HU201766B - Process for economic industrial production of 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and pharmaceutically acceptable salts thereof - Google Patents
Process for economic industrial production of 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and pharmaceutically acceptable salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU201766B HU201766B HU440287A HU440287A HU201766B HU 201766 B HU201766 B HU 201766B HU 440287 A HU440287 A HU 440287A HU 440287 A HU440287 A HU 440287A HU 201766 B HU201766 B HU 201766B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyridine
- tetrahydro
- chlorobenzyl
- thienyl
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 title claims 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical group OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- OIQDTXAPPNRLAS-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tributyl-1,3,5-triazinane Chemical compound CCCCN1CN(CCCC)CN(CCCC)C1 OIQDTXAPPNRLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- KEOKHDKWKYGPGO-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CNCCC1=CC=CS1 KEOKHDKWKYGPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUNFIVTVJXZDDJ-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CS1 WUNFIVTVJXZDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2- (2-thienyl) 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno [3,2-c] pyridine Chemical compound 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás az 5-(2-klór-benzil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói gazdaságos ipari előállítására a 2-(2-tienil)-etil-amin és formaldehid koncentrációjával, majd savas közegben történő gyűrűzárással képződött 4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]piridin és 2klór-benzil-klorid fázistranszfer-katalizátor jelen- létében történő reagáltatásával oly módon, hogy a 4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]piridint a képződési reakcióelegyben reagáltatják vízzel nem elegyedő szerves oldószer, lúgosítás és katalizátor hozzáadása után a2-klór-benzil-kloriddal. A vegyület gyulladásgátló, értágító és véralvadásgátló hatású. ül leírás terjedelme: 3 oldal, ábra nélkül HU 201 766 B -1-The present invention relates to a novel process for the commercial production of 5- (2-chlorobenzyl) 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [3,2-c] pyridine and its pharmaceutically acceptable salts in 2- (2-thienyl) \ t by reacting with ethyl amine and formaldehyde followed by ring closure in acidic medium by reacting 4,5,6,7-tetrahydro [3,2-c] pyridine and 2-chlorobenzyl chloride in a phase transfer catalyst such that 4,5,6,7-Tetrahydro [3,2-c] pyridine is reacted in the formation reaction mixture with water-immiscible organic solvent, alkalization and addition of catalyst with? 2-chlorobenzyl chloride. The compound has anti-inflammatory, vasodilatory and anticoagulant properties. Scope of description: 3 pages, without illustration EN 201 766 B -1-
Description
A találmány tárgya eljárás 5-(2-klór-benzil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói gazdaságos ipari előállítására oly módon, hogy a 2-(2-tienil)-etil-amin és formaldehid reakciójával előállított 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint közvetlenül a képződési reakcióelegyben reagáltatjuk 2-klór-benzil-kloriddal az intermedierek kipreparálása nélkül.The present invention relates to a process for the economical industrial preparation of 5- (2-chlorobenzyl) 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its pharmaceutically acceptable salts by reacting 2- (2-thienyl) 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno [3,2-c] pyridine prepared by the reaction of ethylamine with formaldehyde is reacted directly with the 2-chlorobenzyl chloride in the formation reaction mixture without preparation of intermediates.
Az 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrogén-klorid mint gyulladásgátló, értágító és véralvadásgátló gyógyszerhatóanyag, bír gyakorlati jelentőséggel.5- (2-Chlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride is of practical importance as antiinflammatory, vasodilator and anticoagulant drug.
A 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin előállítása az irodalomban eddig ismertetett eljárások alapján többféle reakcióutat követve is megvalósítható.The preparation of 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [3,2-c] pyridine can be accomplished by a variety of reaction routes according to methods known in the art.
Az egyik lehetséges megoldás szerint gyűrűzárással először kialakítják a tieno-piridin-vázat, majd a kapott vegyületet kapcsolják 2-klór-benzilkloriddal. A ciklizációt a 181.928. számú magyar szabadalmi leírás szerint 2-tienil-etil-aminból kiindulva klórmetil-metiléterrel 31%-os, l,3,5-trisz-(nbutil)-hexahidro-l,3,5-triazinnal 65%-os, kitermeléssel valósítják meg. Hasonló hozam (60-65%) érhető el formaldehiddel történő kondenzációt követő, sav hatására végbemenő gyűrűzárással, a 7503968. és 7523786. számú francia szabadalmi leírások szerint. Gronowitz és Sandberg ugyancsak formaldehiddel 82,6%-os kitermelést értek el (Ark. Kérni. 32.217.1970.).In one embodiment, the thienopyridine backbone is first formed by ring closure and then coupled with 2-chlorobenzyl chloride. The cyclization is described in U.S. Pat. Starting from 2-thienylethylamine, it is carried out in 31% yield with chloromethyl methyl ether and 65% with 1,3,5-tris-n-butylhexahydro-1,3,5-triazine. . A similar yield (60-65%) can be obtained by acid-ring closure following condensation with formaldehyde, as described in French Patent Nos. 7503968 and 7523786. Gronowitz and Sandberg also achieved a yield of 82.6% with formaldehyde (Ark. Request 32.217.1970).
A 2-klór-benzil-klorid kapcsolására a tieno-piridin-vázra szintén több lehetőség kínálkozik. így például fázistranszfer-reakcióval a 3.534.827. számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint 31,7— 63,5%-os, szerves tercier amin jelenlétében a 61.271291. számú japán szabadalmi leírás szerint kb. 72,4%-os, kálium-karbonát jelenlétében (Chim. Ther. 9.483.1974) 50%-os kitermeléssel nyerhető az 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2cjpiridin sósavas sója formájában.There are also several possibilities for coupling 2-chlorobenzyl chloride to the thienopyridine backbone. Thus, for example, the phase transfer reaction of Example 3,534,827. U.S. Patent No. 61,271291, in the presence of 31.7% to 63.5% organic tertiary amine. According to Japanese Patent Application Ser. In the presence of 72.4% potassium carbonate (Chim. Ther. 9.483.1974), 5- (2-chlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3 In the form of its hydrochloride salt.
A célvegyület előállításának egy másik lehetséges módja szerint először N-(2-klór-benzil)-2-(2-tienil)-etil-amint képeznek, majd ezt követően végzik el a ciklizációt. A gyűrűzárás megvalósítható egy lépésben vagy az intermedier kipreparálásával, például formaldehiddel a 4.127.580. USA-beli szabadalmi leírás szerint 64%-os kitermeléssel vagy a 78.01004. holland szabadalmi leírás szerint 71,4%os kitermeléssel illetve paraformaldehid alkalmazásával 75,6-83,0%-os, klór-metil-pivaláttal 51,0%-os, l,3,5-trisz-(n-butil)-hexahidro-l,3,5-triazinnal 60%-os, illetve klórmetil-metiléterrel és klórmetil-metiltioéterrel 90%-os kitermeléssel a 181.928. számú magyar szabadalmi leírás szerint.In another embodiment of the preparation of the target compound, N- (2-chlorobenzyl) -2- (2-thienyl) ethylamine is first formed and subsequently cyclized. The ring closure may be carried out in one step or by preparation of an intermediate, such as formaldehyde, as described in 4.127.580. U.S. Pat. according to the Dutch patent, in a yield of 71.4% or with paraformaldehyde 75.6-83.0%, with chloromethyl pivalate 51.0%, 1,3,5-tris (n-butyl) - hexahydro-1,3,5-triazine in 60% yield and chloromethyl methyl ether and chloromethyl methyl thioether in 90% yield. Hungarian Patent Specification No. 4,198.
Alapvető hátrányt jelent a megoldások mindkét variációja esetében, hogy a gyártás többlépéses reakciók kivitelezését igényli, illetve az, hogy az a céltermék vonatkozásában relatíve alacsony kitermelések miatt igen költséges.A major disadvantage of both variants of the solutions is that the production requires multi-step reactions and that it is very expensive for the target product due to the relatively low yields.
Vonatkozik ez a 90%-os konverzióval végbemenő, N-(2-klór-benzil)-származék gyűrűzárásával megvalósított reakcióútra is, mivei a ciklizációhoz szükséges vegyületek, a klórmetil-metiléter és a klórmetil-metiltioéter előállítása, illetve a velük való műveletek kivitelezése emeli meg a költségeket.This also applies to the ring closure of the N- (2-chlorobenzyl) derivative with 90% conversion, as and the costs.
További problémát jelent az, hogy az N-(2-kIórbenzil)-2-(2-tienil)-etil-amin előállítása önmagában is nehéz, több reakciólépést foglal magába és a kiindulási anyagokra vonatkoztatott kitermelések is igen alacsonyak. így például a 78.01004. számú holland szabadalmi leírás szerint a 2-tienil-etanolra vonatkoztatott kitermelés 70%, a 4.127.580. számú USA-beli szabadalmi leírás szerint tiofénre vonatkoztatva 39%.A further problem is that the preparation of N- (2-chlorobenzyl) -2- (2-thienyl) ethylamine is difficult in itself, involves several reaction steps and the yields of starting materials are very low. For example, 78.01004. According to Dutch Patent No. 4,127,580, the yield of 2-thienyl ethanol is 70%. U.S. Pat.
A találmány feladata az eddig ismert megoldásoknál egyszerűbben, ipari méteretekben megvalósítható gazdaságos eljárás az 5-(2-klór-benzil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide an economically feasible process for the preparation of 5- (2-chlorobenzyl) 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [3,2-c] pyridine and its pharmaceutically acceptable salts, which is simpler than previously known.
A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a reakciókörülmények alkalmas megválasztásával, a reakcióidő lényeges lerövidítésével, az intermedierek /2-(2-tienÚ)-etil-amin-förmimin, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin/ kipreparálása nélkül egy lépésben megvalósítható a céltermék előállítása. Ezáltal a gyártás gyakorlati kivitelezése nagymértékben leegyszerűsödik és a kitermelés lényeges növekedésével gazdaságossá válik.The present invention is based on the discovery that, by appropriate choice of reaction conditions, a substantial reduction in the reaction time, intermediates / 2- (2-thienyl) -ethylamine-fumrimine, 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2 Without the preparation of -c] pyridine, the target product can be prepared in one step. This greatly simplifies the practical implementation of production and becomes economical with a substantial increase in production.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy a 2-(2-tienil)-etil-aminhoz formaldehidet adagolunk, majd a reakcióelegyet tömény savval kezeljük és 2025 ’C-on kevertetjük néhány órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyhez vízzel nem elegyedő szerves oldószert adunk, lúgosítjuk és hozzáadagolunk egy alkalmas fázistranszfer katalizátort, valamint 2-klór-benzil-kloridot.According to the invention, formaldehyde is added to 2- (2-thienyl) ethylamine and the reaction mixture is treated with concentrated acid and stirred at 2025C for several hours. The reaction mixture was then quenched with water-immiscible organic solvent, basified and a suitable phase transfer catalyst and 2-chlorobenzyl chloride were added.
Tapasztalataink szerint a 2-(2-tienil)-etil-amin kondenzációja formaldehiddel 2-(2-tienil)-etilamin-formiminné formaldehid 20%-os vizes oldatában 15 perc alatt végbemegy. Mivel az intermediert nem preparáljuk ki, a formaldehidet a 2-(2-tienil)-etil-aminra számítva 1:1 mólarányban adagolva biztosítjuk. A kondenzáció és a gyűrűzárás mindössze 5-6 órát vesz igénybe.In our experience, condensation of 2- (2-thienyl) ethylamine with formaldehyde to 2- (2-thienyl) ethylamine-formimine occurs in 20% aqueous formaldehyde solution over 15 minutes. Since the intermediate is not prepared, formaldehyde is added at a molar ratio of 1: 1 to 2- (2-thienyl) ethylamine. Condensation and ring closure take only 5-6 hours.
Felismerésünk szerint, ha a reakcióelegyhez ezt követően vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például benzolt adunk és vizes lúgoldattal kezeljük, az erősen lúgos közegben a jelenlévő 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin továbbreagáltatható 2klór-benzil-kloriddal.It has now been found that addition of a water immiscible organic solvent, such as benzene, to the reaction mixture, and treatment with an aqueous alkali solution, can further react the 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [3,2-c] pyridine in 2 benzyl chloride.
Tapasztalataink szerint a reakcióhoz szükséges fázistranszfer-katalizátorként legelőnyösebben tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát alkalmazható, valamint a lúgosítást célszerű 10-40 t% nátriumhidroxid-oldattal végezni.It has been found that tetrabutylammonium hydrogen sulfate is most preferably used as the phase transfer catalyst for the reaction and that it is preferred to carry out the alkalization with 10% to 40% sodium hydroxide.
A reakcióelegyben így előállított 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridm a vizes fázisból benzollal kiextrahálható és frackionált desztillációval tisztítható.The 5- (2-chlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine thus obtained in the reaction mixture can be extracted from the aqueous phase with benzene and purified by fractional distillation.
Találmányunkat az alábbi példában részletezzük anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.The invention is illustrated by the following example without limiting our claims.
1. példaExample 1
12,7 g2-(2-tienil)-etil-aminhoz (0,1 mól) keverés közben 15 perc alatt beadagolunk 15 g 20%-os formaldehid-oldatot (14,2 ml; formaldehidtartalom 3g; 0,1 mól). Ezt követően 3 órán át forrásban lévő vízfürdőn kevertetünk. Visszahűtjük szobahőmérsékletre és beadunk 9,85 g 37%-os sósavatTo a mixture of 12.7 g of 2- (2-thienyl) ethylamine (0.1 mol) was added 15 g of a 20% formaldehyde solution (14.2 ml; formaldehyde content 3 g; 0.1 mol) over 15 minutes with stirring. The mixture was stirred in a boiling water bath for 3 hours. It was cooled to room temperature and 9.85 g of 37% hydrochloric acid was added
-2HU 201766 Β (8,3 ml; HCl-tartalom 3,65 g; 0,1 mól), 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetünk. Hozzáadunk 80 ml benzolt, 100 g 20%-os nátrium-hidroxidot, 24,29 g2-klór-benzil-kloridot (19,1 ml; 0,15 mól) és 17 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot (0,005 mól). 8 órán át szobahőmérsékleten intenzíven kevertetünk. Ezt követően a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 80 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktumokat 40 ml vízzel kirázzuk. A benzolos fázisról a benzolt vákuumban ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot vákuumban frakcionáljuk (145-150 ’C; 1,3 Hgmm). A frackionált terméket 77 ml 1,3 n sósavas etanolban oldjuk, vákuumdesztillációval töményítjük, hűtjük, szűrjük, acetonnal mossuk, vákuumban szárítjuk.2H 201766 Β (8.3 mL; HCl content 3.65 g; 0.1 mol) was stirred for 2 hours at room temperature. 80 ml of benzene, 100 g of 20% sodium hydroxide, 24.29 g of 2-chlorobenzyl chloride (19.1 ml; 0.15 mol) and 17 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.005 mol) are added. . Stir vigorously for 8 hours at room temperature. The phases are then separated and the aqueous phase is extracted with 80 ml of benzene. The combined benzene extracts were extracted with 40 ml of water. From the benzene phase, benzene is distilled off in vacuo. The distillation residue was fractionated in vacuo (145-150 ° C; 1.3 mm Hg). The fracked product was dissolved in 77 ml of 1.3N hydrochloric acid ethanol, concentrated by vacuum distillation, cooled, filtered, washed with acetone and dried in vacuo.
Kihozatal: 2,5 g (71,5%)Yield: 2.5 g (71.5%)
Op.: 208-210’C.Mp: 208-210'C.
Claims (6)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU440287A HU201766B (en) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | Process for economic industrial production of 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| JP708688A JPS6490189A (en) | 1987-09-30 | 1988-01-18 | Manufacture of 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7- tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and salt |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU440287A HU201766B (en) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | Process for economic industrial production of 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50182A HUT50182A (en) | 1989-12-28 |
| HU201766B true HU201766B (en) | 1990-12-28 |
Family
ID=10967863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU440287A HU201766B (en) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | Process for economic industrial production of 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6490189A (en) |
| HU (1) | HU201766B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH075545Y2 (en) * | 1989-01-18 | 1995-02-08 | ティアツク株式会社 | Optical head |
| DE19948320A1 (en) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Thomson Brandt Gmbh | Device for reading or writing to optical recording media |
-
1987
- 1987-09-30 HU HU440287A patent/HU201766B/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-18 JP JP708688A patent/JPS6490189A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6490189A (en) | 1989-04-06 |
| HUT50182A (en) | 1989-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0126300B1 (en) | Heterocyclic carbonate derivatives bind to retinoid receptors (RAR) | |
| CA1212672A (en) | Dihydropyridines with a positive inotropic action, new compounds, their use in medicaments, and processes for their preparation | |
| SK151699A3 (en) | Process for the preparation of pharmacologically active racemic or optically active compounds | |
| JP2001525817A (en) | Novel intermediates and methods for their preparation | |
| JPS6014030B2 (en) | Method for producing antidepressant | |
| JPH04338383A (en) | Substituted benzoxazepine and benzothiazepine | |
| HU178302B (en) | Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides | |
| JP2004500324A (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CA2046293C (en) | Preparation of substituted ethenes | |
| KR970009227B1 (en) | 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno (3,2-c)pyridine derivatives | |
| KR100359545B1 (en) | Improved Manufacturing Method of D-(+)-Biotin Intermediates | |
| EP0522956B1 (en) | Preparation of 2-(2-thienyl) ethylamine and synthesis of thieno [3,2-C] pyridine derivatives therefrom | |
| KR20040043176A (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
| KR0171221B1 (en) | N-2-chlorobenzyl-2-oxo and n-2-chlorobenzyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxahiazolidine derivatives, their preparation method and the method preparing thieno[3,2-c]pyridine derivatives synthesized therefrom | |
| PL210713B1 (en) | Chloromethylation of thiophene | |
| HU186944B (en) | Process for producing 2-oxo-5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridine derivatives | |
| CA1337695C (en) | Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-¬3,2-c|-pyridines | |
| US4656289A (en) | 1,3-dibenzyl-4-halohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-one intermediates | |
| CA2000399C (en) | Substituted thienylethylamines and process for their production | |
| CA2730224A1 (en) | Synthesis of 6,7-dihydro-1h-indeno[5,4-b]furan-8(2h)-one as intermediate in the preparation of ramelteon | |
| KR100856133B1 (en) | Improved process for preparing atorvastatin | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| JPH053472B2 (en) | ||
| CN101522635B (en) | Process for producing piperidin-4-one derivatives | |
| JP3325139B2 (en) | Method for producing thienyl ether derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT,HU |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HRH9 | Withdrawal of annulment decision | ||
| FH91 | Appointment of a representative |
Representative=s name: EMRI-PATENT IPARJOGVEDELMI KFT., HU |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): BIOGAL GYOGYSZERGYAR, HU |