HRP940835A2 - Mixed pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid diamides, process for theit preparation, their use as well as medicaments based on these compounds - Google Patents
Mixed pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid diamides, process for theit preparation, their use as well as medicaments based on these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP940835A2 HRP940835A2 HRP-246/92A HRP940835A HRP940835A2 HR P940835 A2 HRP940835 A2 HR P940835A2 HR P940835 A HRP940835 A HR P940835A HR P940835 A2 HRP940835 A2 HR P940835A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- unsubstituted
- phenyl
- collagen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 11
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- -1 hydroxy, cyano, amino, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 abstract 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 3
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N lutidinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC(C(O)=O)=C1 MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 230000007691 collagen metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- KQNSKAOKCLMGFC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound C=1C=NC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KQNSKAOKCLMGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Spojevi koji inhibiraju prolin- i lizinhidroksilazu, uzrokuju vrlo selektivnu supresiju biosinteze kolagena djelovanjem na kolagen-specifične reakcije hidroksilacije, tijekom koje enzim prolil-hidroksilaza, odnosno lizin-hidroksilaza hidroksilira proteinom vezan prolin ili lizin. Zaustavljanjem te reakcije pomoću inhibitora nastaje nedjelotvorna, podhidroksilirana kolagenska molekula, koja se može odvojiti od stanice u izvanstanični prostor samo neznatnom količinom. Osim toga podhidroksilirani kolagen ne može se ugraditi u kolagensku matricu i vrlo lako se proteolitički odgrađuje. Posljedica tog efekta je da se ograničava ukupna količina izvanstanično izlučenog kolegena.
Poznato je da inhibicija prolinhidroksilaze s poznatim inhibitorima, kao α,α‘-dipiridilom, dovodi do supresije Clg-biosinteze od makrofaga (W. Müller et al., FEBS Lett. 90, (1978) 218; Immunobiology 155 (1978), 47). Time se dolazi do toga da otpada i klasičan put aktivacije komplementa. Inhibitori prolinhidroksilaze djeluju stoga također i kao imunski supresori, npr. kod bolesti imuno kompleksa.
Poznato je da se enzim prolinhidroksilaza djelotvorno suzbija s piridin-2,4- i -2,5-dikarbonskim kiselinama (K. Majamaa i sur., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Ti spojevi učinkoviti su doduše u staničnoj kulturi kao supresori samo u vrlo visokim koncentracijama (Tschank, G. i sur., Biochem, J. 238 (1987) 625-633).
U DE-A 34 32 094 opisani su diesteri piridin-2,4- i -2,5-dikarbonskih kiselina s 1 - 6 ugljikovih atoma u esteralkilnom dijelu kao lijekovi za inhibiciju prolin- i lizinhidroksilaze. Međutim, nedostatak tih nisko alkiliranih diestera je to što se u organizmu prebrzo cijepaju na kiseline i na mjesto svojeg djelovanja u stanici ne dolaze u dovoljno visokoj koncentraciji i zbog toga su manje prikladni za eventualno davanje kao lijeka.
DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 i DE-A 37 03 963 opisuju u općem obliku miješani ester/amidi, više alkilirani diesteri i diamidi piridin-2,4- i -2,5-dikarbonskih kiselina, koji učinkovito suzbijaju sintezu kolagena u životinjskom modelu.
Tako se u DE-A 37 03 959 između ostalog opisuje sinteza amida N,N’-bis(2-metoksietil)-piridin-2,4-dikarbonske kiseline i amida N,N’-bis(3-izopropoksipropil)-piridin-2,4-dikarbonske kiseline.
