HRP20021024A2 - Systems and methods for treating mucosal surface - Google Patents

Description

Aplikacija je djelomice nastavak (CIP) istovremenoj patentnoj aplikaciji br. 09/676,339 prijavljene 29. rujna 2000, a koji je nastavak aplikacije 09/479,578 prijavljene 7. siječnja 2000. (sada U. S. Patent br. 6,245,776) koji je prijavljen prije aplikacije br. 60/115,253 prijavljene 8. siječnja 1999. Ta aplikacija također pokazuje korist aplikacije br. 60/213,420, prijavljene 22 lipnja 2000. Uz to, prikaz svake gore navedene aplikacije je ovdje ugrađen u citate.

Opis izuma

Područje izuma

Ovaj izum odnosi se na sustave i metode za tretman uvjeta povezanih s površinom sluznice, kao što je vaginalni dio cerviksa. Sustavi i metode mogu obuhvaćati spoj koji je modifikator imunog odgovora (IRM, engl. immune response modifier) koji je odabran od imidazokinolin-amina, imidazopiridin-amina, 6,7-fuzioniranih cikloalkilimidazopiridin-amina, imidazonafthidin-amina, oksazolokinolin-aminma i njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj mogućoj cjelini izum prikazuje sustave i metode koji su posebice pogodne za topičku primjenu u cerviksu, a za tretman stanja cerviksa kao što je cervična displazija uključujući displaziju povezanu s humanim papilomavirusom (HPV).

Ovaj izum je također upućen na sredstva za isporuku lijekova i metode primjene. Neki aspekti izuma su upućeni na isporuku u dijelove koji okružuju odabranu lokaciju. U nekim cjelinama je izum posebno pogodan za topičku isporuku farmakološkog sredstva u cerviks uterusa.

Dosadašnje spoznaje

Mnogi imidazokilnolin-amini, 6,7-fuzionirani cikloalkilimidazopiridin-amini, 1,2-premošteni imidazokinolin-amini, tiazolo- i oksazolokinolin-amini i pirimidini, imidazonafthidin- i tetrahidroimidazonafthidin-amini su pokazali dobru imunostimulirajuću, antivirusnu i antitumornu (uključujući antikancerogenu) aktivnost, i također se pokazalo da su korisni kao vakcinski adjuvansi za povećanje odgovora na vakcinu zaštitnog imunog sustava. Ovi spojevi su nadalje zajednički nazivaju kao "IRM" (immune response modifier) spojevi iz izuma. Spojevi koji su IRM se mogu odabrati iz skupine koji čine imidazokinolin-amini, imidazopiridin-amini, 6,7-fuzionirani cikloalkilimidazopiridin-amini, imidazokinolin-amini, 1,2-premošteni imidazokinolin-amini, te njihove farmaceutski prihvatljive soli. Metode za pripravu takvih IRM i farmaceutskih pripravaka koji ih sadrže prikazani su primjerice u U.S. Patentima br. 4,689,338; 5,389,640; 5,268,376; 4,929,624; 5,266,575; 5,352,784; 5,494,916; 5,482,936; 5,346,905; 5,395,937; 5,238,944; 5,525,612; 5,175,296; 5,693,811; 5,741,908; 5,939,090; 6,110,929; 4,988,815; 5,376,076; te PCT publikacije WO 99/29693; WO 00176505; WO 00/76518; te WO 00/76519. Cijeli prikaz svakog od ovih patentnih aplikacija je ovdje ugrađen referencijama.

Imunostimulirajuće antivirusne i antitumorne aktivnosti tih spojeva su diskutirane detaljno, a za neke specifične bolesti je pokazano da reagiraju na tretman s njima, uključujući sljedeće: karcinom bazalnih stanica, ekcem, trombocitopenija, hepatitis B, multipla skleroza, neoplastične bolesti, psorijaza, reumatoidni artritis, herpes simpleks tipa I i bradavice. Jedan od tih IRM spojeva poznat kao imikvimod je komercijalna topička formulacija AldaraTM, a za tretman anogentialnih bradavica povezane s humanim papilomavirusom.

Smatra se da je mehanizam antivirusne i antitumorne aktivnosti tih IRM spojeva u suštini povećanje imunog odgovora zbog indukcije različitih važnih citokina (npr. interferona, interleukina, faktora tumorske nekroze itd.). Za takve spojeve je pokazano da stimuliraju brzo oslobađanje nekih monocita/makrofaga izvedenih iz citokina i također su sposobni stimulirati B stanice da izlučuju antitijela koja igraju važnu ulogu u antivirusnoj aktivnosti i antitumorskoj aktivnosti IRM spojeva. Jedan od glavnih imunostimulirajućih odgovora na te spojeve je indukcija produkcije interferona (IFN)-α, za koju se vjeruje da je vrlo važna u pokretanju opažene antivirusne i antitumorske aktivnosti. Štoviše, povećanje regulacije citokina, kao što je primjerice faktor tumorske nekroze (TNF), IL-1 i IL-6, također ima potencijalne povoljne aktivnost i vjeruje se da doprinosi antivirusnoj i antitumorskoj aktivnosti tih spojeva.

Mada su neki povoljni efekti IRN poznati, sposobnost da se postigne terapijski učinak topičkom aplikacijom IRM, a za tretman nekih uvjeta na određenom mjestu može biti sakrivena zbog iritacije tkiva, ispiranja formulacije, teškog prodiranja ili neželjene sistemske isporuke topički danog spoja. Prema tome, postoji potreba za novim metodama, formulacijama i sistemima kojim se dobiva veći terapijski učinak te klase spojeva.

Topičko davanje farmakološkog sredstva na površinu tkiva može dovesti do lokaliziranog terapijskog učinka bez istovremenog sistemskog efekta. Međutim, topičko davanje je često teško ili nemoguće zbog anatomskog položaja tkiva. U nekim slučajevima davanje sredstva općoj anatomskoj regiji koja uključuje ili okružuje ciljano tkivo može biti alternativa izravnom topičkom davanju. Uz to, čak i u slučaju ako sredstvo nije iritirajuće, regionalna aplikacija tipično zahtjeva upotrebu većeg volumena ili koncentracije sredstva, a da bi se postigao terapijski učinak ekvivalentan onom postignutom izravnom aplikacijom na ciljano tkivo.

Cerviks je jedan primjer ciljanog tkiva za koje je teško primjeniti topičko sredstvo. U stojećem položaju je cerviks je tipično smješten relativno u gornjem dijelu vaginalne šupljine. Međutim, mada je cerviks smješten u gornjem dijelu vaginalne šupljine, godine, stanje estrogenog ciklusa, trudnoća i ostali faktori uzrokuju promjenjivost mjesta cerviksa u raznim ženama i u istoj ženi u raznim fazama života.

Neka stanja cerviksa se mogu pogodno tretirati topičkim davanjem farmakološkog sredstva. Displazija cerviksa je primjer patološkog stanja koje se može učinkovito tretirati izravnom isporukom lijeka na površinu cerviksa, a gdje se abnormalne stanice tipično pojavljuju. Nažalost, mnogi sada pristupačni aplikatori za isporuku vaginalnih lijekova nisu pogodni za davanje lijeka na površinu cerviksa. Kako displazija cerviksa vodi karcinomu cerviksa, aplikator koji nije optimalan nije prihvatljiva mogućnost.

Većina od sada prisutnih vaginalnih aplikatora za davanje u vaginalnu šupljinu općenito nije za izravno davanje u cerviks. Općenito, duljina i konfiguracija aplikatora nije dovoljna da osigura isporuku sredstva u gornje dijelove vaginalne šupljine. Isporuka u srednje i niže dijelove vagine ne osigurava stizanje sredstva do površine cerviksa u gornjem dijelu vagine. Uz to, s izuzetkom nekih orijentacija tijela, gravitacija uzrokuje odvođenje sredstava iz cerviksa. Normalno ispiranje i oticanje tekućina, menstrualnih i nemenstrualnih, također odvode tvar iz cerviksa. Stoga, bilo koji aplikator koji može ponovljeno isporučivati odgovarajuću količinu sredstva u gornji dio vaginalne šupljine smanjuje rizik tretmana.

Prevladavanjem netočnosti sadašnjih vaginalnih aplikatora koji se koriste za isporuku sredstva u cerviks, a tako da su volumen ili koncentracije lijeka u suvišku, može biti neprihvatljivo zbog rizika od neželjenih efekata na okolna tkiva. Međutim, isporuka smanjenih volumena ili koncentracija, a da se izbjegne iritacija okolnog tkiva je rizično zbog posljedica neučinkovitog tretmana.

Prema tome, postoji stalna potreba za poboljšanje sustava isporuke i za metodama topičke aplikacije farmakološkog sredstva.

Sažetak izuma

Jedan aspekt izuma uključuje sustav za tretman uvjeta povezanih s površinom sluznice. Sustav sadrži spoj koji je modifikator imunog odgovora (IRM) odabran od imidazokinolin-amina, imidazopiridin-amina, 6,7-fuzionih cikloalkilimidazopiridin-amina, 1,2-premoštenih imidazokinolin-amina, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Sustav sadrži aplikator za davanje IPR spoja na površinu sluznice.

Sljedeći aspekt izuma uključuje sustav koji se sastoji od spoja koji je modifikator imunog odgovora (IRM) odabran od imidazokinolin-amina, imidazopiridin-amina, 6,7-fuzionih cikloalkilimidazopiridin-amina, imidazonafthidrin-amina, oksazolokinolin-amina, tiazolokinolin-amina, 1,2-premoštenih imidazokinolin-amina, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Sustav sadrži aplikator za davanje IPR spoja na površinu sluznice.

Primjerice, spoj IRM može biti 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amin ili 4-amino-α,�α-dimetil-2-ethoksimetil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-etanol ili 2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]kinolin-4-amin.

Sustav može biti korišten za tretman stanja povezanih s površinom sluznice, a može biti vaginalni dio cerviksa. Primjeri stanja povezanih s površinom sluznice uključuju displaziju i intraepitelnu neoplaziju cerviksa.

U jednoj cjelini iz primjera, naprava za aplikaciju može sadržavati šuplju cijev i pomični klip koji je smješten unutar cijevi.

U sljedećem aspektu izum uključuje metode tretmana stanja povezanih s površinom sluznice. Metoda sadrži upotrebu modifikatora imunog odgovora (IRM) odabranog od sljedećih: imidazokinolin-amin, imidazopiridin-amin, 6,7-fuzioni cikloalkilimidazopiridin-amin, imidazonafthidrin-amin, oksazolokinolin-amin, tiazolokinolin-amin, 1,2-premošteni imidazokinolin-amin, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Metoda također uključuje aplikator za davanje IRM spoja na površinu sluznice. Uz to, metoda nadalje uključuje primjenu spoja IRM na površini sluznica s aplikatorom.

Metoda može sadržavati smještanje aplikatora u vaginu, smještanje distalnog kraja aplikatora u susjedstvo vaginalnog dijela cerviksa i primjenu spoja koji je IRM u vaginalnom dijelu cerviksa.

Barem neke cjeline prikazane ovdje prikazuju sustav za primjenu lijeka i metodu pogodnu za topičko davanje sredstva na tkivo. Sustavi i metode mogu biti pogodne za intravaginalnu isporuku farmakološke formulacije. Primjerice, neke cjeline su pogodnu učinkovitu topičku primjenu farmakološkog sredstva u cerviks, za tretman ili prevenciju stanja uključujući primjerice displaziju cerviksa.

Dodatni aspekti će se prikazati u dijelu koji slijedi, a dio će biti jasan iz opisa ili se može savladati praksom iz izuma. Vidjet će se da neka mjesta kroz specifikaciju imaju upute putem navedenih primjera. U svakom slučaju, navedeni primjeri služe kao skupina predstavnika, te nije mišljeno da budu isključivi.

Valja razumjeti da su sljedeći opći opis i sljedeći detaljni opis primjeri i služe samo a objašnjenje, a nisu restriktivni.

Prikazane slike koje su priložene čine dio ove specifikacije, ilustriraju neke cjeline iz izuma i skupa s opisom služe za principijelno objašnjenje izuma.

Kratki opis slika

SLIKA 1A je tlocrt sustava za tretman koji uključuje aplikator i spremnik koji sadrži IRM spoj, a pakirani su zajedno;

SLIKA 1B je tlocrt sustava za tretman s nekoliko prethodno napunjenih spremnika IRM spoja;

SLIKA 2 je rastavljena perspektiva komponenata naprave za intravaginalno davanje;

SLIKA 3 je proksimalni kraj primjera naprave za intravaginalno davanje;

SLIKA 4 je uzdužni presjek primjera naprave za intravaginalno davanje uzete preko linije 4-4, a pokretni član je povučen proksimalno;

SLIKA 5 je uzdužni presjek primjera naprave za intravaginalno davanje uzete preko linije 4-4, a pokretni član je potisnut distalno;

SLIKA 6 je krupni detalj proksimalnog kraja naprave za intravaginalno davanje ilustrirane na SLICI 5;

SLIKA 7 je krupni detalj distalnog kraja naprave za intravaginalno davanje ilustrirane na SLICI 5;

SLIKA 8 je krupni detalj perspektive komponenata s mogućom alternativnom cjelinom naprave za intravaginalno davanje prema izumu;

SLIKA 9 je uzdužni presjek naprave za intravaginalno davanje sa SLIKE 8 s pokretnim članom povučenim proksimalno;

SLIKA 10 je uzdužni presjek naprave za intravaginalno davanje sa SLIKE 8 s pokretnim članom koji je distalno napredovao;

SLIKA 11 je krupni detalj distalnog kraja naprave za intravaginalno davanje ilustrirane na SLICI 10;

SLIKA 12 je krupni detalj distalnog kraja naprave za intravaginalno davanje ilustrirane na SLICI 10

SLIKA 13 je bokocrt komponenata alternativnog proksimalnog kraja naprave za intravaginalno davanje;

SLIKA 14 je bokocrt komponenata sljedećeg alternativnog proksimalnog kraja naprave za intravaginalno davanje;

SLIKA 15 je uzdužni presjek primjera naprave za intravaginalno davanje prethodno napunjene formulacijom;

SLIKA 16 je graf koji uspoređuje transport imikvimoda preko kože bezdlakog miša iz triju farmaceutskih formulacija od kojih svaki sadrži imikvimod;

SLIKA 17 je graf koji uspoređuje transport imikvimoda preko kože bezdlakok i izostearinsku kiselinu;

SLIKA 18 je graf koji uspoređuje srednju vrijednost koncentracije imikvimoda u serumu u štakorima nakon jedne intravaginalne doze Formulacije A ili Formulacije B; te

SLIKE 19A i 19B prikazuju farmakokinetičku usporedbu imikvimoda u štakorima nakon vaginalnog davanja doze Formulacije A ili Formulacije B.

Opis cjelina

Sada će se detaljno navesti neki primjeri cjelina iz izuma, primjeri koji su ilustrirani u priloženim slikama. Kadgod je moguće, isti broj referencije će se koristiti kroz sve slike, a kad se navode isti ili slični dijelovi.

Ovaj izum može djelomice biti upućen na aplikatore za lijekove i metode isporuke farmakološkog sredstva na određeno mjesto. U nekim alternativnim cjelinama, naprava za davanje se može postaviti za intravaginalnu isporuku farmakološkog sredstva. U alternativnoj cjelini, prikazana naprava za davanje može biti primjenjena za topičko davanje farmakološkog sredstva intravaginalno, kao što je cerviks, a za tretman stanja uključujući primjerice displaziju cerviksa. Općenito, naprave za davanje se mogu koristiti za isporuku farmakoloških sredstava često i u količinama neophodnim za dobivanje željenog rezultata tretmana.

Kroz specifikaciju tumačenje može biti prikazano navedenim primjerima. U svakom slučaju, navodi služe samo kao predstavnici skupine. Nije mišljeno da su navodi isključivi.

Ovdje korišten termin "farmakološko sredstvo" uključuje bilo koje sredstvo ili kombinaciju sredstava koji se mogu koristiti za dijagnozu, tretman, liječenje, poboljšanje, prevenciju ili za drugačije djelovanje na stanja pacijenta. Termin "stanje" odnosi se na infekcijska, ne-infekcijska, patološka, biokemijska ili druga stanja u pacijentovom tijelu koje se može tretirati prema izumu.

Kroz specifikaciju, osim kad se drugačije naznači, termini "proksimalni" i "distalni" su relativni pojmovi. Termin "proksimalni" se odnosi na mjesto najbliže korisniku (primjerice ruci korisnika koje rukuje s napravom za davanje) a termin "distalni" se odnosi na mjesto najdalje od korisnika. Stoga u tipičnoj cjelini, proksimalni kraj naprave za isporuku će biti najbliže mjestu gdje se smješta ruka korisnika, a distalni kraj instrumenta će biti smješten najbliže mjestu tkiva na kojem će sredstvo biti primjenjeno.

Kako se ovdje koristi, "stanje povezano sa sluznicom" označava upalna, infektivna, neoplastična ili druga stanja površine sluznice na koje će se djelovati terapijskim ili profilaktičkim sredstvom koje se topički nanosi na površinu sluznice.

Ako nije drugačije navedeno, termin "tretirati" i odgovarajući izvedeni termini kao što je "tretman", "tretirajući" itd. se ovdje koriste općenito da ukažu na davanje farmaceutskog sredstva zbog bilo kojeg razloga u pacijenta i nije namjera da se razlikuju preventivni, terapeutski, dijagnostički, paliativni ili drugi postupak. Termin "terapijski učinkovita količina" znači količinu sredstva danog da se dobije željeni terapijski učinak, kao što je indukcija citokina, antivirusna ili antitumorna aktivnost. "Terapijski učinkovita količina" uključuje jednu dozu sredstva korištenog u terapiji u periodu vremena, a da se postigne željeni terapijski učinak.

Neke moguće cjeline naprava i metoda iz izuma mogu biti pogodne za isporuku sredstva u cerviks maternice putem vaginalnog tretmana (tj. prevencija, dijagnoza, poboljšanje itd.) stanja cerviksa. U nekim mogućim cjelinama, naprava za davanje iz izuma može biti posebno pogodna za isporuku modifikatora imunog odgovora (IRM) u cerviks, a za stanja cerviksa. Primjeri modifikatora imunog odgovora pogodnih za izum uključuju one prikazane u primjerice U.S. Patentima br. 4,689,338; 5,389,640; 5,268,376; 4,929,624; 5,266,575; 5,352,784; 5,494,916; 5,482,936; 5,346,905; 5,395,937; 5,238,944; 5,525,612; 5,175,296; 5,693,811; 5,741,908; 5,939,090; 6,110,929; 4,988,815; 5,376,076; te PCT publikacije WO 99/29693; WO 00176505; WO 00/76518; te WO 00/76519. Cijeli prikaz svakog od ovih patenata i patentnih aplikacija je ovdje ugrađen citatom. Neki mogući IRM pogodni za izum uključuju 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amin (imikvomod) i spojeve i formulacije koji su prikazani u istovremenim US Patentima br. 09/479,578 i PCT publikaciji WO 00/06577. Cijeli prikaz svakog od ovih patenata i aplikacija su ovdje ugrađeni citatom.

Općenito "korisnik" ovih naprava za davanje (također naveden kao aplikator) uključuje zdravstvenog radnika koji primjenjuje sredstvo na pacijenta ili samog pacijenta koji sam sebi daje sredstvo.

U nekim mogućim cjelinama, naprava za davanje može točno isporučiti prethodno određenu količinu farmaceutskog sredstva na odabrano mjesto sa smanjenom vjerojatnosti neželjene isporuke u okolno tkivo. Tipično se prethodno određena količina terapijski učinkovita jedinična doza. Točnom primjenom sredstva na određeno mjesto se postiže terapijski rezultat, uz smanjivanje mogućnosti iritacije tkiva u susjedstvu odabranog mjesta primjene.

U slučaju intravaginalnih aplikatora za davanje, mogu se smanjiti neželjeni nuzefekti uzrokovani sredstvom. Primjerice, kada je isporuka sredstva poželjna samo u cerviksu, a zbog stanja cerviksa, isporukom sredstva na duga mjesta u gornjem dijelu vaginalne šupljine sredstvu nepotrebno može biti izložena i donja vaginalna šupljina ili druga okolna tkiva. Ne samo što je tkivo koje nije ciljano izloženo sredstvu, nego također postoji mogućnost iritacije tkiva uzrokovano sredstvom ili drugi komponentama farmakološke formulacije.

Intravaginalne naprave za davanje mogu isporučivati točan volumen sredstva (ili njegove formulacije) koji je manji od volumena koji se tipično koristi za davanje ostalih intravaginalnih lijekova. U nekim cjelinama, intravaginalni dispergeri mogu isporučiti od oko 0.01-10 mL, u drugim mogućim cjelinama oko 0.5 do 4 mL, tipično oko 1.0 mL.

Naprave za davanje se mogu prethodno napuniti terapijski učinkovitom količinom određenog sredstva ili ih puni korisnik u vrijeme davanja. U zadnjem slučaju su konfigurirane da prime sredstvo iz izvora sredstva (npr. aluminijske cijevi, plastične cijevi itd.) iz kojih se može puniti naprava za davanje. Neke naprave za davanje tipično mogu imati maksimalni volumen sredstva. Alternativno ili uz to, naprave za davanje mogu imati oznake volumena za punjenje količina koje su manje od maksimalnog volumena naprave za davanje.

U mogućoj cjelini prethodno napunjenom napravom za davanje može se ukloniti mogućnost punjena naprave za isporuku s netočnom količinom sredstva. U jednoj mogućoj cjelini se naprave mogu puniti formulacijom, uključujući spoj koji je modifikator imunog odgovora (IRM), potrebnom za jedan tretman. Bez obzira je ili prethodno napunjena ili nije, naprava može biti zapakirana u vanjski omotač, kao što je folija koja održava sterilnost i može djelovati kao zaštita od vlage.

Naprava može biti oblikovana po poznatim metodama uključujući postupak preko kalupa kojim se oblikuje plastični aplikator od polimernih materijala kao što je polietilen velike gustoće, polietilen male gustoće, polietilen linearne gustoće ili polipropilen.

SLIKA 1A prikazuje tretmanski sustav 400 uključujući napravu za aplikaciju 10 i spremnik 401 za formulaciju pakiran skupa u paketu 402. Naprava 10 može biti konfigurirana tako da se puni formulacijom iz spremnika 401, a dovođenjem njih u kontakt jedan s drugim pri kojem može doći do protoka.

SLIKA 1B prikazuje tretmanski sustav 400 u kojem je formulacija u prethodno napunjen patronama 401a-401d koje mogu biti unešene u napravu za davanje 10 u nekom vremenu.

SLIKE 2 i 4 pokazuju moguću cjelinu intravaginalne naprave za isporuku 10 prema izumu. Kao što je ilustrirano, naprava 10 može uključivati distalni kraj 1, proksimalni kraj 2 i uzdužnu os X-X koja tamo prolazi. SLIKA 2 je uvećana perspektiva komponente naprave 10 uključujući produljenu cijev 3 koja ima kraj za isporuku 4, operirajući kraj 5 i lumen 6 koji tuda prolazi. Otvaranje kraja 5 može obuhvaćati mjesto za smještanje ruke 7 kao što su obodi 8a i 8b za držanje naprave 10 tijekom upotrebe. U nekim cjelinama produljena cijev 3 može imati duljinu od oko 6 cm do oko 24 cm, tipično, od oko 10 cm do oko 18 cm.

Član za pritiskanje 11 može klizati unutar lumena 6 produljene cijevi 3 i može uključivati kraj za pritiskanje 12 i kraj za pokretanje 13. Kraj za pritiskanje 12 može uključivati platformu 14 za smještaj palca korisnika ili prsta koji distalno pokreće član za pritiskanje 11 i mogu imati distalni vršak 16 na suprotno kraju 17. Kapica 18 pričvršćena na distalni kraj 4 naprave 10 se može skidati, a poznatim načinima kao što je primjerice navojem ili trenjem.

SLIKA 4 je distalni kraj naprave 10, a SLIKA 4 je uzdužni presjek naprave 10 uzete preko linije 4-4 SLIKE 3. Na SLICI 4 prikazan klip 15 je pričvršćen na pokretajući kraj 13 ili član za pritiskanje 11 i smješten je u prvi položaj kojim nastaje komora 20 za prihvat prethodno određene količine farmakološkog sredstva.

U nekim mogućim cjelinama, komora 20 će imati volumen za farmakološko sredstvo od oko 5 mL do 0.1 mL, tipično oko 2 mL do 0.5 mL, a može oko 1.0 mL. U mogućoj cjelini, pokretajući kraj 13 člana za pritiskanje 11 se može povratno smjestiti u probušeno mjesto 19 klipa 15. Stoga u toj mogućoj cjelini, ako se član za pritiskanje 11 povlači proksimalno pokretajući kraj 13 člana 11 se može slobodno povlačiti iz probušenog mjesta 19, a klip 15 neće biti povučen proksimalno s članom za pritiskanje 11. Taj mogući aspekt može spriječiti prodor sredstva nakon istjerivanja sredstva iz komore 20, te također može spriječiti prodor tkiva u kraj za isporuku 4 cijevi 3, a ako je član za pritiskanje 11 povučen proksimalno.

Uz to, u nekim dodatnim cjelinama, lumen 6 može uključivati zapreku 40 kao što je dio koji strši 41, koja se može protezati u lumen 6 za sprječavanje proksimalnog vraćanja klipa 15. Bez obzira je li naprava 10 prethodno napunjena sredstvom ili je puni korisnik u vrijeme upotrebe, položaj zapreke 40 može osigurati fiksni maksimalni volumen komore 20 u kojoj je sadržana prethodno određena količina sredstva. Ta zapreka može spriječiti da korisnik pređe određenu dozu sredstva 10, a kada je naprava punjena sa sredstvom prije upotrebe.

Kapica 18 je prikazana pričvršćena na kraj za isporuku 4. Kapica 18 može biti spojena trenjem na vanjsku površinu 35 kraja za isporuku 4. Alternativno ili uz to, kapica 18 može uključivati osnovu 18a koja je na bazi trenja spojena na distalni kraj 1 lumena 6. Distalni kraj 1 lumena 6 može alternativno imati ženski navoj (nije prikazano) koji može primiti muški navoj (nije prikazano), a koji može biti prisutan na vanjskoj površini osnove 18a. Kapica 18 može također uključivati jezičac 18b za lakši prihvat kapice 18, a kad se uklanja s cijevi 3.

Kapica 18 može imati reljefnu građu kao što su kvrge ili izbrazdana površina itd. a za lakše uklanjanje. Oznake kao što su ugravirane strelice mogu biti na kapici 18 da pokažu smjer odvijanja za uklanjanje čime se doprinosi lakoći upotrebe naprave.

Na SLICI 5 član za pritiskanje 11 se distalno pokreće do položaja koji bi uzrokovao izlaženje farmakološkog sredstva iz komore 20. U mogućim ilustriranim cjelinama, a kada član za pritiskanja 121 distalno napreduje, distalni vršak 16 klipa 15 se proteže preko distalnog kraja 4 produljene cijevi 3. Uz to, distalni vršak 16 se može oblikovati konveksno ili u obliku kupole prema van čime se daljnje osigura kompletno izbacivanje sredstva iz komore 20.

SLIKA 6 je krupni detalj moguće cjeline proksimalnog kraja 2 naprave za isporuku 10. U ilustriranoj cjelini, platforma 14 člana za pritiskanje 11 tvori rame 25 na mjestu spajanja s pritiskajućim krajem 12 pritiskajućeg člana 11. Kada pritiskajući član 11 distalno napreduje unutar lumena 6, rame 25 može stati naslanjanjem na operativni kraj 5 produljene cijevi 3, što može ukazivati na kompletnu isporuku farmakološkog sredstva iz komore 20 naprave 10.

SLIKA 7 je krupni detalj moguće cjeline distalnog kraja 1 naprave za isporuku 10. Kao što je ilustrirano, distalni kraj komore 20 lumena 6 može uključivati sužavanje 30. Vanjska površina 31 klipa 15 može također imati sužavanje 32 koje se pruža do distalnog vrška 16. Odgovarajuća suženja 30 i 32 mogu olakšavati kompletnu isporuku farmakološkog sredstva koje je sadržano u komori 20 kada pritiskajući član 11 napreduje distalno. Klip 15 također uključuje prsten za zatvaranje 33 kao što je okružujući obod 34 koji se može čvrsto prijanjati na lumen 6, a da se osigura da je značajni obrok, preferirano kompletan, farmakološkog sredstva uklonjen s lumena 6 kako klip 15 napreduje distalno. Stoga lumen 6 može imati barem dva različita promjer, promjer lumena LD i promjer isporuke DD. Tipični promjer lumena LD može biti oko 5 dok oko 15 mm, a tipični promjer isporuke može biti od oko 2 do oko 10 nm. U primjeru naprave za isporuku 10 s maksimalnim volumenom komore od oko 1 mL, duljina produljene cijevi 3 može biti oko 12-20 cm, LD može biti oko 10 mm, a DD može biti oko 6 mm.

Vanjska površina 15 distalnog kraja 1 produljene cijevi 3 može također imati sužetak 36 koji olakšava umetanje distalnog kraja 1 naprave 10 u vaginu. Nakon izbacivanja sredstva iz spremnika 20, suženi dio 36 može također osigurati da sva sredstva za davanje ostane na mjestu isporuke. Primjerice, kada se sredstvo isporučuje u cerviks, vaginalna stjenka koja okružuje distalni kraj 1 može se čvrsto omotati oko distalnog vrška 1 čime se uklanja bilo koje preostalo sredstvo na vršku, za razliku od aplikatora koji imaju oštre krajeve vrška (tj. pravi cilindar) ili vršak oštrog kraja s zaokruženim kutevima.

Tijekom upotrebe korisnik može smjestiti palac i srednji prst proksimalno na obode 8a i 8b mjesta za ruku 7 da drži napravu 10 na odabranom mjestu, dok kažiprst korisnika smješten na platformi 14 distalno pokreće pritiskajući član 11 tako da distalni vršak 16 klipa 15 istiskuje farmakološko sredstvo iz spremnika 20 da isporuči sredstvo intravaginalno, kao što je površina sluznice cerviksa.

SLIKA 8 je povećani bokocrt komponenata s mogućom alternativnom cjelinom naprave za intravaginalno davanje 100. Kao što je ilustrirano, naprava za isporuku 100 može uključivati proksimalni kraj 101, distalni kraj 102 i longitudinalnu osu X-X koja tamo prolazi. Produljena cijev 103 može imati kraj za isporuku 104, operirajući kraj 105 i lumen 106 koji tuda prolazi. Kapica 108 koja se može pokretati klizno ili navojima je pričvršćena na distalni kraj 102 naprave 100 kao što je opisano za kapicu 18 naprave 10.

Operirajući kraj 105 produljene cijevi 103 može uključivati mjesto za smještaj ruke 107 uključujući vršak 118 da olakša rukovanje napravom 100 tijekom upotrebe. U mogućoj ilustriranoj cjelini, rub otvora 118 se može pružati kontinuirano oko oboda operativnog kraja 105. Međutim, bit će jasno da rub 118 ne mora biti kontinuiran, te se u drugim cjelinama rub 188 može izostaviti.

Član za pritiskanje 11 se može klizno primiti u lumen 106 i može uključivati kraj za pritiskanje 113, kraj za pomicanje 114, a rudo 115 se pruža između njih. Pritiskajući član 113 može uključivati platformu 116 za smještaj palca korisnika ili prst za distalno napredavanje pritiskajućeg člana 111 tijekom upotrebe. Platforma 116 može imati konkavnu površinu 117 za bolji smještaj jagodice prsta ili placa korisnika. Klip 120 može biti fiksno smješten na pokretajući kraj 114 člana za pritiskanje 111 ili pokretajući kraj 114 koji se može skinuti je, smještan u usjek 122a na kraju 122. Klip 120 može uključivati distalni vršak 121. U nekim cjelinama, distalni vrh 121 može biti distalno udubljen ili imati oblik kupole prema van, a da daljnje osigura izlaženje sredstva.

SLIKA 9 je longitudinalni presjek naprave 100 pokazujući komoru 130 za primanje prethodno određene količine farmakološkog sredstva kada je pritiskajući član 111 u blizini uvučen u lumen 106 produljene cijevi 103. SLIKA 10 ilustrira da se pri distalnom napredovanju pritiskajućeg člana 111 distalni vršak 121 klipa 120 može pružati preko distalnog kraja 102 produljne cijevi 103.

SLIKA 11 je krupni detalj distalnog kraja 102 naprave 100 koja ilustrira da komora130 uključuje suženje 131 na distalnom kraju 102 lumena 106. Moguće suženje 131 komore 130 može biti konfigurirano da odgovara odgovarajućem suženjem 132 u distalnom dijelu klipa 120. Zakrivljene površine 131 i 132 mogu olakšavati kompletan izlaz farmakološkog sredstva sadržanog u komori 130.

Klip 120 također može uključivati prsten za zatvaranje 113 kao što je okolni obod 134 koji može čvrsto pijanjati na lumen 106 da se osigura kompletni izlaz sredstva pri distalnom napredovanju klipa. Vanjska površina 135 distalnog kraja 102 produljene cijevi 103 može imati suženje 136 zbog gore diskutiranog razloga.

Kao i s napravom 10, u nekom mogućim cjelinama lumen 106 može uključivati zapreku 140 kao što je dio koji strši 141 koji se može protezati u lumen 106 da spriječi proksimalno vraćanja klipa 120. Bez obzira je li naprava 100 prethodno napunjena sredstvom ili je puni korisnik u vrijeme upotrebe, položaj zapreke 140 može osigurati fiksni maksimalni volumen komore 120 u kojoj je sadržana prethodno određena količina sredstva.

SLIKA 12 je krupni detalj moguće cjeline proksimalnog kraja 101 naprave 100 sa SLIKE 10 koja ilustrira da potpunim pomakom pritiskajućeg člana 11 distalno, platforma 116 pritislkajućeg kraja 113 može biti prekinuta unutar operativnog kraja 105 produljene cijevi 103. Ta karakteristika smanjuje vjerojatnost da neka ili sva farmakološka sredstva koja su izašla iz komore 130 budu usisana natrag u komoru 130 nakon isporuke, a proksimalnim povlačenjem pritiskajućeg člana 111 nakon izlaska farmakološkog sredstva.

U nekim cjelinama također operativni kraj 105 produljene cijevi 103 i pritiskajućeg kraja 113 pritiskajućeg člana 111 može biti konstruiran da ima zvučni ili osjetni signal korisniku kada je izlazak sredstva kompletan. Prema toj mogućoj cjelini, operativni kraj 105 lumena 106 može uključivati projektirajuću površinu 145 kao što su brazde 146 na mjestu prokismalne platforme 116, a kada je pritiskajući član 111 potpuno pomaknut distalno. Platforma 116 može biti primljena tako da je platforma 116 pritiskom distalno preko brazde 146 tvori signal kojim obavještava korisnika da je sredstvo kompetno istisnuto. Brazde mogu također djelovati za "zaključavanje" člana za pritiskanje 111 u distalno napredovanom dijelu i mogu spriječiti proksimalno vraćanje pritiskajućeg člana 111.

Bit će jasno da uz promjer lumena LD i promjer za isporuka DD, lumen 106 također ima promjer PO na operativnom kraju 105. Lumen 106 stoga može imati suženje 150 koje se pruža između promjera PO i LD. U primjeru naprave za isporuku 100 koja ima maksimalni volumen komore oko 1 mL, duljina produljene cijevi 103 je oko 15 do oko 17 cm, LD je oko 11-15 mm, a DD je oko 7-12 mm.

U mogućoj alternativnoj cjelini, dio produljene cijevi 103 pokazano kao da ima paralelna mjesta klizenja (vidi npr. SLIKU 9) koja se pružaju od proksimalnog kraja do distalnog kraja. To može omogućiti punjenje naprave za isporuku s farmakološkim sredstvom na proksimalnom kraju produljene cijevi, a ne na distalnom kraju. Bez sužetka, kao što je upravo opisano, pokušaj pritiskanja klipa na distalnom mjesto po nesuženoj cijevi, a nakon unošenja formulacije, može biti prekinuto zrakom koji može biti uhvaćen između klipa i stjenke lumena. Sužavanjem produljenog lumena, kao što je opisano, može se održavati razmak između klipa i stjenke, što dozvoljava da zrak pobjegne distalnim napretkom klipa. Takvo suženje može biti postupno po duljini produljene cijevi, ili može biti naglo pored mjesta klipa kojim se prethodno određuje volumen na distalnom kraju produljene cijevi.

SLIKA 13 ilustrira drugu moguću cjelinu operativnog kraja produljene cijevi pogodne za napravu za intravaginalnu isporuku 10, 100 prema izumu. Prema toj cjelini, operativni kraj 201 produljene cijevi 200 može biti konfiguriran tako da omogući da je indikator 203 orijentacije naprave 200 oko uzdužne osi X-X. Stoga su u cjelini sa SLIKE 13, suprotne strane 204 i 205 linearne dajući operativni kraj s ovalnim presjekom. U toj cjelini rubni otvor 206 se može pružati oko perimetra operativnog kraja 201. Bit će, međutim, jasno da rubni otvor može postupno nedostajati ili biti prekidan oko perimetra.

SLIKA 14 ilustriran sljedeću moguću cjelinu operativnog kraja produljene cijevi 300 pogodne za napravu za intavaginalnu isporuku prema izumu. U toj cjelini operativni kraj 301 produljene cijevi 300 može biti konfiguriran tako da ima također indikator 303 za orijentaciju naprave 100 oko longitudinalne osi X-X. Operativni kraj 301 može imati kuteve 304a-304d. Stjenke 305a-305d operativnog kraja 301 između kuteva 403a-403d sužetka pokreću operativni kraj dijametra PO u lumen dijametra LD. U ilustriranoj cjelini, proksimalni aspekt svake stjenke 305a-305d može uključivati konkavni dio 306a-306d koji se pruža od distalno na površinu stjeni 305a-305d. Uz to, platforma 350 pritiskajućeg člana (nije vidljivo) može distalno imati konkavnu površinu 351 i četiri kuta 352a-352d konfigurirani da odgovaraju kutevima 304a-304d stjenki 305a-305d. Vrh oboda (nije prikazan u cjelini) može ali ne mora biti prisutan oko proksimalne ivice operativnog kraja 301, kao što je opisano za napravu 10 i 110.

Naprava za intravaginalnu isporuku može omogućiti isporuku točno određenog volumena sredstva koji je manji od tipično korištenog za druge vaginalne lijekove. Mnoge vaginalne aplikacije isporučuju oko 5 mL sredstva, a aplikacija nije lokalizirana nego se isporučuje općenito u vaginalnu šupljinu.

U mogućoj cjelini, kao što je prikazano na SLICI 15 aplikator 10 može biti prethodno napunjen produktom P, da se eliminira mogućnost netočnog punjenja aplikatora. Međutim, kao se naprava treba puniti u vrijeme korištenja, u napravi se mogu postaviti zapreke na maksimalnom volumenu koji može pomoći eliminaciji mogućnosti prekoračenja prethodno određene doze.

Bilo koji od gore spomenutih aplikatora može imati dovoljnu duljinu koja dozvoljava da distalni kraj aplikatora bude smješten na ili vrlo blizu cerviksa dok dio aplikatora prolazi kroz vaginu, a proksimalni kraj je smješten izvan vagine. Duljina aplikatora se može konfigurirati da osigura isporuku spoja koji je IRM u najgornji kraj vaginalne šupljine, dok je proksimalni kraj izvan vagine. Primjerice, duljina aplikatora može biti dovoljna da se prilagodi anatomskoj raznolikosti žena, tako da tretman je omogućen i ženama s duljom vaginalnom šupljinom .

Intavaginalna naprava za isporuku tijekom upotrebe se može držati na proksimalnom kraju između palca i srednjeg prsta, te platforma pritiskajućeg člana otpuštati (tj. napredovati distalno) kažiprstom, a da se isporuči sredstvo.

U mogućim cjelinama pritiskajući član se može prethodno smjestiti unutar lumena produljene cijevi i biti spreman za upotrebu. Ako je naprava za isporuku punjena prije upotrebe, distalni kraj produljene cijevi može imati ženske navoje koje odgovaraju muškim navojima na izvoru lijeka, kao što je aluminijska cijev, a da se osigura zatvaranje navojem dok se lijek prenosi iz izvora i komoru naprave za isporuku.

Naprave mogu biti pakirane u zataljenim vrećicama čime se osigurava sterilnost i suhoća. Zataljena vrećica može biti načinjena od bilo kojeg pogodnog materijala za zaštitu farmakološkog sredstva kao što su folije, laminati folije (npr. metalni i plastični sloj). U nekim cjelinama omot može štititi od gubitka vlage iz formulacije ili od oksidacije formulacije.

Naprava za davanje može biti dio sustava ili komponenta korištena u metodi koja obuhvaća spoj koji je modifikator imunog odgovora (IRM) za tretman i prevenciju stanja povezanih s površinom sluznice. Primjerice, spoj koji je IRM može biti formulacija koja se može nanijeti na površinu sluznice cerviksa, a za tretman stanja cerviksa uključujući displaziju cerviksa kao što je cervična intraepitelialna neoplazija.

U nekim cjelinama neke formulacije se mogu koristiti za aplikaciju spojeva koji su IRM na površinu sluznice. U nekim mogućim cjelinama formulacije mogu ubrzavati terapijsku učinkovitost IRM olakšavajući propuštanje sluznice ili povećanje trajanja kontakta IRM s površinom sluznice. Farmaceutska formulacija može sadržavati konzervans koji održava formulaciju pogodnom za pakiranje u višestrukim spremnicima.

Spojevi koji su IRM

Kao što je naznačeno gore, mnogi imidazolinolin-amini, imidazopiridin-amini, 6,7-fuzionirani cikloalkolimidazopiridin-amini, 1,2-premošteni imidazokinolin-amini, tiazolo- i oksazolokinolin-amini i pirimidini, imidazonaftidin- i tetrahidroimidazonaftidin-amini su IRM iz ovog izuma koji imaju značajnu imunomodulacijsku aktivnost. Neki mogući modifikatori imunog odgovora iz izuma uključuju 1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amine definirane donjim formulama I-V:

[image]

u kojoj

R11 je odabran od skupine koju čine: alkil od jednog do deset atoma ugljika, hidroksialkil jednog do šest atoma ugljika, aciloksialkil u kojem je aciloksilni dio alkanoiloksi od dva do četiri atoma ugljika ili benzoliloksi, te alkilni ostatak sadrži jedan do šest atoma ugljika, benzil (feni)etil i fenil, a rečeni benzil (fenil)etil ili fenil mogu biti supstituirani na benzenskom prstenu s jednim ili dvama supstituentima koji su neovisno odabrani od skupine koju čine alkil jednog do četiri atoma ugljika, alkoksi jednog do četiri atoma ugljika i halogen, s ograničenjem da kada je rečeni benzenski prsten supstituiran s dva rečena ostatka, tada rečeni ostaci zajedno nemaju više od šest atoma ugljika;

R21 odabran od skupine koju čine: vodik, alkil od jednog do osam atoma ugljika, benzil (feni)etil i fenil, a benzil (fenil)etil ili fenil mogu biti supstituirani na benzenskom prstenu s jednim ili dvama ostacima koji su neovisno odabrani od skupine koju čine alkil od jednog do četiri atoma ugljika, alkoksi od jednog do četiri atoma ugljika i halogen, s ograničenjem da kada je rečeni benzenski prsten supstituiran s dva rečena ostatka, tada rečeni ostaci zajedno nemaju više od šest atoma ugljika; te

svaki R1 je neovisno odabran od skupine koju čine: alkoksi od jednog do četiri atoma ugljika, halogen i alkil od jednog do četiri atoma ugljika, a n je cijeli broj od 0 do 2, s ograničenjem da kada n jeste 2, tada rečene R1 skupine zajedno nemaju više od šest atoma ugljika;

[image]

u kojoj

R12 odabran od skupine koju čine ravnolančani ili razgranati alkenilni lanac koji se sastoji od jednog do deset atoma ugljika i supstituirani ravni alkenilni lanac koji se sastoji od jednog do deset atoma ugljika, pri čemu je supstituent odabran iz skupine koja čine ravni ili razgranati alkilni lanac koji se sastoji od jednog do četiri atoma ugljika i cikloalkil koji sadrži tri do šest atoma ugljika; cikloalkil koji sadrži tri do šest atoma ugljika supstituiran ravnim ili razgranati alkilnim lancem koji se sastoji od jednog do četiri atoma ugljika; te

R22 odabran od skupine koju čine: vodik, ravnolančani ili razgranati alkil od jednog do osam atoma ugljika, benzil (feni)etil i fenil, a benzil (fenil)etil ili fenil mogu biti supstituirani na benzenskom prstenu s jednim ili dvama ostacima koji su neovisno odabrani od skupine koju čine alkil od jednog do četiri atoma ugljika, alkoksi od jednog do četiri atoma ugljika i halogen, s ograničenjem da kada je rečeni benzenski prsten supstituiran s dva rečena ostatka, tada rečeni ostaci zajedno nemaju više od šest atoma ugljika; te

svaki R2 je neovisno odabran od skupine koju čine ravnolančani ili razgranati alkoksi koji sadrži od jednog do četiri atoma ugljika, halogen i ravnolančani ili razgranati alkil od jednog do četiri atoma ugljika, a n je cijeli broj od 0 do 2, s ograničenjem da kada n jeste 2, tada rečene R1 skupine zajedno nemaju više od šest atoma ugljika;

[image]

u kojoj

R23 odabran od skupine koju čine vodik, ravni ili razgranati alkilni lanac koji se sastoji od jednog do osam atoma ugljika, benzil (feni)etil i fenil, a benzil (feni)etil i fenil mogu biti supstituirani na benzenskom prstenu s jednim ili dvama ostacima koji su neovisno odabrani od skupine koju čine ravni ili razgranati alkilni lanac od jednog do četiri atoma ugljika, ravni ili razgranati alkoksi lanac od jednog do četiri atoma ugljika i halogen, s ograničenjem da kada je rečeni benzenski prsten supstituiran s dva rečena ostatka, tada rečeni ostaci zajedno nemaju više od šest atoma ugljika; te

svaki R3 je neovisno odabran od skupine koju čine ravnolančani ili razgranati alkoksi koji sadrži od jednog do četiri atoma ugljika, halogen i ravnolančani ili razgranati alkil od jednog do četiri atoma ugljika, a n je cijeli broj od 0 do 2, s ograničenjem da kada n jeste 2, tada rečene R1 skupine zajedno nemaju više od šest atoma ugljika;

[image]

u kojoj

R14-CHRxRy pri čemu je Ry vodik ili veza ugljik-ugljik s ograničenjem da kada Ry jeste vodik, Rx jeste alkoksi od jednog do četiri atoma ugljika, hidroksialkoksi od jednog do četiri atoma ugljika, 1-alkilnil od dva do deset atoma ugljika, tetrahidropiranil, alkoksialkil u kojem alkoksi ostatak sadrži jedan do četiri atoma ugljika, 2-, 3- ili 4-piridil i s daljnjim ograničenjem da kada Ry jeste veza ugljik-ugljik, tada Ry i Rx zajedno tvore tetrahidrofuranilnu skupinu koja može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani od skupine koju čine hidroksi, hidroksialkil od jednog do četiri atoma ugljika; te

R24 odabran od skupine koju čine: vodik, alkil od jednog do četiri atoma ugljika, fenil i supstituirani fenil pri čemu je supstituent odabran iz skupine koju čine alkil od jednog do četiri atoma ugljika, alkoksi od jednog do četiri atoma ugljika i halogen; te

R4 je odabran od skupine koju čine vodik, ravnolančani ili razgranati alkoksi koji sadrži od jednog do četiri atoma ugljika, halogen i ravnolančani ili razgranati alkil od jednog do četiri atoma ugljika

[image]

u kojoj

R15 odabran od skupine koju čine vodik, ravni ili razgranati alkilni lanac koji se sastoji od jednog do deset atoma ugljika, te supstituirani ravni ili razgranati alkilni lanac koji se sastoji od jednog do deset atoma ugljika pri čemu je supstituent odabran iz skupine koju čine cikloalkil koji ima tri do šest atoma ugljika supstituiranih s ravnim ili razgranatim alkilnim lancem koji se sastoji od jednog do deset atoma ugljika; ravni ili razgranati alkenilni lanac koji se sastoji od jednog do deset atoma ugljika, te supstituirani ravni ili razgranati alkenilni lanac koji se sastoji od jednog do deset atoma ugljika, pri čemu je supstituent odabran iz skupine koju čine cikloalkil koji sadrži jednog do četiriju atoma ugljika; hidroksialkil od jednog do šest atoma ugljika; alkoksialkil pri čemu alkoksi ostatak sadrži jedan do četiri atoma ugljika a alkilni ostatak sadrži jedan do šest atoma ugljika; acilaoksilakil u kojem aciloksilni ostatak sadrži jedan do šest atoma ugljika; benzil; (fenil)etil; te fenil; rečeni benzil, (feni)etil i fenil mogu biti supstituirani na benzenskom prstenu s jednim ili dvama ostacima koji su neovisno odabrani od skupine koju čine alkil od jednog do četiri atoma ugljika, alkoksi od jednog do četiri atoma ugljika i halogen, s ograničenjem da kada je rečeni benzenski prsten supstituiran s dva rečena ostatka, tada rečeni ostaci zajedno nemaju više od šest atoma ugljika; te

R25 jeste

[image]

u kojoj

su RS i RT neovisno odabrano iz skupine koju čine vodik, alkil od jednog do četiri atoma ugljika, fenil, te supstituirani fenil, pri čemu je supstituent odabran iz skupine koju čine alkil od jednog do četiri atoma ugljika, alkoksi od jednog do četiri atoma ugljika, te vodik;

X je odabran iz skupine koju čine rečeni fenil odabran od skupine koju čine: vodik, alkil od jednog do četiri atoma ugljika, fenil i supstituirani fenil pri čemu je supstituent odabran iz skupine koju čine alkil od jednog do četiri atoma ugljika, alkoksi od jednog do četiri atoma ugljika i halogen; te

R4 je odabran od skupine koju čine vodik, ravnolančani ili razgranati alkoksi koji sadrži od jednog do četiri atoma ugljika, halogen i ravnolančani ili razgranati alkil od jednog do četiri atoma ugljika, alkoksi jednog do četiri atoma ugljika pri čemu alkoksi ostatak sadrži jedan do četiri atoma ugljika, a alkilni ostatak sadrži od jednog do četiri atoma ugljika, hidroksialkil od jednog do četiri atoma ugljika, haloalkil od jednog do četiri atoma ugljika, alkilamido pri čemu alkilna skupina sadrži jedan do četiri atoma ugljika, amino, supstituiranu amino pri čemu je supstituent alkil ili hidroksialkil od jednog do četiri atoma ugljika, azido, klor, hidroksi, 1-morfolino, 1-pirolidino, alkiltio od jednog do četiri atoma ugljika, te

R5 je odabran iz skupine koju čine vodik, ravni ili razgranati alkoksilni lanac koji sadrži jedan do četiri atoma ugljika, halogen, te ravni ili razgranati alkilni lanac koji sadrži jedan od četiri atoma ugljika;

ili farmaceutski prihvatljivu sol od bilo kojeg prethodnog.

Preferirano 6,7-fuzionitani cikloalkilimizadopiridin-amini koji su IRM definirani su donjim formulom VI:

[image]

pri čemu m jeste 1, 2 ili 3;

R16 odabran je iz skupine koju čine vodik, ciklički alkil od tri, četiri ili pet atoma ugljika; ravni ili razgranati alkilni lanac koji sadrži jedan do deset atoma ugljika i supstituirani ravni ili razgranati alkilni lanac koji sadrži jedan do deset atoma ugljika, pri čemu je supstituent odabran iz skupine koju čine cikloalkil koji ima tri do šest atoma ugljika i cikloalkil koji ima tri do šest atoma ugljika supstituiran ravnim ili razgranatim alkilnim lancem koji sadrži jedan do četiri atoma ugljika; fluor ili kloralkil koji ima od jednog do deset atoma ugljika i jedan ili više atoma fluora ili klora; ravni ili razgranati alkenilni lanac koji sadrži jedan do deset atoma ugljika i supstituirani ravni ili razgranati alkenilni lanac koji sadrži jedan do deset atoma ugljika, pri čemu je supstituent odabran iz skupine koju čine cikloalkil koji ima tri do šest atoma ugljika i cikloalkil koji ima tri do šest atoma ugljika supstituiran ravnim ili razgranatim alkilnim lancem koji sadrži jedan do četiri atoma ugljika; hidroksialkil od jednog do šest atoma ugljika; alkoksialkil pri čemu alkoksi ostatak sadrži od jednog do četiri atoma ugljika, a alkilni ostatak sadrži jedan do šest atoma ugljika; aciloksilalkil pri čemu aciloksilni ostatak jeste alkanoiloksi od dva do četiri atoma ugljika ili benziloksi, a alkilni ostatak sadrži jedan do šest atoma ugljika, s ograničenjem da bilo koji takav alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, hidroksialkil, alkoksialkil ili aciloksialkilna skupina nema potpuno supstituirani ugljikov atom vezan izravno na dušikov atom; benzil, (fenil)etil fenil; rečeni benzil, (fenil)etil i fenilni supstituent može biti supstituiran na benzenskom prstenu jednom ili dvama ostacima koji su neovisno odabrani iz skupine koju čine alkil od jednog do četiri atoma ugljika, alkoksi od jednog do četiri atoma ugljika, te halogen s ograničenjem da kada je benzenski prsten supstituiran dvama rečenim ostacima, tada ostaci zajedno ne sadrže više od šest atoma ugljika; te

-CHRXRY

pri čemu

Ry jeste vodik ili veza ugljik-ugljik s ograničenjem da kada Ry jeste vodik RX jeste alkoksi od jednog do četiri atoma ugljika, hidroksialkoksi od jednog do četiri atoma ugljika, 1-alkinil od dva do deset atoma ugljika, tetrahidropiranil, alkoksialkil pri čemu alkoksi ostatak sadrži jedan do četiri atoma ugljika a alkilni ostatak sadrži jedan do četiri atoma ugljika, 2-,3-, ili 4-piridil, te s daljnjim ograničenjem da kada RY jeste veza ugljik-ugljik RY i RX zajedno tvore tetrahidrofuranilnu skupinu koja može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidroksi i hidroksialkil od jednog do četiri atoma ugljika,

R26 je odabran iz skupine koju čine vodik, ravni ili razgranati alkoksilni lanac koji sadrži jedan do osam atoma ugljika, ravni ili razgranati hidroksialkilni lanac koji sadrži jedan od šest atoma ugljika, morfolinoalkil, benzil, (fenil)etil i fenil, a benzil, (fenil)etil ili fenilni supstituent može biti supstituiran s benzenskim prstenom s ostatkom koji je odabran iz skupine koju čine metil, metoksi i halogen; te

-C(RS)(RT)(X), pri čemu su RS i RT neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil od jednog do osam atoma ugljika, fenil i supstituirani fenil, pri čemu je supstituent odabran iz skupine koju čine alkil od jednog do četiri atoma ugljika, alkoksi od jednog do četiri atoma ugljika, te halogen;

X je odabran od skupine koju čine alkoksi koji ima jedan do četiri atoma ugljika, alkoksialkil pri čemu alkoksilni ostatak sadrži jedan do četiri atoma ugljika a alkilni ostatak sadrži jedan do četiri atoma ugljika, hidroksialkil od jednog do četiri atoma ugljika, alkilamido pri čemu alkilna skupina sadrži jedan do četiri atoma ugljika, amid supstituiran s amino pri čemu supstituent jeste alkil ili hidroksilakil od jednog do četiri atoma ugljika, azido, alkiltio od jedno do četiri atoma ugljika, te morfolinoalkil pri čemu alkilni ostatak sadrži jedan do četiri atoma ugljika, te

R6 je odabran iz skupine koju čine vodik, fluor, klor, ravni ili razgranati alkilni lanac koji sadrži jedan do četiri atoma ugljika, ravni ili razgranati klor- ili fluoralkilni lanac koji sadrži jedan do četiri atoma ugljika te barem jedan fluorov ili klorov atom;

te odgovarajuće farmacetuski prihvatljive soli.

Preferirani imidazopiridi-amini koji su IRM definirani su donjom formulom

[image]

u kojoj

R17 je odabran iz skupine koju čine vodik; -CH2RW pri čemu je RW odabran iz skupine koju čine ravnolančani, razgranati ili ciklički alkil koji ima jedan do deset atoma ugljika, ravni ili razgranati alkenilni lanac koji ima dva do deset atoma ugljika, ravni ili razgranati hidroksialkilni lanac koji ima jedan do šest atoma ugljika, alkoksialkil pri čemu alkoksilni ostatak sadrži jedan do šest atoma ugljika a alkilni ostatak sadrži jedan do četiri atoma ugljika, te feniletil; te -CH=CRZRZ pri čemu je svaki RZ neovisno ravni lanac ili ciklički alkili od jednog do šest atoma ugljika;

R27 je odabran iz skupine koju čine vodik, ravni ili razgranati alkilni lanac koji sadrži jedan do osam atoma ugljika, ravni ili razgranati hidroksialkilni lanac koji sadrži jedan od šest atoma ugljika, alkoksialkil pri čemu alkoksilni ostatak sadrži jedan do šest atoma ugljika a alkilni ostatak sadrži jedan do šest atoma ugljika, benzil, (fenil)etil i fenil, a benzil, (fenil)etil ili fenilni supstituent može biti supstituiran s benzenskim prstenom s ostatkom koji je odabran iz skupine koju čine metil, metoksi i halogen, te morfolinoalkil, pri čemu alkilni ostatak sadrži jedan do šest atoma ugljika, te s daljnjim ograničenjem da kada R67 jeste vodik, tada R77 i R27 nisu vodik;

te odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli.

Preferirani 1,2-imidazokilolini-amini koji su IRM definirani su donjom formulom VIII:

[image]

u kojoj je

Z odabran iz skupine kojučine:

-(CH2)p- pri čemu p jeste od 1 do 4;

-(CH2)a-C(RDRE)(CH2)b-, pri čemu a i b jesu cijeli brojevi, a a+b jeste od 0 do 3, RD jeste vodik ili alkil s jednim do četiri atoma ugljika, te je RE odabran iz skupine koju čine alkil od jednog do četiri atoma ugljika, hidroksi, -ORF pri čemu RF jeste alkil od jednog do četiri atoma ugljika, te NRGR'G pri čemu RG i R'G neovisno jesi vodik ili alkil od jednog do četiri atoma ugljika; te

-(CH2)a-(Y)-(CH2)b-, pri čemu a i b jesu cijeli brojevi, a a+b jeste od 0 do 3, RD jeste vodik ili alkil s jednim do četiri atoma ugljika, a Y jeste O, S ili -NRJ pri čemu RJ jeste vodik ili alkil od jednog do četiri atoma ugljika;

te pri čemu q jeste 0 ili 1, a R8 je odabran iz skupine koju čine alkil od jednog do četiri atoma ugljika, alkoksi od jednog do četiri atoma ugljika i halogen,

te odgovarajuće farmacetuski prihvatlnive soli.

Pogodni tiazolo- i oksazolo kinolinamini i pridinamini uključuju spojevi Formule IX:

[image]

u kojoj

R19 je odabran iz skupine koju čine kisik, sumpor i selen;

R29 je odabran iz skupine koju čine

-vodik,

-alkil,

-alkil-OH,

-haloalkil,

-alkenil,

-alkil-X-alkil,

-alkil-X-alkenil,

-alkenil-X-alkil,

-alkenil-X-alkenil,

-alkil-N(R59)2,

-alkil-N3,

-alkil-O-C(O)-N(R59)2,

-heterociklil,

alkil-X-heterociklil,

alkenil-X-heterociklil,

-aril,

-alkil-X-aril,

-heteroaril,

alkil-X-heteroaril,

alkenil-X-heteroaril,

R39 i R49 neovisno jesu:

-vodik,

-X-alkil,

-halogen,

-haloalkil,

-N(R59)2,

ili R39 i R49 uzeti zajedno tvore fuzionirani aromatski heterociklički prsten,

X je odabran iz skupine koju čine -O-, -S-, -NR59-. -C(O)-. -C(O)O-, -OC(O)- i veza, te

svaki R59 neovisno jeste H ili C1-8 alkil.

Pogodni imidazonaftidrini i tetrahidroimidazonafthirini koji su IRM su oni donjih formula X i XI:

[image]

u kojoj

A jeste =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; ili =CR-CR=CR-N=;

R110 je odabran od sljedećih skupina:

- vodik:

- C1-20 alkil ili C1-20 alkenil koji je nesupstituiran ili je supstituirani s jednim ili više supstituenata iz sljedeće skupine:

-aril,

-heteroaril,

-heterociklil

-O-C1-20 alkil,

-O-(C1-20 alkil)0-1-aril,

-O-(C1-20 alkil)0-1-heteroaril,

-O-(C1-20 alkil)0-1-heterociklil,

-C1-20 alkoksikarbonil,

-S(O)0-2-C1-20 alkil,

-S(O)0-2-(C1-20 alkil)0-1-aril,

-S(O)0-2-(C1-20 alkil)0-1-heteroaril,

-S(O)0-2-(C1-20 alkil)0-1-heterociklil,

-N(R310)2,

-N3,

-okso,

-halogen,

-NO2,

-OH, te

-SH; te

-C1-20 alkil-NR310-Q-X-R410 ili -C2-20 alkenil-NR310-Q-X-R4 ,pri čemu Q jeste -CO- ili -SO2-; X je veza, -O- ili NR310, te R410 jeste aril, heteroaril, heterociklil, ili C1-20 alkil ili -C2-20 alkenil koji je nesupstituiran ili je supstituirani s jednim ili više supstituienata iz sljedeće skupine:

-aril,

-heteroaril,

-heterociklil,

-O-C1-20 alkil,

-O-(C1-20 alkil)0-1-aril,

-O-(C1-20 alkil)0-1-heteroaril,

-O-(C1-20 alkil)0-1-heterociklil,

-C1-20 alkoksikarbonil,

-S(O)0-2-C1-20 alkil,

-S(O)0-2-(C1-20 alkil)0-1-aril,

-S(O)0-2-(C1-20 alkil)0-1-heteroaril,

-S(O)0-2-(C1-20 alkil)0-1-heterociklil,

-N(R310)2,

-NR310-CO-O-C1-20 alkil,

-N3,

-okso,

-halogen,

-NO2,

-OH, te

-SH; ili R4 jeste

[image]

pri čemu Y jeste -N- ili -CR-;

R210 je odabran iz sljedeće skupine:

-vodik,

-C1-10 alkil,

-C2-10 alkenil,

-aril;

-C1-10 alkil-O-C1-10 alkil,

-C1-10 alkil-O-C2-10 alkenil, te

-C1-10 alkil-O-C2-10 alkenil supstituiran s jednom ili više supstituenata koji su odabrani iz sljedeće skupine

-OH,

-halogen,

-N(R310)2,

-CO-N(R3)2,

-CO-C1-10 alkil,

-N3,

-aril,

-heteroaril,

-heterociklil,

-CO-aril, te

-CO-heteroaril,

svaki R310 je neovisno odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10 alkil; te

svaki R je neovisno odabran iz skupine koju čine vodik

te C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, halogen i trifuluormetil;

ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli.

[image]

u kojoj

B jeste -NH-C(R)2-C(R)2-C(R)2-; -C(R)2--NHC(R)2-C(R)2-; C(R)2-C(R)2-NH-C(R)2-; ili -C(R)2-C(R)2-C(R)2-NH-;

R111 je odabran iz sljedeće skupine:

- vodik,

- C1-20 alkil ili C1-20 alkenil koji je nesupstituiran ili je supstituirani s jednim ili više supstituienata iz sljedeće skupine:

-aril,

-heteroaril,

-heterociklil,

-O-C1-20 alkil,

-O-(C1-20 alkil)0-1-aril,

-O-(C1-20 alkil)0-1-heteroaril,

-O-(C1-20 alkil)0-1-heterociklil,

-C1-20 alkoksikarbonil,

-S(O)0-2-C1-20 alkil,

-S(O)0-2-(C1-20 alkil)0-1-aril,

-S(O)0-2-(C1-20 alkil)0-1-heteroaril,

-S(O)0-2-(C1-20 alkil)0-1-heterociklil,

-N(R311)2,

-N3,

okso,

-halogen,

-NO2,

-OH, te

-SH; te

-C1-20 alkil-NR3-Q-X-R4 ili -C2-20 alkenil-NR311-Q-X-R411, pri čemu Q jeste -CO- ili -SO2-; X je veza, -O- ili NR311, te R411 jeste aril, heteroaril, heterociklil, ili C1-20 alkil ili

C2-20 alkenil koji je nesupstituiran ili je supstituirani s jednim ili više supstituienata iz sljedeće skupine:

-aril,

-heteroaril,

-heterociklil,

-O-C1-20 alkil,

-O-(C1-20 alkil)0-1-aril,

-O-(C1-20 alkil)0-1-heteroaril,

-O-(C1-20 alkil)0-1-heterociklil,

-C1-20 alkoksikarbonil,

-S(O)0-2-C1-20 alkil,

-S(O)0-2-(C1-20 alkil)0-1-aril,

-S(O)0-2-(C1-20 alkil)0-1-heteroaril,

-S(O)0-2-(C1-20 alkil)0-1-heterociklil,

-N(R311)2,

-NR311-CO-O-C1-20 alkil,

-N3,

-okso,

-halogen,

-NO2,

-OH, te

-SH; ili R411 jeste

[image]

pri čemu Y jeste -N- ili -CR-;

R211 je odabran iz sljedeće skupine:

-vodik:

-C1-10 alkil

-C2-10 alkenil,

-aril,

-C1-10 alkil-O-C1-10 alkil,

-C1-10 alkil-O-C2-10 alkenil, te

-C1-10 alkil-O-C2-10 alkenil supstituiran s jednom ili više supstituenata koji su odabrani iz sljedeće skupine

-OH,

-halogen,

-N(R311)2,

-CO-N(R311)2,

-CO-C1-10 alkil,

-N3,

-aril,

-heteroaril,

-heterociklil,

-CO-aril, te

-CO-heteroaril,

svaki R311 je neovisno odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10 alkil; te

svaki R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: vodik i

C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, halogen i trifuluormetil;

te odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli.

Gore navedeni spojevi prikazani su u patentima i aplikacijama koji su gore navedeni u dosadašnjim spoznajama, a svi su ovdje ugrađeni citatom.

Gornji supstituenti R11-R111 su općenito ovdje označeni kao "1-supstituenti". Preferirani 1-supstituenti su alkil koji sadrži jedan do šest atoma ugljika i hidroksialkil koji sadrži jedan do šest atoma ugljika. 1-Supstituent može biti 1-metilpropil ili 2-hidroksi-2-metilpropil.

Gornji supstituenti R21-R211 su općenito ovdje označeni kao "2-supstituienti". 2-Supstituenti su vodik, alkil od jednog do šest atoma ugljika, alkoksialkil pri čemu alkoksilni ostatak sadrži jedan do četiri atoma ugljika, a alkilni ostatak sadrži jedan do četiri atoma ugljika, te hidroksialkil od jednog do četiri atoma ugljika. 2-Supstituent može biti vodik, metil, butil, propil, hidroksimetil, etoksimetil ili metiloksietil.

U slučajevima kada n jeste nula, jedan ili dva, n je preferirano nula ili jedan.

Farmaceutske formulacije s IRM

Količina spoja koji je IRM koja će biti terapijski učinkovita u specifičnom slučaju će ovisiti o stvarima kao što je aktivnost određenog spoja, način davanja, određena formulacija i stanje koje je pod tretmanom. Stoga nije praktično da se ovdje navede specifična količina za davanje, međutim, stručnjaci će biti u stanju odrediti pogodne farmaceutski učinkovite količine zasnovane na ovdje danim uputama, pristupačnim informacijama o navedenim spojevima i rutinskom testiranju.

Dolje opisane farmaceutske formulacije se mogu koristiti za topičko davanje na površinu sluznice. U nekim cjelinama, formulacije mogu djelovati na farmakokinetiku IRM tako da smanjuju koncentraciju IRM koja vodi do sličnih farmakodinamičkih efekta kao druge formulacije koje imaju veće koncentracije IRM.

Općenito, farmaceutska formulacija iz izuma uključuje IRM, masnu kiselinu, sustav za konzerviranje i može biti prisutno sredstvo za povećavanje viskoznosti kao što je karbomer. IRM se može pripraviti upotrebom metoda koje su prethodno opisane u poglavlju o dosadašnjim spoznajama, kao i u U.S. Patentima br. 4,988,815; 5,367,076; 5,175,269; 5,395,937; te 5,741,908, koji prikazi su ovdje ugrađeni citatom. Ako nije drugačije specificirano, svi postoci su maseni postoci zasnovani na ukupnoj masi formulacije.

Količina IRM prisutna u farmaceutskoj formulaciji iz izuma će biti učinkovita količina za tretman ciljanog stanja, za sprječavanje povratka stanja, ili za postizanje imuniteta na stanje. Količina IRM je preferirano od oko 0.1% do oko 9% po masi zasnovano na ukupnoj masi formulacije. Količina IRM može ne prelaziti oko 5% po masi, a najpreferiranje je oko 0.1 do oko 3% po masi za primjenu na površini sluznice.

Tipično, farmaceutska formulacija iz izuma je emulzija ulja u vodi. Uljna komponenta formulacije uključuje IRM i masnu kiselinu. Masna kiselina je prisutna u formulaciji u količini dovoljnoj da IRM učini topljivim. To je općenito oko 2% do oko 45%, tipično oko 10% do oko 30%, a preferirano oko 15% do oko 18% zasnovano na ukupnoj masi formulacije. Masne kiseline kao što je izostearinska kiselina su pogodne za formulacije. Alternativno, IRM se može otapati u linearnoj lančanoj karboksilnoj kiselini od šest do osam atoma ugljika.

Farmaceutska formulacija iz izuma može također uključivati emulgator kao što je neionski površinski aktivna tvar. Pogodne površinski aktivne tvari uključuju primjerice polisorbat 60, sorbitan monostearat, poligliceril-4-oleat, polioksietilen(4)lauril-eter itd. Za neke formulacije površinski preferirane su površinski aktivne tvari kao što su poloksameri (npr. Plumoric F68 od BASF, Ludwigshafen, Njemačka) i sorbitan-tiooleat (npr. Span 85 od Signa Chemical Co., St. Louis, MO) sami ili u kombinaciji. Neionska površinski aktivna tvar je tipično prisutna u količini od oko 0.5% do oko 10% ukupne mase formulacije. U preferiranim cjelinama, ukupni sadržaj emulgatora ne prelazi oko 5% ukupne mase formulacije, a preferiranije oko 3.5% ukupne mase formulacije.

Formulacije iz izuma mogu također uključivati tvari za povećavanje viskoznosti kao što je karbomer, koji preferirano ima mukoadhezivna svojstva. Karbomer može biti prisutan u količinama od oko 0.1% do oko 8%, preferirano od oko 0.5% do oko 4%, preferiranije od oko 0.5% do oko 3%, a najpreferiranije od oko 1.0% ukupne mase formulacije. Pogodni karbomeri uključuju poliakrilne kisline kao što je Carbopol 934P, Carbopol 971P, Carbopol 940 i Carbopol 974P od B. F. Goodrich. Prefeirani karbomer je Carbopol 974P.

U nekim preferiranom cjelinama, formulacija može također uključivati sredstvo za stvaranje kelata. Sredstva za tvorbu kelata tvore kelat s metanim ionom. Ako je prisutan metal koji nije u obliku kelata, može smanjiti tvorbu gela smanjivanjem ionizacije koja olakšava tvorbu gela u karbomeru koji sadrži formulacija. Moguće sredstvo za tvorbu kelata je dinatrijev etilendiamintetraacetat (EDTA) u koncentraciji od oko 0.0001 do oko 0.5%, tipično oko 0.0005 do oko 0.1% po ukupnoj masi formulacije.

Također može biti dodan konzervans kao što je metilparaben, sorbična kiselina, propilenklikol itd. U jednoj mogućoj cjelini prisutni su metilparaben i sorbična kiselina oba u koncentraciji od oko 0.05% do oko 0.3%, preferirano oko 0.15% ukupne mase formulacije i propilenglikol prisutan u koncentraciji od oko 30%, preferirano oko 5%. Otkriveno je da ta kombinacija konzervansa dobra u Preservation Effectiveness Test (PET), 1997 European Pharmacopeia, Test 5.1.3 Effecacy Antimicrobial Preservation - Topical Preparatios - A Criteria. To održava formulaciju pogodnom za upotrebu u napravi s više doza, a bez nepogodnog djelovanja na stabilnost formulacije. Metilparaben i sorbična kiselina mogu biti otopljene u propilen-glikolu prije dodavanja u formulaciju.

Ostatak farmaceutske formulacije može sadržavati vodu za omogućavanje ispiranja formulacije s površine sluznice, a normalnim fiziološkim mehanizmima ispiranja.

Uz dobivanje mukoadhezivnih svojstava, karbomer također povećava viskoznost tvorbom stabilizrajućeg gela. Mnogi faktori, kao što je količina uljne faze, količina lijeka, količina korištenog karbomera će djelovati na pH vrijendost pri kojem se stvara gel. U nekim formulacijama prisutnost metalnih iona i površinski aktivnih tvari povećavaju pH pri kojem karbomer tvori gel. Stoga u odsutnosti sredstva za stvaranje kelata ili prisutnost povećane razine površinski aktivne tvari, povećat će se pH pri kojem karbomer tvor gel. Stoga može biti neophodno dodati organsku ili anorgansku bazu ili drugu tvar da olakša tvorbu gela. Pogodne anorganske baze uključuju, primjerice KOH, NaOH itd. pH farmaceutske formulacije iz izuma je tipično od oko pH 3.0 do oko pH 7.0, preferirano oko pH 4.0 do oko pH 6.0.

Aplikacija na površinu sluznice

Prema izumu pripravci se mogu nanijeti topički, posebno na nezrnate epitelne površine kao što je površina sluznica. Površine sluznica uključuju membrane sluznice kao što je bukalna, gingivalna, nazalna, trahenalna, bronhijalna, gastointestinalna, rektalna, uretralna, ureteralna, vaginalna, cervična, utersua itd. Ovisno o koncentraciji IRM, sastavu formulacije, površini sluznice, terapijski efekt IRM se može pružati samo na površinske slojeve površine sluznice ili duboko u površini.

U jednoj cjelini, prikazani IRM mogu biti dani topički u vaginalnu ili supravaginalnu regiju cerviksa za tretman stanja displazije kao što je cervična intraepitelna neoplazija. U nekim cjelinama gore opisane formulacije su posebno pogodne za cervičnu aplikaciju IRM u periodu dovoljnom da se dobije željeni terapijski učinak bez neželjene sistemske apsorpcije IRM.

Cervična intraepitelna neoplazija (CIN)

Svake godine je u U.S.A. dijagnosticirano je približno 16,000 novih slučajeva invazivnog karcinoma cerviska usprkos intenzivnom probiranju žena kod kojih su dijagnosticirane stanične promjene. Također je zabilježeno oko 3000 smrti zbog karcinoma cerviksa samo u U.S.A., a oni su obično sekundarni jer primarne lezije karcinoma nije nisu detektirane na vrijeme.

Papanicoulaou test (Pap obojenje) je test probiranja koji je prihvaćen od 1950-tih kao metoda detekcije abnormalnih stanica cerviksa, uključujući upalu i displaziju, koja uključuje karcinom cerviska. Taj test probiranja je široko prihvaćen u indistrijskim zemljama i ima utjecaj na mortalitet karcinoma cerviksa. Abnormalno Pap obojenje ubrzava brzo promatranje progresije bolesti s mogućom terapijskom intervencijom uništavanja ili izrezivanja tkiva s karcinomom ili predkarconomom. Ovi tretmani izrezivanja su skupi, neugodni i povezani s neuspjehom u rasponu od 2 do 23%, a neuspješniji su za više uznapredovane lezije. Nedavno je pokazano da je stupanj neuspjeha nakon laserskog tretmana oko 10%.

Prvotno je mišljeno da herpes virus bude etiološko sredstvo za karcinom cerviksa. Međutim, postoji postupan pomak pažnje s virusa herpesa na humani papilomavirus (HPV jer je pokazano da citopatski efekti HPV u eksperimentalnom sustavu vrlo dobro imitiraju ono što je viđeno u humanoj bolesti. Poboljšane eksperimentalne metode u nedavnoj prošlosti dozvoljavaju karakterizaciju punog spektra HPV podtipova, što je rezultiralo zaključkom da su tipovi HPV visokog rizika (npr. HPV 16, 18 i rjeđe 31, 33, 35, 45) najvjerojatnije jedini početni faktori (tj. onkogeno sredstvo) displazije cerviska a zatim karcinoma. Mehanizmi HPV transformacije normalnih stanica u displazične stanice povezan je s oktoproteinima koje kodira HPV (E6 i E7) iz genotipa visokog rizika koji se vežu na produkte p53 i Rb supresorskih gena staničnih tumora nastalih raspadom kontrolnog mehanizma staničnog ciklusa u kojem p53 i Rb igraju važnu ulogu. Uz to, primjena molekulskih metoda je rezultirala epidemiološkim opažanjem da je HPV izoliran iz približno 93% tumora cerviksa, koje je daljnje pojačano općim prihvaćenim zaključkom da je infekcija HPV najvažnije iritirajuće sredstvo za karcinom cerviksa.

Izlaganje HPV je često kod seksualno aktivnih žena, ali ne vodi uvijek displaziji ili karcinomu kod većine izloženih žena. Inficirane žene koje trajno udomljuju virusni DNA imaju oko pet puta veću šansu za trajnu displaziju u usporedbi sa ženama koje mogu zaustaviti virus. Važnost stanično održavanog imunitetnog odgovora (CMI) na HPV infekciju je ilustrirana opažanjem da antitijelom održavan imuni odgovor nije djelotvoran za uklanjanje utvrđene infekcije, što je pokazano činjenicom da pacijenti s invazivnim cervičnim karcinomom često imaju visoku razinu antitijela na virusne E6 i E7 proteine. Taj određeni odgovor antitijela vjerojatno ukazuje na dugotrajno izlaganje antigenu, a nasuprot povećanoj tegobi od tumora. Nasuprot na očiti nekonzistentni efekt humoralnog imunog odgovora, stanicom održavan imuni odgovor (Th-1-tip odgovora) je učinkovit u kontroli progresije tumora. Regresija intraepitelnih lezija je praćena staničnim infiltratom koji se sastoji od CD4+ T-stanica, CD8+ T-stanica, prirodnih stanica ubojica (NK) i makrofaga. Taj upalni infiltrat je obično povezan s regresijom tumora, nasuprot ženama kojima nedostaje mogućnost izazivanja upalnog odgovora i koje iskusuje proges bolesti. Uz to, pacijentice s manjkom stanica za održavanje imunosti imaju povećanu učestalost karcinoma cerviska, dok one s defektom produkcije antitijela to nemaju.

U jednoj cjelini, izumitelji predviđaju topičku aplikaciju IRM za neinvazivna stanja cerviksa uključujući cervičnu antiepitelnu neoplaziju (CIN).

Intravaginalni aplikatori za IRM

Da se dobije pogodan terapijski ili profilaktički efekt stanja cerviksa, preferirana je intravaginalna aplikacija IRM. IRM se može primjeniti putem dozirane formulacije ili naprave koja osigurava kontakt IRM s površinom sluznice cerviksa u dovoljnom periodu da se dobije željeni terapijski učinak. Bilo koja naprava (tj. aplikator) ovdje opisana i/ili prikazana crtežima može biti korištena za primjenu IRM.

Uz već opisane aplikatore, IRM može biti formuliran kao supozitorij i dan vaginalno korištenjem aplikatora za supozitorij. Pogodni aplikator za supozitorij uključuje poznate aplikatore za dovođenje lijekova u vaginalnu šupljinu. Formulacije prema izumu mogu također biti dane korištenjem aplikatora tipa bureta kao što su one opisane ovdje i/ili pokazane na crtežima. Primjer pogodnog aplikatora tipa bureta se može naći u U.S. Patentu br. 5,282,789, a koji prikaz je ovdje ugrađen citatom.

U mogućoj cjelini IRM može biti dan izravno na sluznicu cerviksa. U jednoj takvoj cjelini IRM može biti dan topički na sluznicu cerviksa upotrebom izravno cervičnog aplikatora, kao što je prethodno opisano ili upotrebom cervilne kapice. Jedan primjer pogodne cervične kapice je nađen u U.S. patentu br. 4,858,624, prikaz koji je ovdje ugrađen citatom. Pogodne IRM formulacije za izravnu cervičnu aplikaciju prikazane su gore i u donjim Primjerima. Općenito, IRM formuliran pogodno za bilo koji pripravak A-J iz donjih Primjera može se smjestiti u konkavni dio cervične kapice koja je zatim izravno primjenjena na cerviks. Te formulacije mogu također biti primjenjene s drugim tipovima naprava za apliciranje uključujući one prikazane na crtežima i ovdje opisane. IRM može biti formuliran da uključuje sredstvo za viskoznost, kao što je karbomer, da poveća vrijeme zadržavanja IRM u cerviksu.

Sljedeći primjeri daljnje opisuju IRM formulacije i metode prema izumu. Međutim, nije namjera da Primjeri ograničavaju formulacije i metode.

PRIMJERI

PRIMJER 1

PROCJENA SIGURNOSTI, FARMAKOKINETIKE (PK) I FARMAKODINAMIKE (PD) 1-(2-METILPROPIL)-1H-IMIDAZO[4,5-C]KINOLIN-4-AMINA (IMIKVIMOD) PRIMJENJENOG NA CERVIKS

Metode

Bilo je to ispitivanje napretka nakon jedne doze, slučajne, dvostruke slijepe, placebom kontrolirane doze kojom je procjenjeno pet doza imikvimoda. 50, 100, 150, 200 i 250 mg imikvimoda u formulaciji kreme je nanešeno na cerviks kroz osam sati. Sastojci formulacije kreme s imikvidmodom korišteni u ovom istraživanju (Formulacija A) u prikazani na donjoj Tablici I. Skupina za svaku dozu je sadržavala 8 subjekata (6 aktivna i 2 placebo), s dvije osobe koje su tretirane kao vođe za dozu, a ostalih šest subjekata je tretirana nakon prihvatljivog odgovora kod vođa za dozu. Sigurnost je procjenjena na osnovi nepovoljnih efekata (AE), laboratorijskih testova i kolposkopije s fotodokumentacijom cerviksa prije doze i 24 sata nakon doze, te ako je bilo potrebno 48 sati nakon doze. Sistemsko izlaganje (PK) je određeno mjerenjem imikvimoda i metabolita tijekom 48 sati nakon doze i PD odgovor je određen analizom seruma za citokine; faktor tumorske nekroze-α (TNF-α), interferon-α (IFN-α), agonist receptora interleukina-1 (IL-1RA), interleukin-6 (IL-6), neoperin (NPT) i 2'5'-oligoadenilat sintetaza (2'5' AS) tijekom doziranja i oabranog vcremena tijekom 48 sati nakon doze. Statistički testovi za procjeni AE i demografski, laboratorijski, vitalni znaci i ECG su Fisherov ekstrakt, Wilcoxonova suma ranga i Kruskall Wallisov test. Primjene citokina između skupina doze su uspoređene upotrebom Wilcoxonova sume ranga, a promjene bazne linije su procjenjene upotrebom korekcije ranga prema Spearmanu.

Rezultati

Tridest devet, općenito zdravih operativno steriliziranih 18-50 godišnjih žena 25% unutar idealne tjelesne težine su uključene u istraživanje. Sve žene su imale normalni rezultat bazne koloskopije i normalne granične vrijendosti diskarioze cervične histologije. AE su prikazani za svih 39 subjekata s blago povišenom tepraturom kao najčešćom pojavom (92%). Nije bilo razlike među skupinama u odnosu na subjekte koje su imale više manifestacija, ili je AE priprisana mogućoj ili vjerojatnoj povezanosti s lijekom. (Dvije ozbilje AE koji su se pojavile su bile pojačana manifestacija povezana s lomom članka i postopoerativnog stanja). Opažene su statistički značajne promjene u nekim laboratorijskim parametrima, a promjena brzine otkucaja srca se nije smatrala klinički značlajnom. Nisu opažene razlike u ECG fiziklanih ispitivanja. Pelvična i koloskposka istraživanja su pokazala malu reakciju kod 2 od 6 subjekata koji su primili 250 mg, a koji su imali promjene malih vezikula ili manjih ulcera na cerviksu. Te reakcije su prestale unutar 48 sati. Nije detektirana količina imikvimoda u serumu koja se može kvantificirati (>5 ng/mL). Značajne promjene bazne linije su viđene u IFN i IL-6 u skupini koja je dobila 250 mg i u NPT. 2'5' AS i IL-1RA u skupinama od 150 mg, 200 mg i 250 mg.

Ispitivanja pokazuju da su jedinične doze imikvimoda do 250 mg nanešene u cerviks kroz 8 sati kod zdravih volontera sigurne s minimalnim sistemskim izlaganjem. Aplikacija na cerviks u dozama ≥ 150 mg povećavaju sistemsku koncentraciju nekih citokina.

TABLICA 1

[image]

PRIMJER 2

PRIPRAVA FARMACETUSKE FORMULACIJE B

Ovaj primjer opisuje novu farmaceutsku formulaciju za vaginalnu primjenu, a to je stabilna formulacija visoke viskoznosti i dobro konzervirana da prođe kriterij EP testa učinkovitosti konzerviranja (PET). w/w% sastojaka ove formulacije (Formulacija B) je prikazana u donjoj tablici 2.

Imikvimod je otopljen u izostearinskoj kiselini sa Span 85. Plunoric F68, EDTA, Carbopol 974P, polietilenglikol, sorbična kiselina, te metilparaben su ootpoljeni u vodi. Nakon emulgacije nastala je ulje-u-vodi emulzija, dodan je natrjev hidroksi da se dostigne pH oko 5.2. Raspon pH za tu formulaciju može biti oko 4.8 do 6.0.

TABLICA 2

[image]

PRIMJER 3

PRIPRAVA FARMACETUSKIH FORMULACIJA C-F

Farmaceutske formulacije C-F pripravljene su s komponentama navedenim u donjoj Tablici 3. Metoda priprave Formulacija C-F je ista kao što je prikazano za pripravu Formulaciju B iz Primjera 2

TABLICA 3

[image] PG* propilenglikol

PRIMJER 4

TRANSPORT IMIKVIMODA PREKO KOŽE BEZDLAKOG MIŠA IZ DVIJU FORMULACIJA A I B, OBJE SA 5% W/W IMIKVIMODA

SLIKA 16 je graf rezultata ispitivanja penetracije imikvimoda Formulacija A i B Primjer 1 i 2, korištenjem kože bezdlakog miša prema postupku opisanom u U. S. Patentu br. 5,238,944, a cijeli prikaz je ovdje ugrađen citatom.

Ukratko, ženkama bezdlakog miša starim 5 do 7 tjedana je uklonjena koža (dobavljač Charles River). Koža je držana na ledu do upotrebe. Koža je pričvršćena na difuzijsku ćeliju tipa pokazanog u U.S. Patentu br. 5,238,944. Koža je spojena na epidermnoj strani između gornjeg i donjeg dijela ćelije koja je držana zajedno loptastom klemom.

Donji dio ćelije ispod pričvršćene kože je potpuno ispunjen 0.1 M HCl receptorskom tekućinom tako da receptorska tekućina ima kontakt s kožom. Receptorska tekućina je miješana upotrebom magnetskog mješača i magnetske miješalice.

Približno 100±5 mg formulacije koju je trebalo testirati je nanešeno na epidermnu (gornju) stranu kože tako da u jednoličnom sloju pokrije područje kože koja će biti u kontaktu s receptorskom tekućinom, a nakon pričvršćivanja kože u difuzijsku ćeliju. Formulacija je primjenjena na kožu prije nego je receptroska tekućina dodana i ćeliju ispod kože.

Ćelija je smještena u komoru s konstantnom temperaturom (31°C). Da bi se održala temperatura konstantnom, komora je koristila izmjenjivač topline pričvršćen na difuzijsku ćeliju. Receptorska tekućina je miješana pomoću magnetske miješalice tijekom cijelog eksperimenta, a da se osigura jednoličnost uzorka i smanji sloj difuzijske barijere na dermalnoj stani kože. U specifičnim intervalima vremena (1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 sati) cijeli volumen receptoske tekućine je odmah uklonjen i zamijenjen svježom receptorskom tekućinom. Poučena receptoska tekućina je analizirana na sadržaj imikvioda uobičajenom visokotlačnom kromatografijom:

Detektor: UV pri 258 nm; mobilna faza: 25/75 acetonitril/voda koja sadrži 1% trietilamina, 0.2% 1-oktan-sulfonata s oH podešenim na 2.0 s H3PO4; stacionarna faza: C8Zorbax RX-C8 5 m; brzina protoka: 2 mL/min; vrijeme približno 10 minuta.

Nanešena je ovisnost kumulativne penetrirane količine o vremenu tako da se dobije brzina ustaljenog stanja.

PRIMJER 5

TRANSPORT IMIKVIMODA PREKO KOŽE BEZDLAKOG MIŠA IZ FORMULACIJA C-F SA 1% W/W i 3% W/W IMIKVIMODA I S RAZLIČITIM KONCETRACJAMA IZOSTEARINSKE KISELINE (ISA)

Donja Tablica 4 prikazuje koncentraciju imikvimoda, koncentraciju izostearinske kiseline, viskoznost, pH i brzinu ustaljenog stanja (mg/h) Formulacija C-F preko kože bezdlakog miša.

Rezultati su kao graf prikazani na SLICI 17. Postupak korišten za ispitivanje penetracije je isti kao u prikazanom Primjeru 4.

TABLICA 4

[image]

PRIMJER 6

FARMAKOKINETIČKA USPOREBA IMIKVOMODA UŠTAKORIMA NAKON JEDNE DOZE VAGINALNE PRIMJENE FORMULACIJE A I FORMULACIJE B

Graf ovisnosti koncentacije imikvimoda u serumu o vremenu je uspoređen u štakorima kojima je uklonjen ovarij nakon jedne intravaginalne doze Formulacije A ili Formulacije B. Dvije 5% w/w formulacije su dozirane tako da razlika doze bude 35 mg/kg. Nakon doziranja je svaki štakoru namještena kragna da se spriječi uklanjanje formulacije lizanjem. Nakon oko šest sati vagina je isprana i kragne su uklonjene. Uzorci krvi su sakupljeni prije doziranja, te 0.5, 1, 2, 3, 4 i 24 sata nakon doziranja. Zbog veće viskoznosti Formulacije B, intravaginalno davanje štakorima je bilo znatno lakše i zadržavanje Formulacije B je bilo pogodnije od Formulacije A.

Imikvimod je u serumu analiziran pomoću HPLC. Srednja vrijednost koncentracije imikvimoda prema vremenu je prikazana na SLICI 18. Vrijeme da se dostigne maksimalna koncentracija u serumu imikvimoda (Tmax) je slično (1 h) za obje formulacije. Međutim, maksimalna koncentracija imikvimoda (cmax) za Formulaciju B je približno 1.6 puta veća od Formulacije A, a određeni segment ispod krivulje prema vremenu (AUC)je 3.3 puta veći (SLIKE 19A i 19B). Na osnovu tih podataka, brzina i obujam apsorpcije imikvimoda je veća za Formulaciju B nego za Formulaciju A.

PRIMJER 7

PRIPRAVA FARMACETUSKE FORMULACIJE G

Maseni postoci (w/w%) sastojaka prikazani su na Tablici 5.

Uljna faza je pripravljena na sljedeći načni: Imikvimod (20.0 g) je polako dodavan izostearinskoj kiselini (3000 g) uz miješanje. Smjesa je miješana i zagrijavana ako je potrebno do 55°C da se olakša otapanje imikvimoda. Nakon kompletnog otapanja grijanje je ugašeno. Sorbitan-trioleat (200 g) je dodan i dobro je pomiješano. Polako je dodan Carbomer 974 uz miješanje. Miješanje je nastavljeno dok karbomer nije bio jednolično dispergiran u uljnoj fazi. Uljna faza je zatim ostavljena da se ohladi na temperaturu manju od 30°C.

Vodena faza je pripravljena na sljedeći način: Sorbična kiselina (30.0 g) i metilparaben (40.0 g) su dodani uz miješanje u propilenglikol (1000 g). Nastala smjesa je miješana i zagrijavana (<45°C) do nastajanja otopine. Izvor topline je uklonjen. U otopinu je dodan Polaxamer 188 (500 mg). Nastala smjesa je miješana dok nije polaksamer bio potpuno mokar. Nastala smjesa je zatim dodana u otopinu dinatrijevog EDTA (10.0 g) u pročišćenoj vodi (13950 g). Dobivena smjesa je miješana do nastajanja bistre otopine.

Otopina natrijevog hidroksida je pripravljena otapanjem granula natrijevog hidroksida (50 g) u pročišćenoj vodi (1000 g).

Uljna faza je dodana u vodenu fazu a zatim je dodana otopina natrijevog hidroksida. Nastala smjesa je miješana najmanje 30 minuta do dobivanja meke, sjajne kreme. pH je određen i po potrebi podešen na 5.6-5.8 otopinom natrijevog hidroksida.

PRIMJER 8

PRIPRAVA FARMACETUSKIH FORMULACIJA H-J

Farmaceutske formulacije H-J pripravljene su upotrebom metoda iz Primjera 7. w/w % sastojaka u formulacijama prikazani su u donjoj Tablici 5.

TABILICA 5

[image]

Prema prethodnim diskusijama će biti jasno da imidazokinolin-amini, imidazopiridin-amini, 6,7-fuzionirani cikloalkilimidazopiridi-amini i 1,2-premošteni imidazokinolin-amini iz ovog izuma mogu biti korisni za tretman stanja sluznice povezane s cervičnom displazijom. Uz to, prikazane farmaceutske formulacije mogu biti posebice pogodne za topičku primjenu IRM na površinu sluznice.

Iz prethodnog detaljnog opisa primjera će biti jasno da modifikacije i varijacije mogu biti uvedene sa spojevima, formulacijama, napravama, sustavima i ovdje prikazanim metodama. Ostale cjeline će biti jasne stručnjacima. Namjera je da se specifikacije i Primjeri razmatraju samo kao primjeri.

Claims (41)

1. Sustav za tretman stanja povezanih s površinom sluznice, naznačeno time da sustav sadrži: spoj koji je modifikator imunog odgovora (IRM) odabran od imidazokinolin-amina, imidazopiridin-amina, 6,7-fuzioniranih cikloalkilimidazopiridin-amina, 1,2-premošteni imidazokinolin-amina, te od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, te napravu za nanošenje (aplikator) spoja koji je IRM na površinu sluznice.

2. Sustav iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da spoj koji je IRM jeste 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amin.

3. Sustav iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da spoj koji je IRM jeste 4-amino-a,a-dimetil-2-etoksimetil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-etanol.

4. Sustav iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da sustav dalje sadrži farmaceutsku formulaciju koja sadrži: - spoj koji je IRM; - najmanje jednu masnu kiselinu; te - sustav za konzerviranje koji sadrži propilen-glikol.

5. Sustav iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da je aplikator prethodno napunjen terapijski učinkovitom količinom spoja koji je IRM.

6. Sustav iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da je spoj koji je IRM sadržan u spremniku odvojeno od naprave.

7. Sustav iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da dalje sadrži mjerne oznake na napravi za nanošenje, a za pomoć pri utvrđivanja količine spoja koji je IRM za napravu za nanošenje.

8. Sustav iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da stanje povezano s površinom sluznice jeste displazija cerviksa .

9. Sustav iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da je površina sluznice na cerviksu.

10. Sustav iz patentnog zahtjeva 9, naznačeno time da je površina sluznice na vaginalnom dijelu cerviksa.

11. Sustav iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da je stanje povezano s površinom sluznice intraepitelna neoplazija cerviksa.

12. Sustav iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da naprava za nanošenje sadrži: šuplju cijev koja sadrži distalni kraj za isporuku i proksimalni kraj, te klip koji klizi unutar cijevi.

13. Sustav iz patentnog zahtjeva 12, naznačeno time nadalje sadrži član koji je konfiguriran da uzrokuje pokretanje klipa prema distalnom kraju.

14. Sustav iz patentnog zahtjeva 13, naznačeno time da je naprava konfigurirana da ograničava povratak člana prema proksimalnom kraju kada je klip smješten u susjedstvo distalnog kraja.

15. Sustav iz patentnog zahtjeva 13, naznačeno time da se klip povezan sa članom može odvojiti.

16. Sustav iz patentnog zahtjeva 13, naznačeno time da je član klizno primljen u šuplju cijev.

17. Sustav iz patentnog zahtjeva 12, naznačeno time da dalje sadrži zapreku koji ograničava povratak klipa prema proksimalnom kraju.

18. Sustav iz patentnog zahtjeva 12, naznačeno time da klip sadrži dio koji se pruža od distalnog kraja, a kada se klip nalazi na svom najdaljem mjestu od proksimalnog kraja.

19. Sustav iz patentnog zahtjeva 12, naznačeno time da je distalni kraj sužen na vanjskoj površini.

20. Sustav iz patentnog zahtjeva 13, naznačeno time da je duljina člana manja od razdaljine između proksimalnog kraja i klipa, a kada se klip nalazi na svom najdaljem mjestu od proksimalnog kraja.

21. Sustav za tretman stanja povezanih s površinom sluznice, naznačeno time da sustav sadrži: spoj koji je modifikator imunog odgovora (IRM) odabran od imidazokinolin-amina, imidazopiridin-amina, 6,7-fuzioniranih cikloalkilimidazopiridin-amina, imidazonafthidrin-amina, oksazolokinolin-amina, tiazolokinolin-amina, 1,2-premoštenog imidazokinolin-amina, te od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, te napravu za nanošenje spoja koji je IRM na površinu sluznice.

22. Sustav iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da spoj koji je IRM jeste 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amin.

23. Sustav iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da spoj koji je IRM jeste 4-amino-α,α-dimetil-2-etoksimetil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-etanol.

24. Sustav iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da spoj koji je IRM jeste 2- propil[1,3]tiazolo[4,5-c]kinolin-4-amin.

25. Sustav iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da sustav dalje sadrži farmaceutsku formulaciju koja sadrži: - spoj koji je IRM; - najmanje jednu masnu kiselinu; te - sustav za konzerviranje koji sadrži propilen-glikol.

26. Sustav iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da je aplikator prethodno napunjen terapijski učinkovitom količinom spoja koji je IRM.

27. Sustav iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da je spoj koji je IRM sadržan u spremniku odvojeno od naprave.

28. Sustav iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da dalje sadrži mjerne oznake na napravi za aplikaciju, a za pomoć pri utvrđivanja količine spoja koji je IRM za napravu za nanošenje.

29. Sustav iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da stanje povezano s površinom sluznice jeste displazija cerviksa.

30. Sustav iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da je površina sluznice na cerviksu.

31. Sustav iz patentnog zahtjeva 30, naznačeno time da je površina sluznice na na vaginalnom dijelu cerviksa.

32. Sustav iz patentnog zahtjeva 31, naznačeno time da je stanje povezano s površinom sluznice intraepitelna neoplazija cerviksa.

33. Sustav iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da naprava za nanošenje sadrži: šuplju cijev koja sadrži distalni kraj za isporuku i proksimalni kraj, te klip koji klizi unutar cijevi.

34. Sustav iz patentnog zahtjeva 33, naznačeno time nadalje sadrži član koji je konfiguriran da uzrokuje pokretanje klipa prema distalnom kraju.

35. Sustav iz patentnog zahtjeva 34, naznačeno time da je naprava konfigurirana da ograničava povratak člana prema proksimalnom kraju kada je klip smješten u susjedstvo distalnog kraja.

36. Sustav iz patentnog zahtjeva 34, naznačeno time da se klip povezan sa članom može odvojiti.

37. Sustav iz patentnog zahtjeva 34, naznačeno time da je član klizno primljen u šuplju cijev.

38. Sustav iz patentnog zahtjeva 33, naznačeno time da dalje sadrži zapreku koji ograničava povratak klipa prema proksimalnom kraju.

39. Sustav iz patentnog zahtjeva 33, naznačeno time da klip sadrži dio koji se pruža od distalnog kraja, a kada se klip nalazi na svom najdaljem mjestu od proksimalnog kraja.

40. Sustav iz patentnog zahtjeva 33, naznačeno time da je distalni kraj sužen na vanjskoj površini.

41. Sustav iz patentnog zahtjeva 34, naznačeno time da je duljina člana manja od razdaljine između proksimalnog kraja i klipa, a kada se klip nalazi na svom najdaljem mjestu od proksimalnog kraja.