HU192593B - Process for producing 2-dioxacycloalkyl-thio-peneme derivatives - Google Patents
Process for producing 2-dioxacycloalkyl-thio-peneme derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU192593B HU192593B HU843819A HU381984A HU192593B HU 192593 B HU192593 B HU 192593B HU 843819 A HU843819 A HU 843819A HU 381984 A HU381984 A HU 381984A HU 192593 B HU192593 B HU 192593B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dioxa
- compound
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- -1 (1,3-dioxa-cyclopent-4-yl) -methyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 5
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L trithiocarbonate Chemical compound [S-]C([S-])=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WIKUUEUBTMUNEN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-5-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1COCOC1 WIKUUEUBTMUNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJCSZXVZASVZEO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OCOC1 FJCSZXVZASVZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYAMLDMULGSPEW-SCSAIBSYSA-N S1C(Br)(Br)CN2C(=O)C[C@H]21 Chemical compound S1C(Br)(Br)CN2C(=O)C[C@H]21 QYAMLDMULGSPEW-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical class CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical group 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012989 trithiocarbonate Substances 0.000 description 2
- JESMSJZDKNVWNX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2,2-dihydroxyacetate Chemical compound OC(O)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JESMSJZDKNVWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STDMSPQVWBOVAM-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C(Cl)=O)C=C1 STDMSPQVWBOVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUNSOIEXRJGKR-CNZKWPKMSA-N (5r)-3-bromo-3-hydroxy-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical class S1C(O)(Br)CN2C(=O)C[C@H]21 YYUNSOIEXRJGKR-CNZKWPKMSA-N 0.000 description 1
- IYPZTSDEYRDCBO-MBOVBSECSA-N (5r)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical group S1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 IYPZTSDEYRDCBO-MBOVBSECSA-N 0.000 description 1
- VCKSNYNNVSOWEE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-5-ol Chemical compound OC1COCOC1 VCKSNYNNVSOWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZYWXHCOFDTJT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1OCOC1 RAZYWXHCOFDTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RCMOFENZHNHHTI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxan-5-yl)ethanethioic S-acid Chemical compound C1C(COCO1)CC(=O)S RCMOFENZHNHHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFMGYULNQJPJCY-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound OCC1COC(=O)O1 JFMGYULNQJPJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZDMSMJQWSKRLJ-UHFFFAOYSA-N C1C(OCO1)CCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)O Chemical compound C1C(OCO1)CCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)O ZZDMSMJQWSKRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- JSWAHRJBQMEUQL-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1NC(=O)C1CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C JSWAHRJBQMEUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940126573 antibacterial therapeutic Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- FSSPHITYPQQODW-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;2-methylpropanoic acid Chemical compound O=C.CC(C)C(O)=O FSSPHITYPQQODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GVYVJTLNXRXPHP-UHFFFAOYSA-N o-(1,3-dioxan-5-yl) ethanethioate Chemical compound CC(=S)OC1COCOC1 GVYVJTLNXRXPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVUTNUFBWRKRH-UHFFFAOYSA-N o-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=S)OCC1OCCO1 SEVUTNUFBWRKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000001779 taste bud Anatomy 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Gewisse 2-Dioxacycloalkylthio-2-penem-3-carbonsaeure-Verbindungen sind brauchbar als antibakterielle Mittel zur Behandlung von Saeugern und haben die Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worinA Carbonyl, Methylen oder Thiocarbonyl,B Alkylen mit 2-5 Kohlenstoffatomen,alk Alkylen mit 1-6 Kohlenstoffatomen,R1 Wasserstoff oder eine Gruppe, die zu einem Ester fuehrt, der in vivo hydrolysierbar ist, undn 0 oder 1 ist.Certain 2-dioxacycloalkylthio-2-penem-3-carboxylic acid compounds are useful as antibacterial agents for the treatment of mammals and have the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is carbonyl, methylene or thiocarbonyl, B is alkylene of 2-5 carbon atoms, Alk alkylene of 1-6 carbon atoms, R 1 is hydrogen or a group resulting in an ester which is hydrolyzable in vivo, and n is 0 or 1.
Description
A találmány új, antibakteriális hatású, 2-azetidinon-(0-laktáin) gyűrűt tartalmazó vegyülctcsaládra vonatkozik, amely vegyűletek a 6a-(l’-hidroxi-etil)-2-szubsztÍtuált-2-peném-3 -karbonsav származékai.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a novel family of compounds having a 2-azetidinone (0-lactin) ring having antibacterial activity, which are derivatives of 6α- (1'-hydroxyethyl) -2-substituted-2-penem-3-carboxylic acid.
Bár bizonyos, 2-helyzetben -SR csoporttal helyettesített 6-(l-hidroxi-etií)-2-peném-3-karbonsav-származékok — a képletben R alkil-, benzil-, fenil-, heteroaril-, heteroaril-metil- vagy 4-piperidilcsoportot jelent — már ismertek [lásd 4 260 618 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 70,204 sz. európai szabadalmi bejelentés, Hayashi és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 29, 3158-3162. (1981.), Di Ninno és munkatársai, Tetrahedron Letters, 23., 3535—3538. (1982.)], továbbra is megvan az igény kedvező antibakteriális terápiás tulajdonságokkal rendelkező új vegyűletek iránt.Although certain 6- (1-hydroxyethyl) -2-penem-3-carboxylic acid derivatives substituted in the 2-position with -SR are those in which R is alkyl, benzyl, phenyl, heteroaryl, heteroarylmethyl or Denotes a 4-piperidyl group - already known (see, e.g. U.S. Patent No. 70,204; European Patent Application, Hayashi et al., Chem. Pharm. Bull., 29, 3158-3162. (1981), Di Ninno et al., Tetrahedron Letters, 23, 3535-3538. (1982)], there is still a need for new compounds having favorable antibacterial therapeutic properties.
A jelen találmány (I) általános képletű vegyűletek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik, — amely képletbenSUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein
R egy (XIX) általános képletű helyettesitőt képvisel, aholR represents a substituent of formula XIX wherein:
A karbonil- vagy metiléncsoport,Carbonyl or methylene,
B 2-5 szénatomos alkiléncsoport, alk 1—4 szénatomos alkiléncsoport és n 0 vagy 1, ésB is C 2 -C 5 alkylene, C 1 -C 4 alkylene and n is 0 or 1, and
Rj hidrogénatomot jelent.R 1 is hydrogen.
A találmány tárgya kiterjed továbbá a (II) általános képletű vegyűletek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására is. Ebben a képletben R és Rj az (I) általános képletnél megadott jelentésű.The invention also relates to the preparation of compounds of the formula II or their pharmaceutically acceptable salts. In this formula, R and Rj are as defined for formula (I).
Az (I) és (II) általános képletű vegyűletek előnyös képviselői azok, amelyekben Rj hidrogénatom, B etiléncsoport, A metiléncsoport és n = 1; és különösen azok, amelyekben R (1,3-dioxa-ciklopent-4-il)-metil- vagy (1,3-dioxa-ciklopent-2-il)-metil-csoportot jelent.Preferred compounds of the formulas I and II are those wherein R 1 is hydrogen, B is ethylene, A is methylene and n = 1; and especially those wherein R is (1,3-dioxa-cyclopent-4-yl) -methyl or (1,3-dioxa-cyclopent-2-yl) -methyl.
Ugyancsak előnyös (I) és (II) általános képletű vegyületek azok, amelyekben Rj hidrogénatom, B etilén- és A karbonilcsoport, π = 1 és alk metiléncsoport, különösen, ha R jelentése (2-oxo-l ,3-dioxa-ciklopent-4-il)-metil.Also preferred are compounds of formulas I and II wherein R 1 is hydrogen, B is ethylene and C is carbonyl, π = 1 and alk is methylene, especially when R is (2-oxo-1,3-dioxa-cyclopentyl). 4-yl) methyl.
Az (I) és (II) általános képletű vegyűletek további előnyös képviselői azok, amelyekben Rj hidrogénatom, B propilén-, A metiléncsoport és n = 0; különösen, ha RFurther preferred compounds of Formulas I and II are those wherein R 1 is hydrogen, B is propylene, A is methylene, and n = 0; especially if R
1,3-dioxa-ciklohex-5-il-csoportot jelent.Means 1,3-dioxa-cyclohex-5-yl.
Az (I) és (II) általános képletű vegyűletek további előnyös képviselői azok, amelyekben Rj hidrogénatom, B propilén-, A karbonilcsoport és n = 0, főként akkor, ha R 2-oxo-l,3-dioxa-ciklohex-5-il-csoportot jelent.Further preferred compounds of the formulas I and II are those wherein R 1 is hydrogen, B is propylene, A is carbonyl and n = 0, especially when R 2 is -oxo-1,3-dioxa-cyclohex-5-. represents an il group.
A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyászati készítmények előállítására irányuló eljárás, amely szerint (I) vagy (II) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hígító-vagy vivőanyaggal keverünk össze.The invention further relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising admixing a compound of formula (I) or (II) with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Az (I) és (II) általános képletű vegyűletek értékes antibakteriális hatóanyagok, amelyek (III) képletű kétgyűrűs vázat tartalmaznak. Λ vázat a leírásban „2-penéni”nek nevezzük, és a (111) képleten feltüntetett számozást alkalmazzuk. A váz 6-os helyzetű szénatomjához kapcsolódó szénatomot 8-as számmal jelöljük. A leírásban a p-nitro-benzil-csoportot „BNB” rövidítéssel jelöljük.The compounds of the formulas I and II are valuable antibacterial agents which contain a bicyclic skeleton of the formula III. Frame Λ is referred to herein as "2-penene" and the numbering shown in formula (111) is used. The carbon atom at position 6 of the skeleton is designated as 8. As used herein, the p-nitrobenzyl group is referred to as "BNB".
Az 5-ös helyzetű ancllációs ponthoz kapcsolódó, valamint a 6-os helyzetben levő hidrogénatom cisz- vagy transz-helyzetű lehet az (I) általános képletű vegyületekben. A találmány tárgya kiterjed mindkét izomerre, valamint ezek keverékére. Gyógyászati szempontból a transz-izomer általában előnyösebb, és a cisz-izomer könnyen transz-izomerré alakítható.Hydrogen at the 5-position and at the 6-position may be cis or trans in the compounds of formula (I). The present invention relates to both isomers and mixtures thereof. From a pharmaceutical point of view, the trans isomer is generally preferred and the cis isomer can be easily converted to the trans isomer.
A jelen bejelentésben a Prelog-lngold R, S sztereokémiái jelölést alkalmazzuk és «pnnck értelmében azIn the present application, the stereochemical designation Prelog-lngold R, S is used and in the sense of pnnck
5-ös helyzetű szénatom általában R abszolút konfigurációjú. Tehát például egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben R l,3-dioxa-ciklohex-5-il-csoport és Rj hidrogénatom, (5R,6S)-6-[(R)-(l’-hidroxi-etil)]-2-[(l,3-dioxa-ciklohex-5-il)-tio]-3-karboxil-2-peném-nek nevezünk.The carbon at position 5 is generally of the R configuration. Thus, for example, a compound of formula II wherein R1 is 3-dioxa-cyclohex-5-yl and R1 is hydrogen, (5R, 6S) -6 - [(R) - (1'-hydroxyethyl) )] - 2 - [(1,3-dioxa-cyclohex-5-yl) -thio] -3-carboxyl-2-penem.
Az új vegyületeknek különböző optikailag aktív ízomeijeik lehetnek. Ezekre, valamint keverékeikre szintén kiterjed a találmány tárgya.The novel compounds may have different optically active taste buds. These and their mixtures are also within the scope of the present invention.
A jelen találmány 2-helyzetben R-S- általános képletű csoporttal helyettesített penémekre vonatkozik.The present invention relates to penems substituted in the 2-position with R-S.
A (11) általános képletű vegyületeket az A)—C) reakcióvázlatok szerint állíthatjuk elő.Compounds of formula (11) may be prepared according to Schemes A to C.
Amint az az A) reakcióvázlatbói látható, a (II) általános képletű vegyűletek Yoshida és munkatársai módszerével [Chem. Pharm. Bull., 29., 2899-2909. (1981.)] állíthatók elő a (IV) képletű ismert dibróm-penámból kiindulva. A (IV) képletű dibróm-penámot terc-butil-magnézium-kloriddal reagáltatjuk körülbelül —90 és —40 °C közötti, előnyösen körülbelül -78 °C hőmérsékleten egy, a reakció szempontjából inért oldószerben, mint amilyen a tetrahidrofurán, dietil-éter, toluol, amelyek közül a tetrahidrofurán az előnyös. Egyéb fém-organikus vegyületek is alkalmazhatók. A reakcióelegyhez ezután ift situ adjuk hozzá a megfelelő aldehidet, például 1-hidroxTetilszármazék előállítása esetén az acetaldehidet. Az aldehid adagolását körülbelül —80 és —60 °C közötti, előnyösen közelítőleg -78 °C hőmérsékleten végezzük.As shown in Scheme A, compounds of formula II according to Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull., 29, 2899-2909. (1981)] starting from the known dibromopenam of formula IV. The dibromopenam of formula IV is reacted with tert-butyl magnesium chloride at a temperature of about -90 to -40 ° C, preferably about -78 ° C, in a reaction-inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, tetrahydrofuran being preferred. Other organometallic compounds may also be used. The appropriate aldehyde is then added to the reaction mixture ift situ, for example acetaldehyde in the preparation of a 1-hydroxyethyl derivative. The aldehyde is added at a temperature of about -80 to about -60 ° C, preferably about -78 ° C.
A kapott, (V) képletű bróm-hidroxi-penam-származékot ezután a 6-helyzetű bróm lehasítása céljából hidrogénezzük. Alkalmas hidrogénező katalizátorok a nemesfémek, mint például a palládium. A reakciót protikus oldószerben, mint például 1 ; 1 arányú metanol-víz, tetrahidrcfurán-víz elegyben, előnyösen 1 :1 arányú metanol-víz elegyben, körülbelül 1—4 atmoszféra, előnyösen 4 atmoszféra nyomáson, körülbelül 0 és 30 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük.The resulting bromo-hydroxypenam derivative of formula (V) is then hydrogenated to cleave the 6-position bromine. Suitable hydrogenation catalysts are noble metals such as palladium. The reaction is carried out in a protic solvent such as 1; The mixture is carried out in a 1: 1 methanol / water, tetrahydrofuran / water mixture, preferably a 1: 1 methanol / water mixture, at a pressure of about 1-4 atmospheres, preferably 4 atmospheres, at a temperature of about 0 to 30 ° C, preferably 25 ° C.
A kapott, (VI) képletű alkoholt ezután egy (XX) általános képletű trialkil-haloszilánnal megvédhetjük. A(XX) általános képletben R9 1-6 szénatomos alkilcsoportot és 0 klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. így például a dimetil-terc-butil-klórszilán protonakceptor tulajdonságú amin, például imidazol jelenlétében, poláris, aprotikus oldószerben, mint amilyen az Ν,Ν-dimetil-formamid, körülbelül 5 és 40 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékleten a (VII) képletű, trialkilszililcsoporttal védett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet eredményez.The resulting alcohol (VI) can then be protected with a trialkyl halosilane (XX). In the formula (XX), R 9 is C 1 -C 6 alkyl and O is chloro, bromo or iodo. For example, dimethyl tert-butyl chlorosilane in the presence of a proton-acceptor amine such as imidazole in a polar aprotic solvent such as Ν, Ν-dimethylformamide at a temperature of about 5 to 40 ° C, preferably 25 ° C. ) having a trialkylsilyl protected hydroxyl group.
A kapott (VII) képletű vegyületet ecetsav jelenlétében merkuri-acetáttal közelítőleg 90 °C hőmérsékleten kezelve a (VIII) képletű olefint nyerjük.The resultant compound (VII) is treated with mercuric acetate at about 90 ° C in the presence of acetic acid to give the olefin (VIII).
A kívánt (IX) képletű azetidinon előállíátsa céljából a (Vili) képletű vegyületet ózonnal reagáltatjuk egy, a reakció szempontjából iners oldószerben, mint amilyen a diklór-metán. A reakciót körülbelül —80 és -40 °C közötti, előnyösen körülbelül -78 °C-on végezzük, és a terméket alkanollal, így például metanollal kezelve kapjuk a (IX) képletű azetidinont.To produce the desired azetidinone of formula (IX), the compound of formula (VIII) is reacted with ozone in a reaction-inert solvent such as dichloromethane. The reaction is carried out at about -80 to -40 ° C, preferably about -78 ° C, and the product is treated with an alkanol such as methanol to give the azetidinone of Formula IX.
A reakciósort a B) reakcióvázlat szerint /folytatva, a (IX) képletű vegyületet egy M+R10-S-C(S)-S képletű tritio-karbonát sóval — ahol R10 egy 1—4 szénatomos alkil-, előnyösen etilcsoport, és M egy fémion, így például nátrium- vagy káliumion - reagáltatjuk, és a (X) általános képletű vegyülethez jutunk. Az átalakítástThe reaction sequence is depicted in Scheme B, and the compound of formula IX is prepared with a tritocarbonate salt of M + R 10 -SC (S) -S - where R 10 is C 1-4 alkyl, preferably ethyl, and reacting a metal ion such as sodium or potassium to give compound (X). The transformation
192 593 [(IX) -* (X)] a reakció szempontjából inért szerves oldószerben, vízben vagy ezek elegyeiben, előnyösen víz-diklórmetán elegyben, körülbelül 0 és 35 °C közötti, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten végezzük.192,593 [(IX) - * (X)] is carried out in a reaction inert organic solvent, water or mixtures thereof, preferably a mixture of dichloromethane and water, at a temperature of about 0 to 35 ° C, preferably about 25 ° C.
A (X) általános képletű vegyületet p-nitro-benzil-(klór-oxalát)-tal kondenzációs reakcióba visszük valamely, az alkil-részben 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó tercier alkil-amin, így például etil-diizopropíl-amin jelenlétében, igy (XI) általános képletű vegyületet kapunk. A kondenzációs reakciót a reakció szempontjából inért oldószerben, előnyösen diklór-metánban, körülbelül 5 és 25 °C közötti, előnyösen 10 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.The compound of formula (X) is subjected to condensation with p-nitrobenzyl chlorooxalate in the presence of a tertiary alkylamine such as ethyl diisopropylamine having alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, such as ethyl diisopropylamine. The compound of formula XI is obtained. The condensation reaction is carried out in a reaction inert solvent, preferably dichloromethane, at a temperature of about 5 to 25 ° C, preferably 10 ° C.
A kapott, (XI) általános képletű vegyületet egy trialkil-foszflt segítségével ciklizáljuk, amely az alkil-részbenThe resulting compound of formula XI is cyclized with a trialkyl phosphine which in the alkyl moiety
1-4 szénatomot tartalmaz. Így például trietil-roszfilet használhatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például triklór-metánban, körülbelül 40 és 80 °C közötti, előnyösen 60 °C körüli hőmérsékleten, így a (Xll) általános képletű vegyületeket kapjuk.It contains 1-4 carbon atoms. For example, triethylphosphite can be used in a reaction inert solvent such as trichloromethane at a temperature of about 40 to 80 ° C, preferably about 60 ° C, to give compounds of formula XIII.
A (XII) általános képletű vegyület tiocsoportját a megfelelő szulfoxiddá oxidálva kapjuk a (XIII) általános képletű vegyületet. Oxidálószerként például m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk a reakció szempontjából inért oldószerben, mint például diklór-metánban, körülbelül —10 és -30 °C közötti, előnyösen —20 °C hőmérsékleten.The thio group of the compound of formula XII is oxidized to the corresponding sulfoxide to give the compound of formula XIII. The oxidizing agent is, for example, m-chloroperbenzoic acid in a reaction inert solvent such as dichloromethane at a temperature of about -10 to -30 ° C, preferably -20 ° C.
A (XIII) általános képletű szulfoxid-vegyületet a megfelelő R-S képletű csoportot tartalmazó merkaptidszármazékká alakítjuk valamely, a szulfoxid-csoporttal reagálni képes nátrium- vagy káliumsóval, poláris szerves oldószer, mint például etanol vagy acetonitril jelenlétében,körülbelül -50 és —10 °C közötti, előnyösen —35 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióban (XIV) általános képletű vegyület keletkezik.The sulfoxide compound of formula (XIII) is converted to the corresponding mercaptide derivative of formula RS in the presence of a sodium or potassium salt capable of reacting with the sulfoxide group in the presence of a polar organic solvent such as ethanol or acetonitrile at about -50 to -10 ° C. , preferably at a temperature of about -35 ° C. The reaction gives a compound of formula (XIV).
A kiindulási anyagként alkalmazott, R-SH képletű merkaptánok, illetve R-S-C(O)CH3 képletű tioacetátok R számos jelentése esetén ismertek, illetve azok, amelyek újak, az irodalomban leírtakkal analóg módon állíthatók elő. Általános ismertetésüket lásd J. L. Wardell: Preparation ofThioIs, amely a The Chcinistry of the Tliiol Group c. könyv 4. fejezete (Szerkesztő: S. Pataki, kiadó: John Wiley and Sons, London, (1974.), és Volante:Tetrahedron Letters, 22., 3119-3122. (1981.), amely alkoholok tiollá, illetve tiolészterré való átalakítását ismerteti trifenil-foszfin és egy dialkil-azo-dikarboxilát alkalmazásával alkohol és a megfelelő tiolsav jelenlétében.The mercaptans R-SH and thioacetates RSC (O) CH 3 used as starting materials are known for a number of meanings or are new, which can be prepared analogously to those described in the literature. For a general description, see JL Wardell, Preparation of ThioIs, in The Chcinistry of the Tliiol Group. Chapter 4 of the book (Edited by S. Pataki, published by John Wiley and Sons, London, 1974), and Volante: Tetrahedron Letters, 22, 3119-3122 (1981), which refers to alcohols as thiols and thiolesters, respectively. is described using triphenylphosphine and a dialkyl azodicarboxylate in the presence of alcohol and the corresponding thiol acid.
A (XIV) általános képletű vegyületből a trialkil-szililcsoportot célszerű a karboxilcsoportot védő csoport (PNB) hidrogénezéssel való lehasítása előtt eltávolítani, és így (XV) általános képletű vegyületet előállítani. A trialkil-szilil-csoport eltávolítását tetraalkil-ammónium-fluoriddal, éter-típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban, körülbelül 15 és 40 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük.It is convenient to remove the trialkylsilyl group from compound (XIV) prior to hydrogenation to remove the carboxyl protecting group (PNB) to give compound (XV). Removal of the trialkylsilyl group is carried out with tetraalkylammonium fluoride in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of about 15 to 40 ° C, preferably 25 ° C.
A kapott (XV) általános képletű vegyület (II) általános képletű vegyületté való alakítását önmagában ismert hidrogenolízissel végezzük. Azaz a (XV) általános képletű vegyület oldatát atmoszférikus nyomású hidrogénnel, vagy hidrogén és egy inért hígító gáz, mint nitrogén vagy argon keverékével katalitikus mennyiségű nemesfém katalizátor, mint amilyen a kalcium-karbonátra vagy Celitre (diatomaföld) felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében keverjük vagy rázzuk. A hidrogenolízisnél alkalmas oldószerek a kis szénatomszámú alkanolok, mint például a metanol, éterek, mint például a tetrahidrofurán vagy dioxán, kis molekulatömegű észterek, mint amilyen az etil- vagy butil-acctát, víz és a felsorolt oldószerek elegyek Általában olyan oldószert szokás választani, amely a kiindulási anyagot oldja. Ilyenek a vizes éterek, mint például a vizes tetrahidrofurán, 7—8 körüli pH-értéken. A hidrogenolízist általában szobahőmérsékleten, 0,5 és 5 kg/cm* közti nyomáson hajtjuk végre. A katalizátort a kiindulási anyagra számított, körülbelül 10 súly% mennyiségben alkalmazzuk, bár ennél nagyobb mennyiség is alkalmazható. A reakcióidő általában 1 óra, s ezután a (II) általános képletű vegyületet egyszerűen szűrést követő vákuum-bepárlással nyerjük ki. Ha kalcium-kai bonátra felvitt palládiumot alkalmazunk katalizátorként, akkor a terméket kalcium-só, ha vclitre felvitt palládiumot használunk, nátrium-só formájában Izoláljuk.The conversion of the resultant compound (XV) into the compound (II) is accomplished by hydrogenolysis known per se. That is, a solution of the compound of formula XV is stirred or shaken with atmospheric hydrogen or a mixture of hydrogen and an inert diluent gas such as nitrogen or argon in the presence of a catalytic amount of a noble metal catalyst such as palladium on carbonate or Celite (diatomaceous earth). Suitable solvents for hydrogenolysis include lower alkanols such as methanol, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, low molecular weight esters such as ethyl or butyl acetate, water, and mixtures of the solvents listed. dissolves the starting material. These include aqueous ethers such as aqueous tetrahydrofuran at a pH of about 7-8. Hydrogenolysis is generally carried out at room temperature and at pressures between 0.5 and 5 kg / cm *. The catalyst is used in an amount of about 10% by weight based on the starting material, although larger amounts may be used. The reaction time is usually 1 hour, after which the compound of formula II is simply obtained by filtration under vacuum. When palladium on calcium carbonate is used as the catalyst, the product is isolated as calcium salt, while palladium on calcium is used as the sodium salt.
Az (1) és (II) általános képletű vegyületeket a (3-laktám-származékoknál szokásos módszerekkel tisztíthatjuk, így például az (I) általános képletű vegyületek Sephadexen történő gél-szűréssel vagy átkristályosítással tisztíthatok.The compounds of formula (I) and (II) may be purified by conventional methods for the (3-lactam) derivatives, for example, the compounds of formula (I) may be purified by gel filtration on Sephadex or by recrystallization.
Egy alternatív szintézis-utat a C) reakcióvázlat szemléket. Eszerint egy (IX) általános képletű azetidinont egy M+R-S-C(S)-S képletű trítio-karbonáttal — aho! M egy fémion, például nátrium- vagy káliumion - reagáltatunk az előbbiekben a (X) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett módon.An alternative synthesis route is illustrated in Scheme C). According to this, an azetidinone of formula (IX) with a tritiated carbonate of formula M + RSC (S) -S - wherein M is a metal ion such as sodium or potassium, as described above for the preparation of compounds of formula (X).
A kapott (XVA) általános képletű tritio-karbonátot ezután (p-nitro-benzil-oxikarbonil)-(dihidroxi-metán)-nal aprotikus oldószerben, mint például benzolban, toluolbin vagy dimetilformamidban, körülbelül 25 és 110 °C közötti, előnyösen 80 °C körüli hőmérsékleten reagáltatjuk (XVI) általános képletű vegyületté.The resulting trithiocarbonate (XVA) is then treated with (p-nitrobenzyloxycarbonyl) dihydroxymethane in an aprotic solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide at about 25 ° C to about 110 ° C, preferably about 80 ° C. At a temperature of about C, the compound of formula XVI is reacted.
A (XVI) általános képletű alkoholt tionil-kloriddal a megfelelő (XVII) általános képletű kloriddá alakítjuk. Az átalakítást valamely, a reakció szempontjából inért szerves oldószerben, mint például diklór-metánban és savmegkötőszerként alkalmazott tercier amin, mint például 2,6-lutidin jelenlétében körülbelül —10 °C és 75 °C közötti, előnyösen 0 °C-os hőmérsékleten végezzük.The alcohol of formula XVI is converted to the corresponding chloride of formula XVII with thionyl chloride. The reaction is carried out in a reaction inert organic solvent such as dichloromethane and in the presence of a tertiary amine such as 2,6-lutidine used as an acid scavenger at a temperature of about -10 ° C to 75 ° C, preferably 0 ° C.
A kapott, (XVII) általános képletű kloridot triarilfoszfinnal, mint például trifenil-foszfinnal reagáltatjuk a reakció szempontjából inért oldószer, mint például tetrahidrofurán és egy tercier amin, mint például 2,6-lutidin jelenlétében 25 °C körüli hőmérsékleten. A kapott, (XVIII) általános képletű vegyületet aromás oldószerben, mint például toluolban történő forralással a (XIV) általános képletű penémmé ciklizáljuk.The resulting chloride of formula (XVII) is reacted with triarylphosphine such as triphenylphosphine in the presence of a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran and a tertiary amine such as 2,6-lutidine at a temperature in the region of 25 ° C. The resultant compound (XVIII) is cyclized to the penem (XIV) by boiling in an aromatic solvent such as toluene.
A M+R-S-(S=S)-S képletű tritio-karbonát sókat a megfelelő, R-SH képletű meikaptánokból állíthatjuk elő, vagy egy RSC(O)CH3 képletű tioacetátból alkálifém-alkoxidos, majd ezt követő szén-diszulfidos kezeléssel.The tritocarbonate salts of the formula AM + RS- (S = S) -S can be prepared from the corresponding me-capaptans R-SH or from a thioacetate RSC (O) CH 3 by alkali metal alkoxide treatment followed by carbon disulfide treatment.
