要求15所述的用途，其中所施用的尼达尼布的量在手术后有效延长与手术前的基线相比更低IOP的持续时间、提高绝对成功率或合格成功率达至少3650天。

17.根据权利要求6所述的用途，其中所述局部眼用制剂是溶液、混悬液、乳膏、软膏、凝胶、喷雾制剂或乳液。

18.根据权利要求6所述的用途，其中所述局部眼用制剂是含有脂质体或胶束的混悬液，或凝胶形成液体。

19.有效量的含有尼达尼布的组合物在制备在对象中进行的青光眼过滤手术相关的辅助治疗的药物中的用途。

20.根据权利要求19所述的用途，其中组合物以局部滴眼液或植入物形式施用。

21.根据权利要求19所述的用途，其中所述组合物含有一定量的尼达尼布以有效减少手术部位的瘢痕形成。

22.根据权利要求19所述的用途，其中所述组合物含有一定量的尼达尼布以便在手术后有效延长与手术前的基线相比更低的IOP的持续时间或者提高绝对成功率或合格成功率达至少10天。

23.根据权利要求20所述的用途，其中所施用的尼达尼布的量有效延长泡体存活。

24.根据权利要求19所述的用途，其中尼达尼布在青光眼过滤手术之前，在青光眼过滤手术期间或在青光眼过滤手术之后施用。

25.根据权利要求19所述的用途，其中尼达尼布是注射至患眼的半固体持续释放植入物或固体持续释放植入物。

26.根据权利要求19所述的用途，其中所述药物是局部眼用制剂。

27.根据权利要求19所述的用途，其中所述青光眼过滤手术使用经典的小梁切除术或选自下组的方法进行：小梁消融术、前房角镜检查辅助经腔小梁切开术、准分子激光小梁造口术和内窥镜睫状体光凝术。

28.根据权利要求19所述的用途，其中所进行的青光眼过滤手术是为了植入眼过滤装置。

29.根据权利要求28所述的用途，其中所述眼过滤装置是眼支架。

30.根据权利要求19所述的用途，其中尼达尼布与抑制细胞增殖的抗代谢药联合施用。

31.根据权利要求30所述的用途，其中所述抗代谢药选自下组：丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-氮尿嘧啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和硫噻吩。

32.根据权利要求1或19中任一项所述的用途，其中所述尼达尼布是药学上可接受的盐的形式。

33.根据权利要求22所述的用途，其中所述组合物含有一定量的尼达尼布以便在手术后有效延长与手术前的基线相比更低的IOP的持续时间或者提高绝对成功率或合格成功率达至少365天。

34.根据权利要求33所述的用途，其中所述组合物含有一定量的尼达尼布以便在手术后有效延长与手术前的基线相比更低的IOP的持续时间或者提高绝对成功率或合格成功率达至少3650天。

35.根据权利要求26所述的用途，其中所述局部眼用制剂是溶液、混悬液或乳液。