U njenačkim patentnim prijavama P 38 26 471.4 i P 38 28 140.6 predlaže se poboljšani postupak za proizvodnju amida N,N’-bis(2-metoksietil)-piridin-2,4-dikarbonske kiseline. Njemačka patentna prijava P 39 24 093.2 predlaže nove amide N,N’-bis(alkoksialkil)-piridin-2,4-dikarbonske kiseline. Zbog toga je zadatak izuma bio pronaći spojeve koji su mnogo prikladniji od dosada poznatih spojeva za inhibiciju prolin- i lizinhidroksilaze. Zadatak je riješen sa diamidima piridin-2,4- i 2,5-dikarbonskih kiselina formule I
[image]
u kojoj
R1 predstavlja C1-C12-alkil, C2-C12-alkenil ili C2-C12-alkinil, koji nisu supstituirani ili su jednostruko supstituirani ili su u slučaju C2-C12-alkila, C2-C12-alkenila i C2-C12-alkinila također višestruko supstituirani sa halogenim, hidroksi, cijano, amino, karboksilom, alkoksi, alkoksikarbonilom, alkilkarboniloksi, alkil- ili dialkilamino, pri čemu alkilni ostaci imaju 1 - 4 ugljikova atoma, ili sa indolilom ili fenilom, koji nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s halogenim, nitro, C1-C4-alkilom ili C1-C4-alkoksi, pri čemu kod višestrukih supstitucija supstituenti također mogu biti međusobno neovisno različiti, ili
R1 predstavlja zasićeni C5-C7-cikloalkil, koji je po potrebi benzoaneliran, ili
R1 predstavlja aril ili heteroaril, koji nije supstituiran ili je sa svoje strane jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s halogenim, nitro, cijano,
C1-C4-alkilom ili C1-C4-alkoksi, pri čemu kod višestrukih supstitucija supstituenti također mogu biti međusobno neovisno različiti, ili
R1, pod pretpostavkom da R2 je H, predstavlja amino, koji nije supstituiran ili je jednostruko ili dvostruko supstituiran s C1-C4-alkilom, fenilom ili C1-C3-alkilkarbonilom, I
R2 predstavlja H ili R1, pri čemu su R2 i R1 jednaki ili različiti, ili pri čemu ostaci R1 i R2 zajedno s dušikovim atomom tvore ostatak formule
[image]
gdje
n je 1 do 3 i
X predstavlja O, S, CH2 ili N-R3, pri čemu
R3 predstavlja vodik, fenil ili C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil ili C2-C6-alkinil, pri čemu ti fenilni, alkilni, alkenilni i alkinilni ostaci nisu supstituirani ili su jednostruko ili višestruko supstituirani s:
fenilom koji sa svoje strane nije supstituiran ili je jednostruko ili višestruko supstituirani s jednim ili više supstituenata odabranih između: halogenog, nitro, cijano, karboksi, hidroksi, metila, etila, metoksi, etoksi i trifluormetila, ili
N(R4)2, pri čemu R4 predstavlja H ili C1-C3-alkil,
ili
COOR5, pri čemu
R5 predstavlja H ili C1-C3-alkil, ili
CON(R6)2 ili CONHR6, pri čemu
R6 predstavlja H ili C1-C3-alkil, ili pri čemu (R6)2 predstavlja C4-C6-alkilni ostatak, pri čemu nije nijedna ili je jedna CH2 skupina, koja nije izravno susjedna do dušikovog atoma, nadomještena s O, S ili N-R4, ili pri čemu
R3 predstavlja C1-C4-alkoksikarbonil ili C3-C7-cikloalkil,
te fiziološki podnošljive soli, koje u životinjskom modelu također učinkovito inhibiraju lizin- i prolin-hidroksilazu.
Posebno, izum se odnosi na amide piridin-2,4- i 2,5-dikarbonskih kiselina formule I
u kojoj
R1 predstavlja C1-C12-alkil, koji nije supstituiran ili je jednostruko supstituiran ili je u slučaju C2-C12-alkila također višestruko supstituirani sa
fenilom, hidroksi, alkilom, amino, alkoksikarbonilom, alkil- ili dialkilamino, pri čemu alkilni ostaci imaju 1 - 3 ugljikova atoma, ili
R1 predstavlja fenil koji nije supstituiran ili je sa svoje strane jednostruko supstituiran s halogenim, nitro, cijano, metilom ili metoksi, ili
R1, pod pretpostavkom da R2 je H, predstavlja amino, koji nije supstituiran ili je jednostruko supstituiran s C1-C3-alkilom, fenilom ili C1-C3-alkilkarbonilom, i
R2 predstavlja vodik,
ili pri čemu ostaci R1 i R2 zajedno s dušikovim atomom tvore ostatak formule
[image]
gdje
X predstavlja O, CH2 ili N-R3, pri čemu
R3 predstavlja vodik, ili C1-C3-alkil,
te fiziološki podnošljive soli.
Pod halogenim se podrazumijevaju fluor, klor, brom i jod, pod arilom fenil i naftil, a pod heteroarilom peteročlani i šesteročlani aromatski prstenovi s 1, 2 ili tri dušikova i/ili kisikova i/ili sumporna atoma, koji po potrebi mogu biti još i benzoanelirani; kod heteroarilnih ostataka posebno se radi o piridilnom, piridazolilnom, pirimidilnom pirazilnom, 1,3,5-triazilnom, pirolilnom, pirazolilnom, imidazolilnom, triazolilnom, tienilnom, oksazolilnom i tiazolilnom ostatku i po potrebi njihovim benzoaneliranim spojevima.
U prethodnom i daljnjem opisu “višestruko supstituiran” znači da su najmanje 2, najviše 4 postojeća vodikova atoma u alkilnim, alkenilnim, alkinilnim, heteroarilnim i arilnim ostacima nadomještena s navedenim supstituentima. Kod višestrukih supstitucija supstituenti mogu međusobno neovisno biti različiti. Svi navedeni alkilni i alkenilni ostaci s više od dva ugljikova atoma i svi alkinilni ostaci s više od 3 ugljikova atoma mogu biti kako ravnog, tako također i razgranatog lanca.
Izum se nadalje odnosi primjenu spojeva formule I kao lijekova. Osim toga izum se odnosi na primjenu spojeva formule I kao fibrosupresora i imunosupresora te za inhibiciju prolin- i lizinhidroksilaze i za djelovanje na metabolizam kolagena i tvari sličnih kolagenu, odnosno biosentezu Clg. Inhibitori prolilhidroksilaze su prikladno sredstvo u terapiji bolesti kod kojih izlučivanje kolagena u značajnj mjeri doprinosi slici bolesti. Tu između ostalog spadaju fibroza pluća, jetre i kože (skleroderma) te ateroskleroza.
U usporedbi sa amidima piridin-2,4-dikarbonskih kiselina, također supstituiranim s amidnim skupinama karbonskih kiselina u položaju 5, iz DE-A-3 707 429, i u usporedbi sa diamidima piridin-2,4- i -2,5-dikarbonskih kiselina, supstituiranim u obje amidne skupine iz DE-A-37 039 59, amidi piridin-2,4- i -2,5-dikarbonskih kiselina opće formule I supstituirani u amidnoj skupini isključivo u položaju 4, odnosno 5, pokazuju bez daljnjega i iznenađujuće poboljašanje učinkovitosti kod inhibicije prolin- i lizinhidroksilaze u životinjskom modelu.
Izum se nadalje odnosi na postupak za pripravu spojeva opće formule I, koji je naznačen time da se spoj formule II’’
[image]
kemijski pretvori sa spojem formule III
[image]
pri čemu R1 i R2 imaju navedena značenja za formulu I, a Y je halogen, naročito klor
i na kraju se nastali spoj formule IV
[image]
s NH3 prevede u spoj formule I
[image]
i po potrebi se prevede u svoju fiziološki podnošljivu sol.
Slijedeća shema reakcije pokazuje put proizvodnje (stupnjevi 5 i 6), uključiv sintezu prethodnih stupnjeva (1 do 4).
[image]
Prema stupnju 1 komercijalno dostupna piridin-2,4-dikarbonska kiselina prevodi se u svoj halogenid dikarbonske kiseline, ponajprije u svoj diklorid i kemijski se pretvara sa po potrebi supstituiranim benzilalkoholom u dibenzilester piridin-2,4-dikarbonske kiseline.
Prema stupnju 2 diester se selektivno saponificira u položaju 2 npr. u prisutnosti bakrene soli prema Delarge, J.: Phar. Acta. Helv. 44 (10), 637 (1969).
Slobodna kiselinska funkcionalna skupina u položaju 2 prevodi se konačno u stupnju 3 u odgovarajući kiselinski klorid i s alkoholom, kao npr. metilnim ili etilnim alkoholom kemijski se pretvara u odgovarajući ester 2-karbonske kiseline.
Prema stupnju 4 prestala zaštitna skupina u položaju 4 odcjepljuje se hidrogenolitički (npr. s H2/Pd, Hoben-Weyl: svezak IV/1c (1980), str. 381-82).
Slobodna kiselina u položaju 4 (formula II) pretvara se u svoj kiselinski halogenid, ponajprije klorid. Kiselinski klorid može se sada s aminom opće formule (III) prevesti u miješani ester piridin-4-karbonska kiselina-2-karbonske kiseline (IV).
S alkoholnom otopinom amonijaka (npr. u metnaolu) iz estera karbonske kiseline (IV) proizvede se miješani diamid formule (I).
Navedeni postupak, koji je opisan reakcijskom shemom za spojeve supstituirane u položaju 4, vrijedi također za spojeve koji su odgovarajuće supstituirani u položaju 5.
Po potrebi obrada proizvoda može se provesti primjerice ekstrakcijom ili kromatografijom npr. preko silika gela. Izolirani proizvod može se prekristalizirati i po potrebi s prikladnom kiselinom pretvoriti u fiziološki podnošljivu sol. Kao prikladne kiseline u obzir dolaze primjerice:
mineralne kiseline, kao klorovodična i bromovodična kiselina, te sumporna, fosforna, dušična ili perklorna kiselina, ili organske kiseline kao mravlja, octena, propionska, jantarna, glikolna, mliječna, jabučna, vinska, limunska, maleinska, fumarna, feniloctena, benzojeva, metansulfonska, toluolsulfonska, oksalna, 4-aminobenzojeva, naftalin-1,5-disulfonska ili askorbinska kiselina.
Ako nisu komercijalno dostupni, polazni spojevi formule (III) mogu se jednostavno sintetizirati (npr. Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15. izdanje, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976; pregdled različitih mogućnosti može se naći u popisu metoda, str. 822).
Spojevi prema izumu formule I imaju dragocjena farmakološka svojstva i pokazuju naročitu učinkovitost kao supresori prolin- i lizinhidroksilaze, kao fibrosupresori i imunosupresori.
Aktivnost fibrogenaze može se utvrditi radioimunološkim određivanjem N-terminalnog peptida kolagena tipa III ili N-, odnosno C-terminalnih domena poprečnog umreženja kolagena tipa IV (7s-kolagena, odnosno tipa IV kolagena NC1) u serumu.
U tu svrhu mjere se koncentracije hidroksiprolina, prokolagen-III-peptida, 7s-kolagena i tipa IV-kolagena NC1 u jetri
a) neobrađenih štakora (kontrola),
b) štakora kojima je dat tetraklorugljik (CCl4- kontrola),
c) štakora kojima je najprije dat CCl4 i na kraju spoj prema izumu (tu metoda ispitivanja opisao je Rouiller, C.,
Experimental toxic injury of the liver; In The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, str. 335-476, New York, Academic Press, 1964).
Zbog svojih farmakoloških svojstava spojevi prema izumu prikladni su za liječenje poremećaja metabolizma kolagena i tvari sličnih kolegenu, odnosno za liječenje poremećaja biosinteze Clg.
Izum se stoga nadalje odnosi na primjernu spojeva prema izumu formule I, te njihovih fiziološki podnošljivih soli za liječenje gore spomenutih poremećaja metabolizma.
Spojevi formule I mogu se primijeniti kao lijek sami ili pomiješani s fiziološki podnošljivim pomoćnim tvarima ili nosačima. U tu svrhu oni se mogu aplicirati oralno u dozama od 0,01 - 25,0 mg/kg/dnevno, ponajprije 0,01 - 5,0 mg/kg/dnevno ili parenteralno u dozama od 0,001 - 5 mg/kg/dnevno, ponajprije 0,001 - 2,5 mg/kg/dnevno, naročito 0,005 - 1,0 mg/kg/dnevno. U teškim slučajevima doziranja se također mogu povisiti. U mnogim slučajevima dovoljne su međutim i manje doze. Ti podaci odnose se na odrasle osobe težine otprilike 75 kg.
Izum nadalje obuhvaća upotrebu spojeva prema izumu za proizvodnju lijekova koji se upotrebljavaju za liječenje i profilaksu prethodno navedenih poremećaja metabolizma.
Daljnji predmet izuma su lijekovi koji sadrže jedan ili više spojeva prema izumu formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli.
Lijekovi se proizvode stručnjacima samim po sebi poznatim postupcima. Kao lijek upotrebljavaju se farmakološki učinkoviti spojevi prema izumu (aktivna tvar) ili kao takovi ili ponajprije u kombinaciji s prikladnim farmaceutskim pomoćnim ili nosećim tvarima u obliku tableta, dražeja, kapsula, čepića, emulzija, suspenzija ili otopina, pri čemu sadržaj aktivne tvari iznosi do otprilike 95%, ponajprije između 10 i 75%.
Prikladne pomoćne, odnosno noseće tvari za željenu formulaciju lijeka jesu primjerice, pored otapala, sredstava za tvorbu gela, osnove za čepiće, pomoćne tvari za tablete i drugi nosači aktivne tvari, a također i antioksidanti, sredstva za dispergiranje, emulgatori, sredstva protiv pjenjenja, sredstva za korekciju okusa, konzervansi, sredstva za pospješivanje topivosti ili bojila. Aktivne tvari mogu se aplicirati oralno, parenteralno ili rektalno.
Aktivni spojevi pomiješaju se s prikladnim dodatnim tvarima kao nosačima, stabilizatorima i uobičajenim metodama prevode se u oblike za davanje, kao tablete, dražeje, utične kapsule, vodene alkoholne ili uljne suspenzije ili vodene ili uljne otopine. Kao inertni nosači mogu se upotrijebiti npr. guma arabica, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, mliječni šećer, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome pripravci se mogu izraditi kao suhi ili također kao vlažan granulat. Kao uljni nosači ili otapala u obzir mogu doći primjerice biljna ili životinjska ulja, kao suncokretovo ulje ili jetreno riblje ulje.
Za subkutanu ili intravensku aplikaciju daju se aktivni spojevi po želji sa za to prikladnim tvarima kao sredstvima za pospješivanje topivosti, emulgatorima ili daljnjim pomoćnim tvarima u otopini, suspenziji ili emulziji. Kao otapala u obzir dolaze npr. fiziološka otopina kuhinjske soli ili alkoholi, npr. etanol, propanol, glicerin, a pored toga također i otopine šećera, kao otopine glukoze ili manita, ili također mješavine različitih navenih otapala.
U nastavku izum se potanje objašnjava pomoću primjera.
Opći propis za proizvodnju spojeva
1 mmol metilestera piridin-4-karbonska kiselina-amid-2-karbonske kiseline (IV) otopi se u 30 ml zasićene metanolne otopine amonijaka i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Otopinu se zgusne i ostatak se pomiješa s diizopropil eterom i odsisa.
Primjer 1
Piridin-4-karbonska kiselina-etilamid-2-karbonska kiselina-amid
Talište: 197oC.
Primjer 2
Piridin-4-karbonska kiselina-N-morfolinamid-2-karbonska kiselina-amid
Talište: 128oC.
Primjer 3
Piridin-4-karbonska kiselina-dietilamid-2-karbonska kiselina-amid
Ulje, MS = 222 (M+H+), molekulska masa C11H15N3O2 (221).
Primjer 4
Piridin-4-karbonska kiselina-(2-metoksipropil)-amid-2- karbonska kiselina-amid
Talište: 116-120oC.
Primjer 5
Piridin-4-karbonska kiselina-(3-metoksipropil)-amid-2- karbonska kiselina-amid
Talište: 149oC.
Primjer 6
Piridin-4-karbonska kiselina-(3-hidroksipropil)-amid-2- karbonska kiselina-amid
Talište: 154-156oC.
Primjer 7
Piridin-4-karbonska kiselina-(alanil)-amid-2-karbonska kiselina-amid
Talište: 124-125oC.
Primjer 8
Piridin-4-karbonska kiselina-(O-benzilalanil)-amid-2- karbonska kiselina-amid
Talište: 138-140oC.
Claims (11)
1. Diamidi piridin-2,4- i 2,5-dikarbonskih kiselina formule I
[image]
naznačeni time, da
R1 predstavlja C1-C12-alkil, C2-C12-alkenil ili C2-C12-alkinil, koji nisu supstituirani ili su jednostruko supstituirani ili su u slučaju C2-C12-alkila, C2-C12-alkenila i C2-C12-alkinila također višestruko supstituirani sa
halogenim, hidroksi, cijano, amino, karboksilom, alkoksi, alkoksikarbonilom, alkilkarboniloksi, alkil- ili dialkilamino, pri čemu alkilni ostaci imaju 1 - 4 ugljikova atoma, ili sa
indolilom ili fenilom, koji nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s halogenim, nitro, C1-C4-alkilom ili C1-C4-alkoksi, pri čemu kod višestrukih supstitucija supstituenti također mogu biti međusobno neovisno različiti, ili
R1 predstavlja C5-C7-cikloalkil, koji je po potrebi benzoaneliran, ili
R1 predstavlja aril ili heteroaril, koji nije supstituiran ili je sa svoje strane jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s halogenim, nitro, C1-C4-alkilom ili C1-C4-alkoksi, pri čemu kod višestrukih supstitucija supstituenti također mogu biti međusobno neovisno različiti, ili
R1, pod pretpostavkom da R2 je H, predstavlja amino, koji nije supstituiran ili je jednostruko ili dvostruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, fenilom ili C1-C3-alkil-karbonilom, i
R2 predstavlja vodik ili R1, pri čemu su R2 i R1 jednaki ili različiti,
ili pri čemu ostaci R1 i R2 zajedno s dušikovim atomom tvore ostatak formule
[image]
gdje
n je 1 do 3 i
X je O, S, CH2 ili N-R3, pri čemu
R3 predstavlja vodik, fenil ili C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil ili C2-C6-alkinil, pri čemu ti fenilni, alkilni, alkenilni i alkinilni ostaci nisu supstituirani ili su jednostruko ili višestruko supstituirani s:
fenilom, koji sa svoje strane nije supstituiran, ili je jednostruko ili višestruko supstituirani s jednim ili više supstituenata odabranih između:
halogenog, nitro, cijano, karboksi, hidroksi, metila, etila, metoksi, etoksi i trifluormetila, ili
N(R4)2, pri čemu
R4 predstavlja H ili C1-C3-alkil, ili
COOR5, pri čemu
R5 predstavlja H ili C1-C3-alkil, ili
CON(R6)2 ili CONHR6, pri čemu
R6 predstavlja H ili C1-C3-alkil, ili pri čemu (R6)2 predstavlja C4-C6-alkilenski lanac, u kojem nije nijedna ili je jedna CH2 skupina, koja nije izravno susjedna do dušikovog atoma, nadomještena s O, S ili N-R4, ili pri čemu
R3 predstavlja C1-C4-alkoksi-karbonil ili C3-C7-cikloalkil,
te fiziološki podnošljive soli.
2. Amidi piridin-2,4- i 2,5-dikarbonskih kiselina formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da
R1 predstavlja C1-C12-alkil, koji nije supstituiran ili je jednostruko supstituiran ili je u slučaju C2-C12-alkila također višestruko supstituirani sa
fenilom, hidroksi, alkilom, amino, alkoksikarbonilom, alkil- ili dialkilamino, pri čemu alkilni ostaci imaju 1 - 3 ugljikova atoma, ili
R1 predstavlja fenil, koji nije supstituiran ili je sa svoje strane jednostruko supstituiran s halogenim, nitro, cijano, metilom ili metoksi, ili
R1, pod pretpostavkom da R2 je H, predstavlja amino, koji nije supstituiran ili je jednostruko supstituiran s C1-C3-alkilom, fenilom ili C1-C3-alkilkarbonilom, i
R2 predstavlja vodik,
ili pri čemu ostaci R1 i R2 zajedno s dušikovim atomom tvore ostatak formule
[image]
gdje
X predstavlja O, CH2 ili N-R3, pri čemu
R3 predstavlja vodik, ili C1-C3-alkil,
te fiziološki podnošljive soli.
3. Amidi piridin-2,4- i 2,5-dikarbonskih kiselina formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da
R1 predstavlja C1-C12-alkil, koji nije supstituiran ili je jednostruko supstituiran ili je u slučaju C2-C12-alkila također višestruko supstituirani sa
fenilom, hidroksi, alkoksi, alkoksikarbonilom, ili dialkilamino, pri čemu alkilni ostaci imaju 1 - 3 ugljikova atoma, ili
R1 predstavlja fenil, ili
R1, pod pretpostavkom da R2 je H, predstavlja amino, koji nije supstituiran ili je jednostruko supstituiran s metilkarbonilom, i
R2 predstavlja H,
ili pri čemu ostaci R1 i R2 zajedno s dušikovim atomom tvore ostatak formule
[image]
gdje
X predstavlja O, CH2 ili N-R3, pri čemu
R3 predstavlja vodik, ili metil,
te fiziološki podnošljive soli.
4. Postupak za pripravu spojeva opće formule I, naznačen time, da se spoj formule II’’
[image]
kemijski pretvori sa spojem formule III
[image]
pri čemu R1 i R2 imaju značena navedena za formulu I, a Y je halogen, naročito klor, i na kraju se nastali spoj formule IV
[image]
s NH3 prevede u spoj formule I i po potrebi se prevede u svoju fiziološki podnošljivu sol.
5. Spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da se primjenjuju kao lijekovi.
6. Spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da se primjenjuju kao inhibitori prolin- i lizinhidroksilaze.
7. Spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da se primjenjuju kao fibrosupresori i imunosupresori.
8. Lijekovi, naznačeni time, da sadrži spoj formule I s podnošljivim farmaceutskim nosačima.
9. Upotreba spojeva formule I, naznačena time, da se koriste za utjecanje na metabolizam kolagena i tvari sličnih kolagenu, odnosno biosintezu Clg.
10. Upotreba spojeva formule I, naznačena time, da se oni koriste za liječenje poremećaja metabolizma kolagena i tvari sličnih kolagenu, odnosno biosinteze Clg.
11. Postupak za proizvodnju lijeka koji djeluje na metabolizma kolagena i tvari sličnih kolagenu, odnosno biosintezu Clg, naznačen time, da lijek sadrži spoj formule I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4108824 | 1991-03-18 | ||
| YU24692A YU48156B (sh) | 1991-03-18 | 1992-03-12 | Mešani diamidi piridin - 2,4 i 2,5 dikarboksilnih kiselina i postupak za njihovo dobijanje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP940835A2 true HRP940835A2 (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=6427597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP-246/92A HRP940835A2 (en) | 1991-03-18 | 1994-10-26 | Mixed pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid diamides, process for theit preparation, their use as well as medicaments based on these compounds |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0504799B1 (hr) |
| JP (1) | JP3121428B2 (hr) |
| KR (1) | KR100243959B1 (hr) |
| AT (1) | ATE154929T1 (hr) |
| AU (1) | AU645668B2 (hr) |
| CA (1) | CA2063177A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ282298B6 (hr) |
| DE (1) | DE59208651D1 (hr) |
| DK (1) | DK0504799T3 (hr) |
| ES (1) | ES2104758T3 (hr) |
| FI (1) | FI101701B1 (hr) |
| GR (1) | GR3024309T3 (hr) |
| HR (1) | HRP940835A2 (hr) |
| HU (1) | HU217809B (hr) |
| IE (1) | IE920843A1 (hr) |
| IL (1) | IL101257A (hr) |
| MX (1) | MX9201156A (hr) |
| NO (1) | NO178859C (hr) |
| NZ (1) | NZ241968A (hr) |
| TW (1) | TW199147B (hr) |
| YU (1) | YU48156B (hr) |
| ZA (1) | ZA921945B (hr) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE58908519D1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-11-24 | Hoechst Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden. |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3928144A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Hoechst Ag | Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3938805A1 (de) * | 1989-11-23 | 1991-05-29 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4030999A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
-
1991
- 1991-09-20 TW TW080107458A patent/TW199147B/zh active
-
1992
- 1992-03-12 YU YU24692A patent/YU48156B/sh unknown
- 1992-03-16 IE IE084392A patent/IE920843A1/en unknown
- 1992-03-16 IL IL101257A patent/IL101257A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 FI FI921119A patent/FI101701B1/fi active
- 1992-03-16 NZ NZ241968A patent/NZ241968A/en unknown
- 1992-03-17 DE DE59208651T patent/DE59208651D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-17 CZ CS92803A patent/CZ282298B6/cs unknown
- 1992-03-17 AU AU12967/92A patent/AU645668B2/en not_active Ceased
- 1992-03-17 AT AT92104584T patent/ATE154929T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 HU HU9200891A patent/HU217809B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 CA CA002063177A patent/CA2063177A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-17 NO NO921025A patent/NO178859C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 DK DK92104584.5T patent/DK0504799T3/da active
- 1992-03-17 MX MX9201156A patent/MX9201156A/es unknown
- 1992-03-17 JP JP04060053A patent/JP3121428B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-17 KR KR1019920004320A patent/KR100243959B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-17 ES ES92104584T patent/ES2104758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 ZA ZA921945A patent/ZA921945B/xx unknown
- 1992-03-17 EP EP92104584A patent/EP0504799B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-26 HR HRP-246/92A patent/HRP940835A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-07-30 GR GR970401958T patent/GR3024309T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5130317A (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
| US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
| US5037839A (en) | Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds | |
| AU636990B2 (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-n-oxides, processes for their preparation and their use | |
| PL211112B1 (pl) | Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu | |
| EP1885361A2 (en) | Acyl hydrazones for treating cardiovascular diseases | |
| AU614074B2 (en) | Substituted pyridine-2,4-dicarboxylic acid derivatives, processes for their preparation, the use thereof and medicaments based on these compounds | |
| IE67446B1 (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives processes for their preparation the use thereof and medicaments based on these compounds | |
| JPH04247070A (ja) | ４−又は５−置換ピリジン−２−カルボン酸、その製造方法及び医薬としてのその使用 | |
| HRP940835A2 (en) | Mixed pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid diamides, process for theit preparation, their use as well as medicaments based on these compounds | |
| US5364873A (en) | Pyridine-2,4- and dicarboxylic acid derivatives, the use thereof and pharmaceutical composition based on these compounds | |
| US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use | |
| US5512586A (en) | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| HRP940840A2 (en) | 2,4- and 2,5-bis-(tetrazolyl)pyridines, process for their preparation and their use as medicines | |
| JPH072777A (ja) | ４−または５−置換ピリジン−２−カルボン酸、その製造方法および医薬としてのその使用 | |
| TW202423915A (zh) | 抗炎化合物、藥物組合物以及治療血色病和其它疾患的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |