HK43190A - Steroidal esters and process for the preparation of steroidal esters - Google Patents

Steroidal esters and process for the preparation of steroidal esters

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HK43190A
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Philip Ronald Rua Dos Girassois Page
William Heggie
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Plurichemie Anstalt
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Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung von Corticosteroid-Estern der Formel in der
---- bezeichnet, daß eine Doppelbindung vorliegen kann,
X Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist,
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ist, das sowohl a- als auch β-ständig sein kann,
R2 Halogen, Oxo, d.h. ketonischer Sauerstoff, oder Hydroxyl ist,
R3 Wasserstoff, a-Methyl oder β-Methyl ist,
R4 eine Acyl-Gruppe der Formel RCO ist, worin R einer der folgenden Substituenten ist,
i) eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoff-Atomen, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann,
ii) eine Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoff-Atomen,
iii) eine Phenyl-Gruppe,
Rs Hydroxyl oder R6 ist, wobei
R6 Wasserstoff, ein oder zwei Halogen-Atom-Substituenten oder OR7 ist, worin
R7 eine Acyl-Gruppe der Formel R'CO ist, worin R', das identisch mit oder verschieden von R in dem gleichen Molekül sein kann, einer der folgenden Substituenten ist,
i) eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoff-Atomen, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann,
ii) eine Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoff-Atomen,
iii) eine Phenyl-Gruppe,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel in der X, R1, R3 und R5 die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben und
R8 Trihalogenoacetoxy, Halogen oder Oxo ist, allein in der 17-Stellung oder, wenn R5 in der Formel III Hydroxyl ist, in der 17-Stellung und 21-Stellung verestertwird, wobei die Veresterung durchgeführt wird mit dem Anhydrid derjenigen Saüre, deren Rest in die 17-Stellung oder in die 17- und 21-Stellung eingeführt werden soll, zusammen mit einem Paar starker Säuren, und gewünschtenfalls unmittelbar anschließend ein etwa vorhandener 11-Trihalogenoacetyl-Substituent eliminiert wird, wodurch eine Verbindung der Formel I gebildet wird, in der R2 Hydroxyl ist, R5 gleich R6 ist und X, R1, R3 und R4 die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, oder, wenn R8 Halogen oder Oxo ist und R5 gleich R6 ist, eine Verbindung der Formel nach der Veresterung isoliert wird, oder eine Verbindung der Formel IV aus der Veresterung in der R5 gleich R6 ist, unter Eliminierung der 11-Trihalogenoacetyl-Gruppe aus dieser durch Reaktion, in Gegenwart eines niederen Alkohols, mit einem organischen Amin (worin der Stickstoff nicht einen Teil eines aromatischen Ringes bildet) oder Ammoniak-Gas, das in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel gelöst ist, oder Ammoniumhydroxid oder Hydrazin behandelt wird, wodurch eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in der R2 Hydroxyl ist, R5 gleich R6 ist und X, R1, R3 und R4 die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III, in der R8 Trihalogenoacetoxy ist, hergestellt wird durch 11-Trihalogenoacetoxylierung einer Verbindung der Formel in der X, R1, R3 und R5 die für die Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Trihalogenoacetoxy-Gruppe Trifluoroacetoxy ist.
4. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 1,5 mol des Säureanhydrids auf jeweils 1 mol des zu veresternden Steroids eingesetzt werden.
5. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Paar starker Säuren ausgewählt wird aus einer Trihalogenoessigsäure plus einer der folgenden: p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Perchlorsäure, Salzsäure.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Trihalogenoessigsäure Trifluoroessigsäure oder Trichloroessigsäure ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 1,5 mol der Trihalogenoessigsäure auf jeweils 1 mol des zu veresternden Steroids eingesetzt werden und die zweite Säure des Paars in wenigstens katalytischer Menge anwesend ist.
8. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Veresterung einer Verbindung der Formel lll eine etwa vorhandene 11-Trifluoroacetyl-Gruppe mittels eines der folgenden Verfahren sofort eliminiert wird:
a) Behandlung mittels eines organischen Amins, worin der Stickstoff nicht einen Teil eines aromatischen Ringes bildet, und anschließende Fällung in Wasser;
b) Behandlung mit einer Mischung aus einem organischen Amin wie oben unter a) definiert und Wasser oder
c) Behandlung mit einer Ammoniumhydroxid-Lösung.
9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Entfernung der 11-Trihalogenoacetyl-Gruppe verwendete Amin ein primäres Amin wie Ethylamin, Cyclohexylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Benzylamin oder Ethanolamin ist.
10. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Entfernung der 11-Trihalogenoacetyl-Gruppe verwendete Amin ein sekundäres Amin wie Diethylamin, Diphenylamin, Morpholin, Piperidin oder Pyrrolidin ist.
11. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Entfernung der 11-Trihalogenoacetyl-Gruppe verwendete Amin ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Triethanolamin oder Ethyldiisopropylamin ist.
12. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Entfernung der 11-Trihalogenoacetyl-Gruppe verwendete wasserfreie Ammoniak in einem wasserfreien niederen Alkohol gelöst wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkohol Methanol oder Ethanol ist.
14. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin, das wasserfreie Ammoniak, die Ammoniumhydroxid-Lösung oder das Hydrazin, die zur Entfernung der 11-Trihalogenoacetyl-Gruppe verwendet werden, in einer Menge vorliegen, die von einer katalytischen Menge bis zu einem geringen stöchiometrischen Überschuß reicht.
15. Die Verbindungen:
9α-Fluoro-11β, 17α-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-heptanoat;
9α-Chloro-11 β,17α,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat;
9α,11 β-Dichloro-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat-21-acetat;
9α-Chloro-11β,17α-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-butyrat;
9α-Chloro-17α-hydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion-17-butyrat;
9α,11β-Dichloro-17α-hydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat;
9α-Chloro-11 β,17α,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat;
9α-Chloro-11 β,17α,21-trihydroxy-16β-methylpregna-4-en-3,20-dion-17,21-dipropionat.
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