HRP940367A2 - Tumoricidebis-imide polycyclic and heterocyclic chromophores useful as tumoricidals - Google Patents

Tumoricidebis-imide polycyclic and heterocyclic chromophores useful as tumoricidals Download PDF

Info

Publication number
HRP940367A2
HRP940367A2 HR08/080,862A HRP940367A HRP940367A2 HR P940367 A2 HRP940367 A2 HR P940367A2 HR P940367 A HRP940367 A HR P940367A HR P940367 A2 HRP940367 A2 HR P940367A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
dicarboximido
azaphenanthrene
propylamino
nitro
nmr
Prior art date
Application number
HR08/080,862A
Other languages
English (en)
Inventor
Artur David Patten
Gregory Pacofsky
Steven Paul Seitz
Emeka Amaechi Akamike
Robert Joseph Cherney
Robert Frank Kaltenbach
Michael James Orwat
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of HRP940367A2 publication Critical patent/HRP940367A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
    • C09B11/28—Pyronines ; Xanthon, thioxanthon, selenoxanthan, telluroxanthon dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B15/00—Acridine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B5/00—Dyes with an anthracene nucleus condensed with one or more heterocyclic rings with or without carbocyclic rings
    • C09B5/002—Dyes with an anthracene nucleus condensed with one or more heterocyclic rings with or without carbocyclic rings the heterocyclic rings being condensed in peri position and in 1-2 or 2-3 position
    • C09B5/004—Dyes with an anthracene nucleus condensed with one or more heterocyclic rings with or without carbocyclic rings the heterocyclic rings being condensed in peri position and in 1-2 or 2-3 position only O-containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
    • C09B57/08—Naphthalimide dyes; Phthalimide dyes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Područje tehnike
Predmet ovog izuma su su bis-imid derivati tri- ili tetraamina formule I:
[image]
farmaceutski pripravci koji ih sadrže, i metode njihove primjene u liječenju raka, posebno solidnih tumora kod sisavaca.
Stanje tehnike
R.J. Ardecky, A.D. Patten i J-H Sun, opisuju u SAD patentu br. 5,086,059, objavljenom 4. veljače 1992. godine, antikancerogene agense formule:
[image]
Harnish i sur., u SAD patentu br. 4,841,052, objavljenom 20. srpnja 1989, opisuju fluorescentne folije formule:
[image]
El-Nagger i sur., Chem Abstr. 1982, 99, 88558r, opisuju spojeve formule:
[image]
Brana i sur., u SAD patentu, objavljenom 17. listopada 1989., opisuju antikancerogene agense formule:
[image]
Horiguchi i sur., Chem Abstr. 1972, 76, 87174 a, opisuju fluorescentna sredstva za izbjeljivanje formule:
[image]
Detaljan opis izuma
Predmet ovog izuma su bis-imidi formule (I):
[image]
i njihove farmaceutski pogodne soli, u kojoj:
R1,R2, R3, R9 i R10 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine:
H, C1-C4 alkila, OR4, S(O)qR4, N(R4)2. NO2, CN, F, Cl, Br, I, Ph, CF3 i NHC(O)R4;
R4 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine:
H, C1-C4 alkila, Ph i CH2Ph;
X1 i Υ1 se spajaju kako bi se dobio:
benzenski prsten supstituiran s 1-4 R3;
peteročlani heterocikl s 1-2 N, NH, Ο ili S
atomima i supstituiran s 1-2 R3; šesteročlani heterocikl s 1-2 Ν i supstituiran s 1-2 R3; ili skupina:
[image]
u kojoj je ili W ili Ζ jednak C = O, a drugi je C = O, NH, S ili O;
X2 i Y2 mogu biti prisutni, ukoliko su prisutni mogu se spojiti kako bi se dobio:
benzenski prsten supstituiran s 1-4 R3;
peteročlani heterocikl s 1-2 N, NH, Ο ili S atoma
i supstituirani s 1-2 R3; šesteročlani heterocikl s 1-2 Ν i
supstituiran s 1-2 R3; ili slijedeća skupina:
[image]
u kojoj je ili W ili Z' jednak C-O, a drugi je C = O, NH, S ili O;
kada X2 i Y2 nisu spojeni i kada je R2 na 4. položaju,
tada se X2 i R2 mogu spojiti kako bi se dobila etilenska veza.
Q je:
[image]
gdje je A jednako NR8 ili
[image]
R5, R6 i R7 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine:
H, C1-C4 alkila, aula, ili CH2G,
gdje je G jednako OH, OCH3, CH2SCH3, (CH2)qNH2 ili fenil;
R8 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine:
H, Cj-C3 alkila ili alila;
m1, m2, m3 i m4 su neovisno od 0-1, pod uvjetom da su barem dva od n1, n2, n3 i n4 jednaka 1;
p1, p2, p3 i p4 su neovisno od 0-1, pod uvjetom da su barem dva od p1, p2, p3 i p4 jednaka 1; i
q je neovisno pri svakom pojavljivanju od 0-2.
Poželjni spojevi ovog izuma su oni spojevi formule (I) u kojima:
R1, R2 i R3 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine:
H, CH3, NH2, NO2 i CN;
R9 i R10 su H;
X1 i Y1 su spojeni kako bi se dobio:
šesteročlani heterocikl s 1N supstituiran 3 1-2 R3; ili slijedeća skupina:
[image]
u kojoj je ili W ili Ζ jednak C = O, a drugi je C = O, NH, S ili O;
X2 i Y2 mogu biti prisutni, ukoliko su prisutni mogu se spojiti kako bi se dobio:
šesteročlani heterocikl s 1 Ν i supstituiran s 1-2 R3; ili
slijedeća skupina
[image]
u kojoj je ili W ili Ζ jednak C = 0, a drugi je C = O, NH, S, ili O; ili
kada X2 i Y2 nisu spojeni, i kada je R2 na 4. položaju, tada se X2 i R2 mogu spojiti
kako bi se dobila etilenska veza.
Više poželjni spojevi ovog izuma su oni poželjni spojevi u kojima:
R1 i R2 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine:
H, NH2 i NO2;
X1 i Y1 su spojeni kako bi se dobio:
šesteročlani heterocikl s 1 Ν i supstituiran s 1-2 R3;
X2 i Y2 mogu biti prisutni, ukoliko su prisutni mogu se spojiti kako bi se dobio:
šesteročlani heterocikl s 1 Ν i supstituiran s 1-2 R3; ili
kada X2 i Y2 nisu spojeni, i kada je R2 na 4. položaju, tada se X2 i R2 mogu spojiti
kako bi se dobila etilenska veza.
R5 i R6 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine:
H, CH3, CH2CH3 i CH2CH2SCH3;
R8 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine:
Η i CH3; i
zbroj vrijednosti m1. m2, m3, m4, n1, n2, n3 i n4 je 4-7.
Najpoželjniji spojevi ovog izuma su oni više poželjni spojevi u kojima:
R3 je neovisno izabran iz slijedeće skupine:
Η i CH3;
R7 je neovisno izabran iz slijedeće skupine:
H, CH3, CH2CH3 i CH2CH2SCH3
Q je izabran iz slijedećih skupine:
[image]
i
[image]
Posebno poželjni spojevi ovog izuma su slijedeći spojevi formule (I):
(R,R)-1,2-bis-[2-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)-propilamino]etan dihidrometansulfonat;
(R,R)-1,2-bis-[2-(3-nitro-7-metil-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]etan dihidrometansulfonat;
(S,S)-1,2-bis-[2-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)-1-metiletilamino]etan dihidrometansulfonat;
(R,R)- 1,2-bis -[2- (3-nitro-7 –metil -5-azafenantren- 1,10-dikarboksimido) propilamino] (R)-1 -metiletan dihidrometansulfonat;
4-[3-(3-mtro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(3-nitro-naftalen-1,8-dikarboksimido)butan hidrometansulfοnat;
(R,R)-1-[2-(5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-2-[2-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido) propilamino]etan dihidrometansulfonat;
4- [3- (8-azafenantren -1,10- dikarboksimido) propilamino] -1- (3-nitronaftalen -1,8- dikarboksimido) butan hidrometansulfonat;
(R,R)-1- [2-(3-nitro-7- metil-5- azafenantren 1,10-dikarboksimido) propilamino] -2- [2-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido)propilamino]eten dihidrometansulfonat;
(R,R)-1-[2-(6-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-2-[2-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido) propilamino]etan dihidrometansulfonat;
(R,R)-1-[3-nitro-6-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-2-[2-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido) propilamino]etan dihidrometansulfonat.
Treba naglasiti da su gore navedene skupine spojeva poželjne skupine iz ovog izuma, ali one ni na koji način ne ograničavaju cjelokupni opseg izuma.
Prisutni izum također opisuje farmaceutske pripravke koji sadrže odgovarajući farmaceutski nosač i određenu količinu gore opisanih spojeva, koja je potrebna kako bi se uspješno liječio rak. Nadalje, ovaj izum također opisuje i postupak liječenja raka kod sisavaca, koji se sastoji od uzimanja terapijski učinkovite količine jednog ili više gore opisanih spojeva.
Spojevi opisani u tekstu mogu imati nesimetrične centre. Sve kiralne, enantiomerijske, dijastereometrijske i racemičke forme su uključene u ovaj izum. Iz toga slijedi da spojevi formule (I) mogu biti u obliku individualnog stereoizomera, ne-racemičke stereoizomerske smjese, racemičke smjese ili dijastereometrijske smjese.
Kada se neka varijabla pojavi više puta u bilo kojoj komponenti formule (I), ili u bilo kojoj formuli iz ovog izuma, njezina definicija pri svakom pojavljivanju neovisna je od svakog drugog pojavljivanja. Također treba naglasiti da su kombinacije supstituenata i/ili varijabli dopustive, ukoliko takve kombinacije daju stabilne spojeve.
U daljnjem tekstu, kada se pojam "simetričan" koristi vezano uz spoj formule (I), to znači da spoj ima ekvivalentne zamjenske parove: R1, R2; X1 i Y1, X2 i Y2; i R9, R10. To jest, spojeve formule (I) u kojoj je R1 = R2, X1 i Y1 = X2 i Y2, i R9 = R10 su "simetrični· spojevi formule (I). U daljnjem tekstu, kada se pojam "nesimetričan" koristi vezano uz spoj formule (I), to znači da barem jedan zamjenski par, R1, R2; X1 i Y1, X2 i Y2; i R9, R10, ne sadrži ekvivalentne skupine. Tako, na primjer, spoj formule (I ), u kojoj je R1 = R2, X1 i Y1 = X2 i Y2, i R9 nije jednako R10·je "nesimetričan" spoj formule (I); slično tome, spoj formule (I) u kojoj R1 nije jednako R2, X1 i Y1 nisu jednaki X2 i Y2, i R9 = R10, je "nesimetrični" spoj formule ( I); itd.
U daljnjem tekstu, "alkil" uključuje i razgranate i ravne lance alifatskih ugljikovodičnih skupina s određenim brojem ugljikovih atoma.
U daljnjem tekstu, pojam "heterocikl" ili "heterocikličkiprsten" uključuje stabilne petero do sedmeročlane monocikličke ili bicikličke prstenove i stabilne sedmero do deseteročlane bicikličke prstenove, u kojima heterocikl može biti nezasićen ili zasićen, i u kojima heterocikl uključuje 1 do 4 heteroatoma neovisno izabranih iz skupine koja se sastoji od Ν, Ο i S, u kojoj heteroatomi dušika i sumpora mogu po potrebi biti oksidirani, a heteroatomi dušika mogu po potrebi biti učetverostručeni, uključujući i bicikličku skupinu u kojoj je bilo koji od gore navedenih heterocikličkih prstenova stopljen u benzenski prsten. Heterociklički prsten može se prispojiti nezasićenoj skupini na bilo kojem heteroatomu ili ugljikovom atomu, koji rezutira u stabilnom spoju. Heterociklički prstenovi opisani u tekstu mogu biti supstituirani na ugljikovom ili dušikovom atomu, ukoliko je dobiveni spoj stabilan. Primjeri takvog heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, 4aH-karbazolil, β-karbolinil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokvinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1 H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3 H-indolil,izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokvinolinii, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizo - kvinolinil, oksazolidinilperimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenarsazinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, fenoksatiinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, 4-piperidinol, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridinil, piridil, pirimidinit, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil, pirolinil, pirolil, 2H-pirolil, kvinazolinil, kvinolinil, 4/f-kvinolizinil, kvinoksalinil, kvinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokvinilil, tetrahidrokvinoiinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, tiantrenil, tienil, tiofenil, triazinil i ksantenil. Također su uključeni i stopljeni prstenasti spojevi i spiro spojevi koji sadrže, na primjer, gore navedene heterocikle.
Pojam "supstituiran", u daljnjem tekstu, znači da je jedan ili više vodika na označenom atomu zamijenjeno s izborom iz naznačene skupine, pod uvjetom da nije prijeđena normalna valencija označenog atoma i da se supstitucijom dobiva stabilan spoj.
"Stabilan spoj" ili "stabilna struktura" podrazumijevaju spoj koji je dovoljno otporan da može izdržati izolaciju do određenog stupnja čistoće od reakcijske smjese, i formulaciju učinkovitog terapijskog agensa.
U tekstu, "farmaceutski pogodne soli" ili "farmaceutski odgovarajuće soli" odnosi se na derivate prikazanih spojeva, koji se mijenjaju stvarajući kiselinu ili osnovne soli. Primjeri su, ali nisu na njih ograničeni, mineralne ili organske kisele soli osnovnih ostataka kao što su amini; alkali ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline.
Farmaceutski pogodne soli spojeva ovog izuma mogu se pripraviti reakcijom slobodne kiseline ili osnovnih oblika tih spojeva s odgovarajućom količinom željene baze ili kiseline u vodi ili u organskom otapalu, ili u njihovoj smjesi; općenito su poželjni bezvodni mediji kao što su dietil-eter, etil-acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril.
Spisak pogodnih soli nalazi se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, čiji je prikaz uključen u tekstu prema referencama.
U daljnjem tekstu, pojam "terapijski učinkovita količina" označava količinu lijeka ili farmaceutskog agensa koji će izazvati biološku ili medicinsku reakciju tkiva, ili sustava kod životinje ili čovjeka, koju očekuje doktor ili znanstvenik.
U daljnjem tekstu, pojam "rak" odnosi se na leukemiju i solidne tumore kod ljudi, a naročito na tumore dojke i
debelog crijeva.
Sinteza
Spojevi ovog izuma mogu se pripraviti prema slijedećim shemama i primjerima, koristeći odgovarajuće tvari; a u daljnjem tekstu su još detaljnije objašnjeni primjerima koji slijede. Stručnjaci će odmah razumjeti da se i druge poznate varijacije uvjeta i postupaka mogu koristiti kako bi se pripravili navedeni spojevi. Spojevi ovog izuma se također mogu pripraviti koristeći se postupcima poznatim u organskoj sintezi. Literatura citirana u tekstu uključena je u ovaj izum prema referencma.
Simetrični spojevi formule (I) mogu se pripraviti kondenzacijom policikličkog aromatskog anhidrida formule 2 s poliaminom formule 3, u odgovarajućem otapalu, kao što je etanol, propanol, tetrahidrofuran, dioksan ili dimetiiformamid, pri temperaturi od ambijentalne do temperature vrenja
otapala. Slobodna baza bis-imid derivata može se izolirati iz reakcijske smjese ili se smjesi može dodati odgovarajuća organska ili mineralna kiselina kako bi se dobila farmaceutski pogodna sol. Produkti se obično dobivaju filtracijom reakcijske smjese. Soli se također mogu pripraviti dodavanjem kiseline suspenziji ili otopini izolirane slobodne baze u etanolu ili diklorometanu, a zatim se filtracijom dobiva krutina. Ponekad se slobodna baza treba pročistiti kromatografijom na koloni, prije priprave njene soli.
Poliamini se mogu nabaviti na tržištu ili se mogu pripraviti prema Bergeronu, R. J. Accs. Chem. Res. 1968, 19, 105, ili kako je opisano u PCT prijavi br. PCT/US92/02134 (WO 92/17453).
[image]
Shema 1. Sinteza simetričnih spojeva formule (I)
Nesimetrični spojevi formule (I) mogu se pripraviti reakcijom poliamina, 3, s ekvimolarnim iznosom dva različita anhidrida, 2 i 5, i separacijom statističke smjese proizvoda kromatografijom na koloni, kako je prikazano Shemom 2.
[image]
Shema 2. Sinteza nesimetričnih spojeva formule (I)
Nesimetrični spojevi formule (I) mogu se također pripraviti reakcijom odgovarajućeg mono-imida, pripravljenog kako je opisano u tekstu, ili prema SAD patentnoj prijavi br. 07/919,227, s jednim ekvivalentom anhidrida. Na primjer, Shema 3 prikazuje sintezu nesimetričnog spoja formule (I) nastalog reakcijom policikličkog anhidrida, 2, s mono-imidom, 8, kako bi se dobio 6, koji je nesimetrični spoj formule (I). 6 se također može pripraviti reakcijom odgovarajućeg mono-imida 2 s 5 na analogan način.
[image]
Shema 3. Sinteza nesimetričnih spojeva formule (I)
Policiklički anhidridi korišteni za pripravu spojeva ovog izuma mogu se pripraviti na različite načine, neki od njih opisani su u tekstu i prikazani s primjerima. Na primjer, derivati 5- i 8-azafenantrenedikarboksilnih anhidrida mogu se pripraviti iz 5-aminoacenaftena, 10, 4-aminonaftaličnog anhidrida, 13, i 3-aminonaftaličnog anhidrida, 14, kako je prikazano u Shemi 4, u različitim reakcija u kojima se stvaraju prstenovi (Jones, G. u Chemistry of Heterocyclic Compounds, svezak 32, 1977, Weissberger, Α.; Taylor, E. C. Editors.; Jones, G. u Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Svezak 2, 1984, 395, Katritzky, A. R.; Rees, C. W. Editors).
Derivati 5-azaacefenantrena, 11, mogu se oksidirati s natrij-dikromatom do željenih derivata anhidrida, 12. 5-, 6-, 7- i 8-azafenantrendikarboksilni anhidridi mogu se selektivno nitrirati kako bi se dobili 3-nitro derivati, kako je prikazano za 5-aza derivat. Ovi postupci prikazani su u Shemi 4
[image]
Shema 4. Sinteza 5- i 8-azafenantren anhidrida
Uobičajen postupak za pripravu supstituiranih fenantrena (Floyd, A. J.; Dyke, S. F.; Ward, S. E. Chem. Rev. 1976, 76, 509) i različitih heterocikličkih derivata prikazan je u Shemi 5. Derivati dimetil-homoftalata, 17 (Ungnade, H. E.; Nightingale, D. V.; French, H. E. J. Org, Chem. 1945, 10, 533; Horeau, Α.; Jacques, J. Buli. Soc. Chim. France 1948, 53), mogu se kombinirati s aromatskim ili heteroaromatskim karbonilnim spojevima u postupku Stobbe kodenzacije (El-Rayyes, N. R.; Ali, A. H. A. J. Prakt. Chem. 1975, 317, 1040; J. Hetero. Chem. 1976, 13, 83) kako bi se dobili supstituirani stilbeni, 18. Inicijalno nastali polu kiseli ester može se fotolizirati (Mallory, F. B.; Mallory, C. W. Organic Reactions 1984, 30, 1; Laarhoven, W. H. Reci. Trav. Chim. Pays-Bas 1983, 102, 185) kako bi se dobili policiklički aromatski anhidrid 20, ili se može prevesti u diester i tretirati na sličan način kako bi se dobio anhidrid. Posljednji postupak dozvoljava kromatografsko pročišćenje intermedijera diestera.
