HK73196A

HK73196A - N-phenylthiourea derivatives and pharmaceutical use thereof

Info

Publication number: HK73196A
Application number: HK73196A
Authority: HK
Inventors: Mark Coppola Gary; Edson Damon Robert
Original assignee: Sandoz Ltd.
Priority date: 1991-07-01
Filing date: 1996-04-25
Publication date: 1996-05-03
Also published as: NO922564L; RO111933B1; FI923033A7; EP0528146B1; JPH05221959A; IE922132A1; EP0528146A1; AU657141B2; RU2087467C1; KR930002311A; CZ204692A3; DE69208408D1; NO922564D0; SK204692A3; CA2072704A1; IE73488B1; ATE134364T1; DK0528146T3; GR3019785T3; HUT62558A

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel I worin
R₁ Wasserstoff; ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen; ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkylresten mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen mono- oder unabhängig disubstituiert ist; ein Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylanteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylenteil oder ein Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen; ein Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Mercaptoalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, wobei der Hydroxy-, Alkoxy- oder Mercaptoteil an einer anderen Position als Position 1 gebunden ist; -CR₇R₈R₉ oder -CH₂CR₇R₈R₉, worin R₇ und R₈ entweder unabhängig Wasserstoff, Methyl- oder Ethylreste sind oder zusammen einen unverzweigten Alkylenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und R₉ ein Carboxy-, ein Alkoxycarbonylmit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Carbamoylrest ist; ein Alkenylrest mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung an einer anderen Position als Position 1 ist oder ein Alkadienylrest mit 5 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkatrienylrest mit 7 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, worin jede Doppelbindung an einer anderen Position als Position 1 ist und kein Kohlenstoffatom Teil von 2 Doppelbindungen ist und

R₂ Wasserstoff ist;

R₃ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist;

R₄ Wasserstoff; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35; ein Trifluormethylrest; Cyanorest; Dialkylaminorest mit unabhängig 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylanteilen; ein Nitrorest; Phenylrest oder Benzylrest ist;

R₅ Wasserstoff; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; ein Halogen mit einer Atomzahl von 9 oder 17; oder ein Trifluormethylrest ist und

R₆ Wasserstoff; ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist
mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn
i) beide Reste R₄ und R₅ Trifluormethylreste sind, daß sie dann nicht in ortho-Stellung zueinander sind;

ii) wenn R₁ ein Hydroxyalkylrest ist und jeder der Reste R₄, R₅ und R₆ ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkylresten, daß dann mindestens zwei Reste der Reste R₄, R₅ und R₆ Alkylreste sind und

iii) wenn R₁ ein Alkylrest ist und R₄ ein Phenylrest ist, R₅ und R₆ etwas anderes als Alkoxyreste sind; je nachdem in freier Form oder Salzform, zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Atherosklerose oder eines Arzneimittels zur Erhöhung des Blutserumgehaltes an hochdichtem Lipoprotein.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Atherosklerose oder eines Arzneimittels zur Erhöhung des Blutserumgehaltes an hochdichtem Lipoprotein umfassend, daß man eine Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, je nachdem in freier Form oder Salzform, mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermischt.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Verfahren nach Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert ist, mit dem weiteren Vorbehalt, daß R₄ etwas anderes als ein Benzylrest und R₅ etwas anderes als ein Alkylrest mit 4 Kohlenstoffatomen ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Verfahren nach Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel Is ist, worin
R_1s Wasserstoff; ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Methylrest monosubstituiert ist; ein Cyclopropylmethylrest; ein Phenylalkylrest mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen; ein Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Methoxyethyl- oder Mercaptoethylrest, wobei die Hydroxy-, Methoxy- oder Mercaptoanteile an einer anderen Position als Position 1 gebunden sind; -CR_7sR_8sR_9s oder -CH₂CR_7sR_8sR_9s, worin R_7s und R_8s entweder unabhängig Wasserstoff oder Methylreste sind oder zusammen einen unverzweigten Alkylenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und R_9s ein Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Carbamoylrest ist; ein Alkenylrest mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, bei dem die Doppelbindung an einer anderen Position als Position 1 ist, oder ein Alkadienylrest mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Alkatrienylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, worin jede Doppelbindung an anderer Position als Position 1 ist und kein Kohlenstoffatom Teil von 2 Doppelbindungen ist und

R_2s Wasserstoff ist;

R_3s Wasserstoff oder ein Methylrest ist;

R_4s Wasserstoff; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; ein Methoxyrest; ein Halogen mit der Atomzahl von 9 bis 35; ein Trifluormethylrest; ein Cyanorest; ein Dimethylaminorest; ein Nitrorest; ein Phenylrest oder ein Benzylrest ist;

R_5s Wasserstoff; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; ein Methoxyrest; ein Halogen mit der Atomzahl 9 oder 17 oder ein Trifluormethylrest ist und

R_6s Wasserstoff; ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Methoxyrest ist
mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn
i) sowohl R_4s als auch R_5s Trifluormethylreste sind, daß diese dann nicht in ortho-Stellung zueinander sind;

ii) wenn R_1s ein Hydroxyalkylrest ist und jeder der Reste R_4s und R_5s ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkylresten, daß dann mindestens zwei Reste der Reste R_4s, R_5s und R_6s Alkylreste sind und

iii) wenn R_1s ein Alkylrest ist und R_4s ein Phenylrest ist, daß dann R_5s und R_6s etwas anderes als Methoxyreste sind; je nachdem in freier Form oder Salzform.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, die die Formel Ia hat, worin
R_1a Wasserstoff; ein Alkylrest mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen; ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkylresten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen mono- oder unabhängig disubstituiert ist; ein Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylanteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil; ein Alkoxyalkyl- oder Mercaptoalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, wobei der Alkoxy- oder Mercaptoteil an einer anderen Position als Position 1 gebunden ist; -CR_7aR_8aR_9a oder -CH₂CR_7aR_8aR_9a, worin R_7a und R_8a entweder unabhängig Wasserstoff, Methyl- oder Ethylreste sind oder zusammen einen unverzweigten Alkylenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und R_9a ein Alkoxycarbonylrest mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Carbamoylrest ist; ein Alkenylrest mit 4 bis 22 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung an einer anderen Position als Position 1 ist, oder ein Alkadienylrest mit 5 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkatrienylrest mit 7 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, worin jede Doppelbindung an einer anderen Position als Position 1 ist und kein Kohlenstoffatom Teil von 2 Doppelbindungen ist;

R_3a Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist;
einer der Reste R_4a und R_5a ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35; ein Trifluormethylrest; Cyanorest; Dialkylaminorest mit unabhängig 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylanteilen; Nitrorest; Phenylrest oder Benzylrest ist; wobei der andere der Reste R_4a und R_5a ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Trifluormethylrest ist; mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn
i) sowohl R_4a als auch R_5a Trifluormethylreste sind, daß sie dann nicht in ortho-Stellung zueinander sind und

ii) wenn R_1a ein Alkylrest ist und einer der Reste R_4a und R_5a ein Phenylrest ist, daß dann der andere der Reste R_4a und R_5a etwas anderes als ein Alkoxyrest ist; je nachdem in freier Form oder Salzform zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Verbindung der Formel Ia die Formel Ia' hat, worin
R_1a' ein Propyl- oder Isopropylrest oder ein Alkylrest mit 4 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, der an einer anderen Position als an dem Kohlenstoffatom, das an das Stickstoffatom gebunden ist, verzweigt ist; ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkylresten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen mono- oder unabhängig disubstituiert ist; ein Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil; ein Alkoxyalkyl- oder Mercaptoalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, wobei der Alkoxy- oder Mercaptoteil an einer anderen Position als Position 1 gebunden ist; -CR_7aR_8aR_9a oder -CH₂CR_7aR_8aR_9a, worin R_7a, R_8a und R_9a wie oben definiert sind; ein Alkenylrest mit 4 bis 22 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung an einer anderen Position als Position 1 ist, oder ein Alkadienylrest mit 5 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkatrienylrest mit 7 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, worin jede Doppelbindung an einer anderen Position als Position 1 ist und kein Kohlenstoffatom Teil von 2 Doppelbindungen ist;

R_3a wie in Anspruch 5 definiert ist;
einer der Reste R_4a' und R_5a' ein Methylrest; ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; ein Halogen mit der Atomzahl von 9 bis 35; ein Trifluormethylrest; Cyanorest; Dialkylaminorest mit unabhängig 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen; Nitrorest; Phenylrest oder Benzylrest ist; der andere der Reste R_4a' und R_5a' ein Methylrest; Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylrest ist mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn
i) beide Reste R_4a' und R_5a' Trifluormethylreste sind, daß sie dann nicht in ortho-Stellung zueinander sind;

ii) wenn R_1a' ein Alkylrest ist und einer der Reste R_4a' und R_5a' ein Phenylrest ist, daß dann der andere der Reste R_4a' und R_5a' etwas anderes als ein Alkoxyrest ist und

iii) R_4a' und R_5a' etwas anderes als beide Alkoxyreste sind.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, der die Formel Iaa hat, worin R_1aa ein Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylrest ist; R_4aa Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 ist und R_5aa ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindung der Formel Iaa nach Anspruch 7, die N-(5-Chlor-2-methylphenyl)-N'-propylthioharnstoff ist.
Verbindung der Formel Iaa nach Anspruch 7, die N-(5-Chlor-2-methylphenyl)-N'-2-methylpropylthioharnstoff ist.
Verbindung der Formel Iaa nach Anspruch 7, worin R_1aa, R_4aa bzw. R_5aa entweder
- CH(CH₃)₂, 5-Cl bzw. 2-CH₃ oder

- CH₂CH₂CH₃, 5-Cl bzw. 2-CH₂CH₃ oder

- CH₂CH₂CH₃, 5-F bzw. 2-CH₃ oder

- CH₂CH₂CH₃, 5-Br bzw. 2-CH₃ sind.
Verbindung der Formel Ia wie in Anspruch 5 definiert, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Verbindung nach Anspruch 11 zur Verwendung zur prophylaktischen oder heilenden Behandlung von Atherosklerose oder zur Erhöhung des Blutserumgehaltes an hochdichtem Lipoprotein.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, wie in Anspruch 7 definiert, umfassend, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel IIa mit einer entsprechenden Verbindung der Formel IIIa R_1aaNH₂ IIIa umsetzt und die entstehende Verbindung der Formel I je nachdem in freier Form oder Salzform gewinnt.