HU200320B - Process for production of derivatives of azometine - Google Patents
Process for production of derivatives of azometine Download PDFInfo
- Publication number
- HU200320B HU200320B HU881112A HU111288A HU200320B HU 200320 B HU200320 B HU 200320B HU 881112 A HU881112 A HU 881112A HU 111288 A HU111288 A HU 111288A HU 200320 B HU200320 B HU 200320B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- carried out
- inert solvent
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000013638 trimer Substances 0.000 abstract description 3
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910017717 NH4X Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 abstract 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HMPLEXRVSNXHBA-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanimine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=N HMPLEXRVSNXHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBQDLDVSEDAYAA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BBQDLDVSEDAYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1-diamine Chemical compound NC(N)=C BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
Találmányunk új azometin-származékok előállítására vonatkozik.The present invention relates to novel azomethine derivatives.
Találmányunk tárgya eljárás (1) általános képletű azometin-származékok előállítására (mely képletben n értéke 1 vagy 3;The present invention relates to a process for the preparation of azomethine derivatives of formula (I) wherein n is 1 or 3;
amennyiben n értéke 1 úgy R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport és amennyiben n értéke 3 úgy R jelentése hidrogénatom) oly módéi, hogy a (II) képletű 2-nitro-benzaldehidetif n is 1 then R is (a) or (b) and if n is 3 then R is hydrogen) such that the 2-nitrobenzaldehyde of formula (II)
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 1 és R jelentése (a) képletű csoport, valamely (III) általános képletű ammónium-sóval (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport) és metil-alkoholla, reagáltatjuk; vagy(a) in the preparation of compounds of formula I wherein n is 1 and R is a) with an ammonium salt of formula III (wherein R 1 is hydrogen or C 1-4 alkyl) and methyl; alcohol, reacting; obsession
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 1 vagy R jelentése (b) képletű csoport, inért oldószerben valamely (III) általános képletű ammónium-sóval (mely képletben Rl jelentése a fent megadott) vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk; vagyb) in the preparation of compounds of formula I wherein n is 1 or R is b) by reaction with an ammonium salt of formula III (wherein R1 is as defined above) or ammonium hydroxide in an inert solvent. ; obsession
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 3 és R jelentése hidrogénatom, inért oldószerben ammóniával reagáltatjuk;c) reacting ammonia in an inert solvent to prepare compounds of formula I wherein n is 3 and R is hydrogen;
majd az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben a reakcióelegyből kinyerjükand, if desired, recovering the compound of formula (I) thus obtained from the reaction mixture
A találmányunk szerinti eljárással előállított új, az irodalomban le nem írt azometin-származékok értékes gyógyszeripari közbenső termékek, amelyek a nifedipin nemzetközi szabadnéwcl jelzettThe novel, non-described azomethine derivatives of the present invention are valuable pharmaceutical intermediates which are designated by the International Nephedipine
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2’-nitro-fenil)-piridin3.5- dikarbonsav-dimetil-észter előállításánál alkalmazhatók. A nifedipin igen értékes és elterjedten használt kalcium-antagonista a szívizom betegségeinek kezelésére alkalmas gyógyászati hatóanyag.1.4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2'-nitrophenyl) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester. Nifedipine is a very valuable and widely used calcium antagonist for the treatment of myocardial disorders.
Az (I) általános képlet n és R jelentéseitől függően három vegyületet ölel fel, amelyek az alábbiak:Depending on the meaning of n and R, the formula I comprises three compounds, which are as follows:
-metoxi-1 -(2’-nitro-fenil)-N-(2’-nitro-fenil)-me tilén-metánamin) [(IA) képletű vegyület, R jelentése (a) képletű csoport és n értéke 1]; l-(2’-nitrofenil)-N,N’-bisz(2’-nitro-fenil)-metilén-metán-dia min [(IB) képletű vegyület, R jelentése (b) képletű csoport és n értéke 1 ]; trimer 2-nitro-benzaldehidimin vagy trimer 2-nitro-benzaldimin [(IC) képletű vegyület, R jelentése hidrogénatom és n értéke 3].-methoxy-1- (2'-nitrophenyl) -N- (2'-nitrophenyl) methylene methanamine) [Compound (IA), R is (a) and n is 1]; 1- (2'-nitrophenyl) -N, N'-bis (2'-nitrophenyl) methylene methanediamine (Compound (IB), R is (b) and n is 1); trimeric 2-nitrobenzaldehydeimine or trimeric 2-nitrobenzaldehyde (compound of formula (IC), R is hydrogen and n is 3).