[image]
Shema 5. Postupak fotociklizacije kojim se dobivaju policiklički anhidridi
Sličan postupak dobivanja policikličkih anhidrida uključuje upotrebu orto-bromo aromatskih ili heteroaromatskih aldehida, 21, u Stobbovoj kondenzaciji s derivatima dimetil-homoftalata, 17. Diesteri stilbena, 22, dobiveni ovim postupkom mogu se prevesti u policikličke sustave, 23, koristeći reakciju udvostručenja na paladijevu katalizatoru (Ames, D. E.; Opalko, A. Tetrahedron 1984, 40, 1919), kako je prikazano u Shemi 6. Ovi diesteri mogu se prevesti u anhidride 24. Ovaj postupak je vrlo dobar ukoliko funkcionalnost komponenti kondenzacije nije uskladiva s reakcijom fotociklizacije, posebno dušičnih skupina.
[image]
Shema 6. Ciklizacija paiadija do policikličkih anhidrida
Spojevi 8-supstituiranog fenantrena mogu se također pripraviti iz poznatog ketona 25 (Scott, L. T.; Reinhardt G.; Roelofs, N. H. J. Org. Chem. 1985, 50, 5886), kao što je prikazano u Shemi 7. Keton se može prevesti u derivate olefina 26, dodavanjem nukteofila ketonu i eliminacijom stvorenog alkohola, ili stvaranjem derivata enola iz ketona. Taj produkt može postati potpuno aromatičan tretiranjem s 2,3-dikloro-5,6-dicijano-1,4-benzokvinonom (DDQ), i može se prevesti u anhidrid 28 oksidacijom s natrij-dikromatom.
[image]
Shema 7. Sinteza anhidrida 8-supstituiranog fenantrena
Povrh fotociklizacije, stopljeni peteročlani prstenasti heterociklički anhidridi mogu se pripraviti kako Je prikazano u Shemi 8. Stopljeni anhidridi imidazola, 30, mogu se pripraviti redukcijom 3-nitro-4-acilaminonaftaličnih anhidrida, 29, sa Sn (II)-kloridom i ciklizacijom intermedijarnih amino-amida (Sachs, F.; Mosenbach, G. Chern. Ber. 1911, 44, 2852). Stopljeni spojevi tiazola, 32, mogu se pripraviti bromiranjem 3-acilaminonaftaličnih anhidrida, 31, i tretiranjem dobivenih 4-bromo derivata s Lawessonovim reagensom (Mylari, B. L.; i sur. J. Med. Chem. 1991, 34, 108).
[image]
Shema 8. Sinteza peteročlanih prstenastih heterocikličkih anhidrida
Pentaciklički anhidridi prikazani u Shemi 9 mogu se pripraviti prema postupcima koje nalazimo u literaturi (33, Kasai, T.; 1871, Chem, Abstr. 1969, 70, 77657x; Akiyoshi, S.; Tsuge, O. Kogyo Kagaku Zasshi 1956, 59, 455, Chem. Abstr. 1958, 52, 3754b; Peters, A. T.; Rowe, F. M. J. Soc. Dyers Coluor. 1943, 59, 52. 34, 35: Nishi, H.; Ehashi, S. Kogyo Kagaku Zasshi 1970, 73, 2425, Chem. Abstr. 1971, 75, 5761). Ti derivati mogu se pripraviti na sličan način na koji su pripravljeni aza spojevi, 34 i 35.
[image]
Shema 9. Pentaciklički anhidridi
Primjeri
Izum je dalje objašnjen slijedećim primjerima. Međutim, navedeni primjeri i postupci samo opisuju ovaj izum, i ni na koji način ga ne ograničavaju.
Uobičajeni eksperiment:
NMR spektri snimljeni su na Varian VXR-300S spektrometru pri digitalnoj rezoluciji od ± 0.4 Hz. Infracrveni spektri snimljeni su na spektrometru Perkin-Elmer Model 1600FT-IR. Maseni spektri niske rezolucije (MS) snimljeni su na Hewlet Packard 5988A sa snopom čestice LC/MS interfejsa ili s Finnegan MAT 8230 masenim spektrometrom. Maseni spektri visoke rezolucije (HRMS) snimljeni su na VG 70-VSE masenom spektrometru. Točke taljenja nisu ispravljene. Postoci iscrpaka mjereni su po masi, ekvivalenti se odnose na molarne omjere, a postoci smjesa otapala naznačeni su po volumenu.
Uobičajeni postupak za pripravu bis-imida i njihovih soli:
Smjesa anhidrida (1 ekvivalent) i poliamina (0.52 ekvivalenta) zagrijavana je uz refluksu u etanolu (0.1 M) tijekom 4-48 sati. Krutina je isfiltrirana iz vruće smjese i osušena da bi se dobila slobodna baza. Sirovina se po potrebi pročišćava u etanolu uz refluks, filtrirajući vruću suspenziju, i sušeći krutinu. Ponekad se slobodna baza mora pročistiti kromatografijom na koloni silikagela koristeći smjese diklorometan-metanola kao razrjeđivače. Slobodna baza suspendira se etanolu (0.1 M) i doda se metansulfonska kiselina (1.1 ekvivalent za monoamine, 2.2 ekvivalenta za diamine). Ta smjesa zagrijava se uz refluks od 4-24 sata. Suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu, a krutina se sakupi u staklenu zdjelicu, opere s etanolom i osuši. Sirova krutina se pročisti zagrijavanjem uz refluks u etanolu (0.1 M). Suspenzija se vruća filtrira, a dobivena krutina se osuši kako bi se dobila sol bis-imida.
Primjer 1
4-[3-(5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)butan hidrometansulfonat 5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid (Zinke, Α.; Raith, E. Monatsch. Chem. 1919, 40, 271) kondenziran je sa spermidinom kako bi se dobila slobodna baza (99%): mp 186-189°C; 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 2.18-2.33 (m, 4H), 2.55-2.66 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 4H), 4.55-4.71 (m, 4H), 7.38-7.53 (m, 1H), 8.41-8.63 (m, 4H), 9.14-9.28 (m, 2H), 9.45-9.60 (m, 6H), 9.61-9.70 (m, 2H); MS (Cl, NH3) m/e (%) 608 (M + H+ , 100).
Slobodna baza prevedena je u sol mono-metansulfonata (83%): mp 252-257°C (dec); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.68-1.85 (m, 4H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2.98-3.15 (m, 4H), 4.13-4.25 (m, 4H), 7.90 (dd, 2H, J = 8.0, 4.4 Hz), 8.09 (dd, 2H, J = 7.7, 7.3 Hz), 8.28-8.38 (m, 2H), 8.63 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 8.84 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 9.04 (s, 2H), 9.23-9.29 (m, 2H), 9.51 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 608 (M + H+ slobodna baza, 100), 594 (8), 551 (6), 508 (5).
Primjer 2
Dio A: 3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid (17.0 g, 68.2 mmol) rastopljen je u koncentriranoj sumpornoj kiselini (70 ml), a zatim je u toplu otopinu dodan natrij-nitrat (2.90 g, 34.1 mmol). Ta smjesa zagrijana je na 65°C, a zatim su dodana još tri alikvota natrij-nitrata (2.90 g, 34.1 mmol) nakon 5, 22 i 30 sati. Svaki alikvot je prouzrokovao porast temperature za 20°C, da bi se ponovo zatim temperatura stabilizirala na 65°C. Nakon posljednjeg dodavanja, otopina je zagrijavana još 14 sati. Čista narančasta otopina ohlađena je na sobnu temperaturu i ulivena u vodu (500 ml), ispirući ostatak iz reakcijske boce s vodom (5 x 40 ml). Vodena suspenzija ohlađena je na sobnu temperaturu. Dobivena krutina sakupljena je u staklenu posudu, oprana s vodom (2 x 50 ml) i osušena. Dobivena otopina kremaste boje zagrijavana je uz refluks u octenoj kiselini (100 ml), koja je sadržavala octeni anhidrid (10 ml), tijekom 2 sata, a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Krutina je sakupljena u staklenu posudu, oprana s octenom kiselinom (25 ml) i eterom (2 x 25 ml), i osušena da bi se dobilo 18.31 g (91%) nitro spoja u obliku krutine kremaste boje: mp 268-269 °C (dec); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.05 (dd, 1H, J = 8.0, 4.4 Hz), 8.97 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 9.11 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 9.33-9.40 (m, 2H), 10.16 (d, 1H, J = 2.2 Hz); MS (Cl, CH4) m/e (%) 295 (M + H+ , 100), 265 (6), 250 (5).
Dio B: 2-[3-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)etilaminol-1-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarbo - ksimido) etan hidrometansutfonat
3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s dietilentriaminom kako bi se dobila slobodna baza (93%): mp 276°C (dec); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 3.90-4.04 (br m, 4H), 4.79-4.93 (br m, 4H), 8.55 (dd, 2H, J = 7.5, 6.8 Hz), 9.36 (S, 2H), 9.50-9.63 (m, 4H), 9.54 (s, 2H), 10.35 (s, 2H); MS (Cl, NH3) m/e (%) 656 (M + H+ , 100), 626 (12), 611 (4), 380 (6), 337 (10), 319 (2). Slobodna baza prevedena je u sol mono-metansulfonata (42%): mp 272-275° C (dec); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 (s, 3H), 3.38-3.53 (br m, 4H), 4.39-4.46 (br m, 4H), 8.04 (dd, 2H, J = 8.1, 4.4 Hz), 8.62 (br s, 2H), 8.95 (dd, 2H, J = 8.1, 1.5 Hz), 9.10 (d, 2H, J = 2.6 Hz), 9.27 (s, 2H), 9.36 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz), 10.15 (d, 2H, J = 2.6 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 656 (M + H+ slobodna baza, 100), 626 (10), 337 (11), 319 (5), 294 (4).
Primjer 3
3-[2-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)etilamino]-1-(3-nitro-5-azafenantren-1,10 dikarboksimido) propan hidrometansulfοnat
3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s N-(2-aminoetit)-1,3-propandiaminom da bi se dobila slobodna baza (96%): mp 257°C (dec); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 2.46-2.59 (br m, 2H), 3.53-3.36 (br m, 2H), 3.86-3.95 (br m, 2H), 4.50-4.60 (br m, 2H), 4.89-4.98 (br m, 2H), 8.54-8.65 (m, 2H), 9.33 (br s, 1H), 9.53-9.70 (m, 6H), 9.73 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 10.45 (br s, 1H); MS (Cl,NH3) m/e (%) 670 (M + H+ , 100), 640 (8), 624 (6). 613 (7), 432 (9), 404 (7), 394 (18), 351 (22), 337 (12). Slobodna baza je prevedena u sol mono-metansulfonata (60%): mp 263-265°C (dec); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.03-2.15 (br m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.14-3.25 (br m, 2H), 3.30-3.45 (br m, zatamljen s vodom), 4.21 (br t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.39-4.48 (br b, 2H), 7.98-8.06 (m, 2H), 8.58 (br s, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.30-9.38 (m, 2H), 10.12 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 10.15 (d, 1H, J = 1.9 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 670 (M + H+ slobodna baza, 100), 640 (8), 625 (6), 375 (5), 351 (7), 327 (7), 294 (6).
Primjer 4
3-[3-(3-nitro-5-azafenantren-1 ,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimi-
do)propan hidrometansulfonat
3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s 3,3'-iminobispropilaminom kako bi se dobila slobodna baza (95%): mp 228°C (dec); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 2.48-2.61 (br m, 4H), 3.45-3.60 (br m, 4H), 4.58-4.70 (br m, 4H), 7.60 (br s, 1H), 8.58 (dd, 2H, J = 7.5, 6.8 Hz), 9.56 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 9.60 (s, 2H), 9.64 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 9.71 (s, 2H), 10.41 (s, 2H); MS (Cl, NH3) m/e (%) 684 (M + H+ , 100), 654 (31), 624 (6), 389 (79), 351 (13), 294 (32), 264 (14), 96 (20). Slobodna baza prevedena je u sol mono-metansulfonata (59%): mp 285-286°C (dec); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.03-2.15 (br m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.05-3.19 (br m, 4H), 4.20 (br t, 4H, J = 6.6 Hz), 7.98 (dd, 2H, J = 8.4, 4.4 Hz), 8.40-8.55 (br s, 2H), 8.88 (dd, 2H, J = 8.1, 1.5 Hz), 9.02 (d, 2H, J = 2.6 Hz), 9.14 (3, 2H), 9.29 (dd, 2H, J = 4.4, 1.5 Hz), 10.00 (d, 2H, J = 2.6 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 684 (M + H+ slobodna baza, 100), 654 (13), 627 (10), 389 (100), 351 (15), 294 (37).
Primjer 5
4-[3-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido) propilamino]-1-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksi-mido)butan hidrometansulfοnat
3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom da bi se dobila slobodna baza (100%): mp 127-128°C (dec); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 1.98-2.13 (m, 4H), 2.34-2.46 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 4H), 4.35-4.51 (m, 4H), 7.20-7.35 (m, 1H), 8.51 (dd, 2H, J = 8.1,5.8Hz), 9.43-9.58 (m, 6H), 9.60-9.66 (m, 2H), 10.35 (d, 2H, J-1.1 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 698 (M + H+ , 100), 403 (10), 351 (10), 294 (11). Slobodna baza prevedena je u sol mono-metansulfonata (73%): mp 298-301°C (dec); H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.71-1.88 (m, 4H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.03-3.20 (m, 4H), 4.13-4.25 (m, 4H), 7.97 (dd, 1H, J = 8.1, 4.4 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 8.4, 4.4 Hz), 8.36-8.48 (m, 1H), 8.88 (dd, 1H, J = 8.1, 2.9 Hz), 8.89 (dd, 1H, J = 8.4,Hz), 9.00-9.03 (m, 2H), 9.13 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.99 (dd, 2H, J = 6.6, 2.6 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 698 (M + H+ slobodna baza, 100), 668 (16), 653 (7), 403 (44), 351 (24), 294 (20).
Primjer 6
1,2-bis-[2-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)etilamino]etan dihidrometansulfonat
3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s trietilentetraminom da bi se dobila slobodna baza (96%): mp 230-235°C (dec); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 3.81-3.90 (br m, 4H), 3.90-4.00 (br m, 4H), 4.73-4.83 (br m, 4H), 8.53 (dd, 2H, J = 7.5, 6.8 Hz), 9.48 (s, 2H), 9.46-9.59 (m, 4H), 9.63 (s, 2H), 10.35 (s, 2H): MS (Cl, NH3) m/e (%) 669 (M + H+ , 100), 681 (13), 449 (14), 380 (25), 337 (89). Slobodna baza prevedena je u sol di-metansulfonata (81%): mp 284.5-287°C (dec); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 3.20 (s, 6H), 4.02-4.10 (br m, 4H), 4.15-4.20 (m, 4H), 4.95-5.01 (br m, 4H), 8.72 (dd, 2H, J = 8.4, 5.5 Hz), 9.68 (s, 2H), 9.71-9.78 (m, 4H), 9.87 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 10.60 (d, 2H, J = 1.8 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 699 (M + H+ slobodna baza, 21), 681 (23), 449 (5), 380 (29), 360 (42), 337 (100).
Primjer 7
(S, S)-1,2-bis-[2-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido) propilamino]etan dihidrometansulfonat
3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s (S,S)-1,2-bis-(2-aminopropilamino)etanom (SAD pat. prijava br. 92/02134) da bi se dobila slobodna baza, koja je zatim izravno prevedena u sol di-metansulfonata (48%): mp 220-222°C (dec); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 51.62 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.26 (s, 6H), 3.25-3.38 (br m, 4H), 3.40-3.55 (br m, zatamnjeno s vodom), 3.48-4.03 (br m, 2H), 5.45-5.58 (br m, 2H), 8.00-8.08 (m, 2H), 8.74-8.89 (br m, 1H), 8.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 9.10 (d, 2H, J = 0.8 Hz), 9.25 (s, 2H), 9.37 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 10.13 (br s, 2H); MS (FAB) m/e (%) 727 (M + H+ slobodna baza, 100), 711 (17), 334 (96), 307 (19), 288 (25). [α]D25 + 46.69° (c = 0.604 g/dL, DMSO).
Primjer 8
(R,R)- 1,2-bis-[2-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]etan dihidrometansulfonat
3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksitni anhidrid (11.08g, 37.6 mmol) zagrijavan je uz refluks u dioksanu (160 ml), a zatim je dodana otopina (R, R)-1,2-bis-(2-aminopropilamino)etana (SAD pat. prijava br. 92/02134) u dioksanu (30 ml). Ta smjesa zagrijavana je dva sata, a zatim je ohlađena. Dodani su trietilamin (13.1 ml, 94.0 mmol) i klorotrimetilsilan (10.5 ml, 82.7 mmol). Narančasta smjesa zagrijavana je 3 sata uz refluks, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i izlivena u vodu (500 ml), ispirući bocu s vodom. (50 ml). Narančasta, suspendirana krutina sakupljena je u staklenu posudu i osušena. Zatim je suspendirana u 95% vodenog etanola (375 ml) i dodana je metansulfonska kiselina (2.7 ml, 41.4 mmol). Potamnjena suspenzija zagrijavana je 18 sati uz refluks, ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Dobivena krutina oprana je s etanolom (2 x 50 ml) i osušena da bi se dobilo 14.69 g svjetlo narančaste krutine. Sirova sol suspendirana je u diklorometanu (200 ml) i neutralizirana dodavanjem trietilamina (10 ml). Mutna smeđa smjesa kromatografirana je na koloni 8 x 22 cm i flash kromatografijom koristeći otapalo od 0.1% trietilamina u diklorometanu, prvo razrjeđujući s 2% metanola, a zatim postepeno s 4% metanola. Nakon otapanja narančastih nečistoća, slobodna baza bila je u obliku svjetlo smeđe/narančaste krutine (9.24 g), Dobivena slobodna baza suspendirana je u diklorometanu (200 ml) koji je sadržavao metansulfonsku kiselinu (1.7 ml, 26.8 mmol), i miješana je na sobnoj temperaturi 3 dana. Žuta suspenzija je filtrirana, dobivena krutina je oprana s diklorometanom (50 ml), a zatim osušena. Takva sirovina zagrijavana je 3 sata uz refluks u etanolu (150 ml), a zatim je još vruća filtrirana. Dobivena krutina oprana je s etanolom (50 ml) i osušena, uključujući i 5 dana pri 100°C, pod vakuumom, kako bi se dobilo 10.11 g (58%) potamnjene krutine: mp 211-215°C (dec); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 1.82 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 3.05 (s, 6H), 3.73 (br d, 2H, J = 12.1 Hz), 3.91-4.09 (m, 4H), 4.45 (dd, 2H, J = 12.8, 9.9 Hz), 5.79-5.92 (m, 2H), 8.59 (dd, 2H, J = 8.0, 5.9 Hz), 9.50 (s, 2H), 9.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 9.63 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 9.70 (d, 2H, J = 1.1 Hz), 10.45 (d, 2H, J = 1.4 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 727 (M + H+ slobodna baza, 82), 709 (100), 707 (36), 697 (12), 337 (18), 374 (53), 351 (78), 349 (32), 333 (77); . [α]D25-30.07° (c = 0.616 g/dL, DMSO). Anal. izrač. za C40H38N8O8S2: C, 52.28; H, 4.17; N, 12.19; S, 6.98. Nađeno: C, 52.23; H, 4.13; N, 12.15; S, 6.94.
Primjer 9
Dio A: 3-amino-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid hidroklorid
Suspenzija 3-nitro-5-azafenantren-1,10dikarboksilnog anhidrida (2.00 g, 6.8 mmol) u 66% vodenog etanola (39 ml) zagrijavana je do 60°C uz mehaničko miješanje u (250 ml) boci s tri grla. Natrij-ditionit (3.43 g, 19.7 mmol) dodavan je svakih 30 minuta, a smjesa je zatim zagrijava 1 sat uz refluks. Narančasta suspenzija ohlađena je na sobnu temperaturu i razrijeđena s vodom (150 ml). Suspendirana narančasta krutina sakupljena je u staklenu posudu, oprana s vodom (50 ml) i osušena. Krutina je zatim zagrijavana 10 minuta na parnoj kupelji, u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (20 ml), a zatim je još vruća filtrirana kako bi se uklonila nerastopljena krutina (uglavnom nitro spoj koji nije stupio u reakciju). Filtrat je ohlađen na sobnu temperaturu i izliven u vodu (50 ml). Istaložena narančasta krutina sakupljena je u staklenu posudu, oprana s vodom (2 x 10 ml), i osušena. Zatim je zagrijavana u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (20 ml) i obrađena na gore opisan način kako bi se dobilo 0.81 g (39%) narančaste krutine: mp >304°C (dec); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.55 (br s, 2H), 7.81 (dd, 1H, J = 8.0, 4.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.66 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 9.13 (dd, 1H, J = 4.4, 1.5 Hz); MS (Cl, CH4) m/e (%) 265 (M + H+ , 100).
Dio B: 4-[3-(3-amino-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1 -(3-amino-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)butan trihidrometansulfοnat
3-amino-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid-klorovodik kondenziran je sa spermidinom i početno dobivena krutina suspendirana je u 0.1 Μ otopine natrij-hidroksida i filtrirana kako bi se dobila slobodna baza (62%): mp 263-267 °C (dec); 1H NMR (TFA-cr, 300 MHz) δ 1.95-2.18 (br m, 4H), 2.38-2.53 (br m, 2H), 3.33-3.53 (br m, 4H), 4.38-4.56 (br m, 4H), 7.34 (br s, 1H), 8.50-8.60 (m, 2H), 9.27 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 9.46 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 9.52 (s, IH), 9.55 (s, 1H), 9.62 (d, 2H), J = 7.7 Hz), 9.83 (br s, 2H); MS (Cl, NH3) m/e (%) 638 (M + H + , 100), 373 (3), 264 (5), 210 (3), 193 (14), 176 (4). Zatim je uslijedila reakcija slobodne baze s metansulfonskom kiselinom (3.1 ekvivalent) da bi se dobila sol tri-metansulfonata (13%): mp 285-288°C (dec); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.63-1.78 (br m, 4H), 1.96-2.08 (br m, 2H), 2.36 (s, 9H), 2.93-3.08 (br m, 4H), 4.06-4.18 (m, 4H), 7.79 (dd, 2H, HJ = 8.1, 4.4 Hz), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.22-8.34 (br m, 1H), 8.58-8.62 (m, 4H), 8.70 (dd, 2H, J = 8.1, 1.5 Hz), 9.11 (dd, 2H, J = 4.4, 1.5 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 638 (M + H+ slobodna baza. 100), 373 (3), 321 (3), 303 (2), 264 (5).
Primjer 10
Dio A: 7-metil-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Smjesa 4-amino-1,8-naftaličnog anhidrida (Okazaki, M.; Ishikawa, N. Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi 1956, 14, 398; Chem. Abst. 1957, 51, 8051c) (28.0 g, 131 mmol), željeznog sulfat-heptahidrata (7.20 g, 25.8 mmol), koncentrirane sumporne kiseline (13 ml, 234 mmol) i nitrobenzena (27.0 g, 262 mmol) u octenoj kiselini (260 ml) zagrijavano je do refluksa. Uz upotrebu dodatne posude u tu smjesu je ukapavan tijekom 2.5 sata metaliliden-diacetat (43.5 ml, 262 mmol). Po završetku ukapavanja, reakcijska smjesa zagrijavana je 1.5 sat, a zatim izlivena u vrč ledene vode (500 ml). Vodena otopina je dalje razrijeđena s 800 ml vode, miješana 1 sat i filtrirana usisavanjem. Ostatak je opran s vodom i osušen in vacuo da bi se dobilo 32.2 g tamno smeđe krutine. Sirova krutina je zagrijavana uz refluks u octenoj kiselini (80 ml) i još vruća je filtrirana kako bi se dobilo 15.63 g (44%) svjetlo smeđe krutine: mp >290°C; MS m/e 264 (M + H+ ); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.60 (s, 3H), 8.10 (t. 1H), 8.60 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.45 (d, 1H).
Dio B: 4-[3-(7-metil-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(7-metil-5-azafenantren-1,10-
dikarboksimido)butan hidrometansulfonat
7-metil-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom kako bi se dobila slobodna baza (25%): mp 268-272°C; MS m/e 636 (M + H+ ); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 2.04 (br m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.90 (S, 6H), 3.70 (m, 4H), 4.50 (m, 4H), 7.30 (br s, 1H), 8.30 (br s, 2H), 9.02 (d, 2H), 9.20 (br s( 2H), 9.30-9.50 (br m, 6H). Slobodna baza prevedena je u sol mono-metansulfonata (25%): mp 198-200°C; MS m/e 636 (M + H+ ); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 2.10 (br m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.10 (br s, 3H), 3.48 (m, 4H), 4.50 (m, 4H), 7.30 (t, 1H), 8.30 (br s, 3H), 9.08 (d, 2H), 9.20-9.50 (m, BH).
Primjer 11
Dio A: 8-nitro-10-azaacefenantren
Smjesa 5-aminoacenaftena (Grabe, C. Liebigs Ann. der Chemie 1903, 327, 77) (5.0 g, 29.5 mmol) i natrij-nitromalondialdehid-monohidrata (Fanta, Ρ. Ε. Org. Syntheses Cofl, vol. 4, 1963, 844) (5.51 g, 35 mmol) u octenoj kiselini (140 ml) miješana je jedan sat na sobnoj temperaturi, a zatim je dodan anilin-hidroklorid (5.21 g, 40.2 mmol). Ta smjesa miješana je 10 minuta i zagrijavana uz refluks 2 sata. Fosforni oksiklorid (3 ml, 32.2 mmol) dodan je smjesi i zatim je zagrijavana još 3 sata. Dobivena smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu i izlivena u ledenu vodu (200 ml). Vodena smjesa je neutralizirna s 2 Μ natrij-hidroksida i ekstrahirana s diklorometanom. Ekstrakti su osušeni na natrij-sulfatu i kondenzirani dok se potupno nisu osušili. Kondenzirani produkti su pročišćeni flash kromatografijom (20% heksan/diklorometan, silikagel) kako bi se dobila pahuljasta, svjetlo žuta krutina, 3.20 g (43%): MS m/e 251 (M + H+ ); 1H NMR (CD2Cl2, 300 MHz) δ 3.48-3.55 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.77 {t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
Dio B: 7-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksitni anhidrid
8-nitro-10-azaacefenantren (3.0 g, 24 mmol) zagrijavan je do 70°C u octenoj kiselini (100 ml), a zatim je dodan natrij-dikromat-dihidrat (18.0 g, 60.4 mmol). Reakcijska smjesa zagrijavana je 4 sata uz refluks, a potom je izlivena u ledenu vodu. Istaložena krutina sakupljena je i osušena in vacuo kako bi se dobilo 1.64 g (34%) žute krutine. Sirovina je zagrijavana 3 sata uz refluks u smjesi octene kiseline (25 ml) i octenog anhidrida (5 ml). Smjesa je još vruća filtrirana i sakupljena krutina osušena je in vacuo kako bi se dobilo 0.90 g (17%) svjetlo smeđe krutine: mp 290-292°C; MS m/e 312 (M + H+ ); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.19 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.33 (S, 1H), 9.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
Dio C: 4-[3-(7-metil-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(7-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarb-oksimido)butan hidrometansulfonat
7-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid stupio je u reakciju sa spermidinom kako bi se dobila slobodna baza (75%): MS m/e 698 (M + H+ ); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 2.19 (br s, 4H), 2.50 (m, 2H), 3.50 (br s, 4H), 4.55 (m, 4H), 7.45 (br s, 1H), 8.51 (t, 2H), 9.20 (m, 2H), 9.60 (d, 2H), 9.61 (d, 2H), 10.45 (s, 2H), 10.65 (s, 2H). Slobodna baza prevedena je u sol mono-metansulfonta (92%): mp 228-230°C; MS m/e 698 (M + H+ ); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 2.19 (br m, 4H), 2.50 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.50 (br m, 4H), 4.55 (m, 4H), 7.38 (br s, 1H), 8.28 (t, 2H), 9.20 (m, 2H), 9.60 (d. 2H), 9.61 (d, 2H), 10.45 (s, 2H), 10.65 (s, 2H).
Primjer 12
Dio A: 3-nitro-7-metil-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
7-metil-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid nitriran je kao što je opisano u primjeru 2, dio A, pri temperaturi od 110°C da bi se dobio nitrirani derivat (78%): mp 261-262 °C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.72 (s, 3H), 8.23 (m, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.16 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 9.45 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 10.45 (d, 1H, J = 2.2 Hz); MS (Cl, MH3) m/e 326 (M + NH4+ , 3), 309 ((M + H+ , 16), 279 (M + H+ -NO, 100).
Dio B: 4-[3-(3-nitro-7-metil-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(3-nitro-7-metil-5-azafenatre-
n-1,10-dikarboksimido)butan hidrornetansulfonat
3-nitro-7-metil-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom kako bi se dobila slobodna baza (47%): mp 224-228°C; MS m/e 726 (M + H+ ); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 2.14 (br m, 4H), 2.47-2.49 (m, 2H). 2.94 (s, 6H), 3.48 (m, 4H), 4.50-4.56 (m, 4H), 7.40 (br s, 1H), 9.37 (br s, 2H), 9.44 (br s, 2H), 9.53 (d, 2H), 9.70 (d, 2H), 10.36 (br s, 2H). Slobodna baza prevedena je u sol mono-metansulfonta (51%): mp >280°C; MS m/e 726 (M + H+ ); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 2.10 (br m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 3.20 (S, 3H), 3.45 (m, 4H), 4.50 (m, 4H), 7.40 (br s, 1H), 9.42 (br s, 4H), 9.52 (d, 2H), 9.70 (d, 2H), 10,40 (br s, 2H); HRMS izračunato za C39H31N7O8: 726.2312. Nađeno: 726.2329.
Primjer 13
(R,R)-1,2-bis-[2-(3-nitro-7-metil-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]etan dihidrometansulfonat
3-nitro-7-metil-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid (14.98 g, 48.6 mmol) suspendiran je u dioksanu (220 ml) i zagrijavan do refluksa. Otopina (R,R)-1,2-bis-(2-aminopropilamino)etana (SAD patentna prijava br. 92/02134) (4.32 g, 24.6 mmol) u dioksanu (30 ml) dodana je smjesi i zatim je sve zagrijavano 5 sati. Narančasta suspenzija ohlađena je na sobnu temperaturu, a zatim su dodani trietilamin (16.9 ml, 121.5 mmol) i klorotrimetilsilan (13.6 ml, 106.0 mmol). Dobivena smjesa zagrijavana je 3 sata uz refluks, ohlađena na sobnu temperaturu i izlivena u vodu (700 ml), ispirući bocu s vodom (50 ml). Suspendirana krutina sakupljena je u staklenu posudu, oprana s vodom (2 x 100 ml), i djelomično osušena. Dobiveni produkt je zagrijavan 18 sat uz refluks u 95% vodenom etanolu (500 ml) s metansulfonskom kiselinom (3.5 ml, 53.5 mmol), u litrenoj boci s mehaničkom miješalicom i 3 grla, postepeno mijenjajući boju iz tamno narančaste u svjetlo žutu. Dobivena žuta krutina odvojena je od vruće suspenzije, oprana s etanolom (2 x 100 ml) i osušena. Sirovina je zagrijavana u 95%-tnom vodenom etanolu (500 ml), 95%-tnom vodenom acetonitrilu (500 ml), 95%-tnom vodenom izopropanolu (500 ml), acetonitrilu (500 ml) i kloroformu (500 ml), i svaki puta se iz vruće suspenzije odvojila krutina, oprala s glavnim otapalom (25 ml) i osušila. Dobiveni produkt suspendiran je u eteru (100 ml), filtriran, a dobivena krutina je zagrijavana 3 sata uz refluks u etanolu (150 ml) s metansulfonskom kiselinom (0.1 ml), a zatim još vruća filtrirana. Krutina je oprana s etanolom (2 x 25 ml) i osušena, uključujući i tri dana pri temperaturi od 85°C, pod jakim vakuumom da bi se dobilo 11.85 g (51%) žute krutine: mp 221-223.5°C; 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 1.85 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 3.02 (s, 6H), 3.08 (s, 6H), 3.74 (br d, 2H, J = 12.4 Hz), 3.92-4.12 (m, 4H), 4.44 (dd, 2H, J = 12.4, 10.2 Hz), 5.48-5.95 (br m, 2H), 9.39 (s, 2H, 9.45 (s, 2H), 9.47 (s, 2H), 9.70 (s, 2H), 10.43 (s, 2H); MS (Cl, NH3) m/e (%) 755 (M+ H+ slobodna baza, 42), 737 (75), 388 (34), 365 (43), 347 (55), 131 (100); [α]D25-30.36° (c = 0.606 g/dL, DMSO).
Primjer 14
Dio A: Metil α-[(4-piridil)metilen]-(2-karboksifenil)acetat
Dimetil-homoftalat (Sheenan, J. C; O'Neil, R. C. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4614) (13.25 g, 63.7 mmol) rastopljen je u suhom tetrahidrofuranu (120 ml). Zatim je dodan piridin-4-karboksaldehid (6.1 ml, 63.7 mmol) i dobivena otopina ohlađena je na 0°C pod dušikom. Natrij-hidrid (2.8 g od 60% uljne disperzije, 70.0 mmol) podijeljen je u nekoliko dijelova i tako dodavan otopini. Po završetku dodavanja, reakcijska smjesa ugrijana je na sobnu temperaturu, a zatim miješana još jedan sat. Otopina je razrijeđena s eterom (200 ml) i filtrirana. Ostatak je rastopljen u vodi (250 ml), a pH je podešen na 5 s 1N vodene oksalne kiseline. Precipitat je osušen in vacuo koristeći fosfornu pentoksidnu pregradu. Stilben produkt je izoliran u obliku bezbojne krutine (14.28 g, 79%): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.31 (2H, d), 8.16 (1H, dd), 7.49 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.05 (1H, d), 6.97 (2H, d), 3.72 (3H, s); MS (CH4, Cl) m/e 284 (M + H), 312 (M + C2H5), 324 (M + C3H5).
Dio B: 6-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Metil α-[(4-piridil)metilen]-(2-karboksifenil)acetat (147.6 g, 0.522 mmol) suspendiran je u čistom etanolu (200 ml) u kvarcnoj reakcijskoj boci. Dodan je jod (136.1 g, 0.537 mmol), a posuda je pročišćena s dušikom. Reakcija je fotolizirana 2 sata koristeći Rayonet fotokemijski reaktor (Model RPR-100, cca 35 watta pri 254 nm). Dodana je otopina natrij-hidroksida (1.1 ml, 1.0 N, 1.1 mmol), a zatim zasićeni natrij-bisulfit (0.5 ml). Otapalo je uklonjeno na rotacijskom isparivaču, a ostatak je suspendiran u vodi (5.0 ml). Krutina je dobivena filtracijom i oprana s vodom. Drugi dan, ponovo je izolirana krutina iz osnovne otopine. Obje krutine su suspendirane u octenom anhidridu (2.0 ml) i zagrijavane na parnoj kupelji otprilike 15 minuta. Otopina je odstajala preko noći. Dobiveni anhidrid izoliran je filtracijom i opran s etil-acetatom. Uklanjanjem preostalog otapala in vacuo dobio se željeni produkt (73.3 mg, 56%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.22 (1H, s), 9.23 (1H, d), 8.99 (1H, s), 8.98 (1H, d), 8.76 (1H, d), 8.10 (1H, t), 8.01 (1H, d); MS (CH4 Cl) m/e 250 (M + H), 278 (M + C2H5) 290 (M + C3H5); HRMS Izračunato za C15H7NO3: 249.0426. Nađeno: 249.0433.
Dio C: 4-[3-(6-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(6-azafenantren-1,10-dikarboksimido) butan trihidrometansulfonat
6-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom da bi se dobila slobodna baza, koja je izravno prevedena u sol tri-metansulfonata reakcijom sa metansulfonskom kiselinom (4 ekvivalenta) (45%): mp 190-195.5°C; 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 10.57 (2H, s), 9.38-9.34 (4H, s + d, J = 8.8 Hz), 9.00 (4H, m), 8.84 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.40 (2H, t, J + 7.7 Hz), 7.24 (1H, m), 4.58-4.51 (2H, m), 4.50-4.40 (2H, m), 3.54-3.43 (4H, m), 3.17 (9H, s), 2.54-2.45 (2H, m), 2.18-2.10 (4H, m); MS (NH3 Cl) m/e 608; IR (Njuol) 3500 (br), 1707, 1666, 1211, 1153, 1040 cm-1.
Primjer 15
Dio A: 7-azafenantren-1,1 O-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 14 slijedeći spojevi su pripravljeni iz dimetil-homoftalata i piridin-3-karboksaldehida:
Metil α-((3-piridil)metilen]-(2-karboksifenil)ecetat: 1H NMR (300 MHz, TFA-d) δ 8.43 (1H, d), 8.38 (1H, s), 8.21 (1H, m), 7.78 (1H, S), 7.49 (2H, m), 7.10 (3H, m), 3.75 (3H, s); MS (CH4 Cl) m/e 284 (M + H), 312 (M + C2H5), 324 (M + C3H5); HRMS izračunato za C16H13NO4: 283.0844. Nađeno: 283.0845.
7-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid dobiven je zajedno s 5-aza izomerom u postupku fotolize metil α-[(3-piridil)metilen]-(2-karboksifenil)ecetata. Odvojeni su kromatografijom na silikagelu koristeći izopropanol/kloroform kao razrjeđivač: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (1H. s), 9.13 (1H, s), 9.09 (1H, d), 9.04 (1H, d), 8.81 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.07 (1H, t); MS (CH4 Cl) m/e 250 (M + H), 278 (M+C2H5), 290 (M + C3H5).
Dio B: 4-[3-(7-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(7-azafenantren-1,10-dikarboksimido)butan 2.5-hidrometansulfonat
7-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom da bi se dobila slobodna baza, koja je izravno prevedena u sol 2.5-metansulfonata reakcijom 3 metansulfonskom kiselinom (4 ekvivalenta): mp 265-272° C (dec).
Primjer 16
Dio A: 3-nitro-7-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
7-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid nitriran je na sličan način kao 5-aza derivat iz primjera 2, dio A: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.16 (1H, S), 9.83 (1H, s), 9.44 (1H, s), 9.16 (3H, m); MS (CH4 Cl) m/e 295 (M + H), 323 (M + C2H5), 335 (M + C3H5).
Dio B: 4-[3-(3-nitro-7-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(3-nitro-7-azafenantren-1,10-dikarboksimido)butan 2.6-hidrometansulfonat
3-nitro-7-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom da bi se dobila slobodna baza, koja je izravno prevedena u sol 2.6-metansulfonata reakcijom s metansulfonskom kiselinom (4 ekvivalenta): mp 195-200°C; 1H NMR (300 MHz, TFA-d) δ 10.24 (2H, d, J = 1.8 Hz), 10.15 (2H, s), 9.80 (2H, d, J = 1.8 Hz), 9.76 (2H, d, J = 1.1 Hz), 9.57 (2H, d, J = 5.2 Hz), 9.23 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.30 (1H, m), 4.59-4.54 (2H, m), 4.53-4.48 (2H, m), 3.53-3.44 (4H, m, 3.16 (7.8H, 2), 2.54-2.48 (2H, m, 2.19-1.14 (4H, m); MS (NH3 Cl) m/e 698 (M + H); IR (KBr) 3490 (br), 3000 (br), 1711, 1666, 1515, 1345, 1209, 1192, 1059 cm-1.
Primjer 17
4-[3-(8-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(8-azafenantren-1,10-dikarboksimido)butan hidrometansulfonat
8-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid (Peters, A. T.; Bide, M. J. Dyes and Pigments 1985, 6, 349) kondenziran je sa spermidinom da bi se dobila slobodna baza (53%): mp 241-249°C (dec); 1Η NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 2,13-2.33 (br m, 4H), 2.48-2.68 (br m. 2H), 3.45-3.60 (m, 4H), 4.50-4.68 (br m, 4H), 8.38-8.48 (br m, 2H), 8.55-8.66 (br m, 2H), 9.05-9.15 (br m, 2H), 9.38-9.63 (br m, 6H), 10.13-10.23 (br m, 2H); MS (NH3 Cl) m/e (%) 608 (M + H+ , 100), 572 (5), 358 (2). Slobodna baza je prevedena u sol mono-metansulfonata (86%): mp 243-247°C (dec); 1Η NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1.63-1.81 (br m, 4H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2,94-3.10 (br m, 4H), 2.30 (s, 3H). 4.13 (t, 2H, J = 8.4, 4.0 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.6 Hz). 7.97 (dd, 2H, J = 8.4, 4.0 Hz), 8.09 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 8.25-8.36 (br m, 2H), 8.60 (d, 2H, JK = 7.3 Hz), 9.18 (d, 2H, J = 4.1 Hz); MS (Cl NH3 ) m/e (%) 608 (M + H+ slobodna faza, 100), 358 (5), 306 (3), 249 (7).
Primjer 18
Dio A: 3-nitro-8-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao u primjeru 2, dio A, 8-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid (7.62 g, 30.6 mmol) nitriran je u koncentriranoj sumpornoj kiselini (30 ml) pri temperaturi od 110°C uz dodavanje natrij-nitrata (6.50 g, 76.5 mmol), u pet porcija tijekom 31 sata. Kisela otopina je izlivena u vodu (300 ml), ispirući ostatak iz reakcijske posude s vodom (4 χ 25 ml). Vodena suspenzija neutralizirana je do pH 4 s koncentriranom otopinom natrij-hidroksida, a zatim je dodan natrij-acetat (5 g) kao pufer. Istaložena krutina sakupljena je u staklenu posudu i osušena. Sirovina je zagrijavana uz refluks u octenoj kiselini (70 ml) i octenom anhidridu (10 ml) tijekom 4 sata, a zatim je suspenzija ohlađena na sobnu temperaturu. Smeđa krutina je sakupljena u staklenu posudu, oprana s octenom kiselinom (20 ml) i osušena da bi se dobilo 5.94 g (66%) nitro spoja: mp >300°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, 1H, J = 9.0, 4.5 Hz), 9.16 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 9.33 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 9.42 (s, 1H), 9.48 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 9.87 (d, 1H, J = 1.5 Hz); MS (Cl, CH4) m/e (%) 295 (M + H+, 100), 250 (4), 121 (6), 103 (4), 93 (19).
Dio B: 4-[3-(3-nitro-8-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(3-nitro-8-azafenantren-1,10 dikarbooksimido)butan hidrometansulfonat
3-nitro-8-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom da bi se dobila slobodna baza (93%): mp >300°C; 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 2.06-2.18 (br m, 4H), 2.40-2.53 (br m, 2H), 3.40-3.53 (br m, 4H), 4.43-4.58 (br m, 4H), 7.25-7.35 (br m, 1H), 8.58-8.66 (m, 2H), 9.44-9.53 (br s, 2H), 9.61 (br d, 2H, J = 4.5 Hz), 9.64-9.70 br s 2H), 10.18 (br s, 2H), 10.23 (br d, 2H, J = 8.2 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 698 (M + H+ , 50), 446 (10), 403 (65), 351 (62), 294 (100), 264 (21). Slobodna baza je prevedena u sol mono-metansulfonata (84%): mp 212-215°C (dec); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.70-1.86 (br m, 4H), 2.03-2.15 (br m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.99-3.16 (m, 4H), 4.09-4.24 (m, 4H), 7.94-8.01 (m, 2H), 8.33-8.48 (br m, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 9.22 (br s, 2H), 9.55 (dd, 2H, J = 7.7, 1.1 Hz), 9.93 (d, 2H, J = 2.6 Hz); MS (Cl NH3 ) m/e (%) 698 (M + Η+ slobodna faza, 60), 668 (4), 403 (42), 365 (35), 351 (52), 294 (100).
Primjer 19
1,2-bi3-[2-(3-nitro-8-azafenantren-1,10-dikarboksimido) etilamino]etan dihidrometansulfonat
3-nitro-8-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s trietilentetraminom da bi se dobila slobodna baza (81%): mp >295°C; 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 3.88-3.95 (br m, 4H), 3.98-4.04 (m, 4H), 4.80-4.88 (br m, 4H), 8.68 (dd, 2H, J = 9.1, 5.5 Hz), 9.54 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 9.60 (s, 2H), 9.60 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 10.25 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 10.29 (dd, 2H, J = 8.8, 0.8 Hz); MS (Cl NH3 ) m/e (%) 699 (M + H+ , 19), 681 (9), 449 (16), 380 (26), 354 (23), 337 (100). Slobodna baza prevedena je u sol di-metansulfonata (28%): mp 267-270°C (dec); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 3.21 (s, 6H), 4.09-4.18 (br m, 4H), 4.20-4.26 (br m, 4H), 5.00-5.09 (br m, 4H), 8.80-8.88 (m, 2H), 9.72 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 9.78 (s, 2H), 9.88 (s, 2H) 10.40 (s, 2H), 10.45 (d, 2H, j = 8.2 Hz; MS (Cl NH3 ) m/e (%) 699 (M + Η+ slobodna baza, 22), 681 (7), 656 (15), 380 (24), 337 (100), 319 (24), 294 (27).
Primjer 40
4-[3-(fenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(fenantren-1,10-dikarboksimido)butan
Hidrometansulfonat
Fenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid (Fieser, L. F.; Peters, M.A. J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 4373) kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je prevedena u sol mono-metansulfonata: MS (Cl) m/e (%) 606 (M + H+ , 100); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 9.15 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 8.20 (m, 2H), 8.00 (m, 4H), 7.80 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 4.50 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.20 (s, 3H). 2.45 (m, 2H), 2.19 (m, 4H).
Primjer 41
Dio A: 6-metilfenatren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisno u primjeru 14, slijedeći spojevi su pripravljeni iz dimetil-homoftalata i p-tolualdehida:
Metil α[(4-metilfenil)metilen]-(2-karboksifenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, br d), 7.80 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.15 (1H, d), 6.94 (2H, d), 6.83 (2H, d), 3.37 (3H, s), 2.25 (3H, s); MS (CH4 Cl) m/e 265 (M + H-MeOH), 279 (M + H-H2O), 293 (M + C2H5-MeOH), 297 (M + H), 305 (M + C3H5-MeOH), 325 (M + C3H5).
6-metilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (1H, d), 8.98 (1H, s), 8.65 (1H, d), 8.54 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.94 (1H, t), 7.65 (1H, d), 2.73 (3H,s).
Dio B: 4-[3-(6-metilfenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(6-metilfenantren-1,10-dikarboksimido) butan hidrometansulfonat 6-metilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je prevedena u sol mono-metansulfonata: mp 165-170°C.
Primjer 42
Dio A: 7-hidroksi-7-metil-7,8,9,10-tetrahidroacefenantren
Metilmagnezij-jodid u eteru (1.51 ml od 3.0 M) dodan je polagano u suspenziju 7,8,9,10-tetrahidroacefenantren-7-ona ohlađenu u ledenoj kupelji ( Scott, L. T.; Reinhardt, G.; Roelofs, N. H. J. Org. Chem. 1985, 50, 5886) (0.25 g, 1.13 mmol) u eteru (10 ml). Kupelj je uklonjena i reakcijska smjesa se zagrijala na sobnu temperaturu tijekom 1.5 sati. Reakcijska smjesa je ponovo ohlađena na 0°C i ugašena je sa zasićenom vodenom otopinom amonij-klorida. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Dobivena krutina pročišćena je flash kromatografijom da bi se dobilo 0.17 g (62%) kristaliničine krutine: MS (Cl) m/e (%) 239 (M + H+, 100); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.46 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 3.37 (s, 4H, 3.08 (m, 2H), 2.02 (m, 4H, 1.80 (s, 1H), 1,63 (s, 3H).
Dio B: 7-metil-9,10-dihidroacefenantren
Otopina 7-hidroksi-7-metil-7,8,9,10-tetrahidroacefenantrena (0.15 g, 0.64 mmol) i kamforsulfonske kiseline (0.02 g, 0.064 mmol) u toluenu (20 ml) zagrijavana je 1 sat uz refluks. Reakcijska smjesa je ohlađena i razrijeđena s etil-acetatom (20 ml). Organska otopina je oprana sa zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata (3 x15 ml) i vodom (3 x 15 ml), osušena na magnezij-sulfatu i koncentrirana pod sniženim tlakom. Produkt reakcije pročišćen je flash kromatografijom da bi se dobilo 0,13 g (92%) produkta: MS (Cl) m/e (%) 221 (M + H+ , 100); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 7.0, 8.4 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.94 (m, 1H), 3.38 (s, 4H) 3.09 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.52 (m, 2H), 2.16 (m, 3H).
Dio C: 7-metilacefenantrilen
Otopina 7-metil-9,10-dihidroacefenantrena (0.13 g, 0.59 mmol) i diklorodicijanokvinona (0.27 g, 1.18 mmol) u dioksanu (10 ml) zagrijavana je uz refluks 0.5 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena, a zatim razrijeđena s etil-acetatom (50 ml) i vodom (20 ml). Organski sloj je odvojen, opran s vodom (3 x 20 ml) i otopinom soli (3 x 20 ml), osušen (MgSO4), i koncentriran pod sniženim tlakom. Dobivena krutina pročišćena je flash kromatografijom da bi se dobilo 0.70 g (57%) produkta: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, IH, J = 8.0 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 7.3, 6.9 Hz), 8.24 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H, J = 8.4, 7.3 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 2.82 (s, 3H).
Dio D: 8-metilenfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Suspenzija 7-metilacefenantrilena (0.56 g, 2.59 mmol) i natrij-dikromat-dihidrata (2.70 g, 9.07 mmol) zagrijavana je 4 sata uz refluks u ledenoj octenoj kiselini (10 ml). Reakcijska smjesa je ohlađena i dobivena krutina je sakupljena usisnom filtracijom. Krutina je osušena da bi se dobilo 0.56 g (80%) anhidrida: MS (Cl) m/e (%) 263 (M + H+ , 100); 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 9.55 (d, 1H. J = 8.8 Hz), 9.04 (S, 1H), 8.89 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.55 (d. 1H, J = 7.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 2.87 (3, 3H)
Dio E: 4-(3-(8-metilfenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(8-metilfenantren-1,10-dikarboksimido)
butanhidrometansulfonat
8-metilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom da bi se dobila slobodna baza: MS (Cl) m/e (%) 634 (M + H+ , 100); 1H NMR (TFA-d 300 MHz) δ 9.06 (m, 4H), 8.56 (m, 3H), 8.44 (m, 1H), 7.71 (m, 7H), 7.30 (m, 1H), 4.45 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.11 (m, 4H). Slobodna baza prevedena je u sol mono-metansulfonata: mp 273-275°C (dec); MS (Cl) m/a (%) 634 (M + H+ , 100);1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.66 (m, 3H), 8.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.91 (m, 4H), 7.70 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.38 (br s, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.20 (m, 4H).
Primjer 43
Dio A: 9-metilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 14, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalata i acetofenona:
Metil α-(1-feniletiliden)-(2-karboksifenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) smjesa E/Z izomera δ 11.30 (1H, br s), 8.22 + 8.03 (1H, d), 7.80-6.80 (8H m), 3.74 + 3.46 (3H, s), 2.70 + 1.95 (3H s); MS (CH4 Cl) m/e 265 (M + H-MeOH), 279 (M + H-H2O), 293 (M + C2H5-MeOH), 297 (M + H), 305 (M + C3H5-MeOH), 325 (M + C2H5).
9-metilfenantren-1, 10-dikarboksifni anhidrid: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.03 (1H, d), 8.76 (1H, d), 3.64 (1H, d), 8.50 (1H. d), 7.88 (3H, m), 3.35 (3H, s); MS (CH4 Cl) m/e 263 (M + H), 291 (M + C2H5), 303 (M + C3H5).
Dio B: 4-[3-(9-metilfenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(9-metilfenantren-1,10-dikarboksimido) butan hidrometansulfonat
9-metilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je izravno prevedena u sol mono-metansulfonata: mp 271-274°C.
Primjer 44
Dio A: 6-(trifluorometil)fenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 14, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalatai p-(trifluorometil)benzaldehida:
Metil α([4-(trifluorometil)fenil]metilen-(2-karboksifenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.51 (2H, m), 7.40 (2H, d), 7.08 (3H, m), 3.76 (3H, s); MS (CH4 Cl) m/e 319 (M + H-MeOH), 331, 333 (M + H-H2O), 347 (M + C2H5-MeOH). 351 (M + H), 359 (Μ+ C3H5-MeOH), 379 (M + C2H5).
6- (trifluorometil)fenantren-1 ,10-dikarboksilni anhidrid: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (1H, d), 9.04 (1H, s), 9.04 (1H, S), 8.76 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.03 (2H, t i d se preklapaju); MS (CH4 Cl) m/e 317 (M + H), 345 (M + C2H5), 357 (M + C3H5).
Dio B: 4-[3-(6-trifluorometil)fenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-[6-(trifluorometil)fenantren-1,10-dikarboksimido]butan hidrometansulfonat
6-(trifluorometil)fenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je izravno prevedena u sol mono-metansulfonata: mp 310-312°C.
Primjer 45
Dio A: 9-(trifluorometil)fenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 14, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalata i 2,2,2-trifluoroacetofenona:
Metil α-(1 -fenil-2,2,2-trifluoroetiliden)-2-karboksifenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) smjesa E/Z izomera δ 8.23 + 8.14 (1H, d), 7.90-7.20 (8H, m), 3.83 + 3.37 (3H, s); MS (CH4 Cl) m/e 301, 331 (M + H-HF), 351 (M + H), 359 (M + C2H5-HF), 371 (M + C3H5-HF), 379 (M + C2H5).
9-(trifluorometil)fenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.10 (1H, d), 8.83 (1H, d), 8.72 (1H, d), 8.53 (1H, br d), 8.07 (1H, t), 7.97 (1H, t), 7.87 (1H, t).
Dio B: 4-[3-(9-trifluorometil)fenantren-1,10 dikarboksimido]propilamino)-1-[9-(trifluorometil)fenantren-1,10-dikarboksimido) butan hidrometansulfonat
9-(trifluorometil)fenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je izravno prevedena u sol mono-metansulfonata: mp 235-237°C.
Primjer 46
Dio A: 6,9-dimetilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 14, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalata i 4'-metilacetofenona:
Metil α-[1-4-metilfenil)etiliden]-(2-karboksifenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) smjesa E/Z izomera δ 8.16 + 7.99 (1H, d), 7.70-6.80 (7H, m), 3.67 + 3.43 (3H, S), 2..63+2.38 (3H, s), 2.20+1.88 (3H, s); MS (CH4 Cl) m/e 279 (M + H-MeOH), 307 (M + C2H5-MeOH), 311 (M + H), 319 (M + C3H5-MeOH), 339 (M + C2H5).
6,9-dimetilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.02 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.54 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.86 (1H. t), 7.65 (1H, d), 3.33 (3H, s), 2.71 (3H, s); MS (CH4 Cl) m/e 277 (M + H), 305 (M + C2H5), 317 (M + C3H5).
Dio B: 4-[3-(6,9-dimetilfenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-[6,-dimetilfenantren-1,10-dikarboksim-
ido]butan hidrometansulfonat
6,9-dimetilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je odmah prevedena u sol mono-matansulfonata: mp 219-222°C (dec).
Primjer 47
Dio A: 6-etilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 14, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalata i 4-etilbenzaldehida:
Metil α-[(4-etilfenil)metilen]-(2-karboksifenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (1H, d), 7.81 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.17 (1H, d), 3.73 (3H, s), 2.55 (2H, q), 1.15 (3H, t); MS (CH4 Cl) m/e 279 (M + H-MeOH), 293 (M + H-H2O), 307 (M + C2H5-MeOH), 311 (M + H), 319 (M+C3H5-MeOH), 339 (M + C2H5).
6-etilfenantren-1,10-dtkarboksilni anhidrid: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (1H, d), 8.96 (1H, s), 8.65 (1H, d), 8.54 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.93 (1H, t), 7.67 (1H, d), 3.01 (2H, q), 1.44 (3H, t).
Dio B: 4-[3-(6-etilfenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino] -1-(6-etilfenantren-1,10 dikarboksimido) butan hidrometansulfonat
6-etilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je izravno prevedena u sol mono-matansulfonata: mp 197-199°C.
Primjer 48
Dio A: 9-fenilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 14, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalata i benzofenona:
Metil α-(difenilmetilen)-(2-karboksifenil)acetat: 1Η NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, d), 7.40-7.20 (7H, m), 7.14 (1H, d), 7.05 (3H, m), 6.92 (2H, m), 3.43 (3H. s); MS (NH3 Cl) m/e 359 (M + H), 376 (M + NH4).
9-fenilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (1H, d), 8.83 (1H, d), 7.97 (1H, t), 7.92 (1H, m), 7.70-7.50 (6H, m), 7.28 (2H, m); MS (CH4 Cl) m/e 325 (M + H), 353 (M + C2H5), 365 (M + C3H5); HRMS Izračunato za C22H12O3: 324.0787. Nađeno: 324.0785.
Dio B: 4-[3-(9-fenilfenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(9-fenilfenantren-1,10-dikarboksimido) butan hidrometansulfonat 9-fenilfenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je izravno prevedena u sol mono-matansulfonata: mp 158-161°C.
Primjer 49
Dio A: 6-cijanofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 14, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalata i 4-cijanobertzaldehida:
Metil α-[(4-cijanofenil)metilen]-(2-karbokisifenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) smjesa E/Z izomera δ 8.20 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.50 (2H, m), 7.40 (2H, d), 7.05 (3H, m), 3.72 (3H, s); MS (CH3 Cl) m/e 276 (M + H-MeOH), 290 (M + H-H2O), 308 (M + H), 336 (M + C2H5), 348 (M + C3H5).
6-cijanofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (1H, d), 9.05 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.09 (1H, t), 8.01 (1H, d).
Dio B: 4-[3-(6-cijanofenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(6-cijanofenantren-1,10-dikarboksimido) butan hidrometansulfonat
6-cijanofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je izravno prevedena u sol mono-metansulfonata: mp >320°C; 1Η NMR (300 MHz, TFA-d) δ 9.31 (2H, d, J = 4.7 Hz), 9.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.21 (2H, s), 8.84 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.43 (2H, dd, J = 8.2, 4.0 Hz), 8.18-8.07 (4H, m), 7.28 (1H, m), 4.60-4.56 (2H, m), 4.55-4.50 (2H, m), 3.55-3.43 (4H, m), 3.13 (3H, s), 2.56-2.48 (2H, m), 2.21-2.10 (4H, m); MS (NH3 Cl) m/e 656 (M + H); IR (KBr) 3500 br, 2229, 1702. 1660. 1618, 1599, 1362, 1208, 784 cm-1.
Primjer 50
Dio A: Metil α-[(2-bromofenil)metilen]-(2-karboksi-4-nitrofenil)acetat
Dimetil 4-nitrohomoftalat (Gosch, C. K.; Mukherjee, K. K. J. Ind. Chem. Soc. 1976, 53, 662) (5 g, 0.02 mmol) u THF (20 ml) dodan je uz miješanje suspenziji natrij -hidrida (0.85 g 60% disp., 0.021 mmol) u THF (30 ml) pri temperaturi od 0°C, pod dušikom. Dobivena otopina miješana je 5-10 minuta, a zatim je odjednom dodan 2 -bromobenzaldehid (2.3 ml, 0.02 mmol). Rashladna kupelj je uklonjena nakon 10 minuta, a reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi do ukrućenja. Krutina je rastopljena u vodi i ekstrahirana s diklorometanom (2x). Vodenoj fazi dodana je kiselina i ponovo je 3x ekstrahirana s novim diklorometanom. Dobiveni ekstrakti su pomiješani, oprani s vodom i otopinom soli, i osušeni na bezvodnom magnezij-sulfatu, zatim su filtrirani i ispareni. Ostatak je kristaliziran kako bi se dobilo 5.62 g (70%) produkta prljavo bijele boje: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 6.66 (1H, d), 7.09 (IH, t), 7.16-7.23 (3H, m), 7.69 (1H, d), 7.86 (1H, s), 8.24 (1H, dd), 8.68 (1H, d); MS m/e 423-425 (M + NH4+).
).
Dio B: Metil α-[(2-bromofenil)metilen]-(2-metoksikarbonil-4-nitrofenil)acetat
Otopina metil α-[(2-bromofenil)metilen]-(2-karboksi-4-nitrofenil)acetata (5 g, 0.12 mmol) u 2:1 THF/etera (150 ml) tretirana je, pri temperaturi od 0°C s eteričnom otopinom od 2 ekvivalenta diazometana. Nakon 1 sata, suvišak diazometana je ugašen ukapavanjem ledene octene kiseline. Dobivena otopina je oprana sa zasićenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata i octenom otopinom, osušena na bezvodnom magnezij-sulfatu, filtrirana i isparena. Diester je kromatografiran na silikagelu (heksan/etil-acetat 9:1) da bi se dobio čisti produkt u obliku bezbojnog sirupa (82% iscrpka): IR (KBr) 1730, 1526, 1348, 1260 (br) cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.78 (3H, s), 3.94 (3H, s). 6.63 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.07 (1H, t), 7.14 (1H, ), 7.58 (1H, d), 8.03 (1H. s), 8.14 (1H, dd), 8.88 (1H, m); MS m/e 437-439 (M + NH4+), 420 422 (M + H+).
Dio C: 1 ,10-di(metoksikarbonil)-3-nitrofenantren
Smjesa metil α-[(2-bromofenil)metilen]-(2- metoksikarbonil-4-nitrofenil)acetata (1.2 g, 2.8 mmol), natrij-hidrogenkarbonata (0.5 g, 6.1 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladij-diacetata (0.22 g, 0.5 mmol) u suhom DMF (12 ml) zagrijavana je 36 sati, uz miješanje, u uljnoj kupelji na temperaturi od 80°C, pod dušikom. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i ulivena u smjesu otopine soli i etil-acetata. Faze su odvojene, a vodeni talog je ekstrahiran s etil-acetatom (2x). Ekstrakti su oprani s 1M klorovodične kiseline (2x), vodom i otopinom soli, a zatim osušeni na bezvodnom magnezij-sulfatu, filtrirani i ispareni. Ostatak je ponovo kristaliziran iz vrućeg etil-acetata kako bi se dobio ciklizirani produkt (0.43 g, 45%): IR (KBr) 1735, 1712, 1515, 1345 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.79 (1H, t), 7.90 (1H, t), 8.05 (1H, d), 8.53 (1H, s), 8.76 (1H, d), 8.84 (1H, d), 9.74 (1H, d); MS m/e 357 (M + NH4+). Početna tvar koja nije stupila u reakciju može se dobiti iz početne tekućine.
Dio D: 3-nitrofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Otopina 1,10-di(metoksikarbonil)-3-nitrofenantrena u THF (25 ml) i 1 Μ litij-hidroksida (10 ml) zagrijavana je preko noći uz refluks. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu, izlivena u vodu i ekstrahirana s diklorometanom (2x). pH vodene faze dostigao je 2 s 1 Μ klorovodične kiseline. Filtracijom je dobivena krutina, oprana s diklorometanom i vodom, i osušena da bi se dobio produkt u obliku smjese diacida i anhidrida (0.2 g, 73%): IR (KBr) 1783, 1741, 1704, 1520, 1345 cm-1; M3 m/e 311 (M+NH4+), 281 (M + NH4+ -NO), 264 (M + H+ -NO).
Sirovi diacid (150 mg, 4.8 mmol) zagrijavan je 6 sati u smjesi ledene octene kiseline (0.9 ml), octenog anhidrida (0.1 ml) i dioksana (1 ml). Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Krutina je oprana s heksanom i osušena pod vakuumom kako bi se dobio anhidrid u obliku svjetlo žute krutine (0.13 g, 91%): IR (KBr) 1784, 1741, 1518, 1345 cm-1: 1Η NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (1H, t), 8.09 (1H, t), 8.53 (1H, d), 9.02 (IH, d), 9.24 (1H, d), 9.29 (IH, s), 10.03 (1H, d); MS m/e 311 (M + NH4+ ), 281 (M + NH4+ -NO), 264 (M + H+ -NO).
Dio E: 4-[3-{3-nitrofenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(3-nitrofenantren-1,10-dikarboksimido) butan hidrometansulfonat
3-nitrofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je izravno prevedena u sol mono-metansulfonata: mp >240°C (dec); IR (KBr) 3450. 1708, 1663 cm1; 1Η NMR (300 MHz, TFA-d) δ 2.16 (4H, 2.52 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.48 (6H, m), 4.53 (4H, m), 7.96 (2H, m), 8.13 (2H, m), 8.30 (2H, m), 8.93 (2H, m), 9.32 (2H, m), 9.45 (2H, m), 10.05 (2H, m); MS m/e 696 (M + H+ ), 666 (M + H+ -NO).
Dio A: 5-nitrofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 50, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalata i 2-bromo-3-nitrobenzaldehid (Rahman, L. Κ. Α.; Scrowston, R. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 385):
Metil α-[(2-bromo-3-nitrofenil)metilen]-(2-karboksifenil) acetat: mp 164-166°C.
Metil α-[(2-bromo-3-nitrofenil)metilen]-(2-rnetok3ikarbonilfenil) acetat: mp 165°C.
1,10-di(metoksikarbonil)-5-nitrofenantren: mp 184-185°C.
5-nitrofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid: mp 246°C; 1H NMR (300 MHz, TFA-d) δ 9.24 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, d, J-7.7 Hz), 8.00 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, t, J = 8.1 Hz); MS (NH3 Cl) m/e 311 (Μ + NH4), 281 (M + NH4-NO); IR (KBr) 1783, 1764, 1521, 1376, 1153, 1071, 1040, 775 cm-1
Dio B: 4-[3-(5-nitrofenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(5-nitrofenantren-1,10-dikarboksimido) butan hidrometansulfonat
5-nitrofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom kako bi se dobila slobodna baza, koja je izravno prevedena u sol mono-metansulfonata (75%): mp 292 °C (dec); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (2H, s), 8.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.61 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.38-8.34 (4H, m). 8.25 (1H, m), 8.03-7.98 (4H, m), 4.20 (4H, m), 3.22-3.00 (2H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.10-1.98 (2H, m), 1.80-1.60 (4H, m); IR (KBr) 3500-3400 (br), 3000-2700 (br), 1705, 1661, 1528, 1367, 1205, 780 cm-1.
Primjer 52
Dio A: 6-nitrofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 50, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalata i 2-bromo-4-nitrobenzaldehida (Dandegaonker, S. H. J. Ind. Chem. Soc. 1969, 46, 148):
Metil α-[(2-bromo-4-nitrofenil)metilen]-(2-karboksifenil)acetat: mp 125-128°C.
Metil α-[(2-bromo-4-nitrofenil)metilen]-(2-metoksikarbonilfenil)acetat: mp 111-113°C.
1,10-di(metoksikarbonil)-6-nitrofenantren: mp 184-186°C.
6-nitrofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid: mp >290°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 9.20 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.63 (1H, d, j + 7.4 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.12 (1H, t, J = 7.7 Hz); MS (NH3 Cl) m/e 311 (M + NH4), 264 (M + H-NO), 281 (M + NH4-NO); IR (KBr) 1783, 1742, 1600, 1547, 1514, 1350 cm-1.
Dio B: (S,S)-1,2-bis-[2-(6-nitrofenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]etan dihidrometansulfonat
6-nitrofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s (5,5)-1,2-bis-(2-aminopropilamino)etanom (SAD patentna prijava br. 92/02134). Sirovina je pročišćena flash kromatografijom na silikagelu s 0.2% trietilamina, 5% metanola u diklorometanu. Sirovina dobivena kromatografijom rastopljena je u vrućem diklorometanu, tretirana s ugljenom, i filtrirana kroz celit. Filtrat ja razrijeđen u dietil-eteru kako bi se dobila slobodna baza: mp 112 115°C. Slobodna baza je tretirana s metansulfonskorn kiselinom (2.1 ekvivalenta) u diklorometanu da bi se dobila sol di-metansulfonata (58%): mp 253-255°C; MS (NH3 Cl) m/e 72S (M + H), 707 (M + H-H2O); IR (KBr) 3400-3300 (br), 3000-2500 (br), 1706, 1663, 1600, 1545, 1512, 1348, 1207, 784 cm-1.
Elemenatarna analiza: izračunato za C42H40N6O14S2: C, 55.2; H, 4.40; N, 9.17. Nađeno: C, 55.40; H, 4.38; N, 9.07.
Primjer 53
Dio A: dimetil 4-acetamidohomoftalat
Dimetil 4-acetamidohomoftalat pripravljen je iz dimetil 4-nitrohomoftalata redukcijom i acetilacijom koristeći se uobičajenim postupcima: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50 (br s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.99 (d, IH, J = 2.2 Hz); MS m/e 266 (M + H+ ).
Dio B: 3-acetamidofenanten-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 50, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil 4-acetamidohomoftalata i 2-bromobenzaldehida:
Metil α-[(2-bromofenil)metilen]-(2-karboksi-4-acetamidofenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05
(3H, s), 3.63 (3H, s), 6.68 (1H, d), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04-7.20 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2 Hz), 10.15 (1H, s), 13.10 (1H, br s).
Metil α-[(2-bromofenil)metilen[(2-metoksikarbonil-4-acetamidofenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.68-6.71 (1H, m), 7.53-7.58 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.11 (1H, 3); MS m/e 434 (M + H+ ).
3-acetamidofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Metil α-[(2-bromofenil)metilen]-(2-metoksikarbonil-4-acetamidofenil)acetat cikliziran je i izravno promijenjen u anhidrid, bez izolacije diester intermedijera: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (3H, s), 7.87 (1H, t), 8.01 (1H, t), 8.41 (1H, d), 8.68 (1H, d), 8.75 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.45 (1H, s), 10.70 (1H, s); MS m/e 323 (M + H+ ).
Dio C: 3-aminofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
3-acetamidofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid hidroliziran je u uobičajenim uvjetima da bi se dobio amin: 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 7.78 (1H, t,), 7.90 (2H, s), 8.25 (2H, s), 8.30 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.65 (1H, s), (3H, s), 3.63 (3H, s), 6.68 (1H, d), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04-7.20 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2 Hz), 10.15 (1H, s), 13.10 (1H, br s).
Metil α-[(2-bromofenil)metilen]-(2-metoksikarbonil-4-acetamidofenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s). 3.77 (3H, 3), 3.86 (3H, s), 6.68-6.71 (1H, m), 7.53-7.58 (2H, m), 7.92 (1H, 3), 8.11 (1H, s); MS m/e 434 (M + H+ ).
3-acetamidofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Metil a-[(2-bromofenil)metilen]-(2-rnetoksikarbonil-4-acetamidofenil)acetat cikliziran je i izravno promijenjen u anhidrid, bez izolacije diester intermedijera: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (3H, S), 7.87 (1H, t), 8.01 (1H, t), 8.41 (1H, d), 8.68 (1H, d), 8.75 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.45 (1H, s), 10.70 (1H, s); MS m/e 323 (M + H+ ).
Dio C: 3-aminofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
3-acetamidofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid hidroliziran je u uobičajenim uvjetima da bi se dobio amin: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (1H, t,), 7.90 (2H, s), 8.25 (2H, s), 8.30 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.65 (1H, s).
Dio D: 4-[3-(3-aminofenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(3-aminofenantren-1,10-dikarboksimido) butan trihidrometansulfonat
3-aminofenantren-1 ,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom da bi se dobila slobodna baza: 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 1.40-1.55 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 4.00-4.20(4H, m), 6.10(4H, s), 7.70-7.S0 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.15 (2H, s), 8.25 (2H, d), 8.55-8.65 (2H, d i 4H, s). Slobodna baza je tretirana s metansulfonskom kiselinom (3.5 ekvivalenta) da bi se dobila sol tri-metansulfonata: mp 280°C (dec).
Primjer 54
Dio A: 7-metoksifenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 50, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalata i 2-bromo-5-metoksibenzaldehida (Handford, B. O.; Whalley, W. B. J. Chem. Soc. 1963, 3896):
Metil α-[(2-bromo-5-metoksifenil)metilen]-(2-karboksifenil)acetat: mp 51-53°C.
Metil α-[(2-bromo-5-metoksifenil)metilen]-(2-metoksikarbonilfenil)acetat: mp 75-77°C.
1,10-di(metoksikarbonil)-7-metoksifenantren: mp 148-149°C.
7-metoksifenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid: mp 292-293°C; 1H NMR (300 MHz, TFA-d) δ 9.18-9.15 (2H, d + s), 8.83 (1H, d), 8.74 (1H, d), 8.04 (1H, t), 7.75-7.73 (2HP d + s), 4.20 (3H, s); MS (NH3 Cl) 279 (M + H), 296 (M + NH4); IR (KBr) 1775, 1734, 1599, 1290, 720 cm-1.
Dio B: 4 [3- (7 -metoksifenantren-1,10- dikarboksimido) propilamino] -1- (7-metoksifenantren -1,10-dikarboksimido) butan hidrometansulfonat
7-metoksifenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je izravno prevedena u sol mono-metansulfonata (77%): mp 162-165°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.93 (2H, d, J = 2.2 Hz), 8.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.45 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.94 (2H, dd, J = 8.1, 8 Hz), 7.90 (2H, t, J = 2.6 Hz), 7.59-7.55 (2H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.17-4.12 (4H, m), 3.97 (6H, s). 3.04-2.96 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.08-1.99 (2H, m), 1.75-1.65 (4H, m); IR (KBr) 3500 (br), 3100 (br), 1699, 1657, 1617, 1599, 1355, 1230, 1209, 780 cm-1.
Primjer 50
Dio A: 6,7-dimetoksifenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 50, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalata i 6-bromoveratraldehida (Raiford, L.; Perry, R. P. J. Org. Chem. 1942, 7, 354):
Metil α-[(2-bromo-4,5-dimetoksifenil)metilen]-(2-karboksifenil)acetat: mp 129-130°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.98 (1H, s), 7.47-7.39 (2H, d + t), 7.09 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 6.99 (1H, s), 6.14 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.21 (3H, s); MS (NH3 Cl) m/e 440 (M + NH4), 423 (M + H); IR (KBr) 3400-3300 (br), 1720, 1695, 1510, 1281, 1220 cm-1.
Metil α-[(2-bromo-4,5-dimetoksifenil)metilen]-(2-metoksikarbnilfenil)acetat: mp 117-119°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (1H, dd, J = 7.2, 2.2 Hz), 7.97 (1H, s), 7.46-7.36 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.1, 2.2 Hz), 6.99 (1H, s), 6.14 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.19 (3H, s); MS (NH3 Cl) m/e 454 (M + NH4), 406 (M + H-OMe); IR (KBr) 1725, 1712, 1510, 1440, 1282, 1250, 1220, 1169 cm-1.
1,10-di(metoksikarbonil)-6,7-dimetoksifenantren: mp 192-193°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H, s), 7.69 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, S), 4.14 (3H, s), 4.05 (3H, s), 3.93 (3H, s); MS (CH4 Cl) m/e 355 (M + H), 323 (M + H-MeOH).
6,7-dimetoksifenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid: mp >324°C; 1H NMR (300 MHz, TFA-d) δ 9.10 (2H, s + d, J = 7.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.25 (1H, 3), 8.00 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.67 (1H, s), 4.25 (3H, s), 4.18 (3H, s); MS (NH3 Cl) m/e 309 (M + H), 326 (M + NH4); IR (KBr) 1761. 1720, 1601, 1525, 1511, 1275, 1265, 1217, 1004, 780 cm-1.
Dio B: 4-[3-(6,7-dimetoksifenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(6,7-dimetoksifenantren-1,10-dikarboksimido)butan hidrometansulfonat
6,7-dimetoksifenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je izravno prevedena u sol mono-metansulfonata (59%): mp 254-257°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (2H, d), 8.90 (2H, s), 8.47 (2H, d), 8.31 (2H, s), 7.95 (2H, t), 7.88 (2H, s), 4.20-4.12 (4H, m), 4.11 (6H, 8), 3.98 (6H, s), 3.06-2.90 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.08-1.95 (2H, m), 1.78-1.63 (4H, m); IR (KBr) 3600-3300 (br), 2900-3000 (br), 1695, 1653, 1599, 1512, 1420, 1385, 1342, 1265, 1216, 1166, 781 cm-1.
Primjer 56
Dio A: 6-fluorofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 14, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalata i 4-fluorobenzaldehida:
Metil a-[(4-fluorofenil)metilen]-(2-karboksifenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 6.23 (1H, m), 7.78 (1H, s), 7.50 (2H, m), 7.13 (1H, m), 6.93 (2H, dd), 6.82 (2H, t), 3.72 (3H, s); MS (CH4 Cl) m/e 269 (M + H-MeOH), 283 (M + H-H2O), 297 (M + C2H5-MeOH), 300, 301 (M + H), 309 (M + C3H5-MeOH), 329 (M + C2H5).
6-fluorofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid: 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ 9.34 (1H, dd), 9.09 (1H, s), 8.76 (1H, dd), 8.67 (1H, dd), 8.54 (1H, dd), 8.15 (1H, dd), 7.76 (1H, td; MS (CH4 Cl) m/e 267 (M + H), 295 (M + C2H5), 307 (M + C3H5); HRMS izračunato za C16H7FO3: 266.0379. Nađeno: 266.0380.
Dio B: 4-[3-(6-fluorofenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(6-fluorofenantren-1,10-dikarboksimido) butan hidrometansulfοnat
6-fluorofenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa sprmidinom, a slobodna baza je izravno prevedena u sol mono-metansulfonata: mp 300-306°C (dec).
Primjer 80
Dio A: nafto[1,2-b]furan-5,6-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 14, slijedeći spojevi su pripravljeni iz dimetil-homoftalata i 3-furaldehida:
Metil α-[(3-furil)metilen]-(2-karboksifenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.58 (1H, t), 7.50 (1H, t), 7.25 (2H, preklapaju se), 7.11 (1H, s), 5.39 (1H, s), 3.70 (3H, s); MS (CH4 Cl) m/e 273 (M + H), 301 (M + C2H5), 313 (M+C3H5).
Nafto[1,2- b]furan-5,6-dikarboksilni anhidrid: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (1H, s), 8.76 (1H, d), 8.66 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.93 (1H, t), 7.16 (1H, d); MS (CH4 Cl) m/e 239 (M + H), 267 (M + C2H5), 279 (M + C3H5); HRMS Izračunato za C14H6O4: 238.0266. Nađeno: 238.0263.
Dio B: 4-[3-(nafto[1,2-b]furan-5,6-dikarboksimido)propilamino]-1-(nafto[1,2-b]-furan-5,6-dikarboksimido)butan hidrometansulfonat
Nafto[1,2-b]-furan-5,6-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je odmah prevedena u sol mono-metansulfonata: mp 273-276°C (dec).
Primjer 81
Dio A: 2-metil-1 H-naft[1,2-d]imidazol-5,6-dikarboksilni anhidrid
Koncentrirana klorovodična kiselina (16.9 ml, 203 mmol) ukapana je u suspenziju 3-nitro-4-acetamido-1,8-naftaličnog anhidrida (Jones, L. Α.; Kim, H. K.; Watson, R. J. Chem. Soc. C 1971, 3891; Mosebach, G.; Sachs, F. Chem. Ber. 1911, 44, 2852) (3.9 g, 13.5 mmol) i Sn(II)-klorid-dihidrata (15.27 g, 67.7 mmol) u etanolu (25 ml), a zatim je dobivena narančasta suspenzija zagrijavana 50 minuta pri temperaturi od 50°C. Smjesa je potom ohlađena na sobnu temperaturu i izlivena u vodu (85 ml). Dobivena smeđa krutina sakupljena je u staklenu posudu i oprana s 0.1 Μ vodenog natrij-hidroksida (50 ml). Osušena krutina zagrijavana je 2 sata uz refluks u octenoj kiselini (80 ml), te je još vruča suspenzija filtrirana kako bi se dobila tamna krutina. Ona je suspendirana u vodi (50 ml), a smjesa je neutralizirana s 0.1 Μ vodenog natrij-hidroksida. Dobivena je suspendirana krutina, oprana je s vodom (25 ml), i osušena da bi se dobilo 2.90 g (85%) svjetlo narančaste krutine: mp >300°C (lit. mp 340-342°C: Podrezova, Τ. Ν. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1973, 566; Chem. Abstr. 1973, 79, 31988p); 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz.) δ 2.69 (s, 3H, 7.95 (dd, 1H, J = 8.1, 7.3 Hz), 8.46 (dd, 1H, J = 7.3, 1.1 Hz), 8.51 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.1 Hz); MS (Cl, CH4) m/e (%) 253 (M + H+ , 100).
Dio B: 4-[3(2-metil-1H-naft[1,2-d]imidazol-5,6-dikarboksimido)propilamino]-1-(2-metil-1 H-naft[1,2- d]imidazol-5,6-dikarboksimido)butan trihidrometansulfonat
2-metil-1 H-naft[1,2-d]imidazol-5,6-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom da bi se dobila slobodna baza, koja je izravno prevedena u sol tri-metansulfonata tretiranjem s metansulfonskom kiselinom (3.2 ekvivalenta) (28%): mp 260-261°C (dec); 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz,) δ 1.62-1.80 (br m, 4H), 1.98-2.10 (br m, 2H), 2.37 (S, 9H), 2.74 (s, 6H), 2.92-3.09 (br m, 4H), 4.08-4.20 (br m, 4H), 7.98 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 8.24-8.38 (br m, 2H), 8.50 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 8.58 (s, 2H), 8.83 (d, 2H. J = 8.1 Hz), 12.5 (vrlo široko, 2H); MS (Cl, NH3) m/e (%) 614 (M + H+ slobodna baza, 17), 361 (8), 323 (30), 309 (30), 284 (24), 267 (50), 252 (100).
Primjer 82
Dio A: 3-acetamido-4-bromo-1,8-naftalični anhidrid
Bromin (0.11 ml, 2.20 mmol) je ukapan u miješanu suspenziju 3-acetamido-1,8-naftaličnog anhidrida (Middleton, R. W.; Parrick, J.; Clarke, E. D.; Wardman, P. J. Heterocyclic Chem. 1986, 23, 849) (255 mg, 1.00 mmol) u ledenoj octenoj kiselini (60 ml). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks 4 sata, a zatim je ohlađena na sobnu tempearaturu. Dodani su octeni anhidrid (5.0 ml, 53 mmol) i ledena octena kiselina (5 ml). Smjesa je zagrijavana uz refluks još 2 sata, a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Krutina je dobivena usisnom filtracijom i oprana s ledenom octenom kiselinom, a zatim heksanom da bi se dobilo 110 mg (33%) krutine: mp 286-288°C; IR (KBr) 3402, 3090, 1776, 1737, 1696, 1620, 1595, 1573, 1504, 1448, 1413, 1398, 1275, 1148, 1015, 784 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 10.16 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 8.4, 7.7 Hz), 2.22 (s, 3H); MS (Cl) m/e 334 (M + H), 254 (baza).
Dio B: 2-metilnafto[2,1-d]tiazol-5,6-dikarboksilni anhdrid
Lawessonov reagens (0.78 g, 1.92 mmol) dodan je odjednom u miješanu suspenziju 3-acetamido-4-bromo-1,8 naftaličnog anhididrida (1.00 g, 2.99 mmol) u toluenu (30 ml). Reakcijska smjesa zagrijavana je 2.5 sata uz refluks, nakon čega je dodano još Lawessonovog reagensa (0.12 g, 0.29 mmol). Smjesa je zagrijavana još 1 sat uz refluks, ohlađena je na sobnu temperaturu i odmah pročišćena flash kromatografijom (otopinom s 9:1 CH2Cl2-MeOH) da bi se dobilo 270 mg (34%) krutog produkta: mp 289-292°C; IR (KBr) 3073, 2930, 1780, 1737, 1596, 1412, 1302, 1262, 1195, 1166, 1149, 1074, 1050, 1022, 780 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 8.89 (3, 1H), 8.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 8.4, 7.3 Hz), 2.99 (s, 3H); MS (Cl) m/e 287 (M + NH4, baza), 270 (M + H).
Dio C: 4-[3-(2-metilnafto[2,1- d]tiazol-5,6-dikarboksimido) propilamino]-1 –(2- metilnafto [2,1 - d] tiazol-5,6-dikarboksimido)butan hidrometansulfonat
2-metilnafto[2,1- d]tiazol-5,6-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom da bi se dobila slobodna baza (92%): mp 275-278°C; IR (KBr) 2954, 1695, 1661, 1593, 1434, 1333, 1175, 782 cm-1; 1H NMR (300 MHz, TFA-d) δ 9.33 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 8.99 (m, 2H), 8.70 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.24 (m, 2H), 7.30 (br s, 1H), 4.49 (m, 4H), 3.43 (br s, 10H), 2.45 (m, 2H), 2.12 (m, 4H); MS (Cl) m/e 648 (M + H, baza). Slobodna baza je prevedena u sol mono-metansulfonata (93%): mp 318-321°C (dec); IR (KBr) 2959, 2782, 1698, 1656, 1591, 1451, 1433, 1333, 1285, 1208, 1193, 1058, 783 cm-1: 1H NMR (,300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 2H), 8.52 (m, 4H), 8.26 (br s, 2H), 7.95 (m, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.97 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.73 (m, 4H); MS (Cl) m/e 648 (M + H. baza).
Primjer 83
(R,R)-1,2-bis-[2-(2-metilnafto[2,1-d]tiazol-5,6-dikarboksimido)propilamino]etan dihidrometansulfonat
2-metilnafto[2,1-d]tiazol-5,6-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s (R,R)-1,2-bis-(2-aminopropilamino)etanom (SAD patentna prijava br. 92/02134) da bi se dobila slobodna baza (50%): mp 238-241°C; IR (KBr) 2970, 2931, 1697, 1661, 1615, 1591, 1452, 1421, 1329, 1248, 1237, 1197, 1173, 1078, 782, 750 cm-1; 1H NMR (300 MHz, TFA-d) δ 9.23 (s, 2H), 8.88 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 8.64 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.20 (dd, 2H, J = 8.1, 7.7 Hz), 5.84 (m, 2H), 4.43 (dd, 2H, J = 13.6, 10.2 Hz), 3.88 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.41 (s, 6H), 1.76 (d, 6H, J = 7.3 Hz); MS (Cl) m/e 677 (M + H), 308 (baza). Slobodna baza prevedena je u sol di-metansulfonata (35%): mp >215° (dec); IR (KBr) 2934, 2729, 1702, 1661, 1616, 1591, 1452, 1421, 1382, 1329, 1285, 1195, 1058, 784 cm-1; 1H NMR (300 MHz, TFA-d) δ 9.24 (s, 2H), 8.88 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 8.66 (d, 2H, J = 8.4 (Hz), 8.19 (dd, 2H, J = 8.4, 7.7 Hz), 5.83 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.41 (s, 6H), 2.91 (s, 6H), 1.75 (d, 6H, J = 6.9 Hz); MS (Cl) m/e 677 (M + H), 245 (baza).
Primjer 90
Dio A: nafto[2,1-b]furan-5,6-dikarboksilni anhidrid
Kao što je opisano u primjeru 14, slijedeći spojevi pripravljeni su iz dimetil-homoftalata i 2-furaldehida:
Metil α-[(2-furil)metilen]-(2-karboksifenil)acetat: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.60 (1H, t), 7.51 (1H, t), 7.29 (2H, m), 6.24 (1H, m), 5.74 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.74 (3H, s).
Nafto[2,1-b]furan-5,6-dikarboksilni anhidrid: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (1H, s), 8.65 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.91 (1H, t), 7.45 (1H, d); MS (CH4 Cl) m/e 329 (M + H), 267 (M + C2H5), 279 (M + C3H5); HRMS Izračunato za C14H6O4: 238.0266. Nađeno 238.0261.
Dio B: 4-[3-(nafto[2,1-b]furan-5,6-dikarboksimido)propilamino]-1-(nafto[2,1-b]furan-5,6-dikarboksimido)butan hidrometansulfonat
Nafto[2,1-b]furan-5,6-dikarboksilni anhidrid kondenziran je sa spermidinom, a slobodna baza je izravno prevedena u sol mono-metansulfonata: mp 160-165°C.
Primjer 100
4-[3-(7,12-dihidro-7,12-dioksobenz[a]antracen-4,5-dikarboksimido)propilamino]-1-(7,12-dihidro-7,12-dioksobenz[a] antracen-4,5-dikarboksimido)butan hidrometansulfonat
7,12-dihidro-7,12-dioksobenz[a]antracen-4,5-dikarboksilni anhidrid, 33, (Kasai, T.; Ando, H.; Tsuruoka, S. Kogyo Kagaku Zasshi 1968, 71, 1871, Chem. Abstr. 1969, 70,77657x; Akiyoshi, S.; Tsuge, O. Kogyo, Kagaku Zasshi 1956, 59, 455, Chem. Abstr. 1958, 52, 3754b; Peters, A. T.; Rowe, F. M. J. Soc. Dyers Colour. 1943, 59, 52) kondenziran je sa spermidinom da bi se dobila slobodna baza (25%): mp 257-259°C; MS m/e 766 (M + H+ ); 1H NMR (300 MHz, TFA-d) δ 2.35 (br m, 4H), 2.70 (br m, 2H), 3.70 (br m, 4H), 4.50-4.65 (m, 4H), 8.00-8.20 (m, 4H), 8.21 (m, 2H), 8.39-8.60 (m, 4H), 8.91 (d, J = 8.1 Hz), 2H), 9.52 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H). Slobodna baza je prevedena u sol mono-metansulfonata (81%): mp 266-268°C; MS m/e 766; (M + H+ ); 1H NMR (TFA-d, 300 MHz) δ 2.35 (br m, 4H), 2.70 (br m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.70 (br m, 4H), 4.50-4.65 (m, 4H), 8.00-8.20 (m, 4H), 8.21 (m, 2H), 8.39-8.60 (m, 4H), 8.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.52 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.0 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
Primjer 101
(R,R)-1,2-bis-[2-(7,12-dihidro-7,12-dioksobenz[a]antracen-4,5-dikarboksimido)propilamino]etan dihidrometansulfonat
7,12-dihidro-7,12-dioksobenz[a]antracen-4,5-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s (R,R) -1,2 -bis -(2- aminopropilamino)etanom (SAD patentna prijava br. 92/092134). Sirovina pročišćena je flash kromatografijom na silikagelu s 5%-tnim metanolom u diklorometanu, povećavajući na 25% metanola u diklorometanu (20%): mp > 300°C; 1H NMR (DMSO-d6, , 300 MHz, ) δ 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.31 (m, 4H), 3.45 (br m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.52 (m, 2H), 8.00 (m, 4H), 8.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 8.25 (m, 4H), 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.11 (s, 2H), 9.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H); [α]D25-16.35°C (c = o.104 g/dL, DMSO). Slobodna baza je prevedena u sol di-metansulfonata (60%): mp 208-210°C; MS m/e 795 (M + H+); 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz, ) δ 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.28 (s, 6H), 3.31 (m, 4H), 3.45 (br m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.52 (m, 2H), 8.00 (m, 4H), 8.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 8.25 (m, 4H), 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.11 (s, 2H), 9.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H); [α]D25-35.28°C (c = 0.326 g/dL, DMSO).
Primjer 110
(R,R)-1-[2-(5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-2-[2-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido)propilamino] etan dihidrometansulfonat
3-nitro-1,8-naftalični anhidrid (Anselm, F.; Zuckmayer, F. Chem. Ber. 1899, 32, 3283) (75 mg, 0.31 mmol) i 5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid (77 mg, 0.31 mmol) dodavani su istovremeno u otopinu (R,R)-1,2-bis-(2-aminopropilamino)etana (SAD patentna prijava 92/02134) (54 mg, 0.31 mmol) u 3 ml THF. Smjesa je preko noći zagrijavana uz refluks, a dobivena tamna suspenzija ohlađena je na sobnu temperaturu. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, a ostatak je kromatografiran na silikagelu. Razrjeđivanje s 5%-tnim metanolom u diklorometanu dalo je 29 mg (15%) slobodne baza: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.42 (d, 1H), 9.13 (m, 2H), 8.98 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (dd, 2H), 8.40 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 5.22 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 1.90 (br s, 2H), 1.43 (d, 3H), 1.42 (d, 3H); MS (Cl, NH3) m/e 631 (M + H+ ). Slobodna baza prevedena je u sol di-metansulfonata tretiranjem s metansulfonskom kislinom (6.0 μl, 0.09 mmol) u diklorometanu (2 ml). Smjesa je miješana cijelu noć, a zatim koncentrirana pod sniženim tlakom da bi se dobilo 35 mg soli: mp 167-172°C (dec).
Primjer 111
Dio A: 4-(3-aminopropilamino)-1 -(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido)butan dihidrometanaulfonat
Formalin (3.4 ml, 45.0 mmol) je dodan otopini spermidina (6.53 g, 45.0 mmol) u etanolu (50 ml), a dobivena smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 13 sati (McManis, J. S.; Ganem, B. J. Org. Chem. 1980, 45, 2042). Ta smjesa razrijeđena je s etanolom (100 ml) i dodan je 3-nitro-1,8-naftaličn anhidrid (10.94 g, 45.0 mmol). Smeđa smjesa je zagrijavana 4 sata uz refluks, malo je ohlađena, a zatim su u nju dodani metansulfonska kiselina (7.3 ml, 112.5 mmol) i voda (10 ml). Ta smjesa je zagrijavana 14 sati uz refluks, još vruća je filtrirana, a filtrat je ohlađen na sobnu temperaturu. Dobivena krutina sakupljena je u staklenoj posudi, oprana s etanolom (2 x 20 ml) i osušena. Narančasta krutina je zagrijavana uz refluks u etanolu (50 ml) i osušena da bi se dobilo 10.09 g (39%) produkta: mp 143-147°C; 1H NMR ( DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.65-1.80 (br m, 4H), 1.88 (pentet, 2H, J = 7.0 Hz), 2.35 (s, 6H), 2.84-3.06 (br m, 6H), 4.13 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 7.70-7.85 (br m, 3H), 8.10 (dd, 1H, J = 7.3, 1.1 Hz), 8.31-8.45 (br m, 2H), 8.72 (dd, 1H, J = 7.3, 1.1 Hz), 8.83 (dd, 1H, J = 8.1, 0.8 Hz), 8.99 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 9.54 (d, 1H, J = 2.2 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 371 (M + H+ slobodna baza, 65), 341 (100), 284 (18).
Dio B: 4-[3-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido) butan hidrometansulfonat
Trietilamin (0.42 ml, 3.0 mmol) je dodan suspenziji mono-imida iz dijela A (1.12 g, 2.0 mmol) i 3-nitro -5-azafenantren-1,10-dikarboksilnog anhidrida (0.59 g, 2.0 mmol) u etanolu (20 ml). Dobivena suspenzija zagrijavana je 15 sati uz refluks, ohlađena, a zatim je dodana metansulfonska kiselina (0.19 ml, 3.0 mmol). Smjesa je zagrijavana 8 sati uz refluks i još vruča je filtrirana. Krutina je oprana s etanolom (10 ml) i osušena. Sirova sol zagrijavana je 7.5 sati uz refluks u etanolu (25 ml) i još vruča je filtrirana. Krutina je oprana s etanolom (10 ml) i osušena kako bi se dobilo 1.07 g (72%) soli bis-imida: mp 210-212°C; 1H NMR ( DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.65-1.81 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.32 (3, 3H), 2.94-3.15 (m, 4H). 4.12 (br t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.20 (br t, 2H, J = 7.5 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 8.4, 34.8 Hz), 8.08 (dd, 1H, zatamnjeno J = 8.0 Hz), 8.29-8.40 (br m, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 8.81 (d, 1H, 8.4 Hz), 8.95-9.00 (m, 2H), 9.14 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 9.29 (s, 1H), 9.36 (dd, 1H, J = 4.4, 1.4 Hz), 9.52 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 10.16 (d, 1H, J = 2.2 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 647 (M + H+ slobodna baza, 100), 618 (6), 352 (26), 351 (29).
Primjer 112
4-[3-(3-amino-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido)butan dihidro metansulfonat
Kao u primjeru 111, 3-amino-5-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid-hidroklorid kondenziran je s mono-imidom, samo što su 2.5 ekvivalenta trietilamina i 3 ekvivalenta metansulfonske kiseline upotrebljena kako bi se dobila di-metansulfonska sol bis-imida (69%): mp 247-252°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗz) δ 1.58-1.76 (br m, 4H), 1.94-2.06 (br m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.89-3.08 (br m, 4H), 4.04-4.15 (m, 4H), 7.76 (dd, 1H, J = 8.1, 4.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 98.1, 7.7 Hz), 8.22-8.32 (br m, 2H), 8.54 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.64-8.70 (m, 2H), 8.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.94 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 9.08 (dd, 1H, J = 4.4, 1.8 Hz), 9.49 (d, 1H, J = 2.6 Hz); MS (Cl, NH3) m/e (%) 647 (7), 617 (M + H+ slobodna baza, 100), 587 (20), 352 (12), 321 (13), 264 (28).
Primjer 113
(R,R) -1- [2- (7- azafenantren -1,10 -dikarboksimido) propilamino] -2-[ 2-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido) propilamino]etan dihidrometansulfonat
Kao u primjeru 110, 3-nitro-1,8-naftalični anhidrid i 7-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenzirani su s (R,R)-1,2-bis-(2-aminopropilamino)etanom (SAD patentna prijava br. 92/02134) kako bi se dobila slobodna baza (14%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.93 (m, 3H), 8.67 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 5.25 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.98 (br s, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.42 (d, 3H). Slobodna baza je prevedena u sol di-metansulfonata (78%): mp 193-205°C (dec); MS (Cl, NH3) m/e 631 (M + H+ slobodan baza).
Primjer 114
4-[3-(8-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(3-nitronaftalen-1,8-dikraboksimido)butan hidrometansulfonat
Kao u primjeru 121, 8-azafenantrn-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s mono-imidom kako bi se dobila sol mono-metansulfonata iz bis-imida (53%), koja je sadržavala malu količinu simetričnog bis-imida: mp 255-258°C (dec); 1H NMR ( DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.61-1.80 (br m, 4H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.92-3.12 (br m, 4H), 4.06-4.21 (m, 4H), 7.97 (dd, 1H, J = 8.4, 4.4 Hz), 8.03-8.14 (m, 2H), 8.25-8.38 (br m, 2H), 8.60 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.86 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 9.19 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 9.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 9.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 9.50 (d, 1H, J = 2.2 Hz); MS (Cl, NH3) m/e 608 (10), 602 (M + H+ slobodna baza, 100), 572 (7), 313 (6), 306 (14).
Primjer 115
4-[3-(3nitro-8-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-1-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido)butan hidrometansulfonat
Kao u primjeru 111, 3-nitro-8-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s mono-imidom kako bi se dobila sol mono-metansulfonata iz bis-imida (71%), koja je sadržavala malu količinu simetričnog bis-imida: mp 219-223°C (dec); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.61-1.82 (br m, 4H), 2.02-2.14 (br m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.95-3.15 (br m, 4H), 4.08-4.25 (br m, 4H), 8.00-8.11 (m, 2H), 8-32-8.45 (br m, 1H), 8.70 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.97 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 9.01 (s, 1H), 9.11 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.28 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 9.25 (d, 1H, J=2.2 Hz), 9.70 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 10.09 (d, 1H, J = 1.8 Hz); MS (Cl, NH3) m/e 698 (12), 647 (M + H+ slobodna baza, 100). 617 (34), 352 (50), 311 (23), 294 (28), 264 (13).
Primjer 116
(R,R)-1-[2-(3-nitro-8-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-2-[2-(3-nitronaftafen-1,8-dikarboksimido) propilamino]etan dihidrometansulfonat
3-nitro-8-azafenantren-1,10-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s (R,R) -1- [2 -aminopropilamino] -2- [2-(3-nitronaftalen -1,8-dikarboksimido)propilamino]etanom (SAD patentna prijava br. 07/919/227.) Sirova krutina kromatografirana je na silikagelu koristeći graduirani sustav otapala, počevši s 2%-tnim metanolom u diklorometanu, a završivši s 10%-tnim metanolom u diklorometanu, kako bi se dobila slobodna baza (9%). Slobodna baza je izravno prevedena u sol di-metansulfonata (33%): mp 185-186°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.11 (s, 1H), 9.73 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 9.11 (3, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.08 (m, 2H), 5.47 (m, 2H), 3.93-3.28 (m, 8H), 2.25 (s, 6H), 5.47 (m, 2H), 3.93-3.28 (m, 8H), 2.25 (s, 6H), 1.59 (m, 6H); MS (Cl, NH3) m/e 676 (M + H+ slobodna baza).
Primjer 140
4-[3-(2-metil-1H-naft[1,2-d]imidazol-5,6-dikarboksimido)propilamino]-1-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido)butan dihidrometansulfonat
Kao u primjeru 111, 2-metil-1 H-naft[1,2-d]imidazol-5,6-dikarboksilni anhidrid kondenziran je s mono-imidom, ali su upotrebljena 2 ekvivalenta metansulfonske kiseline kako bi se dobila di-metansulfonska sol bis-imida (63%), koja je sadržavala malu količinu simetričnih bis-imida: mp 232-234°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.59-1.75 (br m, 4H), 1.95-2.05 (br m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.89-3.05 (br m, 4H), 4.07 (br t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.12 (br t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 8.1, 7.7 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 8.1. 7.6 Hz), 8.21-8.32 (br m, 1H), 8.46 (dd, 1H, J = 7.3, 0.7 Hz), 8.54 (s,, 1H), 8.66 (dd, 1H, J = 7.7, 0.7 Hz), 8.74-8.82 (m. 2H), 8.92 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 9.48 (d, 1H, J = 2.2 Hz); MS (Cl, NH3) m/e 605 (M + H+ slobodna baza, 44), 596 (20), 352 (29), 314 (100), 309 (58), 285 (30), 252 (28).
Tabele od 1-8 prikazuju spojeve ovog izuma, koji su objašnjeni navedenim primjerima i koji se mogu pripraviti opisanim postupcima.
TABELA I spojevi azafenantrena
[image]
[image]
TABELA I spojevi azafenantrena, nastavak
[image]
TABELA I spojevi azafenantrena, nastavak
[image]
TABELA II spojevi fenantrena
[image]
[image]
TABELA II spojevi fenantrena,nastavak
[image]
TABELA II spojevi fenantrena,nastavak
[image]
TABELA III peteročlani prstenasti heterocikli I
[image]
[image]
TABELA IV peteročlani prstenasti heterocikli II
[image]
[image]
TABELA V pentaciklički kromofori
[image]
[image]
TABELA VI nesimetrični kromofori I
[image]
[image]
TABELA VII nesimetrični kromofori II
[image]
[image]
TABELA VIII nesimetrični kromofori III
[image]
[image]
ISKORISTIVOST
Spojevi ovog izuma testirani su na mnoge predkliničke načine, koji su dobri pokazatelji kliničke iskoristitvosti. Anti tumorsko djelovanje navedenih spojeva ispitivano je na modelu kulture stanica tumora kod životinja, kao i na dolje opisanim modelima tumora kod životinja, uključujući i ksenotransplantirane modele ljudskog tumora.
Prikazana učinkovitost spojeva ovog izuma u modelima tumora ukazuje na činjenicu da spojevi ovog izuma mogu biti korisni u liječenju leukemije i solidnih tumora kod ljudi, a osobito tumora dojke, debelog crijeva i pluča. Ovaj zaključak nadalje je potkrijepljen objavljenom analizom koja dovodi u uzajamni odnos predkliničke rezultate testova i kliničku učinkovitost antikancerogenih agensa. Na primjer, vidi: Goldin i Veneditti (1980) Cancer Research 76: 176-191; Goldin i sur. (1981) Eur. J. Cancer 17: 129-142; Mattern i sur. (1988) Cancer and Metastasis Review 7: 263-284; Jackson i sur. (1990) Cancer Investigations 8: 39-47. Na temelju objavljenih analiza, izrazito visoka razina antitumorskog djelovanja prikazana spojevima koji su predmet ovog zahtjeva, jasno ukazuje na činjenicu da bi spojevi ovog izuma koji su predmet zahtjeva mogli imati važno terapijsko djelovanje u liječenju raka kod ljudi.
Aktivnost inhibicije rasta in vivo
KORIŠTENI SPOJEVI I METODE
Reagensi za kulturu tkiva nabavljeni su od GIBCO (Grand Island, NY). 5-dimetiltiazol-2-il-2,5-difenil-tetrazolij-bromid (MTT) nabavljen je od Sigma Chemical Companv (St.Louis, MO). Svi agensi su pripravljeni u obliku otopina od 2mg/ml u DMSO. MTT je pripravljen kao 1mg/ml otopine u Dulbeccovom fosfatnom solnom puferu (PBS). Tako pripravljene otopine čuvane su u mraku pri temperaturi od -20°C.
Kultura stanica
Klon A stanice raka debelog crijeva kod čovjeka izolirane su iz heterogene DLD-1 tumorske linije debelog crijeva i održavane su kao što je gore opisano (Dexter, D. L.; Barbosa, J. Α.; Calabresi, P. Cancer Research 1979, 39, 1020; Dexter, D. L.; Spremulli, E. M.; Filigiel, Α.; Barbosa, J. Α.; Vogel, R.; Van Vorhees, Α.; Calabrasi, P. Am. J. Med. 1981, 71, 949). Stanice mišje leukemije L1210 održavane su u RPMI-L mediju kao što je opisano (Chen, S.-F.; Ruben, R. L.; Dexter, D. L. Cancer Research 1986, 46, 5014) Sve stanične linije su inkubirane na temperaturi od 37°C u vlažnoj atmosferi od 5% CO2-95% zraka.
Eksponencijalno rastuće L1210 stanice (1x103 stanice), ili stanice Klona A (8 x 102) u 0,1 ml medija nasađene su nulti dan na mikrotitracijsku ploču s 96 udubljenja ("96-well microtiter plate"). Prvi dan, alikvot od 0,1 μL medija koji je sadržavao graduiranu koncentraciju test-analoga dodan je početnom volumenu. Nakon trodnevne inkubacije pri temperaturi od 37°C u ovlaženom inkubatoru, ploče sa L1210 stanicama kratko su centrifugirane i 100 μl medija je uklonjeno. Kulture stanica inkubirane su s 50 μL MTT 4 sata pri temperaturi od 37°C (12). Dobiveni purpurni formazan precipitat otopljen je u 200 μL 0,04 Ν HCl u izopropil-alkoholu. Apsorbancija je očitana na Titertek Multiskan MCC spektrofotometru za skeniranje udubljenja ("scanning well spectrophotometer") (Flow Laboratoriji) pri testnoj valnoj duljini od 570 nm i referentnoj valnoj duljini od 630 nm. Absorbancije su pohranjene na floppy disku na IBM-XT-u i presnimljene na VAX računalo. ID50 vrijednosti određene su uz pomoć računarskog programa, s kojim su svedeni ukupni podaci na slijedeću jednadžbu:
Υ = ((Am-Ao)/(1+(X/ID50)n)) + Aο
gdje je Am = apsorbancija kontrolnih stanica; Ao = apsorbancija stanica u prisustvu najveće koncentracije lijeka; Y = opažana apsorbancija; X = koncentracija lijeka; ID50=doza lijeka koja inhibira rast stanica za polovinu od porasta kontrolnih stanica; a n je kosina ravnog dijela krivulje.
Prikazane vrijednosti u tabletama su dobivene iz barem jednog eksperimenta koji je ponovljen osam puta. Ukoliko je izvedeno više od jednog pokusa, navedeni brojevi pokazuju prosjek svih pokušaja.
Rezultati ovih testova prikazani su u tabeli IX.
Ksenotransplantirani modeli ljudskog tumora in vivo
ΜΧ-1 ljudski karcinom dojke i DLD-2 ljudski karcinom debelog crijeva prvobitno su dobiveni iz kirurški uklonjenog primarnog tumora dojke i debelog crijeva. Ljudske tumorske linije održavane su serijskim prijenosom u atimičnim golim miševima. ΜΧ-1 ljudski karcinom dojke je ustanovljen tumor koji koristi NCI. ΜΧ-1 i DLD-2 modeli tumora dobro su opisani. (Dexter, D. L.; Spremulli, E. N.; Matook, TG. M.; Diamond, I.; Calabresi, P. Cancer Research 1982, 42, 5010; Dexter, D. L.; Barbosa, J. Α.; Calabresi, P. Cancer Research 1979, 39, 1020).
Miševi koji su se koristili u eksperimentima bili su uzgojeni švicarski miševi ili CD-1 miševi nosioci golog (nu/nu) gena. Nulti dan mužjacima i ženkama miševa tjelesne mase 22-30 g ubrizgano je 0,2 ml 25%-tnog usitnjenog tumorskog tkiva. Ovo usitnjeno tkivo pripravljeno je usitnjavanjem svježeg tumorskog tkiva izraslog u potkožnom tkivu miševa nosioca, u sterilnoj fiziološkoj otopini. Opipljivi tumori mase otprilike 50 mg pojavljuju se u mišu unutar 7-10 dana od inokulacije. Miševi se sparuju prema masi tumora i spolu u skupine po deset svaka; test-spojevi i kontrolno sredstvo unose se intravenozno (i.v.) jedanput dnevno devet dana uzastopce. Smanjenje tjelesne mase za >20% peti dan, nakon čega slijedi davanje spoja, smatra se indikacijom toksičnosti. Mjerenja tumora i tjelesne mase bilježe se jednom tjedno. Petnaest do osamnaest dana nakon početne injekcije, miševima se mjeri tjelesna masa, žrtvuju se, a zatim se tumori izrežu i izvažu.
Učinkovitost test-spojeva određuje se prema stupnju inhibicije rasta tumora u liječenim miševima nasuprot kontrolnoj skupini. Početne mase tumora (mg) izračunate su iz dimenzija tumora (mm) izmjerenih kaliper mjerenjima, a prema formuli za pruženi elipsoid (mg mase tumora = (duljina x širina2)/2). Neto mase tumora izračunate su za svaku obrađenu grupu i kontrolnu grupu oduzimanjem početne mase tumora od konačne mase tumora (15-18 dan. Rezultati su izraženi u postotku smanjenja u odnosu na srednju masu tumora za kontrolnu grupu.
% Inhibicija rasta tumora = (1 - srednja masa liječenog tumora
srednja masa kontrolnog tumora) x 100
Kriteriji akrivnosti National Cancer Institute-a (NCI) upotrebljavani su za mjerenje aktivnosti u in vivo modelima raka. Inhibicija rasta tumora za >90% u DLD-2 uzorku smatra se dobrom do odličnom, a inhibicija od 58-89% smatra se umjerenom. Dosadašnje regresije tumora (IR = nepotpuna regresija; FR = potpuna regresija) pokazuju odličnu do izvanrednu aktivnost. Spojevi koji pokazuju <58% inhibiciju rasta smatraju se neaktivnim.
Spojevi primjera 3, 5. 7, 8, 13, 17, 18, 111, 114, 115 i 118 pokazali su umjereno do odlično djelovanje inhibicije rasta tumora u DLD-2 modelu. Spojevi primjera 6, 8, 13, 19, 20, 25, 111, 112, 114, 115, 117 i 118 pokazali su umjereno do odlično djelovanje inhibicije rasta tumora u modelu ΜΧ-1.
TABELA IX podaci
[image] [image]
L1210 i Klon A su pokušaji kulture stanica in vitro s podacima izraženim kao IC50 u μg/ml
DLD-2 i ΜΧ-1 su ksenotransplantirani modeli ljudskog tumora in vivo s podacima izraženim u postocima inhibicije rasta tumora u mg/kg u zagradi. Svako odstupanje je naznačeno.
Topivost je izražena u g/l u vodi.
nt: nije testirano
nd: nije određeno.
Doziranje
Antitumorski spojevi (aktivne komponente) ovog izuma mogu se uzimati tako da inhibiraju tumore na bilo koji način koji omogućava kontakt aktivne komponente s mjestom djelovanja agensa u tijelu sisavca. Mogu se uzimati na bilo koji raspoloživ, uobičajen način zajedno s farmaceutskim preparatima; ili kao samostalni terapijski aktivni sastojci ili u kombinaciji terapijski aktivnih sastojaka. Mogu se uzimati sami, ali se obično uzimaju s farmaceutskim nosačem odabranim na temelju određenog načina davanja lijeka i standardne farmaceutske prakse.
Propisana doza biti će dovoljna količina aktivne komponente za inhibiciju tumora i varirat će ovisno ο poznatim faktorima kao što su: farmakodinamičke karakteristike pojedine aktivne komponente, i način i oblik uzimanja; dob, zdravstveno stanje i tjelesna masa primatelja; priroda i duljina trajanja simptoma; vrsta istodobne terapije, učestalost postupka, i željeni učinak. Uobičajena dnevna doza aktivne komponente može iznositi 5 do 400 mg/kg tjelesne mase. Da bi se postigao željeni učinak obično se daje 10 do 200, ili bolje 10 do 50 mg/kg dnevno raspodijeljenih u doze 2 do 4 puta na dan ili u obliku kontinuirane infuzijske otopine.
Sastav doze prikladne za uzimanje sadrži otprilike od 1,0 mg do 500 mg aktivne tvari po jedinici. U tim farmaceutskim pripravcima, aktivna komponenta će obično biti prisutna u količini od otprilike 0,5-95% od ukupne mase smjese.
Aktivna komponenta može se uzimati peroralno u krutom obliku kao što su kapsule, tablete i prašci ili u tekućem obliku kao što su napici, sirupi i suspenzije. Mogu se također uzimati i parenteralno, u sterilnoj otopini.
Želatinozne kapsule sadrže aktivnu komponentu i usitnjene nosače kao što su laktoza, saharoza, manitol, škrob, derivati celuloze, magnezij-stearat, stearinska kiselina i njima slični. Slična otapala mogu se koristiti za izradu komprimiranih tableta. I kapsule i tablete mogu biti s kontroliranim oslobađanjem (retard-tablete) kako bi se omogućilo kontinuirano oslobađanje lijeka tokom nekoliko sati. Komprimirane tablete mogu biti obložene šećerom ili filmom kako bi se prikrio neugodan okus i kako bi se zaštitile od atmosferskih utjecaja; ili se mogu posebno obložiti (tablete koje su osjetljive na kiseo sadržaj želuca) kako bi se selektivno otopile u probavnom traktu.
Tekući oblici lijeka za peroralnu primjenu mogu biti obojani ili aromatizirani kako bi se pacijentu olakšalo uzimanje.
Općenito, voda, prikladno ulje, sol, vodena otopina dekstroze (glukoze) i otopina srodnih šećera i glikola kao što su propilen-glikol ili polietilen-glikol pogodni su nosioci za parenteralne otopine. Otopine za parenteralnu primjenu mogu sadržavati vodenu otopinu soli aktivne komponente, pogodni stabilizator, i ako je potrebno puferske tvari. Antioksidansi kao što su natrij-bisulfit, natrij-sulfit, ili askorbinska kiselina, sami ili u kombinaciji pogodni su stabilizatori. Također se koriste limunska kiselina i njene soli kao i natrij-EDTA. Povrh toga, parenteralne otopine mogu sadržavati konzervanse kao što su benzalkonij-klorid, metil-ili propil-paraben i klorobutanol.
Pogodni farmaceutski nosači opisani su u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, uobičajenom priručniku u tom polju.
Najprikladniji farmaceutski pripravci spojeva ovog izuma su slijedeći:
Kapsule
Veliki broj pojedeinačnih kapsula pripravlja se punjenjem standardnih dvodjelnih želatinoznih kapsula s po 100 mg aktivne komponente u prahu, 175 mg laktoze, 24 mg talka, i 6 mg magnezij-stearata.
Pripravi se mješavina aktivne komponente u sojinom ulju i ubrizga se uz pomoć posebne pumpe ("positive displacement pump") u želatinu kako bi se dobile mekane želatinozne kapsule s po 100 mg aktivne komponente. Kapsule se operu i osuše.
Tablete
Veliki broj tableta pripravlja se na uobičajen način, miješanjem 100 mg aktivne komponente, 0,2 mg koloidnog silikon-dioksida, 5 mg magnezij-stearata, 275 mg mikrokristalinične celuloze, 11 miligrama kukuruznog škroba i 98.8 mg laktoze. Odgovarajući ovoj može se nanijeti kako bi se olakšalo gutanje ili odgodilo otapanje.
Injekcija
Parenteralni sastav pogodan za injiciranje pripavlja se miješanjem 1,5% mase aktivne komponente u 10% volumena propilen-glikola i vode. Otopina se izotonizira s natrij-kloridom te sterilizira.
Suspenzija
Vodena suspenzija se pripravlja za peroralnu primjenu tako da svakih 5 ml sadrži 100 mg konačno podijeljene aktivne komponente, 200 mg natrij-karboksimetil celuloze, 5 mg natrij-benzoata, 1,0 g otopine sorbitola, U.S.P., i 0,025 ml vanilije.
Pojam "koje se prvenstveno sastoje od" u ovom tekstu znači da su svi navedeni spojevi, komponente i uvjeti korišteni u ovom izumu vrlo važni, ali da nenavedeni spojevi, komponente i postupci nisu isključeni ukoliko ne sprečavaju ostvarivanje korisnog djelovanja ovog izuma.

Claims (15)

1. Spoj formule I: [image] i njegove farmaceutski pogodne soli, naznačen time ,da R1,R2,R3,R9 i R10 su novisno izabrani pri svakompojavljivanju iz skupine: H, C1-C4 alkila, OR4, S(O)qR4, N(R4)2, NO2, CN, F, Cl, Br, I, Ph, CF3 i NHC(O)R4; R4 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine: H, C1-C4 alikila, Ph i CH2Ph; X1 i Y1 se spajaju kako bi se dobio: benzenski prsten supstituiran s 1-4 R3; peteročlani heterocikl s 1-2 N, NH, Ο ili S atomima i supstituiran s 1-2 R3; šesteročlani heterocikl s 1-2 Ν i supstituiran s 1-2 R3; ili skupina: [image] u kojoj je ili W ili Ζ jednak C = O, a drugi je C = O, NH, S ili O; X2 i Y2 mogu biti prisutni, ukoliko su prisutni mogu se spojiti kako bi se dobio: benzenski prsten supstituiran s 1-4 R3; peteročlani heterocikl s 1-2 N, NH, Ο ili S atomima i supstituirani s 1-2 R3; šesteročlani heterocikl s 1-2 Ν i supstituiran s 1-2 R3; ili slijedeća skupina: [image] u kojoj je ili W' ili Z' jednak C = O, a drugi je C = O, NH, S ili O; kada X2 i Y2 nisu spojeni i kada je R2 na 4. položaju, tada se X2 i R2 mogu spojiti kako bi se dobila etilenska veza; Q je: [image] gdje je A jednako NR8 ili [image] R5, R6 i R7 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine: H, C1-C4 alkila, alila, ili CH2G, gdje je G jednako OH, OCH3, CH2SCH3, (CH2)qNH2 ili feniI; R8 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine: H, C1-C3 alkila ili alila; m1, m2, m3 i m4 su neovisno od 0-1, pod uvjetom da su barem dva od n1, n2, n3 i n4 jednaka 1; p1, p2, p3 i p4 su neovisno od 0-1, pod uvjetom da su barem dva od p1, p2, p3 i p4 jednaka 1; i q je neovisno pri svakom pojavljivanju od 0-2.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da R1, R2 i R3 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine: H, CH3, NH2, NO2 i CN; R9 i R10 su H; Χ1 i Y1 su spojeni kako bi se dobio: šesteročlani heterocikl s 1N supstituiran s 1-2 R3; ili slijedeća skupina: [image] u kojoj je ili W ili Ζ jednak C = O, a drugi je C = O, NH, S ili O; X2 i Y2 mogu biti prisutni, ukoliko su prisutni mogu se spojiti kako bi se dobio: šesteročlani heterocikl s 1 Ν i supstituiran s 1-2 R3; ili slijedeća skupina [image] u kojoj je W ili Ζ jednak C = O, a drugi je C = O, NH, S, ili O; ili kada X2 i Y2 nisu spojeni, i kada je R2 na 4 položaju, tada se X2 i R2 mogu spojiti kako bi se dobila etilenska veza.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R1 i R2 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine: H, NH2 i NO2; Χ1 i Y2 su spojeni kako bi se dobio: šesteročlani heterocikl s 1 Ν i supstituiran s 1-2 R3; X2 i Y2 mogu biti prisutni, ukoliko su prisutni mogu se spojiti kako bi se dobio: šesteročlani heterocikl s 1 Ν i supstituiran s 1-2 R3; ili kada X2 i Y2 nisu spojeni, i kada je R2 na 4.položaju, tada se X2 i R2 mogu spojiti kako bi se dobila etilenska veza. R5 i R6 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine: H, CH3, CH2CH3 i CH2CH2SCH3; R8 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz slijedeće skupine: Η i CH3; i zbroj vrijednosti m1, m2, m3, m4, n1, n2, n3 i n4 je od 4-7.
4. Spoj iz zahtjeva 3,naznačen time, da R3je neovisno izabran iz slijedeće skupine: Η i CH3; R7 je neovisno izabran iz slijedeće skupine: H, CH3, CH2CH3 i CH2CH2SCH3; i Q je izabran iz slijedećih skupina: [image] i [image]
5. Spojevi iz zahtjeva 1, naznačeni time, da su: (R,R)-1,2-bis-[2-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]etan dihidrometansulfonat; (R,R)-1,2-bis-[2-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)-1-metiletlamino]etan dihidrometansulfonat; (S,S)-1,2-bis-[2-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)-1-metiletilamino]etan dihidrometansulfonat; (R,R)-1,2-bis-[2-(3-nitro-7-metil-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-(S)-1-metiletan dihidrometansulfonat; 4-[3-(3-nitro-5-azafenantren-1,10-dikarboksimido) propilamino]-1-(3-nitro-naftalen-1,8-dikarboksimido) butan hidrometansulfonat; (R,R)-1-[2-(5-azafenantren-1,10-dikarboksimido) propilamino] -2-[2- (3- nitronaftalen -1,8- dikarboksimido) propilamino] etan dihidrometansulfonat; 4- [3- (8-azafenantren- 1,10- dikarboksimido) propilamino] -1- (3-nitronaftalen -1,8- dikarboksimido) butan hidrometansulfonat; (R,R)-1-[2-(3-nitro-7 -metil-5 -azafenantren- 1,10-dikarboksimido) propilamino] -2- [2-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido) -propilamino]etan dihidrometansulfonat; (R,R)-1-[2-(6-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-2-[2-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido) propilamino]etan dihidrometansulfonat; (R,R)-1-[3-nitro-6-azafenantren-1,10-dikarboksimido)propilamino]-2-[2-(3-nitronaftalen-1,8-dikarboksimido) propilamino]etan dihidrometansulfonat.
6. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži terapijski djelotvoranu količinu spoja iz zahtjeva 1 i farmaceutski pogodni nosač.
7. Farmaceutski pripravak, naznačen time,da sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja iz zahtjeva 2 i farmaceutski pogodni nosač.
8. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja iz zahtjeva 3 i farmaceutski pogodni nosač.
9. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja iz zahtjeva 4 i farmaceutski pogodni nosač.
10. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja iz zahtjeva 5 i farmaceutski pogodni nosač.
11. Metoda liječenja tumora kod sisavaca, naznačena time, da uključuje i davanje dovoljne količine spoja iz zahtjeva 1 za inhibiciju rasta tumora, sisavcu koji je nosioc navedenog tumora.
12. Metoda liječenja tumora kod sisavaca, naznačena time, da uključuje i davanje dovoljne količine spoja iz zahtjeva 2 za inhibiciju rasta tumora, sisavcu koji je nosioc navedenog tumora.
13. Metoda liječenja tumora kod sisavaca, naznačena time, da uključuje i davanje dovoljne količine spoja iz zahtjeva 3 za inhibiciju rasta tumora, sisavcu koji je nosioc navedenog tumora.
14. Metoda liječenja tumora kod sisavaca, naznačena time, da uključuje i davanje dovoljne količine spoja iz zahtjeva 4 za inhibiciju rasta tumora, sisavcu koji je nosioc navedenog tumora.
15. Metoda liječenja tumora kod sisavaca, naznačena time, da uključuje i davanje dovoljne količine spoja iz zahtjeva 5 za inhibiciju rasta tumora, sisavcu koji je nosioc navedenog tumora.
HR08/080,862A 1993-06-24 1994-06-23 Tumoricidebis-imide polycyclic and heterocyclic chromophores useful as tumoricidals HRP940367A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/080,862 US5416089A (en) 1993-06-24 1993-06-24 Polycyclic and heterocyclic chromophores for bis-imide tumoricidals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP940367A2 true HRP940367A2 (en) 1997-04-30

Family

ID=22160120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR08/080,862A HRP940367A2 (en) 1993-06-24 1994-06-23 Tumoricidebis-imide polycyclic and heterocyclic chromophores useful as tumoricidals

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5416089A (hr)
EP (1) EP0705250A1 (hr)
JP (1) JPH08511802A (hr)
KR (1) KR960703113A (hr)
CN (1) CN1125943A (hr)
AU (1) AU7171294A (hr)
BR (1) BR9407265A (hr)
CA (1) CA2165765A1 (hr)
CZ (1) CZ336795A3 (hr)
FI (1) FI956231A7 (hr)
HR (1) HRP940367A2 (hr)
HU (1) HUT75121A (hr)
IL (1) IL110033A0 (hr)
NO (1) NO955257L (hr)
PL (1) PL312272A1 (hr)
SK (1) SK163095A3 (hr)
TW (1) TW263506B (hr)
WO (1) WO1995000490A1 (hr)
ZA (1) ZA944370B (hr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703089A (en) * 1994-04-28 1997-12-30 Knoll Aktiengesellschaft Dihydrodibenzisoquinolinediones
US5641782A (en) * 1995-02-16 1997-06-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 3-aromatic and 3-heteroaromatic substituted bisnaphthalimides
FR2751655B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de bis-imides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6156763A (en) * 1998-02-04 2000-12-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of human telomerase by a g-quadruplex-interaction compound
ES2191532B1 (es) * 2001-05-28 2005-02-16 Fundacion Universitaria San Pablo - Ceu Derivados de naftalimidas heterociclicas como agentes antiproliferativos.
WO2004004716A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Chemgenex Pharmaceuticals Limited Naphthalimide synthesis including amonafide synthesis and pharmaceutical preparations thereof
AU2005209845A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. Naphthalimide dosing by N-acetyl transferase genotyping
WO2005117893A2 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cellular proliferative disease using naphthalimide and parp-1 inhibitors
US7947839B2 (en) * 2004-12-01 2011-05-24 Genentech, Inc. Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use
JP4993645B2 (ja) 2004-12-01 2012-08-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体薬剤結合体および方法
JP2011500783A (ja) * 2007-10-22 2011-01-06 オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
CN101638389B (zh) * 2008-03-03 2012-09-05 河南大学 一种含萘酰亚胺结构的多胺衍生物及其制备方法和应用
US9039695B2 (en) 2009-10-09 2015-05-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical generator for ultrasonic and electrosurgical devices
CN106167490B (zh) * 2016-08-10 2018-11-09 大连理工大学 一类含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物及其合成和应用
CZ308568B6 (cs) 2018-12-03 2020-12-09 Univerzita Karlova Naftalimidofurany pro aplikace v molekulární biologii
JP6884920B2 (ja) * 2019-04-02 2021-06-09 旭化成株式会社 錠剤の保存安定性を向上させる方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3604827A1 (de) * 1986-02-15 1987-08-20 Bayer Ag Elektrophotographische toner
DE3707651A1 (de) * 1987-03-10 1988-09-22 Knoll Ag Bis-naphthalimide, ihre herstellung und verwendung
US5290931A (en) * 1990-02-21 1994-03-01 Hoechst Mitsubishi Kasei Co., Ltd. Water-insoluble naphthalic acid imide dyestuffs
US5086059A (en) * 1990-06-07 1992-02-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides as anticancer agents
US5206250A (en) * 1991-03-27 1993-04-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amide and thioamide linkers as anticancer agents
US5206249A (en) * 1991-03-27 1993-04-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO955257D0 (no) 1995-12-22
KR960703113A (ko) 1996-06-19
TW263506B (hr) 1995-11-21
CZ336795A3 (en) 1996-06-12
AU7171294A (en) 1995-01-17
WO1995000490A1 (en) 1995-01-05
NO955257L (no) 1996-02-26
FI956231A0 (fi) 1995-12-22
PL312272A1 (en) 1996-04-15
FI956231L (fi) 1995-12-22
FI956231A7 (fi) 1995-12-22
US5416089A (en) 1995-05-16
HUT75121A (en) 1997-04-28
BR9407265A (pt) 1996-10-01
ZA944370B (en) 1996-01-04
SK163095A3 (en) 1996-09-04
US5585382A (en) 1996-12-17
IL110033A0 (en) 1994-10-07
HU9503759D0 (en) 1996-02-28
JPH08511802A (ja) 1996-12-10
EP0705250A1 (en) 1996-04-10
CA2165765A1 (en) 1995-01-05
CN1125943A (zh) 1996-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP940367A2 (en) Tumoricidebis-imide polycyclic and heterocyclic chromophores useful as tumoricidals
ES2587013T3 (es) Derivados de ciclohexano espirocíclicos
DE60014079T2 (de) Substituierte heterocyclisch kondensierte Gammacarboline
BR112020022936A2 (pt) derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
US20040214808A1 (en) Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
TW201833102A (zh) 作為ehmt2抑制劑之胺取代的雜環化合物及其使用方法
CA2879789A1 (en) Fused pyrimidines as inhibitors of p97 complex
EA019027B1 (ru) Производные флуорена, содержащие их композиции и применение
TW201124378A (en) Indole compounds and pharmaceutical use thereof
CA3184282A1 (en) Composition of compounds that modulate cell metabolism and methods of use
TW200918061A (en) Imino-indeno[1,2-c]quinoline derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same
CA3252369A1 (en) AZEPINOINDOLES AND THEIR PREPARATION METHODS
NZ560354A (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
CA2615700C (en) 1,4-dihydropyridine-fused heterocycles, process for preparing the same, use and compositions containing them
KR20090080948A (ko) 신규한 플루오렌 유도체, 이를 함유하는 조성물, 및 단백질 샤페론 ｈｓｐ90의 억제제로서 그의 용도
CA2460126A1 (en) Tricyclic indole derivatives as 5-ht ligands
CA2220509C (en) Fused polycyclic heterocycle derivatives
US5952335A (en) Fused polycyclic heterocycle derivatives
US5641782A (en) 3-aromatic and 3-heteroaromatic substituted bisnaphthalimides
JPS63500518A (ja) 多環式キノリン、ナフチリジンおよびピラジノピリジン誘導体
JPH11501004A (ja) 三環系誘導体及びそれらの抗ガン剤としての使用
CN120757535A (zh) 含氧代吡啶并氧代脂肪环结构的化合物及其医药用途
WO2024210198A1 (ja) 新規なｂ０ａｔ１阻害剤
TW202547480A (zh) 可用於治療增殖性疾病或病症之化合物及組合物
JP2026066243A (ja) 医薬組成物及びｂ０ａｔ１阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODBC Application rejected