A már említett Yoshida-módszer alkalmazásával előállított penémekben a 6-os helyzetű szénatom és a hozzákapcsolódó hidroxi-etil-csoport a (II) általános képleten feltüntetett térállású. A B) és C) reakció vázlat szerinti gyűrűzárás termékének alapvető sztereokémiái jellegzetessége, hogy a peném-gyűrű 5-ös helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom α-konfigurációjú, és a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénhez képest transz állású. Alternatíve ezt a sztereokémiái helyzetet 5R, 6S, 6-(R)-l-hidroxi-etil jelöléssel is leírhatjuk.In the penems prepared using the Yoshida method mentioned above, the carbon atom at the 6-position and the attached hydroxyethyl group have the positions represented by the formula (II). The basic stereochemical characteristic of the ring closure product of Reactions B and C is that the hydrogen atom attached to the 5-position carbon atom of the penem ring has the α-configuration and is trans-positioned relative to the 6-position carbon atom hydrogen. Alternatively, this stereochemical position may be described by 5R, 6S, 6- (R) -1-hydroxyethyl.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek savas karakterűek, és bázisokkal sókat alkotnak. A sókat is az oltalmi körbe tartozónak tekintjük. Ezeket a sókat szokvá3The compounds of formulas I and II are acidic in nature and form salts with bases. Salts are also considered to be within the scope of the invention. These salts are customary3
192 593 nyos módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a savas és bázikus komponenseket sztöchiometrikus arányban vizes, nem-vizes, vagy részben vizes közegben reakcióba hozzuk. A terméket szűréssel különíthetjük el, vagy egy olyan oldószerrel csapjuk ki, amely a terméket nem oldja, s ezt követően szűrjük le azt, vagy az oldószert lepároljuk, illetve vizes oldat esetén a terméket liofilizálhatjuk. A sóképzésnél alkalmazott bázisok szerves vagy szervetlen bázisok lehetnek, ideértve az ammóniát, a szerves aminokat, az alkálifém-hidroxidokat, -karbonátokat, -hidrogén-karbonátokat, -hidrideket és -alkoxidokat, valamint az alkáliföldfémek hidroxidjait, karbonátjait, hibridjeit és alkoxidjait. Az ilyen bázisok reprezentánsai például a primer aminok, mint a n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin és oktil-amin, szekunder aminok, mint a dietil-amin, morfolin, pirrolidin és piperidin, tercier aminok, mint a trietil-amin, N-etil-piperidin, N-metil-morfolin és l,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-én, Iüdroxidok, mint a nátrium-, kálium-, ammónium- és bárium-hidroxid, alkoxidok, mint a nátrium- és kálium-etoxid, hidridek, mint a kálium- és nátrium-hidrid, karbonátok, mint a kálium- és nátrium-karbonát, hidrogén-karbonátok, mint a nátrium- és kálium-hidrogén-karbonát, és hosszú szénláncú zsírsavak 'alkálifémsói, mint a nátrium-2-etil-hexanoát.192,593, for example, by reacting the acidic and basic components in a stoichiometric ratio in an aqueous, non-aqueous, or partially aqueous medium. The product may be isolated by filtration or precipitated with a solvent which does not dissolve the product, followed by filtration, or by evaporation of the solvent or, in the case of an aqueous solution, by lyophilization. The bases used for the salt formation may be organic or inorganic bases including ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, carbonates, hydrocarbons, hydrides and alkoxides, and hydroxides, carbonates and alkali metal hydroxides of alkali metals. Representative of such bases are, for example, primary amines such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine, secondary amines such as diethylamine, morpholine, pyrrolidine and the like. piperidine, tertiary amines such as triethylamine, N-ethylpiperidine, N-methylmorpholine and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, hydroxides such as sodium, potassium, ammonium and barium hydroxide, alkoxides such as sodium and potassium ethoxide, hydrides such as potassium and sodium hydride, carbonates such as potassium and sodium carbonate, bicarbonates such as sodium and potassium hydrocarbonate; and alkali metal salts of long chain fatty acids such as sodium 2-ethylhexanoate.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek sóinak előnyös képviselői a nátrium-, kálium- és kalcium-sók.Preferred salts of the compounds of formulas I and II are the sodium, potassium and calcium salts.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elviselhető' sói azok, amelyek nem okoznak jelentős káros mellékhatást normális használat esetén. Ilyenek a nátrium-, kálium- és kalcium sók.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formulas I and II are those which do not cause significant deleterious side effects under normal use. These include the sodium, potassium and calcium salts.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek, valamint sóik in vitro aktivitását valamely mikroorganizmussal szemben mért, és pg/rnl-ben kifejezett minimális gátló koncentrációval (MIC) szemléltetjük. Az általunk alkalmazott módszert, amely inokulum szaporításra agy-szív infúziós (Bili) agart használ, az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing ajánlja [Ericsson and Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217., Section B:64-68. (1971.)]. Egy éjszakán át lombikban növesztett tenyészetet 100-szorosra hígítunk és ezt használjuk standard inokulumként (20 000-10 000 sejt körülbelül 0,002 ml-ben,s ezt oltjuk át az agar felületére, 20 ml agar/csésze). A vizsgálandó vegyületet kétszeres hígításban, 200 /Jg/ml induló koncentrációban alkalmazzuk és 12 mintából álló sorozatot alkalmazunk. A csészéket 18 órán át 37 °C-on tartjuk, majd leolvassuk, s a leolvasásnál az egyedülálló telepeket figyelmen kívül hagyjuk. MIC értéknek azt a legalacsonyabb koncentrációt tekintjük, amelynél — szabad szemmel történő megfigyelés alapján — a vegyület már teljes növekedésgátlást okoz.The in vitro activity of the compounds of formula (I) and (II) and their salts is illustrated by the minimal inhibitory concentration (MIC) against a microorganism expressed in pg / ml. Our method, which uses brain-heart infusion (Bili) agar for inoculum growth, is recommended by the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing, Ericsson and Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217., Section B: 64-68. (1971)]. The culture in the flask overnight was diluted 100-fold and used as a standard inoculum (20,000-10,000 cells in about 0.002 mL and inoculated onto the agar surface, 20 mL agar / dish). The compound to be tested was diluted in duplicate at a starting concentration of 200 µg / ml using a series of 12 samples. The dishes are kept at 37 ° C for 18 hours, then read, and the individual colonies are ignored. The MIC is defined as the lowest concentration at which complete inhibition of growth by the compound is observed by observation in the naked eye.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elviselhető sóik emlősökön - beleértve az embert is - előforduló bakteriális fertőzések, például nem rezisztens Staphylococcus aureus törzsek okozta fertőzések kezelésére alkalmasak.The compounds of formulas I and II and pharmaceutically acceptable salts thereof are useful in the treatment of bacterial infections in mammals, including man, such as non-resistant strains of Staphylococcus aureus.
A találmány szerinti vegyületek orálisan vagy parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután, intraperitoneálisan vagy intravénásán önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal összekeverten adhatók be. A hatóanyag: vivőanyag arány a hatóanyag tulajdonságaitól, oldhatóságától és stabilitásától, valamint az alkalmazott dózistól függ. A normális vivőanyag: peném arány 1 : 10 és 4 : 1 között változhat. Orális beadás esetén a vegyületek tabletta, kapszula, szögletes tabletta, pirula, por, szirup, elixír, vizes oldat vagy szuszpenzió vagy hasonló formában alkalmazhatók. Tabletta esetén a vivőanyag laktóz, nátrium-citrát vagy valamely foszforsav-só lehet. Különböző szétesést elősegítő anyagok, mint keményítő, lubrikánsok, mint magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum használhatók a tablettázásnál. Kapszulák esetén hígítóanyag lehet a laktóz és a nagy molekulatömegű polietilén-glikolok. Ha orálisan beadható vizes szuszpenziót akarunk előállítani, akkora hatóanyagot emulgeátorral és diszpergálószerrel kombináljuk. Édesítő- és/vagy ízesítőanyagok is alkalmazhatók. Parenterális beadásra általában a hatóanyag steril oldatát állítjuk elő, amelynek pH-ját megfelelően állítjuk be, illetve pufferoljuk. Intravénás célra készült oldatok teljes koncentrációját kell figyelembe venni és izotóniásra beálTtani.The compounds of the invention may be administered orally or parenterally, i.e., intramuscularly, subcutaneously, intraperitoneally or intravenously, alone or in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier. The ratio of drug to vehicle will depend on the properties, solubility and stability of the drug, and the dose employed. The normal carrier: penem ratio may vary from 1: 10 to 4: 1. For oral administration, the compounds may be administered in the form of tablets, capsules, cachets, pills, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions or suspensions, or the like. In the case of tablets, the carrier may be lactose, sodium citrate or a phosphoric acid salt. Various disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can be used in tableting. In the case of capsules, diluents include lactose and high molecular weight polyethylene glycols. If an aqueous suspension for oral administration is desired, the active ingredient is combined with an emulsifier and a dispersant. Sweetening and / or flavoring agents may also be used. For parenteral administration, a sterile solution of the active ingredient is usually prepared which is suitably pH adjusted or buffered. The total concentration of intravenous solutions should be considered and isotonic.
Humán alkalmazás esetén a receptet felíró orvos szabja meg a megfelelő dózist, amely a beteg korától, testsúlyától, egyéni reakciójától, valamint a beteg tüneteinek természetétől és súlyosságától függően változhat. Normális esetben az (1) és (II) általános képletű vegyűleteket orálisan 10-200 mg/testsúly kg/nap, parenterálisan 0—400 mg/testsúly kg/nap dózisban alkalmazhatjuk, de esetenként e határokon kívül eső dózisra is szükség lehet.For human use, the prescriber will prescribe the appropriate dose, which may vary with the age, weight, individual response of the patient and the nature and severity of the patient's symptoms. Normally, the compounds of formulas (1) and (II) may be administered orally in a dose of 10-200 mg / kg body weight / day, parenterally 0-400 mg / kg body weight / day, but in some cases doses outside this range may be required.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. Az infravörös színképeket (IR) akár kálium-bromid pasztilla, vagy Nujol diszpergáló folyadék segítségével, akár kloroformos (CHCI3), metilén-kloridos (CH2C12), vagy dimetil-szulfoxidos (DMSO) oldatban felvehetjük, és a jellemző kötések helyét mikronban, vagy hullámszámban (cm-1) adjuk meg. A magmágneses rezanancia (NMR) spektrumokat deutero-kloroformos (CDCI3), nellézvizcs (D2O), vagy hexndeiitero-dinictil-szulfoxidos (DMSO-dg) oldatban, vagy ezek keverékében vesszük fel és a csúcsok helyzetét ppm-ben adjuk n.eg tetrametil-szilánhoz képest. A csúcsok alakját a következő rövidítésekkel jellemezzük: s: szingulett, d: dublett, t: triplett, q: kvadruplett, m: multiplett, sz: széles, gy : gyenge, c: komplex. Az ss és sss rövidítés azt jelzi, ha egy adott proton két vagy három szingulett formájában jelenik meg diasztereoizomerek jelenléte következtében. A példákban, illetve előállításmódokban a PNB re vidítés p-nitro-benzil-csoportot jelent.The invention is further illustrated by the following non-limiting Examples. Infrared spectra (IR) can be taken either with potassium bromide paste or Nujol dispersant or in chloroform (CHCl 3), methylene chloride (CH 2 Cl 2 ) or dimethylsulfoxide (DMSO) solution, and the location of typical bonds in micron , or in waves (cm -1 ). Nuclear magnetic rezanancia (NMR) spectra were obtained in deuterochloroform (CDCl3) nellézvizcs (D 2 O), or hexndeiitero-dinictil sulfoxide (DMSO) solution, or a mixture thereof, and peak positions are expressed in ppm n.eg compared to tetramethylsilane. The shapes of the peaks are characterized by the following abbreviations: s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet, m: multiplet, s: broad, weak: weak, c: complex. The abbreviations ss and sss indicate that a particular proton appears as two or three singlets due to the presence of diastereoisomers. In the examples and methods of preparation, PNB reduction refers to a p-nitrobenzyl group.
1. példaExample 1
Nátrium-(5R,6S)-6-[(R)-l -(hidroxi-etil) ]-2- [(1,3-dioxa-ciklohex-5-il)-tio ]-2-peném-3-karboxilát mg 10 %-os, diatoinaföldre fölvitt palládiumkatalizátor, 8 ml desztillált víz és 8 ml tetrahidrofurán szuszpenziójának pH-ját körülbelül 7,5-re állítjuk 0,02 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Az így kapott keverékhez hozzáadunk 4 ml tetrahidrofurán és 4 ml desztillált víz elegyében oldott 41 mg (p-nitro-benzil)-(5 R ,6S)-6-[(R)-(l ’-hidroxi-etil)]-2-[( 1,3-dioxa-ciklohex-5-il)-tio]-2-penem-2-karboxilátot, és a keveréket 379,2 kPa nyomású hidrogénnel hidrogénezzük 75 percig, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrletből a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldat pH-értékét 7-re állítjuk be, majd kétszer 20 ml etil-ace-41Sodium (5R, 6S) -6 - [(R) -1- (hydroxyethyl)] -2 - [(1,3-dioxa-cyclohex-5-yl) thio] -2-penem-3- A suspension of 10% palladium on carbon in 10% palladium-on-carbon, 8 ml of distilled water and 8 ml of tetrahydrofuran was adjusted to pH 7.5 with 0.02 M aqueous sodium bicarbonate. To the resulting mixture was added 41 mg of (p-nitrobenzyl) - (5R, 6S) -6 - [(R) - (1'-hydroxyethyl)] - 2 in a mixture of 4 ml of tetrahydrofuran and 4 ml of distilled water. - [(1,3-Dioxa-cyclohex-5-yl) -thio] -2-penem-2-carboxylate and the mixture was hydrogenated with hydrogen at 379.2 kPa for 75 minutes and the catalyst was filtered off from the filtrate in tetrahydrofuran in vacuo. evaporated. The remaining aqueous solution was adjusted to pH 7 and then with ethyl acetate (2 x 20 mL).
192 593 táttal extraháljuk. A vizes Fázist liofllízálva 30 mg (96 %) amorf, cím szerinti vegyületet kapunk. IR(Nujol):5,67 μ.Extract with 192,593 fathoms. The aqueous phase was lyophilized to give 30 mg (96%) of the amorphous title compound. IR (Nujol): 5.67 μ.
A műveleteket megismételve 85 %-os kitermeléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet a következő színképi adatokkal: · 5 JH-NMR (D20,250MHJ:The operations were repeated to give the title compound in 85% yield with the following spectral data: · 5 J 1 H-NMR (D 2 0.250MHJ:
1,29 (3H, d, J = 6,5 Hz); 3,57 (1H, m); 3,90 (2H, m);1.29 (3H, d, J = 6.5 Hz); 3.57 (1H, m); 3.90 (2 H, m);
3,92 (1H, dd, J = 6,0; 1,4 Hz); 4,24 (1H, qd, J = 6,5;3.92 (1H, dd, J = 6.0, 1.4 Hz); 4.24 (1H, qd, J = 6.5;
6,0 Hz); 4,29 (2H, m); 4,86 és 4,94 (2H, mindkettő d, JAB =6,5 Hz); és 5,68 (1H, d, J = 1,4 Hz) ppm. 106.0 Hz); 4.29 (2 H, m); 4.86 and 4.94 (2H, both d, J AB = 6.5 Hz); and 5.68 (1H, d, J = 1.4 Hz) ppm. 10
ÍR (KBr, pasztilla):IR (KBr, Pastilles):
3040 (sz), 2966 (sz), 2846 (gy, 1770 (váll), 1593,3040 (w), 2966 (w), 2846 (w, 1770 (shoulder), 1593,
1378, 1295, 1169,1136, 1053, 1020 és 924 cm”1.1378, 1295, 1169, 1136, 1053, 1020 and 924 cm -1 .
UV (H2O), (zárójelben az extinkciós koefficiens):UV (H 2 O) (extinction coefficient in parentheses):
254 (4470) és 320 (5240) nm. 15 [a]D =+139,0° (c - 1, vízben).254 (4470) and 320 (5240) nm. 15 [?] D = + 139.0 ° (c - 1, water).
2. példaExample 2
Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva R helyén különböző szubsztituenseket tartalmazó (H) általános képletű vegyületeket állítunk elő nátrium-só formájában a megfelelő (XV) általános képletű vegyületekből.In a manner analogous to that described in Example 1, compounds of formula (H) having various substituents R are prepared in the form of the sodium salt from the corresponding compounds of formula (XV).
R jelentését, az IR spektrum adatait (zárójelben a közeg- 25 gél) és a kitermelést az 1. táblázatban adjuk meg.The R value, IR spectrum data (medium gel in parentheses) and yield are given in Table 1.
1. táblázatTable 1
A kiindulási anyagok előállításmódját a következő példákban mutatjuk be:The preparation of starting materials is illustrated in the following examples:
A. példa (p-Nitro-benzil)-(5R,6S)-6-[(R)<l ’-hidroxi-etil)]-2-[( 1,3- 45 -dioxa-ciklohex-5-il)-tio ]-2-peném-2-karboxilát 70 meg (0,12 mmol) (p-nitro-benzil)-(5R,6S)-6-[(R)-/1 ’-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil/]-2-[(l ,3-dioxa-ciklohex-5-il)-tio]-2-peném-3-karboxilátot 4 ml vízmentes tetrahldrofuránban oldunk, és az oldathoz 0,07 ml (1,2 mmol) ecetsavat és 0,36 ml (0,36 mmol) 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük, nitrogén áramban 40 ml etil-acetátot adunk hozzá, a kapott oldatot 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 25 ml vízzel és 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményitjük. A 70 mg nyers terméket 35 g szilikagélen kromatografáljuk és a terméket 2:1 arányú koroform: etilacetát eleggyel eluáljuk.Example A (p-Nitrobenzyl) - (5R, 6S) -6 - [(R) <1'-hydroxyethyl)] - 2 - [(1,3- 45- dioxa-cyclohex-5-yl) ) thio] -2-penem-2-carboxylate to a 0 7 (0.12 mmol) (p-nitrobenzyl) - (5R, 6S) -6 - [(R) - / 1 '- (tert-butyl Dimethylsilyloxy) ethyl 2 - [(1,3-dioxa-cyclohex-5-yl) thio] -2-penem-3-carboxylate was dissolved in 4 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 0.07 ml of (1.2 mmol) of acetic acid and 0.36 ml (0.36 mmol) of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran were added. After stirring for 40 hours at room temperature, ethyl acetate (40 mL) was added under a stream of nitrogen, and the resulting solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (25 mL), water (25 mL), and brine (25 mL). The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product (70 mg) was chromatographed on silica gel (35 g) and eluted with a 2: 1 mixture of chloroform: ethyl acetate.
Kitermelés: 46 mg (82 %) cím szerinti vegyület.Yield: 46 mg (82%) of the title compound.
IR (CH2C12 oldatban): 5,58,5,91 és 6,58 μ !H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz):IR (CH 2 Cl 2 in solution): 5.58, 5.91 and 6.58 μl . 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 250 MHz):
1,17 (311, d); 3,54 (1H, m); 3,76-3,95 (311, c);4,02 (3H, m); 4,2 (2H, m); 4,82 (2H, q); 5,25 (1H, d);1.17 (311, d); 3.54 (1H, m); 3.76-3.95 (311, c); 4.02 (3H, m); 4.2 (2 H, m); 4.82 (2H, q); 5.25 (1H, d);
5,38 (2H, q); 5,78 (1H, d); 7,7 (2H, d) és 8,25 (2H,d) ppm.5.38 (2H, q); 5.78 (1H, d); 7.7 (2H, d) and 8.25 (2H, d) ppm.
A műveleteket megismételve 94 %-os kitermeléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet.The procedures were repeated to give the title compound in 94% yield.
Olvadáspont: 214—215 °C (tetrahidrifurán) ^H-NMR (DMSO-dg, 250 MHz):214-215 ° C (tetrahydrofuran) 1 H-NMR (DMSO-d 6, 250 MHz):
1,17 (3H, d, J = 6 Hz); 3,53 (1H, m); 3,82 (2H, m);1.17 (3H, d, J = 6Hz); 3.53 (1H, m); 3.82 (2 H, m);
3,90 (1H, dd, J = 6 Hz); 4,01 (1H, m); 4,20 (2H, m);3.90 (1H, dd, J = 6Hz); 4.01 (1H, m); 4.20 (2 H, m);
4,79 és 4,83 (2H, mindkettő d, JAB = 6 Hz); 5,26 (1H, d, J = Hz); 5,31 és 5,45 (2H, mindkettő d,4.79 and 4.83 (2H, both d, J AB = 6 Hz); 5.26 (1H, d, J = Hz); 5.31 and 5.45 (2H, both d,
J/ B = 14 Hz); 5,78 (lH,d, J = 1 Hz); 7,69 (2H, d,J / B = 14 Hz); 5.78 (1H, d, J = 1 Hz); 7.69 (2H, d,
J = 9 Hz) és 8,24 (2H, d, J = 9 Hz) ppm.J = 9 Hz) and 8.24 (2H, d, J = 9 Hz) ppm.
IR (KBr pasztilla):IR (KBr pastilles):
3452, 2965, 2851 (gy), 1776 (váll), 1693 (váll), 1609 (gy), 1520, 1502, 1376 1220, 1194, 1176, 1135,3452, 2965, 2851 (gy), 1776 (shoulder), 1693 (shoulder), 1609 (gy), 1520, 1502, 1376 1220, 1194, 1176, 1135,
1119, 1047 és 1023 cm-*.1119, 1047 and 1023 cm -1.
B. példaExample B.
Az A. példában leírt műveletekkel R helyén különböző szubsztituenseket tartalmazó (XV) általános képletű vegyületeket állítunk elő a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületekből. R jelentéseit, az ÍR és *H-NMR spektrumok adatait (zárójelben az alkalmazott oldószerekkel), valamint a kitermeléseket a 2. táblázat szemlélteti.By the procedures described in Example A, compounds of formula (XV) having various substituents R are prepared from the corresponding compounds of formula (XIV). The R values, IR and 1 H-NMR data (in brackets with the solvents used) and yields are shown in Table 2.
2. táblázatTable 2
-5192 593-5192 593
C. példa (p-Nitro-benzil)-(5R,6S)-6-/(R)-[l ’-(terc-butil-dimetil-szihloxi)-etilJ/-2-[(l,3-dioxa-ciklohex-5-il)-tio]-2-peném-3-karboxilát mg (0,5 mmol) (l,3-dioxa-ciklohex-5-il)-tio-acetátot 5 ml vízmentes etanolban oldunk és nitrogénatmoszférában -35 °C-ra hűtjük az oldatot, majd 27 mg (0,5 mmol) nátrium-metilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 45 pericg —35 °C-on tartjuk, majd 300 mg (körülbelül 0,5 mmol) nyers (p-nitro-benzil)-(5R,6S)-6-/(R)-[r-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil]/-2-(etil-szulfinil)-2-peném-3-karboxilát 5 ml tetrahidrofuránnal készült és —50 °C-ra lehűtött oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 60 percig —35 °C-on keverjük, majd 0,029 ml (0,5 mmol) ecetsavat adunk hozzá és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot először 25 ml vízzel, majd 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyers terméket (360 mg) 100 g szilikagélen kromatografáljuk, és kloroformos elúció után 70 mg (24 %) sűrű, gumiszerű, cím szerinti vegyületet kapunk.Example C (p-Nitrobenzyl) - (5R, 6S) -6 - / (R) - [1 '- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2 - [(1,3-dioxa) -cyclohex-5-yl) thio] -2-penem-3-carboxylate mg (0.5 mmol) (1,3-dioxa-cyclohex-5-yl) thioacetate was dissolved in 5 ml of anhydrous ethanol and under a nitrogen atmosphere, After cooling to 35 ° C, sodium methylate (27 mg, 0.5 mmol) was added. The reaction mixture was heated at -35 ° C for 45 min and crude (p-nitrobenzyl) - (5R, 6S) -6 - / (R) - [r - (tert- butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2- (ethylsulfinyl) -2-penem-3-carboxylate in 5 ml tetrahydrofuran and cooled to -50 ° C. The resulting solution was stirred at -35 ° C for 60 minutes, then acetic acid (0.029 mL, 0.5 mmol) was added and the solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 mL) and the solution was washed first with water (25 mL), then with saturated brine (25 mL). The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product (360 mg) was chromatographed on 100 g silica gel to give 70 mg (24%) of the title compound as a dense, gum-like compound.
IR (CHjCIj): 5,59,5,9 és 6,57 μ.IR (CH2Cl2): 5.59.5.9 and 6.57 μ.
1 H-NMR (CDC13): 1 H-NMR (CDCl 3 ):
0,03 (3H, s); 0,07 (3H, s); 0,8 (9H, s); 1,25 (3H, d);0.03 (3H, s); 0.07 (3H, s); 0.8 (9H, s); 1.25 (3 H, d);
3,4-3,86 (4H, c); 4,0-M,5 (3H, c); 4,63 (1H, d);4,95 (1H, d); 5,27 (2H, q); 5,63 (1H, d); 7,56 (2H, d); és3.4-3.86 (4H, c); 4.0-M, 5 (3H, c); 4.63 (1H, d); 4.95 (1H, d); 5.27 (2H, q); 5.63 (1H, d); 7.56 (2 H, d); and
8,18 (2H, d) ppm.8.18 (2H, d) ppm.
A műveleteket megismételve a cím szerinti vegyületet 65 %-os kitermeléssel kapjuk.Repeat the procedure to obtain the title compound in 65% yield.
Olvadáspont: 133—134 °C (dietil-éter-petroléter) 1 H-NMR (CDC13,25O MHz):133-134 ° C (diethyl ether petroleum ether) 1 H-NMR (CDCl 3 , 25O MHz):
0,04 (3H, s); 0,07 (3H, s); 0,83 (9H, s); 1,26 (3H, d,0.04 (3H, s); 0.07 (3H, s); 0.83 (9H, s); 1.26 (3H, d,
J = 6,3 Hz); 3,5-3,75 (3H, m); 3,75 (1H, dd, J = 4,0 és 1,5 Hz); 4,2-4,4 (3H,m);4,67 és 4,97 (2H, mindkettő d, JAn = 6,2 Hz); 5,21 és 5,42 (2H,mindkettő d, JAB = 13,7 Hz); 5,67 (lH,d,J = 1,5 Hz); 7,61 (2H, d, J = 8,7 Hz); és 8,21 (2H,d,J = 8,7 Hz) ppm.J = 6.3 Hz); 3.5-3.75 (3 H, m); 3.75 (1H, dd, J = 4.0 and 1.5 Hz); 4.2-4.4 (3H, m); 4.67 and 4.97 (2H, both d, J An = 6.2 Hz); 5.21 and 5.42 (2H, both d, J AB = 13.7 Hz); 5.67 (1H, d, J = 1.5 Hz); 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz); and 8.21 (2H, d, J = 8.7 Hz) ppm.
IR (KBr pasztilla):IR (KBr pastilles):
2946, 2927, 2850, 1797 (váll), 1697 (váll), 1610,2946, 2927, 2850, 1797 (shoulder), 1697 (shoulder), 1610,
1512, 1374, 1345, 1320, 1230, 1189, 1168, 1122,1512, 1374, 1345, 1320, 1230, 1189, 1168, 1122,
1064,1025,982,931,835,801 és 772 cm-1.1064,1025,982,931,835,801 and 772 cm -1 .
í). példaI). example
A C. példában leírt módon R helyén különböző szubsztituenseket tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő a megfelelő (XIII) képletű vegyületek5 bői és tioacetátokból. R jelentéseit, a kitermelést, az IR és NMR spektrumok adatait (zárójelben az alkalmazott oldószerrel) a 3. táblázat szemlélteti.In the same manner as in Example C, compounds of formula (XIV) containing various substituents R are prepared from the corresponding compounds of formula (XIII) and thioacetates. The R values, yields, IR and NMR spectra data (in brackets with the solvent used) are shown in Table 3.
E. példa θ (p-Nitro-benzil)-(5R,6S)-6-/(R)-fl -(terc-butil-dimetil-sziliioxi)-etil]/-2-(etil-szulfinil)-2-peném-3-karboxilátExample E θ (p-Nitrobenzyl) - (5R, 6S) -6 - ((R) -fl- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2- (ethylsulfinyl) -2 penem-3-carboxylate
940 mg (4,78 mmol) 85 %-os tisztaságú m-klór-perbenzoesav 25 ml metilén-kloriddal készült oldatát 125 ml -20 °C-ra hűtött metilén-kloridban oldott 2,5 g (4,78 mmol) (p-nitro-benzil)-(5R,6S)-6-/(R)-[l ’-(terc-butil-dimetil-sziliioxi)-e til J/-2 -etil tio-2-peném-3-karboxilátot adunk nitrogén atmoszférában. A keveréket 3 órán át - 20 °C-on keveijük, majd először 70 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, azután 70 ml vízzel é; végül 70 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumbepárlás után sárga hab alakjában 2,2 g (86 %) cím szerinti vegyületet kapunk.A solution of 940 mg (4.78 mmol) of 85% pure m-chloroperbenzoic acid in 25 mL of methylene chloride was dissolved in 125 mL of methylene chloride cooled to -20 ° C (2.5 mL). nitrobenzyl) - (5R, 6S) -6 - [(R) - [1 '- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2-ethylthio-2-penem-3-carboxylate is added under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 3 hours at -20 ° C, then with 70 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with 70 ml of water; and finally washed with 70 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The methylene chloride solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 2.2 g (86%) of the title compound as a yellow foam.
IR (diklór-metán); 5,54,5,86 és 6,53 μ.IR (dichloromethane); 5.54, 5.86 and 6.53 μ.
1 H-NMR (CDCI3): 1 H-NMR (CDCl 3):
0,06, 0,08, 0,1 és 0,12 (4 s, összesen 6H); 0,8 (9H, s);0.06, 0.08, 0.1 and 0.12 (4 s, 6H total); 0.8 (9H, s);
1,12-1,58 (6H, m); 3,1 (2H, m); 3,86 (1H, m); 4,3 (1H, m); 5,3 (2H, m); 5,67 és 5,78 (2d, összesen 1H); ;0 7,54 (2H, d);és 8,18 (2H,d)ppm.1.12-1.58 (6 H, m); 3.1 (2 H, m); 3.86 (1H, m); 4.3 (1H, m); 5.3 (2 H, m); 5.67 and 5.78 (2d, 1H total); Δ 7.54 (2H, d) and 8.18 (2H, d) ppm.
F. példa (p-Nitro-benzil)-(5R,6S)-6-/(R)-[l -(terc-butil-dinietil-szilüoxi)-etil]/-2-etiltio-2-peném-3-karboxilát í5 7,3 g (0,02 mól) 3°° -((terc-butil-dimetíl-szililoxi)-etil]4 [etiltio-(tiokarbonil)-tio]-2-oxo-azetidin és4,8 g(0,048 mól) kalcium-karbonát keverékéből 70 ml 10 °C-ra hűtött metilén-kloriddal szuszpenziót készítünk és nitrogén áramban 5,85 g (0,024 mól) (p-nitro-benzil)-oxalil0 -k'oridot adunk hozzá. Ezután 20 ml metilén-kloridban oldott 4,17 ml (0,024 mól) diizopropil-etil-amint adagolunk cseppenként az elegyhez, ügyelve, hogy a hőmérséklet 12 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet 60 percigExample F (p-Nitrobenzyl) - (5R, 6S) -6 - [(R) - [1- (tert-butyldinyldinylsilyloxy) ethyl] -2-ethylthio-2-penem-3 Carboxylate δ 7.3 g (0.02 mol) 3 ° C - ((tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] 4- [ethylthio (thiocarbonyl) thio] -2-oxoazetidine and 4.8 g A suspension of calcium carbonate (0.048 mol) in methylene chloride (70 ml) cooled to 10 ° C was treated with (p-nitrobenzyl) oxalyl chloride (5.85 g, 0.024 mol) in a stream of nitrogen. diisopropylethylamine (4.17 ml, 0.024 mol) in methylene chloride (ml) was added dropwise, keeping the temperature below 12 ° C.
3. táblázatTable 3
-6192 593 °C-on keverjük, kétszer 50 ml jéghideg vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban viszkózus olajjá betöményítjük. A kapott nyers (p-nitro-benzil)-/300-[(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-2-oxo-azetidínil/oxoacetátot 300 ml etanolmentes kloroformban 5 visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogénatmoszférában forraljuk és forrás közben 2 óra alatt 50 ml etanolmentes kloroformban oldott 6,85 ml (0,04 mól) trietil-foszfitet adagolunk hozzá. A kapott oldatot 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd váku- 10 umban bepároljuk. A maradékot 800 g szilikagélen kromatografáljuk, majd toluol és etil-acetát 95 :5 arányú elegyével eluáljuk a terméket, amelyet 5,5 g (53 %) sárgaszínű hab alakjában kapunk.The mixture was stirred at -6192 ° C at 593 ° C, washed with ice-cold water (2 x 50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to a viscous oil. The crude (p-nitrobenzyl) - / 00 3 - [(tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2-oxo-azetidinyl / oxoacetate in 300 ml ethanol-free chloroform was heated at reflux for 5 under nitrogen and under reflux Triethyl phosphite (6.85 mL, 0.04 mol) in ethanol-free chloroform (50 mL) was added over 2 hours. The resulting solution was refluxed for 16 hours and then concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (800 g) and eluted with 95: 5 toluene / ethyl acetate to give 5.5 g (53%) of a yellow foam.
ÍR (diklór-metán): 5,56, 5,89 és 6,54 μ. 15 1 H-NMR (CDCI3):IR (dichloromethane): 5.56, 5.89 and 6.54 μ. 1 H-NMR (CDCl 3):
0,07 (3H, s); 0,1 (3H, s); 0,85 (9H, s); 1,12-1,53 (6H, m); 2,97 (2H,q);3,7 (lH,m);4,25 (lH,m);5,3 (2H, q); 5,63 (IH, d); 7,38 (2H, d); és 8,18 (2H, d) ppm. 200.07 (3H, s); 0.1 (3H, s); 0.85 (9H, s); 1.12-1.53 (6 H, m); 2.97 (2H, q); 3.7 (1H, m); 4.25 (1H, m); 5.3 (2H, q); 5.63 (1H, d); 7.38 (2 H, d); and 8.18 (2H, d) ppm. 20
A 4-[etiltio-(tiokarbonil)-tio]-azetidinon közbenső termék H-NMR színképe:1 H-NMR of 4- [ethylthio (thiocarbonyl) thio] azetidinone:
1 H-NMR (CDC13): 1 H-NMR (CDCl 3 ):
0,06 (6H, s); 0,8 (9H, s); 1,14-1,62 (6H, m); 3,14- 25 0.06 (6H, s); 0.8 (9H, s); 1.14-1.62 (6 H, m); 25 3,14-
- 3,63 (3H,m);4,33 (lH,m); 5,16 (2H,s);6,7 (IH, d);3.63 (3H, m); 4.33 (1H, m); 5.16 (2H, s); 6.7 (1H, d);
7,5 (2H, d); és 8,17 (2H, d) ppm.7.5 (2 H, d); and 8.17 (2H, d) ppm.
G. példaExample G
3-OQ-[(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-[etiltio-(tiokar- 30 bonil)-tio]-2-oxo-azetidin3- OQ - [(tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4- [ethylthio (thiocarbonyl) thio] -2-oxoazetidine
4,18 g(0,104 mól) nátrium-hidroxidot250ml0-5 °Cra hűtött vízben oldunk és nitrogén atmoszférában 8,5 ml (0,115 mól) etántiolt adunk hozzá. 15 perc elteltévelSodium hydroxide (4.18 g, 0.104 mol) was dissolved in chilled water (250 ml, 0-5 ° C) and ethanethiol (8.5 ml, 0.115 mol) was added under nitrogen. After 15 minutes
7,73 ml (0,12 mól) széndiszulfidot adunk az elegyhez, 35 amelyet 35 petcig 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverünk. Ezután 15 g (0,0522 mól) 4-acetoxi-3-[(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-2-azetidinon 500 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk az elegyhez, amelyet 24 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverünk. A vizes fázist 40 elválasztjuk és kétszer 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot kétszer 200 ml vízzel, majd kétszer 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 45 (18 g) 500 g szilikagélen kromatografáljuk és az adszorbensről 99 ;1 kloroform-etilacetát eleggyel eluáljuk. 9,1 g (48 %) cím szerinti tritio-karbonátot kapunk sárgaszínű hab alakjában.Carbon disulfide (7.73 mL, 0.12 mol) was added and the mixture was stirred at 0 to 5 ° C for 35 min. A solution of 4-acetoxy-3 - [(tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2-azetidinone (15 g, 0.0522 mol) in methylene chloride (500 ml) was added and the mixture was stirred vigorously at room temperature for 24 hours. . The aqueous phase was separated and extracted with methylene chloride (2 x 150 mL). The combined methylene chloride extract was washed with water (2 x 200 mL), brine (2 x 200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product obtained is chromatographed on 45 g (18 g) of silica gel (500 g) and eluted from the adsorbent with 99.1 chloroform-ethyl acetate. 9.1 g (48%) of the title trithiocarbonate are obtained in the form of a yellow foam.
IR (diklór-metán): 5,62 és 9,2 μ. 50 1 H-NMR (CDCI3):IR (dichloromethane): 5.62 and 9.2 μ. 50 1 H-NMR (CDCl 3):
0,08 (6H, s);0,8 (9H, s); 1,02-1,5 (6H,m); 3,0-3,48 (3H, m); 4,12 (IH, m); 5,54 (1H, d); és 6,57 (IH, sz)0.08 (6H, s); 0.8 (9H, s); 1.02-1.5 (6H, m); 3.0-3.48 (3 H, m); 4.12 (1H, m); 5.54 (1H, d); and 6.57 (1H, sz)
H. példa (1,3-Díoxa-ciklohex-5-il)-(p-toluol-szulfonát)Example H (1,3-Dioxo-cyclohex-5-yl) - (p-toluenesulfonate)
20,8 g (0,2 mól), glicerin és formaldehid-dímetíl-acctát egymásra hatásából származó gyűrűs vegyület-keveré- 60 két - amely 67 % l,3-dioxán-5-olt és 33 % (1,3-dioxolán-4-il)-metanolt tartalmaz — 200 ml 0 °C-ra hűtött pirldinben oldunk és nitrogén atmoszférában 38,1 g(0,2 mól) p-toluolszulfonsav-kioridot adunk hozzá. A reakcióelegyet fél órán át 0 °C-on és 20 órán át 25 °C-on kever- 65 jük, majd 500 ml 6 n vizes sósav-oldathoz öntjük és az így kapott keveréket négyszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett extraktumot kétszer 200 ml 1 n vizes sósav-oldattal, majd kétszer 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 500 ml diizopropil-éterbcn oldjuk, melyből 17,4 g fehér kristályos (l,3-dioxa-ciklohex-5-il)-tozilát válik ki (olvadáspont: 91-92 °C). Az anyalúgból további 4,3 g másodtermék kristályosodik ki. összkitermelés: 42 %.20.8 g (0.2 mole) of a mixture of cyclic compounds of glycerol and formaldehyde dimethylacetate formed by interaction of 67% 1,3-dioxan-5-ol and 33% (1,3-dioxolane). -4-yl) -methanol - dissolved in 200 ml of pyrldine cooled to 0 ° C and 38.1 g (0.2 mol) of p-toluenesulfonic acid chloride added under nitrogen. After stirring for half an hour at 0 ° C and for 20 hours at 25 ° C, the reaction mixture was poured into 500 ml of 6N aqueous hydrochloric acid and the resulting mixture was extracted four times with 200 ml of ethyl acetate. The combined extracts were washed with 1N aqueous hydrochloric acid (2 x 200 mL) and brine (2 x 200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residual oil was dissolved in 500 ml of diisopropyl ether to give 17.4 g of white crystalline (1,3-dioxa-cyclohex-5-yl) tosylate (m.p. 91-92 ° C). An additional 4.3 g of secondary product crystallized from the mother liquor. overall yield: 42%.
1 H-NMR (CDCI3): 1 H-NMR (CDCl 3):
2,45 (3H, s); 3,54-4,13 (4H, c); 4,26-4,6 (IH, m);2.45 (3H, s); 3.54-4.13 (4H, c); 4.26-4.6 (1H, m);
4,75 (2H, s); 7,3 (2H, d); és 7,8 (2H, d) ppm.4.75 (2 H, s); 7.3 (2 H, d); and 7.8 (2H, d) ppm.
I. példa (1,3-Dioxa-ciklopent4-il)-metil-(p-toluol-szulfonát)Example I (1,3-Dioxa-cyclopent4-yl) -methyl- (p-toluenesulfonate)
104,1 g (1 mól), glicerin és formaldehid-dimetil-acetál egymásrahatásából származó vegyület-keverék, — amely 67 % 1,3-dioxa-ciklohex-5-olt és 33 % (1,3-dioxa-ciklopcnt4-il)-metanolt tartalmaz — 1000 ml pirídinnel készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és nitrogén atmoszférában104.1 g (1 mol) of a mixture of glycerol and formaldehyde dimethylacetal interactions, consisting of 67% 1,3-dioxa-cyclohex-5-ol and 33% (1,3-dioxa-cyclopentyl) ) -methanol - solution of 1000 ml of pyridine is cooled to 0 ° C and under nitrogen atmosphere
76,2 g (0,4 mól) p-toluolszulfonsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, s végül 1500 ml 6 n vizes sósav-oldatot adunk hozzá. Az elegyet négyszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot kétszer 500 ml 6 n vizes sósav-oldattal, kétszer 500 ml vízzel és 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 78,4 g olajos maradékot kapunk, amely [(l,3-dioxa-ciklopent4-il)-metilj-tozilát és (1,3-dioxa-ciklohex-5-iI)-tozilát körülbelül 2 :1 arányú keveréke és amely tisztítás nélkül használható fel a következő reakciólépéshez (K. példa).76.2 g (0.4 mol) of p-toluenesulfonic acid chloride are added. The reaction mixture was allowed to stand at 0 ° C for 20 hours, then allowed to warm to room temperature, and finally 1500 ml of 6N aqueous hydrochloric acid was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (4 x 500 mL). The combined ethyl acetate extracts were washed twice with 500 mL of 6N aqueous hydrochloric acid, twice with 500 mL of water and 500 mL of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. 78.4 g of an oily residue is obtained, which is a mixture of [(1,3-dioxacyclopent4-yl) methyl] tosylate and (1,3-dioxa-cyclohex-5-yl) tosylate in a ratio of about 2: 1 and is purified by can be used for the next reaction step (Example K).
J. példa (l,3-Dioxa-ciklohex-5-il)-tioacetátExample J (1,3-Dioxa-cyclohex-5-yl) -thioacetate
28,0 g (0,108 mól) (l,3-dioxa-ciklohex-5-il)-p-tozilát és 24,6 g (0,216 niol) kálium-tioacetát 500 ml dimetil-forma niddal készült oldatát 20 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk nitrogén atmoszférában. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük és 1000 ml vízzel hígítjuk. A kapott keveréket hatszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot négyszer 500 ml vízzel és 500 ml telített vizes nátrium-klorid-olda: tál mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot desztillációval tisztítva 6,25 g (36 %) cím szerinti tioacetátot kapunk. Forráspont:70 °C/0,4 Hgmm.A solution of (1,3-dioxa-cyclohex-5-yl) -p-tosylate (28.0 g, 0.108 mol) and potassium thioacetate (24.6 g, 0.216 mmol) in dimethylformamide (500 mL) was heated at 80 ° C for 20 hours. It is maintained at a temperature of C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with 1000 mL of water. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (6 x 300 mL). The combined ethyl acetate extracts were washed with water (4 x 500 mL) and brine (500 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue was purified by distillation to give 6.25 g (36%) of the title thioacetate. Boiling point: 70 ° C / 0.4 mm Hg.
1 H-NMR (CDCI3): 1 H-NMR (CDCl 3):
2,34 (3H, s); 3,44,36 (5H, c); és 4,8 (2H, q) ppm.2.34 (3H, s); 3.44.36 (5H, c); and 4.8 (2H, q) ppm.
A műveletet megismételve 49 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet (forráspont: 85-89 °C/0,7 Hgmm).Repeat the procedure to obtain the title compound (b.p. 85-89 ° C / 0.7 mmHg) in 49% yield.
1 H-NMR (CDC13,250 MHz): 1 H-NMR (CDCl 3 , 250 MHz):
2,34 (311, s); 3,7-3,85 (3H, m); 4,05-4,2 (211, m); 4,79 (111, d, Jgcm = 6,2 Hz); 4,89 (111, d, Jgem = 6,2 Hz) ppm.2.34 (311, s); 3.7-3.85 (3 H, m); 4.05-4.2 (211, m); 4.79 (111, d, Jmcm = 6.2 Hz); 4.89 (111, d, Jgem = 6.2 Hz) ppm.
K. példa ((1,3-Dioxa-ciklopent4-il)-metil]-tioacetát g (0,3 mól), azl. példa szerint előállított (1,3-dioxa-ciklopent4-il)-tozilát és 27,4 g (0,24 mól) kálium-tio7Example K ((1,3-Dioxa-cyclopent4-yl) -methyl] -thioacetate g (0.3 mol), (1,3-dioxa-cyclopent4-yl)-tosylate prepared in Example 1 and 27.4) g (0.24 mol) of potassium thio7
192 593 acetát keverékét 1500 ml acetonban egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén atmoszférában forraljuk, A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 500 ml etil-acetát és 500 ml víz elegyében oldjuk. A vizes fázist 500 ml etil-acétáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, kétszer 500 ml vízzel és 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot, amely olajban szuszpendált szilárd anyag, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.A mixture of 192 593 acetate in 1500 ml of acetone was refluxed under nitrogen overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in 500 ml of ethyl acetate and 500 ml of water. The aqueous phase is extracted with 500 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined, washed with water (2 x 500 mL) and brine (500 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The residue, which is a solid suspended in oil, is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
Kitermelés: 20,8 g (54%) [(l,3-dioxa-ciklopent-4-il)-metil]-tozilát. Forráspont: 65—70 °C (0,2 Hgmm).Yield: 20.8 g (54%) of [(1,3-dioxa-cyclopent-4-yl) methyl] tosylate. Boiling point: 65-70 ° C (0.2 mm Hg).
A szűrésnél elkülönített szilárd anyagot éterrel mosva 18,4g(l,3-dioxa-cikIohcx-5-il)-tozilátot kapunk. hl-NMR (CDClj):The solid collected by filtration was washed with ether to give 18.4 g of (1,3-dioxacyclohcx-5-yl) tosylate. 1 H-NMR (CDCl 3):
2,37 (3H,s);3,l (2H,d),3,4-A,4(3H,c);4,86(lH,s); és 5,2 (1H, s) ppm.2.37 (3H, s); 3.1 (2H, d); 3,4-A; 4 (3H, c); 4.86 (1H, s); and 5.2 (1H, s) ppm.
L. példa [(l,3-Dioxa-ciklopent-2-il)-metil ]-tioacetátExample L [(1,3-Dioxa-cyclopent-2-yl) -methyl] -thioacetate
5,0 g (0,03 mól) 2-brómmetil-l ,3-dioxa-ciklopentán és 5,13 g (0,045 mól) kálium-tíoacetát keverékét 60 ml acetonban nitrogén atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A keveréket leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetát és 60 ml víz elegyével összerázzuk. A vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázisokat egyesítjük és 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metilén-kloridos elúció után 4,0 g (83 %) olajos terméket kapunk.A mixture of 5.0 g (0.03 mole) of 2-bromomethyl-1,3-dioxa-cyclopentane and 5.13 g (0.045 mole) of potassium thioacetate in 60 ml of acetone was refluxed overnight under nitrogen. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue is shaken with a mixture of 100 ml of ethyl acetate and 60 ml of water. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 mL), and the ethyl acetate layers were combined and washed with water (50 mL) and brine (50 mL). The ethyl acetate solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel to give 4.0 g (83%) of an oily product after elution with methylene chloride.
^-NMR (CDD13):1 H-NMR (CDD 1 3 ):
2,36 (3H, s); 3,16 (2H, d); 3,94 (4H, c);és 5,0(lH,t) ppm.2.36 (3H, s); 3.16 (2 H, d); 3.94 (4H, c) and 5.0 (1H, t) ppm.
M. példa [(2-Oxo-l,3-dioxa-diklopent-4-il)-metil]-tioacetátExample M [(2-Oxo-1,3-dioxadicyclopent-4-yl) methyl] thioacetate
5,2 g (0,02 mól) trifeníl-foszfint 50 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és nitrogén atmoszférában 3,9 ml (0,2 mól) diizopropil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá. Az oldatot 0 °C-on 30 percig keverjük, miközben csapadék képződik. A keverékhez 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,18 g (0,01 mól) glicerin-karbonátot és 1,4 ml (0,02 mól) tioecetsavat adagolunk cseppenként 0 °C hőmérsékleten. A reakcióeleggyel egy órán át 0 °C-on, majd 2 és fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 70 ml etil-acetát és 70 ml víz elegyével összerázzuk. Az etil-acetátos fázist kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vízzel és végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 600 mg szennyezett anyagot eluálunk metilén-kloriddal. A nyersterméket szilikagélen való ismételt kromatografálással tisztítjuk és az olajos terméket hexán és etil-acetát 3 :1 arányú elegyével eluáljuk. Kitermelés: 220 mg (13 %).Triphenylphosphine (5.2 g, 0.02 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL). The solution was cooled to 0 ° C and diisopropyl azodicarboxylate (3.9 mL, 0.2 mol) was added under nitrogen. The solution was stirred at 0 ° C for 30 minutes while a precipitate formed. To the mixture was added dropwise glycerol carbonate (1.18 g, 0.01 mol) and thioacetic acid (1.4 ml, 0.02 mol) in dry tetrahydrofuran (20 ml) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C and for 2 and a half hours at room temperature. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was shaken with 70 mL of ethyl acetate and 70 mL of water. The ethyl acetate layer was washed twice with 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 50 ml of water and finally with 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with 600 mg of impure material with methylene chloride. The crude product was purified by repeated chromatography on silica gel, eluting with 3: 1 hexane: ethyl acetate. Yield: 220 mg (13%).
^H-NMR (CDCI3):1 H-NMR (CDCl 3):
2,4 (3H, s); 3,25 (2H, d);és 3,94-5,07 (3H, c) ppm.2.4 (3H, s); 3.25 (2H, d); and 3.94-5.07 (3H, c) ppm.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54185483A | 1983-10-14 | 1983-10-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT35265A HUT35265A (en) | 1985-06-28 |
| HU192593B true HU192593B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=24161364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843819A HU192593B (en) | 1983-10-14 | 1984-10-11 | Process for producing 2-dioxacycloalkyl-thio-peneme derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60109589A (en) |
| KR (1) | KR870000524B1 (en) |
| DD (1) | DD232706A5 (en) |
| EG (1) | EG16841A (en) |
| ES (1) | ES8700858A1 (en) |
| FI (1) | FI81355C (en) |
| HU (1) | HU192593B (en) |
| NO (1) | NO844091L (en) |
| PH (1) | PH19986A (en) |
| PL (1) | PL145185B1 (en) |
| PT (1) | PT79345B (en) |
| SU (1) | SU1319786A3 (en) |
| YU (1) | YU43937B (en) |
| ZA (1) | ZA847980B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4656312B2 (en) * | 2005-09-13 | 2011-03-23 | 信越化学工業株式会社 | Nonaqueous electrolytic solution, secondary battery and capacitor containing cyclic carbonate-modified organosilicon compound |
-
1984
- 1984-10-11 PT PT79345A patent/PT79345B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-11 ES ES536686A patent/ES8700858A1/en not_active Expired
- 1984-10-11 HU HU843819A patent/HU192593B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-12 YU YU1751/84A patent/YU43937B/en unknown
- 1984-10-12 ZA ZA847980A patent/ZA847980B/en unknown
- 1984-10-12 SU SU843803959A patent/SU1319786A3/en active
- 1984-10-12 PH PH31329A patent/PH19986A/en unknown
- 1984-10-12 FI FI844024A patent/FI81355C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-12 JP JP59214069A patent/JPS60109589A/en active Granted
- 1984-10-12 NO NO844091A patent/NO844091L/en unknown
- 1984-10-12 DD DD84268345A patent/DD232706A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-13 KR KR1019840006346A patent/KR870000524B1/en not_active Expired
- 1984-10-13 EG EG627/84A patent/EG16841A/en active
- 1984-10-15 PL PL1984250030A patent/PL145185B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU175184A (en) | 1987-02-28 |
| PT79345A (en) | 1984-11-01 |
| PL145185B1 (en) | 1988-08-31 |
| FI844024A0 (en) | 1984-10-12 |
| FI81355C (en) | 1990-10-10 |
| FI844024L (en) | 1985-04-15 |
| KR850002986A (en) | 1985-05-28 |
| KR870000524B1 (en) | 1987-03-14 |
| DD232706A5 (en) | 1986-02-05 |
| JPH0369352B2 (en) | 1991-10-31 |
| PH19986A (en) | 1986-08-28 |
| NO844091L (en) | 1985-04-15 |
| YU43937B (en) | 1989-12-31 |
| HUT35265A (en) | 1985-06-28 |
| SU1319786A3 (en) | 1987-06-23 |
| PL250030A1 (en) | 1985-06-18 |
| PT79345B (en) | 1986-11-20 |
| FI81355B (en) | 1990-06-29 |
| ES536686A0 (en) | 1986-11-16 |
| ZA847980B (en) | 1986-05-28 |
| ES8700858A1 (en) | 1986-11-16 |
| JPS60109589A (en) | 1985-06-15 |
| EG16841A (en) | 1993-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4619924A (en) | 2-alkylthiopenem derivatives | |
| EP0130025B1 (en) | 2-alkylthiopenem derivatives | |
| EP0138538B1 (en) | 2-dioxacycloalkylthiopenem derivatives | |
| EP0138539B1 (en) | 2-azacycloalkylthiopenem derivatives | |
| KR870000525B1 (en) | Process for preparing 2-azacycloalkyl thio penem derivatives | |
| US5321020A (en) | Antibacterial 2-carbapenem derivatives | |
| EP0132101A1 (en) | 2-Heterocycloalkylthiopenem derivatives | |
| KR870000524B1 (en) | Process for preparing 2-dioxacycloalkyl thiopenem derivatives | |
| JPH0529356B2 (en) | ||
| US4895939A (en) | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| EP0392681B1 (en) | Antibacterial 2-carbapenem derivatives | |
| KR0128513B1 (en) | New antimicrobial penem derivatives and preparation method thereof | |
| HU194568B (en) | Process for producing 2-/alkyl-thio/peneme derivatives | |
| WO2004043973A1 (en) | Novel intermediate for carbapenem compound for oral administration and process for producing the same | |
| CS241091B2 (en) | Method of 2-heterocycloalkylthiopenemderivatives production | |
| PL150254B1 (en) | ||
| HU214819B (en) | New process for producing 2-carboxy carbapenem derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |