HRP20200032T1 - Antitijelo lijek konjugati - Google Patents
Antitijelo lijek konjugati Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20200032T1 HRP20200032T1 HRP20200032TT HRP20200032T HRP20200032T1 HR P20200032 T1 HRP20200032 T1 HR P20200032T1 HR P20200032T T HRP20200032T T HR P20200032TT HR P20200032 T HRP20200032 T HR P20200032T HR P20200032 T1 HRP20200032 T1 HR P20200032T1
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- group
- alkylene
- substituents
- substituted
- optionally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Claims (31)
1. Konjugat lijeka koji sadrži segment lijeka kovalentno vezan za ostatak konjugata lijeka, spoj koji ima formulu [D-(X)b-(AA)w-(L)-]n-Ab, gdje D je segment lijeka odabran od formula (Ia) i (Ib), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog,
gdje valovite linije od (Ia) i (Ib) označavaju točku kovalentnog vezivanja za (X)b ako postoji, ili
(AA)w ako postoji, ili vezujuću grupu L;
A je odabran od
gdje valovite linije segmenta A označavaju točku kovalentnog vezivanja za ostatak segmenta
lijeka;
svaki od R1, R2 i R3 je nezavisno odabran od vodika, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb, NRaC(=NRa)NRaRb, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila i supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx;
R3' je odabran od vodika, CORa, COORa, CONRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, P(O)(Ra)Rb, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila i supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx;
svaki od R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 i R12 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila i supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx;
R11 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, CORa, COORa, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila i supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, ili R11 i R12 zajedno sa odgovarajućim atomom N i atomom C za koji su vezani mogu da formiraju 5- do 14-očlanu supstituiranu ili nesupstituiranu nezasićenu ili zasićenu heterocikličnu grupu koja ima jedan ili više prstenova i koja po izboru sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma odabranih od atoma kisika, dušika i sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima) dodatno atomu dušika iz NR11, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx;
R13 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, CORa, COORa, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, i supstituiranog ili nesupstituiranog C4-C12 alkeninila, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx;
svaki od R15, R16, R17, R17', R18', R24, R24', R25 i R26 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila i supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx;
R18 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, C1-C12 alkil grupa koje mogu po izboru biti supstituirane sa najmanje jednom grupom Rx, aril grupa koje imaju od 6 do 18 atoma ugljika u jednom ili više aromatičnih prstenova, pri čemu navedene aril grupe su po izboru supstituirane sa jednim ili više supstituenata Rx, i 5- do 14-očlanih supstituiranih ili nesupstituiranih nezasićenih ili zasićenih heterocikličnih grupa koje imaju jedan ili više prstenova, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx;
R27 je odabran od vodika, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila i halogena;
svaki od Ra i Rb je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, supstituiranih ili nesupstituiranih aril grupa koje imaju od 6 do 18 atoma ugljika u jednom ili više prstenova, i 5- do 14-očlanih supstituiranih ili nesupstituiranih nezasićenih ili zasićenih heterocikličnih grupa koje imaju jedan ili više prstenova, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx;
supstituenti Rx su odabrani iz grupe koja se sastoji od C1-C12 alkil grupa koje mogu biti po izboru supstituirane sa najmanje jednom grupom Ry, C2-C12 alkenil grupa koje mogu biti po izboru supstituirane sa najmanje jednom grupom Ry, C2-C12 alkinil grupa koje mogu biti po izboru supstituirane sa najmanje jednom grupom Ry, halogenih atoma, okso grupa, tio grupa, cijano grupa, nitro grupa, ORy, OCORy, OCOORy, CORy, COORy, OCONRyRz, CONRyRz, S(O)Ry, SO2Ry, P(O)(Ry)ORz, NRyRz, NRyCORz, NRyC(=O)NRyRz, NRyC(=NRy)NRyRz, aril grupa koje imaju od 6 do 18 atoma ugljika u jednom ili više prstenova koje mogu po izboru biti supstituirane sa jednim ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti odabrani iz grupe koja se sastoji od Ry, ORy, OCORy, OCOORy, NRyRz, NRyCORz i NRyC(=NRy)NRyRz, aralkil grupa koje sadrže alkil grupu koja ima od 1 do 12 atoma ugljika supstituiranu sa opcionalno supstituiranom aril grupom kao što je definirano iznad, aralkiloksi grupa koje sadrže alkoksi grupu koja ima od 1 do 12 atoma ugljika supstituiranu sa opcionalno supstituiranom aril grupom kao što je definirano iznad, i 5- do 14-očlane zasićene ili nezasićene heterociklične grupe koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu navedena heterociklična grupa je po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Ry, i gdje postoji više od jednog opcionalnog supstituenta na bilo kojoj danoj grupi opcionalni supstituenti Ry mogu biti isti ili različiti;
svaki Ry i Rz je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, C1-C12 alkil grupa, C1-C12 alkil grupa koje su supstituirane sa najmanje jednim atomom halogena, aralkil grupa koje sadrže C1-C12 alkil grupu koja je supstituirana sa aril grupom koja ima od 6 do 18 atoma ugljika u jednom ili više prstenova i heterocikloalkil grupa koje sadrže C1-C12 alkil grupu koja je supstituirana sa 5- do 14-očlanom nezasićenom ili zasićenom heterocikličnom grupom koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima);