A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint a (IA) képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű 2-nitro-benzaldehidet valamely (ΙΠ) áltlalános kép ctű ammónium-sóval és metilalkohollal reagáltatjuk. A (III) általános képletben levőRi alkilcsoport egyenes-vagy elágazóláncú 1— 4 szénatomos alkilcsoport lehet (pl. metil-, etil-, npropil-, izopropil-, n-butil-csoport stb). (ΙΠ) általános képletű ammónium-sóként előnyösen ammónium-acetát alkalmazhatunk. A reagensként felhasznált metil-alkoholt előnyösen fölöslegben alkalmazhatjuk, amikoris a reakcióközeg szerepét is betölti.According to process (a) of the present invention, the compound of formula (IA) is prepared by reacting the 2-nitrobenzaldehyde of formula (II) with an ammonium salt of the general formula (ΙΠ) and methyl alcohol. The R 1 alkyl group of formula (III) may be a straight or branched C 1 -C 4 alkyl group (e.g., methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, etc.). The ammonium salt of formula (ΙΠ) is preferably ammonium acetate. The methanol used as the reagent is preferably used in excess, which also serves as a reaction medium.
A reakciót tág hőmérséklet-tartományban végezhetjük el. Előnyösen -10’ +80 ’C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 15—40 ’C-on dolgozhatunk. A reakció viszonylag rövid — 15—7 óra — alatt lejátszódik; kb. 7 órás reakcióidővel már kitűnő termeléssel kapjuk a kívánt (IA) képletű vegyületet.The reaction may be carried out over a wide temperature range. Preferably, it is possible to operate at a temperature of -10 'to + 80' C, particularly preferably 15 to 40 'C. The reaction takes place in a relatively short period of 15 to 7 hours; approx. After 7 hours, the desired compound of formula (IA) is obtained in excellent yield.
A reakciót kívánt esetben más, az alkalmazott reakciókörülények között a kiindulási anyagokkal reakcióba nem lépő, inért oldószerben is elvégezhetjük.The reaction may be carried out, if desired, in other inert solvents which do not react with the starting materials under the reaction conditions employed.
A keletkező (IA) képletű vegyülete' a reakcióelegyből ismert módon izolálhatjuk. A ívi mék kinyerése igen egyszerűen á reakcióelegy lehűtésével, a szilárd reakciótermék szűréssel vagy centrifugálással történő választásával, majd mosásával és szárítással történhet. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a (LA) képletű vegyületet ugyanabban a berendezésben közvetlenül alakítjuk tovább nifedipinné.The resulting compound of formula (IA) may be isolated from the reaction mixture in a known manner. The recovery of the arcs is very simple by cooling the reaction mixture, selecting the solid reaction product by filtration or centrifugation, and then washing and drying. However, it is also possible to convert the compound of formula (LA) directly into nifedipine in the same apparatus.
A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint az (IB) képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű 2-nitro-benzaldehidet inért oldószerben valamely (III) általános képletű ammónium sóval vagy ammónium-hdiroxiddal reagáltatjuk. (III) általános képletű ammónium-sóként előnyösen ammónium-acetátot alkalmazunk. A (II) képletű 2-nitro-benzaldehid és a (ΠΙ) általános képletű ammónium-só — előnyösen ammónium-acetát — reakcióját inért oldószeres közegben végezhetjük el.According to process b) of the present invention, the compound of formula (IB) is prepared by reacting the 2-nitrobenzaldehyde (II) in an inert solvent with an ammonium salt (III) or ammonium hydroxide. Ammonium acetate is preferably used as the ammonium salt of formula (III). The reaction of the 2-nitrobenzaldehyde (II) with the ammonium salt (ΠΙ), preferably ammonium acetate, can be carried out in an inert solvent medium.
E célra az alkalmazott reakciókörülmények között a kiindulási anyagokkal rekcióba nem lépő inért oldószereket alkalmazhatunk, éspedig előnyösen poláros protikus oldószereket, mint pl. vizet, legalább 2 szénatomos alifás alkoholokat (pl. etanolt, izopropil-alkoholt stb), amidokat, (pl. formamidot, acetamidot stb) vagy dipoláris aprotikus oldószereket (pl. acetonitrilt, acetont, dimetil-szulfoxidot, nitro-benzolt stb). A reakciót előnyösen izopropil-alkoholos közegben hajthatjuk végre.For this purpose, inert solvents which do not react with the starting materials may be employed under the reaction conditions employed, preferably polar protic solvents such as, for example. water, aliphatic alcohols having at least 2 carbon atoms (e.g. ethanol, isopropyl alcohol, etc.), amides (e.g., formamide, acetamide, etc.) or dipolar aprotic solvents (e.g., acetonitrile, acetone, dimethyl sulfoxide, nitrobenzene, etc.). The reaction is preferably carried out in isopropyl alcohol.
A b) eljárás másik foganatosítási módja szerint aAccording to another embodiment of process b),
2-nitro-benzaldehidet ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk. Reakcióközegként előnyösen metanolt alkalmazhatunk.2-Nitrobenzaldehyde is reacted with ammonium hydroxide. The reaction medium is preferably methanol.
A találmányunk szerinti b) eljárást tág hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. Előnyösen 10 ’C és +80 ’C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 15—40 ’C-on dolgozhatunk. A reakció viszonylag rövid idő — 6—7 óra — alatt lejátszódik és általában már kb. 7 órás reakció után kitűnő termeléssel kapjuk a kívánt (IB) képletű vegyületet.Process b) of the present invention can be carried out over a wide temperature range. Preferably, temperatures of between 10 'C and +80' C are employed, particularly preferably 15-40 'C. The reaction is complete within a relatively short period of time, about 6-7 hours, and is usually about 1 hour. After 7 hours, the desired compound of formula (IB) is obtained in excellent yield.
A keletkező (IB) képletű vegyületet ismert módon, egyszerűen, az a) eljárásnál leírtak szerint izolálhatjuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a keletkező (IB) képletű vegyületet ugyanabban a berendezésben közvetlenül alakítjuk a kívánt nifedipinné.The resulting compound of formula (IB) can be isolated in a manner known per se, simply as described in process (a). However, it is also possible to directly convert the resulting compound of formula (IB) into the desired nifedipine in the same apparatus.
A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint a (IC) képletű vegyületet — amely monomer és trimer alakjában fordulhat elő — oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű 2-nitro-benzaldehidet inért oldószerben ammóniával reagáltatjuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy aAccording to process (c) of the present invention, the compound of formula (IC), which may be in the form of a monomer and a trimer, is prepared by reacting the 2-nitrobenzaldehyde of formula (II) with ammonia in an inert solvent. Advantageously, a
2-nitrobenzaldehíd metil-alkoholos oldatát ammóniát tartalmazó metil-alkohollal reagáltatjuk.A solution of 2-nitrobenzaldehyde in methanol is reacted with methanol containing ammonia.
A reakciót azonban más inért, az alkalmazott reakciókörülmények között a kiindulási anyagokkal reakcióba nem lépő oldószerekben is elvégezhetjük.However, the reaction may be carried out in other inert solvents which do not react with the starting materials under the reaction conditions employed.
-2HU 200320 Β így reakcióközegként a b) el ját ás során felsorolt oldószereket alkalmazhatjuk.Thus, the solvents listed in process b) can be used as the reaction medium.
A reakciót tág hőmérséklet határokon belül végezhetjük el. Előnyösen -10 ’ és +80 ”C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 15—40 ’C-on dolgozunk. A reakcióidő általában 5—25 óra.The reaction can be carried out over a wide range of temperatures. Preferably, temperatures of -10 'to +80' C are employed, particularly preferably 15 to 40 'C. The reaction time is usually 5 to 25 hours.
A kapott (IC) képletű vegyületet a reakcióelegyből ismert módon, egyszerűen izolálhatjuk, pl. az a) eljárásnál leírtak szerint. Eljárhatunk oly módon is, hogy a keletkező (IC) képletű vegyületet ugyanabban a berendezésben közvetlenül alakítjuk nifedipinné.The resulting compound of formula (IC) can be readily isolated from the reaction mixture in a known manner, e.g. as described in process a). Alternatively, the resulting compound of formula (IC) can be directly converted to nifedipine in the same apparatus.
Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek kiváló kitermeléssel állíthatók elő és eljárásunk során olyan tisztaságban keletkeznek, hogy közvetlenül átkristályosítás nélkül a gyógyszeripar szigorú követelményeinek mégfelelő minőségű nifedipinné alakíthatók.It has now been found that the compounds of formula (1) can be prepared in excellent yields and are purified in the process so that they can be directly converted to nifedipine of high quality without the need for direct recrystallization.
Találmányunk további alapja az a meglepő felismerés, hogy a (II) képletű 2-nitro-benzaldehid átalakítását ugyanazon szerves oldószeres közegben — metanolban — elvégezve, az ammónium-forrástól függően más és más szerkezetű (I) általános képletű terméket nyerünk. A ammónia-forrás és a termék szerkezetének összefüggéseit az I. táblázatban foglaljuk össze:The present invention is further based on the surprising discovery that the conversion of 2-nitrobenzaldehyde (II) into the same organic solvent medium, methanol, yields a different product of formula (I) depending on the ammonium source. The relationships between the ammonia source and the product structure are summarized in Table I:
L táblázatTable L
Ammónia forrás (O^P^tAmmonia source (O ^ P ^ t
Az (I) általános képletű új közbenső termékeket a (IV) képletű acet-ecetsav-metil-észterrel és adott esetben valamely (V) általános képletű amino-vegyölettel (mely képletben Z jelentése (c) képletű csoport, k értéke 1 és mindkét p értéke 0; vagy Z jelentése 1—5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkanoil-oxi-csoport vagy karbonát-, hidrokarbonát-, vagy hidroxid-anion, k értéke 1 és mindkét p érétke 1; vagy k értéke 0 és az egyik p értéke 0 és a másik p értéke 1) inért oldószeres közegben történő reagáltatással alakíthatók a (VI) képletű nifedipinné.The novel intermediates of formula (I) are reacted with methyl acetic acid of formula (IV) and optionally an amino compound of formula (V): wherein Z is c, k is 1 and both are p. Z is 0 or Z is a straight or branched alkanoyloxy group having from 1 to 5 carbon atoms or a carbonate, hydrocarbonate or hydroxide anion, k is 1 and each p is 1, or k is 0 and one of p is 0. and the other p is 1) converted to nifedipine of formula VI by reaction in an inert solvent medium.
A nifedipin előállítására az irodalomból több el-, járás ismeretes. A 3 485 847 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a nifedipint oly módon állítják elő, hogy 2-nitro-benzaldehidet és acetecetsav-metil-észtert metanolban fölös mennyiségű ammónia jelenlétében reagáltatnak. Az eljárás hátránya, hogy a kapott nifedipin számos melléktermékkel szennyezett. A fenti leírást kritikusan értékelő 192 546 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint a 3 485 847 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példáját reprodukálva Ί melléktermékkel szennyezett nifedipint kaptak.There are several processes known in the literature for the preparation of nifedipine. No. 3,485,847. According to U.S. Patent No. 4,600,600, nifedipine is prepared by reacting 2-nitrobenzaldehyde and methyl acetate with acetic acid in the presence of excess ammonia. The disadvantage of the process is that the resulting nifedipine is contaminated with a number of by-products. No. 192,546 critically evaluating the above description. According to Hungarian Patent Specification No. 3,485,847. Reproducing Example 1 of U.S. Pat. No. 4,623,123, nifedipine was contaminated with by-product.
A 192 546 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint nifedipint kétlépéses szintézissel állítanak elő. Az első lépés során 2-nitro-benzaldehid és acetecetsav-metil-észter katalitikus mennyiségű — 1 mól acetecetsav-metil-észterre vonatkoztatva 0,01— 0,7 mól — piperidin-acetát jelenlétében végrehajtott reakciójával kapják a 2-nitro-benzilidén-acetecetsav-metil-észtert, amelyet a második lépésben közvetlenül vagy izolálás után 3-amino-krotonsavmetil- -észterrel hoznak reakcióba. Az eljárás jó kitermeléssel tiszta terméket biztosít és a technika állása szerint a nifedipin-gyártás legkorszerűbb előállítási eljárást képezi.No. 192,546. According to the Hungarian patent, nifedipine is produced by a two step synthesis. In the first step, a catalytic reaction of 2-nitrobenzaldehyde and methyl acetate with acetic acid in the presence of 0.01-0.7 mole of methyl acetic acid in the presence of piperidine acetate affords 2-nitrobenzylideneacetic acid. methyl ester which is reacted in the second step directly or after isolation with 3-aminocrotonic acid methyl ester. The process yields a pure product in good yield and is the state of the art in the production of nifedipine.
Azonban ez az eljárás is hátrányokkal jár:However, this process also has disadvantages:
Egyrészről a szintézis időigényes; a 192 546 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint két lépése 52 órát vesz igénybe. További hátrány, hogy az eljárás során katalizátort alkalmaznak és az e célra felhasznált piperidin eltávolítása külön műveletet igényel. Az eljárás gazdaságosságát rontja az a tény, hogy a reakcióhoz felhaszált észter-mennyiség a költségesebb 3 amino-krotonsav-metil-észter teszi ki.On the one hand, synthesis is time consuming; No. 192,546. According to a Hungarian patent, its two steps take 52 hours. A further disadvantage is that the process involves the use of a catalyst and the removal of the piperidine used for this purpose requires a separate operation. The economics of the process are impaired by the fact that the amount of ester used for the reaction is the more expensive 3-aminocrotonic acid methyl ester.
A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű új közbenső termékeket oly módon alakítjuk nifedipinné, hogyThe novel intermediates of formula (I) obtainable by the process of the present invention are converted to nifedipine by:
a) 1 mól (IA) képletű vegyületet 3 mól acetecetsav-metil-észterrel és 1 mól 3-amino-krotonsavmetil-észterrel reagáltatunk; vagya) reacting 1 mol of the compound of formula IA with 3 mol of methyl acetic acid and 1 mol of 3-aminocrotonic acid methyl ester; obsession
b) 1 mól (IB) képletű vegyületet 5 mól acetecetsav-metil-észterrel és 1. mól 3-amino-krotonsavmetil-észterrel hozunk reakcióba; vagyb) reacting 1 mol of compound of formula (IB) with 5 mol of methyl acetic acid and 1 mol of 3-aminocrotonic acid methyl ester; obsession
c) 1 mól (IC) képletű vegyületet 6 mól acetecetsav-metil-észterrel reagáltatunk.c) 1 mol of compound (IC) is reacted with 6 mol of methyl acetic acid.
Az (I) általános képletű új közbenső terméket nífedipinné történő átalakítása során a fenti hátrányokat kiküszöböljük. Az eljárás rövidebb idő alatt játszódik le, ami a berendezések kihasználását javítja. Katalizátor alkalmazására nincs szükség, tehát az eljárásba nem viszünk be később eltávolítandó szennyező komponenst. Az eljárás igen jelentős előnye, hogy az (I) általános képletű új közbenső termékek nifedipinné történő átalakításánál 3-amino-krotonsav-metil-észtert vagy egyáltalán nem alkalmazunk vagy pedig mennyisége az összes észtermennyiség egyhatoda vagy egynegyede, attól függően, hogy a nifedipin előállításához közbenső termékként mely (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk.The conversion of the novel intermediate of formula (I) to nidedipine eliminates the above disadvantages. The process takes less time, which improves equipment utilization. There is no need to use a catalyst, so no impurity component to be removed later is added. A very significant advantage of the process is that the 3-aminocrotonic acid methyl ester is not used at all in the conversion of the new intermediates of formula I to nifedipine, or the amount is one-sixth or one-quarter of the total amount of esters, which product is the compound of formula (I).
Az (I) általános képletű új közbenső termékekből tehát a nifedipint az ismert eljárásoknál kedvezőbben, ipari méretekben is gazdaságosan megvalósítható módon, jó kitermeléssel és a korszerű gyógyszeripari követelményeknek megfelelő tisztaságban nyerjük.Thus, the new intermediates of formula (I) are obtained in a manner more economically feasible on an industrial scale, in good yields, and in a purity corresponding to the state of the art pharmaceuticals, in a more favorable manner than the known processes.
A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok [(Π) képletű 2-nitrobenzaldehid, (III) általános képletű ammóniumsók, ammónium-hidroxid, metil-alkohol] kereskedelmi forgalomban levő vegyületek.The starting materials used in the process of the present invention (2-nitrobenzaldehyde (Π), ammonium salts (III), ammonium hydroxide, methanol) are commercially available compounds.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.The following examples further illustrate the process without limiting the invention to the examples.
1. példa l-(2’-nitro-fenÍl)-N,N’-bisz(2,-nitro-fenil)-meti lén-metán-diaminExample 1 1- (2'-Nitrophenyl) -N, N'-bis (2 , -nitrophenyl) methylene-methanediamine
A-módszerThe method
-3HU 200320 Β-3HU 200320 Β
500 ml izo-propil-alkoholhoz keverés közben előbb 151,1 g (1 mól) 2-nitrobcnzaldehidet, majd 80 g (1,04 mól) ammónium-acetátot adagolunk. A reakcióelegyet 15 percen át 40 °C-on történő melegítés közben, majd 7 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet lehűtjük, a kiváló terméket szili jük, vízzel mossuk és szárítjuk. 141,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 98%, op.: 124—127 ’C.To 500 ml of isopropyl alcohol was added 151.1 g (1 mol) of 2-nitrobenzaldehyde, followed by 80 g (1.04 mol) of ammonium acetate. The reaction mixture was stirred at 40 ° C for 15 minutes and then at room temperature for 7 hours. The mixture is cooled, the precipitated product is filtered off, washed with water and dried. 141.6 g (98%) of the title compound are obtained, m.p.
ILmókiciILmókici
15.1 g (0,1 mól) 2-nitro-benzaldehid és 40 ml metanol oldatához keverés közben 1,7 g (0,1 mól) ammóniát tartalmazó ammónium-hidroxidot csepegtetünk. Az oldatot 25 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló terméket hűtés után szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 13,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 92%, op.: 123— 126’C.To a solution of 2-nitrobenzaldehyde (15.1 g, 0.1 mol) in methanol (40 ml) was added dropwise ammonium hydroxide (1.7 g, 0.1 mol) containing ammonia. After stirring for 25 hours at room temperature, the precipitated product is filtered off, washed with methanol and dried. Yield: 13.3 g (92%), mp 123-126'C.
2. példaExample 2
-metoxi-1 -(’-nitro-fenil)-N-(2’-nitro-fenil)-me tilén-metánamin-methoxy-1 - ('- nitrophenyl) -N- (2'-nitrophenyl) methylene methanamine
151.1 g (1 mól) 2-nitro-benzaldehidet 250 ml metil-alkoholban oldunk, majd keverés közben 80 g (1,04 mól) ammónium-acetát adunk hozzá. A reakcióelegyet 40 ’C-on 15 percen át, majd 7 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 154,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 98%, op.: 117— 118 ’C.151.1 g (1 mol) of 2-nitrobenzaldehyde are dissolved in 250 ml of methanol and 80 g (1.04 mol) of ammonium acetate are added with stirring. The reaction mixture was stirred at 40 ° C for 15 minutes and then for 7 hours at room temperature. The reaction mixture was cooled, and the precipitated solid product was filtered off, washed with water and dried. 154.5 g (98%) of the title compound are obtained, m.p.
3. példaExample 3
Trimer 2-nitro-benzaldiminTrimer 2-nitrobenzaldimine
15.1 g (0,1 mól) 2-nitro-benzaldehid 40 ml metilalkoholos oldatához keverés közben 1,7 g (0,1 mól) ammóniát tartalmazó metil-alkoholt csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a hűtés után kiváló terméket szűrjük, metil-alkohollal mossuk és szárítjuk. 11,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 75,3%, op.: 117—119’C.To a solution of 15.1 g (0.1 mol) of 2-nitrobenzaldehyde in 40 ml of methyl alcohol is added dropwise methanol containing 1.7 g (0.1 mol) of ammonia. The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 hours, and after cooling, the precipitated product is filtered off, washed with methanol and dried. Yield: 11.3 g (75.3%), m.p. 117-119'C.
Claims (17)
Priority Applications (30)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU881112A HU200320B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for production of derivatives of azometine |
| GR890100133A GR1002248B (en) | 1988-03-08 | 1989-02-28 | 1,4-dihydropyridine derivatives preparation method |
| CH799/89A CH677490A5 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-03 | |
| YU46689A YU47689B (en) | 1988-03-08 | 1989-03-06 | PROCEDURE FOR THE CORRECTION OF 1,4-DIHYDRO-PYRIDINE DERIVATIVES |
| SU894613641A SU1766254A3 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-07 | Method for synthesis of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester |
| ES8900848A ES2012687A6 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Process for the preparation of 1,4-dihydro-pyridine derivatives |
| FI891111A FI92056C (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| NL8900569A NL8900569A (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,4-DIHYDRO-PYRIDINE DERIVATIVES. |
| AT0052589A AT395586B (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | METHOD FOR PRODUCING A 1,4-DIHYDRO-PYRIDINE DERIVATE |
| IT8919690A IT1229088B (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Prodn. of 1,4-di:hydro-pyridine deriv. |
| PL1989278134A PL159098B1 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Method of obtaining derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| IL89536A IL89536A0 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| DE3907508A DE3907508A1 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | PROCESS AND INTERMEDIATE PRODUCTS, IF N N SUBSTITUTED, (2- (NITRO) -PHENYL) METHYLENIMINE FOR THE PRODUCTION OF 1,4-DI- (HYDRO) -2,6-DI- (METHYL) -4- (2 '- ( NITRO) -PHENYL) -PYRIDINE-3,5-DI- (CARBONIC ACID DIMETHYL ESTER) AND METHOD FOR PRODUCING THIS INTERMEDIATE PRODUCTS |
| SE8900813A SE469659B (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES |
| CS891454A CZ285313B6 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Process for preparing dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate |
| JP1053968A JPH01316358A (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Production of 1,4-dihydropyridine derivative |
| AU31129/89A AU615521B2 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Compounds used in the preparation of nifedipine |
| BE8900247A BE1003199A5 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AND TO NEW INTERMEDIATES USEFUL FOR THIS PREPARATION. |
| DK113189A DK113189A (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PYRIDINE DERIVATIVES |
| FR8903043A FR2628421B1 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AND NOVEL INTERMEDIATES USEFUL FOR THIS PREPARATION |
| US07/321,293 US5126457A (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Process for the preparation of 1,4-dihydro-pyridine derivatives |
| CA000593128A CA1340193C (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Process for preparing dihydropyridine derivatives |
| GB8905270A GB2216521B (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Process for the preparation of 1,4-dihydro-pyridine derivatives |
| KR1019890002844A KR0131338B1 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Method for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivative |
| US07/686,443 US5216157A (en) | 1988-03-08 | 1991-04-17 | 1,4,Dihydro-pyridine intermediates |
| GB9108770A GB2243608B (en) | 1988-03-08 | 1991-04-24 | Process for the preparation of 1,4-dihydro-pyridine derivatives |
| AT0133891A AT400241B (en) | 1988-03-08 | 1991-07-04 | Process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative |
| AT0133991A AT399873B (en) | 1988-03-08 | 1991-07-04 | Process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative |
| AT0133791A AT399872B (en) | 1988-03-08 | 1991-07-04 | Prodn. of 1,4-di:hydro-pyridine deriv. - by reacting new 2-nitro-benzylidne-amine cpds. with methyl actoacetate, used for treating hypertension |
| CY176094A CY1760A (en) | 1988-03-08 | 1994-07-15 | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU881112A HU200320B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for production of derivatives of azometine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49323A HUT49323A (en) | 1989-09-28 |
| HU200320B true HU200320B (en) | 1990-05-28 |
Family
ID=10952897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881112A HU200320B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for production of derivatives of azometine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU200320B (en) |
-
1988
- 1988-03-08 HU HU881112A patent/HU200320B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT49323A (en) | 1989-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0534520B1 (en) | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropyridines | |
| UA72768C2 (en) | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate | |
| US4769465A (en) | Process for the preparation of 2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and its hydrochloride salt | |
| KR20020067575A (en) | Method for producing N-methyl-N'-nitroguanidine | |
| CA1340193C (en) | Process for preparing dihydropyridine derivatives | |
| CA2589099A1 (en) | Optical resolution method of amlodipine | |
| HU196375B (en) | Process for producing in a given case substituted 2-//1-carbamoyl-1,2-dimethyl-propyl/-carbamoyl/-3-quinclin-carboxylic acid, nicotinic acid andbenzic acid | |
| EP0143768B1 (en) | Preparation of ortho-(alkylthiomethyl) anilines by catalytic sulfilimine rearrangement | |
| KR100646670B1 (en) | Improved Method of Preparing Lercanidipine Hydrogen Chloride | |
| HU202474B (en) | Process for producing methyl 3-aminocrotonate | |
| US6008413A (en) | Process for recrystallizing 1,3-bis(aminophenoxy benzene) | |
| US4304918A (en) | Process for preparing benzoxazolyl propionic acid derivatives | |
| SU1099842A3 (en) | Process for preparing 4-(2-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridine | |
| JPH072742A (en) | New production method of 4-amino-3-methyl-n-ethyl-n-(beta-hydroxyethyl)aniline sulfuric acid salt | |
| JPH08217749A (en) | New production of nicardipine hydrochloride and new synthetic intermediate | |
| IL127783A (en) | 4 - iodo -2[n - (n - alkylaminocarbonyl) - aminosulfonyl] benzoic acid methyl ester and derivatives thereof and method for their production | |
| US4952697A (en) | Process for the preparation of 2-nitro-3-aminopyridine, and the intermediates which are formed in the reaction | |
| KR950000215B1 (en) | Method for preparing 1,4-dihydropyridine derivative | |
| JPS5888372A (en) | Manufacture of n-carbamoylbenzoic acid sulfimide derivative | |
| KR100580940B1 (en) | Method for preparing 2-amino-4-chloro-5-nitro-6 (1H) -pyrimidinone | |
| JPS61194080A (en) | Novel ketosultam and manufacture | |
| KR100616276B1 (en) | Method for preparing 2, ene-dimethyl-ene- (3,3-diphenylpropyl) -1-amino-2-propanol | |
| JPS62273950A (en) | 4-alkoxy-3-pyrroline-2-one-1-yl-acetic acid amide, manufacture and use | |
| EP1380578A1 (en) | Process for producing nitrile compound | |
| KR20000063287A (en) | A new process for amlodipine besylate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR, HU |