HRP20080102A2 - Nove kiralne nepokretne faze za kromatografiju temeljene na aromatskim alilnim aminima - Google Patents
Nove kiralne nepokretne faze za kromatografiju temeljene na aromatskim alilnim aminima Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20080102A2 HRP20080102A2 HR20080102A HRP20080102A HRP20080102A2 HR P20080102 A2 HRP20080102 A2 HR P20080102A2 HR 20080102 A HR20080102 A HR 20080102A HR P20080102 A HRP20080102 A HR P20080102A HR P20080102 A2 HRP20080102 A2 HR P20080102A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- chiral
- enantiomers
- csp
- stationary phases
- chiral stationary
- Prior art date
Links
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title description 5
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims abstract description 33
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- -1 3,5-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical class C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 claims 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 101000858646 Streptococcus pneumoniae serotype 4 (strain ATCC BAA-334 / TIGR4) Competence-stimulating peptide type 2 Proteins 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101100222092 Caenorhabditis elegans csp-3 gene Proteins 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101710095920 Competence-stimulating peptide type 1 Proteins 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- DHNJTAKPRXIFJC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-(1-phenylprop-2-enyl)acetamide Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)NC(C=C)C1=CC=CC=C1 DHNJTAKPRXIFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VESLRNDUOCLYDT-UHFFFAOYSA-N 1-phenylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CC(N)C1=CC=CC=C1 VESLRNDUOCLYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DJRCHIBWBVZSIY-XBXARRHUSA-N (e)-3-naphthalen-1-ylprop-2-en-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(/C=C/CO)=CC=CC2=C1 DJRCHIBWBVZSIY-XBXARRHUSA-N 0.000 description 3
- WPXMLUUYWNHQOR-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C=CC(=O)O)=CC=CC2=C1 WPXMLUUYWNHQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- DEMYQLKHJNLJCO-KRWDZBQOSA-N n-[(1s)-3-[chloro(dimethyl)silyl]-1-phenylpropyl]-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound N([C@@H](CC[Si](C)(Cl)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DEMYQLKHJNLJCO-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIUCZFOCUKYLRK-QNAIHFNASA-N 1-O-(alpha-D-galactopyranosyl)-N-(6-phenylhexanoyl)phytosphingosine Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)NC(=O)CCCCCC=1C=CC=CC=1)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OIUCZFOCUKYLRK-QNAIHFNASA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002621 H2PtCl6 Inorganic materials 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- UXNCDAQNSQBHEN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrophenanthrene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 UXNCDAQNSQBHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUFMBISUSZUUCB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tritert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1 GUFMBISUSZUUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVWQNBIUTWDZMW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=CC=CC2=C1 DVWQNBIUTWDZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101100441252 Caenorhabditis elegans csp-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100036883 Cyclin-H Human genes 0.000 description 1
- 101000713120 Homo sapiens Cyclin-H Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000005557 chiral recognition Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JLEKJZUYWFJPMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC JLEKJZUYWFJPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000012243 magnesium silicates Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);titanium(4+) Chemical class [O-2].[O-2].[Ti+4] SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M potassium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [K+].CCOC(=O)CC([O-])=O WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920003987 resole Polymers 0.000 description 1
- 230000009834 selective interaction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- SXPSZIHEWFTLEQ-UHFFFAOYSA-N tröger's base Chemical compound C12=CC=C(C)C=C2CN2C3=CC=C(C)C=C3CN1C2 SXPSZIHEWFTLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910009112 xH2O Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/47—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Pripravljene su nove kiralne nepokretne faze u kojima su kiralni selektori kovalentno vezani na kruti nosač. Kiralni selektori dobiveni su iz enantiomerno čistih aromatskih amina i 3,5-dinitrobenzojeve kiseline, a zatim su vezani preko alilne dvostruke veze na površinu nosača. Tako dobiveni materijali osiguravaju enantioselekciju u procesu separacije racemata ili djelomično enantiomerno obogaćenih spojeva. Kiralne nepokretne faze mogu se primijeniti u kolonama za separaciju enantiomera lijekova tipa naproksena i drugih sličnih nestereoidnih protuupalnih lijekova (NSAID) visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom, a postupak se može provesti kako na analitičkoj tako i na preparativnoj skali.
Description
Područje tehnike
Ovaj izum se odnosi na pripravljanje novih kiralnih nepokretnih faza u kojima su kiralni selektori kovalentno vezani na kruti nosač. Tako dobiveni materijali osiguravaju enantioselekciju u procesu separacije racemata ili djelomično enantiomerno obogaćenih spojeva. Kao takav izum je razvrstan prema međunarodnoj klasifikaciji patenata u skupinu C07D - organska kemija - heterociklički spojevi.
Tehnički problem
Separacija enantiomera bilo kojom od metoda tekućinske kromatografije zasniva se na selektivnoj interakciji enantiomera s kiralnom nepokretnom fazom (CSP, engl. chiral stationary phase). Metoda neposredne separacije enantiomera, u svojoj osnovnoj izvedbi, dovodi u interakciju racemičnu smjesu ili smjesu enantiomera obogaćenu na jednom od enantiomera, s kiralnom nepokretnom fazom koja se u pravilu koristi u kromatografskoj koloni.
Kratak opis slika
Izum je prikazan na slikama u prilogu koje prikazuju:
SLIKA 1. Sintetski put do CSP-1 i CSP-2
SLIKA 2. Sintetski put do CSP-3 i CSP-4
SLIKA 3. Strukture test racemata
SLIKA 4. Kromatogram dobiven za TR-2 (benzoin) na koloni napunjenom sa CSP-4
SLIKA 5. Kromatogram dobiven za TR-4 (Trögerova baza) na koloni napunjenom sa CSP-2
SLIKA 6. Kromatogram dobiven za TR-7 na koloni napunjenom sa CSP-2
SLIKA 7. Kromatogram dobiven za TR-9 na koloni napunjenom sa CSP-4
SLIKA 8. Kromatogram dobiven za TR-19 (naproksen) na koloni napunjenom sa CSP-4
Detaljan opis izuma
Ovaj izum odnosi se na kiralne nepokretne faze za tekućinsku kromatografiju koje imaju široki spektar separacije racemičnih ili enantiomerno obogaćenih smjesa, a koje su prikazane strukturom CSP I:
[image]
u kojoj R1 i R2 označavaju vodikov atom ili metilnu skupinu, Ar označava skupinu odabranu između fenilne, 3,5-dimetilfenilne, 1-naftilne ili 9-antrilne, a X označava razmaknicu, gdje je skupina razmaknice kovalentno vezana na kruti nosač za kromatografiju. (S)-Apsolutna konfiguracija selektora je odabrana slučajnim odabirom, a može biti i (R)-konfiguracija.
Kruti nosač je takav materijal koji je prikladan za upotrebu u uvjetima kromatografske separacije, i preferirano je anorganske prirode. Kruti nosači za kromatografiju sadrže preferirano hidroksilne skupine (ili su na neki način hidroksilirane), koje su u stanju formirati kovalentnu vezu s prikladnim funkcionalnim skupinama, dajući tako funkcionalizirani kruti nosač. Stoga je kruti nosač vezan na ostatak molekule formule CSP I kovalentnom vezom koja uključuje jednu od hidroksilnih/oksigeniranih skupina krutog nosača. Primjeri krutog nosača su silikagel, aluminijev oksid, kaolin, oksidi titana, oksidi magnezija, silikati i sintetski polimeri.
Daljnji predmet ovog izuma je postupak za pripravu kiralnih nepokretnih faza formule I. U svojoj najopćenitijoj izvedbi ovaj postupak uključuje sljedeće stupnjeve:
- sinteza racemičnih aromatskih alilnih amina;
- resolucija enantiomera kiralnih aromatskih amina enzimima ili preko dijastereomernih soli s nekom optički čistom kiselinom koja se može reciklirati;
- stvaranje kovalentne veze između razmaknice i krutog nosača.
U shemama na Slikama 1 i 2 prikazani su mogući putevi priprave nekih kiralnih nepokretnih faza za koje se zahtjeva zaštita.
Ovdje opisane nepokretne faze omogućavaju separaciju različitih racemičnih smjesa od komercijalnog i industrijskog interesa.
Dalji aspekt ovog izuma čini upotreba ovih kiralnih nepokretnih faza za enantioseparaciju putem kromatografije, i posebno njihova upotreba u pripravi kolona za tekućinsku kromatografiju.
Ovaj izum omogućava analitičku i preparativnu separaciju enantiomera različite kemijske strukture. Osim toga ova enantioseparacija omogućuje točno određivanje enantiomernog sastava neke smjese, dobivene npr. asimetričnom (enantioselektivnom) sintezom.
Proces enantioseparacije odvija se putem različitih interakcija između kiralnog selektora i pojedinih enantiomera. Općenito se ona zasniva na nekovalentnim interakcijama između kiralnih selektora i enantiomera, kombinacijom vodikovih veza, p-p interakcija, hidrofobnih i van der Waalsovih interakcija (C. Allenmark, “Chromatographic Enantioseparation Methods and Application”, 2nd. ed., New York, Ellis Horwood, 1991). Zapaženo je da je kombinacija p-donorskog i p-akceptorskog aromatskog sustava u kiralnom selektoru ključna za enantioseparaciju širokog spektra racemičnih analita (C. J. Welch, J. Chromatogr. A, 1994, 666, 3-26; M. H. Huyn, Y. D. Kim, S. C. Han, J. B. Lee, J. High Resol. Chromatogr. 1998, 21, 464-470). Pri tome može tzv. mjesto račvanja (engl. branching unit), tj. onaj dio kiralnog selektora koji povezuje razmaknicu s kiralnom jedinicom u CSP, ujedno djelovati kao p-donorska ili p-akceptorska komponenta u CSP (D. Kontrec, V. Vinković, A. Lesac, V. Šunjić, A. Aced, Enantiomer, 2001, 5, 333-34.; D. Kontrec, A. Abbatangelo, V. Vinković, V. Šunjić, Chirality, 2001, 13, 294-301).
Bez namjere da se ulazi u detaljna teorijska razmatranja interakcija između u ovom izumu opisanih kiralnih nepokretnih faza i racemata koje one razdvajaju, želimo istaknuti da je osnovna karakteristika ovih faza njihova specifična rigidna i jednostavna struktura. Od površine silikagela prema eluacijskom mediju usmjerena je 3,5-dinitrobenzoilna skupina koja je izrazito siromašna π-elektronima te lako stupa u π-π interakcije. Druga aromatska skupina, bogata elektronima, smještena je iza nje i radi štit ispred površine silikagela što smanjuje neproduktivne akiralne interakcije s polarnim skupinama silikagela. Za razliku od većine prije poznatih kiralnih nepokretnih faza, ovdje predložene faze ne sadrže dodatnu amidnu vezu na razmaknici prema silikagelu. Na taj način još više je smanjen utjecaj akiralnih interakcija pa kiralne nepokretne faze opisane ovim izumom pružaju jednoznačnije rezultate u kiralnom prepoznavanju.
Ovim izumom rješava se problem nedjelotvorne ili slabo djelotvorne separacije nekih skupina racemata ostvarene s većinom komercijalno dostupnih četkolikih kiralnih nepokretnih faza, zahvaljujući specifičnoj kemijskoj strukturi novih kiralnih selektora koji su predmet ovog izuma. Posebno se ovim izumom rješava separacija enantiomera α-aril propionskih kiselina, tzv. profena, supstancija iz skupine protuupalnih nestereoidnih lijekova. To su kiralne supstancije za koje je poznato da je (S)-enantiomer mnogo aktivniji; npr. izmjereno je da (S)-naproksen ima 28 puta jaču protupalnu aktivnost od (R)-enantiomera (S. S. Adams, P. Bresloff, C. G. Mason, J. Pharm. Pharmacol. 1976, 28, 256). Nadalje se ovim izumom posebno rješava slaba ili nedjelotvorna separacija racemata na kolonama koje su predmet ranijih patentnih prijava (V. Šunjić, D. Kontrec, V. Vinković, WO 00/00464, 2000; D. Kontrec, V. Vinković, V. Šunjić, P. Mariotti, L. Navarini, WO 02/070124 A1, 2002), kod kojih su kiralne nepokretne faze sadržavale selektore kompleksnije građe.
Zbog kompleksnije strukture selektora odgovarajuće nepokretne faze su manje univerzalne, dok u ovom izumu opisane kiralne nepokretne faze sadrže kiralne selektore jednostavne strukture ali potpuno definirane geometrije, zbog čega mogu stvarati komplekse s analitima šireg spektra struktura, i na taj način odijeliti njihove enantiomere.
Strukture kiralnih nepokretnih faza opisane u ovom izumu su u principu najsličnije kiralnoj fazi nazvanoj Whelk-O1 koja je razvijena od Pirklea i suradnika (W. H. Pirkle, C. J. Welch, B. R. Lamm, WO 93/06080, 1993; W. H. Pirkle, C. J. Welch, B. R. Lamm, WO 96/39377, 1996), a na tržištu je prodaje Regis Technologies, Inc. (Morton Grove, IL, USA). Whelk-O1 je najuniverzalnija kiralna nepokretna faza četkolikog tipa do sada opisana i, bez sumnje je trenutačno komercijalno najuspješnija faza četkolikog tipa.
[image]
Međutim, kiralne nepokretne faze opisane ovim izumom imaju nekoliko bitnih prednosti u odnosu na Whelk-O1 fazu. Prva prednost se odnosi na strukturu kiralnog selektora koja je kod Whelk-O1 izvedena iz tetrahidrofenantrena i tako još jednim prstenom dodatno zakočena. To geometriju selektora čini krajnje rigidnom, ali iz tog razloga i manje adaptibilnom za ulazak u interakciju s analitima. Kiralne nepokretne faze tipa CSP I opisane ovim izumom ne sadrže takvu dodatnu zakočenost pa, unatoč dosta čvrstoj geometriji, ipak mogu djelomično prilagoditi kiralnu šupljinu i na taj način ući u interakciju sa strukturno različitim analitima. To se naročito odnosi kada je selektor izveden iz amina koji sadrži manju aromatsku skupinu, a postupak dobivanja CSP I omogućava prilagodbu aromatske skupine. Druga prednost kiralnih nepokretnih faza iz ovog izuma je način njihove priprave. Da bi se dobio enantiomerno čisti kiralni selektor za Whelk-O1 potrebno je razdijeliti enantiomere selektora prije samog vezanja na silikagel kiralnom kromatografijom. Kako taj selektor sadrži 3,5-dinitrobenzojevu skupinu on se jako dobro odjeljuje na π-donorskim kiralnim nepokretnim fazama, ali je istovremeno njegova topljivost jako slaba. Stoga je i produktivnost toga kromatografskog procesa vrlo niska. U slučaju CSP I iz ovog izuma pojedini enantiomeri aromatskih alilnih amina se dobivaju resolucijom preko dijastereomernih soli ili resolucijom enzimima, preferirano s enzimima koji se industrijski upotrebljavaju na velikoj skali i lako su dostupni uz povoljnu cijenu. Taj postupak se može provesti na znatno većoj skali pa je stoga produktivnost i dostupnost kiralnog selektora znatno povoljnija.
Specifični primjeri priprave kiralnih selektora i kiralnih nepokretnih faza, te enantioseparacije racemata na novim nepokretnim fazama koje su predmet ovog izuma dani su u eksperimentalnom dijelu. Posebna pažnja posvećena je separaciji racemata koji su od terapijskog ili komercijalnog interesa, kao što su npr. derivati benzodiazepina, binaftola i protuupalni lijekovi iz skupine profena.
Primjeri koji slijede služe za bolji opis našeg izuma i ne ograničavaju ga u bilo kojem pogledu.
EKSPERIMENTALNI DIO
Primjeri priprave kiralnih selektora i kiralnih nepokretnih faza
Primjer 1: Cinamolni ester 2,2,2-trikloracetimidske kiseline (2)
240 mg (7,45 mmol) natrijevog hidrida (80 %-tna disperzija u mineralnom ulju) dispergirano je u inertnoj atmosferi u 5 ml suhog dietil-etera. U suspenziju je dokapavana otopina cinamola 1 (10 g, 74,53 mmol) u suhom dietil-eteru (10 ml) te miješano 15 min na 20 ºC. Reakcijska smjesa ohlađena je na –10 ºC pa je dokapavan trikloracetonitril (8,2 ml, 81,98 mmol) pazeći da temeperatura reakcijske smjese ne naraste preko 0 ºC. Miješano 45 minuta na –10 ºC, potom 20 sati na 20 ºC. Reakcijska smjesa svijetložute boje uparena je do uljastog ostatka koji je dispegiran u smjesi heksana (111 ml) i metanola (0,3 ml). Nastali talog je odvojen filtracijom i ispran s dietil-eterom (2 x 10 ml). Filtrat je uparen do žutog ulja mase 20,818 g (97 %). Prema 1H NMR spektru i HPLC analizi, spoj 2 je dovoljno čist za daljnju reakciju; 1H NMR (CDCl3) d: 4,97 (d, 2H, J=6,4 Hz, CH2O), 6,40 (td, 1H, J=6,0 Hz, J=16,0 Hz, CHCH2), 6,75 (d, 1H, J=16,0 Hz, PhCHCH), 7,25-7,29 (1H, m, ArH), 7,31-7,35 (2H, m, ArH), 7,40-7,44 (2H, m, ArH), 8,40 (s, 1H, NH) ppm; 13C NMR (CDCl3) d: 69,80 (CH2O), 95,6 (CCl3), 126,74 (C2 i C6Ph), 128,21 (C4Ph), 128,66 (C3 i C5Ph), 136, 14 (C1Ph), 162,56 (CNH) ppm.
Primjer 2: N-(1-fenilalil)-2,2,2-trikloracetamid (3)
U inertnoj atmosferi spoj 2 (20 g, 72,0 mmol) refluksiran je 48 sati u 450 ml suhog toluena. Nakon hlađenja, otopina tamne boje je profiltrirana kroz kratki stupac silikagela (2 x 4 cm) koji je ispran s 100 ml toluena. Filtrati su spojeni i upareni dajući crvenožuto ulje koje polako kristalizira stajanjem na 4 ºC. Sirovi produkt je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela uz mobilnu fazu CH2Cl2 / heksan = 5 : 1. Dobiveno je 14,2 g (71 %) svijetložute krutine koja se tali pri sobnoj temperaturi; 1H NMR (CDCl3) d: 5,32 (1H, d, J=17,2 Hz, CH2CH), 5,36 (1H, d, J=10.6 Hz, CH2CH), 5,57 (1H, m, CHNH), 6,06 (1H, m, CHCH2), 6,89 (1H, bs, NH), 7,31-7,37 (3H, ArH), 7,38-7,42 (3H, ArH) ppm; 13C NMR (CDCl3) d: 59,10 (CNH), 101.0 (CCl3), 115,3 (CH2), 126,74 (C2 i C6Ph), 128,21 (C4Ph), 128,6 (C3 i C5Ph), 135,2 (CCH2), 136,14 (C1Ph), 162,56 (COCCl3) ppm.
Primjer 3: 1-Fenilalilamin (4)
Amid 3 (13,9 g, 49,9 mmol), pripravljen kako je opisano u Primjeru 2, otopljen je u 267 ml destiliranog etanola i u otopinu je dodano 240 ml 6 M vodene otopine NaOH. Reakcijska smjesa je miješano na 20 ºC 72 sata, uparena do vodenog ostatka koji je zakiseljen s 5 M HCl do pH = 2. Ekstrahirano je dva puta s 100 ml diklormetana. Vodeni sloj je zalužen s natrijevim karbonatom do pH = 8 i ekstrahirano tri puta s 100 ml dietil-etera. Organski slojevi su spojeni i sušeni nad bezvodnim natrijevim sulfatom. Filtriranjem i uparavanjem dobiveno je žuto ulje mase 3,19 g (48 %); 1H NMR (CDCl3) d: 1,69 (2H, bs, NH2), 4,52 (1H, d, J = 5,8 Hz, CHNH2), 5,11 (1H, d, J = 10,2 Hz, CHCH2), 5,24 (1H, d, J = 17,2 Hz, CHCH2), 6,03 (1H, m, CHCH2), 7,33-7,35 (5H, m, ArH) ppm; 13C NMR (CDCl3) d: 55,9 (CNH), 114,8 (CH2), 126,3 (CPh), 127,4 (2xCPh), 128,2 (2xCPh), 134,7 (CCH2) ppm.
Primjer 4: (S)-1-Fenilalilamin (S-4)
Amin 4 (200mg, 1,5 mmol) otopljen je u 20 ml izopropil-acetata i 3 ml heksana te je dodano 4,0 g Novozyma 435. Smjesa je miješana 48 sati na 30 °C. Tijek reakcije je praćen HPLC analizom na Chiralcel OD HPLC koloni (250 x 4.6 mm) uz pokretnu fazu heksan / izopropanol / dietilamin = 95 / 5 / 0,2 (1 ml/min, 254 nm, tR(R) = 7,1 min, tR(S) = 9,1 min). Po završetku reakcije enzim je odvojen filtriranjem, a filtrat je uparen do uljastog ostatka. On je dispergiran u 10 ml 1 M HCl i ekstrahiran dva puta s 10 ml diklormetana. Vodeni sloj je zalužen krutim natrijevim karbonatom do pH = 8 i ekstrahiran tri puta s 15 ml dietil-etera. Organski slojevi su spojeni i sušeni nad bezvodnim natijevim sulfatom, profiltrirani i upareni do žutog ulja mase 94 mg (94 %). Prema HPLC analizi ev > 99 %. [α]D25 = -10,2 (c = 1 M, CHCl3).
Primjer 5: (S)-N-(1-fenilalil)-3,5-dinitrobenzamid (5)
3,5-Dinitrobenzoil klorid (190 mg, 0,83 mmol) i amin S-4 (100mg, 0,75 mmol) otopljeni su u inertnoj atmosferi u 15 ml suhog tetrahidrofurana (THF). Otopina žute boje miješana je pri 20 ºC 10 minuta, a potom je ohlađena u ledenoj kupelji na 4 ºC. Dodano je 1 ml (14,3 mmol) propilen oksida i miješano na sniženoj temperaturi 45 min, a potom 20 sati na 20 ºC. Reakcijska smjesa je uparena do blijedožutog amorfnog taloga koji je prekristaliziran iz 6 ml metanola. Dobiveno je 140 mg bijelih igličastih kristala. Postupak prekristalizacije ponovljen je s filtratom dva puta. Ukupna masa izoliranih kristala je 200 mg (81 %). [α]D25 = -21 (c = 0,03 M, THF); 1H NMR (CDCl3) d: 5,25-5,33 (2H, m, CH2CH), 5,80 (1H, bd, J = 6,3 Hz, ArCHNH), 6,19 (1H, m, CHCH2), 7,24-7,43 (5H, m, ArH), 9,08 (2H, d, J = 2,0 Hz, Ar(NO2)2o-H), 9,12 (1H, t, J = 2,0 Hz, Ar(NO2)2p-H) ppm; 13C NMR (CDCl3) d: 56,7 (PhCNH), 115,9 (CH2), 120,7 (p-CAr(NO2)2), 127,0 (p-CPh), 127,3 (2x o-CPh), 128,3 (2x m-CPh), 136,7 (CHCH2), 137,4 (CAr(NO2)2), 140,4 (CAr), 148,7 (2x CNO2), 152,7 (CO) ppm.
Primjer 6: (S)-N-[1-fenil-3-(klordimetilsilil)-propil]-3,5-dinitrobenzamid (6)
1 g (3,06 mmol) amida 5 dispergiran je u inertnoj atmosferi u 10 ml suhog diklormetana. 12 mg H2PtCl6·xH20 dispergirano je u 0,25 ml izopropanola i nastala suspenzija smeđe boje dodana je u reakcijsku smjesu. Potom je dodano 10 ml dimetilklorsilana (92 mmol) i reakcijska smjesa miješana na temperaturi refluksa šest sati. Prozirna otopina žute boje uparena je do smolastog ostatka koji je otopljen u 5 ml suhog diklormetana te ponovo uparen do suha.
Primjer 7: Kiralna nepokretna faza CSP-1
Spoj 6, čija je priprava opisana u Primjeru 6, otopljen je u 9 ml suhog diklormetana i u reakcijsku smjesu je postupno dokapavana smjesa trietilamina (5 ml) i apsolutnog etanola (5 ml). Nakon dokapavanja smjesa je miješana na 20 ºC pola sata i onda uparena do uljastog ostatka. Produkt je pročišćen na stupcu silikagela uz pomoć pokretne faze diklormetan : metanol = 100 : 1. Uparavanjem frakcija dobivena je žutozelena smola koja je otopljena u 10 ml suhog toluena i dodana u suspenziju silikagela (3,0 g; veličina čestica 5 μm) u 100 ml suhog toluena u Dean-Starkovoj aparaturi. Nastala suspenzija miješana je na temperaturi refluksa 24 sata, a zatim profiltrirana preko G-4 lijevka i kruti produkt ispran s 50 ml toluena, 50 ml metanola i 50 ml propan-2-ola. Nakon sušenja na 60 ºC 6 sati dobiveno je 3,05 g CSP-1. Elementna analiza: C 5,19 %, H 1,22 % i N 1,01 %, što znači da nepokretna faza sadrži 0,24 mmol/g vezanog kiralnog selektora.
Primjer 8: Kiralna nepokretna faza CSP-2
2,7 g CSP-1, dobivene kako je opisano u Primjeru 7, dispergirano je u 18 ml suhog diklormetana u inertnoj atmosferi te dodano 2 ml (9,47 mmol) heksametildisilazana. Miješano je 24 sata na 20 ºC te je suspenzija profiltrirana preko G-4 lijevka i produkt ispran s 20 ml diklormetana, metanola i izopropanola. Nakon sušenja na 60 ºC 6 sati dobiveno je 2,77 g CSP-2.
Primjer 9: (2E)-Etilni ester 3-(naft-1-il) akrilne kiseline (8)
Pirid-4-il-dimetilamin (780 mg; 6,4 mmol) otopljen je u 60 ml N,N-dimetilformamida. U otopinu dodano je 8,17 g (48 mmol) kalijevog monoetil-malonata i 4,3 ml (32 mmol) 1-naftilaldehida. Suspenzija je ohlađena u ledenoj kupelji i u reakcijsku smjesu je dokapano 2,8 ml (48 mmol) octene kiseline, a potom 0,64 ml (6,4 mmol) piperidina. Miješano 48 sati na 20 ºC, a potom zagrijano na 60 ºC i miješano još 96 sati. U reakcijsku smjesu je dodano 100 ml dietil-etera i 50 ml vode te su slojevi razdvojeni. Organski sloj je ispran s 50 ml zasićene vodene otopine amonijevog klorida, 50 ml vode i 50 ml zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata, a potom osušen nad bezvodnim natrijevim sulfatom. Filtriranjem i uparavanjem dobiveno je žuto ulje mase 7,023 g (97 %). Prema HPLC analizi i 1H NMR spektru dobiveni produkt je dovoljno čist za slijedeći stupanj reakcije; 1H NMR (CDCl3) d: 1,38 (t, 3H, J=7,1 Hz, CH3CH2O), 4,32 (q, 2H, J=7,1 Hz, CH3CH2O), 6,53 (d, 1H, J=15,8 Hz, ArCHCH), 7,25-7,29 (1H, m, ArH), 7,43-8,22 (7H, m, ArH), 8,52 (d, 1H, ArCHCH) ppm.
Primjer 10: (2E)-3-(Naft-1-il)-prop-2-en-1-ol (9)
U inertnoj atmosferi otopljeno je 3,5 grama (15,5 mmol) estera 8 u 70 ml suhog diklormetana i otopina žute boje ohlađena je na –20 ºC. U nju je polako dokapavano 32 ml (32,2 mmol) 1M otopine diizobutilaluminijevog hidrida (DIBAL-H) u toluenu. Miješano je tri sata na –20 ºC do –10 ºC i potom još jedan sat na 0 ºC. U reakcijsku smjesu dodano je 30 ml etanola i 50 ml zasićene vodne otopine kalijevog natrijevog tartarata (Rochelleova sol). Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ispran s diklormetanom (3 x 50 ml). Organski slojevi su spojeni i sušeni nad bezvodnim natrijevim sulfatom. Filtriranjem i uparavanjem dobiveno je crvenožuto ulje koje je pročišćeno kromatografijom na stupcu silikagela uz mobilnu fazu heksan : etil-acetat = 2 : 1. Dobiveno je 2,6 grama (91 %) uljastog produkta; 1H NMR (CDCl3) d: 1,68 (bs, 1H, OH), 4,42 (d, 2H, J=5,4 Hz, CHCH2OH), 6,38 (dt, 1H, J=15,8 Hz, J=5,4 Hz, CHCH2), 7,37 (d, 1H, J=15,8 Hz), 7,42-8,15 (7H, m, ArH) ppm; 13H NMR (CDCl3) d: 63,44 (CH2OH); 123,26 (CH); 123,44 (CH); 125,13 (CH); 125,31 (CH); 125,57 (CH); 127,55 (CH); 127,71 (CH); 128,05 (CH); 130,68 (C); 131,31 (CH); 133,12 (C); 133,97 (C) ppm.
Primjer 11: (2E)-3-(Naft-1-il)-alilni ester 2,2,2-trikloracetimidske kiselina (10)
Natrijev hidrid (60 %-tna disperzija u mineralnom ulju, 51 mg, 1,28 mmol) dispergiran je u inertnoj atmosferi u 10 ml suhog dietil-etera. U suspenziju je dodana otopina alkohola 9 (2,6 g, 14,09 mmol) u suhom dietil-eteru (20 ml) te miješano 15 min na 20 ºC. Reakcijska smjesa potom je ohlađena na –10 ºC te je dokapavan kroz pet minuta trikloracetonitril (1,5 ml, 14,1 mmol). Nakon završetka dokapavanja miješano je 15 minuta na –10 ºC, a potom zagrijano do sobne temperature i miješanje nastavljeno 48 sati na 20 ºC. Reakcijska smjesa žute boje uparena je do uljastog ostatka koji je dispegiran u smjesi heksana (5 ml) i metanola (30 μl). Nastali bijeli talog je odvojen filtracijom i ispran s dietil-eterom (2 x 10 ml). Filtrat je uparen do žutog ulja mase 4,315 g (93 %). Prema 1H NMR spektru i HPLC analizi, spoj 10 je dovoljno čist za daljnju reakciju; 1H NMR (CDCl3) d: 5,09 (dd, 2H, J=6,1 Hz, J=1,5 Hz, CHCH2O), 6,42 (dt, 1H, J=15,7 Hz, J=6,0 Hz, CHCH2), 7,45 (d, 1H, J=15,7 Hz), 7,46-8,13 (7H, m, ArH), 8,41 (bs, 1H, NH) ppm; 13H NMR (CDCl3) d: 69,71 (CH2OH); 123,65 (CH); 124,15 (CH); 125,51 (CH); 125,58 (CH); 125,88 (CH); 126,24 (CH); 128,46 (CH); 128,58 (CH); 131,50 (CH); 133,56 (C); 133,94 (C); 162,56 (CNH) ppm.
Primjer 12: N-[1-(naft-1-il)-alil]-2,2,2-trikloracetamid (11)
4,3 g (13,1 mmol) spoja 10 otopljeno je u inertnoj atmosferi u 50 ml suhog ksilena i otopina refluksirana 22 sata. Nastala otopina profiltrirana je preko kratkog stupca silikagela i isprana s 25 ml toluena i 25 ml diklormetana. Filtrat je uparen do uljastog ostatka koji je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela uz mobilnu fazu heksan : diklormetan = 1 : 1. Dobiveno je 3,01 g (70 %) bijelog taloga, t.t. = 105 - 106 °C; 1H NMR (CDCl3) d: 5,36-5,49 (2H, m, J=17,2 Hz, CH2CH), 6,17-6,30 (1H, m, CHCH2), 6,31-6,38 (1H, m, CHAr), 6,88 (1H, d, J = 6,4 Hz, NH), 7,45-7,61 (4H, m, ArH), 7,84-7,93 (m, 2H, ArH), 8,02 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH) ppm; 13C NMR (CDCl3) d: 53,27 (CCNH); 105.80 (CCl3); 116,83 (CH2); 123,03 (CH); 125,20 (CH); 125,25 (CH); 126,26 (CH); 127,09 (CH); 129,00 (CH); 129,48 (CH); 131,12 (C); 134,26 (C); 135,35 (CH) ppm.
Primjer 12: 1-(Naft-1-il)-alilamin (12)
Amid 11 (3,0 g, 9,1 mmol) otopljen je u 50 ml destiliranog etanola i u otopinu je dodano 50 ml 3 M vodene otopine NaOH. Miješano na 20 ºC 24 sata i zatim upareno do vodenog ostatka u kojeg je dodano 32 ml 5 M HCl. Ekstrahirano je dva puta s 40 ml diklormetana. Vodeni sloj je zalužen s natrijevim karbonatom do pH = 8 i ekstrahirano tri puta s 50 ml dietil-etera. Organski slojevi su spojeni i sušeni nad bezvodnim natrijevim sulfatom. Filtriranjem i uparavanjem dobiveno je žuto ulje mase 1,20 g (72 %); 1H NMR (CDCl3) d: 1,72 (2H, bs, NH2), 5,18-5,24 (1H, m, CH2), 5,30-5,38 (1H+1H, m, CHCH2 + ArCHNH2), 6,15-6,27 (1H, m, CHCH2), 7,42-7,60 (4H, m, ArH), 7,74-7,78 (m, 1H, ArH), 7,84-7,89 (m, 1H, ArH), 8,20 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH) ppm; 13C NMR (CDCl3) d: 53,92 (CNH2), 114,28 (CH2), 123,41 (CH), 123,51 (CH), 125,55 (CH), 125,56 (CH), 126,05 (CH), 127,80 (CH), 128,92 (CH), 131,40 (C), 134,00 (C), 141,71 (CH) ppm.
Primjer 13: (S)-1-(Naft-1-il)-alilamin (S-12)
Amin 12 (600mg, 3,3 mmol) otopljen je u 40 ml metil-tert-butil-etera. U otopinu je dodano 1 ml etil-metoksiacetata i 5,0 g Novozyma 435, te miješano 120 sati na 30 °C. Tijek reakcije je praćen HPLC analizom na Chiralcel OD koloni (250 x 4.6 mm) uz mobilnu fazu heksan : t-BuOH : dietilamin = 92 : 8 : 0,2 (1 ml/min, 254 nm, tR(S) = 15,31 min, tR(R) = 18,28 min). Enzim je odvojen od reakcijske smjese filtriranjem te je filtrat uparen do uljastog ostatka koji je dispergiran u 10 ml 1 M HCl i ekstrahiran dva puta s 20 ml diklormetana. Vodeni sloj je zalužen s krutim natrijevim karbonatom do pH = 8 i ekstrahiran tri puta s 20 ml dietil-etera. Organski slojevi su spojeni i sušeni nad bezvodnim natijevim sulfatom. Nakon filtriranja i uklanjanja otapala dobiven je S-12 kao žuto ulje mase 267 mg (89 %). Prema HPLC analizi ev > 99 %. [α]D25 = -46 (c = 0,05 M, CHCl3).
Primjer 14: (S)-N-[1-(naft-1-il)-alil]-3,5-dinitrobenzamid (13)
3,5-Dinitrobenzoil klorid (370 mg, 1,6 mmol) i amin S-12 (267 mg, 1,5 mmol) otopljeni su u inertnoj atmosferi u 10 ml suhog tetrahidrofurana (THF). Otopina žute boje miješana je pri 20 ºC 10 minuta, a potom je ohlađena u ledenoj kupelji na 4 ºC. Dodano je 1,5 ml (21,5 mmmol) propilen oksida i miješano na sniženoj temperaturi 45 min, a potom 20 sati na 20 ºC. Reakcijska smjesa je uparena do blijedožutog amorfnog taloga koji je prekristaliziran iz 12 ml metanola. Dobiveno je 423 mg bijelih igličastih kristala. Filtrat je uparen do suha i još jednom prekristaliziran s 5 ml metanola. Dobiveno je 72 mg bijelih kristala. Ukupna masa izoliranih kristala bila je 495 mg (87 %). [α]D25 = +38 (c = 0,03 M, aceton); t.t. = 201 ºC – 203 ºC; 1H NMR (CDCl3) d: 5,28 (1H, dd, J = 17,2 Hz, J = 1,8 Hz, CH2CH), 5,39 (1H, dd, J = 10,4 Hz, J = 1,8 Hz, CH2CH), 6,16-6,28 (1H, m, CHCH2), 6,47-6,51 (1H, m, NH) 7,39-7,53 (4H, m, ArH), 7,76-7,85 (m, 2H, ArH), 7,95-8,0 (m, 1H, ArH), 8,99 (2H, d, J = 2,0 Hz, Ar(NO2)2o-H), 9,04 (1H, t, J = 2,0 Hz, Ar(NO2)2p-H) ppm; 13C NMR (CDCl3) d: 52,0 (ArCNH), 116,61 (CH2), 120,91 (CH), 123,10 (CH), 125,11 (CH), 125,13 (CH), 125,48 (CH), 126,14 (CH), 126,93 (CH), 127,58 (CH), 128,81 (CH), 128,93 (CH), 131,06 (C), 133,81 (C), 135,23 (C), 136,01 (CH), 137,25 (C), 148,29 (C), 162,03 (CO) ppm.
Primjer 15: (S)-N-[1-(naft-1-il)-3-(klordimetilsilil)-propil]-3,5-dinitrobenzamid (14)
1 g (2,65 mmol) amida 7 dispergiran je u inertnoj atmosferi u 10 ml suhog diklormetana. 20 mg H2PtCl6·xH20 dispergirano je u 0,30 ml izopropanola i nastala suspenzija smeđe boje dodana u reakcijsku smjesu. Potom je dodano 10 ml (92 mmol) dimetilklorsilana i reakcijska smjesa miješana na temperaturi refluksa šest sati. Prozirna otopina smeđe boje uparena je do smolastog ostatka koji je još jednom otopljen u 5 ml suhog diklormetana, te ponovo upareno do suha.
Primjer 16: Kiralna nepokretna faza CSP-3
Spoj 14 otopljen je u 8 ml suhog diklormetana i u reakcijsku smjesu je postupno dokapavana smjesa trietilamina (5 ml) i apsolutnog etanola (5 ml). Nakon dokapavanja miješano na 20 ºC pola sata i upareno do uljastog ostatka. On je pročišćen na stupcu silikagela uz pomoć mobilne faze diklormetan : metanol = 100 : 1. Uparavanjem filtrata dobivena je žuta smola. Ona je otopljena u 10 ml suhog toluena i dodana u suspenziju silikagela (3,0 g; 5 μm) u 100 ml suhog toluena u Dean-Starkovoj aparaturi. Suspenzija je miješana na temperaturi refluksa 24 sata, profiltrirana preko G-4 lijevka i produkt isparan s 50 ml toluena, 2x50 ml metanola i 50 ml izopropanola. Zatim je produkt sušen na 60 ºC 4 sata dajući 3,07 g CSP-3. Elementna analiza: C 5,65 %, H 1,42 % i N 0,98 %, što znači da nepokretna faza sadrži 0,23 mmol/g vezanog kiralnog selektora.
Primjer 17: Kiralna nepokretna faza CSP-4
2,5 g osušene CSP-3, pripravljene prema postupku opisanog u Primjeru 16, je dispergirano u 20 ml suhog diklormetana u inertnoj atmosferi te dodano 3 ml (14,2 mmol) heksametildisilazana. Miješano je 24 sata na 20 ºC, a potom je suspenzija profiltrirana preko G-4 lijevka i isprana s po 20 ml diklormetana, metanola i izopropanola. Produkt je osušen na 60 ºC 4 sata dajući 2,62 g CSP-4.
Primjeri odjeljivanja racemata na kiralnim nepokretnim fazama koje su predmet ovoga izuma
Primjer 18: Opća procedura primijenjena za odjeljivanje racemičnih analita na HPLC kolonama koje sadrže kiralne nepokretne faze iz ovog izuma
HPLC mjerenja izvedena su na instrumentu sastavljenom od Knauer HPLC Pump 64 (Knauer, Berlin, Njemačka) ekipiranoj sa 4-Port Knauer Degasser, CD detektorom Jasco CD-2095 (Jasco, Tokio, Japan), koji simultano mjeri i UV i CD signal, Interface Knauer, očuvatelj otapala VICI Jour Research Model 2909 (VICI Jour Research, Onsala, Švedska) i UV detektorom Knauer Variable Wavelength Monitor. Detekcija je postignuta pri 254 nm na oba detektora. Integriranje kromatograma je učinjeno sa Chromatography Software Management System EUROCHROM 2000 za Windows, Version 1.65, software paket (Knauer, Berlin, Njemačka).
Pakiranje HPLC kolona, nabavljenih od tvrtke Max Stevenson (Berlin, Njemačka), dimenzija 250 mm x 4.6 mm I.D., obavljeno je suspenzijskom tehnikom upotrijebivši Knauer pneumatsku pumpu. Za kromatografiju i punjenje kolona korišteni n-heksan, propan-2-ol i diklormetan su bili analitičke čistoće (J. T. Baker), te predestilirani prije upotrebe. Mrtvi volumen (t0) HPLC kolona je određen pomoću 1,3,5-tri-tert-butilbenzena. Uzorci analita su pripravljeni otapanjem cca. 1 mg racemičnog spoja u 1 ml propan-2-ol. Za analitičke svrhe ubrizgano je 5 μl svježe pripravljene otopine.
Na temelju retencijskih vremena enantiomera (tR1 i tR2), izračunati su sljedeći kromatografski parametri: retencijski faktor prvoizlazećeg enantiomera k1 = (t1-t0)/t0; retencijski faktor drugoizlazećeg enantiomera k2 = (t1-t0)/t0; faktor odjeljivanja α= k2/k1; i rezolucijski faktor RS = 2(t2-t1)/(w1+w2), gdje w predstavlja širinu vrpce pri osnovnoj kromatografskoj liniji dobivenu povlačenjem tangenta na inflekcijske točke kromatografskog pika.
Primjer 19: Separacija enantiomera na CSP-1 i CSP-2
Enantiomeri test racemata 1-18, Slika 3, odijeljeni su na analitičkim kolonama za HPLC (250 mm x 4.6 mm), napunjenim s CSP-1 i CSP-2. Iz rezultata je vidljiva u pravilu veća djelotvornost, tj. bolja enantioseparacija, kolone s CSP 2 u odnosu CSP-1, a neki rezultati dobiveni na CSP-2 prikazani su u Tablicama 1 i 2.
TABLICA 1. Odjeljivanja enantiomera nekih test racemata na koloni napunjenoj s CSP-2 (250 mm x 4.6 mm ID), uz pokretnu fazu heksan : i-PrOH = 9:1 i protok od 1 ml/min, 254 nm
[image]
TABLICA 2. Odjeljivanja enantiomera nekih test racemata na koloni napunjenoj sa CSP-2 (250 mm x 4.6 mm ID), uz pokretnu fazu heksan : i-PrOH = 7:3 i protok od 1 ml/min, 254 nm
[image]
Primjer 20: Separacija enantiomera na CSP-3 i CSP-4
Enantiomeri test racemata 1-18, Slika 3, odijeljeni su na analitičkim kolonama za HPLC (250 mm x 4.6 mm), napunjenim sa CSP-3 i CSP-4. Iz rezultata je vidljiva u pravilu veća djelotvornost, tj. bolja enantioseparacija, kolone sa CSP 4 u odnosu CSP-3, a neki rezultati dobiveni na CSP-4 prikazani su u Tablicama 3 i 4. Općenito je CSP-4, u usporedbi s drugima ovdje spomenutim nepokretnim fazama, odijelila najviše enantiomera, ali u nekim pojedinačnim slučajevima je CSP-2 učinkovitija. Odabrani kromatogrami su prikazani na Slikama 4-7.
TABLICA 3. Odjeljivanja enantiomera nekih test racemata na koloni napunjenoj sa CSP-4 (250 mm x 4.6 mm ID), uz pokretnu fazu heksan : i-PrOH = 9:1 i protok od 1 ml/min, 254 nm
[image]
TABLICA 4. Odjeljivanja enantiomera nekih test racemata na koloni napunjenoj sa CSP-4 (250 mm x 4.6 mm ID), uz pokretnu fazu heksan : i-PrOH = 7:3 i protok od 1 ml/min, 254 nm
[image]
Primjer 21: Separacija enantiomera nestereoidnih antiupalnih lijekova TR 19-23
Enantiomeri test racemata TR 19-23, poznatih lijekova iz skupine nestereoidnih antiupalnih lijekova, odijeljeni su na analitičkim kolonama za HPLC (250 mm x 4,6 mm), napunjenim sa CSP-4 ili CSP-3. Kako su ti spojevi po strukturi slobodne karboksilne kiseline bilo je potrebno koristiti polarnu mobillnu nepokretnu fazu koja sadrži i određenu količinu amonijevog acetata. Rezultati dobiveni enantioselektivnom separacijom tih spojeva prikazani su Tablicom 5 i kromatogramom dobivenim za enantiomere naproksena, Slika 8.
TABLICA 5. Odjeljivanja enantiomera test racemata TR 20-23 na koloni napunjenoj s CSP-3 (250 mm x 4.6 mm ID), uz pokretnu fazu heksan : 2-PrOH = 8:2 + 1g/L NH4OAc, 1 ml/min, 254 nm
[image]
Claims (7)
1. Kiralne nepokretne faze naznačene time da su prikazane strukturom I
[image]
u kojoj R1 i R2 označavaju vodikov atom ili metilnu skupinu, Ar označava skupinu odabranu između fenilne, 3,5-dimetilfenilne, 1-naftilne ili 9-antrilne, a X označava razmaknicu koja je kovalentno vezana na kruti nosač za kromatografiju, pri čemu je (S)-Apsolutna konfiguracija selektora odabrana slučajnim odabirom, a može biti i (R)-konfiguracija.
2. Kiralne nepokretne faze u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time da je kruti nosač anorganski materijal.
3. Kiralne nepokretne faze u skladu sa zahtjevima 1-2, naznačene time da je kruti nosač odabran između silikagela, aluminijevog oksida, kaolina, titanijevog oksida, magnezijevog oksida, silikata, ili sintetskog polimera.
4. Postupak za pripravu kiralnih nepokretnih faza opće formule CSP I, prema zahtjevima 1-3, naznačen time da sadrži slijedeće stupnjeve:
- sinteza racemičnih aromatskih alilnih amina;
- resolucija enantiomera kiralnih aromatskih amina enzimima ili preko dijastereomernih soli
- stvaranje kovalentne veze između razmaknice i krutog nosača.
5. Primjena kiralnih nepokretnih faza prema bilo kojem od zahtjeva 1-3 naznačena time da se koristi u kromatografskoj analitičkoj separaciji enantiomera ili racemičnih smjesa.
6. Primjena kiralnih nepokretnih faza prema bilo kojem od zahtjeva 1-3 naznačena time da se koristi u kromatografskoj analitičkoj separaciji enantiomera naproksena i drugih sličnih nestereoidnih protuupalnih lijekova (engl. NSAID).
7. Primjena kiralnih nepokretnih faza prema zahtjevu 6, naznačena time da se separacija enantiomera provodi visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom (engl. HPLC), kromatografijom simuliranih pokretnih čestica (engl. SMB) ili kromatografijom u superkritičnoj tekućini (engl. SFC).
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20080102A HRP20080102A2 (hr) | 2008-03-07 | 2008-03-07 | Nove kiralne nepokretne faze za kromatografiju temeljene na aromatskim alilnim aminima |
| PCT/HR2009/000006 WO2009109792A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-02-26 | New chiral stationary phases for chromatography based on aromatic allyl amines |
| US12/961,292 US8202417B2 (en) | 2008-03-07 | 2010-12-06 | Chiral stationary phases for chromatography based on aromatic allyl amines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20080102A HRP20080102A2 (hr) | 2008-03-07 | 2008-03-07 | Nove kiralne nepokretne faze za kromatografiju temeljene na aromatskim alilnim aminima |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20080102A2 true HRP20080102A2 (hr) | 2009-09-30 |
Family
ID=40671359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20080102A HRP20080102A2 (hr) | 2008-03-07 | 2008-03-07 | Nove kiralne nepokretne faze za kromatografiju temeljene na aromatskim alilnim aminima |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8202417B2 (hr) |
| HR (1) | HRP20080102A2 (hr) |
| WO (1) | WO2009109792A1 (hr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011146775A1 (en) * | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Dionex Corporation | Functionalized substrates with aromatic stacking properties |
| CN114618457A (zh) * | 2020-12-11 | 2022-06-14 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种双硝基取代的苯基色谱固定相及其制备和应用 |
| CN114681952B (zh) * | 2022-04-08 | 2023-06-16 | 云南师范大学 | 基于[3+3]型手性多胺大环化合物的高效液相色谱手性分离柱 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256293A (en) | 1991-09-20 | 1993-10-26 | Research Corporation Technologies, Inc. | Separation of enantiomers of non-steroidal anti-inflammatory drugs and chiral selector therefor |
| US5674387A (en) * | 1991-09-20 | 1997-10-07 | Research Corporation Technologies, Inc. | Face-to-face/face-to-edge interactive chiral selectors and related apparatuses |
| JPH10506384A (ja) | 1994-08-19 | 1998-06-23 | カイロサイエンス・リミテッド | 二環式ラクタム鏡像体の分離法 |
| US6342160B2 (en) * | 1998-01-09 | 2002-01-29 | Christopher J. Welch | Method for screening chromatographic adsorbents |
| ITMI981502A1 (it) | 1998-06-30 | 1999-12-30 | Cooperativa Centro Ricerch E P | Fasi stazionarie chirali per la separazione di enantiomeri e loro preparazione |
| ITMI20010473A1 (it) * | 2001-03-07 | 2002-09-07 | Cooperativa Ct Ricerche Poly T | Fasi stazionarie chirali basate su derivati dell'acido 4-ammino-3,5-dinitrobenzoico |
-
2008
- 2008-03-07 HR HR20080102A patent/HRP20080102A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-02-26 WO PCT/HR2009/000006 patent/WO2009109792A1/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-12-06 US US12/961,292 patent/US8202417B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110094966A1 (en) | 2011-04-28 |
| WO2009109792A1 (en) | 2009-09-11 |
| US8202417B2 (en) | 2012-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4322310A (en) | Chiral supports for resolution of racemates | |
| Payagala et al. | Chiral ionic liquids: A compendium of syntheses and applications (2005–2012) | |
| Pirkle et al. | An improved chiral stationary phase for the chromatographic separation of underivatized naproxen enantiomers | |
| Gavioli et al. | Preparative enantiomer separation of dichlorprop with a cinchona-derived chiral selector employing centrifugal partition chromatography and high-performance liquid chromatography: a comparative study | |
| KR100956260B1 (ko) | 에스시탈로프람의 제조방법 | |
| Li et al. | Enantioselective fluorescent recognition of a soluble “supported” chiral acid: Toward a new method for chiral catalyst screening | |
| Thoonen et al. | Chiral detection with coordination polymers | |
| A AL-Othman et al. | Recent trends in chiral separations on immobilized polysaccharides CSPs | |
| CN104820028B (zh) | 一种用液相色谱法分离测定阿普斯特及其对映异构体的方法 | |
| HRP20080102A2 (hr) | Nove kiralne nepokretne faze za kromatografiju temeljene na aromatskim alilnim aminima | |
| Németh et al. | Preparation and studies of chiral stationary phases containing enantiopure acridino‐18‐crown‐6 ether selectors | |
| CN100371709C (zh) | 一种用液相色谱法分离测定匹伐他汀及其光学异构体的方法 | |
| Yu et al. | Synthesis and application of C2 and C3 symmetric (R)‐phenylglycinol‐derived chiral stationary phases | |
| CN102101042A (zh) | 四氮杂杯[2]芳烃[2]三嗪键合硅胶固定相及其制备方法与应用 | |
| CN106984064A (zh) | 一种能在常温下对氨基酸有效拆分的手性冠醚柱 | |
| Németh et al. | Synthesis and pKa determination of new enantiopure dimethyl‐substituted acridino‐crown ethers containing a carboxyl group: Useful candidates for enantiomeric recognition studies | |
| Çakmak et al. | Design, preparation and application of a Pirkle-type chiral stationary phase for enantioseparation of some racemic organic acids and molecular dynamics studies | |
| Auras et al. | Scorpio‐Ligand: Synthesis of Biphenyl‐Dihydroazepine Phosphoramidite Ligands for Asymmetric Hydrogenation | |
| CN109991319A (zh) | 噻吗洛尔类化合物及马来酸噻吗洛尔有关杂质分离方法及其应用 | |
| Tambute et al. | New chiral stationary phases containing a phosphorus atom as an asymmetric centre: I. Synthesis and first chromatographic results | |
| Tan et al. | Extended application of a chiral stationary phase based on (+)‐(18‐crown‐6)‐2, 3, 11, 12‐tetracarboxylic acid to the resolution of N‐(substituted benzoyl)‐α‐amino acid amides | |
| CN104502470A (zh) | 一种利用柱前衍生高效液相色谱法拆分r/s-3-奎宁环醇的方法 | |
| CN112191238B (zh) | 一种(s)-bionl衍生物csp填料及制备方法和应用 | |
| Iuliano et al. | Synthesis of four cholic acid-based CSPs containing 2-naphthoyl carbamate and 3, 5-dinitrophenylcarbamate moieties and their evaluation in the HPLC resolution of racemic compounds | |
| Yan et al. | Chiral quaternary ammonium ionic liquids derived from natural dehydroabietylamine and their potential application in chiral molecular recognition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |