HU192004B - Process for producing 7-/benzo-thienyl-acetyl-amino/-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing 7-/benzo-thienyl-acetyl-amino/-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU192004B HU192004B HU841415A HU141584A HU192004B HU 192004 B HU192004 B HU 192004B HU 841415 A HU841415 A HU 841415A HU 141584 A HU141584 A HU 141584A HU 192004 B HU192004 B HU 192004B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- amino
- acid
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- -1 benzothienyl cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical group C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NTHZVFVXBNCAPE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-2-ylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(NCC(=O)O)=CC2=C1 NTHZVFVXBNCAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N (6r,7s)-7-azaniumyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([NH3+])[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEASJVYPHMYPJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazol-5-one Chemical compound OC1=CNN=N1 QEASJVYPHMYPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZNXTQSXSHODFR-UHFFFAOYSA-N 1-chloroadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(Cl)C3 OZNXTQSXSHODFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVJIXWEQFUCGS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-2-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)C(=O)O)=CC2=C1 CRVJIXWEQFUCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNBXMLRIPVTRK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-2-ylamino)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2SC(NCC(=O)Cl)=CC2=C1 PVNBXMLRIPVTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQFGNAOGBHIPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-6-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=C2C=CSC2=C1 JQFGNAOGBHIPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYXGXDHXZGAKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(1-benzothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(C(O)=O)N)=CC2=C1 KDYXGXDHXZGAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGEJYXQPLRDQJK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(1-benzothiophen-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC2=C1C=CS2 PGEJYXQPLRDQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKWYQKHNHMXGDF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(1-benzothiophen-4-yl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C(N)C1=CC=CC2=C1C=CS2 DKWYQKHNHMXGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALTJLNNIOLNEJF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(2,3-dihydro-1-benzothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(N)C(O)=O)CC2=C1 ALTJLNNIOLNEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical group CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N Rohrzucker Natural products OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WREBNDYJJMUWAO-LWYYNNOASA-N [(1r,4ar,4br,10ar)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)[C@@H](CCC(C(C)C)=C3)C3=CC[C@H]21 WREBNDYJJMUWAO-LWYYNNOASA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004535 benzothien-5-yl group Chemical group S1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCCC1 IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCC1 ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical class CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QAOHUQQBIYCWLD-UHFFFAOYSA-N n,n'-dibutylmethanediimine Chemical compound CCCCN=C=NCCCC QAOHUQQBIYCWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N s-methylthiohydroxylamine Chemical compound CSN XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Λ találmány tárgya eljárás új 7-(benzo-tienil-acetilamino,cef-3-em-4-kar bonsav -származékok előállítására.
Λ klinikailag használatos eefalosporin antibiotikumok közül kevés olyan van, amely a bélből számottevő mértékben szívódik fel és perorális alkalmazás esetén gyógyászati hatást mutat. A eefalexin és a cefaklór két olyan perorálisan hatékony eefalosporin antibiotikum, amely nagy mértékben felszívódik. Azonban a eefalosporin antibiotikumok többsége csak parenterális alkalmazás esetén hatékony. A vegyészekés mikrobiológusok számottevő kutatómunkát fordítanak arra hogy javított tulajdonságú, perorálisan hatékony, új, lélszintetikus, eefalosporin antibiotikumokat találjanak fel, például olyanokat, amelyek fokozott hatékonyságnak stafilokokkuszok és sztreptokokkuszok ellen, hatékonyak rez.isztens mikroorganizmusokra és a bélből kiválóan felszívódnak.
Λ találmány tárgya eljárás 7/}(2-amino-2-(benzo-tienil,-acetil-amino,-3-inetil -3-cefenu4-kar bonsavak előállítására, beleértve a benzo-tien-4-il, a benzo-tien-5-il, a benzo-tien6-il és a benz.otien-7-il izomereket, valamint ezek sóit. E vegyületek hasznos, perorálisan hatékony antibiotikumok. így például a 7/3-(2-amino-2(benzo-tien-4-il)-acetil-amino, -3-metil-3-cefeni-4-karbonsav perorálisan alkalmazva Gram-pozitív és anaerob kórokozók ellen hatékony. A vegyületeket egy 7-amino-cefem mag-vegyület aminocsoportján védett benzo vagy dihidro-benzo-tienil-glicin vegyülettel vagy ennek aktív származékával való acilezéssel állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárás az antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításában hasznos közbenső termékeket is eredményez.
Λ találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletben
R4 (1) általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
R2 hidrogénatom, vagy 2 8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
R6 hidrogénatom vagy nitrobenzil-csoport, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sója.
Λζ. (I) általános képletű vegyületek hasznossága abban áll, hogy perorálisan hatékony antibiotikumok, vagy ilyenek közbenső termékei.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójukat a következő eljárások szerint állítjuk elő.:
a) a (II, általános képletű vegyületet a (III) általános képletű acilezőszerrei vagy annak aktivált származékával reagáltatjuk, ahol RJ, R4 és Re jelentése az előbbiekben megadott, amely reagáltatást szükség szerint a jelenlevő amino-védőcsoport vagy karboxilvédőcsport eltávolítása követhet; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyiiletből, amelyben R6 karboxi-védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítva olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R* hidrogénatom; vagy
c) olyan (1, általános képletű vegyiiletből, amelyben RJamino-védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítva olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R2 lúdrogénatoin; vagy
d) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület sóját képezzük; vagy e, kívánt esetben az (I, általános képletű vegyület valamely sóját szabad aminriá vagy savvá alakítjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyben aszimmetrikus szénatom található, D.Lelegy vagy elkülönített D- vagy Lizomer alakjában létezhetnek. A vegyuktek belső sóként vagy ikerionokként (zwitterion, is létezhetnek például a (IV, általános képlet szerinti alakban.
Az (I) általános képletben bemutatottak szerint a találmány szerinti eljárással előállított termékek a glicil-oldalánc kapcsolódásával is jellemezhetők. A - CH (NHj) CO glícil-rész a benzo-tienil-rész fenil gyűrűjének egyik szénatomjához kötődik, nem pedig a tienil-gyíírű vagy a dihidro-tienil-gyűrű valamely szénatomjához.
Az (II általános képletű vegyületgyógyszerészetileg elfogadható sói felölelik az oldalláncon levő aminocsoport savaddiciós sóit (R2 hidrogénatom), mint a hidíokloridoi vagy liidrobromidot, csakúgy, mint a karboxicsoporttal képzett sókat, amennyiben R* hidrogénatom, mint az alkáli-sókat, vagy íoldalkálí sókat, például nátrium-, kálium- és kalcium-sókat. Hasonlóképpen képezhetők az amniónium-sok és a helyettesített ammónium-sók, mint például benzil-ammóniumsók, dibcn/il-ammónium-sók, 2-liidioxi-etil-amnióniumsok, di-(2-hídroxi-etil,-ammónium-sók, ciklohexilaniniönium-sók, diciklo-hexil-ammónium-sók metilammónium-sók, dietil-ammónium-sók, dipropil-ammónium-sók és olyan, hasonló ammónium-sók, amelyek ammóniából és primer vagy szekunder szerves aminokból képezhetők. Más amin-sókat is használhatunk, olyanokat például, amelyek prokainnal és abietil-amiiinal képezhetők. ,,Gyógyszerészetileg elfogadható sók” azok, amelyek a melegvéiű állatok kemoterápiájában használatosak.
Az „aktivált származékok” kifejezés olyan származékot jelent, amely az acilezőszer kaiboxil-funkcióját reakcióképessé teszi arra, hogy príméi amino-csoporttal kapcsolódva azt az amid-kötést hozza létre, amely az oldalláncot a vegyület magjához köti. A megfelelő aktivált származékok, előállítási eljárásaik és primér aminok aciíezó'szerként való felhasznála'suk a szakemberek előtt ismeretesek. Előnyös aktivált származékok a következők:
a) savbalogenid (pl. savklorid vagv savbroniid),
b) savanbidrid,
c) karboxazid vagy
d) aktivált észter.
Λ karboxíl-funkeíó aktiválásának egyéb módszerei közé tartozik a karbonsavak egy karbodi-imiddel való reagáltatása (pl. N,N'-diciUo-hexil-karbodi-imid vagy Ν,Ν'-diizopropil-karbodi iinid), ami által egy olyan reakcióképes közbenső lennék keletkezik, amelyet a (111) általános képletű vegyiilet-maggal in situ reagáltatunk E reakciót a későbbiek során részletekbemenően tárgyalni fogjuk.
Például az aktív észterekre az N-hidroxi-heterocik lusokkal, mint pl. a hidroxi benzo-triazollal, hidroxi triazollal, N-liidroxi-szukcmimiddel és hasonlókkal, képzettek szolgálnak A bmzo-tienil-glicinnek az Nacilezésben hasznos anhidridjei azok amelyeket a klórliangyasav-észterekkel, például metil-, etil- vagy izobutil-ész.terrel képeztünk
Az acilezés alatt kívánatosa benzo-tienil-glicin arninocsoportját vagy a dihidro-származékát védeni, hogy a 7-amino-maggal konkurrens acileződésének elejét vegyük. Hasznos amino-védőcsoportok azok amelyeket a jJlaktám típusú antibiotikumok arninocsoportjainak megvédésére általában használni szoktunk A használható védőreagensekre példák az olyan aktív mell· lén vegyületek mint a metil-aceto-acetát vagy az etilacelo-acetát, amelyek az aminnal enaininokat alkotnak; az. alkoxi-karbonil-halogenidek vagy helyettesített
192.004 alkoxi-karbonil-lialogenidek és alkeniloxi-karbonil-halogenidek, mint például 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilkloridok. például etoxi-karbonil-klorid, terc-butoxi-karbonil-klond, triklór-etoxi-karbonil-klorid, benziloxi-karbonil-klorid, p-nitio-benziloxi-karbonilklorid és alliloxi-karbonil-klorid, kétgyűrűs karbonilkloridok, mint például adamantiloxi-karbonil-klorid; és cikloalifás karbonil-kloridok, mint ciklopentiloxikarbonil-klorid és ciklohexi-oxi-karbonil-klorid. Az egyéb amjnovédőcsportokat a szakemberek ismerik. Ilyen védőcsoportokat tárgyalnak a fentebb idézett ,,1’rotecting Group in Organic Chemistry” és „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvek.
A szakmában jártasok felismerik, hogy amennyiben az (I) általános képletben R4 jelentése (1) általános képletű csoport és ebben R aminocsoport, akkor kívánatos azt az acilezés alatt védeni az e csoporton végbemehető nem-kívánatos Nacilezés elkerülésére. A fentebb említett amino védocsoportok bármelyike alkalmas azon vegyületek időleges védelmére, amelyekben R amino-csoport.
Az acilezés kivitelezése úgy is végezhető, hogy az aminocsoportot sóképzéssel, például klórhidrát képzésesével védjük. Például benzo-tienil-glicil-klorid-hidrokloridot használhatunk a mag-vegyület 7- aminocsopoitjának acilezésére, mely utóbbiban szilil-észtert, például trimetil-szilil-észtert alkalmazunk védőcsoportként. Az acilezés tökéletes lefolyása után a szilil-észtert hidrolizáljuk és a terméket szabad amin és izoelektromos pontján szabad sav formájában kapjuk meg. Ezt az acilezési módszert az A képletsor szemlélteti, amelyben 7-ADCA trimetil-szilil-észtert acileziink 2-amino-2-(benzo-tien-4-il) -acetil-klorid-hidroklonddal.
A 7-amino vegyület-mag acilezésére az amino-csoportján védett benzo-tienil-glicin vagy dihidro-származéka is használható szabad sav formájában, mégpedig úgy, hogy a savat és az amint vízelvonó/kapcsoló reagenst használva hozzuk össze. A felhasználható vízelvonó/kapcsoló reagensek például a karbodi-imidek, mint a diciklo-hexil-kahodi-imid és a dibutil-karbodiimid és az általános kapcsoló reagens az 1-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin (EEDQ,). Például 2terc butiIoxi-karbamido-2- (benzotien-5-il)-ecetsavat száraz, iners szerves oldószerben, mint például acetonitril, p-nitro-benzil-7-amino- 3-Wór-3-cefent-4-karboxíláttal reagáltatunk EEDQ feleslegének jelenlétében és 70-(2-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-2- (benzo-tien5-il)-acelil-ainino) -3-ldór-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. Ezt koveiöen a terméket cinkkel és ecetsavval redukálva a p-nitio-benzil-csoportot, majd ezután trifluor-ecetsavas kezeléssel az amino-védőcsoportot is el távolítjuk.
Az acilezésre használt (II) általános képletű 7-amino mag-vegyületek ismertek és jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. A 7-ADCA-t (Rs = CH3) Stedman (J. Med. Cheni., 7, 117 /1964/) és Chauvette et al. (J. Org Che., 36,1259/1971/) írják le.
Az (I) általános képlet szerinti vegyületek ugyancsak a 7-ainino-3-exometílén-cefam-4-karbonsav-észterek N-acilezésével állíthatók elő (3 932 393. sz. Amerikai Egyesült Áilamok-beli szabadalmi leírás), amit a 3-exometilcii-cefam-vegyület 3-cefenimé való izomerizációja (exo-ból endo-vá alakítás) követ. A 3exometilén cefam mag N-acilezését a korábban leírt acilezési eljárások bármelyikével elvégezhetjük. így például a 2-(terc-butiioxi karbonii-amino)-2-(benzo-tien-6-i!)-ecetsavat tiiinetil-amin jelenlétében klórhangyasav-meülésztettcl képzett anhidriddé alakítjuk és ezt p-nitro-benzil z .imino-3-exometilén-cefam-4-karhoxiláttal reagáltatjuk. amit a B képletsor szemléltet, amelyben BOCjeirtitése terc-butiloxí-karbonil-csoport és pNB pedig p uitio benzil-csoport. A terméket ezután egy poláros aprotikus oldószer, mint a dimetilacetamid és egy reieier amin, mint a trietil-amin elegyével kezeljük, s ezáltal a 3-exo kettőskötés izomerizációja útján a megfelelő 3-metil-3-cefen>észtert nyerjük. A pNB észtéit cinkkel és ecetsavval kivitelezett redukcióval és a HOC csoportot trifluor-ecetsavval távolítjuk el.
Az (I) általa iiijs képlet szerinti vegyületek egy további preparatív módszerrel ugyancsak előállíthatók, de ez az eljárás nem tartozik a találmány oltalmi körébe. E módszer szerint egy 2-(bcnzo-tienil)-2-oxinúno- (vagy alkoxi imino) ecetsavat (A és B kettőskötést alkotnak) vagy a dihidro-származékot vagy ezek valamely aktivált származékát használjuk arra, hogy a (II) általános képletű 7-anuno mag-vegyületet N-acilezzük és ezáltal egy olyan 7jJ(2-(benzo-tienil>acetílamíno)-3H vagy (3-helyettesítésü)-3-cefem-4-karbonsav-észter vegyületet nyerjünk, amelyet a (VI) általános képlet szemléltet Ebben a képletben R4, Rs és R6 jelentése az előbbiekben megadott és R3 hidrogénatom vagy I 4 szénatomos alkilcsoport. Az acilezést úgy vitelezzúk ki, mint azt korábban a 7-aminomag-vegyület védett amirocsoportú benzo-tienil-glicinjére vonatkozó N-acilezes keretében leírtuk. Ezután az oximino-csoportot aminocsoporttá redukáljuk és az észtercsoport eltávolítható, amivel a megfelelő (I) általános képletű vegyületet nyerjük. A redukciót kémiai redukció, például cinkés valamilyen sav, mint hangyasav vagy ecetsav alkalmazásával.
A találmány egy további arculata szerint a (Vll) képlettel szemléltetett oximino-észterek, az észterek hidrolízisével nyerhető szabad savak és ezek bizonyos származékai is előállíthatok. Az oximino-vegyületeket a(VII) képlet szemlélteti.
Az e képletbe tartozó vegyületek azok, amelyekben R4, R’ és R6 ugyanazon jelentéssel bírnak, mint az (I) általános képletnél megadott; R3’ hidroxiesoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy karboxilhelyettesítésű alkoxiesoport vagy karboxil-helyettesí· tésű cikloalkil-csoport, amelynek képlete í
f-(CH2)n-COORe, d
amelyben R6 jelentése a fenti, c és d egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy c és d azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, 3-6 szénatomos cikloalkil-gyürűt alkotnak és n 0 és 3 közötti egész szám, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sója.
A (VII) általános képlet szerinti olyan oximino vegyületek, amelyekben R3’ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport és R6 karboxi-védocsoport, hasznos közbenső termékei az (I) általános képletű vegyületek előállításának. Azok a vegyületek, amelyekben Re hidrogénatom, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója az adott vegyületnek, baktériumellenes hatásúak és hasznosak emberre és állatra patogén kórokozók növekedésének gátlásában. Utóbbi vegyületek a mikroorganizmusok szélesebb skálájára gyakorolnak gátló hatást, mipt az (1) általános képlet
192.004 szerinti vegyületek. A (VII) képlet szerinti szabad oxiinino savak vagy ezek sói Gram-negatív és Gram-pozitív kórokozók ellen hatékonyak, mint stafilokokkuszok, sztreptokokkuszok, szalmonella, proteusz, E. coli és klebszieila.
A (VII) képlet szerinti azon vegyületek, amelyekben R2’ karboxil-helyettesített alkoxicsoport vagy cikloalkoxicsoport, azokból a vegyületekből állíthatók elő, amelyekben R2’ hdiroxicsoport. A szabad hidroximot a következő karboxi-helyettesítésű alkilhalogeniddel alkilezzük:
Ϊ x-c
X-f-(CH2)n~COORe, d
amelyben X klóratom vagy brómatom, R6 a fentiekben meghatározott karboxi-védőcsoportot és c,d és n jelentése az előbbiekben megadott. Az acilezést iners szerves oldószerben, mint például dimetil-formamiddimetil-acetamid, tetrahidrofurán vagy aceto-nitril, vízmentes körülmények között vitelezzük ki, valamely bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében. Az ilyen kaiboxi-helyettesített alkoxi-csoportokra példaként szolgálnak a karboxi-metoxi-csoport, 2-karboxi-etoxicsoport, 2-karboxi-prop-2-oxi-csoport, 3-karboxi-propoxi-csoport, 3-karboxi-but-3-oxi-csoport és 2-(karboxi-metil)-prop-2-oxi-csoport. Előnyösen az Oi-oximinoecetsav-benzo-tienil oldalláncának szabad oximját alkilezzük a karboxi-helyettesítésű alkil-halogeniddel és a nyert származékot használjuk a korábban leírt acilezési módszerek valamelyikével a kívánt 7-amino- magvegyület acilezésére. A karboxi-helyettesített cikloalkoxi-csoportokra példaként szolgálnak: 1-karboxi-ciklobut- 1-ií-oxi-csoport, 1-karboxi-metil-ciklobut-l-iloxi-csoport, 1-karboxi-ciklopent-l-il-oxi-csoport és 1karboxi-ciklohex-l-il-oxi-csoport.
A 7-amino mag-vegyületek acilezésére használt dihidro- és benzo-tienil-glicin-származékokat a következő képletű benzo-tienil-glioxil-savból nyerjük
R4-J-COOR7, amely képletben R7 1—4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése az (1) általános képletnél megadott. A güoxil-sav-észter-szárinazékot hidroxil-amínnal oximmá vagy O-helyettesített hídroxil-aminnal O-helyettesített oxímmá alakítjuk. Utóbbira példa a metoxilamin. Az oximot vagy 0-oximot ezután redukáljuk vagy Pd/C katalizátorral való hidrogénezéssel vagy előnyösen a glicin-észter cinkporos és hangyasavas redukciójával, ami után a glicin-észtert glicinné szappanosítjuk el. Ezt a reakciómenetet benzo-tienil-glidnnel a C képletsor szemlélteti.
A képletsorban R, R1 és R7 jelentése az előbbiekben megadottal azonos és R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport
Egy másik eljárásváltozatban a benzo-tienil-glicin és a dihidro-benzo-tienil-glicin vegyületeket R4—CHj COOR7 képletű ecetsav-észterből állítjuk elő.
Az ecetsav-észtert etilalkoholban —50°C és 0öC közötti hőmérsékleten butil-nitríttel és nátrium-etiláttal reagállatva egy oxim keletkezik. Az oximot a fentebb leírtak szerint redukáljuk és az észter elszappa» nosításával nyeljük a benzo-tienil-glicint vagy dihidrobenzo-tienifglicint Azelőtt, mielőtt a 7-amino magvegyület acilezésére felhasználnánk, kívánatos, hogy a glicin-származék aminocsoportját a korábban meghatározott hagyományos védőcsoportok valamelyikével megvédjük. Hasonlóképpen kívánatos egy inag-vegyület acilezéséhez az oxim hdiroxicsoportjának megvédése a (VIO általános képletű vegyület előállítása során. Például az oxim hidroxicsoportját acilcsoporttal pl. klór-acetil-csoporttal vagy alkil- vagy helyettesített alkiloxi-karbonil-csoporttal, minta t-BOC csoport védjük meg.
A benzo-tienifglidl és dihidro-benzo-tienil-glicil vegyület D-, L· vagy D.Ltérszerkezetű lehet. Előnyösen az észtert vagy a szabad savat rezolváljuk vagy epimerizáljuk a kívánt D-izomerré, amit azután az ac'uezésben használunk fel. A rezolválást például dibenzoil-borkősavval végezhetjük Lorenznek a 3 832 388 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásában ismertetett módszerével vagy benzaliminen keresztül epimerizálunk Clark és Elks 3 976 680. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt módszerével· A D és L izomerek szétválasztása enzimatikusan is elvégezhető a Methods in Enzymo logy-ban (44, 746 /1976/) leírt eljárással. E módszer szerint a D.L-elegyet N-kiór-acetil-származék formájában olyan DEAE Sephadex-szel töltött kolonnán engedjük át, amely az N-acil-L-aminosav-aminohidroláz enzimet tartalmazza. Az enzim hidrolizálja az L-Nklór-acetil szubsztrátumot, a D-N-klór-acetil-származékot viszont nem hidrolizálja és ez ebben a formában 0,1 moláris kálium-hidrogén-foszfát pufferoldattal (pH kb. 7,08) eluálható. A kívánt D-N-klór-acetil-glidnt kémiailag hidrolizáljuk 2-amino2-(benzotienií)ecetsawá vagy észterré vagy 2-amino-2-(2,3-dihidrobenzo-tienil)-ecetsawá vagy észterré.
A (VII) képletű oximino cefalosporinok oximino csoportja előnyösen szín-helyzetű, noha az anti-izomer is számottevő baktériumellenes hatású. A kívánt izomert a kívánt konfigurációjú oximino-sawal kapjuk meg. Az oximino-sav szín- és anti-formái az izomerek elegyéből kromatográfiával, különösen C18 nagynyomású folyadék-kromatográfiával nyerhetők.
Az (I) általános képletű antibiotikum vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmas adagolási formákba hozhatjuk, mint kapszulák, osztott porok, tabletták vagy folyékony szuszpenziók, amelyek perorális alkalmazás céljára megfelelnek. A készítmények tartalmazhatnak még kötőanyagot, antioxidánst, stabilizátort, csúsztató anyagot, emulgeálószert és hasonlókat. Az ilyen összetételek tartalmazhatnak keményítőt, vagy cukrot, mint répacukor, nádcukor, glükóz vagy mannóz. A szuszpenziók ízanyagot, puffért, emulgeálószert és hasonlókat tartalmazhatnak Alkalmas adagolási forma lehet az antibiotikum 250-500 mg-ját tartalmazó zselatin kapszula.
Az oximino vegyületek parenterális adagolásra al· kalmas formába is hozhatók. Így például a vegyület hermetikusan leforrasztott üvegcsékbe vagy steril gumidugóval ellátott i.m. vagy i.v. adagolásra szolgáló ampullákba tölthető. Hasonlóképpen az oximino vegyületek műanyag tasakba is kiszerelhetők i.v. cseppinfuziós alkalmazásra. Az ilyen felhasználásra az antibiotikum mellett fiziológiásán elfogadható folyadékot, mint desztillált viZ, 57-os dextróz oldat vagy fiziológiás konyhasó oldat, is tartalmaz a készítmény. Az oximino cefalosporinok. alkalmas adagolási for-41
192.004 mát üvegampullában 250 ing-ját tartalmazhatják az antibiotikum nátriumsójának. Egy másik kiszerelés üvegampullában a káliumsó 500 ing jál tartalmazza.
A találmányt alaposabban a következő - nem kor- _ láluzó jellegű példák szemléltetik. 0
1. példa
7/J<D-2-iuuint>2-(benzo-lien-4-il)-aeetil-amino) -3metil-3-eefem-4- karbonsav mg aterc-butiloxi-karbonil-amino-a <benzo-tien-4-ilj-eoetsav és 18 mg EEDQ 3 ml aeetonitriles szuszpenzióját 3 percen át ultrahanggal kezeljük, majd 26 mg p-nitro-benzil-7-amino-3-metil-3-cefen>4-karboxilát 30 ml aceto-nitrilben készített 0°C-on tartott oldatához adjuk hozzá. Az acilező elegyet 5 órán keresztül kevertetjük. Az elegy mintájából végzett vékonyréteg kromatográfia az acilezés tökéletes lefolyását mutatta. A rekacióelegyet egy nagyobb léptékben lefolytatott acilezés reakcióelegyéhez adjuk hozzá, amelyet lényegileg a fenti módon 770 mg 7-ADCA 20 pNB észterrel, 670 ing α-terc-BOC amino-(benzo-tien4-il)-ecetsawal és 500 mg EEDQ-val folytattunk le aceto-nitrilben. Az egyesített reakcióelegyeket olajjá pároljuk be. Az olajat etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és végül 1 n sósav oldattal. Az oldatot magnézi- 25 um-szulfáton szárítjuk és azt szárazra párolva 1,3 g (87% kitermelés) p-nitro-benzil-D,L-7j3-(2-(terc-butiloxikarboni]-amiiio)-(benzo-tien-4-il)-acetil-amino) -3metil-3-cefein-4-karboxilátot nyerünk.
Az előbbi 1,3 g észterezési terméket, amely amino védőcsoporttal van ellátva és észterezett, tetra-hidrofu- 30 ránban hidrogénezünk szobahfífokon 2 g előzetesen redukált 57í-os Pd/C katalizátor jelenlétében 3,85 atm hidrogén nyomáson. Az észterhasítás· tökéletes lezajlása után a reakcióelegyet szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat etil-acetát és 7pH értékű puffer elegyében oldjuk. A pH-ι 8-ra állítjuk és a vizes réteget elválasztjuk. A szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kivonatoljuk és a kivonatott egyesítjük a 8 pH értékre beállított vizes fázissal, Az egyesített vizes fázisok pllértékét 2,3-ra savanyítjuk és etil-acetáttal kivonatolunk. A kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra párolva 0,9 g D,L7^(2-(terc-butiloxi-karbonil-amino)- (benzo-tien-4-il)-acetíJ-amÍno) -3-metil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk.
A 0,9 g amino-védőcsoporttaJ ellátott észtermentesített terméket 5 ml trifluor-ecetsawal kezeljük a tere -BOC csoport eltávolítására. A savas oldatott vízzel hígítjuk és pll-ját animónium-hidroxiddal 6,0 értékre állítjuk. Ezután az oldatot liofilizáljuk és a cím szerinti terméket nyers, szilárd formában nyegük.
A szilárd terméket 9:1 arányú (tf/tf) aceto-nitrílrvíz elegyben oldjuk és az oldat pH értékét 6,0-ra állítjuk be. A termék fehér kristályokban válik ki az oldatból, amelyeket szűréssel összegyűjtünk és egy éjszakán át vákuumban szárítjuk.
NMR (di-trifluor-ecetsav): delta 2,33 (s, 3H), 3,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 8Hz, 2H), 4,12 (s, 1H),
5,20 (d, J = 4Hz, 1H), 5,80(d, J = 4Hz, lH) és 7,5-8,2 (m, 5H).
A terméket agar higításos módszerrel értékeltük ki a Gram-pozitív kórokozók különféle jellegzetes törzsein mutatott baktériumellenes hatását illetően. Az I. Táblázat sorolja fel a minimális gátlás) koncentrációkat mikrogramni/ml egységben a cím szerinti vegyületre és a cefalexinre vonatkozóan staftlokkuszok, sztreptokokkuszokés H influenza törzsek ellen.
I. TÁBLÁZAT Baktériumellenes hatás * 1
Kórokozó
Slaphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus epidermidis Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Streptococcus D csoport Streptococcus D csoport Haeniophilus influenzáé Haemophilus influenzáé
Megjegyzések:
- a számszerű adat a minimális gátlási koncentráció mikrogramm/m) egységben
A2 = 7^(D-2-amino-2-(benzo-tien-4-il) -acetil-aniino)-3-melil-3-cefem-4-karbonsav (1. példa szerint)
B* - Cefalexin = 7/3(1)-2-amino-2-fenil-acetiJ-amino)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav.
2. példa
| T örz.s | Vegyület A2 | B3 |
| X. 1.1 | 2 | 4 |
| V41 | 16 | 128 |
| X400 | 64 | 128* |
| S13E | 16 | 128 |
| EPI) | 16 | 32 |
| 222 | 8 | 8 |
| C203 | 0,25 | 0,1 |
| Park f | 1 | 2 |
| X66 | 64 | 128 |
| 2041 | 32 | 128 |
| CL | 4 | 8 |
| 76 | 2 | 8 |
7012-amino-2-(3-metil-benzo-tien-7-i)) -aeetil-amino)-3-nietil-3-cefein-4-karbon sav
5® 1,050 mg p-nitro-benzil-7-amino-dezaeetoxi-cefa· losporanát 300 ml száraz aceto-nitrilben készített, nitrogén atmoszférában 0°C-on tartott oldatához 921 mg otterc-buliloxi-karbonil-amino-a-(3-metil -benzo-tien7-il)-ecetsav 75 ml aceto-nitrilben készített olyan olgQ datál adjuk, amely 741 mg EEDQ-t is tartalmaz. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük és száraz-52
192.004 ra pároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot előbb 1 n sósav oldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Szárítunk és szárazra párolva olaj alakjában 1,62 g nyers termé- g két nyerünk.
A terméket előzetesen redukált 5%-os Pd/C katalizátorral észter-mentesítjük a következők szerint. Az észter 1,62 g-ját 75 ml tetraliidrofuránban oldjuk és
1,62 g 5%-os Pd/C 40 ml metanolban készített olyan szuszpenzióját adjuk az oldathoz, amelyet előzetesen -JQ 30 percen át 3,8 atm H2-nyomáson redukáltunk. A redukciót szobahőfokon 45 percen át végezzük 3,8 atm Hj-nyomáson. A redukciós elegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A nyers temméket etilacetát-víz elegyben oldjuk és az elegy pH értékét 7,8-re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, etil-acetát- 15 tál mossuk és 2,2 pH értékre savanyítjuk. Az észtermentesített terméket a vizes fázisból etil-acetáttal kivonatoljuk, a kivonatot szárítjuk és azt bepárolva 0,72 g amino-védett (terc-BOC) szabad savat nyerünk.
A terméket 8 ml trifluor-ecetsavval 8 percen át kezelve védöcsoport-mentesítettük. A reakcióelegyet 20 100 ml vízzel hígítjuk és híg ammónium-hidroxiddal pH-ját 7,0-ra állítjuk. Az oldatot ezután szűrjük és fordított fázisú (Waters Associates gyártmányú) Cj 8 szilicium-dioxidon nagynyomású folyadékkromatográfiának vetjük alá gradiensként 0—20%-aceto-nitril-l% gg ecetsav-víz elegyet használva. A számos frakciót egyesítjük és liofilizáljuk. A 33-37 frakciókat egyesítjük.
Ezek tartalmazzák az bízómért (az asszimetria központ az oldalláncban) és a 29—31 frakciók a D-izomert tartalmazzák.
3. példa
7/J-(2-amino-2-(benzo-tien-5-il)-aceti]-amino) -3metil-3-cefem-4-karbonsav
100 mg p-nitro-benzil-z-amino-dezacetoxi-cefalos- 35 poranát 3 ml száraz aceto-nitrilben készített, nitrogén-atmoszférában 0°C-on tartott oldatába oterc-butiloíii-karboni]-amino-cv(benzo-tien-5-il)-ecetsav 6 ml tetra-hidrofurános oldatát adjuk, amely 70 mg EEDQ-t is tartalmaz. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertétjük és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát- 40 bán oldjuk, s előbb 1 n sósav-oldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, végül telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, végül szárítjuk és szárazra pároljuk. 158 mg (95%) nyers terméket kapunk. E terméket 170 mg hasonló úton kikapottal egyesítjük. Az egyesített nyerstermék (300 mg) szilikagélen kromatografálva, majd 15%-os etilacetát itoluol eleggyel eluálva a D-(terc-BOC)-védett termék p-nitro-benzil-észterének 100 mg-ját adja. Ugyancsak nyertünk az Lformából 107 mg-ot és 25 mg-ot a D,L-elegyből. 50
D-forma:
NMR (delta, 90 MHz, CDCl3), 1,4 (s, 9H, tercBOC), 2,1 (s, 3H, D3-H5), 3,24 (ABq, 2H, C2-H2),
4,90 (d, 1H, C6-H), 5,28 (s, 2H, pNBCHj), 5,38 (s, Ili Of-CH), 5,74 (m, 3H, C7—H és aniid-NH), 6,82(d, 1H, amidNH), 7,12—8,24(m, 9H, arom.H); ’ bforma:
NMR (delta, 90 MHz, CDC13), 1,4 (s, 9H, tercBOC), 2,1 (s, 3H, C3-H3), 3,24 (ABq, 2H, Q-Hj),
4,88 (d, 1H, C6-H), 5,22 (s, 2H, pNHCH2), 5,34(s,
1H, Oi-CH), 5,62 (m, 3H, C7—H és amidNH), 6,84 (d, 1H, amidNH), 7,08-8,20(m, 9H, aromás H).
A fenti termékből a terc-butoxi-karboníl-csoport eltávolítása után a p-nitro-benzil-észter-csoportot távolítottuk el a következők szerint.
mg 5%-os Pd/C katalizátort 10 inl etanolban 30 percen át 4,2 atm hidrogénnyomáson elő-redukáltunk.
E szuszpenzióhoz 61,3 mg p-nitro-benzü-7^-(2-amino2-(benzo-tien-5-il)-acetil-amino)-3-metil-3-cefem-4karbonsavat adtunk 40 ml metanolban és 2 ml 1 n sósavban oldva. A hidrogénezés 1 1/2 óráig folyt 4,2 atm H2-nyomáson. s ezután 2 ml sósavat adtunk hozzá. Az elegyet további 5 percig kevertettük, sezt követően a katalizátort szűréssel távolítottuk el. A katalizátort 4 ml 1:1 arányú metanol-víz eleggyel, majd tiszta metanollal mostuk. A szerves fázisokat egyesítettük és etil-acetátban oldottuk. A pH értékét 1 n nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítottuk be, a szerves fázist elvetettük és a vizes fázist újból etil-acetáttal kivonatoltuk. A vizes fázist ezt követően 1 n sósav oldattal 4,25 pH értékig savanyítottuk, majd liofilizáltunk. A maradékot kb. 2 ml vízben szuszpendáltuk és a pHértékét 4,25-re állítottuk. Ezt követően a szuszpenzicót szűrtük és 30 mg (65%) végterméket nyertünk.
D-forma:
NMR (delta, 270 MHz, D2O/DCl), 197 (s, 3H, C3 -H), 3,16 (ABq, 2H, C2-H2), 5,05 (d, 1H, C6H), 5,4 (s, 1H, a-CH), 5,58 (m, 1H, C7-H), 7,35-8,05 (m,
5H, aromás H).
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás (I) általános képletű benzotieníl-cefem antibiotikumok — amely általános képletben R4 (1) általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatom vagy 1 —3 szénatomos alkilcsoport,R2 hidrogénatom vagy 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport ésR6 hidrogénatom vagy nitrobenzilcsoport -, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet a (111) általános képletű acilezőszerrel vag^ annak aktivált származékával reagáltatjuk, ahol R ,R4 és R6 jelentése az előbbiekben megadott, és kívánt esetben lehasítjuk a jelenlevő amino-védőcsoportotés kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk, vagy az (1) általános képletű vegyület valamely sóját szabad aminná vagy savvá alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/484,125 US4501741A (en) | 1983-04-12 | 1983-04-12 | Cephalosporin antibiotics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34495A HUT34495A (en) | 1985-03-28 |
| HU192004B true HU192004B (en) | 1987-04-28 |
Family
ID=23922851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841415A HU192004B (en) | 1983-04-12 | 1984-04-11 | Process for producing 7-/benzo-thienyl-acetyl-amino/-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4501741A (hu) |
| EP (1) | EP0122158A3 (hu) |
| JP (1) | JPS59199694A (hu) |
| KR (1) | KR840008652A (hu) |
| AU (1) | AU2673784A (hu) |
| CA (1) | CA1210756A (hu) |
| DK (1) | DK187184A (hu) |
| ES (1) | ES8506029A1 (hu) |
| FI (1) | FI841435A7 (hu) |
| GB (1) | GB2137998B (hu) |
| HU (1) | HU192004B (hu) |
| IL (1) | IL71499A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ207806A (hu) |
| PT (1) | PT78401A (hu) |
| ZA (1) | ZA842691B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4581352A (en) * | 1984-12-03 | 1986-04-08 | Eli Lilly And Company | Thienothienylglycyl cephalosporin derivatives |
| DE3508258A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
| DE3509618A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4783443A (en) * | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
| AR035728A1 (es) * | 2001-01-16 | 2004-07-07 | Merck & Co Inc | Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3575969A (en) * | 1968-03-04 | 1971-04-20 | Lilly Co Eli | Desacetoxycephalosporin antibiotics |
| US4024133A (en) * | 1971-05-14 | 1977-05-17 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-,furyl- or pyridylacetamido)]cephalosporins |
| US4229575A (en) * | 1978-02-27 | 1980-10-21 | Richardson-Merrell Inc. | 7-(2,3-Dihydrobenzo-5-furanyl)-acetamido cephalosporin derivatives |
| US4219648A (en) * | 1978-03-06 | 1980-08-26 | Richardson-Merrell Inc. | 7-[[Amino(1,3-dihydrobenzo[c]thienyl)acetyl]amino]cephalosporin derivatives |
-
1983
- 1983-04-12 US US06/484,125 patent/US4501741A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-04-10 IL IL71499A patent/IL71499A0/xx unknown
- 1984-04-11 AU AU26737/84A patent/AU2673784A/en not_active Abandoned
- 1984-04-11 HU HU841415A patent/HU192004B/hu unknown
- 1984-04-11 KR KR1019840001912A patent/KR840008652A/ko not_active Ceased
- 1984-04-11 NZ NZ207806A patent/NZ207806A/xx unknown
- 1984-04-11 JP JP59074843A patent/JPS59199694A/ja active Pending
- 1984-04-11 ZA ZA842691A patent/ZA842691B/xx unknown
- 1984-04-11 FI FI841435A patent/FI841435A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-04-11 GB GB08409384A patent/GB2137998B/en not_active Expired
- 1984-04-11 EP EP84302460A patent/EP0122158A3/en not_active Withdrawn
- 1984-04-11 CA CA000451710A patent/CA1210756A/en not_active Expired
- 1984-04-11 PT PT78401A patent/PT78401A/pt unknown
- 1984-04-11 DK DK187184A patent/DK187184A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-04-11 ES ES531528A patent/ES8506029A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8409384D0 (en) | 1984-05-23 |
| ES531528A0 (es) | 1985-06-16 |
| GB2137998B (en) | 1986-12-03 |
| ES8506029A1 (es) | 1985-06-16 |
| PT78401A (en) | 1984-05-01 |
| KR840008652A (ko) | 1984-12-17 |
| DK187184D0 (da) | 1984-04-11 |
| EP0122158A2 (en) | 1984-10-17 |
| IL71499A0 (en) | 1984-07-31 |
| GB2137998A (en) | 1984-10-17 |
| ZA842691B (en) | 1985-11-27 |
| FI841435A7 (fi) | 1984-10-13 |
| NZ207806A (en) | 1986-11-12 |
| US4501741A (en) | 1985-02-26 |
| FI841435A0 (fi) | 1984-04-11 |
| EP0122158A3 (en) | 1985-08-28 |
| CA1210756A (en) | 1986-09-02 |
| DK187184A (da) | 1984-10-13 |
| AU2673784A (en) | 1984-10-18 |
| JPS59199694A (ja) | 1984-11-12 |
| HUT34495A (en) | 1985-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3925368A (en) | Acylureido substituted cephalosporins | |
| US4918068A (en) | Cephem compounds | |
| US4547494A (en) | Pyrrolidomoxine cephalosporins | |
| US4406898A (en) | Oxazole and oxadiazole cephalosporins | |
| KR870001440B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| US4708956A (en) | 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions | |
| HU192004B (en) | Process for producing 7-/benzo-thienyl-acetyl-amino/-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| CA1059989A (en) | Cephamycins | |
| US4343943A (en) | Cephalosporin analogs | |
| CA1148949A (en) | 1-oxadethiacephalosporin derivatives and the production thereof | |
| US4145538A (en) | 3-Carbamyloxymethyl-cephalosporins | |
| US4576938A (en) | Cephalosporin compound and process for preparing the same | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4029781A (en) | 1,4-Dithiin (and oxathiin)-yl cephalosporin derivatives, and compositions containing them | |
| US4581352A (en) | Thienothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| JPH0246037B2 (ja) | Sefuemujudotai | |
| EP0122157A2 (en) | Improvements in or relating to indolylglycyl cephalosporin derivatives | |
| KR870000528B1 (ko) | 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 | |
| US4490370A (en) | Naphthylglycyl cephalosporin derivatives | |
| EP0122154A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
| JPS5934715B2 (ja) | ７−置換アシルアミノ−３−置換−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 | |
| EP0212923A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same |