i svaka isprekidana linija predstavlja opcionalno dodatnu vezu, ali kada trostruka veza postoji između C atoma za koji je R25 vezan i C atoma za koji su R26 i R27 vezani, tada su R25 i bilo R26 bilo R27 odsutni;
L je vezujuća grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od:
gdje
valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za Ab (valovita linija na desno) i (AA)w ako postoji, ili (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo);
R19 je odabran od -C1-C12 alkilen-, -C3-C8 karbociklo, -O-(C1-C12 alkilen), -C6-C18 arilen u jednom ili više prstenova koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-C6-C18 arilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C6-C18 arilen-C1-C12 alkilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-(C3-C8 karbociklo)-, -(C3-C8 karbociklo)-C1-C12 alkilen-, -C5-C14 heterociklo- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-(C5-C14 heterociklo)- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(C5-C14 heterociklo)-C1-C12 alkilen-gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(OCH2CH2)r- i -CH2-(OCH2CH2)r-, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za drugi segment ugljikovog lanca može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx;
M je odabran iz grupe koja se sastoji od -C1-C6 alkilen-, -C1-C6 alkilen-(C3-C8 karbociklo)-, -(CH2CH2O)s-, -C1-C6 alkilen-(C3-C8 karbociklo)-CON(H ili C1-C6alkil-C1-C6 alkilen-, fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx, fenilen-C1-C6 alkilen- gdje fenilen segment može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx i -C1-C6 alkilen-CON(H ili C1-C6alkil)C1-C6 alkilen-;
Q je odabran iz grupe koja se sastoji od -N(H ili C1-C6 alkil)fenilen- i -N(H ili C1-C6alkil)-(CH2)s;
r je cijeli broj u opsegu od 1 do 10; i
s je cijeli broj u opsegu od 1 do 10;
(AA)w je formule (II):
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno);
R21 je, pri svakom pojavljivanju, odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, metila, izopropila, izobutila, sek-butila, benzila, p-hidroksibenzila, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO, -(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-piridilmetil-, 3-piridilmetil-, 4-piridilmetil-, fenil, cikloheksil,
i w je cijeli broj u opsegu od 0 do 12;
X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od:
-CONH-(C1-C6 alkilen)NH-;
-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-;
-CONH-(C1-C6 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-;
-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-;
-COCH2N H-COCH2-N H-;
-COCH2NH-;
-CONH-(C1-C6 alkilen)S-;
-CONH-(C1-C6 alkilen)NHCO(C1-C6 alkilen)S-;
-(C1-C6 alkilen)NHCO(C1-C6 alkilen)S-;
-(C1-C6 alkilen)S-;
-(C1-C6 alkilen)NH-; i
-(C1-C6 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-.
b je cijeli broj od 0 ili 1;
Ab je segment koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto; i
n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] prema segmentu koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 1 do 20.
2. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, gdje:
L je vezujuća grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od:
i
gdje:
valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za Ab (valovita linija na desno) i (AA)w ako postoji, ili (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo);
R19 je odabran od -C1-C12 alkilen-, -O-(C1-C12 alkilen), -C6-C12 arilen u jednom ili više prstenova koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-C6-C12 arilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C6-C12 arilen-C1-C12 alkilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C5-C12 heterociklo- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-(C5-C12 heterociklo)- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(C5-C12 heterociklo)-C1-C12 alkilen-gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(OCH2CH2)r- i -CH2-(OCH2CH2)r-, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za segment ugljikovog lanca može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx;
M je odabran iz grupe koja se sastoji od -C1-C6 alkilen-, -C1-C6 alkilen-(C3-C8 karbociklo)- i fenilena koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx;
r je cijeli broj u opsegu od 1-6;
(AA)w je formule (II):
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment
lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno);
R21 je, pri svakom pojavljivanju, odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, metila, izopropila, izobutila, sek-butila, benzila, p-hidroksibenzila, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO, -(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-piridilmetil-, 3- piridilmetil-, 4-piridilmetil-, fenila, cikloheksila,
w je cijeli broj u opsegu od 0 do 12;
gdje X je grupa za produžavanje odabrana od -CONH-(C1-C6 alkilen)NH-, -COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-, -CONH-(C1-C6 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-, -CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COCH2-NH-, -CONH-(C1-C6 alkilen)S-, -CONH-(C1-C6 alkilen)NHCO(C1-C6 alkilen)S-, -(C1-C6 alkilen)NHCO(C1-C6 alkilen)S-, -(C1-C6 alkilen)S-, -(C1-C6 alkilen)NH- i -(C1-C6 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-;
D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog gdje:
R1 je odabran od vodika, ORa i OCORa, gdje Ra je odabran od vodika i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx;
R2 i R3 su svaki nezavisno odabrani od vodika i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx;
R3' je odabran od vodika, CORa, i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje Ra je supstituiran ili nesupstituiran C1-C6 alkil, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx;
Svaki od R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 i R12 je nezavisno odabran od vodika i supstituiranog i nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx;
R11 i R13 su nezavisno odabrani od vodika i supstituiranog i nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx;
svaki od R15, R16, R17, R17', R18', R24, R24', R25 i R26 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od:
vodika i supstituiranih ili nesupstituiranih C1-C6 alkil grupa gdje opcionalni supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, hidroksil grupa, okso grupa, atoma halogena, OCORy, OCOORy, CORy, COORy, OCONRyRz, CONRyRz, NRyRz i NRyCORz, gdje svaki od Ry i Rz je odabran od atoma vodika i alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika;
R18 je odabran od vodika, C1-C6 alkil grupe koja može po izboru biti supstituirana sa najmanje jednom grupom Rx, aril grupe koja ima od 6 do 12 atoma ugljika u jednom ili više aromatičnih prstenova, pri čemu su navedene aril grupe po izboru supstituirane sa jednim ili više supstituenata Rx i 5- do 10-očlane nezasićene ili zasićene heterociklične grupe koja ima jedan ili više prstenova, pri čemu je navedena heterociklična grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, gdje supstituenti Rx su odabrani iz grupe koja se sastoji od alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, hidroksil grupa, atoma halogena, alkilamino grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika i dialkilamino grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika;
R27 je odabran od vodika, halogena i supstituiranog i nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; svaka isprekidana linija predstavlja opcionu dodatnu vezu, ali kada trostruka veza postoji između C atoma za koji je R25 vezan i C atoma za koji su R26 i R27 vezani, tada R25 i bilo R26 bilo R27 su odsutni;
segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je antitijelo ili antigen-vezujući fragment istog i odabrano je iz grupe koja se sastoji od humanog antitijela, antigen-vezujućeg fragmenta humanog antitijela, humaniziranog antitijela, antigen-vezujućeg fragmenta humaniziranog antitijela, himernog antitijela, antigen-vezujućeg fragmenta himernog antitijela, glikoziliranog antitijela i glikoziliranog antigen vezujućeg fragmenta; i
n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] prema segmentu Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 1 do 12.
3. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, odabran od formula (IV) i (V):
gdje:
R19 je odabran od -C1-C8 alkilen-, -O-(C1-C8 alkilen), -C1-C8 alkilen-C6-C12 arilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx i -C6-C12 arilen-C1-C8 alkilen-gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za drugi segment ugljikovog lanca može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx;
M je odabran iz grupe koja se sastoji od -C1-C3 alkilen- i -C1-C3 alkilen-(C5-C7 karbociklo)-;
(AA)w je formule (II)
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno);
R21 je, pri svakom pojavljivanju, odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, metila, izopropila, sek-butila, benzila, indolilmetila, -(CH2)3NHCONH2,-(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 i -(CH2)4NHC(=NH)NH2;
w je cijeli broj od 0 do 6;
X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-, -COO-CH2-fenilen-NH-, gdje navedena fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-;
D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog gdje:
R1 je vodik ili metoksi;
svaki od R2 i R3 je vodik;
R3' je vodik;
svaki od R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 i R12 je nezavisno odabran od vodika, supstituiranog i nesupstituiranog metila, supstituiranog i nesupstituiranog izopropila i supstituiranog i nesupstituiranog terc-butila, gdje po izboru supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx;
svaki od R11 i R13 je vodik;
svaki od R15, R16, R17, R17', R18', R24, R24', R25 i R26 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od:
vodika i supstituiranih ili nesupstituiranih C1-C6 alkil grupa, gdje po izboru supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, hidroksil grupa, okso grupa, atoma halogena, OCORy, OCOORy, CORy, COORy, OCONRyRz, CONRyRz, NRyRz, NRyCORz, gdje svaki od Ry i Rz je odabran od atoma vodika i alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika;
R18 je odabran od vodika, C1-C6 alkil grupe koja može po izboru biti supstituirana sa najmanje jednom grupom Rx, i fenil grupe koja je po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata RX;
R27 je atom vodika ili atom hlora;
svaka isprekidana linija predstavlja opcionalnu dodatnu vezu, ali kada trostruka veza postoji između C atoma za koji je R25 vezan i C atoma za koji su R26 i R27 vezani, tada R25 i bilo R26 bilo R27 su odsutni;
segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je antitijelo ili antigen-vezujući fragment istog, gdje antitijelo ili antigen-vezujući fragment je monoklonsko antitijelo koje se imunospecifično vezuje za antigene stanica raka, virusne antigene, antigene stanica koje proizvode autoimuna antitijela povezana sa autoimunom bolešću, mikrobne antigene, i poželjno monoklonsko antitijelo koje se imunospecifično veže za antigene stanica raka; i
n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] gdje L je kao što je definirano u formulama (IV) ili (V) prema segmentu Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 3 do 8.
4. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, odabran od formula (IV) i (V):
gdje:
R19 je odabran od -C1-C6 alkilen-, -fenilen-C1-C6 alkilen- gdje fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx odabranim iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban bilo vezan za drugi segment u ugljikovom lancu može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx odabranim iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, aril grupa koje imaju od 6 do 12 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, i poželjno R19 je C1-C6 alkilen grupa;
M je -C1-C3 alkilen-(C5-C7 karbociklo)-;
w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III):
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno);
R22 je odabran od metila, benzila, izopropila, sek-butila i indolilmetila;
R23 je odabran od metila, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHCONH2 i -(CH2)3NHC(=NH)NH2;
X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-, -COO-CH2-fenilen-NH-, gdje navedena fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-;
D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog gdje:
R1 je vodik ili metoksi;
svaki od R2 i R3 je vodik;
R3' je vodik;
svaki od R5, R7, R8, R9 i R10 je vodik;
svaki od R4 i R6 je metil;
svaki od R11 i R13 je vodik;
R12 je izopropil, terc-butil ili benzil;
svaki od R15, R16, R17, R17', R18', R24, R24', R25 i R26 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika i C1-C6 alkil grupe, poželjno vodika i metila;
R18 je odabran od vodika i fenila, poželjno vodika;
R27 je atom vodika ili atom hlora;
svaki par ugljika povezan sa jednom ili više isprekidanih linija je vezan preko dvostrukih veza;
segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je monoklonsko antitijelo odabrano iz grupe koja se sastoji od Abciksimaba, Alemtuzumaba, Basiliksimaba, Bevacizumaba, Cetuksimaba, Daklizumaba, Glembatumumaba, Gemtuzumaba, Ibritumomaba, Inotuzumaba, Labetuzumaba, Lorvotuzumaba, Milatuzumaba, Nimotuzumaba, Omalizumaba, Palivizumaba, Panitumumaba, Pinatuzumaba, Rituksimaba,Vorsetuzumaba, Trastuzumaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela, ili njihovog imunološki aktivnog dijela, i poželjno antitijelo je odabrano od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela; i
n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] gdje L je kao što je definirano u formulama (IV) ili (V) prema segmentu Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 3 do 5.
5. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, odabran od formula (IV) i (V):
gdje:
R19 je -C3-C6 alkilen-;
M je -C1-C3 alkilen-(C5-C7 karbociklo)-;
w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III):
gdje R22 je izopropil, R23 je-(CH2)3NHCONH2, gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno);
X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-, -COO-CH2-fenilen-NH-, gdje navedena fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, -CONH-(C2-C4 alkilen)NH- COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-;
D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog odabran iz slijedeće grupe:
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnog vezivanja za (X)b ako postoji, ili (AA)w ako postoji, ili vezujuću grupu L;
segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela; i
n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] gdje L je kao što je definirano u formulama (IV) ili (V) prema segmentu Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 3 do 5.
6. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 5, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba i anti-CD4 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
7. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 5, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je Trastuzumab ili njegov imunološki aktivan dio.
8. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, odabran od formula (IV) i (V):
gdje:
R19 je -C3-C6 alkilen-;
M je -C1-C3 alkilen-(C5-C7 karbociklo)-;
w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III):
gdje R22 je izopropil, R23 je-(CH2)3NHCONH2, a valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno);
X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-, -COO-CH2-fenilen-NH-, gdje navedena fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)-NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-;
D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog odabran od:
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnog vezivanja za (X)b ako postoji, ili (AA)w ako postoji, ili vezujuću grupu L;
segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela; i
n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] gdje L je kao što je definirano u formulama (IV) ili (V) prema segmentu koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 3 do 5.
9. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 4 ili patentnom zahtjevu 8, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba i anti-CD4 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
10. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 4 ili patentnom zahtjevu 8, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je Trastuzumab ili njegov imunološki aktivni dio.
11. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, formule (IV):
gdje:
R19 je -C5 alkilen-;
b je 1;
w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III):
gdje R22 je izopropil, R23 je -(CH2)3NHCONH2, a valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno); i
X je grupa za produžavanje odabrana od -CONH(CH2)3NHCOOCH2-fenilen-NH- i -CONH(CH2)3NH-;ili formule (V)
gdje M je -metil-cikloheksilen-;
b je 1;
w je 0; i
X je grupa za produžavanje odabrana od -CONH(CH2)3-S- i -CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-;
D je segment lijeka formule (la), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog odabran od:
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnog vezivanja za (X)b ako postoji, ili (AA)w ako postoji, ili vezujuću grupu L;
segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dujela; i
n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] gdje L je kao što je definirano u formulama (IV) ili (V) prema segmentu koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 3 do 5, i poželjno 4.
12. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 11, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba i anti-CD4 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
13. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 11, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je Trastuzumab ili njegov imunološki aktivan dio.
14. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, formule (IV):
gdje R19 je -C5 alkilen-;
b je 1;
w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III):
gdje R22 je izopropil, R23 je-(CH2)3NHCONH2, a valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno); i
X je grupa za produžavanje odabrana od -(CH2)3NHCOOCH2-fenilen-NH-, i --(CH2)3NH-; ili formule (V)
gdje M je -metil-cikloheksilen-;
b je 1;
w je 0; i
X je grupa za produžavanje odabrana od -(CH2)3S- i -(CH2)3NHCO(CH2)2S-;
D je segment lijeka formule (Ib), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog odabran od:
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnog vezivanja za (X)b ako postoji, ili (AA)w ako postoji, ili vezujuću grupu L;
segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela; i
n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] gdje L je kao što je definirano u (IV) ili (V) prema segmentu koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 3 do 5, i poželjno 4.
15. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 14, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba i anti-CD4 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
16. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 14, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je Trastuzumab ili njegov imunološki aktivan dio.
17. Antitijelo lijek konjugat prema patentnom zahtjevu 11, odabran iz grupe koja se sastoji od:
gdje svaki od
je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
18. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 8, odabran iz grupe koja se sastoji od:
gdje svaki od
je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13
antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
19. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 17 ili patentnom zahtjevu 18, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba i anti-CD4 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
20. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 17 ili patentnom zahtjevu 18, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je Trastuzumab ili njegov imunološki aktivan dio.
21. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 ili formule D-X-(AA)w-H, gdje:
L1 je veznik odabran iz grupe formula koja se sastoji od:
gdje svaka od valovitih linija označava točku kovalentnog vezivanja za (AA)w ako postoji, ili za X;
G je odabran od halo, -O-mezil i-O-tozil;
J je odabran od halo, hidroksi, -N-sukcinimidoksi, -O-(4-nitrofenil), -O-pentafluorofenil, -O-tetrafluorofenil i -O-C(O)-OR20;
R19 je odabran od -C1-C12 alkilen-, -C3-C8 karbociklo, -O-(C1-C12 alkilen), -C6-C18 arilen u jednom ili više prstenova koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-C6-C18 arilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, - C6-C18 arilen-C1-C12 alkilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-(C3-C8 karbociklo)-, -(C3-C8 karbociklo)-C1-C12 alkilen-, -C5-C14 heterociklo- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-(C5-C14 heterociklo)- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(C5-C14 heterociklo)-C1-C12 alkilen-, gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(OCH2CH2)r- i -CH2-(OCH2CH2)r-, gdje svaki od gore navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za drugi segment ugljikovog lanca može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx;
R20 je C1-C12 alkil ili aril grupa koja ima od 6 do 18 atoma ugljika u jednom ili više aromatičnih prstenova, pri čemu navedene aril grupe po izboru su supstituirane sa jednim ili više supstituenata Rx;
r je cijeli broj u opsegu od 1-10; i
svaki od D, X, AA i w je kao što je definirano u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 20.
22. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 ili formule D-X-(AA)w-H prema patentnom zahtjevu 21, gdje:
L1 je veznik formule:
gdje:
valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za (AA)w ako postoji, ili za X;
R19 je odabran od -C1-C12 alkilen-, -O-(C1-C12 alkilen), -C6-C12 arilen u jednom ili više prstenova koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-C6-C12 arilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C6-C12 arilen-C1-C12 alkilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C5-C12 heterociklo- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu navedena grupa po izboru je supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-(C5-C12 heterociklo)- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu navedena grupa po izboru je supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(C5-C12 heterociklo)-C1-C12 alkilen-gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu navedena grupa po izboru je supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(OCH2CH2)r- i -CH2-(OCH2CH2)r-, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za drugi segment ugljikovog lanca može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx;
r je cijeli broj u opsegu od 1-6; i
svaki od D, X, AA i w je kao što je definirano u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 20.
23. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 ili formule D-X-(AA)w-H prema patentnom zahtjevu 21 gdje:
L1 je veznik formule:
gdje:
valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za (AA)w ako postoji, ili za X;
R19 je odabran od -C1-C8 alkilen-, -O-(C1-C8 alkilen),
-C1-C3 alkilen-C6-C12 arilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx,
-C6-C12 arilen-C1-C8 alkilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za drugi segment ugljikovog lanca može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx;
(AA)w je formule (II):
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za X (valovita linija na lijevo) i za L1 ili za atom vodika (valovita linija na desno);
gdje R21 je odabran, pri svakom pojavljivanju, iz grupe koja se sastoji od vodika, metila, izopropila, sek-butila, benzila, indolilmetila, -(CH2)3NHCONH2,-(CH2)4NH2, - (CH2)3NHC(=NH)NH2 i -(CH2)4NHC-(=NH)NH2, i w je cijeli broj od 0 do 6;
X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-,-COO-CH2-fenilen-NH, gdje navedena fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)-NHCO(CrC3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-; i
D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog:
gdje valovite linije od (Ia) i (Ib) označavaju točku kovalentnog vezivanja za X;
A je odabran od
gdje valovite linije segmenta A označavaju točku kovalentnog vezivanja za ostatak segmenta lijeka;
R1 je odabran od vodika, ORa i OCORa, gdje Ra je odabran od vodika i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx;
R2 i R3 su svaki nezavisno odabrani od vodika i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx;
R3' je odabran od vodika, CORa, i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje Ra je supstituiran ili nesupstituisan C1-C6 alkil, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx;
svaki od R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 i R12 je nezavisno odabran od vodika i supstituiranog i nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx;
svaki od R11 i R13 je nezavisno odabran od vodika i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx;
svaki od R15, R16, R17, R17', R18', R24, R24', R25 i R26 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od:
vodika i supstituiranih ili nesupstituiranih C1-C6 alkil grupa gdje opcionalni supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, hidroksil grupa, okso grupa, atoma halogena, OCORy, OCOORy, CORy, COORy, OCONRyRz, CONRyRz, NRyRz, NRyCORz gdje svaki od Ry i Rz je odabran od atoma vodika i alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika.
R18 je odabran od vodika, C1-C6 alkil grupe koja može po izboru biti supstituirana sa najmanje jednom grupom Rx, i fenil grupe koja je po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata RX;
R27 je odabran od vodika, halogena i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx;
i svaka isprekidana linija predstavlja opcijsku dodatnu vezu, ali kada trostruka veza postoji između C atoma za koji R25 je vezan i C atoma za koji R26 i R27 su vezani, tada R25 i bilo R26 bilo R27 su odsutni.
24. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 ili formule D-X-(AA)w-H prema patentnom zahtjevu 21 gdje:
L1 je grupa formule:
gdje:
valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za (AA)w ako postoji, ili za X;
R19 je odabran od -C1-C6 alkilen-, fenilen-C1-C6 alkilen- gdje fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx odabranim iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za drugi segment u ugljikovom lancu može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx odabranim iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, aril grupa koje imaju od 6 do 12 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, i poželjno R19 je C1-C6 alkilen grupa;
w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III):
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za X (valovita linija na lijevo) i za L1 ili za atom vodika (valovita linija na desno);
R22 je odabran od metila, benzila, izopropila, sek-butila i indolilmetila;
R23 je odabran od metila, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHCONH2 i -(CH2)3NHC(=NH)NH2;
X je grupa za produžavanje odabrana od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-, -CONH(C2-C4 alkilen)NHCOO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx odabranim iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)NHCO-(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH- COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-; i
D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog:
gdje valovite linije od (Ia) i (Ib) označavaju točku kovalentnog vezivanja za X;
A je odabran od
gdje valovite linije segmenta A označavaju točku kovalentnog vezivanja za ostatak segmenta lijeka;
R1 je vodik ili metoksi;
svaki od R2 i R3 je vodik;
R3' je vodik;
svaki od R5, R7, R8, R9 i R10 je vodik;
svaki od R4 i R6 je metil;
R12 je izopropil, terc-butil ili benzil;
svaki od R11 i R13 je vodik;
svaki od R15, R16, R17, R17', R18', R24, R24', R25 i R26 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika i C1-C6 alkil grupe, poželjno vodika i metila;
R18 je odabran od vodika i fenila, i poželjno vodika;
R27 je vodik ili halogen;
i svaka isprekidana linija predstavlja opcijsku dodatnu vezu, ali kada trostruka veza postoji između C atoma za koji je R25 vezan i C atoma za koji su R26 i R27 vezani, tada R25 i bilo R26 bilo R27 su odsutni.
25. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 ili formule D-X-(AA)w-H prema patentnom zahtjevu 21 gdje:
L1 je veznik formule:
gdje:
valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za (AA)w ako postoji, ili za X;
R19 je -C3-C6 alkilen-;
w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III):
R22 je izopropil, R23 is-(CH2)3NHCONH2, gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za X (valovita linija na lijevo) i za L1 ili za atom vodika (valovita linija na desno);
X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-, -COO-CH2-fenilen-NH-, gdje navedena fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-; i
D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog odabran od slijedeće grupe:
i
gdje valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za X.
26. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 ili formule D-X-(AA)w-H prema patentnom zahtjevu 21 gdje:
L1 je grupa formule:
gdje:
valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za (AA)w ako postoji, ili za X;
R19 je -C5 alkilen-;
w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III):
gdje R22 je izopropil, R23 je-(CH2)3NHCONH2, gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za X (valovita linija na lijevo) i za L1 ili za atom vodika (valovita linija na desno);
X je grupa za produžavanje odabrana od -CONH(CH2)3NHCOOCH2-fenilen-NH-,-CONH(CH2)3NH-, -CONH(CH2)3-S- i -CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-; i
D je segment lijeka formule (Ia), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog odabran od:
gdje valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za X.
27. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 21 do 26 odabrano od:
i
28. Spoj formule D-X-(AA)w-H prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 21 do 26 odabrano
od:
29. Konjugat lijeka prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 20, za primjenu kao medikament.
30. Konjugat lijeka prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 20 za primjenu u liječenju raka, i poželjnije raka odabranog od raka pluća, kolorektalnog raka, raka dojke, karcinoma pankreasa, raka bubrega, leukemije, multiplog mijeloma, limfoma i raka ovarija.
31. Farmaceutska kompozicija koja sadrži konjugat lijeka prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 20 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1309807.4A GB201309807D0 (en) | 2013-05-31 | 2013-05-31 | Antibody drug conjugates |
| PCT/EP2014/061392 WO2014191578A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-06-02 | Antibody drug conjugates |
| EP14732514.6A EP3003386B1 (en) | 2013-05-31 | 2014-06-02 | Antibody drug conjugates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20200032T1 true HRP20200032T1 (hr) | 2020-03-20 |
Family
ID=48805601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20200032TT HRP20200032T1 (hr) | 2013-05-31 | 2014-06-02 | Antitijelo lijek konjugati |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11224663B2 (hr) |
| EP (1) | EP3003386B1 (hr) |
| JP (1) | JP6412114B2 (hr) |
| KR (2) | KR102448393B1 (hr) |
| CN (1) | CN105451775B (hr) |
| AR (2) | AR096461A1 (hr) |
| AU (1) | AU2014273052B2 (hr) |
| BR (1) | BR112015029816B1 (hr) |
| CA (1) | CA2914041C (hr) |
| CL (1) | CL2015003481A1 (hr) |
| CY (1) | CY1122662T1 (hr) |
| DK (1) | DK3003386T3 (hr) |
| ES (1) | ES2778045T3 (hr) |
| GB (1) | GB201309807D0 (hr) |
| HR (1) | HRP20200032T1 (hr) |
| IL (1) | IL242571B (hr) |
| LT (1) | LT3003386T (hr) |
| MX (1) | MX356431B (hr) |
| MY (1) | MY176579A (hr) |
| NZ (1) | NZ715646A (hr) |
| PL (1) | PL3003386T3 (hr) |
| PT (1) | PT3003386T (hr) |
| PY (1) | PY1422863A (hr) |
| RS (1) | RS59855B1 (hr) |
| RU (1) | RU2669812C2 (hr) |
| SG (1) | SG11201509563UA (hr) |
| SI (1) | SI3003386T1 (hr) |
| SM (1) | SMT202000023T1 (hr) |
| UA (1) | UA119327C2 (hr) |
| WO (1) | WO2014191578A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA201508487B (hr) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016089610A1 (en) * | 2014-12-06 | 2016-06-09 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Bispecific antibody for cancer immunotherapy |
| JP6903055B2 (ja) * | 2015-08-03 | 2021-07-14 | イーエヌビー・セラピューティクス・インク | Ｅｔｂｒ活性化に関連した癌を治療するための組成物及び方法 |
| PE20231050A1 (es) | 2016-03-02 | 2023-07-11 | Eisai Randd Man Co Ltd | Conjugados de anticuerpo y farmaco basados en eribulina y metodos para su uso |
| EP3525824A4 (en) * | 2016-10-17 | 2020-06-10 | Shenzhen Enduring Biotech, Ltd. | LONG-LASTING MULTI-SPECIFIC MOLECULES AND RELATED PROCEDURES |
| EP3381474A1 (en) * | 2017-03-27 | 2018-10-03 | Alfasigma S.p.A. | Histone deacetylase inhibitors-based antibody drug conjugates (adcs) and use in therapy |
| KR102491180B1 (ko) | 2017-04-27 | 2023-01-20 | 파르마 마르 에스.에이. | 항종양 화합물 |
| EP3710482A4 (en) * | 2017-11-14 | 2021-08-18 | University Of Virginia Patent Foundation | COMPOSITIONS AND METHODS OF MANUFACTURING AND USING BISPECIFIC ANTIBODIES |
| KR102762352B1 (ko) * | 2017-11-30 | 2025-02-05 | 씨젠 인크. | 약물 링커 화합물의 제조방법 |
| WO2019106608A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Abbvie Inc. | Anti-cd40 antibody drug conjugates |
| SG11202006510XA (en) | 2018-01-08 | 2020-08-28 | Regeneron Pharma | Steroids and antibody-conjugates thereof |
| US11564987B2 (en) * | 2018-10-21 | 2023-01-31 | Slsg Limited Llc | Combination immunotherapy for treatment of triple-negative breast cancer |
| TWI824043B (zh) * | 2018-10-25 | 2023-12-01 | 西班牙商瑪製藥股份有限公司 | 藥物抗體共軛物 |
| JP7590328B2 (ja) | 2018-12-21 | 2024-11-26 | レゲネロン ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド | ツブリシン及びタンパク質－ツブリシンコンジュゲート |
| KR102501394B1 (ko) * | 2019-05-02 | 2023-02-21 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 트리스 구조를 가지는 링커를 포함하는 리간드-약물 접합체 |
| JP2022530482A (ja) * | 2019-05-02 | 2022-06-29 | レゴケム バイオサイエンシズ， インク． | トリス構造を有するリンカーを含むリガンド―薬物複合体 |
| IL287938B2 (en) * | 2019-05-10 | 2025-07-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Antibody-drug conjugates |
| CA3085001C (en) * | 2019-05-20 | 2021-10-05 | Mabplex International, Ltd. | One-pot process for preparing intermediate of antibody-drug conjugate |
| US20220265845A1 (en) * | 2019-07-31 | 2022-08-25 | Advanced Biodesign | Aminothiolester compounds and uses thereof |
| CN115427081B (zh) * | 2020-04-21 | 2025-12-09 | 法马马有限公司 | 药物抗体共轭物 |
| CN114262377B (zh) * | 2021-10-28 | 2024-03-22 | 新疆优迈生物技术有限公司 | 一种阻断cd70与其配体cd27结合的抗人cd70纳米抗体的制备方法及其编码序列 |
| CN115873066A (zh) * | 2022-07-27 | 2023-03-31 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种抗体偶联药物连接子的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1545613T3 (da) | 2002-07-31 | 2011-11-14 | Seattle Genetics Inc | Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom |
| JP5356648B2 (ja) * | 2003-02-20 | 2013-12-04 | シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド | 抗ｃｄ７０抗体−医薬結合体、ならびに癌および免疫障害の処置のためのそれらの使用 |
| US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
| JP4993645B2 (ja) | 2004-12-01 | 2012-08-08 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗体薬剤結合体および方法 |
| EP1864682A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-12 | Sanofi-Aventis | Leptomycin derivatives |
| PL2032551T3 (pl) * | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Pharma Mar Sa | Przeciwnowotworowe związki dihydropiran-2-onu |
| RU2493147C2 (ru) | 2007-12-20 | 2013-09-20 | Фарма Мар, С.А. | Противоопухолевые соединения |
| LT2294072T (lt) | 2008-05-23 | 2017-06-12 | Wyeth Llc | Triazino junginiai, kaip p13 kinazės ir mtor inhibitoriai |
| AU2009270988A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Genentech, Inc. | Anthracycline derivative conjugates, process for their preparation and their use as antitumor compounds |
| WO2010149688A2 (en) * | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral compounds |
-
2013
- 2013-05-31 GB GBGB1309807.4A patent/GB201309807D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-02-06 UA UAA201513041A patent/UA119327C2/uk unknown
- 2014-06-02 MX MX2015016417A patent/MX356431B/es active IP Right Grant
- 2014-06-02 KR KR1020217040809A patent/KR102448393B1/ko active Active
- 2014-06-02 SM SM20200023T patent/SMT202000023T1/it unknown
- 2014-06-02 NZ NZ715646A patent/NZ715646A/en unknown
- 2014-06-02 DK DK14732514.6T patent/DK3003386T3/da active
- 2014-06-02 JP JP2016516199A patent/JP6412114B2/ja active Active
- 2014-06-02 RU RU2015156499A patent/RU2669812C2/ru active
- 2014-06-02 PT PT147325146T patent/PT3003386T/pt unknown
- 2014-06-02 US US14/894,685 patent/US11224663B2/en active Active
- 2014-06-02 CN CN201480043605.7A patent/CN105451775B/zh active Active
- 2014-06-02 BR BR112015029816-8A patent/BR112015029816B1/pt active IP Right Grant
- 2014-06-02 SG SG11201509563UA patent/SG11201509563UA/en unknown
- 2014-06-02 SI SI201431441T patent/SI3003386T1/sl unknown
- 2014-06-02 RS RS20200040A patent/RS59855B1/sr unknown
- 2014-06-02 PL PL14732514T patent/PL3003386T3/pl unknown
- 2014-06-02 AU AU2014273052A patent/AU2014273052B2/en active Active
- 2014-06-02 PY PY201401422863A patent/PY1422863A/es unknown
- 2014-06-02 KR KR1020157037184A patent/KR102340681B1/ko active Active
- 2014-06-02 HR HRP20200032TT patent/HRP20200032T1/hr unknown
- 2014-06-02 EP EP14732514.6A patent/EP3003386B1/en active Active
- 2014-06-02 MY MYPI2015002850A patent/MY176579A/en unknown
- 2014-06-02 CA CA2914041A patent/CA2914041C/en active Active
- 2014-06-02 WO PCT/EP2014/061392 patent/WO2014191578A1/en not_active Ceased
- 2014-06-02 ES ES14732514T patent/ES2778045T3/es active Active
- 2014-06-02 LT LTEP14732514.6T patent/LT3003386T/lt unknown
- 2014-06-03 AR ARP140102164A patent/AR096461A1/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-11-12 IL IL24257115A patent/IL242571B/en active IP Right Grant
- 2015-11-17 ZA ZA2015/08487A patent/ZA201508487B/en unknown
- 2015-11-27 CL CL2015003481A patent/CL2015003481A1/es unknown
-
2020
- 2020-01-15 CY CY20201100035T patent/CY1122662T1/el unknown
- 2020-03-03 AR ARP200100581A patent/AR123672A2/es unknown
-
2021
- 2021-12-16 US US17/553,745 patent/US12410148B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20200032T1 (hr) | Antitijelo lijek konjugati | |
| HRP20230275T1 (hr) | Antitijelo-lijek konjugati koji sadrže derivate ekteinascidina | |
| RU2018119296A (ru) | Конъюгаты антитела, содержащие агонисты толл-подобного рецептора | |
| JP2020019787A5 (hr) | ||
| JP2019532056A5 (hr) | ||
| JP2012522512A5 (hr) | ||
| JP2019520352A5 (hr) | ||
| RU2014116878A (ru) | Цитотоксические пептиды и их конъюгаты антитело-лекарственное средство | |
| JP2024075668A (ja) | 抗体－薬物コンジュゲートとチューブリン阻害剤の組み合わせ | |
| RU2018134331A (ru) | Конъюгаты антитело-лекарственное средство на основе эрибулина и способы применения | |
| RU2014146951A (ru) | Конъюгаты типа лиганд dr5-лекарственное средство | |
| JP2016523810A5 (hr) | ||
| JP2012522513A5 (hr) | ||
| RU2016111137A (ru) | Сконструированные конъюгаты против dll3 и способы применения | |
| RU2014124984A (ru) | Конъюгаты антитело-лекарственное средство и родственные соединения, композиции и способы | |
| RU2016129894A (ru) | Ковалентно связанные конъюгаты хеликар-антитело против хеликара и их применения | |
| IL276514B1 (en) | Glypican 3 antibodies and conjugates thereof | |
| FI3316909T3 (fi) | NTB-A-vasta-aineita ja liittyviä koostumuksia ja menetelmiä | |
| JP2017535246A5 (hr) | ||
| JP2023500875A5 (hr) | ||
| JP2011504460A5 (hr) | ||
| RU2014138474A (ru) | Новые модуляторы и способы применения | |
| JP2019500020A5 (hr) | ||
| JP2016531915A5 (hr) | ||
| JP2009501800A5 (hr) |