HK40053745B - Sting激动性化合物 - Google Patents

Description

STING激动性化合物

[技术领域]

本发明涉及由通式(I)表示的化合物：

[其中，所有符号具有与以下所述相同的含义。]、其N-氧化物、它们的前药、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物以及由通式(I-1)表示的化合物：

[其中，所有符号具有与以下所述相同的含义。]、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物(下文中，这些化合物可以描述为“本发明的化合物”)以及含有这些化合物中任何一种作为活性成分的药物组合物、及其药学用途。

[背景技术]

已知STING(干扰素基因的刺激)是内质网局部型四跨膜蛋白，并参与先天免疫。当由于感染等原因导致外来双链DNA出现在细胞质中时，环状GMP-AMP合酶(cGAS)被激活，并且合成环状GMP-AMP(cGAMP)。该cGAMP与内质网上的STING结合并诱导I型干扰素(IFN)产生。另一方面，已知首先被鉴定为细菌的第二信使并且随后被证实也存在于哺乳动物中的环状二核苷酸如环状Di-GMP也直接与STING结合并激活它(非专利文献1)。

此外，还已知STING与自身免疫疾病和肿瘤免疫有关。例如，已经表明异常宿主DNA从核泄漏并激活STING以诱导促炎症反应，这与自身免疫疾病有关。STING途径还检测来自肿瘤的DNA，并促进T细胞对肿瘤的应答。已知施用于小鼠肿瘤的STING激动剂诱导适应性免疫应答而引起肿瘤消退(非专利文献2)，并且STING途径的活化分子增强IFN产生并表现出抗病毒作用。(非专利文献3)。

迄今为止，作为STING激动剂化合物，已经报道了如专利文献1至3中公开的所谓环状二聚化核酸和如专利文献4至7中公开的非环状二聚化核酸的化合物。然而，尚未报道具有与本发明的化合物类似的结构的STING激动剂化合物。

[引文列表]

[专利文献]

专利文献1：国际公开号2017/093933

专利文献2：国际公开号2017/186711

专利文献3：国际公开号2017/106740

专利文献4：国际公开号2017/175156

专利文献5：美国专利申请公开号2017/0050967说明书

专利文献6：美国专利申请公开号2017/0146519说明书

专利文献7：国际公开号2018/067423

[非专利文献]

非专利文献1：Devaux L.et.al.,Curr.Opi.Microbiol.41,21-28(2018)

非专利文献2：Corrales L.et.al.,Cell Rep.11(7),1018-1030(2015)

非专利文献3：Sali T.M.et.al.,PLoS Pathog.,11(12):e1005324

[发明概述]

[技术问题]

本发明的目的是提供一种药物，该药物含有对STING具有激动活性的化合物作为活性成分。

[问题解决方案]

本发明人进行了广泛的研究，以发现对STING具有激动活性的化合物，结果，发现了以下化合物，并从而完成了本发明。

也就是说，本发明如下。

[1]由通式(I)表示的化合物：

[其中，X和Y分别表示-CH＝或氮原子(条件是X和Y两者不同时表示-CH＝)，Z表示氧原子或硫原子，T表示碳原子或氮原子，环A表示5至7元单环，环B表示5至7元单环或8至10元双环，L¹表示键合臂、-O-、-CONH-、-CO-、-CO₂-、-S-、-SO₂-或-SO-，L²表示键合臂、C1-3亚烷基、C3-7亚环烷基或亚苯基，R¹表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、N(R^1a)₂(本文中，两个R^1a各自独立地表示氢原子或C1-4烷基)、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧羰基、C1-4卤代烷基、甲基-d₃基团、C3-7环烷基、苯基或3至7元单环非芳香族杂环，R²表示氢原子、卤素原子、羟基、桥氧基、硝基、氰基、C1-4烷氧基或-CH₂NR^2aR^2b或NR^2aR^2b(本文中，R^2a表示氢原子或C1-4烷基，R^2b表示氢原子)，m表示0或1的整数，R³表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或氨基，并且n表示1至16的整数(本文中，当n为2或更多时，多个R³表示的基团可以是相同的或不同的)，R⁴表示氢原子、C1-4烷基或羧基，并且R⁵表示C1-4烷基，p表示0至5的整数(本文中，当p为2或更多时，多个R⁵表示的基团可以是相同的或不同的)，并且R⁶表示氢原子或C1-4烷基，R⁷是氢原子。进一步地，b表示环B的键合位置。]、其N-氧化物、其前药，其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物；

[2]根据前述项[1]的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中环A是(a)C5-6单环碳环或(b)含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5至6元单环杂环；

[3]根据前述项[1]或[2]的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中环B是(a)C5-6单环碳环或(b)含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5至6元单环杂环；

[4]根据前述项[1]或[3]的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中环A是(a)苯环或(b)含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5至6元单环芳香族杂环；

[5]根据前述项[1]、[2]和[4]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中环B是(a)苯环或(b)含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5至6元单环芳香族杂环；

[6]根据前述项[1]、[3]和[5]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中环A是含有1至4个氮原子，且不含任何其他杂原子的5至6元单环芳香族含氮杂环；

[7]根据前述项[1]至[6]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中Z是氧原子；

[8]根据前述项[1]至[7]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中X是氮原子，且Y是-CH＝；

[9]根据前述项[1]至[8]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中通式(I)的基团

[其中，箭头与通式(I)中的b表示的碳原子结合，并且其他符号表示与上述相同的含义。]是由以下式(Ib)表示的基团：

[其中，U表示氮原子或碳原子(本文中，当U表示氮原子时，m表示0，且当U表示碳原子时，m表示1)，W表示-CR³＝或氮原子，V表示-CH＝或氮原子，并且当式(Ib)具有多个R³时，所述多个R³表示的基团可以是相同的或不同的，并且其他符号表示与上述相同的含义。]；

[10]根据前述项[1]的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中由通式(I)表示的化合物是由通式(II)表示的化合物：

[其中，所有符号具有上述相同的含义。]；

[11]根据前述项[1]至[10]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中T是氮原子；

[12]根据前述项[9]至[11]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中U是碳原子；

[13]根据前述项[1]、[3]、[5]和[7]至[12]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中环A是吡唑、三唑(例如1,2,3-三唑和1,2,4-三唑)、四唑、噁唑、异噁唑、咪唑、噻唑或异噻唑；

[14]根据前述项[1]的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中由通式(I)表示的化合物是由通式(III)表示的化合物：

[其中，pa表示0至2的整数，并且其他符号表示与上述相同的含义。]；

[15]根据前述项[1]至[14]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中通式(I)、通式(II)和通式(III)(下文中，可以缩写为“通式(I)等”)中的L²是键合臂或C1-3亚烷基；

[16]根据前述项[1]至[15]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中通式(I)等中的L¹是-O-、-CONH-、-CO-、-CO₂-、-S-、-SO₂-或-SO-；

[17]根据前述项[1]至[15]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中通式(I)等中的L¹是-CONH-(条件是该基团的左侧与环B结合)、-CO-、-CO₂-、-S-、-SO₂-或-SO-；

[18]根据前述项[1]至[17]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R¹是氢原子、羟基、C1-4烷基或羧基；

[19]根据前述项[1]至[17]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R¹是氢原子或C1-4烷基；

[20]根据前述项[1]至[19]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R²是硝基或NR^2aR^2b；

[21]根据前述项[1]至[20]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R^2a和R^2b均为氢原子；

[22]根据前述项[1]至[21]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R³是氢原子、卤素原子或羟基；

[23]根据前述项[1]至[22]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R⁴是氢原子；

[24]根据前述项[1]至[23]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R⁶是氢原子；

[25]根据前述项[1]至[24]中任一项的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中p和pa是零或1；

[26]根据前述项[1]的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中由通式(I)表示的化合物是选自下组的化合物：

(1)4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-胺，

(2)4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(3)4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(4)4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(5)4-(4-氨基-2-氟-5-(甲氧基-d₃)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(6)4-(4-氨基-2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(7)4-(4-氨基-5-(乙硫基)-2-氟苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(8)4-(4-氨基-2-氟-5-(甲基亚磺酰基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(9)4-(4-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(10)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯，

(11)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸，

(12)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺，

(13)4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(14)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)乙-1-酮，

(15)4-(4-氨基-2-氯-5-(甲硫基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(16)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯，

(17)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺，

(18)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)丙-1-酮，

(19)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N-乙基-4-氟苯甲酰胺，

(20)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯基)乙-1-酮，

(21)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯甲酸甲酯，

(22)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N-丙基苯甲酰胺，

(23)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)丁-1-酮，

(24)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟-N-丙基苯甲酰胺，

(25)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯基)丁-1-酮，

(26)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸2-羟乙酯，

(27)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺，

(28)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺，

(29)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-羟苯基)乙-1-酮，

(30)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N-乙基苯甲酰胺，

(31)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯基)丙-1-酮，

(32)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氯-N-乙基苯甲酰胺，

(33)4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(34)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)乙-1-酮，和

(35)4-(4-氨基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺；

[1-1]由通式(I-1)表示的化合物：

[其中，R^2c表示氢原子、羟基、卤素原子，桥氧基、硝基、氰基、C1-4烷氧基或-CH₂NR^2dR^2e或NR^2dR^2e(本文中，R^2d是氢原子、C1-4烷基或R^FR，且R^2e表示氢原子)，R^4a表示氢原子、C1-4烷基、羧基或R^FR，R^6a表示氢原子、C1-4烷基或R^FR，并且R^FR表示：

(i)-(CR^Fb ₂)_qOP(＝O)(OR^Fa)₂[其中，R^Fa各自独立地表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基、-(CH₂)₂OH或-CH₂OCO₂CH(CH₃)₂，R^Fb表示氢原子或甲基，且q表示1或2的整数(本文中，多个R^Fb表示的基团可以是相同的或不同的)。](下文中，基团-(CR^Fb ₂)_qOP(＝O)(OR^Fa)₂可以统称为“膦酰氧烷基”)、或

(ii)自由基基团，其由于体内分解产生由通式表示的化合物(I)、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，并且其他符号表示与上述相同的含义，条件是R^2d、R^4a和R^6a中的两个或更多个不同时表示R^FR。]、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物；

[1-2]根据前述项[1-1]的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中环A是(a)C5-6单环碳环或(b)含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5至6元单环杂环；

[1-3]根据前述项[1-1]或[1-2]的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中环B是(a)C5-6单环碳环或(b)含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5至6元单环杂环；

[1-4]根据前述项[1-1]或[1-3]的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中环A是(a)苯环或(b)含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5至6元单环芳香族杂环；

[1-5]根据前述项[1-1]、[1-2]和[1-4]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中环B是(a)苯环或(b)含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5至6元单环芳香族杂环；

[1-6]根据前述项[1-1]、[1-3]和[1-5]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中环A是含有1至4个氮原子，且不含任何其他杂原子的5至6元单环芳香族含氮杂环；

[1-7]根据前述项[1-1]至[1-6]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中Z是氧原子；

[1-8]根据前述项[1-1]至[1-7]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中X是氮原子，且Y是-CH＝；

[1-9]根据前述项[1-1]至[1-8]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中通式(I-1)的基团

[其中，箭头与通式(I-1)中的b表示的碳原子结合，并且其他符号表示与上述相同的含义。]是由式(Ib-1)表示的基团：

[其中，所有符号表示与上述相同的含义。]；

[1-10]根据前述项[1-1]的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中由通式(I-1)表示的化合物是由通式(II-1)表示的化合物：

[其中，所有符号表示与上述相同的含义。]；

[1-11]根据前述项[1-1]至[1-10]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中T是氮原子；

[1-12]根据前述项[1-9]至[1-11]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中U是碳原子；

[1-13]根据前述项[1-1]、[1-3]、[1-5]和[1-7]至[1-12]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中环A是吡唑、三唑(例如1,2,3-三唑和1,2,4-三唑)、四唑、噁唑、异噁唑、咪唑、噻唑或异噻唑；

[1-14]根据前述项[1-1]的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中由通式(I-1)表示的化合物是由通式(III-1)表示的化合物：

[其中，所有符号表示与上述相同的含义。]；

[1-15]根据前述项[1-1]至[1-14]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中通式(I-1)、通式(II-1)和通式(III-1)(下文中，可以缩写为“通式(I-1)等”)中的L²是键合臂或C1-3亚烷基；

[1-16]根据前述项[1-1]至[1-15]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中通式(I-1)等中的L¹是-O-、-CONH-、-CO-、-CO₂-、-S-、-SO₂-或-SO-；

[1-17]根据前述项[1-1]至[1-15]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中通式(I-1)等中L¹的是-CONH-(条件是该基团的左侧与环B结合)、-CO-、-CO₂-、-S-、-SO₂-或-SO-；

[1-18]根据前述项[1-1]至[1-17]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R¹是氢原子、羟基、C1-4烷基或羧基；

[1-19]根据前述项[1-1]至[1-17]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R¹是氢原子或C1-4烷基；

[1-20]根据前述项[1-1]至[1-19]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R^2c是硝基或NR^2dR^2e；

[1-21]根据前述项[1-1]至[1-20]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R³是氢原子、卤素原子或羟基；

[1-22]根据前述项[1-1]至[1-21]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R^2d是氢原子或R^FR；

[1-23]根据前述项[1-1]至[1-22]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R^4a和R^6a均为氢原子；

[1-24]根据前述项[1-1]至[1-21]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R^4a是氢原子或R^FR；

[1-25]根据前述项[1-1]至[1-21]和[1-24]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R^2d和R^6a均为氢原子；

[1-26]根据前述项[1-1]至[1-21]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R^6a是氢原子或R^FR；

[1-27]根据前述项[1-1]至[1-21]和[1-26]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R^2d和R^4a均为氢原子；

[1-28]根据前述项[1-1]至[1-27]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R^FR是-(CR^Fb ₂)_qOP(＝O)(OR^Fa)₂[其中，所有符号表示与上述相同的含义。]；

[1-29]根据前述项[1-28]的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中由R^FR表示的-(CR^Fb ₂)_qOP(＝O)(OR^Fa)₂是-CH₂OP(＝O)(OH)₂、-CH(CH₃)OP(＝O)(OH)₂或-CH₂OP(＝O)(OH)(OCH₂OCO₂CH(CH₃)₂)；

[1-30]根据前述项[1-1]至[1-28]中任一项的化合物的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R^FR是-(CR^Fb ₂)_qOP(＝O)(OR^Fa)₂，且前述项[1-1]至[1-28]中任一项中所述的药学上可接受的盐是与相同基团一起形成的碱金属盐(例如锂盐、钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐)、镁盐、锌盐、铵盐或有机胺盐；

[1-31]根据前述项[1-30]的化合物的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中有机胺盐是脂肪族胺盐(例如甲胺盐、二甲胺盐、环戊胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐或乙二胺盐等)、芳烷基胺盐(例如苄胺盐、苯乙胺盐、N,N-二苄基乙二胺盐或苯乙胺盐等)、杂环芳香胺盐(例如哌啶盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐等)、季铵盐(例如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐等)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐或赖氨酸盐等)或N-甲基-D-还原葡糖胺盐；

[1-32]根据前述项[1-1]至[1-31]中任一项的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中p和pa是零或1；

[1-33]根据前述项[1-1]的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中由通式(I-1)表示的化合物是选自下组的化合物：

(1)4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-胺，

(2)4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(3)4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(4)4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(5)4-(4-氨基-2-氟-5-(甲氧基-d₃)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(6)4-(4-氨基-2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(7)4-(4-氨基-5-(乙硫基)-2-氟苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(8)4-(4-氨基-2-氟-5-(甲基亚磺酰基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(9)4-(4-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(10)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯，

(11)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸，

(12)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺，

(13)4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(14)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-((膦酰氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯，

(15)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)乙-1-酮，

(16)4-(4-氨基-2-氯-5-(甲硫基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(17)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯，

(18)(4-(4-(5-乙酰基-4-氨基-2-氟苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(19)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-((膦酰氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯，

(20)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺，

(21)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)丙-1-酮，

(22)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N-乙基-4-氟苯甲酰胺，

(23)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯基)乙-1-酮，

(24)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯甲酸甲酯，

(25)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N-丙基苯甲酰胺，

(26)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)丁-1-酮，

(27)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟-N-丙基苯甲酰胺，

(28)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯基)丁-1-酮，

(29)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸2-羟乙酯，

(30)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺，

(31)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺，

(32)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-5-(乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(33)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-羟苯基)乙-1-酮，

(34)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N-乙基苯甲酰胺，

(35)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯基)丙-1-酮，

(36)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氯-N-乙基苯甲酰胺，

(37)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(38)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-丙酰苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(39)(4-(4-(3-乙酰基-4-氨基苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(40)4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(41)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(42)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-5-(乙基氨甲酰基)-2-氯苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(43)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)乙-1-酮，和

(44)4-(4-氨基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺；

[1-34]根据前述项[1-1]的化合物、N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中由通式(I-1)表示的化合物是选自下组的化合物：

(1)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-((膦酰氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯，

(2)(4-(4-(5-乙酰基-4-氨基-2-氟苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(3)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-((膦酰氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯，

(4)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-5-(乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(5)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(6)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-丙酰苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(7)(4-(4-(3-乙酰基-4-氨基苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(8)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，和

(9)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-5-(乙基氨甲酰基)-2-氯苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯；

[1-35]根据前述项[1-1]至[1-34]中任一项的化合物的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中前述项[1-1]至[1-34]中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如锂盐、钠盐或钾盐)；

[1-36]根据前述项[1-1]至[1-35]中任一项的化合物的溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中前述项[1-1]至[1-35]中任一项所述的化合物的溶剂合物或其药学上可接受的盐是水合物；

[2-1]药物组合物，其含有由通式(I)、通式(II)或通式(III)表示的化合物、其N-氧化物、它们的前药、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物和药学上可接受的载体；

[2-2]药物组合物，其含有由通式(I-1)、通式(II-1)或通式(III-1)表示的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物和药学上可接受的载体；

[2-3]根据前述项[2-1]或[2-2]的药物组合物，其进一步含有一种或多种其他抗癌药物作为活性成分；

[3-1]用于抑制癌症或传染病的进展，抑制癌症或传染病的复发和/或治疗癌症或传染病的药剂，其含有由通式(I)、通式(II)或通式(III)表示的化合物、其N-氧化物、它们的前药、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为活性成分；

[3-2]用于抑制癌症或传染病的进展，抑制癌症或传染病的复发和/或治疗癌症或传染病的药剂，其含有由通式(I-1)、通式(II-1)或通式(III-1)表示的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为活性成分；

[3-3]根据前述项[3-1]或[3-2]的药剂，其中所述癌症是实体癌或血液癌；

[3-4]根据前述项[3-3]的药剂，其中所述实体癌是选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤(例如，皮肤、口腔粘膜上皮或眼眶等中的恶性黑素瘤)，非小细胞肺癌(例如，鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)，小细胞肺癌，头颈癌(例如，口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌和舌癌)，肾细胞癌(例如，透明细胞肾细胞癌)，乳腺癌，卵巢癌(例如，浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)，鼻咽癌，子宫癌(例如，宫颈癌和子宫内膜癌)，肛门癌(例如，肛管癌)，结直肠癌(例如，高频微卫星不稳定性(下文中缩写为“MSI-H”)和/或缺陷错配修复(下文中缩写为“dMMR”)阳性结直肠癌)，直肠癌，结肠癌，肝细胞癌，食管癌，胃癌，食管胃交界处癌，胰腺癌，尿道上皮癌(例如，膀胱癌、上尿路癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌)，前列腺癌，输卵管癌，原发性腹膜癌，恶性胸膜间皮瘤，胆囊癌，胆管癌，胆道癌，皮肤癌(例如，葡萄膜黑素瘤和默克尔细胞癌)，睾丸癌(生殖细胞肿瘤)，阴道癌，外阴癌，阴茎癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，脊髓肿瘤，神经母细胞瘤，髓母细胞瘤，眼视网膜母细胞瘤，神经内分泌肿瘤，脑肿瘤(例如，胶质瘤(例如，胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)和脑膜瘤)和鳞状细胞癌；

[3-5]根据前述项[3-3]的药剂，其中所述实体癌是骨/软组织肉瘤(例如，尤因肉瘤、小儿横纹肌肉瘤、子宫内膜平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)或卡波西氏肉瘤；

[3-6]根据前述项[3-3]的药剂，其中所述血液癌是选自以下的一种或多种癌症：多发性骨髓瘤，恶性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，滤泡性淋巴瘤、前体B细胞淋巴母细胞性淋巴瘤、慢性B淋巴细胞性白血病、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、脾原发性边缘区B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征、慢性或急性淋巴细胞性白血病、前体T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤、慢性T淋巴细胞性白血病、大颗粒T细胞白血病、大颗粒NK细胞白血病、外周T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、血管中心性淋巴瘤、肠T细胞淋巴瘤、霍奇金样/霍奇金相关性间变性大细胞淋巴瘤、B细胞淋巴母细胞性白血病、T细胞淋巴母细胞性白血病和淋巴浆细胞样淋巴瘤)和霍奇金淋巴瘤(例如，经典霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴样为主型霍奇金淋巴瘤))，白血病(例如，急性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病)，中枢神经系统恶性淋巴瘤，骨髓增生异常综合症和骨髓增生综合症；

[3-7]根据前述项[3-1]或[3-2]的药剂，其中所述癌症是小儿癌症或未知的原发癌；

[3-8]根据前述项[3-1]至[3-7]中任一项的药剂，其中所述癌症是其他抗癌药物的治疗效果不足或不充分的癌症；

[3-9]根据前述项[3-1]至[3-8]中任一项的药剂，其中在用其他抗癌药物治疗后，所述癌症恶化；

[3-10]根据前述项[3-1]至[3-7]中任一项的药剂，其中患有癌症的患者未用其他抗癌药物治疗；

[3-11]根据前述项[3-1]至[3-10]中任一项的药剂，其在术后辅助疗法或术前辅助疗法中开处方；

[3-12]根据前述项[3-1]至[3-11]中任一项的药剂，其中所述癌症是不可治愈或不可切除的、转移的、复发的、难治的和/或远处转移的；

[3-13]根据前述项[3-1]至[3-12]中任一项的药剂，其中肿瘤组织中肿瘤细胞中表达PD-L1的肿瘤细胞的比率(下文中缩写为“TPS”)或通过用PD-L1阳性细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞)的数目除以肿瘤细胞的总数目并乘以100获得的数值(下文中缩写为“CPS”)为50％或更多、25％或更多、10％或更多、5％或更多或1％或更多；

[3-14]根据前述项[3-1]至[3-12]中任一项的药剂，其中TPS少于50％、少于25％、少于10％、少于5％或少于1％；

[3-15]根据前述项[3-1]至[3-14]中任一项的药剂，其中所述癌症具有MSI-H和/或dMMR；

[3-16]根据前述项[3-1]至[3-14]中任一项的药剂，其中所述癌症不具有MSI-H和/或dMMR、或者具有低频微卫星不稳定性(下文中，缩写为“MSI-L”)；

[3-17]根据前述项[3-4]至[3-16]中任一项的药剂，其中恶性黑素瘤或非小细胞肺癌是BRAF V600E突变阳性；

[3-18]根据前述项[3-4]至[3-16]中任一项的药剂，其中恶性黑素瘤或非小细胞肺癌是BRAF V600E野生型；

[3-19]根据前述项[3-4]至[3-18]中任一项的药剂，其中非小细胞肺癌是EGFR基因突变阳性和/或ALK融合基因阳性；

[3-20]根据前述项[3-4]至[3-18]中任一项的药剂，其中非小细胞肺癌是EGFR基因突变阴性和/或ALK融合基因阴性；

[3-21]根据前述项[3-1]至[3-20]中任一项的药剂，其中所述癌症的肿瘤突变负担(下文中，缩写为“TMB。”)是高频率(每10⁶个碱基10个突变或更多)；

[3-22]根据前述项[3-1]至[3-20]中任一项的药剂，其中所述癌症的TMB是低频率(每10⁶个碱基少于10个突变)；

[3-23]根据前述项[3-1]至[3-22]中任一项的药剂，其特征在于进一步与一种或多种其他抗癌药物组合施用；

[4-1]根据前述项[3-1]或[3-2]的药剂，其中所述传染病是由病毒感染、寄生虫感染、细菌感染或真菌感染引起的症状；

[4-2]根据前述项[4-1]的药剂，其中所述病毒感染疾病是由以下引起的传染病：腺病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、杯状病毒、冠状病毒、丝状病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、正黏病毒、乳多空病毒、副黏病毒、细小病毒、小RNA病毒、痘病毒、呼肠孤病毒、逆转录病毒、弹状病毒、披膜病毒、乳头瘤病毒(例如，人乳头瘤病毒(HPV))、人免疫缺陷病毒(HIV)、脊髓灰质炎病毒、肝炎病毒(例如，甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)和戊型肝炎病毒(HEV))、天花病毒(例如，大天花和小天花)、牛痘病毒、流感病毒、鼻病毒、登革病毒、马脑炎病毒、风疹病毒、黄热病病毒、诺沃克病毒、人T细胞白血病病毒(HTLV-I)、毛细胞白血病病毒(HTLV-II)、加州脑炎病毒、汉坦病毒(出血热)、狂犬病病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、单纯疱疹1型(口腔疱疹)、单纯疱疹2型(生殖器疱疹)、带状疱疹(水痘带状疱疹病毒)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、黄病毒、口蹄疫病毒、基孔肯亚病毒、拉沙病毒、沙粒病毒或肿瘤病毒；

[5-1]用于抑制癌症或传染病的进展，抑制癌症或传染病的复发和/或治疗癌症或传染病的方法，其包括将有效剂量的由通式(I)表示的化合物、其N-氧化物、它们的前药、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物施用于有此需要的患者；

[5-2]用于抑制癌症或传染病的进展，抑制癌症或传染病的复发和/或治疗癌症或传染病的方法，其包括将有效剂量的由通式(I-1)表示的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物施用于有此需要的患者；

[6-1]由通式(I)表示的化合物、其N-氧化物、它们的前药、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其用于抑制癌症或传染病的进展，抑制癌症或传染病的复发和/或治疗癌症或传染病；

[6-2]由通式(I-1)表示的化合物、其N-氧化物、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其用于抑制癌症或传染病的进展，抑制癌症或传染病的复发和/或治疗癌症或传染病；

[7-1]由通式(I)表示的化合物、其N-氧化物、它们的前药、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于抑制癌症或传染病的进展，抑制癌症或传染病的复发和/或治疗癌症或传染病的药物中的用途；

[7-2]由通式(I-1)表示的化合物、其N-氧化物、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于抑制癌症或传染病的进展，抑制癌症或传染病的复发和/或治疗癌症或传染病的药物中的用途；

[8-1]根据前述项[2-3]的药物组合物或根据前述项[3-8]至[3-10]和[3-23]中任一项所述的药剂，其中前述项[2-3]、[3-8]至[3-10]或[3-23]中所述的其他抗癌药物是选自以下的一种或多种药剂：烷基化剂、铂制剂、抗代谢物(例如，抗叶酸、吡啶代谢抑制剂和嘌呤代谢抑制剂)、核糖核苷酸还原酶抑制剂、核苷酸类似物、拓扑异构酶抑制剂、微管聚合抑制剂、微管解聚抑制剂、抗肿瘤抗生素、细胞因子制剂和抗激素药；

[8-2]根据前述项[2-3]的药物组合物或根据前述项[3-8]至[3-10]和[3-23]中任一项所述的药剂，其中前述项[2-3]、[3-8]至[3-10]或[3-23]中所述的其他抗癌药物是分子靶向药物；

[8-3]根据前述项[8-2]的药物组合物或根据前述项[8-2]的药剂，其中所述分子靶向药物是一种或多种选自以下的药剂：ALK抑制剂、BCR-ABL抑制剂、EGFR抑制剂、B-Raf抑制剂、VEGFR抑制剂、FGFR抑制剂、c-Met抑制剂、Axl抑制剂、Mek抑制剂、CDK抑制剂、Btk抑制剂、PI3K-δ/γ抑制剂、JAK-1/2抑制剂、TGFbR1抑制剂、癌细胞干性激酶抑制剂、Syk/FLT3双重抑制剂、ATR抑制剂、Wee1激酶抑制剂、多酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、PARP抑制剂、芳香化酶抑制剂、EZH2抑制剂、半乳凝素-3抑制剂、STAT3抑制剂、DNMT抑制剂、SMO抑制剂、Hsp90抑制剂、γ-微管蛋白特异性抑制剂、HIF2α抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂、E3连接酶抑制剂、Nrf2激活物、精氨酸酶抑制剂、细胞周期抑制剂、IAP拮抗剂、抗Her2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、抗VEGFR2抗体、抗CD20抗体、抗CD30抗体、抗CD38抗体、抗DR5抗体、抗CA125抗体、抗DLL4抗体、抗岩藻糖基GM1抗体、抗gpNMB抗体、抗间皮素抗体、抗MMP9抗体、抗GD2抗体、抗c-Met抗体、抗FOLR1抗体、抗Ang2-VEGF双特异性抗体、抗CD30-CD16A双特异性抗体、抗CD79b抗体、抗FAP抗体/IL-2融合蛋白、抗CEA抗体/IL-2融合蛋白、抗CEA-CD3双特异性抗体、抗DLL3抗体、抗CD3-CD19双特异性抗体和抗CD20-CD3双特异性抗体；

[8-4]根据前述项[2-3]的药物组合物或根据前述项[3-8]至[3-10]和[3-23]中任一项所述的药剂，其中前述项[2-3]、[3-8]至[3-10]或[3-23]中所述的其他抗癌药物是癌症免疫治疗药物；

[8-5]根据前述项[8-4]的药物组合物或根据前述项[8-4]的药剂，其中所述癌症免疫治疗药物是一种或多种选自以下的药剂：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剂、PD-L1/VISTA拮抗剂、PD-L1/TIM3拮抗剂、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CD137抗体、抗CSF-1R抗体/CSF-1R抑制剂、抗OX40抗体、抗HVEM抗体、抗CD27抗体、抗GITR抗体、抗CD28抗体、抗CCR4抗体、抗B7-H3抗体、抗ICOS激动性抗体、抗CD4抗体、抗DEC-205抗体/NY-ESO-1融合蛋白、抗SLAMF7抗体、抗CD73抗体、抗CD122抗体、抗CD40激动性抗体、IDO抑制剂、TLR激动剂、腺苷A2A受体拮抗剂、抗NKG2A抗体、抗CSF-1抗体、免疫增强剂、IL-15超激动剂、可溶LAG3、CD47拮抗剂和IL-12拮抗剂；

[8-6]根据前述项[8-5]的药物组合物或根据前述项[8-5]的药剂，其中所述抗PD-1抗体是选自以下的抗体：纳武单抗(Nivolumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、Spartalizumab、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、AMP-514、Dostarlimab、特瑞普利单抗(Toripalimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、杰诺单抗(Genolimzumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ABBV181、BCD-100、ISU106、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283和AB122；

[8-7]根据前述项[8-5]的药物组合物或根据前述项[8-5]的药剂，其中所述抗PD-L1抗体是选自以下的抗体：阿替利珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、度伐利尤单抗(Durvalumab)、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003和CX-072；

[9-1]STING激动性药剂，其含有由通式(I)、通式(II)或通式(III)表示的化合物、其N-氧化物、它们的前药、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为活性成分；

[9-2]STING激动性药剂，其含有由通式(I-1)、通式(II-1)或通式(III-1)表示的化合物、其N-氧化物、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为活性成分；

[10-1]IFN-β产生诱导物，其含有由通式(I)、通式(II)或通式(III)表示的化合物、其N-氧化物、它们的前药、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为活性成分；以及

[10-2]IFN-β产生诱导物，其含有由通式(I-1)、通式(II-1)或通式(III-1)表示的化合物、其N-氧化物、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为活性成分。

[发明的有益效果]

由于本发明的化合物对STING具有激动活性，因此其可以用作用于抑制癌症或传染病的进展，抑制癌症或传染病的复发和/或治疗癌症或传染病的药剂的活性成分。

[附图简要描述]

[图1]其显示本发明的化合物(实施例1中所示的化合物)在带有小鼠结肠癌细胞系MC38的皮下肿瘤模型中的抗肿瘤活性。分别在MC38移植后7天施用媒介物和本发明的化合物(n＝6)，并且连续测量肿瘤体积的变化直到移植后26天。

[图2]其显示本发明的化合物(实施例10、10(1)和10(2)中所示的各化合物)在带有小鼠结肠癌细胞系MC38的皮下肿瘤模型中的抗肿瘤活性。分别在MC38移植后7天施用媒介物和本发明的化合物(n＝8)，并且连续测量肿瘤体积的变化直到移植后28天。

[图3]其显示本发明的化合物(实施例10(3)至10(6)中所示的各化合物)在带有小鼠结肠癌细胞系MC38的皮下肿瘤模型中的抗肿瘤活性。分别在MC38移植后8天施用媒介物和本发明的化合物(n＝6)，并且连续测量肿瘤体积的变化直到移植后30天。

[实施方案的描述]

在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

在本说明书中，“C1-4烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

在本说明书中，“C1-5烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和2,3-二甲基丙基。

在本说明书中，“C1-3亚烷基”是亚甲基、亚乙基或亚丙基。

在本说明书中，“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

在本说明书中，“C1-4卤代烷基”的实例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1-氟丙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4,4,4-三氟丁基和4-溴丁基等。

在本说明书中，“C1-4卤代烷氧基”的实例包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-溴丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基等。

在本说明书中，“C3-6环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

在本说明书中，“C3-7环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

在本说明书中，“C3-7亚环烷基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。

在本说明书中，“C1-4烷氧羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基和叔丁氧羰基。

在本说明书中，“C5-6单环碳环”的实例包括环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯等。

在本说明书中，“5至7元单环”的实例包括环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡咯啉、吡咯烷、二氢噁唑、四氢噁唑、二氢异噁唑、四氢异噁唑、二氢噻唑、四氢噻唑、二氢异噻唑、四氢异噻唑、咪唑、吡唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑、二氢噻二唑、四氢噻二唑、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、四唑啉、四唑烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、氧戊环、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂环戊烷、吡啶、噁嗪、噻嗪、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噻嗪、四氢噻嗪、吗啉、硫代吗啉、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噁二嗪、噻二嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、氧代硫化环戊烷(oxothiane)、二氧代硫化环戊烷(dioxothiane)、氧硫杂环己烷、二噁烷、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃、二噻环己烷、氮杂卓(azepine)、二氮杂卓、氧杂卓、硫杂卓、氧氮杂卓、氧杂二氮杂卓、硫氮杂卓、噻二氮杂卓、二氢氮杂卓、四氢氮杂卓、全氢氮杂卓、二氢二氮杂卓、四氢二氮杂卓、全氢二氮杂卓、二氢氧杂卓、四氢氧杂卓、全氢氧杂卓、二氢硫杂卓、四氢硫杂卓、全氢硫杂卓、二氢氧氮杂卓、四氢氧氮杂卓、全氢氧氮杂卓、二氢氧杂二氮杂卓、四氢氧杂二氮杂卓、全氢氧杂二氮杂卓、二氢硫氮杂卓、四氢硫氮杂卓、全氢硫氮杂卓、二氢噻二氮杂卓、四氢噻二氮杂卓、全氢噻二氮杂卓等。

在本说明书中，“8至10元双环”的实例包括戊烯、全氢戊烯、茚、全氢茚、茚满、薁、全氢薁、萘、二氢萘、四氢萘、全氢萘、噻吩并吡唑、噻吩并咪唑、吡唑并噻唑、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、嘌呤、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑吡啶、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吲哚啉、异吲哚啉、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并二硫杂环戊烷、二硫杂萘、喹啉、异喹啉、十氢喹啉、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、色原烯、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉(pyrazinomorpholine)、苯并二噁烷、色满、苯并二噻环己烷等。

在本说明书中，“含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5至6元单环杂环”的实例包括吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡咯啉、吡咯烷、二氢噁唑、四氢噁唑、二氢异噁唑、四氢异噁唑、二氢噻唑、四氢噻唑、二氢异噻唑、四氢异噻唑、咪唑、吡唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑、二氢噻二唑、四氢噻二唑、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、四唑啉、四唑烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、氧戊环、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂环戊烷、吡啶、噁嗪、噻嗪、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噻嗪、四氢噻嗪、吗啉、硫代吗啉、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噁二嗪、噻二嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、氧代硫化环戊烷、二氧代硫化环戊烷、氧硫杂环己烷、二噁烷、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃、二噻环己烷等。

在本说明书中，“含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5至6元单环芳香族杂环”的实例包括吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪等。

在本说明书中，“含有1至4个氮原子，且不含任何其他杂原子的5至6元单环芳香族含氮杂环”的实例包括吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪等。

在本说明书中，“3至7元单环非芳香族杂环”的实例包括环氧乙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噁唑、四氢噁唑、二氢异噁唑、四氢异噁唑、二氢噻唑、四氢噻唑、二氢异噻唑、四氢异噻唑、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑、二氢噻二唑、四氢噻二唑、氧戊环、二氧戊环、二硫杂环戊烷、吡喃、噻喃、噁嗪、噁二嗪、噻嗪、噻二嗪、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫代吗啉、氧代硫化环戊烷、二氧代硫化环戊烷、氧硫杂环己烷、二噁烷、二噻环己烷、氮杂卓、二氮杂卓、氧杂卓、硫杂卓、氧氮杂卓、氧杂二氮杂卓、硫氮杂卓、噻二氮杂卓、二氢氮杂卓、四氢氮杂卓、全氢氮杂卓、二氢二氮杂卓、四氢二氮杂卓、全氢二氮杂卓、二氢氧杂卓、四氢氧杂卓、全氢氧杂卓、二氢硫杂卓、四氢硫杂卓、全氢硫杂卓、二氢氧氮杂卓、四氢氧氮杂卓、全氢氧氮杂卓、二氢氧杂二氮杂卓、四氢氧杂二氮杂卓、全氢氧杂二氮杂卓、二氢硫氮杂卓、四氢硫氮杂卓、全氢硫氮杂卓、二氢噻二氮杂卓、四氢噻二氮杂卓、全氢噻二氮杂卓等。

在本发明的说明书中，“由于体内分解产生由通式(I)表示的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物的自由基基团”的实例包括如所R^FR定义的基团。

本发明的通式(I)、(I-1)、(II)或(II-1)中的环A优选为含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5至6元单环芳香族杂环，更优选为吡唑、三唑(例如，1,2,3-三唑和1,2,4-三唑)、四唑、噁唑、异噁唑、咪唑、噻唑或异噻唑，以及进一步优选为吡唑，而本发明的通式(I)或(I-1)的环B优选为(i)C5-6单环碳环或(ii)含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5至6元单环杂环，并且更优选为苯。

进一步地，本发明的通式(I)或(I-1)中的Z优选为氧原子，Y优选为-CH＝，并且X优选为氮原子。

本发明的通式(I)等、式(Ib)、通式(I-1)等或式(Ib-1)中的L²优选为键合臂或C1-3亚烷基，且更优选为键合臂，并且L¹优选为-O-、-CONH-、-CO-、-CO₂-、-S-、-SO₂-或-SO-，并且更优选为-CONH-(条件是该基团的左侧与环B结合)、-CO-、-CO₂-、-S-、-SO₂-或-SO-，R¹优选为氢原子、羟基、C1-4烷基或羧基，更优选为氢原子或C1-4烷基，且进一步优选为氢原子、甲基、乙基或正丙基，R²和R^2c分别优选为硝基和NR^2aR^2b和NR^2dR^2e，更优选为氨基，并且R³优选为氢原子、卤素原子或羟基，并且更优选为卤素原子。

本发明的通式(I)等、式(Ib)、通式(I-1)等或式(Ib-1)中，m优选为1并且p和pa优选为零或1，并且更优选为零。本发明的式(Ib)或(Ib-1)或通式(II)、(II-1)、(III)或(III-1)中，n优选为2或1。

本发明的通式(I)等中的R^2a、R⁴和R⁶优选为氢原子，并且通式(I-1)等中的R^2d、R^4a和R^6a优选为氢原子或膦酰氧烷基，且膦酰氧烷基优选为-CH₂OP(＝O)(OH)₂、-CHCH₃OP(＝O)(OH)₂或-CH₂OP(＝O)(OH)(OCH₂OCO₂CH(CH₃)₂)，并且更优选为-CH₂OP(＝O)(OH)₂。然而，R^2d、R^4a和R^6a中的两个或更多个不同时表示膦酰氧烷基。

本发明的式(Ib)、式(Ib-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)中的W优选为-CH＝，并且V优选为-CH＝。

本发明的式(Ib)、式(Ib-1)、通式(II)或通式(II-1)中的U优选为碳原子。

本发明的通式(I)、(I-1)、(II)或(II-1)中的T优选为氮原子。

本发明的由通式(I)表示的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物优选为由通式(II)表示的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，更优选为由通式(III)表示的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。

此外，由通式(I)表示的化合物、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物优选为，例如可举出，前述项[26]中所述的化合物(1)至(35)、其N-氧化物、其前药、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。

另外，本发明的由通式(I-1)表示的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物优选为由通式(II-1)表示的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，更优选为，由通式(III-1)表示的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。

此外，由通式(I-1)表示的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物优选为，例如可举出，前述项[1-33]中所述的化合物(1)至(44)、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。进一步地，前述项[1-33]中所述的化合物(1)至(44)的溶剂合物优选为前述项[1-33]中所述的化合物(1)至(44)或其药学上可接受的盐(例如，碱金属盐(例如，锂盐、钠盐和钾盐等))的水合物。

[异构体]

除非本发明中另有说明，否则异构体的实例包括它们的全部。例如，烷基包括直链和支链烷基。进一步地，双键、环和稠环的几何异构体(E型、Z型、顺式、反式)，由于存在不对称碳原子而引起的旋光异构体等(R、S型，α、β构型，对映异构体，非对映异构体)，具有旋光活性的旋光活性物质(D、L、d、l异构体)，色谱分离的极性物质(高极性物质、低极性物质)，平衡化合物，旋转异构体，以及这些任何比例的混合物，外消旋混合物都包括在本发明中。另外，本发明还包括所有基于互变异构体的异构体。

进一步地，本发明中的旋光异构体不限于100％纯的旋光异构体，并且可以含有小于50％的其他旋光异构体。

在本发明中，除非另有说明，对于本领域技术人员来说显而易见的是，以下符号：

表示其已连接到纸张的另一面(即α构型)，

表示其已连接到纸张的正面(即β构型)，

表示其是α-构型，β-构型或其任意比率的混合物，并且

表示单键或双键。

[N-氧化物]

通式(I)等或通式(I-1)等表示的化合物可以通过已知方法转化为其N-氧化物。N-氧化物意指由氮原子被氧化的通式(I)等或通式(I-1)等表示的化合物。进一步地，这些N-氧化物可以变成其前药，其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，如下面的[前药]，下面的[盐]和下面的[溶剂合物]中所述。

[前药]

通式(I)等表示的化合物或其N-氧化物可以通过已知方法转化为其前药。前药是通过在体内与酶或胃酸等的反应而转化为例如由通式(I)等表示的化合物或其N-氧化物的化合物。例如，其中R^2d、R^4a和R^6a中的任何一个为先前的R^FR的由通式(I-1)等表示的化合物或其N-氧化物可以作为由通式(I)等表示的化合物或其N-氧化物的前药来施用，并且前药优选为例如前述项[1-33]中所述的项(14)、(18)、(19)、(32)、(37)至(39)、(41)和(42)中的化合物。通式(I)表示的化合物或其N-氧化物的前药可以在如Hirokawa Shoten,1990,″Development of Pharmaceuticals″,Volume 7,″Molecular Design,″pages 163-198中所述的生理条件下改变为由通式(I)表示的相应化合物或其N-氧化物。

由通式(I)等表示的化合物或其N-氧化物的其他前药的实例包括，在由通式(I)等表示的化合物或其N-氧化物具有含有1至4个氮原子且无其他杂原子的5至6元单环芳香族含氮杂环的情况下，其中含氮杂环上的氮原子被酰基化、烷基化或磷酸化的化合物(例如通式(I)等表示的化合物中含氮杂环上的氮原子被二十碳酰基化、丙氨酰基化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、乙酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物等)，在通式(I)等表示的化合物具有氨基的情况下，其中氨基被酰基化、烷基化或磷酸化的化合物(例如通式(I)等表示的化合物中氨基被二十碳酰基化、丙氨酰基化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、乙酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物等)，在通式(I)等表示的化合物具有羟基的情况下，其中羟基被酰基化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如通式(I)等表示的化合物中羟基被乙酰基化、棕榈酰基化、丙酰基化、新戊酰基化、琥珀酰基化、富马酰基化、丙氨酰基化或二甲基氨基甲基羰基化的化合物等)，在通式(I)等表示的化合物具有羧基的情况下，其中羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如通式(I)等表示的化合物中羧基被乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙酯化、苯酞酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙酯化或甲基酰胺化的化合物等)等。这些化合物本身可以通过已知方法制备。另外，由通式(I)等表示的化合物或其N-氧化物的前药可以成为其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，如下面的项[盐]和下面的项[溶剂合物]中所述。

[盐]

由通式(I)等表示的化合物、其N-氧化物或其前药和由通式(I-1)等表示的化合物或其N-氧化物可以通过已知方法转化为相应的可接受的盐。本文中，药学上可接受的盐的实例包括碱金属盐(例如锂盐、钠盐及钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐及钡盐等)、铵盐、有机胺盐(例如脂肪族胺盐(例如甲胺盐、二甲胺盐、环戊胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普罗卡因盐、葡甲胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐和乙二胺盐等)、芳烷基胺盐(例如苄胺盐、苯乙胺盐、N,N-二苄基乙二胺盐和苯乙胺盐等)、杂环芳香胺盐(例如哌啶盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐及异喹啉盐等)、季铵盐(例如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐和四丁基铵盐等)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐或赖氨酸盐等)和N-甲基-D-还原葡糖胺盐等)、酸性加合物盐(例如无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐及硝酸盐等)以及有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡萄糖醛酸盐及葡萄糖酸盐等)等)等。药学上可接受的盐优选是水溶性的。

具体而言，在由其中R^2d、R^4a和R^6a中的任何一个为上述膦酰氧烷基的通式(I-1)等表示的化合物中，与相同的基团一起形成盐的化合物的实例包括上述碱金属盐，上述碱土金属盐，镁盐，锌盐，铵盐，有机胺盐等，并且在这些盐中，碱金属盐优选为钠盐和钾盐，碱土金属盐优选为钙盐，且有机胺盐优选为碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐(例如L-精氨酸盐)，赖氨酸盐(例如L-赖氨酸盐)等)，葡甲胺盐，三(羟甲基)氨基甲烷盐等。

[溶剂合物]

由通式(I)等表示的化合物、其N-氧化物、其前药或其药学上可接受的盐和由通式(I-1)等表示的化合物，其N-氧化物或药学上可接受的盐还可以通过已知方法转化为溶剂合物。溶剂合物优选是低毒性的并且是水溶性的。合适的溶剂合物的实例包括具有溶剂如水和醇(例如乙醇等)的溶剂合物。本文中，水合物可以是多水合物如一水合物或五水合物或低水合物如半水合物的形式。本发明化合物的水合物形式的实例包括一水合物，二水合物，三水合物和二至三水合物。进一步地，这些水合物的形式的实例包括笼形水合物。这些水合物可以通过使由通式(I)表示的化合物、其N-氧化物、其前药或其药学上可接受的盐、或由通式(I-1)表示的化合物，其N-氧化物或其药学上可接受的盐从例如含水有机溶剂中沉淀获得。

[共晶]

由通式(I)等表示的化合物、其N-氧化物、它们的前药、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，以及由通式(I-1)等表示的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物可以与适当的共晶形成剂共结晶。共晶优选是与药学上可接受的共晶形成剂形成的药学上可接受的共晶。共晶定义为其中通过不同于离子键的分子间相互作用形成两个或更多个不同分子的晶体。进一步地，共晶可以是中性分子和盐的复合物。共晶可以通过已知方法制备，例如通过熔融结晶，从溶剂中重结晶或通过以物理方式将组分研磨在一起来制备。适当的共晶形成剂的实例包括WO2006/007448中描述的那些，例如4-氨基苯甲酸，4-氨基吡啶，腺嘌呤，丙氨酸，乙酰水杨酸等。

[放射性同位素]

由通式(I)等表示的化合物、其N-氧化物、它们的前药、它们药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，以及由通式(I-1)等表示的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物可以用同位素(例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁵I等)等标记。实例包括其中构成通式(I)中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷或通式(I-1)中的R¹、R^2c、R³、R^4a、R⁵、R^6a和R⁷中的一个或多个基团全部或部分氢原子被重水原子或氚原子取代的化合物，例如4-(4-氨基-2-氟-5-(甲氧基-d₃)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺等。在本说明书中，“甲基-d₃”和“甲氧基-d₃”分别表示三氘甲基和三氘甲氧基。

[用于产生本发明的化合物的方法]

可以通过适当改进已知方法来制备，例如，在Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations,2nd Edition(RichardC.Larock,John Wiley&Sons Inc,1999)中描述的方法、以下方法、实施例中所示的方法等，然后将它们组合使用来产生本发明的化合物。

在由通式(I)等表示的化合物中，由通式(IV)表示的化合物：

[其中，所有符号具有上述相同的含义。]可以通过由以下反应方案1表示的方法产生。

反应方案1

[其中，Pg表示氨基的保护基团(例如，叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基羰基、三苯甲基、邻硝基苯硫基或乙酰基)，并且R′各自独立地表示氢原子、C1-5烷基、C3-6环烷基、羟基或卤素原子，在本文中，当R′表示C1-5烷基时，两个R′可以与相邻的氧原子和硼原子一起形成二氧杂硼烷环，并且其他符号具有与上述相同的含义。]

反应方案1中的偶联反应1可以通过已知的铃木偶联反应来进行，例如于0至200℃，在0.01至100mol％的钯催化剂(例如四三苯基膦钯、双(三苯膦)钯(II)二氯化物、三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酸钯、乙酰丙酮钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯二氯甲烷络化物或双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]钯等)和0.01至400mol％的膦配体(例如三苯膦、三叔丁基膦、三环己基膦或二(1-金刚烷基)-正丁基膦等)的存在或不存在下，在单独的有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等)或与水的混合溶剂中，在1至10等量的碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸三乙胺钾或N,N-二异丙基乙胺等)的存在或不存在下，在1至10等量的硼酸试剂的存在下进行。

进一步地，偶联反应1还可以通过使用有机金属试剂的已知偶联反应来进行，例如，使用锌试剂代替硼酸试剂的根岸反应，使用锡试剂代替硼酸试剂的Still反应，使用硅试剂代替硼酸试剂的Hiyama偶联，以及使用格氏试剂代替硼酸试剂，并且使用镍催化剂代替钯催化剂的Kumada反应等。

反应方案1中的偶联反应2也通过已知的铃木偶联反应、根岸反应、Still反应、Hiyama偶联、Kumada反应等进行。

反应方案1中的脱保护反应可以通过已知的脱保护反应在酸性条件下，例如在0至100℃下，在有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或茴香醚等)，在有机酸(例如，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等)、或无机酸(例如，盐酸或硫酸等)或其混合物(例如，溴化氢/乙酸等)中，以及在存在或不存在2,2,2-三氟乙醇的情况下进行。

其中R^2d、R^4a和R^6a均不表示前述R^FR的由通式(I-1)等表示的化合物可以通过前述反应方案1所示的方法制备。

进一步地，由通式(I-1)等表示的化合物中，由通式(V)表示的化合物：

[其中，R^4b表示-(CR^Fb ₂)_qOP(＝O)(OR^Fa′)₂，R^Fa′各自独立地表示氢原子、C 1-4烷基、C3-6环烷基、-(CH₂)₂OH或-CH₂OCO₂CH(CH₃)₂并且其他符号具有如上所述的含义。]可通过使由通式(IV)表示的化合物进行以下烷基化反应来产生，并且如有必要，如果R^Fa′为保护基，则对其进行脱保护。

[其中，X¹表示卤素原子，并且其他符号具有如上所述的含义。]

本文中，烷基化反应是已知的，例如通过在有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜等)中，在无机碱(碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾等)或有机碱(例如，三乙胺、N,N-二异丙胺、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、叔丁基亚氨基三(二甲基氨基)膦、叔丁基亚氨基三(吡啶基)膦或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等)的存在下，使X¹(CR^Fb)_qOP(＝O)(OR^Fa′)₂与由通式(IV)表示的化合物反应而进行。进一步地，在R^Fa′为保护基的情况下，R^Fa′的脱保护反应也是已知的，例如其可以通过在酸性条件下的已知脱保护反应、或在钯碳催化剂等存在下的加氢反应而进行。另外，在R^Fa′表示保护基的情况下，其相当于羟基的保护基，其实例包括甲基、三苯甲基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、2-四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基苄基、烯丙氧羰基或2,2,2-三氯乙氧基羰基等。进一步地，在钯碳催化剂等的存在下的加氢反应，例如于室温至120℃，在1至20atm的氢气气氛下，在有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯或异丙醇等)中，在0.01至100mol％的催化剂(例如，钯碳，铂碳，氢氧化钯碳或铑碳等)的存在下进行。

反应方案1中由通式(IV-4)表示的化合物可以通过由以下反应方案2表示的方法产生。

反应方案2

反应方案2中的锂化反应可以通过已知的方法来进行，例如通过在有机溶剂(例如，四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷或甲苯或其混合溶剂等)中，使碱(例如，二异丙基氨基锂、正丁基锂或叔丁基锂等)于-78℃至室温反应，随后添加二氧化碳(例如，二氧化碳气体或干冰等)，于-78℃至室温使其反应而进行。

反应方案2中的酰胺化反应可以通过已知的方法来进行，例如通过在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等)中或在无溶剂条件下，使其与酰卤剂(例如，草酰氯或亚硫酰氯等)于-78℃至回流温度反应，并然后将获得的酰卤在碱(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或N,N-二甲基氨基吡啶等)的存在或不存在下，在添加氨(例如，氨气、氨水或氨甲醇溶液等)的情况下，于-78℃至回流温度反应而进行。

反应方案2中的脱水反应可以通过已知的方法来进行，例如通过在溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等)的存在或不存在下，在碱(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、N,N-二甲基氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺等)的存在或不存在下，在脱水剂(例如，亚硫酰氯、三氟乙酸酐、乙酸酐、五氧化二磷或(甲氧基羰基氨磺酰基)氢氧化三乙铵内盐等)的存在下，于-78℃至回流温度使其反应而进行。

反应方案2中的亲核芳香取代反应可以通过已知的方法来进行，例如通过在有机溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、2-丙醇或二甲基亚砜或其混合溶剂等)中，在1至10等量的丙酮肟和碱(例如，叔丁氧基钾、叔丁氧基钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或磷酸三钾等)的存在下，于室温至120℃使其反应而进行。

反应方案2中的脱保护反应可以通过已知的方法，例如可通过在酸性条件下的脱保护反应来进行。例如，其可以在有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或茴香醚等)中，在有机酸(例如，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等)或无机酸(例如，盐酸或硫酸等)或其混合物(例如，溴化氢/乙酸等)中，在2,2,2-三氟乙醇的存在或不存在下，于0至100℃进行。

反应方案2中的溴化反应可以通过已知的方法来进行，例如其可以在有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、二噁烷、乙酸乙酯或乙酸等)中，在1至10等量的溴化剂(例如，三甲基甲硅烷基溴化物(TMSBr)、溴、氢溴酸或三溴化磷等)和0.1至100mol％的催化剂(例如，溴化铜(II)或溴化锂等)的存在或不存在下，于-78℃至100℃进行。

在本说明书中的各个反应中，用作起始材料的化合物、待添加的化合物或试剂，例如，由通式(IV-3)或通式(IV-5)表示的化合物和烷基化反应或反应方案2中使用的化合物是已知的、或者可以根据已知方法或实施例中所述的方法产生。

在本发明中使用的化合物中，具有光学活性的化合物可以通过使用具有光学活性的起始材料或试剂产生，通过光学拆分外消旋中间体，然后产生待在本发明中使用的化合物、或者通过光学拆分外消旋化合物来产生。这种光学拆分方法是已知的，并且例如可举出以下方法：与其他光学活性化合物形成盐/络化物并进行重结晶，然后分离所期望的化合物或使用手性柱等直接分离。

在本说明书中的各个反应中，如本领域技术人员显而易见的，涉及加热的反应可以使用水浴、油浴、沙浴或微波进行。

在本说明书中的各个反应中，可以适当地使用负载在高分子聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯或聚乙二醇等)上的固相负载试剂。

在本说明书中的各个反应中，反应产物可以通过常规的纯化方法，例如，在常压或减压下蒸馏，使用了硅胶或硅酸镁的高效液相色谱法，薄层色谱法，离子交换树脂，清除剂树脂或柱色谱法，洗涤，重结晶等方法来纯化。可以针对各个反应进行纯化、或者可以在某些反应完成之后进行纯化。

[毒性]

本发明的化合物具有足够低的毒性并且可以安全地用作药物。

[应用于药物]

由于本发明的化合物对STING具有激动活性，因此其可以作为用于抑制癌症或传染病的进展，抑制癌症或传染病的复发和/或治疗癌症或传染病的药剂而开处方。

在本说明书中，术语“治疗癌症”的实例包括疗法(a)降低癌细胞的增殖，(b)减少由癌症引起的症状，改善患有癌症的患者的生活质量，(c)减少其他已经施用的抗癌药物或癌症治疗辅助剂的剂量和/或(d)延长患有癌症的患者的生存。并且，术语“抑制癌症的进展”意指延迟癌症的进展，稳定与癌症有关的症状并逆转症状的进展。术语“抑制癌症的复发”意指防止已经通过癌症疗法或癌症切除手术完全或基本上消除或去除癌症病变的患者中癌症的复发。

进一步地，在本发明中，本发明的化合物可以对(a)患有其他抗癌药物的治疗效果不足或不充分的癌症的患者、或者患有用其他抗癌药物治疗后恶化的癌症的患者，(b)患有不可治愈或不可切除，转移性，复发性，难治性和/或远处转移性癌症的患者，(c)患有TPS或CPS为50％或更多、25％或更多、10％或更多、5％或更多或1％或更多的癌症的患者，(d)患有MSI-H或dMMR癌症的患者，(e)患有BRAF V600E突变阳性恶性黑素瘤或非小细胞肺癌的患者，(f)患有EGFR基因突变阳性或ALK融合基因阳性癌症的患者、或(g)患有TMB高频率癌症的患者开处方。

进一步地，另一方面，可能更需要将本发明的化合物对(a)患有尚未用任何抗癌药物治疗的癌症的患者，(b)患有其中TPS或CPS小于50％、小于25％、小于10％、小于5％或小于1％的癌症的患者，(c)患有不具有MSI-H和/或dMMR或具有MSI-L的癌症的患者，(d)患有BRAF V600野生型恶性黑素瘤或非小细胞肺癌的患者，(e)患有EGFR基因突变阴性和/或ALK融合基因阴性的非小细胞肺癌的患者、或(f)患有TMB低频率癌症的患者开处方。

此外，其也可以作为预防性抑制癌症手术切除后的复发或转移的术后辅助疗法、或作为手术切除前进行的术前辅助疗法开处方。

本文中，“其他抗癌药物”的实例包括在下面的[组合使用和组合制剂]部分中列出的抗癌药物，即以下分别例举的药物：烷基化剂、铂制剂、抗代谢物(例如，抗叶酸、吡啶代谢抑制剂和嘌呤代谢抑制剂)、核糖核苷酸还原酶抑制剂、核苷酸类似物、拓扑异构酶抑制剂、微管聚合抑制剂、微管解聚抑制剂、抗肿瘤抗生素、细胞因子制剂、抗激素药、分子靶向药物和癌症免疫治疗药物。进一步地，“其他抗癌药物的治疗效果不足或不充分”意指，例如，根据RECIST通过用已经存在的抗癌药物进行均匀治疗确定为稳定(SD)或进展(PD)的情况。

可以用本发明的化合物抑制进展、抑制复发和/或治疗的癌症的实例包括任何实体癌和血液癌。在实体癌中，上皮细胞癌的实例包括恶性黑素瘤(例如，皮肤、口腔粘膜上皮或眼眶等中的恶性黑素瘤)，非小细胞肺癌(例如，鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)，小细胞肺癌，头颈癌(例如，口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌和舌癌)，肾细胞癌(例如，透明细胞肾细胞癌)，乳腺癌，卵巢癌(例如，浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)，鼻咽癌，子宫癌(例如，宫颈癌和子宫内膜癌)，肛门癌(例如，肛管癌)，结直肠癌(例如，MSI-H和/或dMMR阳性结直肠癌)，直肠癌，结肠癌，肝细胞癌，食管癌，胃癌，食管胃交界处癌，胰腺癌，尿道上皮癌(例如，膀胱癌、上尿路癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌)，前列腺癌，输卵管癌，原发性腹膜癌，恶性胸膜间皮瘤，胆囊癌，胆管癌，胆道癌，皮肤癌(例如，葡萄膜黑素瘤和默克尔细胞癌)，睾丸癌(生殖细胞肿瘤)，阴道癌，外阴癌，阴茎癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，脊髓肿瘤，神经母细胞瘤，髓母细胞瘤，眼视网膜母细胞瘤，神经内分泌肿瘤，脑肿瘤(例如，胶质瘤(例如，胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)和脑膜瘤)和鳞状细胞癌等。

实体癌中，肉瘤的实例包括骨/软组织肉瘤(例如，尤因肉瘤、小儿横纹肌肉瘤、子宫内膜平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)，卡波西氏肉瘤等。

血液癌的实例包括多发性骨髓瘤，恶性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，滤泡性淋巴瘤、前体B细胞淋巴母细胞性淋巴瘤、慢性B淋巴细胞性白血病、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、脾原发性边缘区B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征、慢性或急性淋巴细胞性白血病、前体T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤、慢性T淋巴细胞性白血病、大颗粒T细胞白血病、大颗粒NK细胞白血病、外周T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、血管中心性淋巴瘤、肠T细胞淋巴瘤、霍奇金样/霍奇金相关性间变性大细胞淋巴瘤、B细胞淋巴母细胞性白血病、T细胞淋巴母细胞性白血病和淋巴浆细胞样淋巴瘤)和霍奇金淋巴瘤(例如，经典霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴样为主型霍奇金淋巴瘤))，白血病(例如，急性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病)，中枢神经系统恶性淋巴瘤，骨髓增生异常综合症和骨髓增生综合症等。

进一步地，可以用本发明的化合物抑制进展、抑制复发和/或治疗的癌症的实例也包括小儿癌症或未知的原发癌。

可以用本发明的化合物抑制进展、抑制复发和/或治疗的传染病的实例包括由病毒感染、寄生虫感染、细菌感染或真菌感染引起的症状。

病毒感染的实例包括由以下引起的传染病：腺病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、杯状病毒、冠状病毒、丝状病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、正黏病毒、乳多空病毒、副黏病毒、细小病毒、小RNA病毒、痘病毒、呼肠孤病毒、逆转录病毒、弹状病毒、披膜病毒、乳头瘤病毒(例如，人乳头瘤病毒(HPV))、人免疫缺陷病毒(HIV)、脊髓灰质炎病毒、肝炎病毒(例如，甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)和戊型肝炎病毒(HEV))、天花病毒(例如，大天花和小天花)、牛痘病毒、流感病毒、鼻病毒、登革病毒、马脑炎病毒、风疹病毒、黄热病病毒、诺沃克病毒、人T细胞白血病病毒(HTLV-I)、毛细胞白血病病毒(HTLV-II)、加州脑炎病毒、汉坦病毒(出血热)、狂犬病病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、单纯疱疹1型(口腔疱疹)、单纯疱疹2型(生殖器疱疹)、带状疱疹(水痘带状疱疹病毒)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、黄病毒、口蹄疫病毒、基孔肯亚病毒、拉沙病毒、沙粒病毒或肿瘤病毒。

寄生虫感染的实例包括棘阿米巴角膜炎、阿米巴病、蛔虫病、巴贝西虫病、小袋虫病、浣熊蛔虫感染、美洲锥虫病、片形吸虫病、锥蝇病、隐孢子虫病、裂头绦虫病、龙线虫病、棘球蚴病、象皮肿、蛲虫病、肝吸虫病、肥大肝吸虫病、丝虫病、贾第虫病、腭口线虫病、膜壳绦虫病、等孢子球虫病(isosporosis)、片山热、利什曼病、莱姆病、疟疾、横川吸虫病、蝇蛆病、盘尾丝虫病、头虱、疥疮、血吸虫病、昏睡病(maladie du sommeil)、类圆线虫病、猪肉绦虫、弓蛔虫病、弓形虫病、旋毛虫病和鞭虫病等。

细菌感染的实例包括由以下细菌感染所导致的传染病：结核杆菌、炭疽、致病菌、食物中毒细菌、沙门菌、葡萄球菌、链球菌、破伤风杆菌、分枝杆菌、破伤风细菌、鼠疫细菌、炭疽和耐抗生素细菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、艰难梭菌或其他感染性细菌。

真菌感染的实例包括由以下真菌的感染所导致的传染病：曲霉属、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitisdis)、念珠菌属酵母(例如白色念珠菌(Candidaalbicans))、球孢子菌属(Coccidioides)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、加蒂隐球菌(Cryptococcus gattii)、皮肤真菌(dermatophyte)、镰刀菌属(Fusarium)、荚膜组织胞浆菌(histoplasmosis capsulati)、毛霉亚门(mucoromycotina)、耶氏肺孢子虫(Pneumocystis jiroveci)、申克氏孢子丝菌(Sprothrix schenckii)、突脐蠕孢属(Exserohilum)或枝孢菌属(Cladosporium)。

[组合使用或组合制剂]

为了(a)抑制癌症或传染病的进展、抑制癌症或传染病的复发和/或增强对癌症或传染病的治疗效果，(b)降低其他组合药物的剂量，(c)减少其他组合药物的副作用，和/或(d)增强其他组合药物的免疫增强作用，也就是说，作为佐剂，本发明的化合物或含有本发明的化合物作为有效成分的药物组合物(下文中缩写为“本发明的化合物等”)可以与一种或多种其他药物组合使用。在本发明中，与其他药物组合开处方给药的情况下的组合制剂可以是将两种组分混合在一种制剂中形成组合制剂的形式，也可以是分别作为制剂给药的形式。通过该组合使用可以补偿其他药物的预防疾病、抑制疾病的进展、抑制疾病的复发和/或治疗疾病的效果，并减少其施用的剂量或频率。在将本发明的化合物等与其他药物分开开处方的情况下，可以在一定时间段内同时施用，然后可以将仅本发明的化合物等或仅其他药物单独施用。进一步地，可以首先施用本发明的化合物等，随后施用其他药物，或者可以首先施用其他药物，随后施用本发明的化合物等。在上述施用中，可能存在一定时间段中同时施用两种药物。进一步地，各药物的施用方法可以相同或不同。根据药物的性质，它也可以作为含有本发明的化合物的制剂和含有其他药物的制剂的试剂盒提供。本文中，其他药物的剂量可以适当地基于临床使用的剂量选择。进一步地，可以以适当的比例与两种或更多种其他药物组合施用。此外，其他药物的实例包括将来会发现的药物以及迄今为止发现的那些药物。

在癌症治疗中，可以与本发明的化合物等组合使用的抗癌药物的实例包括烷基化剂(例如达卡巴嗪(dacarbazine)、尼莫司汀(Nimustine)、替莫唑胺(Temozolomide)、福莫司汀(Fotemustine)、苯达莫司汀(bendamustine)、环磷酰胺、异环磷酰胺(Ifosfamide)、卡莫司汀(Carmustine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)和丙卡巴肼(Procarbazine)等)、铂制剂(例如顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)等)、抗代谢物(例如叶酸抗代谢物(例如培美曲塞(Pemetrexed)、亚叶酸(leucovorin)和甲氨蝶呤(Methotrexate)等)、吡啶代谢抑制剂(例如TS-1(注册商标)、5-氟尿嘧啶、UFT、卡莫氟(Carmofur)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、FdUrd、阿糖胞苷(Cytarabine)和卡培他滨(Capecitabine)等)、嘌呤代谢抑制剂(例如氟达拉滨(Fludarabine)、克拉屈滨(Cladribine)和奈拉滨(Nelarabine)等)、核糖核苷酸还原酶抑制剂、核苷酸类似物(例如吉西他滨(Gemcitabine)等))、拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康(Irinotecan)、诺吉替康(Nogitecan)和依托泊苷(Etoposide)等)、微管聚合抑制剂(例如长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、艾日布林(Eribulin)等)、微管解聚抑制剂(例如多西他赛(Docetaxel)和紫杉醇)、抗肿瘤抗生素(例如博来霉素(Bleomycin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、多柔比星(Doxorubicin)、柔红霉素(Daunorubicin)、伊达比星(Idarubicin)、依托泊苷、米托蒽醌(Mitoxantrone)、长春碱、长春新碱、培洛霉素(Peplomycin)、氨柔比星(Amrubicin)、阿柔比星(Aclarubicin)和表柔比星(Epirubicin)等)、细胞因子制剂(例如IFN-α2a、IFN-α2b、peg IFN-α2b、天然IFN-β和白介素-2等)、抗激素药(例如他莫昔芬(Tamoxifen)、氟维司群(Fulvestrant)、戈舍瑞林(Goserelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、阿那曲唑(Anastrozole)、来曲唑(Letrozole)和依西美坦(Exemestane)等)、分子靶向药物、癌症免疫治疗药和其他抗体药物等。

本文中，分子靶向药物的实例包括ALK抑制剂(例如克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、阿乐替尼(Alectinib)和劳拉替尼(Lorlatinib))、BCR-ABL抑制剂(例如伊马替尼(Imatinib)和达沙替尼(Dasatinib))、EGFR抑制剂(例如厄洛替尼(Erlotinib)、EGF816、阿法替尼(Afatinib)、甲磺酸奥希替尼(Osimertinib)、吉非替尼(Gefitinib)和罗西替尼(Rociletinib))、B-Raf抑制剂(例如索拉非尼(Sorafenib)、威罗菲尼(Vemurafenib)、TAK-580、达拉菲尼(Dabrafenib)、康奈菲尼(Encorafenib)、LXH254、Emurafenib和BGB-3111)、VEGFR抑制剂(例如贝伐单抗(Bevacizumab)、阿帕替尼(Apatinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、阿柏西普(Aflibercept)和阿西替尼(Axitinib))、FGFR抑制剂(例如AZD4547、B-701、FGF401和INCB054828)、c-Met抑制剂(例如索凡替尼(Savolitinib)、美乐替尼(merestinib)、卡马替尼(Capmatinib)、INC280和格列沙替尼(Glesatinib))、Axl抑制剂(例如ONO-7475和BGB324)、Mek抑制剂(例如考比替尼(Cobimetinib)、比美替尼(Binimetinib)、司美替尼(Selumetinib)和曲美替尼(Trametinib))、CDK抑制剂(例如迪那西利(Dinaciclib)、玻玛西尼(Abemaciclib)、帕波克利(Palbociclib)和萃拉西林(trilaciclib))、Btk抑制剂(例如ONO-4059、依鲁替尼(Ibrutinib)和阿卡替尼(Acalabrutinib))、PI3K-δ/γ抑制剂(例如TGR-1202、INCB050465和IPI-549)、JAK-1/2抑制剂(例如伊他替尼(Itacitinib)和鲁索替尼(Ruxolitinib))、ERK抑制剂(例如SCH 900353)、TGFbR1抑制剂(例如Galunisertib)、癌细胞干性激酶抑制剂(例如Amcasertib)、FAK抑制剂(例如地法替尼(Defactinib)、Syk/FLT3双重抑制剂(例如TAK-659)、ATR抑制剂(例如AZD6738)、Wee1激酶抑制剂(例如AZD1775)、多酪氨酸激酶抑制剂(例如舒尼替尼(Sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、尼达尼布(Nintedanib)、西特拉伐替尼(Sitravatinib)和米哚妥林(Midostaurin))、mTOR抑制剂(例如坦罗莫司(Temsirolimus)、依维莫司(Everolimus)、维妥塞替尼(Vistusertib)、伊立替康(Irinotecan))、HDAC抑制剂(例如伏立诺他(Vorinostat)、罗米地辛(Romidepsin)、恩替司他(Entinostat)、西达本胺(Chidamide)、Mocetinostat、Citarinostat、帕比司他(Panobinostat)、Valproate)、PARP抑制剂(例如尼拉帕尼(Niraparib)、奥拉帕尼(Olaparib)、维利帕尼(Veliparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)、Beigene-290)、芳香酶抑制剂(例如伊西美坦(Exemestane)、来曲唑(Letrozole))、EZH2抑制剂(例如他泽司他(tazemetostat))、半乳凝素-3抑制剂(例如GR-MD-02)、STAT3抑制剂(例如纳帕卡辛(Napabucasin))、DNMT抑制剂(例如阿扎胞苷(Azacitidine))、SMO抑制剂(例如维莫德吉(Vismodegib))、Hsp90抑制剂(例如XL888)、γ-微管蛋白特异性抑制剂(例如Glaziovianin A、普那布林(Plinabulin))、HIF2α抑制剂(例如PT2385)、谷氨酰胺酶抑制剂(例如CB-839)、E3连接酶抑制剂(例如阿伐度胺(Avadomide))、Nrf2活化剂(例如Omaveloxolone)、精氨酸酶抑制剂(例如CB-1158)、细胞周期抑制剂(例如曲贝替定(Trabectedin))、Ephrin B4抑制剂(例如sEphB4-HAS)、IAP拮抗剂(例如Birinapant)、抗Her2抗体(例如曲妥珠单抗(Trastuzumab)、恩特曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)和Margetuximab)、抗EGFR抗体(例如西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab))、抗VEGF抗体(例如贝伐单抗(Bevacizumab))、抗VEGFR2抗体(例如雷莫芦单抗(Ramucirumab))、抗CD20抗体(例如利妥昔单抗(Rituximab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、Ublituximab和奥比曲妥珠单抗(Obinutuzumab))、抗CD30抗体(例如维布妥昔单抗(Brentuximab Vedotin))、抗CD38抗体(例如达妥木单抗(Daratumumab))、抗DR5抗体(例如DS-8273a)、抗CA125抗体(例如奥戈伏单抗(Oregovomab))、抗DLL4抗体(例如Demcizumab)、抗岩藻糖基GM1抗体(例如BMS-986012)、抗gpNMB抗体(例如Glembatumumab vedotin)、抗间皮素抗体(例如BMS-986148)、抗MMP9抗体(例如安德西昔单抗(Andecaliximab))、抗GD2抗体(例如Dinutuximab-β)、抗c-Met抗体(例如ABT-399)、抗FOLR1抗体(例如Mirvetuximabsoravtansine)、抗Ang2-VEGF双特异性抗体(例如Vanucizumab)、抗CD30-CD16A双特异性抗体(例如AFM13)、抗CD79b抗体(例如Polatuzumab Vedotin)、抗FAP抗体/IL-2融合蛋白(例如RO6874281)、抗CEA抗体/IL-2融合蛋白(例如阿姆白介素-2-瑟妥珠单抗(Cergutuzumabamunaleukin))、抗CEA-CD3双特异性抗体(例如RO6958688)、抗DLL3抗体(例如Rovalpituzumab tesirine)、抗CD3-CD19双特异性抗体(例如博纳吐单抗(Blinatumomab))、抗CD20-CD3双特异性抗体(例如REGN1979)等。

癌症免疫治疗药物的实例包括抗PD-1抗体(例如，纳武单抗、西米普利单抗(REGN-2810)、派姆单抗(MK-3475)、Spartalizumab(PDR-001)、替雷利珠单抗(BGB-A317)、AMP-514(MEDI0680)、Dostarlimab(ANB011/TSR-042)、Tripalimab(JS001)、卡瑞利珠单抗(SHR-1210)、杰诺单抗(CBT-501)、信迪利单抗(IBI308)、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283和AB122等)、抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗(RG7446/MPDL3280A)、阿维鲁单抗(PF-06834635/MSB0010718C)、度伐利尤单抗(MEDI4736)、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003和CX-072等)、PD-1拮抗剂(例如，AUNP-12和BMS-M1至BMS-M10的每一个化合物(参见WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830和WO2017/176608)、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001和BMS-1166(参见WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227和Oncotarget.2017Sep 22；8(42)：72167-72181.)、Incyte-1至Incyte-6的每一个化合物(参见WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961和WO2017/205464)、CAMC-1至CAMC-4(参见WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275和WO2017/202276)、RG_1(参见WO2017/118762)和DPPA-1(参见Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,11760-11764)等)、PD-L1/VISTA拮抗剂(例如，CA-170等)、PD-L1/TIM3拮抗剂(例如，CA-327等)、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白(例如，AMP-224等)、抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗(Ipilimumab)(MDX-010)、AGEN1884和替西木单抗(Tremelimumab)等)、抗LAG-3抗体(例如，Relatlimab(BMS-986016/ONO-4482)、LAG525、REGN3767和MK-4280等)、LAG-3融合蛋白(例如，IMP321等)、抗Tim3抗体(例如，MBG453和TSR-022等)、抗KIR抗体(例如，Lirilumab(BMS-986015/ONO-4483)、IPH2101、LY3321367and MK-4280等)、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体(例如，Tiragolumab(MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284)和BMS-986207(ONO-4686)等)、抗VISTA抗体(例如，JNJ-61610588等)、抗CD137抗体(例如，Urelumab(ONO-4481/BMS-663513)和乌托米单抗(Utomilumab)(PF-05082566)等)、抗CSF-1R抗体/CSF-1R抑制剂(例如，卡比拉单抗(Cabiralizumab)(FPA008/BMS-986227/ONO-4687)、依米妥珠单抗(Emactuzumab)(RG7155/RO5509554)、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、培西达替尼(Pexidartinib)、BLZ945和ARRY-382等)、抗OX40抗体(例如，MEDI6469、PF-04518600、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178和MOXR0916等)、抗HVEM抗体、抗CD27抗体(例如，Varlilumab(CDX-1127)等)、抗GITR抗体(例如，MK-4166、INCAGN01876、GWN323和TRX-518等)、抗CD28抗体、抗CCR4抗体(例如，Mogamulizumab等)、抗B7-H3抗体(例如，Enoblituzumab等)、抗ICOS激动剂抗体(例如，JTX-2011和GSK3359609等)、抗CD4抗体(例如，MTRX-1011A、TRX-1、伊巴珠单抗(Ibalizumab)、huB-F5、Zanolimumab、4162W94、Clenoliximab、克立昔单抗(Keliximab)、AD-519、PRO-542、Cedelizumab、TNX-355、达西妥珠(Dacetuzumab)、Tregalizumab、普立昔单抗(Priliximab)、MDX-CD4、CAMPATH-9和IT1208等)、抗DEC-205抗体/NY-ESO-1融合蛋白(例如，CDX-1401等)、抗SLAMF7抗体(例如，埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)等)、抗CD73抗体(例如，奥来鲁单抗(Oleclumab)和BMS-986179等)、抗CD122抗体(例如，NKTR-214等)、抗CD40激动剂抗体(例如，ABBV-428、APX005M和RO7009789等)、IDO抑制剂(例如，Epacadostat、Indoximod和BMS-986205等)、TLR激动剂(例如，Motolimod、CMP-001、G100、IMO-2125、SD-101和MEDI9197等)、腺苷A2A受体拮抗剂(例如，Preladenant、AZD4635、PBF 509和CPI-444等)、抗NKG2A抗体(例如，Monalizumab等)、抗CSF-1抗体(例如，PD0360324等)、免疫增强剂(例如，PV-10等)、IL-15超激动剂(例如，ALT-803等)、可溶性LAG3(例如，IMP321等)、CD47拮抗剂(例如，ALX148等)和IL-12拮抗剂(例如，M9241等)等。顺便提及，纳武单抗可以根据WO2006/121168中所述的方法产生，派姆单抗可以根据WO2008/156712中所述的方法产生，BMS-936559可以根据WO2007/005874中所述的方法产生，并且伊匹单抗可以根据WO2001/014424中所述的方法产生。

进一步地，其他抗体药物的实例包括抗IL-1β抗体(例如，卡那单抗(Canakinumab)等)、抗CCR2抗体(例如，帕洛珠单抗(Plozalizumab)等)等。

[处方]

为了将本发明的化合物等或本发明的化合物与其他药物的组合用于上述目的，通常是全身或局部，口服或胃肠外施用。剂量根据年龄、体重、症状、治疗效果、施用方法、治疗时间等而异，但通常，每成人每天一次或每天数次在1ng至2000mg范围内口服施用一次，或者每成人每天一次或每天数次在0.1ng至200mg范围内肠胃外施用一次，或者每天30分钟至24小时范围内连续静脉内施用。当然，如上所述，由于剂量根据各种条件而异，因此小于上述剂量的剂量可能是足够的，或者可能需要超过该范围的剂量。

[配制剂]

当施用本发明的化合物等或本发明的化合物与其他药物的组合时，使用用于口服施用的固体制剂或液体制剂，用于口服施用的缓释制剂或控释制剂，或者用于肠胃外施用的注射剂、输注剂、外用制剂、吸入剂、栓剂等。

用于口服施用的固体制剂的实例包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等，并且胶囊剂的实例包括硬胶囊剂、软胶囊剂等。

固体制剂可以例如通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体一起配制来制备。在本文中，用于配制固体制剂的药学上可接受的载体的实例包括赋形剂(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素和淀粉)，粘合剂(例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和铝硅酸镁等)，崩解剂(例如纤维蛋白乙醇酸钙等)，润滑剂(例如硬脂酸镁等)，稳定剂，增溶剂(例如谷氨酸和天冬氨酸等)等。如有必要，可以用包衣剂(例如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)包衣，或可以用两层或更多层包衣。进一步地，其可以包含在含有明胶的胶囊中。

用于口服施用的液体制剂可以是任何形式，如水溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、酏剂等。例如，可以将本发明的化合物溶解、悬浮或乳化于稀释剂(例如，纯净水、乙醇或它们的混合溶液等)中以制备制剂。进一步地，液体制剂可以含有润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、保鲜剂、缓冲剂等。

口服施用的缓释制剂可以含有例如凝胶形成物质，并且凝胶形成物质的实例包括阿拉伯树胶、琼脂、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、明胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素等。

用于肠胃外施用的注射剂或输注剂可以是水溶液、悬浮液或乳剂的形式，并且可以与药学上可接受的载体一起配制为固体制剂，从而可以在需要时通过添加溶剂(例如，注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖溶液和等渗溶液(例如，氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇、山梨糖醇、硼酸、硼砂或丙二醇等的溶液)等)将其溶解、悬浮或乳化来使用。在本文中，“药学上可接受的载体”的实例包括稳定剂(例如各种氨基酸、白蛋白、球蛋白、明胶、甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠和二丁基羟基甲苯等)，增溶剂(例如酒精(例如乙醇等))，多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇等)和非离子表面活性剂(例如聚山梨酯20(注册商标)、聚山梨酯80(注册商标)和HCO-50等)等)，悬浮剂(例如单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸铝、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素和十二烷基硫酸钠等)，乳化剂(例如阿拉伯树胶、海藻酸钠和黄芪胶等)，舒缓剂(例如苯甲醇、氯丁醇和山梨糖醇等)，缓冲剂(例如磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂、谷氨酸缓冲剂和epsilon氨基己酸缓冲剂等)，保鲜剂(例如对氧苯甲酸甲酯、对氧苯甲酸乙酯、对氧苯甲酸丙酯、对氧苯甲酸丁酯、氯丁醇、苯甲醇、苯扎氯铵、乙酸脱氢钠、乙二胺四乙酸钠、硼酸和硼砂等)，防腐剂(例如苯扎氯铵、对氧苯甲酸和氯丁醇等)，pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠、磷酸和乙酸等)，抗氧化剂等。作为抗氧化剂，可以使用例如，(1)水溶性抗氧化剂如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等，(2)油溶性抗氧化剂如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化的羟基茴香醚、丁基化的羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等，以及(3)金属螯合剂如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。

可以通过在最终步骤中对其进行灭菌或通过无菌操作方法(例如，使用过滤器等进行过滤并灭菌，然后填充至无菌容器)来产生注射剂或输注剂。并且，可以通过在使用前将通过真空干燥和冷冻干燥获得的无菌粉末(其可以含有药学上可接受的载体的粉末)溶解在合适的溶剂中来使用注射剂或输注剂。

用于肠胃外施用的外部制剂形式的实例包括推进剂、吸入剂、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、泥敷剂、贴剂、搽剂、滴鼻剂等。

除了通常使用的稀释剂之外，此类推进剂、吸入剂和喷雾剂还可以包含亚硫酸氢钠这样的稳定剂和赋予等渗性的缓冲剂，如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸这样的等渗剂。制备喷雾剂的方法详细描述于例如US2,868,691和US3,095,355中。

吸入剂的实例包括液体吸入剂和粉末吸入剂，并且该液体可以是在使用前溶解或悬浮在水或其他合适的介质中的形式。这些吸入剂可以根据已知方法制造，例如，在液体吸入剂的情况下，若有必要，可以通过适当混合防腐剂(例如苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯等)、着色剂、缓冲剂(例如磷酸钠和乙酸钠等)、等渗剂(例如氯化钠和浓甘油等)、增稠剂(例如羧乙烯基聚合物等)、吸收促进剂等来制备，并且在粉末吸入剂的情况下，若有必要，可以通过适当混合润滑剂(例如硬脂酸及其盐等)、粘合剂(例如淀粉和糊精等)、赋形剂(例如乳糖和纤维素等)、着色剂、防腐剂(例如苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯等)、吸收促进剂等来制备。在施用液体吸入剂时，通常使用喷雾器(例如，雾化器和喷雾器等)，而在施用粉末吸入剂时，通常使用用于粉末药物的吸入器。

以已知或常用的配方制备软膏剂，例如，可以通过在软膏剂基质中混合或熔融本发明的化合物来制备。本文中，软膏剂基质可以选自已知或常用的软膏剂基质，其例如通过与选自高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯等)，蜡(例如蜂蜡、鲸蜡和地蜡等)，表面活性剂(例如聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)，高级醇(例如鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇等)，硅油(例如二甲基聚硅氧烷等)，烃类(例如亲水凡士林、白凡士林、纯化羊毛脂和液体石蜡等)，二醇(例如乙二醇、二甘醇、丙二醇、聚乙二醇(polyethyleneglycol)和聚乙二醇(macrogol)等)，植物油(例如蓖麻油、橄榄油、芝麻油和松节油等)，动物油(例如貂油、蛋黄油、角鲨烷和角鲨烯等)，水，吸收促进剂和防疹剂的一种或多种混合而使用。进一步地，它可以包含保湿剂，保鲜剂，稳定剂，抗氧化剂，矫臭剂等。

以已知或常用的配方制备凝胶剂，例如，可以通过在凝胶剂基质中熔融本发明的化合物来制备。本文中，凝胶基质选自已知或常用的凝胶剂基质，其例如通过与选自低级醇(例如乙醇和异丙醇等)，胶凝剂(例如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和乙基纤维素等)，中和剂(例如三乙醇胺和二异丙醇胺等)，表面活性剂(例如聚乙二醇单硬脂酸酯等)，树胶，水，吸收促进剂和防疹剂的一种或多种混合而使用。进一步地，它可以包含保鲜剂，抗氧化剂，矫臭剂等。

以已知或常用的配方制备乳膏剂，例如，可以通过在乳膏剂基质中熔融或乳化本发明的化合物来制备。本文中，乳膏剂基质选自已知或常用的乳膏剂基质，其例如通过与选自高级脂肪酸酯，低级醇，烃类，多元醇(例如丙二醇和1,3-丁二醇等)，高级醇(例如2-己基癸醇和鲸蜡醇等)，乳化剂(例如聚氧乙烯烷基醚和脂肪酸酯等)，水，吸收促进剂和防疹剂的一种或多种混合而使用。进一步地，它可以包含保鲜剂，抗氧化剂，矫臭剂等。

以已知的或常用的配方制备泥敷剂，例如，可以通过在泥敷剂基质中熔融本发明的化合物并将其铺展并涂覆在作为捏合产物的支撑物上来制备。本文中，泥敷剂基质选自已知或常用的泥敷剂基质，其例如通过与选自增稠剂(例如聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉、明胶和甲基纤维素等)，润湿剂(例如尿素、甘油和丙二醇等)，填充剂(例如高岭土、氧化锌、滑石粉、钙和镁等)，水，增溶剂，增粘剂和防疹剂的一种或多种混合而使用。进一步地，它可以包含保鲜剂，抗氧化剂，矫臭剂等。

以已知或常用的配方制备贴剂，例如，可以通过在贴剂基质中熔融本发明的化合物并将其铺展并涂覆在支撑物上来制备。本文中，贴剂基质选自已知或常用的贴剂基质，其例如通过与选自高分子基质，油脂，高级脂肪酸，增粘剂和防疹剂的一种或多种混合而使用。进一步地，它可以包含保鲜剂，抗氧化剂，矫臭剂等。

以已知或常用的配方制备搽剂，例如可以通过将本发明的化合物溶解、悬浮或乳化于选自水，醇(例如乙醇和聚乙二醇等)，高级脂肪酸，甘油，肥皂，乳化剂，助悬剂等中的一种或多种来制备。进一步地，它可以包含保鲜剂，抗氧化剂，矫臭剂等。

在本说明书中明确引用的所有专利文献和非专利文献或参考文献的内容可以作为本说明书的一部分并入本文。

将通过以下实施例更详细地描述本发明，但是本发明的范围不限于此。基于本发明的描述，本领域技术人员可以做出各种改变或修改，并且这些改变或修改也包括在本发明中。

[实施例]

中压制备液相色谱法部分中括号中的Hi-flash SI或Hi-flash NH表示所用色谱柱的类型(Hi-flash SI：硅胶(由Yamazen Co.,Ltd.制造)，Hi-flash NH：氨基丙基支撑硅胶(由Yamazen Co.,Ltd.制造))。

LC-MS/ELSD在以下条件下进行：

[柱：YMC Triart C18(粒径：1.9×10^-6m；柱长：30×2.0mm ID)；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；流动相(A)：0.1％三氟乙酸溶液；流动相(B)：0.1％三氟乙酸-乙腈溶液；梯度(显示流动相(A):流动相(B)的比率)：[0min]95:5；[0.1min]95:5；[1.2min]5:95；[1.4min]5:95；[1.41min]95:5；[1.5min]95∶5；以及检测器：UV(PDA),ELSD,MS]

NMR中所示的数值是使用括号中所述的测量溶剂时的¹H-NMR测量值(化学位移值)。

本说明书中使用的化合物名称通过使用通常根据IUPAC规则进行命名的计算机程序来命名：ACD/名称(注册商标)(版本6.00，由Advanced Chemistry Development Inc.制造)，Chemdraw Ultra(版本12.0，由Cambridge Soft制造)或Lexichem Toolkit(版本1.4.2，由OpenEye Scientific Software制造)，或根据IUPAC命名法进行命名。

参考实施例1：2-氯-4-氟-5-碘烟酸锂

将2-氯-4-氟-5-碘吡啶(CAS No.1370534-60-3)(13.4g)溶解于四氢呋喃(下文中，缩写为THF)(50mL)中并冷却至-78℃。然后，用30分钟向其中滴加二异丙基氨基锂(1mol/L THF溶液，50mL)。于-78℃搅拌1.5小时后，向其中添加细碎的干冰(11.4g)，将其于-78℃搅拌30分钟。将反应溶液加温至室温并通过过滤收集所得的沉淀以得到具有以下物理性质值的标题化合物(16.5g)。

LCMS保留时间(min)：0.63；

MS(ESI,Pos.)：302(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.44(d,J＝9.0Hz,1H)。

参考实施例2：2-氯-4-氟-5-碘烟腈

将在参考实施例1中制备的化合物(16.0g)和N,N-二甲基甲酰胺(下文中，缩写为DMF)(0.20mL)和亚硫酰氯(38.0mL)的混合物于80℃搅拌3.5小时。浓缩反应溶液，并将由此获得的残余物的THF溶液(100mL)冷却至0℃，在搅拌下向其中滴加饱和氨水(28％,10.8mL)。搅拌30分钟后，将自来水添加至反应混合物，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。由此获得的残余物无需纯化即可用于下一步骤。

将通过上述操作获得的粗产物溶解于THF(174mL)，在冰冷却下向其中添加吡啶(21.1mL)和三氟乙酸酐(10.9mL)，将其混合物于0℃搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应溶液，用乙酸乙酯萃取其混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶色谱(Hi-flash SI)(己烷∶乙酸乙酯＝0:100至70∶30)纯化由此获得的残余物以得到具有以下物理性质值的标题化合物(5.82g)。

LCMS保留时间(min)：0.92；

MS(ESI,Pos.)：283(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.83(d,J＝7.7Hz,1H)。

参考实施例3：2-氯-5-碘-4-((丙-2-亚烷基氨基)氧基)烟腈

在室温下将叔丁醇钠(9.02g)添加至溶解有丙-2-酮肟(6.86g)的THF溶液(100mL)，将其混合物搅拌1小时(下文中，该溶液称为肟溶液)。在冰冷却下，用15分钟将肟溶液滴加至溶解有参考实施例2中产生的化合物(26.5g)的THF溶液(90mL)。反应溶液的温度升至室温后，将其进一步搅拌30分钟。向其中添加饱和氯化铵水性溶液，用乙酸乙酯萃取其混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flashSI)(己烷:乙酸乙酯＝70:30)纯化由此获得的残余物以得到具有以下物理性质值的标题化合物(31.1g)。

LCMS保留时间(min)：1.02；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.67(s,1H),2.21(s,3H),2.13(s,3H)。

参考实施例4：4-氯-7-碘异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺

将5mol/L盐酸(70mL)添加至溶解有参考实施例3中产生的化合物(4.66g)的乙醇溶液(70mL)，将其混合物于70℃搅拌1小时。通过过滤收集反应溶液中形成的固体以得到具有以下物理性质值的标题化合物(2.93g)。

LCMS保留时间(min)：0.76；

MS(ESI,Pos.)：296(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.65(s,1H),6.59(s,2H)。

参考实施例5：4-溴-7-碘异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺

在室温下将溴三甲基硅烷(14.9mL)添加至溶解有参考实施例4中产生的化合物(5.55g)的丙腈溶液(55.5mL)，将其于105℃搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取其混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。向由此获得的残余物添加己烷-乙酸乙酯混合溶剂(4∶1，50mL)，将其混合物搅拌30分钟。通过过滤收集其中的沉淀物以得到具有以下物理性质值的标题化合物(4.78g)。

LCMS保留时间(min)：0.81；

MS(ESI,Pos.)：340(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.64(s,1H),6.48(s,2H)。

参考实施例6：4-溴-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5- c]吡啶-3-胺

在氮气氛下，将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.73g)(CAS No.1003846-21-6)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(484mg)和2mol/L磷酸三钾水性溶液(5.9mL)添加至溶解有在参考实施例5(2.01g)中制备的化合物(2.01g)的1,4-二噁烷溶液(25mL)，将其混合物于90℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用短硅胶垫过滤其中的不溶物。将水添加至获得的滤液，用乙酸乙酯萃取其混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩。向由此获得的残余物添加甲醇(10mL)，将其混合物搅拌30分钟。通过过滤收集其中的沉淀物以得到具有以下物理性质值的标题化合物(1.50g)。

LCMS保留时间(min)：0.80；

MS(ESI,Pos.)：364(M+H)⁺。

参考实施例7：(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)(甲基)硫烷

将(1-溴-2,5-氟-2-硝基苯基)(甲基)硫烷(CAS No.167415-27-2)(2.00g)溶解于DMF溶液(20mL)并冷却至0℃。向其中滴加溶解有硫代甲醇钠(707mg)的水性溶液(4.2mL)，将其混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。通过过滤收集其中所得的沉淀并干燥以得到具有以下物理性质值的标题化合物(1.17g)。

LCMS保留时间(min)：1.05；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝6.0Hz,1H),2.52(s,3H)。

参考实施例8：4-溴-5-氟-2-(甲硫基)苯胺

将铁粉(1.23g)添加至溶解有参考实施例7中产生的化合物(1.17g)的乙酸溶液(12mL)，将其混合物于90℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，通过硅藻土(注册商标)过滤，并浓缩获得的滤液。通过硅胶柱色谱(Hi-flash NH)(己烷:乙酸乙酯＝90:10至70:30)纯化由此获得的残余物以得到具有以下物理性质值的标题化合物(1.06g)。

LCMS保留时间(min)：1.01；

MS(ESI,Pos.)：236(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.52(d,J＝7.5Hz,1H),6.50(d,J＝10.5Hz,1H),4.45(brs,2H),2.31(s,3H)。

参考实施例9：4-溴-5-氟-2-(甲磺酰基)苯胺

在冰冷却下,将间氯过氧苯甲酸(含有约30％水)(1.41g)添加至溶解有参考实施例8中产生的化合物(500mg)的二氯甲烷溶液(8.0mL)。在冰冷却下将其搅拌1小时后，向其中添加10％硫代硫酸钠水性溶液和饱和碳酸氢钠水性溶液以停止其反应，用乙酸乙酯萃取其混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(己烷:乙酸乙酯＝90:10至50:50)纯化由此获得的残余物以得到具有以下物理性质值的标题化合物(487mg)。

LCMS保留时间(min)：0.82；

MS(ESI,Pos.)：268(M+H)⁺。

参考实施例10：1-(2-氨基-5-溴-4-氟苯基)乙-1-酮

在氮气氛下，将4-溴-5-氟-2-碘苯胺(CAS No.1219741-79-3)(810mg)、碘化铜(I)(48.8mg)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.04mL)和乙腈(10mL)混合，将其混合溶液除气。向其中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(180mg)，其混合物于80℃搅拌5小时。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(己烷:乙酸乙酯＝100:0至70:30)直接纯化反应溶液以得到具有以下物理性质值的标题化合物(547mg)。

LCMS保留时间(min)：0.91；

MS(ESI,Pos.)：232(M+H)⁺。

参考实施例11：2-氨基-5-溴-N-乙基-4-氟苯甲酰胺

将2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸(CAS No.143945-65-7)(2.20g)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]3-氧化六氟磷酸吡啶鎓(HATU:CAS No.148893-10-1)(4.60g)、N,N-二异丙基乙胺(2.4mL)和DMF(47mL)的混合物于室温搅拌2小时。向反应溶液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取其混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(己烷:乙酸乙酯＝90:10至60:40)纯化由此获得的残余物以得到具有以下物理性质值的标题化合物(2.08g)。

LCMS保留时间(min)：0.84；

MS(ESI,Pos.)：261(M+H)⁺。

参考实施例12：5-氟-2-(甲磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2- 基)苯胺

在氮气氛下，将1,4-二噁烷(8.0mL)添加至参考实施例9中产生的化合物(487mg)、联硼酸频那醇酯(922mg)和乙酸钾(713mg)的混合物，将其混合物脱气。向其中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯二氯甲烷络化物(148mg)，将其混合物于90℃搅拌过夜。通过硅藻土(注册商标)过滤反应混合物，并浓缩获得的滤液。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(己烷:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化由此获得的残余物以得到具有以下物理性质值的标题化合物(342mg)。

LCMS保留时间(min)：0.91；

MS(ESI,Pos.)：316(M+H)⁺。

参考实施例12(1)至12(5)

代替参考实施例9的4-溴-5-氟-2-(甲磺酰基)苯胺，使用与其对应的溴芳基化合物，并通过使其进行与参考实施例12相同的操作，获得具有以下物理性质值的标题化合物。

参考实施例12(1)：2-氨基-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基) 苯甲酸甲酯

LCMS保留时间(分钟)：1.04；

MS(ESI,Pos.)：296(M+H)⁺。

参考实施例12(2)：5-氟-2-(甲硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2- 基)苯胺

LCMS保持时间(min)：1.06；

MS(ESI,Pos.)：284(M+H)⁺。

参考实施例12(3)：1-(2-氨基-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2- 基)苯基)乙-1-酮

LCMS保留时间(min)：0.99；

MS(ESI,Pos.)：280(M+H)⁺。

参考实施例12(4)：2-氨基-N-乙基-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊 环-2-基)苯甲酰胺

LCMS保留时间(分钟)：0.91；

MS(ESI,Pos.)：309(M+H)⁺。

参考实施例12(5)：2-氨基-4-氯-N-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊 环-2-基)苯甲酰胺

LCMS保持时间(分钟)：1.14；

MS(ESI,Pos.)：325(M+H)⁺。

参考实施例13：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基) 异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯

在氮气氛下，将参考实施例12(1)中产生的硼酸酯(89.1mg)与双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(19.4mg)和2mol/L碳酸钠水性溶液(0.27mL)添加至溶解有参考实施例6中产生的化合物(100mg)的DMF溶液(1.37mL)，将其混合物于110℃搅拌2小时。将其冷却至室温后，向其中添加自来水，用乙酸乙酯萃取其混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(己烷∶乙酸乙酯＝95:5至20∶80)纯化由此获得的残余物以得到具有以下物理性质值的标题化合物(110mg)。

LCMS保留时间(min)：0.75；

MS(ESI,Pos.)：453(M+H)⁺。

实施例1：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4- 氟苯甲酸甲酯

将三氟乙酸(4.0mL)添加至溶解有参考实施例13中产生的化合物(388mg)的二氯甲烷溶液(4.0mL)，将其混合物于40℃搅拌5小时。向反应溶液添加饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取其混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至0:100)纯化由此获得的残余物以得到具有以下物理性质值的本发明的化合物(19.6mg)。

LCMS保留时间(min)：0.59；

MS(ESI,Pos.)：369(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.86(s,1H),8.34(s,2H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(d,J＝12.5Hz,1H),3,85(s,3H)。

实施例2：4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c] 吡啶-3-胺盐酸盐

在氮气氛下，将5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(CAS No.1326283-60-6)(224mg)、双[三叔丁基膦]钯(65.9mg)和2mol/L磷酸三钾水性溶液(1.1mL)添加至溶解有参考实施例6中产生的化合物(235mg)的1,4-二噁烷溶液(7.1mL)，将其混合物于110℃搅拌3小时。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)直接纯化反应溶液以得到4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺(108mg)。

将盐酸(10％甲醇溶液，2.0mL)添加至溶解有该化合物(108mg)的THF溶液(2.2mL)，将其混合物于室温搅拌2小时。向反应溶液添加饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯-甲醇(9:1)萃取其混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(乙酸乙酯:甲醇＝100:0至90:10)纯化由此获得的残余物。浓缩后，将获得的残余物溶解于甲醇(5.0mL)，向其中添加盐酸(10％甲醇溶液，0.8mL)，将其混合物浓缩。向获得的残余物添加乙酸乙酯(50mL)，将其混合物在加热回流下搅拌1小时，然后浓缩以得到具有以下物理性质值的本发明的化合物(87mg)。

LCMS保留时间(min)：0.54；

MS(ESI,Pos.)：341(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.96(s,1H),8.44(s,2H),7.11(d,J＝6.5Hz,1H),6.70(d,J＝12.0Hz,1H),3.93(s,3H)。

实施例3：1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-4-氟苯基)乙-1-酮

在氮气氛下，将在参考实施例12(3)中制备的硼酸酯(10.7g)、丁基二-1-金刚烷膦(984mg)、乙酸钯(308mg)、碘化钾(456mg)和2mol/L磷酸三钾水性溶液(28mL)添加至溶解有参考实施例6中产生的化合物(10.0g)的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(下文中，缩写为NMP)(100mL)，将其混合物于50至60℃搅拌45小时。待反应溶液冷却后，在用NMP洗涤的同时，通过过滤除去其中的不溶物。向获得的滤液一点一点地添加自来水(240mL)，将其混合物搅拌40分钟，并通过过滤收集其中沉淀的固体。依次用乙腈(80mL，两次)和甲基叔丁基醚(80mL，两次)浆化洗涤获得的固体，然后过滤并干燥以得到1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)乙-1-酮(8.52g)。

向该化合物(6.00g)添加甲醇(24mL)和甲磺酸(3.96g)，将其混合物于55℃搅拌3小时。待反应混合物冷却至室温，并向其中添加三乙胺(18mL)，将其混合物于55℃搅拌2.5小时。待其冷却后，过滤所得的沉淀以获得米色粉末。向粉末添加甲醇(40mL)，将其混合物在室温下通过浆化洗涤进行洗涤，过滤并干燥以获得具有以下物理性质值的本发明的化合物(4.50g)。

LCMS保留时间(min)：0.56；

MS(ESI,Pos.)：353(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ13.3(s,1H),8.97(s,1H),8.47(s,1H),8.23(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(brs,2H),6.67(d,J＝13.0Hz,1H),5.73(s,2H),2.52(s,3H)。

实施例4：4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5- c]吡啶-3-胺盐酸盐

在室温下，向通过使用参考实施例12(2)中产生的硼酸酯代替在参考实施例12(1)中制备的2-氨基-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯并使其进行与参考实施例13相同的操作而获得的溶解有4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺(76.6mg)的THF溶液(1.5mL)添加盐酸(10％甲醇溶液，1.1mL)，将其混合物搅拌1小时。反应后，通过过滤收集所得的沉淀以获得具有以下物理性质值的本发明的化合物(76.1mg)。

LCMS保留时间(min)：0.60；

MS(ESI,Pos.)：357(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ9.05(s,1H),8.53(s,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝13.0Hz,1H),2.41(s,3H)。

实施例4(1)至4(16)

代替4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，通过与实施例4中所述的操作相似的操作制备与其相对应的化合物，并继续使其进行与实施例4中所述的操作相似的操作，随后得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。

实施例4(1)：4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡 啶-3-胺盐酸盐

LCMS保留时间(Min)：0.51；

MS(ESI,Pos.)：323(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.99(s,1H),8.49(s,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),4.05(s,3H)。

实施例4(2)：4-(4-氨基-2-氟-5-(甲氧基-d₃)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并 [4,5-c]吡啶-3-胺盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,Pos.)：344(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ9.09(s,1H),8.56(s,2H),7.29(d,J＝5.5,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H)。

实施例4(3)：4-(4-氨基-2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并 [4,5-c]吡啶-3-胺盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,Pos.)：389(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ9.10(s,1H),8.50(s,2H),8.12(d,J＝8.0,1H),6.90(d,J＝12.5Hz,1H),3.17(s,3H)。

实施例4(4)：4-(4-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5- c]吡啶-3-胺盐酸盐

HPLC保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,Pos.)：341(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ9.04(s,1H),8.49(s,2H),7.24(dd,J＝8.5,7.5,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),3.99(s,3H)。

实施例4(5)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.50；

MS(ESI,Pos.)：354(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.03(s,1H),8.40(s,2H),7.92(d,J＝9.0,1H),7.79(br s,1H),7.23(br s,1H),6.64(d,J＝12.0Hz,1H),5.98(br s,2H)。

实施例4(6)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-4-氟苯甲酸乙酯盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.69；

MS(ESI,Pos.)：383(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.01(s,1H),8.38(s,2H),7.99(d,J＝8.5,1H),7.30(br s,1H),6.72(d,J＝13.0Hz,1H),5.83(br s,2H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例4(7)：1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-4-氟苯基)丙-1-酮盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.77；

MS(ESI,Pos.)：367(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.94(s,1H),8.38(s,2H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(d,J＝13.0Hz,1H),2.94(q,J＝7.0Hz,2H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例4(8)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-N-乙基-4-氟苯甲酰胺盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.70；

MS(ESI,Pos.)：382(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.98(s,1H),8.41(s,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝13.0Hz,1H),3.29(q,J＝7.0Hz,2H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例4(9)：1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)苯基)乙-1-酮盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.67；

MS(ESI,Pos.)：335(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.86(s,1H),8.37(s,2H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),2.56(s,3H)。

实施例4(10)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)苯甲酸甲酯盐酸盐

LCMS保留时间(Min)：0.71；

MS(ESI,Pos.)：351(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.00(s,1H),8.45(s,2H),8.21(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),6.02(br s,2H),3.84(s,3H)。

实施例4(11)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-N-丙基苯甲酰胺盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.70；

MS(ESI,Pos.)：378(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.86(s,1H),8.38(s,2H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),3.26-3.13(m,2H),1.54(q,J＝7.0Hz,2H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例4(12)：1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶- 4-基)-4-氟苯基)丁-1-酮盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.90；

MS(ESI,Pos.)：381(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.94(s,1H),8.37(s,2H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝13.0Hz,1H),2.88(t,J＝7.0Hz,2H),1.65(q,J＝7.5Hz,2H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例4(13)：1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶- 4-基)苯基)丁-1-酮盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.87；

MS(ESI,Pos.)：363(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.86(s,1H),8.38(s,2H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),1.70-1.64(m,2H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例4(14)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-4-氟苯甲酸2-羟乙酯盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.76；

MS(ESI,Pos.)：399(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.97(s,1H),8.39(s,2H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝3.0Hz,1H),4.26(t,J＝5.0Hz,2H),3.74(t,J＝5.0Hz,2H)。

实施例4(15)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.69；

MS(ESI,Pos.)：350(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.04(s,1H),8.56(d,J＝4.5Hz,1H),8.52(s,2H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.22(s,2H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H)。

实施例4(16)：4-(4-氨基-2-氯-5-(甲硫基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并 [4,5-c]吡啶-3-胺盐酸盐

LCMS保留时间(min)：0.63；

MS(ESI,Pos.)：373(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.08(s,1H),8.43(s,2H),7.40(s,1H),6.93(s,1H),2.37(s,3H)。

实施例4(17)至4(24)

代替4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，通过与实施例4中所述的操作相似的操作制备与其相对应的化合物，并通过反相HPLC(所用柱：YMC Triart C18(30mm×75mm)；流动相:0.1％TFA/水/乙腈＝95:5至60:40)纯化以获得具有以下物理性质值的本发明的化合物。

实施例4(17)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐

LCMS保留时间(min)：0.66；

MS(ESI,Pos.)：368(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(旋转异构体混合物)8.98(s,1H),8.35(s,2H),8.27-8.21(m,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.61(d,J＝12.5Hz,1H),5.69(br s,2H),2.71(s,1.5H),2.69(s,1.5H)。

实施例4(18)：4-(4-氨基-5-(乙硫基)-2-氟苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并 [4,5-c]吡啶-3-胺三氟乙酸盐

LCMS保留时间(min)：0.64；

MS(ESI,Pos.)：371(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.97(s,1H),8.43(s,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝12.5Hz,1H),2.81(q,J＝7.0Hz,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例4(19)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-4-氟-N-丙基苯甲酰胺三氟乙酸盐

LCMS保留时间(min)：0.84；

MS(ESI,Pos.)：396(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.82(s,1H),8.31(s,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝12.5Hz,1H),3.26-3.13(m,2H),1.53-1.48(m,2H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例4(20)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)苯甲酰胺三氟乙酸盐

LCMS保留时间(min)：0.67；

MS(ESI,Pos.)：336(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.79(s,1H),8.29(s,2H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H)。

实施例4(21)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-N-乙基苯甲酰胺三氟乙酸盐

LCMS保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,Pos.)：364(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.96(s,1H),8.37(s,2H),8.30(t,J＝6.0Hz,1H),7.96(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),6.88(d,J＝11.5Hz,1H),5.84(brs,2H),3.25(qd,J＝9.0,6.0Hz,2H),1.10(t,J＝9.0Hz,3H)。

实施例4(22)：1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶- 4-基)苯基)丙-1-酮三氟乙酸盐

HPLC保留时间(min)：0.62；

MS(ESI,Pos.)：349(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.97(s,1H),8.37(s,2H),8.33(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.46(br s,2H),5.94(brs,2H),3.06(q,J＝7.0Hz,2H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例4(23)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-4-氯-N-乙基苯甲酰胺三氟乙酸盐

LCMS保留时间(min)：0.59；

MS(ESI,Pos.)：398(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.00(s,1H),8.38(s,2H),8.32(t,J＝6.5Hz,1H),7.71(s,1H),6.95(s,1H),5.54(brs,2H),3.23(qd,J＝10.0,6.5Hz,2H),1.08(t,J＝10.0Hz,3H)。

实施例4(24)：4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4, 5-c]吡啶-3-胺三氟乙酸盐

LCMS保留时间(min)：0.92；

MS(ESI,Pos.)：371(M+H)⁺。

实施例4(25)：4-(4-氨基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并 [4,5-c]吡啶-3-胺

代替4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，通过与实施例4中所述的操作相似的操作制备与其相对应的化合物，并通过反相HPLC(所用柱：Xtimate C18(25mm×150mm)；流动相:0.225％甲酸/水/乙腈＝75:25至45:55)纯化以获得具有以下物理性质值的本发明的化合物。

LCMS保留时间(min)：0.90；

MS(ESI,Pos.)：379(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.93(s,1H),8.39(s,2H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝12.5Hz,1H)。

实施例5：4-(4-氨基-2-氟-5-(甲基亚磺酰基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并 [4,5-c]吡啶-3-胺三氟乙酸盐

将在实施例4中制备的化合物(17.2mg)、过硼酸钠四水合物(6.16mg)、乙酸(0.5mL)和甲醇(0.2mL)混合，将其混合物于50℃搅拌6小时。通过反相HPLC(所用柱：YMCTriart C18(30mm×75mm)；流动相:0.1％TFA/水/乙腈＝95:5至60:40)纯化反应溶液以获得具有以下物理性质值的本发明的化合物(5.0mg)。

LCMS保留时间(min)：0.50；

MS(ESI,Pos.)：373(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.99(s,1H),8.37(s,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝12.5Hz,1H),2.79(s,3H)。

实施例6：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4- 氟苯甲酸

将THF(0.2mL)和甲醇(0.1mL)添加至实施例1中产生的化合物(20mg)，并在室温下向其中滴加2.0mol/L氢氧化钠水性溶液(81μL)，将其混合物搅拌3小时。中和反应溶液并通过反相HPLC(所用柱：YMC Triart C18(30mm×75mm)；流动相：0.1％TFA/水/乙腈＝95:5至60∶40)纯化以获得具有以下物理性质值的本发明的化合物(12.1mg)。

LCMS保留时间(min)：0.53；

MS(ESI,Pos.)：355(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.97(s,1H),8.35(s,2H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(br s,1H),6.67(d,J＝12.5Hz,1H),5.72(br s,2H)。

实施例7：4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑并 [4,5-c]吡啶-3-胺三氟乙酸盐

代替1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑，使用(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸进行与参考实施例6→参考实施例13→实施例2中相同的操作，以获得具有以下物理性质值的本发明的化合物。

LCMS保留时间(min)：0.56；

MS(ESI,Pos.)：355(M+H)⁺。

实施例8：1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-4-羟苯基)乙-1-酮三氟乙酸盐

向溶解有在实施例3中所述的方法中制备的1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)乙-1-酮(150mg)的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮溶液(3mL)添加醋羟胺酸(258mg)和碳酸钾(618mg)，将其混合物于80℃搅拌5小时。将其冷却至室温后，向其中添加自来水(15mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取其混合物，用饱和盐水洗涤，然后浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flash NH)(乙酸乙酯:甲醇＝100:0至50:50)纯化由此获得的残余物以获得1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-羟苯基)乙-1-酮(50mg)。

向该化合物(50mg)添加甲醇(2.0mL)和甲磺酸(34mg)，将其混合物于室温搅拌64小时。通过过滤收集反应生成的沉淀物，将其溶解于二甲基亚砜并通过反相HPLC(所用柱：YMC Triart C18(30mm×75mm)；流动相:0.1％TFA/水/乙腈＝95:5至60:40)纯化以获得具有以下物理性质值的本发明的化合物(23.1mg)。

LCMS保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,Pos.)：351(M+H)⁺。

参考实施例14:5-溴-2-氯-3-氟异烟腈

代替2-氯-4-氟-5-碘吡啶，使用5-溴-2-氯-3-氟吡啶(CAS No.831203-13-5)进行与参考实施例1→参考实施例2中相似的操作以获得具有以下物理性质值的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.81(s,1H)。

参考实施例15:5-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氯-3-氟异烟腈

在氩气氛下，将5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(CAS No.1326283-60-6)(70.0mg)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(19.0mg)和2mol/L磷酸三钾水性溶液(0.40mL)添加至溶解有在参考实施例14中制备的化合物(61.0mg)的1,4-二噁烷溶液(2.0mL)，将其混合物于90℃搅拌3小时。待其冷却后，向反应溶液添加水，用乙酸乙酯萃取其混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至30∶70)纯化由此获得的残余物以获得具有以下物理性质值的标题化合物(45.0mg)。

MS(ESI,Pos.)：296(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.41(s,1H),6.76(d,J＝6.5Hz,1H),6.55(d,J＝11.5Hz,1H),4.25(s,2H),3.88(s,3H)。

参考实施例16：5-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氟-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吡唑-4-基)异烟腈

在氩气氛下，将4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(CAS No.1072944-26-3)(40.0mg)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11.0mg)和2mol/L磷酸三钾水性溶液(0.20mL)添加至溶解有参考实施例15中产生的化合物(45.0mg)的1,4-二噁烷溶液(2.0mL)，将其混合物于110℃搅拌6小时。待其冷却后，向反应溶液添加水，用乙酸乙酯萃取其混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(己烷:乙酸乙酯＝100:0至15:85)纯化由此获得的残余物以获得具有以下物理性质值的标题化合物(30.0mg)。

MS(ESI,Pos.)：412(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.57(dd,J＝1.5,0.5Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝1.0Hz,1H),6.81(d,J＝6.5Hz,1H),6.56(d,J＝11.0Hz,1H),5.49-5.44(m,1H),4.19(s,2H),4.13-4.07(m,1H),3.89(s,3H),3.79-3.71(m,1H),2.17-2.05(m,3H),1.80-1.62(m,3H)。

参考实施例17：4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)- 1H-吡唑-4-基)异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-胺

在氮气氛下，在室温下将叔丁醇钾(89.0mg)添加至溶解有醋羟胺酸(59mg)的DMF溶液(1.0mL)，将其混合物搅拌30分钟。向该混合溶液滴加溶解有参考实施例16中产生的化合物(65mg)的DMF溶液(2.0mL)，将其混合物于室温搅拌16小时。向反应溶液添加水，用乙酸乙酯萃取其混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(己烷:乙酸乙酯＝100:0至15:85)纯化由此获得的残余物以得到具有以下物理性质值的标题化合物(22.0mg)。

MS(ESI,Pos.)：425(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.56(s,1H),8.42(s,1H),8.31(d,J＝0.5Hz,1H),6.76(d,J＝6.5Hz,1H),6.59(d,J＝10.5Hz,1H),5.52-5.47(m,1H),4.14-4.08(m,1H),4.33(s,2H),4.15(s,2H),3.87(s,3H),3.79-3.70(m,1H),2.16-2.04(m,3H),1.75-1.50(m,3H)。

实施例9：4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[5,4-c] 吡啶-3-胺盐酸盐

在室温下将盐酸(1.25mol/L甲醇溶液)(0.64mL)添加至溶解有参考实施例17中产生的化合物(20.0mg)的THF溶液(1.0mL)，将其混合物搅拌3小时。浓缩反应溶液以得到具有以下物理性质值的本发明的化合物(5.8mg)。

LCMS保留时间(min)：0.66；

MS(ESI,Pos.)：341(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.45(s,2H),8.24(d,J＝1.0)Hz,1H),6.92(d,J＝7.0Hz,1H),6.70(d,J＝11.5Hz,1H),3.89(s,3H)。

参考实施例18：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯

将碳酸铯(6.61g)和二叔丁基氯甲基磷酸酯(1.41mL)添加至溶解有在实施例1中制备的化合物(1.49g)的DMF溶液(41mL)，将其混合物于50℃搅拌5小时。向反应溶液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取其混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(己烷:乙酸乙酯＝90:10至0:100)纯化由此获得的残余物以得到具有以下物理性质值的标题化合物(1.14g)。

LCMS保留时间(min)：0.84；

MS(ESI,Pos.)：591(M+H)⁺。

实施例10：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-((膦酰氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并 [4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯

将经纯化的水(6.8mL)和乙酸(13.5mL)添加至参考实施例18中产生的化合物(1.09g)，将其混合物于50℃搅拌过夜。通过过滤收集反应沉积的沉淀物。通过反相HPLC(所用柱：YMC Triart C18(50mm×100mm)；流动相：0.1％TFA/水/乙腈＝95∶5至50:50)纯化获得的滤液并浓缩以得到具有以下物理性质值的本发明的化合物(536mg)。

LCMS保留时间(min)：0.51；

MS(ESI,Pos.)：479(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.99(s,1H),8.63(s,1H),8.35(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(brs,2H),6.71(d,J＝12.5Hz,1H),5.91(d,J＝10.0Hz,2H),5.75(brs,2H),3.82(s,3H)。

实施例10(1)至10(12)

代替在实施例1中制备的2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯，使用与其相对应的化合物进行与参考实施例18→实施例10相似的操作以获得具有以下物理性质值的本发明的化合物。

实施例10(1)：(4-(4-(5-乙酰基-4-氨基-2-氟苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡 啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯

将碳酸铯(91.9mg)和二叔丁基氯甲基磷酸酯(20μL)添加至溶解有实施例3中产生的化合物(24mg)的DMF溶液(0.5mL)，将其混合物于室温搅拌8小时。向反应溶液添加自来水，用乙酸乙酯萃取其混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。向获得的残余物添加二氯甲烷(0.30mL)和三氟乙酸(0.12mL)，将其混合物于40℃搅拌过夜。反应溶液用DMSO稀释并通过反相HPLC(所用柱：YMC Triart C18(30mm×75mm)；流动相:0.1％TFA/水/乙腈＝95:5至60:40)纯化以得到具有以下物理性质值的本发明的化合物(3.9mg)。

LCMS保留时间(min)：0.50；

MS(ESI,Pos.)：463(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.98(s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(brs,2H),6.65(d,J＝13.0Hz,1H),5.89(d,J＝10.0Hz,2H),5.76(brs,2H),2.51(s,3H)。

实施例10(2)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-((膦酰氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁 唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯

将碳酸铯(128mg)和二叔丁基氯甲基磷酸酯(27μL)添加至溶解有实施例4(6)中产生的化合物(36mg)的DMF溶液(0.5mL)，将其混合物于室温搅拌过夜。向反应溶液添加自来水，用乙酸乙酯萃取其混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。向获得的残余物添加二氯甲烷(0.30mL)和三氟乙酸(0.18mL)，将其混合物于40℃搅拌3.5小时。反应溶液用DMS O稀释并通过反相HPLC(所用柱：YMC Triart C18(30mm×75mm)；流动相∶0.1％TFA/水/乙腈＝95∶5至60∶40)纯化以得到具有以下物理性质值的本发明的化合物(15.0mg)。

LCMS保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,Pos.)：493(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.97(s,1H),8.60(s,1H),8.31(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(br s,2H),6.67(d,J＝12.5Hz,1H),5.87(d,J＝10.0Hz,2H),5.73(brs,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例10(3)：(4-(3-氨基-4-(4-氨基-5-(乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)异噁唑并 [4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯

LCMS保留时间(min)：0.50；

MS(ESI,Pos.)：492(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.99(s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),8.27(t,J＝5.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(brs,2H),6.60(d,J＝12.5Hz,1H),5.88(d,J＝10.0Hz,2H),5.65(brs,2H),3.26-3.18(m,2H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例10(4)：(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)异噁唑并[4,5-c] 吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯

LCMS保持时间(分钟)：0.52；

MS(ESI,Pos.)：467(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.96(s,1H),8.60(s,1H),8.32(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(d,J＝12.5Hz,1H),5.95(brs,2H),5.88(d,J＝10.0Hz,2H),5.64(s,2H),2.32(s,3H)。

实施例10(5)：(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-丙酰苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶- 7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯

LCMS保持时间(分钟)：0.53；

MS(ESI,Pos.)：477(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.98(s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(brs,2H),6.66(d,J＝12.0Hz,1H),5.88(d,J＝10.0Hz,2H),5.75(brs,2H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例10(6)：(4-(4-(3-乙酰基-4-氨基苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡啶-7- 基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯

LCMS保持时间(分钟)：0.48；

MS(ESI,Pos.)：445(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.95(s,1H),8.58(s,1H),8.31(s,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.58(brs,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),5.92-5.85(m,4H),2.54(s,3H)。

实施例10(7)：(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)异噁唑并[4,5- c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯

LCMS保持时间(分钟)：0.668；

MS(ESI,Pos.)：499(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.00(s,1H),8.63(s,1H),8.35(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝12.0Hz,1H),6.64(brs,2H),5.91(d,J＝12.0Hz,2H),5.83(brs,2H),3.18(s,3H)。

实施例10(8)：(4-(3-氨基-4-(4-氨基-5-(乙基氨甲酰基)-2-氯苯基)异噁唑并 [4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯的乙酸盐或乙酸溶剂合物

通过使实施例4(23)中产生的化合物(421mg)进行与参考实施例18中相同的操作而获得(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氯-5-(乙基氨甲酰基)苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基二叔丁基磷酸酯(430mg)。将乙酸(19.3mL)和经纯化的水(3.4mL)添加至该化合物(379mg)，将其混合物于60℃搅拌5小时。通过过滤收集其中获得的沉淀物并干燥以获得具有以下物理性质值并处于乙酸盐或乙酸溶剂合物形式的本发明的化合物(304mg)。

LCMS保留时间(min)：0.706；

MS(ESI,Pos.)：508(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.01(s,1H),8.64(s,1H),8.36(s,1H),8.33-8.29(m,1H),7.70(s,1H),7.01(brs,2H),6.94(s,1H),5.90(d,J＝10.0Hz,2H),5.53(brs,2H),3.24-3.18(m,2H),1.91(s,3H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例10(9)：(4-(4-(5-乙酰基-4-氨基-2-氟苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡 啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯的水合物

通过使实施例3中产生的化合物(100mg)进行与参考实施例18中相同的操作而获得(4-(4-(5-乙酰基-4-氨基-2-氟苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基二叔丁基磷酸酯(112mg)。将乙酸(0.20mL)和经纯化的水(0.05mL)添加至该化合物(25mg)，将其混合物于60℃搅拌过夜。通过过滤收集其中获得的沉淀物并干燥以获得具有以下物理性质值并处于水合物形式的实施例10(1)的本发明的化合物(18.0mg)。另外，通过对本发明的化合物的DSC和TG分析证实其为水合物。

LCMS保留时间(min)：0.50；

MS(ESI,Pos.)：463(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.98(s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(brs,2H),6.65(d,J＝13.0Hz,1H),5.89(d,J＝10.0Hz,2H),5.76(brs,2H),2.51(s,3H)。

实施例10(10)：(4-(4-(5-乙酰基-4-氨基-2-氟苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡 啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸一氢一钾盐

将0.25M水性乙酸钾溶液(0.43mL，1等量)添加至溶解有在实施例10(1)中制备的化合物(50mg)的乙酸溶液(1.25mL)，将其混合物于室温搅拌8小时。通过过滤收集获得的悬浮液并减压干燥以获得具有以下物理性质值的本发明的化合物(43.5mg)。

LCMS保留时间(min)：0.49；

MS(ESI,Pos.)：463(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆+CD₃OD)：δ8.94(s,1H),8.60(s,1H),8.21(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(brs,2H),6.66(d,J＝13.0Hz,1H),5.69(d,J＝9.5Hz,2H),2.52(s,3H)。

实施例10(11)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-((膦酰氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁 唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯的三氟乙酸盐或三氟乙酸溶剂合物

将碳酸铯(128mg)和二叔丁基氯甲基磷酸酯(27μL)添加至溶解有在实施例4(6)中制备的化合物(2.00g)的DMF溶液(0.5mL)，将其混合物于室温搅拌过夜。向反应溶液添加自来水，用乙酸乙酯萃取其混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flash SI)(己烷:乙酸乙酯＝90:10至0:100)纯化由此获得的残余物以获得2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯(2.12g)。向其中依次添加经纯化的水(10mL)、乙醇(10mL)和三氟乙酸(5.3mL)，将其混合物于40℃搅拌。2小时后，向其中添加乙醇(5mL)，使其混合物冷却至室温。在用乙醇洗涤的情况下通过过滤收集其中获得的沉淀物并减压干燥以获得具有以下物理性质值的本发明的化合物(1.81g)。

LCMS保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,Pos.)：493(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.02(s,1H),8.65(s,1H),8.36(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(brs,2H),6.70(d,J＝12.5Hz,1H),5.91(d,J＝10.0Hz,2H),5.79(brs,2H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例10(12)：2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-((膦酰氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁 唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯的乙酸盐或乙酸溶剂合物

将经纯化的水(30mL)和乙酸(20mL)添加至实施例10(2)中产生的化合物(2.13g)，将其混合物于60℃搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂并用乙醇(30mL)稀释。反应溶液搅拌过夜并通过过滤收集以得到具有以下物理性质值的本发明的化合物(1.50g)。

LCMS保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,Pos.)：493(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.99(s,1H),8.62(s,1H),8.34(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(brs,2H),6.69(d,J＝13.0Hz,1H),5.91(d,J＝10.0Hz,2H),5.74(brs,2H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),1.92(s,3H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。

参考实施例19：4-氯-7-碘异噻唑并[4,5-c]吡啶-3-胺

在氮气氛下，将二甲基亚砜添加至硫化钠(138mg)，将其混合物搅拌10分钟，然后向其中添加参考实施例2中产生的化合物(500mg)，将其混合物于室温搅拌30分钟。将其冷却至10℃后向其中添加氨水，将其混合物搅拌30分钟。向其中添加N-氯琥珀酰亚胺(248mg)，将其混合物搅拌30分钟，并进一步向其中添加另外的N-氯琥珀酰亚胺(472mg)，将其混合物搅拌30分钟。向其中添加饱和水性硫代硫酸钠溶液(5mL)和自来水(15mL)，并通过过滤收集所得的沉淀。将沉淀物于50℃干燥1.5小时，溶解于乙酸乙酯并用自来水洗涤。将其经硫酸钠干燥并浓缩以得到具有以下物理性质值的标题化合物(286mg)。

LCMS保留时间(min)：0.88；

MS(ESI,Pos.)：312(M+H)⁺。

参考实施例20：4-溴-7-碘异噻唑并[4,5-c]吡啶-3-胺

在氮气氛下，将丙腈(2.4mL)和溴三甲基硅烷(0.61mL)添加至参考实施例19中产生的化合物(240mg)，将其混合物于100℃搅拌20小时。将其冷却至0℃后，向其中添加甲基叔丁基醚(7.2mL)，将其混合物搅拌1.5小时。通过过滤收集所得的沉淀以得到具有以下物理性质值的标题化合物(317mg)。

LCMS保留时间(min)：0.91；

MS(ESI,Pos.)：356(M+H)⁺。

参考实施例21：4-溴-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)异噻唑并[4,5- c]吡啶-3-胺

在氮气氛下，向参考实施例20中产生的化合物(384mg)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(315mg)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯二氯甲烷络化物(66mg)的混合物添加1,4-二噁烷(4.6mL)和2mol/L磷酸三钾水性溶液(1.6mL)，将其混合物于105℃搅拌29小时。将其冷却至室温后，向其中添加乙酸乙酯和自来水，通过硅藻土(商品名)过滤其混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，然后浓缩。通过硅胶柱色谱(Hi-flash DIOL)(乙酸乙酯:己烷＝75:25至50:50)纯化由此获得的残余物以得到具有以下物理性质值的标题化合物(75.7mg)。

LCMS保留时间(min)：0.86；

MS(ESI,Pos.)：380(M+H)⁺。

实施例11：1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噻唑并[4,5-c]吡啶-4- 基)-4-氟苯基)乙-1-酮三氟乙酸盐

在氮气氛下，将参考实施例12(3)中产生的硼酸酯(69mg)和丁基二-1-金刚烷膦(8.9mg)、乙酸钯(2.8mg)、碘化钾(2.7mg)和2mol/L磷酸三钾水性溶液(0.17mL)添加至溶解有参考实施例21中产生的化合物(75mg)的NMP溶液(1.25mL)，将其混合物于80℃搅拌18小时。待反应溶液冷却后，通过硅胶柱色谱(Hi-flash DIOL)(乙酸乙酯∶己烷＝80∶20至50∶50)对其直接进行纯化以获得1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)异噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)乙-1-酮(13mg)。

向该化合物(13mg)添加甲醇(0.65mL)和甲磺酸(8.3mg)，将其混合物于室温搅拌3小时。待反应混合物冷却至室温后，向其中添加三乙胺(8.8mg)，浓缩其混合物，并通过反相HPLC(所用柱：YMC Triart C18(30mm×75mm)；流动相：0.1％TFA/水/乙腈＝95:5至60:40)纯化由此获得的残余物以得到具有以下物理性质值的本发明的化合物(3.0mg)。

LCMS保留时间(min)：0.60；

MS(ESI,Pos.)：369(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.83(s,1H),8.32(brs,1H),8.10(brs,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(brs,2H),6.67(d,J＝13.0Hz,1H),5.87(s,2H),2.49(s,3H)。

[药理学实施例]

实施例12：对THP1-Dual细胞的影响

将THP1-Dual细胞(Invivogen)悬浮在RPMI培养基中以制备2×10⁶个细胞/mL的细胞悬液。将50μL的细胞悬液分配到96孔板中，向其中添加50μL的6至20000nmol/L化合物溶液。添加化合物后，将混合物于37℃温育约24小时。温育后，从各个孔中收集10μL的细胞悬液，将其与50μL的Quanti-luc(Invivogen)混合。然后，通过使用酶标仪(MolcularDevices)检测发光来测量IRF(干扰素调节因子)途径的激活。

各个实施例中所示的本发明化合物的EC50值如下所示。

[表1]

实施例13：对THP1-Dual-STING KO细胞的活性

将STING基因纯合缺陷型THP1-Dual细胞(THP1-Dual-STING KO细胞(Invivogen))悬浮在RPMI培养基中以制备2×10⁶个细胞/mL的细胞悬液。将50μL的细胞悬液分配到96孔板中，向其中进一步添加50μL的6至20000nM化合物溶液，随后于37℃温育约24小时。然后从各个孔中收集10μL的细胞悬液，将其与50μL的Quanti-luc(Invivogen)混合，然后通过使用酶标仪检测发光来测量IRF途径的激活。

实施例1中所示的本发明化合物未显示IRF激活作用。因此，其表明实施例1中例示的本发明化合物的IRF激活作用是基于本发明的化合物对STI NG的激动活性。

实施例14：IDO1抑制活性的评估

使用IDO1荧光抑制剂筛选测定试剂盒(BPS Bioscience)进行IDO1抑制活性的评估。具体而言，将IDO1荧光反应溶液溶解，并将其中的180μL添加至每个孔。然后，向其中添加浓度分别为0.6、2、6、20、60和200μmol/L的10μL的化合物。进一步地，向其中添加10μL的IDO1 His-Tag溶液，将其在室温下温育1小时，然后向其中添加20μL的荧光溶液，将其混合物于37℃温育4小时。在室温下放置10分钟后，使用酶标仪(激发：400nm，发射：510nm)测量荧光。

实施例1中所示的本发明的化合物未显示任何IDO1抑制活性。

实施例15：评估对各种激酶的抑制活性

通过将其溶解于测定缓冲液(20mmol/L HEPES，0.01％Triton X-100，1mmol/LDTT，pH 7.5)来制备4μmol/L的测试物质(实施例1中所示的本发明化合物)溶液(终浓度的4倍)。通过将其溶解于试剂盒缓冲液(20mmol/L HEPES，0.01％Triton X-100，5mmol/L DTT，pH 7.5)来制备4μmol/L的底物/ATP/金属溶液(终浓度的4倍)。通过将其溶解于测定缓冲液来制备终浓度两倍的各种激酶溶液。将5μL的测试物质溶液、5μL的底物/ATP/金属溶液和10μL的激酶溶液在聚丙烯384孔板的孔中混合，其中混合物在室温下反应1-5小时。通过添加70μL的终止缓冲液(QuickScout Screening Assist MSA；Carna Biosciences)停止反应。通过LabChip系统(Perkin Elmer)分离并定量反应溶液中的底物肽和磷酸化肽。通过从底物肽的峰高(S)和磷酸化肽的峰高(P)计算出的产物比率(P/(P+S))评估激酶反应。用于评估的各种激酶如下：

BTK，KDR，PKCα至ι的每种亚型，CDK2至9的每种CDK，FAK，TIE2，RAF1和BRAF。

实施例1中所示的本发明的化合物未显示出对任何所评估的激酶的任何显著抑制活性。

实施例16：带有皮下小鼠结肠癌细胞系MC38的肿瘤模型中的抗肿瘤作用的评估

将衍生自C57/BL6小鼠的结肠癌细胞系MC38皮下移植到同系小鼠(C57/BL6，雌性，6周龄(Charles River Japan))的右侧腹(本文中，移植日为第0天)以制备带有皮下MC38的肿瘤小鼠。移植后7天，基于肿瘤体积将带有皮下MC38的肿瘤小鼠分组，并用作媒介物组(n＝8)和实施例1中所示的化合物施用组(3mg/kg，n＝6)。连续测量肿瘤体积的变化直至移植后26天(第26天)。通过以下公式计算肿瘤体积：

[肿瘤体积(mm³)]＝[长轴(mm)]×[短轴(mm)]²×0.5

图1显示了其结果。

以3mg/kg的剂量，实施例1中代表的化合物几乎完全抑制了肿瘤的生长。

实施例17：在带有皮下小鼠结肠癌细胞系MC38的肿瘤模型中的抗肿瘤作用的评估

将衍生自C57/BL6小鼠的结肠癌细胞系MC38皮下移植到同系小鼠(C57/BL6，雌性，6周龄(Charles River Japan))的右侧腹(本文中，移植日为第0天)以制备带有皮下MC38的肿瘤小鼠。基于移植后7或8天的肿瘤体积对它们进行分组，对其施用媒介物(n＝8或6)和实施例10和10(1)至10(6)的相应化合物(1、1、1、10、3、1和1mg/kg，n＝8或6)。连续测量肿瘤体积的变化直至移植后28或30天(第28或30天)。根据实施例16中所示的公式计算肿瘤体积。

图2和3显示了它们的结果。

以上述剂量，实施例10和10(1)至10(6)代表的所有化合物均抑制了肿瘤生长。即，在向其施用实施例10和10(1)至10(6)表示的相应化合物的组中，甚至在移植后30天，中位肿瘤体积也小于500mm³。

[配制剂实施例]

配制剂实施例1

可通过常规方法混合以下组分，并进行冲压以获得每片含5mg的活性成分的10000个药片。

配制剂实施例2

可通过常规方法混合以下组分，然后通过常规方法将其溶液灭菌，将其中的5mL装在安瓿中，并通过常规方法冻干以获得每安瓿含20mg的活性成分的10000个安瓿。

    

[工业可用性]

由于本发明的化合物对STING具有激动活性，因此含有该化合物作为活性成分的药物可用于抑制癌症或传染病的进展，抑制癌症或传染病的复发和/或治疗癌症或传染病的药剂。

Claims (32)

1.由通式(I-1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，X和Y分别表示-CH＝或氮原子，条件是X和Y两者不同时表示-CH＝，Z表示氧原子或硫原子，T表示碳原子或氮原子，环A表示吡唑，环B表示苯环，L¹表示键合臂、-O-、-CONH-、-CO-、-CO₂-、-S-、-SO₂-或-SO-，L²表示键合臂或C1-3亚烷基，R¹表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、N(R^1a)₂、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或甲基-d₃基团，所述N(R^1a)₂中，两个R^1a各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，R^2c表示硝基或NR^2dR^2e，其中，R^2d是氢原子或C1-4烷基，且R^2e表示氢原子，m表示0或1的整数，R³表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基或氨基，n表示1至3的整数，其中，当n为2或更多时，多个R³表示的基团可以是相同的或不同的，R^4a表示氢原子、C1-4烷基或R^FR，R⁵表示C1-4烷基，p表示0至5的整数，其中，当p为2或更多时，多个R⁵表示的基团可以是相同的或不同的，R^6a表示氢原子或C1-4烷基，R⁷是氢原子，b表示环B的键合位置，R^FR表示-(CR^Fb ₂)_qOP(＝O)(OR^Fa)₂，其中，R^Fa各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，R^Fb表示氢原子或甲基，并且q表示1或2的整数，其中，多个R^Fb表示的基团可以是相同的或不同的。

2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是氧原子。

3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氮原子且Y是-CH＝。

4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(I-1)中的下述基团：

是由式(Ib-1)表示的下述基团，

通式(I-1)中的上述基团中，箭头与通式(I-1)中的b表示的碳原子结合，并且其他符号表示与权利要求1中的符号相同的含义，

式(Ib-1)表示的上述基团中，U表示碳原子，其中，m表示1，W表示-CR³＝，V表示-CH＝，并且当式(Ib-1)具有多个R³时，所述多个R³表示的基团可以是相同的或不同的，并且其他符号表示与上述和权利要求1中的符号相同的含义。

5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述由通式(I-1)表示的化合物是由通式(II-1)表示的化合物：

其中，所有符号表示与权利要求1和4的符号相同的含义。

6.根据权利要求1至3以及5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T是氮原子。

7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中由通式(I-1)表示的化合物是由通式(III-1)表示的化合物：

其中，pa表示0至2的整数，并且其他符号表示与权利要求1和4的符号相同的含义。

8.根据权利要求1至3、5以及7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L²是键合臂或C1-3亚烷基。

9.根据权利要求1至3、5以及7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L¹是-CONH-，条件是该基团的左侧与环B结合、-CO-、-CO₂-、-S-、-SO₂-或-SO-。

10.根据权利要求1至3、5以及7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是氢原子或C1-4烷基。

11.根据权利要求1至3、5以及7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是氢原子、卤素原子或羟基。

12.根据权利要求1至3、5以及7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4a是氢原子或R^FR，并且R^2d和R^6a均为氢原子。

13.根据权利要求1至3、5以及7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中由R^FR表示的-(CR^Fb ₂)_qOP(＝O)(OR^Fa)₂是-CH₂OP(＝O)(OH)₂或-CH(CH₃)OP(＝O)(OH)₂。

14.根据权利要求1至3以及5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是零或1。

15.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中pa是零或1。

16.下述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：

(1)4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-胺，

(2)4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(3)4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，(4)4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(5)4-(4-氨基-2-氟-5-(甲氧基-d₃)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(6)4-(4-氨基-2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(7)4-(4-氨基-5-(乙硫基)-2-氟苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(8)4-(4-氨基-2-氟-5-(甲基亚磺酰基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(9)4-(4-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(10)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯，

(11)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸，

(12)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺，

(13)4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(14)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-((膦酰氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯，

(15)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)乙-1-酮，

(16)4-(4-氨基-2-氯-5-(甲硫基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(17)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯，

(18)(4-(4-(5-乙酰基-4-氨基-2-氟苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(19)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-((膦酰氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯，

(20)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺，

(21)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)丙-1-酮，

(22)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N-乙基-4-氟苯甲酰胺，

(23)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯基)乙-1-酮，

(24)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯甲酸甲酯，

(25)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N-丙基苯甲酰胺，

(26)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)丁-1-酮，

(27)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟-N-丙基苯甲酰胺，

(28)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯基)丁-1-酮，

(29)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸2-羟乙酯，

(30)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺，

(31)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺，

(32)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-5-(乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(33)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-羟苯基)乙-1-酮，

(34)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N-乙基苯甲酰胺，

(35)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)苯基)丙-1-酮，

(36)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氯-N-乙基苯甲酰胺，

(37)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(38)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-丙酰苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(39)(4-(4-(3-乙酰基-4-氨基苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(40)4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺，

(41)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(42)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-5-(乙基氨甲酰基)-2-氯苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(43)1-(2-氨基-5-(3-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)异噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯基)乙-1-酮，或

(44)4-(4-氨基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-胺。

17.下述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：

(1)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-((膦酰氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯，

(2)(4-(4-(5-乙酰基-4-氨基-2-氟苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(3)2-氨基-5-(3-氨基-7-(1-((膦酰氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯，

(4)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-5-(乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(5)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-(甲硫基)苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(6)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-丙酰苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(7)(4-(4-(3-乙酰基-4-氨基苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，

(8)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯，或

(9)(4-(3-氨基-4-(4-氨基-5-(乙基氨甲酰基)-2-氯苯基)异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯。

18.根据权利要求1至3、5、7以及15～17中任一项的化合物的药学上可接受的盐，其中根据权利要求1至3、5、7以及15～17中任一项的化合物的药学上可接受的盐是碱金属盐。

19.药物组合物，其包含所述由权利要求1的通式(I-1)表示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

20.用于抑制癌症或传染病的进展、抑制癌症或传染病的复发和/或治疗癌症或传染病的药剂，其包含所述由权利要求1的通式(I-1)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

21.根据权利要求20的药剂，其中所述癌症是实体癌或血液癌。

22.根据权利要求21的药剂，其中所述实体癌是选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、子宫癌、肛门癌、结直肠癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌、食管胃交界处癌、胰腺癌、尿道上皮癌、前列腺癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜间皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌系统癌、脊髓肿瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、眼视网膜母细胞瘤、神经内分泌肿瘤、脑肿瘤和鳞状细胞癌。

23.根据权利要求21的药剂，其中所述实体癌是骨/软组织肉瘤或卡波西氏肉瘤。

24.根据权利要求21的药剂，其中所述血液癌是选自以下的一种或多种癌症：多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、白血病、中枢神经系统恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生综合征。

25.根据权利要求22的药剂，其中所述卵巢癌是卵巢透明细胞腺癌。

26.根据权利要求22的药剂，其中所述内分泌系统癌是甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺癌。

27.根据权利要求20至26中任一项的药剂，其与一种或多种其他抗癌药物组合施用。

28.根据权利要求27的药剂，其中所述其他抗癌药物是癌症免疫治疗药物。

29.根据权利要求28的药剂，其中所述癌症免疫治疗药物是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。

30.STING激动剂，其包含所述由权利要求1的通式(I-1)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

31.下述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(4-(4-(5-乙酰基-4-氨基-2-氟苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯。

32.下述化合物的水合物，其中，所述化合物是(4-(4-(5-乙酰基-4-氨基-2-氟苯基)-3-氨基异噁唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氢酯。