HU211894A9

HU211894A9 - Növekedési hormonok felszabadulását elősegítő benzo-fuzionált laktámszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-6. és 8. igénypontokra vonatkozik.

Info

Publication number: HU211894A9
Application number: HU9500550P
Authority: HU
Inventors: William R Schoen; Richard J Bochis; Matthew J Wyvratt
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1995-06-29
Filing date: 1995-06-29
Publication date: 1995-12-28

Description

A hipofízis által kiválasztott növekedési hormon stimulálja a szervezeten belül az összes olyan szövet növekedését, amely növekedésre képes. Emellett, a növekedési hormon a következő hatásokat váltja ki a metabolikus folyamatokra:

1. Az összes sejtben növeli a fehérjeszintézis mértékét.

2. A sejtekben csökkenti a szénhidrát-felhasználás mértékét.

3. Fokozza a szabad zsírsavak mobilizálását és energiatermeléshez történő felhasználását.

A növekedési hormon kiválasztásában jelentkező elváltozások különböző betegségeket okozhatnak, ilyen például a törpeség.

A növekedési hormon felszabadulására több lehetőség ismert. A kiváltó okokra példaként említhetők vegyi anyagok, így arginin, L-3,4-dihidroxi-fenil-alanin (L-DOPA), glükagon, vazopresszin és inzulinnal kiváltott hipoglikémia, valamint egyes folyamatok, így alvás és testgyakorlás, amelyek közvetve kiváltják a növekedési hormon felszabadulását a hipofízisből a hipotalamuszra gyakorolt különböző hatások segítségével. Ilyen lehet például a szomatosztatin kiválasztásának csökkentése vagy az ismert növekedési hormon felszabadító faktor (GRF) vagy ismeretlen endogén növekedési hormon felszabadító hormonok kiválasztásának fokozása vagy mindezek együttvéve.

A fokozott növekedési hormonszintet általában exogén növekedési hormon adagolásával vagy a növekedési hormon termelését és/vagy felszabadulását stimuláló anyag adagolásával érik el. Az anyag peptid természete mindkét esetben injekció formájában történő adagolást igényel. A növekedési hormont eredetileg holttestek hipofíziséből extraháltak. Ez költséges eljárás, és azzal a veszéllyel jár, hogy a felhasznált hipofízishez társuló esetleges betegség továbbterjed a növekedési hormonnal. Újabban kifejlesztették a rekombináns növekedési hormont, amelynél nem kell számolni a betegség átvitelével, de továbbra is költséges, és csak injekció vagy orrspray formájában adagolható.

Kifejlesztettek olyan vegyületeket is, amelyek stimulálják az endogén növekedési hormon felszabadulását. Ilyenek például a GRF-fel rokon analóg peptidek, és az US 4 411 890 számú iratban ismertetett peptidek. Ezek a peptidek lényegesen kisebb molekulák, mint a növekedési hormonok, de még mindig érzékenyek a különböző proteázokra. A legtöbb pepiidhez hasonlóan biológiai potenciáljuk orális adagolás esetén alacsony.

A találmány feladata olyan vegyületek kidolgozása, amelyek nem peptid analógok, és elősegítik a növekedési hormon felszabadulását, valamint parenterálisan, nazálisán vagy orálisan adagolhatók.

A találmány összefoglalása

Azt találtuk, hogy egyes benzofuzionált laktámszármazékok stimulálják a természetes vagy endogén növekedési hormon felszabadulását. Ezek a vegyületek ezért felhasználhatók olyan állapotok kezelésére, amelyeknél a növekedési hormon termelésének vagy kiválasztásának stimulálására van szükség. Alkalmazhatók például a természetes növekedési hormon hiányában szenvedő betegeknél vagy háziállatoknál, ahol a növekedési hormon stimulálása fokozza a produktivitást.

Ennek megfelelően, a találmány tárgyát képezik a benzofuzionált laktám-származékok. A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen vegyületek előállítására. A találmány tárgya továbbá az ilyen vegyületek alkalmazása a növekedési hormon kiválasztásának fokozására embereknél és állatoknál.

A találmány tárgya továbbá a növekedési hormon kiválasztását fokozó készítmény, amely benzofuzionált laktám-származékot tartalmaz. A találmány többi tárgya világossá válik a következő leírásból.

A találmány ismertetése

A találmány szerinti új benzofuzionált laktám-származékok (I) általános képletében L jelentése (a) általános képletü csoport, n értéke 0 vagy 1, p értéke 0-3, q értéke 0-4, w értéke 0 vagy 1,

X jelentése -CO- képletü csoport, oxigénatom,

-S(O)_m- -CH(OH)-, -NR¹⁰- vagy -CH=CHképletű csoport, m értéke 0-2,

R¹, R², R^la, R²³, R^lb, és R^2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport, -S(O)mR^7a általános képletü csoport, cianocsoport, nitrocsoport, R^7bO(CH2)_v-, R^7bCOO(CH2)vR^7bOCO(CH2)_v-, R⁴R⁵N(CH2)V-, R^7bCON(R⁴) (CH2)_v- vagy R⁴R⁵NCO(CH₂)_V- általános képletü csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R^7a és R^7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport, vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet 1-3 halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, v értéke 0-3,

R^3a és R^3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R⁹ csoport R⁹ csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, R⁹ csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R⁹ csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy R^3a és R^3bközül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,

R⁹ jelentése R^4bR^l2aNCON(R^l2b)(CH2)vR^4bR^l2aNCS_N(_R'²b)(_CH2)_v-,

R^4bR^l2aNN(R^l2b)CSN(R^l2c)(CH2)vR^4bR' ^2aNN(R^12b)CON(R^12c)(CH2)_v2

HU 211 894 A9

R^4bR^l2aNN(R^12b)COO(CH,)vR^4bR^l2aNCOO(CH2)_v- vagy R^l3OCON(R^l2b)(CH₂)_váltalános kcpletű csoport, ahol v értéke 0-3,

R^12a, R’^2b és R’^2c jelentése egymástól függetlenül R⁵csoport, -OR^5a vagy -COR^5a általános képletű csoport, vagy

R^l2a és R^12b, R^12b és R^l2c, R^l3a és R^12b, R^I2aés R^4begyütt -(CH₂)_r-B-(CH₂)_s- általános képletű csoportot képeznek, ahol

B jelentése -CHR¹- általános képletű csoport, oxigénatom, -S(O)_m- vagy -NR¹⁰- általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, r és s értéke egymástól függetlenül 0-3,

R¹ és R¹⁰ jelentése a definíció szerint,

R¹³ jelentése 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, Ιό szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, -NR'°R általános képletű csoport, karboxilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R⁴, R^4b, R⁵ és R^5a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport, szubsztituált 3-10 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos alkinilcsoport vagy szubsztituált 3-10 szénatomos alkinilcsoport, ahol a fenilcsoport, alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport szubsztituense lehet egy-öt hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fluoratom, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált és alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, karboxilcsoport, formilcsoport vagy NR^R¹¹ általános képletű csoport, ahol _Rio és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, alkilrészben 1-6 szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy alkanoilrészében 1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkilcsoport,

R⁴ és R⁵ együtt -<CH₂)_r-B-(CH₂)_s- általános képletű csoportot képez, ahol

B jelentése -CHR¹- általános képletű csoport, oxigénatom, -S(O)_m- vagy -NR’°- általános kcplctű csoport, r cs s crlckc egymástól függetlenül 1-3,

R¹ és Rⁱ⁽⁾ jelentése a fenti,

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy alkilrészében 1-10 szénatomos fenil-alkil-csoport,

A jelentése (b) általános képletű csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0-3,

R⁸ és R^8a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált 110 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)_m-R^7aáltalános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált és alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxicsoport, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, formilcsoport vagy -NR¹⁰R” általános képletű csoport, ahol

R¹⁰ és R¹¹ jelentése a fenit, vagy

R⁸ és R^8a együtt -(CH₂)|- képletű csoportot képez, ahol t értéke 2-6, vagy

R⁸ és R^8a egymástól függetlenül R⁴ és/vagy R⁵-höz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, amely alkilén híd 1 -5 szénatomot tartalmaz.

A találmány kiterjed a fenti vegyűletek farmakológialag alkalmazható sóira.

A fenti értelmezésben és a leírás további részében megadott csoportok jelentése a következő:

Az alkilcsoport lehet a megadott hosszúságú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport. Példaként említhető a metil-csoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport, tercbutilcsoport, pentilcsoporl, izopentilcsoport, hexilcsoport és izohexilcsoport.

Az alkoxicsoport lehet a megadott hosszúságú egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport. Példaként említhető a metoxiesoport, etoxiesoport, propoxicsoport, izopropoxiesoport, butoxiesoport, izobutoxicsoport, tere-butoxiesoport, pentoxiesoport, izopentoxicsoport, hexoxiesoport és izohexoxicsoport.

A halogénatom lehet fluor-, klór, bróm- vagy jódatom.

Az általános képletekben a fenti csoportok többször is előfordulhatnak, és ezek értelmezése minden egyes megjelenéskor független a többitől.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyűletek és farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1, p értéke 0-3, q értéke 0-2, w értéke 0 vagy 1,

HU 211 894 A9

X jelentése oxigénatom, -S(O)_m-, -NR¹⁰- vagy -CH=CH- képletű csoport, m értéke 0-2,

R¹, R², R^la, R²³, R^lb, és R^2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkiícsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, -S(O)mR^7a, R^7bO(CH2)_v-,

R^7bCOO(CH2)v- vagy R^7bOCO(CH2)_v- általános képletű csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkiícsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R^7a és R^7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkiícsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkiícsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport valamint fenilcsoport, v értéke 0-2,

R^3a és R^3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R⁹ csoport R⁹ csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiícsoport, R⁹ csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R⁹ csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy R^3a és R^3bközül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,

R⁹ jelentése R^4bR^12aNCON(R^12b)(CH2)vR^4bR^12aNCSN(R^12b)(CH2)_v-, R⁴bR^|23NN(R^12b)CON(R^l2c)(CH2)_vR^4bR^l2aNN(R^,2b)COO(CH2)vR^R^NCOOfCHJv- vagy R¹³OCON(R^12b)(CH2)_váltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-3,

R^12a, R^12b és R^l2c jelentése egymástól függetlenül R^5acsoport, -OR^5a vagy -COR^5a általános képletű csoport, vagy

R^12a és R^12b, R^12b és R^12c, R^13a és R^12b, R^12a és R^4begyütt -{CH₂)_r-B-(CH₂)_s- általános képletű csoportot képeznek, ahol

R¹ jelentése a fenti,

R¹⁰ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkiícsoport, alkilrészben 1-6 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy alkanoilrészében 15 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport,

R¹³ jelentése 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, Ιό szénatomos alkiícsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkiícsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport,-NR¹⁰R^H általános képletű csoport, karboxilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, ahol v jelentése a fenti,

R⁴, R^4b, R⁵ és R^5a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkiícsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkiícsoport, ahol az alkilcsoport és fenilcsoport szubsztituense lehet egyöt hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fluoratom, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált és alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxicsoport, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, vagy

R⁴ és R⁵ együtt -(CH₂)_r-B-(CH₂)_s- általános képletű csoportot képez, ahol

B jelentése -CHR¹- általános képletű csoport, oxigénatom, -S(O)_m- vagy -NR¹⁰- általános képletű csoport, r és s értéke egymástól függetlenül 1-3,

R¹ és R¹⁰ jelentése a fenti,

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy alkilrészében 1-10 szénatomos fenil-alkil-csoport,

A jelentése (b) általános képletű csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0-2,

R⁸ és R^8a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkiícsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkiícsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)_m-R^7a általános képletű csoport, Ιό szénatomos alkoxicsoport, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R²csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, formilcsoport vagy -NR^IOR^H általános képletű csoport, ahol

R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkiícsoport vagy alkanoilrészében 1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkilcsoport, vagy

R⁸ és R^8a együtt -(CH₂)_t- képletű csoportot képez, ahol t értéke 2-4, vagy

R⁸ és R^8a egymástól függetlenül R⁴ és/vagy R⁵ csoportokhoz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, ahol az alkilénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1,

HU 211 894 A9 ϊ

p értéke 0-2, q értéke 0-2, w értéke 0 vagy 1,

X jelentése -S(O)_m-, vagy -CH=CH- képletű csoport, m értéke 0 vagy 1,

R¹, R², R^la, R²³, R^lb, és R^2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, -S(O)mR^7a, R^7bO(CH2)_v-,

R^7bCOO(CH2)v-, R^7bOCO(CH2)_v-, általános képletű csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R^7a és R^7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport, v értéke 0-2,

R⁹ jelentése R^4bR^12aNCON(R^l2b)(CH₂)_v~,

R^4bRi 2aNCSN(R^12b)(CH₂)_v-,

R^4bR' ^2aNN(R^12b)CON(R^12c)(CH2)vR^4bR' ^NN/R^12b)COO(CH2)_vR^4bR^,2aNcoO(CH2)v- vagy R^l3OCON(R^12b)(CH2)_váltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-2,

R'^2a, R^12b és R'^2c jelentése egymástól függetlenül R^5acsoport, -OR^5a vagy -COR^5a általános képletű csoport, vagy _R12a _és Ria _R!2b _{és R}12c _R13a _{és R}12b _R12a _{és R}4b együtt -(CH₂)_r-B-(CH₂)_s- általános képletű csoportot képeznek, ahol

B jelentése -CHR¹- általános képletű csoport, oxigénatom, -S(O)_m- vagy -NR¹⁰- általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, r és s értéke egymástól függetlenül 0-2,

R¹ jelentése a fenti,

R'° jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy alkanoilrészében 1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkilcsoport,

R¹³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R⁴, R^4b cs R^,a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituense lehet egy-öt hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy karboxilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ és R⁸³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, fluoratom, -S(O)_mR^7a általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport, vagy

R⁸ és R^8a együtt -(CH₂),- képletű csoportot képez, ahol t értéke 2, vagy

R⁸ és R⁸³ egymástól függetlenül R⁴ és/vagy R⁵ csoportokhoz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, ahol alkilénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.

Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket és farmakológiailag alkalmazható sóit, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1, p értéke 0-2, q értéke 1, w értéke 1,

X jelentése -S(O)_m-, -CH=CH- képletű csoport, m értéke 0 vagy 1,

R¹, R², R^la, R²³, R^lb, és R^2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, -S(O)mR^7a, R^7bO(CH2)v- vagy R^7bCOO(CH₂)_v- általános képletű csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R^7a és R^7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport, v értéke 0 vagy 1,

R^3a és R^3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R⁹ csoport R⁹ csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R^3a és R^3b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő.

HU 211 894 A9

R⁹ jelentése R^4bR^12aNCON(R^12b)(CH2)v-, R-«>R^,2aNN(R^12b)CON(R^12<:)(CH2)_vR^R¹ ^NNíR'^COO/CHj),R^4bR^,2aNCOO(CH2)v- vagy R¹³OCON(R^12b)(CH2)_váltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-2,

R^12a, R^12b és R^l2c jelentése egymástól függetlenül R^5acsoport, vagy

R^l2a és R^l2b, R^12b és R^l2£, R^l3a és R^12b, R^12a és R^4begyütt -(CH₂)_r-B-(CH₂)_s- általános képletű csoportot képez, ahol

R¹ jelentése a fenti,

R'°jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkanoilrészében 1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport,

R⁴, R^4b, R⁵ és R^5a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom, R* csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R²csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom,

A jelentése (b) általános képletű csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,

R⁸ és R^8a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)_m-R^7a általános képletű csoport, Ιό szénatomos alkoxicsoport, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R²csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport, vagy

R⁸ és R⁸® együtt -(CH₂)_t- képletű csoportot képez, ahol t értéke 2, vagy

Az előnyös növekedési hormon felszabadító hatással rendelkező vegyületekre példaként említhetők a következők:

1. N-[l-[[2’-[(metoxi-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

2. N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

3. N-[l-[[2’-[(etil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metiI-butánamid,

4. N-[ 1 -[[2’-[(2-propil-amino-karbonil)-amino][ 1, 1 ’bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

5· N-[ 1 -[[2’-[(amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifeni 1 ]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

6. N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metiI]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

7. N-[l-[[2’-[(piperazino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

8. N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid,

9. N-[l-[2’-[[(2-hidroxi-propil-amino)-karbonil]-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid,

10. N-[ l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-oxi][ 1,1’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

11. N-[l-[[2’-[(dimetil-amino-karbonil)-amino][l,l’bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

12. N-[l-[[2’-[[(2(R)-hidroxi-propil-amino]-karbonil]amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid,

13. N-[l-[[2’-[[(2(S)-hidroxi-propil-amino)-karbonil]amino][ 1,1’ -bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro2- oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid,

14. N-[l-[[2’-[[[[(l-Hidroxi-prop-2(R)-il]-amino]-karbonil]-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino3- metil-butánamid,

15. N-[ 1 -[ [2’ -[4-[(metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][ 1, l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid,

16. N-[l-[[2’-[2-[(metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid,

HU 211 894 A9 ‘ι

17. N-[l-[[2’-[2-[(amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l H-1-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3metil-butánamid,

18. N- [ 1 -[ [2 ’ -[(amino-karbonil)-amino] [1,1’ -bifenil]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3metil-butánamid,

19. N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

20. N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S)-hidroxi-propil]-amino3-metil-butánamid,

21. N-[ 1 -[[2’ -[(metil-amino-karbonil)-amino][ 1,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]amino-3-metil-butánamid,

22. N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3metil-butánamid,

23. N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l H-1-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino3- metil-butánamid,

24. N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo- 1H-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxipropil]-amino-3-metil-butánamid,

25. N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

26. N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxipropil]-amino-3-metil-butánamid,

27. N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

28. N-[l-[[2’-[(amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]4- il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

29. N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

30. N- [ 1 - [ [2 ’ - [(piperazi no-karboni l)-am ino] [ 1,1 ’ -bi fenil]-4-il]-metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

31. N-[l-[[2’-[[(l-hidroxi-etil-amino)-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metilpropánamid,

32. N-[ 1 -[[2’-[(metil-amino-karbonil)-oxi][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-mctil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

33. N-[l-[[2’-|[(metoxi-karbonil-melil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-iI]-2-amino-2meti 1-propánamid,

34. N-[l-[[2’-[(hidroxi-amino-karbonil)-amino][l,l’bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

35. N-[ l-[[2’-[(metoxi-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

36. N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7 fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

37. N-[ l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-aminon 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-7 trifluor-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-l -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid,

38. N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifeníl]-4-il]-metil]-7 trifluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

39. N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][ 1,1 ’-bifeníl]-4-il]-metíl]-7 trifluor-metil2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]

3- amino-3-metil-butánamid,

40. N-[ l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7 fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3metil-butánamid,

41. N-[ 1 -[[2’-[(metil-amino-karbonil)-oxi][ 1,1 ’ -bifenil]4- il]-metil]-7 fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

42. N-[l-[[2’-[2-[(metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][ 1,1 ’-bifeníl]-4-il]-metil]-7 trifluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3metil-butánamid,

43. N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]amino-3-metil-butánamid,

44. N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

45. N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]amino-3-metil-butánamid,

46. N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,r-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

47. N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

48. N-[ 1 -[[2’ [(metil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

HU 211 894 A9

49. N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

50. N-[l-[[2’-(piperazino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

51. N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2metil-propánamid,

52. N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-oxi][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

53. N-[5-[[2’-[(metoxi-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

54. N-[5-[ [2 ’ -[(metoxi-amino-karbonil)-amino] [1,1’bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5benzotiazepin-3(S)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

55. N-[5-[[2’-[(rnorfolino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

56. N-[5-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-amino-3-metil·· butánamid,

57. N-[5-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino3-metil-butánamid,

58. N-[5-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino3-metil-butánamid,

59. N-[5-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-[2(R)-hidroxipropil]-amino-3-metil-butánamid,

60. N-[5-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid.

Az alkalmazott nomenklatúrát közelebbről az alábbi példákon mutatjuk be:

1. képletű vegyület: N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3metil-butánamid képletű vegyület: N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)oxi][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid

3. képletű vegyület: N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)hidroxi-proil]-amino-3-metil-butánamid

4. vegyület: N-[5-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1,5-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid.

A találmány szerinti vegyületek legalább egy aszimmetriacentrummal rendelkeznek, amit az (I) általános képletben csillaggal jelölünk. A molekulában a különböző szubsztituensek természetétől függően további aszimmetriacentrumok is előfordulhatnak. Minden ilyen aszimmetriacentrum két optikai izomert eredményez, és ezek az optikai izomerek, közelebbről az elválasztott, tiszta vagy részben tiszta optikai izomerek, valamint ezek racém elegyei az oltalmi körhöz tartoznak. Az (I) általános képletben csillaggal jelölt asszimmetriacentrum vonatkozásában azt találtuk, hogy azok a vegyületek, amelyeknél a 3-amino szubsztituens a molekula síkja felett helyezkedik el, vagyis az (I) általános képletű vegyületek, hatékonyabbak, és ennek megfelelően előnyösebbek, mint azok a vegyületek, amelyeknél a 3-amino-szubsztituens a molekula síkja alatt található. A (X)_n szubsztituens esetében, ha n értéke 0, akkor az aszimmetriacentrum R izomernek minősül. Ha n értéke 1, akkor a centrum az R/S szabály szerint R vagy S izomernek minősül X jelentésétől függően.

Az (I) általános képletű vegyületeket általában farmakológiailag alkalmazható savaddíciós só formájában izoláljuk. Az ilyen sók származhatnak szervetlen vagy szerves savaktól. A szervetlen savakra példaként említhető a hidrogén-klorid, salétromsav, kénsav, foszforsav, míg a szerves savakra példaként említhető a hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, maleinsav, szukcinsav és malonsav. Emellett, a savas funkciós csoportot, így karboxil-csoportot tartalmazó vegyületek izolálhatók szervetlen só formájában, ahol az ellenion lehet nátrium, kálium, lítium, kalcium vagy magnézium ion, valamint valamely szerves bázistól származó ion.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket amino-laktám intermedierekből, így (Π) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. A (II) általános képletű intermedierek különböző eljárásokkal állíthatók elő.

A (3) képletű benzofuzionált laktám-származékok, ahol a laktám héttagú gyűrűt képez, előnyösen előállíthatók a (2) képletű szubsztituált tetralon-származékokból. A szubsztituált tetralon-származékok a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy megfelelően szubsztituált (1) képletű 4-fenil-vajsav-származékokból előállíthatók. Az (1) képletű vegyület ciklizálását a szokásos módon végezzük, például polifoszforsav segítségével megemelt hőmérsékleten. A reakciót az 1. reakcióvázlat mutatja.

A (2) képletű szubsztituált tetralon-származékok (3) képletű benzolaktám-származékká történő átalakítását a szokásos módon végezzük. Eljárhatunk például úgy, hogy a (3) képletű szubsztituált benzolaktám-származékok hidrogén-aziddal (Schmidt-vagy Curtius-reakció) alakítjuk ki.

A nyolctagú gyűrűt tartalmazó benzofuzionált laktám-származékok [(6) képlet] előállíthatók D. H. Jones

HU 211 894 A9 és munkatársai: J. Chem. Soc. C. 2176-2181 (1969) szerint egy sor analóg transzformációval, amelynek során (4) képletű szubsztituált 5-fenil-pentánsav-származékból indulunk ki (2. reakcióvázlat).

Mint a 3. reakcióvázlatból látható, a hattagú gyűrűt tartalmazó analóg 3-amino-benzolaktám-származékok [(11) képlet] előállíthatók a megfelelően szubsztituált (7) képletű 2-nitro-benzil-klorid- vagy -bromid-származékból A. L. Davis és munkatársai: Arch. Biochem. Biophys. 102,48-51 (1963) szerint.

A szubsztituált benzofuzionált laktám-származékoknak a kívánt 3-amino-származékká történő átalakítása egy sor ismert eljárással megvalósítható. Példaként említhető Watthey és munkatársai: J. Med. Chem. 28, 1511-1516 (1985) helyen és az itt idézett irodalmakban ismertetett módszerek. Általában először egy megfelelő 3-halogén-származékot, így klór-, brómvagy jód-származékot állítunk elő, majd a halogénatomot nukleofil reagenssel, előnyösen aziddal nitrogénatomra cseréljük. A (12) képletű 3-jód-benzolaktám-származék előállítható például úgy, hogy a megfelelő benzolaktám-származékot két ekvivalens jód-trimetil-szilánnal és jóddal reagáltatjuk alacsony hőmérsékleten. A reakciót héttagú gyűrűt tartalmazó laktámszármazékra a 4. reakcióvázlatban mutatjuk be, amely analóg a 3. reakcióvázlattal.

A jód-benzolaktám-származékot kétlépéses eljárással alakíthatjuk a kívánt (II) képletű amino-laktámszármazékká (4. reakcióvázlat). Általában úgy járunk el, hogy a (12) képletű jód-benzolaktám-származékot nátrium-aziddal reagáltatjuk N,N-dimetil-formamidban 50-100 °C közötti hőmérsékleten, amelynek során (13) képletű 3-azido-származék keletkezik. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy tetrametil-guanidinium-azidot alkalmazunk oldószerként metilén-kloridban. Fémkatalizátoron, így szénre felvitt platina katalizátoron végzett hidrogénezéssel vagy trifenil-foszfinos kezeléssel nedves toluolban (14) képletű amin-származékot kapunk. A 4. reakcióvázlatban ábrázolt módon előállíthatók a nyolctagú gyűrűt tartalmazó analóg benzolaktám-származékok is.

Királis amino-benzolaktám-származék előállításához a racemátot a szokásos módszerekkel reszolváljuk. A reszolválás megvalósítható például úgy, hogy a racém amin-származékból optikailag aktív savakkal, így D- és L-borkősavval diasztereomer sókat képzünk. Az abszolút sztereokémia különböző módszerekkel meghatározható, példaként említhető a megfelelő kristályos származék röntgensugár analízise.

Az 5. reakcióvázlat a (19) képletű királis intermedier előállítását mutatja. Ennek során 1-tetralont (15) képletű oximon keresztül Beckman-átrendezéssel héttagú (16) képletű benzolaktám-származékká alakítunk. Ezt jóddal és hexametil-diszilazánnal kezelve (17) képletű 3-jód-származékot kapunk, amit ammóniával és D-borkősavval átkristályosítás után (18) képletű diasztereomer D-borkősav sóvá alakítunk. A (19) képletű szabad amint a D-borkősav sóból kálium-karbonáttal végzett semlegesítéssel és extrakciós izolálással szabadítjuk fel.

Az X helyén kénatomot tartalmazó (II) képletű intermedierek a szakirodalomból ismert módon előállíthatók. A héttagú gyűrűt tartalmazó analóg példáján a reakciót a 6. reakcióvázlat mutatja be, ahol (27) képletű vegyületet állítunk elő (21) képletű védett ciszteinszármazékból Slade és munkatársai: J. Med. Chem. 28, 1517-1521 (1985) szerint. A 6. reakcióvázlatban CBz jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport.

A (28) és (29) képletű szulfoxid és szulfon intermedierek előállíthatók a (24) képletű vegyület különböző oxidálószerekkel, így nátrium-perjodáddal vagy metaklór-perbezoesavval végzett oxidálásával. Az X helyén kénatomot hordozó és nyolctagú gyűrűt tartalmazó analóg (II) általános képletű intermedierek homocisztein-származékból kiindulva analóg módon előállíthatók.

Az X helyén oxigénatomot hordozó (II) általános képletű vegyületek a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal előállíthatók. Példaként említhető a 7. reakcióvázlat szerinti eljárás, amelynek során a (26) képlettel analóg héttagú gyűrűt állítunk elő (30) képletű szubsztituált 3-(2-nitro-fenoxi)-propánsav-származékból J. Ott: Arch. Pharm. (Weinheim, Németország) 323 (9), 601-603 (1990) szerint.

Az X helyén oxigénatomot hordozó és hattagú gyűrűt tartalmazó (33) képletű analóg vegyületek előállíthatók egy (32) képletű szubsztituált 2-amino-fenolszármazék és klór-acetil-klorid reakciójával Huang és Chan: Synthesis 10, 851 (1984) és az ott idézett irodalmak szerint. A (31) vagy (33) képletű vegyület 3-helyzetébe ezután aminocsoportot viszünk be a 4. reakcióvázlatban ábrázolt módon.

Az X helyén karbonilcsoportot hordozó és héttagú gyűrűt tartalmazó analóg (II) általános képletű vegyületek előállíthatók triptofán-származékokból az Australian J. Chem. 33, 633-640 (1980) szerint. Az X helyén -CH=CH- képletű csoportot hordozó és héttagú gyűrűt tartalmazó analóg (II) általános képletű vegyületek előállíthatók a fent említett, és X helyén karbonilcsoportot hordozó analógokból. A (34) képletű vegyületet kémiai redukálószerrel, így nátrium-bór-hidriddel reagáltatva poláros oldószerben, így metanolban vagy etanolban (35) képletű szekunder-alkohol-származékot (X jelentése -CH(OH)- képletű csoport) kapunk.

A (35) képletű vegyületek a szokásos módon dehidratálhatók. így például a (35) képletű vegyületet inért oldószerben, így benzolban erős savval, így p-toluol-szulfonsavval telítetlen (36) képletű analóggá alakítjuk.

A (II) általános képletű vegyületek aminocsoportján szubsztituált új (III) általános képletű vegyületekké alakíthatók (9. reakcióvázlat). A (II) általános képletű vegyületek reduktív alkilezését a szokásos módon aldehiddel végezzük, például katalitikus hidrogénezéssel hidrogén és platina, palládium vagy nikkel katalizátor jelenlétében, vagy kémiai redukálószerekkel, így nátrium-ciano-hórhidriddel inért oldószerben, így metanolban vagy etanolban.

Az aminosav oldalláncnak a (III) általános képletű köztitermékhez történő hozzákapcsolását a 10. reakcióvázlat mutatja. A kapcsolás előnyösen megvalósítható

HU 211 894 A9 megfelelően védett aminosav-származékkal, például (IV) általános képletű vegyülettel, amelynek során kapcsolószerként alkalmazható például benzotriazol-1il-oxi-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluor-foszfát (BOP) inért oldószerben, így metilén-kloridban. A nemkívánatos melléktermékek elválasztását és az intermedierek tísztítását kromatográfiásan végezzük szilikagélen, például flash-kromatográfiásan [W. C. Still,

M. Kahn és A. Mitra: J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)] vagy közepes nyomású folyadékkromatográfiásán.

A10. reakcióvázlatban G jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC) vagy benzil-oxi-karbonil-csoport (CBz). Az ilyen csoportot tartalmazó (IV) általános képletű védett aminosav-származékok a kereskedelmi forgalomban általában beszerezhetők. Az oldalláncként előnyösen alkalmazható (41) képletű vegyület előnyös előállítását all. reakcióvázlat mutatja. Ennek értelmében a (37) képletű N-klór-szulfonil-izocianátot dietil-éterben izobutilénnal reagáltatjuk. A kapott (38) képletű azetidinon-származékról a klór-szulfonil-csoportot vizes nátrium-szulfittal eltávolítjuk, majd di-terc-butil-dikarbonáttal képezzük a BOC védett (40) képletű intermediert. Ezt lúgos hidrolízissel jó kitermeléssel a (41) képletű védett aminosav-származékká alakíthatjuk.

A (VII) általános képletű intermedierek előállítását a 12. reakcióvázlat szemlélteti. Ennek értelmében a megfelelő (V) általános képletű laktám-származékot (VI) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, a képletekben

Y jelentése lehasadó csoport, így klór-, bróm- vagy jódatom, O-metán-szulfonil-csoport vagy O-p-toluol-szulfonil-csoport,

G jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport vagy benziloxi-karbonil-csoport.

Az (V) általános képletű vegyület alkilezését előnyösen vízmentes dimetil-formamidban (DMF) végezzük bázis, így nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében 0,5-24 órán keresztül 20-100 °C közötti hőmérsékleten. Az alkilezés során a (VI) általános képletű alkilezőszer egyes szubsztituenseit adott esetben védőcsoporttal kell védeni. Védőcsoportként előnyösen alkalmazhatók a Protecüve Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York (1981) kézikönyvben felsorolt csoportok.

A (VI) általános képletű alkilezőszerek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok.

Az R^3a vagy R^3b helyén a fenilgyűrűhöz nitrogénatomon keresztül kapcsolódó karbamát-, szemikarbazid- vagy karbamid-származékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a (42) általános képletű, és R^3a vagy R^3b helyén nitrocsoportot tartalmazó kiindulási vegyületekből, amelyek a 13. reakcióvázlat szerint (VI) általános képletű vegyülettel végzett alkilezéssel nyerhetők.

Alkilezőszerként előnyösen alkalmazhatók a (46) képletű vegyületek, amelyek előállítását a 14. reakcióvázlat mutatja. Ennek értelmében a (43) képletű 4-tolilbórsavat (44) képletű 2-bróm-nitrobenzollal reagáltatjuk átmeneti fémkatalizátor, így tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium jelenlétében vizes nátrium-hidroxidból, vízből, 2-propanolból és benzolból álló oldószere légyben megemelt hőmérsékleten több órán keresztül, amikoris jó kitermeléssel (45) képletű vegyületet kapunk. A nem kívánatos melléktermékeket előnyösen szilikagélen a szokásos szerves oldószerekkel, így hexánnal, etil-acetáttal és metilén-kloriddal eluálva kromatográfiásan elválasztjuk. A (45) képletű vegyületek (46) képletű bromid-származékká alakítjuk N-bróm-szukcinimid segítségével széntetrakloridban gyökös iniciátor, így benzoil-peroxid vagy 2,2’-azo-bisz(izobutironitril) (AIBN) jelenlétében forralva.

Mint a 15. reakcióvázlaton látható, a (42) képletű vegyületek nitrocsoportját hidrogénezéssel fémkatalizátor, így szénre felvitt palládium jelenlétében protikus oldószerben, így metanolban vagy etanolban redukáljuk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az olyan származékoknál, ahol a meglévő funkciós csoportok nem teszik lehetővé a katalitikus hidrogénezés megvalósítását, a redukció alternatív módon is megvalósítható, például ón-kloriddal savas közegben. Megjegyezzük továbbá, hogy a (42) képletű intermedieren olyan G védőcsoportot alkalmazunk, amely kompatibilis a redukcióhoz megválasztott kísérleti körülményekkel, így például a G helyén terc-butoxi-karbonil-csoportot (BOC) tartalmazó (42) képletű intermedierek a katalitikus redukció körülmények között stabilak. A (47) képletű intermedierek aldehiddel a fent említett eljárásokkal végzett reduktív alkilezéssel új (48) képletű intermedierré alakíthatók.

A (47) képletű vegyületek megfelelő klór-formiát reagenssel piridinben vagy metilén-kloridban trietilaminnal (49) képletű karbamát-származékká alakíthatók a 16. reakcióvázlat szerint.

A (47) képletű amin intermedierek különböző eljárásokkal a megfelelő karbamid-származékká alakíthatók. Terminálisán diszubsztituált vegyületet kapunk, ha a (47) képletű vegyületet közvetlenül (50) képletű diszubsztituált karbamoil-kloriddal reagáltatjuk inért oldószerben, így metilén-kloridban trietilamin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. Emellett, (53) képletű monoszubsztituált vegyületet kapunk, ahol R^4b vagy R^12a jelentése hidrogénatom, ha az (47) képletű vegyületet (52) képletű izocianáttal reagáltatjuk. A reakciókat a 17. reakcióvázlat mutatja. Terminálisán szubsztituálatlan karbamid-származék, a (61) képlet R^12b jelentése hidrogénatom, állítható elő, ha az (56) képletű amin-származékot trimetil-szilil-izocianáttal, a (60) képletben R^,2b jelentése trimetil-szilil-csoport, reagáltatjuk.

Eljárhatunk úgy is, hogy a (47) képletű amin-származékot foszgénnel vagy ekvivalens reagenssel, így bisz(triklór-metil)-karbonát-trifoszgénnel a 18. reakcióvázlatban bemutatott módon (54) képletű izocianátszármazékká alakítjuk. Az (54) képletű izocianát-származék primer- vagy szekunderaminnal inért oldószerben, így metilén-kloridban a megfelelő (51) képletű karbamid-származékká alakítható. Emellett, az (54) képletű izocianát-származék szubsztituált hidrazinnal vagy hidroxi- vagy alkoxi-aminnal (55) képletű szemi10

HU 211 894 A9 karbazid-származékká vagy (56) képletű hidroxi- vagy alkoxi-karbamid-származékká alakítható.

Az R^3a vagy R^3b helyén a fenil-csoporthoz oxigénatomon keresztül kapcsolódó karbazát-származékot vagy karbamát-származékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az (57) képletű acetofenon-származékokból a 19. reakcióvázlat szerint. Ennek során az (57) képletű acetofenon-származékot peroxi-karbonsav, így m-klór-perbenzoesav alkalmazásával oxidatív módon átrendezzük (Baeyer-Villager reakció), amelynek során (58) képletű észter-származék keletkezik, amit erős bázis, így nátrium-hidroxid vagy lítium-hidroxid jelenlétében (59) képletű fenol-származékká hidrolizálunk. Az (59) képletű fenol-származékot izocianáttal közvetlenül (60) képletű karbamátszármazékká alakíthatjuk. Emellett, az (59) képletű fenol-származékot Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal dimetilformamidban aktiválhatjuk, és így szubsztituált hidrazin-származékkal (61) képletű karbazátszármazékká alakíthatjuk.

Az R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű végterméket a (VII) általános képletű köztitermékből a védőcsoportok egyszerre vagy egymás után történő eltávolításával kapjuk a 20. reakcióvázlat szerint.

A benzil-oxi-karbonil-csoport például egy sor ismert eljárással eltávolítható. Alkalmazható a katalitikus hidrogénezés platina vagy palládium-karalizátor jelenlétében protikus oldószerben, így metanolban. Ha más, potenciálisan reakcióképes funkciócsoport jelenléte miatt a katalitikus hidrogénezés nem alkalmazható, akkor a benzil-oxi-karbonil-csoport eltávolítható hidrogén-bromid ecetsavban felvett oldatával is. A terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC) eltávolítható erős savval, így sósavval vagy trifluor-ecetsavval oldószerben, így metilén-kloridban vagy metanolban. A többi védőcsoport eltávolításához szükséges körülmények megismerhetők a Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York (1981) című kézikönyvből.

Az R⁴ és R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a fent ismertetett módon aldehiddel reduktív módon alkilezhetők vagy különböző epoxidokkal alkilezhetők. A kapott termékek hidroklorid vagy trifluor-acetát só formájában reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiásán (HPLC) vagy átkristályosítással tisztíthatók.

Megjegyezzük, hogy a fent ismertetett reakciók sorrendje nem lényeges, és szakember számára tetszőleges módon változtatható a reakció gyorsítása vagy nem kívánt mellékreakciók elkerülése érdekében.

Az (I) általános képletű növekedési hormon felszabadító vegyületek in vitro körülmények között előnyösen alkalmazhatók annak vizsgálatára, hogy milyen módon szabályozható a növekedési hormon kiválasztódása a hipofízisből. Felhasználhatók továbbá a növekedési hormon kiválasztását befolyásoló egyéb faktorok vizsgálatára, amelyekre példaként említhető az életkor, nem, táplálkozási sajátosságok, glükóz, aminosav, zsírsav, valamint a böjti vagy nem böjti állapot. Emellett, a fenti vegyületek felhasználhatók annak vizsgálatára, hogy a többi hormon hogyan módosítja a növekedési hormon felszabadulási aktivitását. így például, már megállapították, hogy a szomatosztatin gátolja a növekedési hormon felszabadulását. A többi fontos, és a növekedési hormon felszabadulására gyakorolt hatásuk vonatkozásában vizsgálandó hormonokra példaként említhetők az ivarmirigy hormonok, így tesztoszteron, ösztradiol és progeszteron, a mellékvese hormonok, így kortizol és más kortikoidok, epinefrin és norepinefrin, a hasnyálmirigy és a gasztrointesztinális traktus hormonjai, így inzulin, glükagon, gasztrin és szekrétin, a vazoaktív intesztinális peptidek, így bombezin, és a pajzsmirigy hormonok, így tiroxin és trijód-tironin. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá egyes hipofízis hormonok, így növekedési hormon és endorfm-peptidek esetleges negatív vagy pozitív visszacsatolásának vizsgálatára, amellyel módosítják a növekedési hormon felszabadulását. A fenti vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók a növekedési hormon felszabadulását befolyásoló szubcelluláris mechanizmusok tanulmányozásához.

Az (I) általános képletű vegyületek emellett embereknek és állatoknak adagolhatók a növekedési hormon felszabadulásának in vivő kiváltása érdekében. A vegyületek adagolhatók például háziállatoknak, így sertéseknek, szarvasmarháknak és juhoknak a testi növekedés gyorsítása és fokozása, valamint a tejtermelés fokozása érdekében. Emellett ezek a vegyületek embereknél in vivő alkalmazhatók a hipofízis növekedési hormontermelő képességét vizsgáló diagnosztikai szerként. Ezen belül az (I) általános képletű vegyületek in vivő gyerekeknek is adagolhatók. Az adagolás előtt és után vett szérummintákban vizsgálhatjuk a növekedési hormon mennyiségét. A kapott eredmények összehasonlításából meghatározhatjuk, hogy a beteg hipofízise mennyire képes a növekedési hormon termelésére.

Ennek megfelelően a találmány kiterjed az olyan gyógyszerkészítményekre, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyszerészeti hordozóanyag vagy hígítóanyag mellett. A gyógyszerkészítmény az (I) általános képletű vegyületeken kívül adott esetben tartalmazhat növekedést elősegítő szert vagy más hatóanyagot, például antibiotikumot.

Növekedést elősegítő szerként alkalmazható például TRH, dietil-sztilbeszterol, teofillin, enkefalin, prosztaglandin. E származékok az US 3 239 345 számú iratban ismertetett vegyületek, például zeranol, az US 4 036 979 számú iratban ismertetett vegyületek, például szulbenox, valamint az US 4 411 890 számú iratban ismertetett peptid-származékok.

Az (I) általános képletű vegyületek kombinálhatok továbbá a növekedési hormon kiválasztását befolyásoló más hatóanyagokkal is, amelyekre példaként említhető a GHRP-6, GHRP-1 és GHRP-2, (US 4 411 890, WO 89/07110 és WO 89/07111 számú iratok), valamint a BHt 920, növekedési hormon felszabadító faktorok és ana11

HU 211 894 A9 lógjai, valamint a növekedési hormon és analógjai vagy a szomatomedinek, így IGF-1 és IGF-2.

Szakemberek számára közismert, hogy a növekedési hormon különböző ismert és potenciális hatásokkal rendelkezik. Ennek megfelelően, a találmány szerinti vegyületek az endogén növekedési hormon felszabadulásának stimulálásával ugyanúgy felhasználhatók, mint maga a növekedési hormon. Az ilyen felhasználási területekre példaként említhető a növekedési hormon felszabadulásának stimulálása idősebb hetegeknél, a glükokortikoidok katabolikus mellékhatásának gátlása, a csontritkulás kezelése, az immunrendszer stimulálása, az elmaradottság kezelése, a sebgyógyulás gyorsítása, csonttörés gyógyulásának gyorsítása, a lassú növekedés és ebből származó vesebetegségek és veseelégtelenség kezelése, a fiziológiai kis termet kezelése, például növekedési hormonhiányos gyermekeknél, vagy krónikus betegséggel összefüggő kis termet esetén, elhízás és ezzel összefüggő csökkent növekedés kezelése, Prader-Williszindrómával és Turner-szindrómával összefüggő csökkent növekedés kezelése, égési sérülések gyógyulásának gyorsítása, méhen belüli késleltetett növekedés, csontfejlődési rendellenesség, hiperkortizolizmus, és Cushing-szindróma kezelése, változó növekedési hormon felszabadulás kiváltása, a növekedési hormon helyettesítése stresszes betegeknél, excentrikus oszteokondrodisztrófia, Noonan- szindróma, schizofrénia, depresszió, Alzheimer-kór, késleltetett sebgyógyulás és pszichoszociális hiányérzés kezelése, légzési nehézségek és rendellenességek kezelése, súlyos műtétet követő fehérje katabolikus válasz gyengítése, krónikus betegség, így rák vagy AIDS hatására kialakuló leromlás és fehérjeveszteség csökkentése, fokozott inzulinszint, így nezidioblasztózis kezelése, ovuláció kiváltásának kisegítő kezelése, a csecsemőmirigy fejlődésének stimulálása és a csecsemőmirigy funkcióinak korral összefüggő csökkenésének megelőzése, sérült immunrendszer kezelése, izmok szilárdságának és mobilitásának javítása, a bőr vastagságának, a metabolikus homeosztázis, és a renális hemosztázis fenntartása legyengült idős betegeknél, a csontképzősejtek, a csontképzés és porcnövekedés stimulálása, az immunrendszer stimulálása társas állatoknál és a társas állatok öregedésével fellépő rendellenességek kezelése, a súlygyarapodás gyorsítása háziállatoknál és a gyapjútermelés stimulálása juhoknál.

A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan, parenterálisan, például intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intravénásán, szubkután injekció vagy implantátum formájában, nazálisán, vaginálisan, rektálisan, szublingulálisan vagy helyi kezeléssel, és az adagolási módnak megfelelő készítménnyé alakíthatók.

Az olrális adagolásra alkalmas szilárd készítményekre példaként említhető a kapszula, tabletta, pirula, por és granulátum. Az ilyen szilárd készítmények előállításához a hatóanyagot legalább egy inért gyógyszerészeti hordozóanyaggal, így szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel keverjük. Az ilyen készítmények további komponensként a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazzák. Ezekre példaként említhetők a csúsztatószerek, így magnézium-sztearát, valamint kapszula, tabletta és pirula esetében a pufferanyagok. A tabletta és pirula kívánt esetben bélben oldódó bevonattal látható el.

Az orálisan adagolható folyékony készítményekre példaként említhető az emulzió, oldat, szuszpenzió, szirup és elixír, amely a szokásos gyógyszerészeti hígítóanyagot, így vizet tartalmaz. A további komponensekre példaként említhető a nedvesítő szer, emulgeáló szer, szuszpendáló szer, édesítő szer, ízesítő anyag és illatosító anyag.

A parenterális adagolásra alkalmazhatók a steril vizes és nem vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók. Nem vizes oldószerként vagy hordozóanyagként alkalmazható például propilénglikol, polietilénglikol, növényi olaj, így olívaolaj vagy kukoricaolaj, zselatin, és injektálható szerves észter, így etil-oleát. Az ilyen készítményekben alkalmazható segédenyagokra példaként említhetők a tartósítószerek, nedvesítőszerek, emulgeálószerek és diszpergálószerek. Az ilyen készítmények sterilizálása megvalósítható például a baktériumokat visszatartó szűrőn keresztül történő szűréssel, sterilizáló szer alkalmazásával, besugárzással vagy melegítéssel. Alkalmazhatók továbbá olyan steril, szilárd készítmények is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt steril vízzel vagy más steril közeggel injektálható készítménnyé alakítunk.

Rektális vagy vaginalis adagolásra alkalmazhatók a szuppozitóriumok, amelyek a hatóanyag mellett hordozóanyagként például kakaóvajat vagy szuppozitórium viaszt tartalmaznak.

A nazális vagy szublinguális adagolásra alkalmas készítményeket a szokásos adalékanyagokkal állítjuk elő.

A találmány szerinti készítményben lévő hatóanyag dózisa széles határok között változtatható, és a kiválasztott adagolási formától függően állítjuk be. A dózis függ továbbá az elérni kívánt terápiás hatástól, az adagolás módjától és a kezelés időtartamától. A napi dózis mértéke általában 0,0001-100 mg/kg testtömeg, ami embereknél és állatoknál hatékonyan elősegíti a növekedési hormon felszabadulását.

A találmány szerinti megoldást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

/. példa ’-[(Metoxi-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-I-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluoracetát

A lépés l-Tetralon-oxim

Egy keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott négynyakú 50 literes lombikban gőzfürdő felett 4,6 liter vízhez 3,72 kg (27,36 mól) nátriumacetátot adunk kevertetés közben. Ezután 1,9 kg

HU 211 894 A9 (27,36 mól) hidroxilamin-hidrokloridot adagolunk hozzá. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 12 liter etanolt, majd 1,994 kg (13,68 mól) 1-tetralont adunk. Az adagolótölcsért további 1,7 liter etanoilal a reakcióelegy be öblítjük. A kapott halvány narancssárga szuszpenziót 40 perc alatt 75 °C hőmérsékletre melegítjük, és további 75 percen keresztül 75-85 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután külső jéghűtéssel lehűtjük, és 32 ’C belső hőmérséklet elérése után 15 perc alatt 60 liter jeget tartalmazó 200 literes edénybe szivattyúzzuk. A reakcióedényt további 2 liter vízzel a 200 literes edénybe öblítjük. A jég megolvadása után az elegyet szűrjük, és a nedves szűrletet 4 liter vízzel mossuk. Ezután 1 órán keresztül vízsugárvákuumban szárítjuk, majd két tálcára osztjuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten 2 napon keresztül tovább szárítjuk. így 2,094 kg (13,01 mól, 95%) terméket kapunk.

'H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ = 1,90 (m, 2H), 2,80 (t, 6 Hz, 2H), 2,88 (t, 6 Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 3H),

7,90 (d, 8 Hz, IH), 8,9 (brs, IH).

B lépés

2,3,4,5-Tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on

Egy ke verővel, hőmérővel, nitrogén bevezetővel és visszafolyató hűtővel ellátott háromnyakú 22 literes lombikban 10 liter metán-szulfonsavhoz 2,6 kg (18,61 mól) foszfor-pentoxidot adunk. A foszfor-pentoxid maradékát további 1,6 liter metán-szulfonsavval a reakcióedénybe öblítjük. Az elegyet 2.5 órán keresztül 90 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd jégfürdőn 50 °C hőmérsékletre hűtjük, és 15 perc alatt több részletben 2,00 kg (12,41 mól) 1-tetralon-oximot adunk hozzá. Az elegyet 10 percen keresztül 63 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lassan 80 ’C hőmérsékletre fűtjük, és 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 70 liter jégre szivattyúzzuk, és 90 perc alatt 11,25 liter 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 28 ’C alatt maradjon. Az elegyet ezután szűrjük, és a reakcióedényt 4 liter szűrlettel átöblítjük. A nedves, rózsaszín anyagot 8 liter vízzel mossuk, majd 45 percen keresztül vízsugárvákuumban szárítjuk. Ezután két tálcára osztjuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten 2 napon keresztül tovább szárítjuk. így 1,9 kg (11,79 mól, 95%) terméket kapunk.

'H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ = 2,24 (m, 2H), 2,38 (t, 6 Hz, 2H), 2,82 (t, 6 Hz, 2H), 7,03 (d, 8 Hz, IH),

7,13 (m, IH), 7,24 (m, 2H), 8,63 (brs, IH).

C lépés

3-Jód-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on

1,8 kg (11,17 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on 22,33 liter metilén-klorid és 11,78 liter (55,83 mól) hexametil-diszilazán elegyében felvett szuszpenzióját 10 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 30 ’C hőmérsékletre hűtjük, és egy részletben 8,503 kg (33,5 mól) jóddal elegyítjük. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 4,926 kg nátrium-szulfit 44 liter vízben felvett oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és a fenti reakcióelegyet több részletben intenzív kevertetés közben 10 ’C alatti hőmérsékleten ehhez az oldathoz töltjük. A reakcióedényt 22,33 liter metilén-kloriddal öblítjük, és a mosófolyadékot a fenti elegyhez öntjük. Az elegyet intenzíven elkeverjük, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. A vizes fázist eltávolítjuk, és 22,33 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 11 liter vízzel mossuk, és vákuumban mintegy 5 liter térfogatra bepároljuk. A maradékot 55 liter loluollal elegyítjük, és vákuumban 10 liter térfogatra bepároljuk. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrt anyagot további 5 liter toluollal mossuk, majd vákuumban szobahőmérsékleten 24 órán keresztül szárítjuk. így 1,842 kg (6,42 mól, 57%) terméket kapunk.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 2,6-2,8 (m, 3H),

2,93 (m, IH), 4,64 (t, 8 Hz, IH), 6,97 (d, 8 Hz, IH),

7,10-7,35 (m, 3H), 7,55 (br s, IH).

D lépés

3(R)-Amino-2,3,4,5-tetrahdiro-]H-]-benzazepin-2on-D-borkősav-só

1,79 kg (6,24 mól) 3-jód-2,3,4,5-tetrahidro-lH-lbenzazepin-2-ont 6,2 liter metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót autoklávba töltjük. 1,55 liter kondenzált ammóniát adunk hozzá, az autoklávot lezárjuk, és kevertetés közben 1 óra alatt 100 ’C hőmérsékletre melegítjük. 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, amelynek során a belső nyomás 1033-1067 kPa. A reakcióelegyet polietilén edénybe töltjük, és az autoklávot kétszer 8 liter metanollal kiöblítjük. A mosófolyadékot vákuumban 30 ’C hőmérsékleten bepároljuk, majd a reakcióelegyhez töltjük. A reakcióelegyet vákuumban 30 ’C hőmérsékleten közel szárazra pároljuk, majd a maradékot 4 liter etil-acetátban oldjuk, és vákuumban 30 ’C hőmérsékleten szárazra pároljuk.

712 g nátrium-kloridot 2 liter vízben oldunk, és 1,0 kg nátrium-karbonátot 6 liter vízben oldunk. Két liter nátrium-karbonát oldatot adunk a koncentrált maradékhoz, és a kapott szuszpenzót extraháló edénybe viszszük. További 2 liter nátrium-karbonát oldatot adunk a maradékhoz, és az oldatot az extraháló edénybe viszszük. A maradék nátrium-karbonát oldatot hasonló módon használjuk. A nátrium-klorid oldatot a nátriumkarbonát/aminolaktám emulzióhoz adjuk, és a kapott elegyet 10 percen keresztül kevertetjük. Ezután négyszer 6 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat szárazra pároljuk, a maradékot 2 liter etanoilal hígítjuk, és a szuszpenziót vákuumban szárazra párolva 1,171 kg nyers terméket kapunk.

A nyers terméket 8 liter etanolban szuszpendáljuk, és egy részletben 900 kg D-borkősavval elegyítjük. 7 liter vizet adunk hozzá, az elegyet 77 ’C hőmérsékletre melegítjük, további 45 liter etanoilal hígítjuk, és tovább melegítjük. Ezután 43 ’C hőmérsékletre hűtjük, és oltóiszappal kezeljük (az oltóiszapot a fent leírt módon állítjuk elő 10,50 g nyers termékből és 9,1 g D-borkősavból). Az oldatot 48 órán keresztül szobahő13

HU 211 894 A9

Z mérsékleten hagyjuk, majd a szuszpenziót szűrjük, a nedves anyagot 1,8 liter etanollal mossuk, nitrogén atomoszférában és vízsugárvákuumban 20 órán keresztül szárítjuk, majd szárítótálcákon vákuumban 24 órán keresztül tovább szárítjuk. így 354 g (1,085 mól, 17,4%) terméket kapunk.

'H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ = 2,13 (m, IH), 2,51 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,68 (t, 6 Hz, IH), 3,98 (s,

2H), 7,05 (d, 8 Hz, IH), 7,16 (t, 8 Hz, IH), 7,30 (m,

2H), 7,6 (br s, 5H), 10,26 (br s, IH).

E lépés

3(R)-Amino-2,3,4,5-tetrahidro-IH-]-benzazepin-2on

229,23 g (0,700 mól) 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on-D-borkősav-só 4 liter vízben felvett oldatához 194 g (1,40 mól) kálium-karbonátot adunk. Ezután további 100 g és 135 g kálium-karbonát adagolásával pH = 10,5 értékre állítjuk. Az elegyet négyszer 4 liter metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. A vizes fázist 1,4 kg nátrium-kloriddal kezeljük, és négyszer 4 liter metilén-kloriddal ismét extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. A kétszer 16 liter extraktumot egyesítjük, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. így 115,5 g terméket kapunk, amely 1,6 tömeg% szennyezőanyagot tartalmaz. Ez a vizsgálatok szerint 7-jód-3(R)-amino2,3,4,5-tetrahidro- IH-1 -benzazepin-2-on.

107,02 g (0,607 mól) fenti intermedier 1,712 liter etanolban felvett oldatát szobahőmérsékleten 276 kPa nyomáson 4,00 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátoron 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, így 101,08 g (0,574 mól, 94,4%) terméket kapunk.

F lépés

4,4-Dimetil-azetidin-2-on

Egy mágneses keverővei, hőmérővel, benyúló hűtővel és nitrogén bevezetővel ellátott három literes háromnyakú gömblombikban 1 liter étert töltünk. A lombikot -65 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 500-600 ml izobutilént kondenzálunk bele. A benyúló hűtőt csepegtető tölcsérre cseréljük, és 1,5 óra alatt 200 ml (325 g, 2,30 mól) klórszulfonil-izocianátot csepegtetünk az elegyhez. Ezután

1,5 órán keresztül -65 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd a száraz jég/aceton hűtőfürdőt metanol/jég fürdőre cseréljük, és a belső hőmérsékletet hagyjuk lassan -5 C értékre emelkedni. Ez idő alatt megindul a reakció, a belső hőmérséklet 15 ’C értékre nő, és gázfejlődés észlelhető. A belső hőmérsékletet néhány percen keresztül 15 ’C értéken tartjuk, majd ismét -5 ’C értékre csökkentjük, és az elegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A metanol/jég fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán keresztül kevertetjük.

A reakcióelegyet mechanikai keverővei ellátott, háromnyakú 12 literes gömblombikba visszük, és 2 liter éterrel hígítjuk. Intenzív kevertetés közben 2 liter telített vizes nátrium-szulfit oldattal elegyítjük, majd 1 óra elteltével további 1 liter telített vizes nátrium-szulfit oldatot adunk hozzá, végül nátrium-hidrogén-karbonáttal mintegy pH - 7 értékre állítjuk. Az elegyet további 30 percen keresztül kevertetjük, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. Az éteres fázist eltávolítjuk, és a vizes fázist kétszer 1 liter éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat egyszer 500 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal és egyszer 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres fázist eltávolítjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 33 g halványsárga olajat kapunk. A vizes fázist szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, és háromszor 1 liter éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat a fent leírt módon mossuk és szárítjuk, majd az eredeti 33 g halványsárga olajjal egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így 67,7 g terméket kapunk. A vizes fázist négyszer 1 liter metilén-kloriddal tovább extraháljuk, és a fent leírt módon mossuk, és szárítjuk. így további 74,1 g terméket kapunk. A vizes fázist négyszer 1 liter metilén-kloriddal ismét extrahálva további 21,9 g terméket kapunk. Az egyesített terméket (163,7 g, 1,65 mól, 72%) a G lépésben további tisztítás nélkül felhasználjuk.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 1,45 (s, 6H), 2,75 (d, 3 Hz, 2H), 5,9 (brs, IH).

G lépés

N-(t-Butoxi-karbonil)-4,4-ditnetil-azetidin-2-on Egy mágneses keverővei, hőmérővel, nitrogén bevezetővel és adagolótölcsérrel ellátott ötliteres háromnyakú gömblombikba 88,2 g (0,89 mól) 4,4-dimetil-azetidin-2ont (F lépés), 800 ml metilén-kloridot, 150 ml (1,08 mól) trietil-amint és 10,9 g (0,089 mól) 4-dimetil-amino-piridint töltünk. Az oldathoz kevertetés közben és szobahőmérsékleten 15 perc alatt 235 g (1,077 mól) di-terc-butildikarbonát 300 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 liter metilén-kloriddal hígítjuk, és 500 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal, 500 ml vízzel és 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 180,3 g nyers terméket kapunk narancssárga szilárd anyag formájában, amely a H lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 1,50 (s, 9H),1,54 (s, 6H), 2,77 (s, 2H).

H lépés

3-t-Butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánsav Egy mágneses keverővei, hőmérővel, nitrogén bevezetővel és adagolótölcsérrel ellátott háromliteres háromnyakú gömblombikba 180,3 g (0,89 mól) N-(t-butoxi-karbonil)-4,4-dimetil-azetidin-2-on 1 liter tetrahidrofüránban felvett oldatát töltjük. Az oldatot 0-5 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 30 perc alatt 890 ml 1,0 mól/1 vizes lítium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0-5 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1 liter éterrel és 1 liter vízzel hígítjuk. A fázisokat hagyjuk szétválni, és a

HU 211 894 A9 vizes fázist további 1 liter éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 liter telített vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal megsavanyítjuk, és egyszer 1 liter, majd kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 173 g sárga olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Ezt az anyagot meleg hexánban felvesszük, szűrjük, és nagy vákuumban szárítjuk. így

168,5 g (0,775 mól, 87%) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 1,39 (s, 6H), 1,44 (s,

9H), 2,72 (s, 2H).

FAB-MS C_i0H₁₉NO₄-re számítva 217, talált 218 (M+M, 54%).

I lépés

3- t-Butoxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidm-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-butánamid

8,70 g (49,4 mmól) 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro2- oxo-lH-l-benzazepin-2-on (E lépés) 100 ml metilén-kloridban felvett oldatához 10,73 g (49,4 mmól)

3- t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánsavat (H lépés) és 13,8 ml (10,0 g, 99 mmól, 2 ekvivalens) trietilamint adunk. A reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük, majd egy részletben 26 g (59 mmól,

1,2 ekvivalens) benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot adunk hozzá, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor 5%-os vizes citromsavval, kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist eltávolítjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen etilacetát/hexán 4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 17,42 g (46,4 mmól, 94%) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 1,37 (s, 6H), 1,44 (s,

9H), 1,95 (m, IH), 2,46 (d, 15 hz, IH), 2,59 (d, 15

Hz, IH), 2,6-3,0 (m, 3H), 4,53 (m, IH), 5,30 (br s,

IH), 6,72 (d, 7 Hz, IH), 6,98 (d, 8 Hz, IH), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,82 (brs, IH).

FAB-MS C₂oH₂₉N₃0₄-re számítva 375, talált 376 (M+M, 70%).

J lépés

4- Metil-2’-nitro-1,1’-bifenil g (0,25 mól) 4-tolil-bórsav és 34 g (0,168 mól) 2bróm-l-nitrobenzol 170 ml 5n nátrium-hidroxid oldatban, 57 ml vízben, 215 ml izopropanolban és 1080 ml benzolban felvett elegyéhez intenzív kevertetés közben és nitrogén atmoszférában 11,9 g tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládiumot adunk. A kevert kétfázisú reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, celiten szűrjük, és a szűrt anyagot friss benzollal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot (46,1 g) preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen hexán/etil-acetát 20:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 28,05 g terméket kapunk.

EI-MS C₁₃HnNO₂-re számítva 213, talált 213 (M⁺).

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 2,38 (s, 3H), 7,20 (m, 4H), 7,34 (m, 2H), 7,59 (t, IH), 7,8 (d, IH).

K lépés

4-Bróm-metil-2 ’-nitro-1,1 ’-bifenil

6,0 g (28,2 mmól) 4-metil-2’-nitro-l,r-bifenil (J lépés), 4,99 g (28,2 mmól) N-bróm-szukcinimid és 653 mg AIBN 75 ml széntetrakloridban felvett oldatát negatív kálium-jodid tesztig (1,5 óra) visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 8,41 g nyers terméket kapunk. Ή-NMR vizsgálat szerint a termék mintegy 75 tömeg% monobróm-származékot és 10 tömeg% dibróm-származékot tartalmaz 15 tömeg% reagálatlan kiindulási anyag mellett.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 4,53 (s, 2H), 7,2-7,7 (m, 7H), 7,85 (m, IH).

EI-MS C₁₄H₁₀BrN-re számítva 272, talált 272, 274 (M⁺).

L lépés

4-Hidroxi-metil-2 ’-nitro-l, 1 ’-bifenil

7,27 g (24,8 mmól) 4-bróm-metil-2’-nitro-l,r-bifenil 50 ml ecetsavban felvett oldatához 4,88 g (49,1 mmól) kálium-acetátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, és a csapadékot kétszer ecetsavval mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-éterrel eldörzsöljük. Az éteres fázist egymás után vízzel, háromszor telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk, 5 ml 6n, metanolos kálium-hidroxid oldattal elegyítjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel ecetsavmentesre mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 620 mg 2’-nitro-l,l’-bifenil-4-karboxaldehidet, majd 3,06 g (13,4 mmól, 54%) 4-hidroxi-metil2’-nitro-l,r-bifenilt kapunk.

M lépés

4-(Tetrahidm-piranil-oxi)-metil-2 ’-nitro-l, 1 ’-bifenil 3,06 g (13,4 mmól) 4-hidroxi-metil-2’-nitro-l,r-bifenil és 1,8 ml (20,1 mmól) 3,4-dihidro-pirán 50 ml metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 336 mg (1,34 mmól) piridinium-p-toluol-szulfonátot adunk. 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikor is vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag

HU 211 894 A9 már nem mutatható ki. A reakcióelegyet 300 ml etil-éterrel hígítjuk, az éteres fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot preparatív, nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen hexán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 4,47 g terméket kapunk.

N lépés

4-(Tetrahidro-piranil-oxi )-metil-2 ’-amino-1,1 ’-bifenil

4,12 g (13,2 mmól) 4-(tetrahidro-piranil-oxi)-metil2’-nitro-l,l’-bifenil 100 ml metanolban felvett oldatát 276 kPa nyomáson 5 tömeg% palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 2 óra alatt befejeződik. A reakcióelegyet diatomaföldön szűrjük, a szűrt anyagot metanollal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 3,57 g terméket kapunk.

O lépés

4-Hidmxi-metil-2 ’-(metoxi-karbonil)-amino-l ,1 ’bifenil

500 mg (1,76 mmól) (tetrahidro-piranil-oxi)-metil-2amino-1,1 ’-bifenil 6 ml piridinben felvett oldatához 0,41 ml (5,3 mmól) metil-klór-formiátot adunk. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-éterben felvesszük, és vízzel háromszor mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szántjuk, szüljük, és vákuumban bepároljuk. így 547 mg nyers 4-(tetrahidro-piranil-oxi)-metil-2’-(metoxi-karbonilj-amino-1,1’ -bifenilt kapunk.

250 mg nyers 4-(tetrahidro-piranil-oxi)-metil-2’-(metoxi-karbonil)-amino-1,1-bifenil 4 ml metanolban felvett oldatához 1 ml 10%-os, metanolos p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen metilén-klorid/metanol 100:3 eleggyel eluálva tisztítjuk, így 137 mg terméket kapunk.

FAB-MS (Li⁺) C_]5H₁₅NO₃-ra számítva 257, talált 264 (M+Li).

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 3,51 (s, 3H), 4,75 (s,

2H), 6,62 (br s, IH), 7,14 (dd, 2H), 7,34 (dd, IH),

7,4 (dd, 4H).

P lépés

4-Bróm-metil-2 ’-(metoxi-karbonil)-amino-1,1’-bifenil

239 mg (0,93 mmól) 4-hidroxi-metil-2’-(metoxikarbonil)-amino-1,1’-bifenil 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához 3,0 ml (22,7 mmól) bróm-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd további metilén-kloriddal hígítjuk, és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen metilén-klorid/metanol 100:3 eleggyel eluálva tiszítjuk. így 190 mg terméket kapunk.

Q lépés

N-[l-[[2’-[(Metoxi-karbonil)-amino}[ 1,1 ’-bifenil )4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-l-benzazepin-3(R)-il]-3t-butoxi-karbonil-amino-3-metilbutánamid

222 mg (0,594 mmól) 3-t-butoxi-karbonil-amino-3metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H- 1-benzazepin3(R)-iI)-butánamid (I lépés) 6 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatához 30 mg 60 tömeg%-os, olajos nátrium-hidrid diszperziót (18 mg nátrium-hidrid, 0,75 mmól, 1,3 ekvivalens) adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 190 mg (0,594 mmól) szilárd 4-bróm-metil-2’-(metoxi-karbonil)-amino-l,l’-bifenilt adunk hozzá. 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal, és ezután 50 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen metilén-klorid/metanol 100:3 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 231 mg (0,376 mmól, 63%) terméket kapunk.

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1,23 (s, 3H), 1,33 (s,

3H), 1,39 (s, 9H), 1,85 (m, IH), 2,40 (dd, 2H), 2,49 (m, IH), 2,54 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,53 (m, IH),

4,94 (d, IH), 5,17 (d, IH), 6,53 (br s, IH), 6,66 (d,

IH), 7,2 (m, 12H), 8,09 (d, IH).

R lépés

N-[l-[[2’-[(Metoxi-karbonil)-anüno][l,r-bi.fenil]-4il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-ilJ-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát 86 mg (0,14 mmól) Q lépés szerinti vegyületet 2 ml metilén-kloridban felvett oldatához 1,0 ml trifluorecetsavat adunk. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1%-os vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízből liofilizálva 69 mg (0,13 mmól, 96%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

FAB-MS: C₃₀H₃₄N₄O₄-re számítva 514, talált 515 (M+M).

'H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 1,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,12 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,52 (dd, 2H),

2,6 (m, 2H), 3,54 (br s, 3H), 4,40 (dd, IH), 5,02 (d,

IH), 5,28 (d, IH), 7,30 (m, 12H), 7,54 (br s, IH).

2. példa

N-[l-[[2 ’-l(Metil-amino-karbonil)-amino][l, 1 ’-bifenil ]-4-il ]-metil J-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A lépés

N-[ l-[[2’-Nitro)[l,r-bifenilJ-4-ilJ-metilJ-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-amino3-metil-butánamid

A cím szerinti vegyületet 4-bróm-metil-2’-nitrol,l’-bifenilből (1. példa K lépés) és 3-terc-butoxi-kar16

HU 211 894 A9 bonil-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lHl-benzazepin-3(R)-il)-butánamidból (1. példa I lépés) állítjuk elő az 1. példa Q lépésben leírt módon. ’H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ= 1,34 (s, 6H), 1,41 (s,

9H), 1,83 (m, IH), 2,35-2,70 (m, 5H), 4,50 (m,

IH), 4,84 (d, 15 Hz, IH), 5,23 (d, 15 Hz, IH), 5,27 (s, IH), 6,64 (d, 7 Hz, IH), 7,1-7,6 (m, 11H), 7,80 (d, 8 Hz, IH).

FAB-MS C₃₃H₃₈N₄O₆-ra számítva 586, talált 587 (M+M).

B lépés

N-[l-[[2 ’-Amino)[ 1, r-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-l H-l -benzazepin-3(R)-il]-amino3-metil-butánamid

7,79 g (13,23 mmól) A lépés szerinti vegyület és 0,9 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátor 200 ml metanolban felvett oldatát 276 kPa nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort celiten kiszűijük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. így 6,6 g (11,9 mmól, 90%) terméket kapunk. FAB-MS: C₃₃H₄N₄O₄-re számítva 556, talált 557 (M+M).

’H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1,32 (s, 6H), 1,39 (s,

9H), 1,87 (m, IH), 2,51 (dd, IH), 2,59 (m, IH),

4,51 (m, IH), 4,89 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,32 (br s,

IH), 6,71 (d, IH), 6,81 (s, IH), 7,21 (m, 10H).

C lépés

N-[ l-[[2 ’-[(Metil-amino-karbonil)-amino ][1,I ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-3-amino-3metil-butánamid

88,4 mg (0,158 mmól) B lépés szerinti vegyület 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához szobahőmérsékleten 0,5 ml (8,5 mmól) metil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát/n-hexán 3:1 eleggyel eluáljuk. így 66 mg (0,11 mmól, 68%) terméket kapunk.

‘H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ= 1,21 (s, 3H), 1,23 (s,

3H), 1,39 (s, 9H), 1,89 (m, IH), 2,49 (dd, H), 2,60 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 4,50 (m, IH), 4,95 (d, IH),

5,06 (d, IH), 5,26 (br s, IH), 6,24 (br s, IH), 6,70 (d, IH), 7,22 (m, 11H), 7,71 (d, IH).

D lépés

N-[ l-[[2’-[( Metil-amino-karbonil)-amino ][1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát mg (0,11 mmól) C lépés szerinti vegyület 2 ml metilén-kloridban felvett oldatához 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1%-os vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 26 mg (0,051 mmól, 46%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

FAB-MS: C₃₀H₃₅N₅O₃-ra számítva talált 536 (M+Na).

’H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,13 (m, IH), 2,39 (m, IH), 2,54 (dd, IH),

2,63 (s, 3H), 3,29 (dd, IH), 4,59 (d, IH), 5,11 (d,

IH), 7,22 (m, 10H), 7,60 (d, IH).

3. példa

N-[l-[[2’-[(Etil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil ]-4-il ]-metil J-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l Η-1 benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A lépés

N-[ I-[[2 '-[(Etil-amino-karbonil)-amino}[ 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-amino)[l,rbifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 benzazepin-3(R)-il]-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3metil-butánamidból (2. példa B lépés) és etil-izocianátból állítjuk elő a 2. példa C lépésében leírt módon.

B lépés

N-[ l-[[2 '-[(Etil-amino-karbonil)-aminoJl 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet az A lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példa D lépésében leírt módon. FAB-MS: C₃₁H₃₇N₅O₃-ra számítva 527, talált 550 (M+Na).

‘H-NMR (2400 MHz, CD₃OD): δ = 1,04 (t, 3H), 1,34 (s,

3H), 1,38 (s, 3H), 2,14 (m, IH), 2,34 (m, IH), 2,52 (dd,

2H), 2,62 (m, 2H), 3,09 (q, 2H), 4,41 (dd, IH), 5,01 (d,

IH),5,24(d, IH), 7,24(m, 1 IH), 7,60(d, IH).

4. példa

N-[ l-[[2'-[(2-PiOpil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’bifenil ]-4-ilJ-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-7 Η-1 benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A lépés

N-[l-[[2 ’-[(2-PrOpil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’bifenil ]-4-il J-metil J-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 benzazepin-3(R)-il]-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-me til-butánamidból (2. példa B lépés) és izopropil-izocianátból állítjuk elő a 2. példa C lépésében leírt módon. ’H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1,06 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,88 (m, IH),

2,48 (dd, IH), 2,50 (m, IH), 2,62 (m, 2H), 3,80 (m,

IH), 4,52 (m, IH), 3,98 (d, IH), 5,10 (d, IH), 5,28

HU 211 894 A9

/.

t (br s, 1H), 6,08 (br s, 1H), 6,68 (br s, 1H), 7,22 (m,

UH), 7,70 (d, 1H).

B lépés

N-[ 1 -[ [ 2 ’-[(2-Pmpil-amino-karbonil)-amino )[Ι,Γbifenil)-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il)-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet A lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példa D lépésében leírt módon. FAB-MS ₃₂H₃₉N₅O₃-ra számítva 541; talált 541 (M⁺).

H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 1,05 (dd, 6H),

1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,34 (m,

1H), 2,5 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,41 (dd, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 7,3 (m, 12H),

7,63 (d, 1H).

5. példa

N-[l-[[ 2 '-[(Amino-karbonil)-amino ][1,1 ’-bifenil ]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3( R)-il )-3-amino-3-metil-butánamid-trifluoracetát

A lépés

N-[l-[[2 ’-[(Amino-karbonil)-amino][l, 1 ’-bifenil]4-U]-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid

445 mg (0,80 mmól) N-[l-[[(2’-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzaz epin-3(R)-il]-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-bu tánamid (2. példa B lépés) 3 ml metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 4 ml (29,5 mmól) trimetil-szilil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát/hexán 4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 211 mg (0,35 mmól, 44%) terméket kapunk. FAB-MS: C^H^NjOj-re számítva 599; talált 622 (M+Na).

‘H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1,31 (s, 3H), 1,38 (s,

3H), 1,39 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,48 (dd, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,08 (d, 1H),

5,28 (br s, 1H), 6,66 (br s, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,22 (m, 11H), 7,72 (d, 1H).

B lépés '-[(Amino-karbonil)-amino][l, 1 ’-bifenil]4-il]-metil )-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-JH-J-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet az A lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példa D lépésében leírt módon. FAB-MS: C₂₉H₃₃N₅O₃-ra számítva 499, talált 500 (M+M).

‘H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,50 (dd, 1H),

2,65 (m, 2H), 4,42 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 5,02 (d,

1H), 5,25 (d, 1H), 7,27 (m, 10H), 7,60 (d, 1H).

6. példa

N-[ 1 -[[2’-[(Morfolino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il)-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-I H-l benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A lépés

N-[ 1 -(1(2'-ízocianáto)) 1,1 '-bifenil]-4-il]-metil]2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]3-amino-3-metil-butánamid

2,0 g (3,6 mmól) N-[ 1 -[[(2’ -amino)[ 1,1’ -bifenil]-4-il] metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid (2. példa, B lépés) és 2,0 ml (14 mmól) trietilamin 40 ml metilén-kloridban felvett oldatát nitrogén atmoszférában -10 °C hőmérsékletre hűtjük, és egy részletben 2,12 g (7,15 mmól) trifoszgénnel elegyítjük. Exoterm reakció kezdődik, amelynek során az elegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet 40 ml hexánnal hígítjuk, szüljük, és a szűrletet 150 g szilikagélen hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 1,65 g (2,84 mmól, 79%) terméket kapunk. ’H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ-1,34 (s, 6H), 1,39 (s,

9H), 1,84 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,49 (dd, 1H),

2,52 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,25 (d,

1H), 5,34 (brs, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,20 (m, 12H).

B lépés

N-[ 1 -([2’-[(Morfolino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil J-4-il ]-metil )-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-1 benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

100 mg (0,17 mmól) A lépés szerinti vegyület 2 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0,017 ml (0,19 mmól) morfolint adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet 1 ml trifluor-ecetsavval hígítjuk, 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív közepes nyomású, reverz fázisú folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1% vizes trifluor-ecetsav 65:35 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 88 mg (0,15 mmól, 88%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.

FAB-MS: C₃₃H₃₉N₅O₄-re számítva 569;

talált 592 (M+Na).

‘H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=1,35 (s, 3H), 1,39 (s,

3H), 2,12 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (dd, 2H),

2,60 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 4,40 (dd,

1H), 4,95 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 7,3 (m, 12H).

7. példa

N-(I-[[2 ’-[(Piperazino-karbonilfamino][1,1 ’-bifenil )-4-il ]-metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l H- / benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-izocianá18

HU 211 894 A9 to)[l,l ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetΓahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino3-metil-butánamidból és piperazinból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.

FAB-MS: Ci^HjnNgCh-ra számítva 5,68; talált 593 (M+Na).

’H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=1,27 (s, 3H), 1,30 (s,

3H), 2,07 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,4 (dd, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,20 (dd, Hz), 3,30 (dd, 4H), 4,40 (dd,

IH), 4,90 (d, IH), 5,33 (d, IH), 7,30 (m, 12H).

8. példa

N-[l-[[2’-[[(2-Hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino}[lj ’-bifenil]-4-il}-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát

A lépés

N-[l-[[2’-[[(2-Hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-IH-l-benzazepin-3(R)-il ]-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-izocianáto)[ 1,1’ -bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-ilJ-3-t-butoxi-amino-3-metilbutánamidból és etanol-aminból állítjuk elő a 6. példa A lépésében leírt módon.

FAB-MS: C₃₆H₄₅N₅O₆-ra számítva 643;

talált 666 (M+Na).

’H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ=1,29 (s, 3H), 1,31 (s,

3H), 1,38 (s, 9H), 1,90 (m, IH), 2,5 (dd, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,7 (m, IH), 3,21 (t, 2H), 3,54 (m, 2H),

4,49 (m, IH), 4,88 (d, IH), 5,10 (d, IH), 6,81 (d,

IH), 7,21 (m, 11H), 7,74 (d, IH).

B lépés

N-[l-[[ 2 ’-[[( 2-Hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,r-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet az A lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 6. példa B lépésében leírt módon. FAB-MS: C₃|H₃₇N₅O₄-re számítva 543; talált 545.

’H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=1,34 (s, 3H), 1,37 (s,

3H), 2,14 (m, IH), 2,34 (m, IH), 2,52 (dd, 2H),

2,64 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 4,41 (dd,

IH), 5,02 (d, IH), 5,20 (d, IH), 7,24 (m, 1 IH), 7,62 (d, IH).

9. példa

N-[ l-[2 ’-[[(2-Hidmxi-propil-amino)-karbonil ]amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-izocianáto)[ 1, l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino3-metil-butánamidból és l-amino-2-propanolbóI állítjuk elő a 6. példában leírt módon.

FAB-MS: C|₀H|₀N₅O₄-re számítva 557;

talált 580 (M+Na).

H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=1,00 (d, 3H), 1,34 (s,

3H), 1,37 (s, 3H), 2,14 (m, IH), 2,34 (m, IH), 2,52 (dd,

2H), 2,68 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 5,02 (d,

IH), 5,21 (d, IH), 7,25 (m, 1 IH), 7,62 (d, IH).

10. példa

N-[ l-[[2 ’-[[( 3-Hidroxi-propil-amino/karbonil ]amino ][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-izocianáto)[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonilamino-3metil-butánamidból és 3-amino-2-propanolból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.

FAB-MS: C₃₂H₃₉N₅O₄-re számítva 557;

talált 580 (M+Na).

’H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=1,34 (s, 3H), 1,38 (s,

3H), 1,60 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (dd, 2H), 2,65 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (m, 2H),

4,42 (dd, IH), 5,04 (d, IH), 5,21 (d, IH), 7,28 (m,

11H), 7,59 (d, IH).

11. példa

N-[ l-[[2 ’-[[(2,3-Dihidroxi-propil-amino)-karbonil]-amino][l,]’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3metil-butánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-izocianáto[l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino3-metil-butánamidból és 3-amino-l,2-propándiolból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.

FAB-MS: C₃₂H₃₉N₅O₄-re számítva 557;

talált 580 (M+Na).

’H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=1,34 (s, 3H), 1,37 (s,

3H), 2,14 (m, IH), 2,34 (m, IH), 2,51 (dd, IH),

2,66 (m, 2H), 3,09 (m, IH), 3,2 (m, 2H), 3,42 (m,

2H), 3,59 (m, IH), 4,41 (dd, IH), 5,05 (d, IH), 5,17 (d, IH), 7,25 (m, 10H), 7,59 (d, IH).

12. példa

N-[l-[[2 ’-[(Metil-amino-karbonil)-oxi][ 1,1 ’-bifenilJ-4-ilj-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A lépés

4-Metil-fenil-trimetil-sztannán

41,4 liter (41,4 mól) 1,0 mól/l koncentrációjú, dietil-éterben felvett p-tolil-magnézium-bromid oldatot csepegtetünk 4 óra alatt -5 ’C alatti hőmérsékleten 546 g (2,79 mól) trimetil-ón-klorid 4 liter tetrahidrofuránban felvett és -10 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogén atomoszféra alatt. A szuszpenziót 12 óra alatt lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 liter telített ammónium-klorid oldattal, majd a csapadék oldódásához szükséges mennyiségű (mintegy 1 liter) vízzel hígítjuk. Az oldatot egyszer 4 liter és há19

HU 211 894 A9 romszor 2 liter éter/hexán 1:1 eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan szilikagélen hexán/etil-acetát 95:5 eleggyel eluálva tisztítjuk. így fehér 4,4’-dimetil-bifenil-kristályokat tartalmazó halványsárga olajat kapunk, amelyből a kristályokat kiszűrve 711,3 g (100%) terméket nyerünk.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ=0,30 (s, 9H), 2,34 (s,

3H), 7,19 (d, 7,7 Hz, 2H), 7,40 (d, 7,7 Hz, 2H).

B lépés

4-Metil-2'-acetil- lj'-bifenil

13,25 g (66 mmól) 2’-bróm-acetofenon és 22,8 g (89 mmól) 4-metil-fenil-trimetil-sztannát 190 ml dimetil-formamidban felvett oldatához intenzív kevertetés közben és nitrogén atmoszférában 8,64 g (12 mmól) bisz(trifenil-foszfon)-palládium(n)-kloridot adunk, és az elegyet 6 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 1000 ml vízre öntjük, és a szuszpenziót etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat négyszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen hexán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 9,8 g (47 mmól, 71%) terméket kapunk olaj formájában.

EI-MS: C₁₅H₁₄-re számítva 210;

talált 210 (M⁺).

’H-NMR (200 MHz, CDC1₃): Ö= 1,98 (s, 3H), 2,37 (s,

3H), 7,20 (s, 4H), 7,3-7,5 (m, 4H).

C lépés

4-Metil-2 ’-hidroxi-1,1 ’-bifenil

4,2 g (20,0 mmól) 4-metil-2’-acetil-l,l’-bifenil (B lépés) metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 8.98 g 85%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A kapott szuszpenziót 0 ”C hőmérsékletre hűtjük, és 10 perc alatt 1,54 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és egymás után 50 ml 10 tömeg%-os nátrium-szulfit oldattal, 50 ml telített vizes kálium-karbonát oldattal és háromszor 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist eltávolítjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 4,1 g olajat 20 ml metanolban oldjuk, 2,0 ml 5n vizes nátrium-hidroxid odattal elegyítjük, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután ecetsavval pH = 5-6 értékre állítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterben felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott 3,0 g nyers terméket preparatív nyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen hexán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 1,85 g (10,0 mmól, 50%) terméket kapunk olaj formájában. ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃). δ=2,40 (s, 3H), 5,22 (br s, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H).

EI-MS: C]₃H|₂O-ra számítva 184; talált 184 (M+l00%).

D lépés

4-Metil-2 ’-acetoxi-1,1 ’-bifenil

1,0 g (5,4 mmól) 4-metil-2’-hidroxi-l,l ’-bifenil 2,0 ml piridinben felvett oldatához 2 ml ecetsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 1,11 g (4,9 mmól, 90%) terméket kapunk olaj formájában.

’H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ=2,07 (s, 3H), 2,36 (s,

3H), 7,07 (dd, 3,8 Hz; 1H), 7,15 (d, 8 Hz, 2H),

7,2-7,4 (m, 5H).

E lépés ’-Bróm-metil-2-acetoxi-l, 1 ’-bifenil

A cím szerinti vegyületet 4-metiI-2’-acetoxi-l,l’bifenilből állítjuk elő az 1. példa K lépésében leírt módon.

’H-NMR (200 MHz. CDC1₃): δ=2,05 (s, 3H), 4,50 (s,

2H), 7,08 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 7H).

F lépés

N-[l-[[(2 ’-Acetoxi)[ 1,1 ’-bifenil]-4-il ]-metil]2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid

A cím szerinti vegyületet 4-bróm-metil-2’-acetoxi1,1’-bifenilből és 3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)il]-butánamidból (1. példa I lépés) állítjuk elő az 1. példa Q lépésében leírt módon.

’H-NMR (200 MHz, CDC1₃); δ=1,38 (s, 6H), 1,45 (s,

9H), 1,85 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,35-2,65 (m, 5H),

4,52 (m, 1H), 4,84 (d, 15 Hz, 1H), 5,30 (d, 15 Hz,

1H), 6,71 (d, 7 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 12H).

G lépés

N-[l-[[( 2 ’-Hidroxi)[ 1,1 ’-bifenil]-4-il ]-metil]2.3.4.5- tetrahidm-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-ilj3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid

469 mg (0,87 mmól) F lépés szerinti vegyület 25 ml metanolban felvett oldatához szobahőmérsékleten 5 ml 5n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 450 mg nyers terméket kapunk, amit a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználunk.

H lépés

N-[l-[[2 ’-[(Metil-amino-karbonil)-oxi][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3metil-butánamid

100 mg (mintegy 0,2 mmól) G lépés szerinti nyers termék 5 ml metilén-kloridban felvett oldatához 1,0 ml (17 mmól) metil-izocianátot és 0,1 ml 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevetetjük, majd vákuumban bepároljuk. így 146 mg nyers terméket kapunk.

’H-NMR (400 MHz, CDCI₃); δ=1,32 (s, 3H), 1,33 (s,

HU 211 894 A9

3H), 1,39 (s, 9H), 2,12 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 4,38 (dd, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 7,10(d, 1H), 7,36(m, 11H).

/ lépés

N-[ l-[[2 ’-[(Metil-amino-karbonil)-oxi][ 1,1 ’-bifenil J-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1 Η-1 benzazepin-3(R)-ilj-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát mg H lépés szerinti nyert termék 3,5 ml metilénkloridban felvett oldatához 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1% vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 34 mg (0,066 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. FAB-MS: C₃₀H₃₄N₄O₄-re számítva 514; talált 537 (M+Na).

‘H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ=1,34 (s, 3H), 1,38 (s,

3H), 2,12 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,52 (dd, 1H),

2,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 4,38 (dd, 1H), 4,8 (d,

1H), 5,26 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,36 (m, 11H).

13. példa

N-ll-fl 2'-[(Metil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A lépés

N-[ 1 -{[( 2 ’-Izotiocianáto)[ 1,1 ’-bifenil ]-4-il ]-metil ]2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid és

N-[l-[[2 ’-[(Metil-amino-karbonil)-amino][l,l ’-bifenil]-4-ilJ-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3metil-butánamid

300 mg (0,60mmól) N-[l-[[(2’-amino][l,l’-bifenil]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid (2. példa B lépés) és 1,8 g (25 mmól) metil-izotiocianát 15 ml benzolban felvett oldatát nitrogén atmoszférában 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 69 mg gyorsabban mozgó terméket kapunk, amely az azonosítás szerint N[ 1 - [[(2’ -izotiocianáto)[ 1,1 -bifenil]-4-il’-metil]-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxikarbonil-amino-3-metil-butánamid.

FAB-MS: C₃₄H₃₉N₄O₄-re számítva 598;

talált 621 (M+Na).

'H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ=1,35 (s, 3H), 1,36 (s,

3H), 1,40 (s, 9H), 1,84 (m, 1H), 2,48 (dd, 2H), 2,52 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 5,29 (d, 1H),

6,68 (d, IH), 7,14(m, 1H), 7,30(m, UH).

Lassabban mozgó termékként 122 mg N-[l-[[2’|(melil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil ]-4-il ]-metil]2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-tbutoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidot kapunk. FAB-MS: C₃₅H₄₃N₅O₄-re számítva 629; talált 652 (M+Na). ’ ‘H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ=1,32 (s, 3H), 1,33 (s,

3H), 1,40 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,48 (dd, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,88 (s, 1H),

5,20 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,22 (m, 12H).

B lépés

N-[l-[[2'-[(Metil-amino-tio-karbonil)-amino][l,I ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát

122 mg (0,19 mmól) N-[l-[[2’-[(metil-amino-tiokarbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxikarbonil-amino-3-metil-butánamid 3 ml metilén-kloridban felvett oldatához 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk. 1 óra elteltével vékonyrétegkormatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot reverz fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1% vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 84 mg (0,16 mmól, 84%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. FAB-MS: C₃₀H₃₅N₄O₂-re számítva 529;

talált 531.

’H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ=1,32 (s, 3H), 1,38 (s,

3H), 2,11 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,53 (dd, 2H),

2,70 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 4,4 (dd, 1H), 4,89 (d,

1H), 5,81 (d, 1H), 7,3 (m, 12H).

14. példa

N-[l-[[2'-l(Amino-tio-karbonil)-amino][l,r-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l benzazepin-3(R)-il]-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát

100 mg (0,17 mmól) N-[l-[[(2’-izotiocianáto)[l,l’bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid (13. példa A lépés) 5 ml metanolban felvett oldatát 5 percen keresztül gáz halmazállapotú vizes ammóniával kezeljük. Vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási izotiocianát már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 3 ml metilén-kloridban oldjuk, és 1 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1% vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

FAB-MS: C₂₉H₃₃N₅O₂-re számítva 515;

talált 516 (M+H).

‘H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=1,34 (s, 3H), 1,38 (s,

HU 211 894 A9

3H), 2,12 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,54 (dd, 2H),

2,60 (m, 2H), 4,42 (dd, IH), 4,92 (d, IH 5,26 (d,

IH), 7,30 (m, 12H).

15. példa

N-[l-[ [2 (Dimetil-amino-karbonil)-amino][ 1,1’bifenil ]-4-il] -metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A. lépés

4-(Tetrahidro-pirazil-oxi )-metil-2 ’-izocianáto-Ι,Γbifenil

200 mg (0,70 mmól) 4-(tetrahidro-piranol-oxi)-metil2’-amino-1,1 ’-bifenil (1. példa N lépés) és 0,40 ml trietilamin 10 ml metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 420 mg (0,24 mmól) trifoszgént adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/etil-acetát 2:1 eleggyel eluálva maradék amin már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva nyers terméket kapunk, amely a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.

B lépés

4-Hidroxi-metil-2’-(dimetil-amino-karbonil)-amino-J,l 'bifenil

Az A lépésben kapott nyers termék 4 ml metanolban felvett oldatához 4 ml 40%-os vizes dimetil-amin oldatot adunk. Az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 4 ml metanolban oldjuk, majd 1 ml 10%-os, metanolos p-toluol-szulfonsavval elegyítjük. 15 percen keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/etil-acetát 2:1 eleggyel eluálva tisztítjuk, így 133 mg terméket kapunk.

C lépés

4-Bróm-metil-2’-(dimetil-amino-karbonil)-amino1,1’-bifenil

A B lépés szerinti termék 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0,16 ml (1,21 mmól) trimetil-szilil-bromidot adunk. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 133 mg nyers terméket kapunk. 'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): 5=2,78 (s, 6H), 4,5 (s,

2H), 6,4 (br s, IH), 7,08 (t, IH), 7,16 (dd, IH), 7,34 (m, 4H), 7,49 (d, IH), 8,10 (d, IH).

D lépés

N-[l-[[2 ’-((Dimetil-amino-karbonil)-amino][l,l ’bifenil ]-4-il]-metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-IH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

147 mg (0,39 mmól) 3-t-butoxi-karbonil-amino-3metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin3(R)-il]-butánamid (1. példa I lépés) 5 ml száraz dimetilformamidban felvett oldatához 20 mg 60 tömeg%-os, olajos nátrium-hidrid diszperziót (12 mg, 0,5 mmól, 1,3 ekvivalens NaH) adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 133 mg 4bróm-metil-2’-(dimetil-amino-karbonil)-amino-1,1 ’-bifenilt adunk hozzá. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Vízzel négyszer mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 4 ml metilén-kloridban oldjuk, és 1 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük. 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot reverz fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1% vizes trifluor-ecetsav 65:35 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 116 mg cún szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

FAB-MS: C₃iH₃₇N₅O₃-ra számítva 527;

talált 529.

'H-NMR (400 MHz, CD₃OD): 5=1,34 (s, 3H), 1,40 (s,

3H), 2,15 (m, IH), 2,34 (m, IH), 2,54 (dd, 2H),

2,59 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 4,44 (dd, IH), 4,88 (d,

IH), 5,38 (d, IH), 7,28 (m, 11H),7,49 (d, IH).

16. példa

N-[I-l[2'-[[(I,3-Dihidmxi-pmp-2-il)-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidm-2-οχο-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3 -amino3-metil-butánamid-trifluor-acetát

A lépés

N-[l-[[2’-[(l,3-Dihidroxi-prop-2-il)-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil}-4-il}-metil}-2,3,4,5-tetrahidm-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3metil-butánamid

125 mg (0,23 mmól) N-[l-[(2’-amino)[l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid (2. példa B lépés) és 0,10 ml (0,72 mmól) trietilamin 5 ml metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában -10 °C hőmérsékleten 133 mg (0,45 mmól) trifoszgént adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután ismét -10 °C hőmérsékletre hűtjük, és további 0,30 ml (0,23 mmól) trietilamint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez egyrészletben 280 mg (2,20 mmól) szerinol-hidrokloridot adunk, és szobahőmérsékleten addig kevertetjük, amíg vékonyrétegkromatográfiásan hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva maradék izocianát már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva nyers terméket kapunk.

B lépés

N-[ l-[[2'-[[(l,3-Dihidroxi-prop-2-il)-amino-karbonil)-amino][],r-bifenil]-4-il]-metil}-2,3,4,5-tetrahidno-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-ill-3-amino3-metil-butánamid-trifluor-acetát

Az A lépés szerinti nyers termék 5 ml metilén-klorid22

HU 211 894 A9 bán felvett oldatához 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1% vizes trifluor-ecetsav 55:45 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 66 mg (0,096 mmól, a két lépésre vonatkoztatva 42%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

FAB-MS: C₃₂H₃₉N₅O₅-re számítva 573;

talált 596 (M+Na).

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ=1,34 (s, 3H), 1,37 (s,

3H), 2,14 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,48 (dd, 2H),

2,69 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,70 (m, IH), 4,40 (dd,

IH), 5,05 (d, IH), 5,20 (d, IH), 7,25 (m, 1 IH), 7,62 (d, IH).

17. példa

N-[l-[[2'-[[(2(R pHidroxi-propil-amino ]-karbonil]-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3metil-butánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-izocianáto)[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino3-metil-butánamidból és (R)-(-)-l-amino-2-propanolból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.

FAB-MS: C₃₂H₃₉N₅O₄-re számítva 557; talált 580 (M+Na).

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ=1,09 (d, 3H), 1,34 (s,

3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,52 (dd, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (dd, IH), 3,16 (dd,

IH), 3,75 (m, IH), 4,82 (dd, IH), 5,02 (d, IH), 5,20 (d, IH), 7,27 (m, 11H), 7,61 (d, IH).

18. példa

N-[l-[[2 ’-[[(2(S)-Hidroxi-propil-amino)-karbonil)amino][ 1,1 ’-bifenil ]-4-il]-metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-izocianáto)[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino3-metil-butánamidból és (S)-(+)-l-amino-2-propanolból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.

FAB-MS: C₃₂H₃₉N₅O₄-re számítva 557; talált 581 (M+Na).

‘H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ=1,09 (d, 3H), 1,34 (s,

3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 2,45 (m, IH), 2,55 (dd, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,02 (dd, IH), 3,16 (dd,

IH), 3,75 (m, IH), 4,41 (dd, IH), 5,06 (d, IH), 5,22 (d, IH), 7,27 (m, 11H), 7,62 (d, IH).

19. példa

N-{]-[[2’-flfl(l-H idroxi-prop-2( R)-il ]-amino ]karbonil]-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-lH-J-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-izocianáto)[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino3-metil-butánamidból és (R)-2-amino-2-propanolból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.

FAB-MS: C₃₂H₃₉N₅O₄-re számítva 557; talált 580 (M+Na).

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ=1,07 (d, 3H), 1,34 (s,

3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,51 (dd, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,75 (m, IH), 4,41 (dd, IH),

5,03 (d, IH), 5,21 (d, IH), 7,25 (m, 11H), 7,64 (d,

IH).

20. példa

N-[l-[[2'-[(Hidrazino-karbonil)-amino][ l,l’-bifenil ]-4-il ]-metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-1 benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-izocianáto)[l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino3-metil-butánamidból és vízmentes hidrazinból állítjuk elő a 6. pédában leírt módon.

FAB-MS: C₂₉H₃₅N₆O₃-re számítva 514;

talált 537 (M+Na).

'H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=1,35 (s, 3H), 1,38 (s,

3H), 2,29 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,57 (dd, IH),

2,62 (m, 2H), 4,46 (dd, IH), 5,30 (d, IH), 7,29 (m,

10H), 7,73 (d, IH).

21. példa

N-[l-[[2'-[(2,2-Dimetil-hidrazino-karbonil)-amino ]-fenoxi ][ 1,1 ’-bifenil ]-4-il ]-metil J-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3metil-butánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-izocianáto)[l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino3-metil-butánamidból és 1,1-dimetil-hidrazinból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.

FAB-MS: C_3IH₃₉N₆O₃-ra számítva 542;

talált 565 (M+Na).

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ=1,34 (s, 3H), 1,38 (s,

3H), 2,14 (m, IH), 2,30 (s, 6H), 2,36 (m, IH), 2,52 (dd, IH), 2,64 (m, 2H), 4,28 (dd, IH), 5,00 (dd,

IH), 5,30 (dd, IH), 7,26 (m, 10H), 7,90 (d, IH).

22. példa

N-[l-[[2’-[[(Karboxi-metil-amino)-karbonil)-amino]-fenoxi ][ 1,1 ’-bifenil ]-4-il ]-metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3metil-butánamid-trifluor-acetát

A lépés

N-[I-[[2 ’-[[(t-Butoxi-metil-amino)-karbonil)-amino]-fenoxi ][1, 1 ’-bifenil ]-4-il ]-metil J-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-!-benzazepin-3(R)-ilJ-3-t-butoxikarbonil-amino-3-metil-butánamid

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-amino)[l,l’bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidból (2. példa B lépés) és glicin-terc-butil23

HU 211 894 A9 észter-hidrokloridból állítjuk elő a 16. példa A lépésében leírt módon.

B lépés

N-[l-[ [2'-[[( Karboxi-metil-amino )-karbonil)-amino ]-fenoxi ][ 1,1 ’-bifenil ]-4-il}-metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3metil-butánamid-trifluor-acetát és

N-{ 1 -[ [2 [( Metoxi-karbonil-metil-amino)-karbonil)-amino]-fenoxi][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]2,3,4,5-tetrahidm-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát

Az A lépés szerinti nyers termék 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1% vizes trifluor-ecetsav 55:45 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó korai frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

FAB-MS: C_3]H₃5N₅O₅-re számítva 557;

talált 558 (M+M).

‘H-NMR (400 MHz, CD₃OD): 5=1,34 (s, 3H), 1,38 (s,

3H), 2,15 (m, IH), 2,34 (m, IH), 2,52 (dd, 2H),

2,68 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,42 (s, IH), 5,05 (d,

IH), 5,20 (d, IH), 7,25 (m, 11H), 7,64 (d, IH).

A későbbi frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 18 mg N-[l-[[2’-[[(metoxi-karbonil-metil-amino)karbonil-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetátot kapunk.

FAB-MS: C₃₂H₃₇N₅O₅-re számítva 571;

talált 594 (M+Na).

‘H-NMR (400 MHz, CDC1₃): 5=1,34 (s, 3H), 1,39 (s,

3H), 2,15 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,52 (dd, 2H),

2,66 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 4,42 (dd,

IH), 5,05 (d, IH), 5,22 (d, IH), 7,28 (m, 1 IH), 7,61 (d, IH).

23. példa

N-[l-[[2'-[[ (Metoxi-karbonil-metil-amino )-karbonil)-amino]-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3metil-butánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[2’-[(terc-butoxikarbonil-metil-amino)-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-il]-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidból állítjuk elő a 22. példa B lépésében leírt módon.

FAB-MS: C₃₂H₃₇N₅O₅-re számítva 571;

talált 594 (M+Na).

‘H-NMR (400 MHz, CD₃0D): 5=1,34 (s, 3H), 1,39 (s,

3H), 2,15 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,52 (dd, 2H),

2,66 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 4,42 (dd,

IH), 5,05 (d, IH), 5,22 (d, IH), 7,28 (m, 1 IH), 7,61 (d, IH).

24. példa

N-[l-[[2’-[[(Benzil-amino-karbonil)-aminol-fenoxi][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-izocianáto)[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3metil-butánamidból és benzilaminból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.

'H-NMR (400 MHz, CD₃OD): 5=1,34 (s, 3H), 1,37 (s,

3H), 2,13 (m, IH), 2,33 (m, IH), 2,45-2,70 (m,

4H), 4,28 (s, 2H), 4,42 (dd, IH), 5,00 (d, IH), 5,25 (d, IH), 7,1-7,4 (m, 16H), 7,62 (d, IH).

FAB-MS: C₃₆H₃₉N₅O₃.ra számítva 589; talált: 590 (M+H).

25. példa

N-[l-[[2'-[(Fenil-amino-karbonil)-amino}[ 1,1 ’-bifenil ]-4-il ]-metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[(2’-izocianáto)[l,rbifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidból és anilinból állítjuk elő a 6. példában leírt módon. FAB-MS: C₃₅H₃₇N₅O₃-ra számítva 578;

talált 598 (M+Na).

‘H-NMR (400 MHz, CD₃OD): 5=1,32 (s, 3H), 1,35 (s,

3H), 2,11 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,52 (m, 2H), 2,65 (m, IH), 4,40 (dd, IH), 5,03 (d, IH), 5,21 (d, IH),

6,99 (m, IH), 7,15-7,45 (m, 9H), 7,74 (d, IH).

26. példa

N-[]-[[2’-[(Hidroxil-amino-karbonil)-amino][1,J bifenil ]-4-il ]-metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-IH-1 benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamidtrifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[((2’-izocianáto)[l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino3-metil-butánamidból és 0-(trimetil-szilil)-hidroxilaminból állítjuk elő a 6. példában leírt módon. FAB-MS: C₂₉H₃₃N₅O₄.re számítva 515; talált 518 (M+Na).

‘H-NMR (400 MHz, CD₃OD): 5=1,26 (s, IH), 1,28 (s,

3H), 2,11 (m, IH), 2,32 (m, IH), 2,52 (dd, 2H),

2,60 (m, 2H), 4,40 (dd, IH), 5,0 (d, IH), 5,24 (d,

IH), 7,55 (m, 11H), 8,0 (d, IH).

27. példa

N-[l-[[2’-[4-[(Metil-amino-karbonil famino ]-fenoxi][l,r-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid-trifluor-acetát

A lépés

4-Metil-2’-(4-nitrofenoxi )-1,1 ’-bifenil

184 mg (1,0 mmól) 4-metil-2’-hidroxi-l,r-bifenil (12. példa C lépés) 3 ml dimetil-formamidban felvett oldatához 55 mg 60 tömeg%-os nátrium-hidridet (33

HU 211 894 A9 mg, 1,4 mmól NaH) adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 169 mg (1,19 mmól) l-fluor-4-nitro-benzolt adunk hozzá. Két órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, 50 ml vízre öntjük, és a kapott elegyet etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 271 mg (0,89 mmól, 88%) terméket kapunk. FAB-MS: C^H^NC^-re számítva 305;

talált 306 (M+M).

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ=2,28 (s, 3H), 6,82 (d,

2H), 7,19 (d, 3H), 7,2-7,5 (m, 5H), 8,05 (d, 2H).

B lépés

4-Bróm-metil-2 ’-(4-nitrofenoxi)-l,l ’-bifenil

A cím szerinti vegyületet 4-metil-2’-(4-nitrofenoxi)-l,l’-bifenilből állítjuk elő az 1. példa K lépésében leírt módon.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ=4,43 (s, 2H), 6,83 (d,

Hz, 2H), 7,09 (d, 8 Ht, IH), 7,3-7,5 (m, 7H), 8,04 (d, 8 Hz, 2H).

C lépés

N-[ l-[[2'-( 4-Nitrofenoxi )[1,1 ’-bifenil J-4-ilJ-metil ]2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-J-benzazepin-3(R)-il]amino)-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid

A cím szerinti vegyületet 4-bróm-metil-2’-(4-nitrofenoxi)-l,l’-bifenilből és 3-terc-butoxi-karboniI-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzaze pin-3(R)-il]-butánamidból (1. példa I lépés) állítjuk elő az 1. példa Q lépésében leírt módon.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ=1,32 (s, 6H), 1,38 (s,

9H), 1,78 (m, IH), 2,3-2,7 (m, 5H), 4,47 (m, IH),

4,75 (d, 15 Hz, IH), 5,13 (d, 15 Hz, IH), 6,63 (d, 7

Hz, IH), 6,75 (d, 8 Hz, 2H), 7,05-7,50 (m, 11H),

7,97 (s, IH), 7,98 (d, 8 Hz, 2H).

D lépés

N-[I-[[2 ’-(4-Amino-fenoxi)[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-l-benzazepin3(R)-il]-amino]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid

282 mg (0,415 mmól) C lépés szerinti vegyület 30 ml metanolban felvett oldatát 276 kPa nyomáson 5 tömeg% palládium/szén jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után az elegyet celiten szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 264 mg terméket kapunk.

E lépés

N-[l-[[2 ’-[4-[(Metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][l,l ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo- 1H-J-benzazepin-3(R)-il]-amino]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid

264 mg (0,40 mmól) D lépés szerinti vegyület 5 ml metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 0,90 ml (15 mmól) metil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát/hexán

3:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így

287 mg (0,40 mmól, 100%) terméket kapunk.

'H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ-1,24 (s, 3H), 1,31 (s,

6H), 1,39 (s, 9H), 2,00 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,42 (m, 3H), 2,50 (dd, IH), 2,73 (s, 3H), 4,32 (dd, IH),

4,82 (d, IH), 5,24 (d, IH), 6,70 (m, 2H), 6,95 (d,

IH), 7,2 (m, 13H).

F lépés

N-[]-[[2’-[4-[(Metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][ 1,1 ’-bifeni^-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro2- oxo- 1H- I-benzazepin-3( R)-il j-amino ]-3-amino3- metil-butánamid-trifluor-acetát

287 mg (0,40 mmól) E lépés szerinti vegyület 3 ml metilén-kloridban felvett oldatához 1,5 ml trifluorecetsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1% vizes trifluor-ecetsav 50:50 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből Iiofilizáljuk. így 165 mg (0,23 mmól, 57%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. FAB-MS: C₃₆H₃₉N₅O₄-re számítva 605;

talált 628 (M+Na).

H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=1,33 (s, 3H), 1,36 (s,

3H), 2,06 (m, IH), 2,26 (m, IH), 2,48 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 4,36 (dd, IH), 4,8 (d, IH), 5,17 (d, IH).

28. példa

N-[l-[[2’-[2-f(Metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][I,r-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-lH-]-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid-trifluor-acetát

A lépés

4- Metil-2’-(2-nitrofenoxi)-1,1 ’-bifenil

A cím szerinti vegyületet 4-metil-2’-hidroxi-l,rbifenilből (12. példa C lépés) és l-fluor-2-nitrobenzolból állítjuk elő a 27. példa A lépésében leírt módon.

H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ=2,30 (s, 3H), 6,74 (dd,

2,8 Hz, IH), 6,9-7,5 (m, 10H), 7,84 (dd, 2,8 Hz, IH).

B lépés

4-Bróm-metil-2 ’-(2-nitrofenoxi)-1,1 ’-bifenil

A cím szerinti vegyületet 4-metil-2’-(2-nitrofenoxi)-1,1 ’-bifenilből állítjuk elő az 1. példa K lépésében leírt módon.

'H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=4,52 (s, 2H), 7,4 (m,

11H), 7,86 (d, IH).

C lépés

N-[ l-[[2 ’-(2-Nitrofenoxi)[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-] -benzazepin-3(R)-il]amino)-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid

A cím szerinti vegyületet 4-bróm-metil-2’-(2-nitro25

HU 211 894 A9 fenoxi)-l,l’-bifenilből és 3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-butánamidból (1. példa I lépés) állítjuk elő az 1. példa Q lépésében leírt módon.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ=1,32 (s, 6H), 1,38 (s,

9H), 1,78 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 5H), 4,47 (m, 1H),

4,75 (d, 15 Hz, 1H), 5,13 (d, 15 Hz, 1H), 6,63 (d,

7Hz, 1H), 6,75 (d, 8 Hz, 2H), 7,05-7,50 (m, 11H),

7,97 (s, 1H), 7,98 (d, 8 Hz, 2H).

D lépés

N-[l-[[2 ’-(2-Amino-fenoxi)[/, 1 ’-bifenil}-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidio-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid

A cím szerinti vegyületet a C lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 27. példa D lépésében leírt módon.

E lépés

N-[l-[[2’-[2-[(Metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][l,l ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo- 1H-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid

A cím szerinti vegyületet a D lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 27. példa E lépésében leírt módon.

F lépés

N-[ l-[[2’-[2-[ (Metil-amino-karbonil )-amino ]-fenoxi][ 1,1 '-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro2- oxo- 1H-1 -benzazepin-3(R)-ilJ-3-amino-3-metilbutánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet az E lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 27. példa F lépésében leírt módon. FAB-MS: C₃₆H₃₉N₅O₄-re számítva 605; talált 628 (M+Na).

'H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=1,38 (s, 3H), 1,42 (s,

3H), 2,08 (m, 1H), 2,38 (m, 3H), 2,54 (dd, 2H), 2,8 (s, 3H), 4,39 (dd, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,3 (d, 1H),

6,51 (d, 1H), 5,8 (dt, 1H), 6,84 (dt, 1H), 7,00 (dd,

1H), 7,34 (m, 12H), 8,94 (dd, 1H).

29. példa

N-[l-[[2’-[( Metil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil ]-4-il ]-metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propilJ-amino3- metil-butánamid-trifluor-acetát

A lépés

N-[l-[[2'-[(Metil-amino-karbonil)-amino][I,l ’-bifenil ]-4-il ]-metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-1 benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-benzoil-oxi-propil]amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát

250 mg (0,399 mmól) N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát (2. példa) 12 ml metanolban felvett oldatához 1,35 g porított 4A molekulárszűrőt, majd 713 mg (4,34 mmól) (R)-2-benzil-oxi-propanált (előállítható etil-D-laktátból Hanessian és Kloss: Tetrahedron Lett. 26, 1261-1264 (1985) szerint] adunk 2 ml száraz metanolban. A szuszpenziót jégecetben pH = 5,5 értékre állítjuk, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2,5 ml 1,0 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett nátrium-ciano-bórhidridet csepegtetünk hozzá, és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután szűrjük, a szűrletet 2 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük (vigyázat, hidrogén-cianid fejlődés), majd 10 percen keresztül kevertetjük, az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen metilén-klorid/metanol/koncentrált ammónium-hidroxid 90:5:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 225 mg (0,339 mmól, 85%) terméket kapunk.

FAB-MS: C₄₀H₄₇N₅O₄-re számítva 661;

talált: 668 (M+Li).

‘H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ= 1,19 (d, 3H), 1,19 (s,

3H), 1,21 (s, 3H), 2,005 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 3,64 (m, 1H),

4,40 (dd, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,62 (d, 1H), 5,05 (d,

1H), 5,14 (d, 1H), 7,23 (m, 16H), 7,66 (d, 1H).

B lépés

N-[ 1 -[[2 ’-[ (Metil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil ]-4-il J-metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l benzazepin-3(R )-il]-3-[ 2(R)-hidroxi-propil]-amino3-metil-butánamid-trifluor-acetát

225 mg (0,339 mmól) A lépés szerinti vegyület 5 ml metanolban felvett oldatához 0,2 ml trifluor-ecetsavat adunk, és szobahőmérsékleten 276 kPa nyomáson 24 órán keresztül 500 mg 30 tömeg% palládium/szén katalizátoron hidrogénezzük. A reakcióelegyet celiten szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú közepes nyomású folyadékkromatogárfiásan C8 tölteten metanol/0,1% vizes trifluorecetsav 65:35 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 160 mg (0,23 mmól, 69%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

FAB-MS: C₃₃H₄₁N₅O₄-re számítva 571;

talált: 572 (M+H).

‘H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ=1,20 (d, 1H), 1,36 (s,

3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,62 (dd, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,68 (m, 2H),

2,80 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 7,22 (m, 11H),

7,62 (d, 1H).

30. példa

N-[l-[[2 ’-[(Moifolino-karbonil)-amino][l,l ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino3-metil-butánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[2’-[(morfolinokarbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3metil-butánamid-trifluor-acetátból (6. példa) és (R)-2benzil-oxi-propanálból állítjuk elő a 29. példában leírt módon.

FAB-MS: C₃₆H₄₅N₅O5-re számítva 627;

talált: 650 (M+Na).

HU 211 894 A9 ’H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ=1,20 (d, 3H), 1,36 (s,

3H), 1,39 (s, 3H), 2,14 (m, IH), 2,34 (m, IH), 2,62 (dd, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,7 (dd, IH), 3,09 (dd, IH),

3,25 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 3,83 (m, IH), 4,39 (m,

IH), 5,05 (d, IH), 5,20 (d, IH), 7,29 (m, 12H).

31. példa

N-[l-[j2 ’-[[(2-Hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][ 1,1 ’-bifenilJ-d-ilJ-metilJ^.S.d.S-tetrahidro^oxo-I H-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-pro- 10 pil]-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát A cím szerinti vegyületet N-[l-[[2’-[[(2-hidroxietil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetátból (8. példa) 15 és (R)-2-benzil-oxi-propanálból állítjuk elő a 29. példában leírt módon.

FAB-MS: C₃₄H₄₃N5O₅-re számítva 601; talált: 602 (M+M).

’H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=1,20 (d, 3H), 1,36 (s, 20 3H), 1,38 (s, 3H), 2,18 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,62 (dd, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,78 (dd, IH), 3,09 (dd,

IH), 3,2 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,93 (m, IH), 4,40 (dd, IH), 5,12 (d, IH), 5,18 (d, IH), 7,28 (m, 11H),

7,65 (d, IH). 25

32. példa

N-[ l-[[2 ’-[(Metil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]- 30 amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát 368 mg (0,716 mmól) N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát (2. példa) 12 ml száraz 35 metanolban felvett oldatához nitrogén atmoszférában és kevertetés közben 1,35 g porított 4A molekulárszűrőt, majd 0,4 g D-gliceraldehid-acetonid [L. W. Hertel,

C. S. Grossman és J. S. Kroin: Synth. Comm. 21, 151-154 (1991) szerint előállított nyers termék) 1 ml 40 száraz metanolban felvett oldatát adjuk. Az elegyet jégecettel és trietilaminnal óvatosan pH = 5,5 értékre állítjuk, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amelynek során 3,0 ml 1,0 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett nátrium-ciano-bórhidrid oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, és a szűrletet 9 ml trifluor-ecetsavval és 9 ml vízzel hígítjuk. Egy óra elteltével vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1% vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből 5 Iiofilizáljuk. így 167 mg cím szerinti vegyületei kapunk fehér szilárd anyag formájában.

FAB-MS: C₃₃H₄₁N₅O₅-re számítva 587; talált: 589.

‘H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ=1,37 (s, 3H), 1,39 (s,

3H), 2,15 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,55-2,75 (m,

4H), 2,64 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,83 (m, IH), 4,42 (dd, IH), 5,08 (d, IH),

5,16 (d, IH), 7,1-7,4 (m, 11H), 7,61 (d, IH).

33. példa

N-[l-[[2 ’-[(Amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-HJ-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3metil-butánamid-trifluor-acetát

A cím szerinti vegyületet N-[l-[[2’-[(amino-karbonil)-amino][l,l’-bifeniI]-4-il]-metiI]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid-trifluor-acetátból (5. példa) és D-gliceraldehid-acetonidból állítjuk elő a 32. példában leírt módon. FAB-MS: C₃₂H₄₁N₅O₄-re számítva 559; talált 561.

’H-NMR (400 MHz, CD₃OD): 6=l,36(s, IH), 1,38 (s,

3H), 2,15 (m, IH), 2,34 (m, IH), 2,62 (dd, 2H),

2,68 (m, 2H), 2,95 (dd, IH), 3,18 (dd, IH), 3,52 (m,

2H), 3,82 (m, IH), 4,40 (dd, IH), 5,05 (d, IH), 5,06 (d, IH), 7,25 (m, 1 IH), 7,60 (d, IH).

34. példa

N-[l-[[2 ’-[[(2-Hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,r-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S), 3-dihidroxipropil]-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát A cím szerinti vegyületet N-[l-[[2’-[[(2-hidroxietil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetátból (8. példa) és D-gliceraldehid-acetonidból állítjuk elő a 32. példában leírt módon.

35. példa

Az 1-60. példában leírt módon és a szokásos szerves szintetikus módszerekkel a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületekből és reagensekből állíthatók elő a következő (lb) általános képletű vegyületek:

R’	R⁹	A	R⁴	R⁵
H	O II -NH-C-NHCH₃	ch₃ ch₃\ / -ch₂-c-	OH OH 1 1 -CH₂-CH-CH-CH₂OH	H
II	o II -NH-C-NHCH,	CH3 CH₃\ / -ch₂-c-	-ch₂ch₂oh	H

HU 211 894 A9

R¹	R⁹	A	R⁴	R⁵
H	O II -nh-c-nhch₃	CH3 CH₃\ / -ch₂-c-	OH 1 -CH₂C(CH₃)₂	H
H	o II -NH-C-NHCH₃	CH3 CH₃\ / -CH₂-C-	OH 1 -CH₂CH₂CHCH₃	H
H	0 II -nh-c-nhch₃	CH3 CH₃\ / ch₂-c-		H
H	o II -NH-C-NHCH₃	CH3 CH₃\ / -ch₂-c-	-CH₂CH₂CH₃	H
H	o II -NH-C-NHCH₃	CH3 CH₃\ / -ch₂-c-	OH -ch₂-ch-ch.	H
6-F	o II -NH-C-NHCH₃	CH3 CH₃\ / -CH₂-C-	H	H
7-F	o II -NH-C-NHCH₃	CH3 CH₃\ / -ch₂-c-	H	H
7-CF3	o II -nh-c-nhch₃	CH3 CH₃\ / -CH₂-C-	H	H
7-OCH₃	o II -NH-C-NHCH₃	CH3 CH₃\ / -ch₂-c-	H	H
7-OH	0 II -NH-C-NHCH₃	CH3 CH₃\ / -ch₂-c-	H	H
7-SCH₃	o II -nh-c-nhch₃	CH3 CH₃\ / -ch₂-c-	H	H
7-D(O)CH₃	o II -NH-C-NHCH₃	CH3 CH₃\ / -CH₂-C-	H	H
8-OCH₃	o II -NH-C-NHCH₃	CH3 CH₃\ / -ch₂-c-	H	H
8-F	o II -nh-c-nhch₃	CH3 CH₃\ / -ch₂-c-	H	H
8-C1	o II -nh-c-nhch₃	CH3 CH₃\ / -ch₂-c-	H	H
8-1	0 II -nh-c-nhch₃	CH3 CH₃\ / ch₃ -CH₂-C-	H	H
H	0 II -nh-c-nhch₃	CH3 CH₃\ / -C-	H	H
H	o II -NH-C-NHCH,	H CH, —c—	H	H
H	0 II -NH-C-NHCH,	CH, ,H —c—	H	H

HU 211 894 A9

R¹	R⁹	A	R⁴	R⁵
H	0 II -NH-C-NHCH₃	H. .CH,OH ’·. z —c—	H	H
H	o II -NH-C-NHCH₃	CHj ^CHjOH -c-	H	H
H	o II -NH-C-NHCH₃	H _/CH₃—c-	CH3	H
H	o II -nh-c-nhch₃	CHj CHoOH * f -ch₂-c-	H	H
H	o II -NH-C-NHCH3	HOCHj CH₃\ / —CH₂-C —	H	H
H	0 II -NH-C-NHCH₃	HOCHj CH₃ -CHj-C—	OH CHjŐHCH.	H
H	0 II -NH-C-NHCH₃	HOCH, CH₃ -ch₂-c-	OH CH,ÍHCH,OH	H
H	0 II -nh-c-nhch₃	—c-	H	H
H	0 II -nh-c-nhch₃	9 ^HS z^CH»-Vnh —c-	H	H
H	0 II -nh-c-nhch₃	H \ ,^ch’Á?n —C —	-	-
H	0 II -NH-C-NHCH₃	xy	-	-
H	0 II -NH-C-NHCH₃		-	-
H	0 II -nh-c-nhch₃	©		-

36. példa

Az 1-34. példában leírt módon a szokásos szerves szintetikus módszerekkel a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületekből és reagensekből állíthatók elő a következő (Ic) általános képletű vegyületek:

R¹	R⁹	A	R⁴
H	0 II -NH-C-NH₂	ch₃ ch₃\ / —ch₂-c—	H
H	0 II -nh-c-nh₂	ch₃ ch₃\ / —c—	H
H	0 II -NH-C-NH₂	ch₃ ch₃\/ -ch₂-c—	OH ch/5hch.

HU 211 894 A9

R¹	R⁹	A	R⁴
H	O II -NH-C-NHCH₃	ch₃ ch₃\ / -ch₂-c-	OH CHjŐHCH.
H	0 II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	ch₃ ch₃\/ -ch₂-c—	oh 1 -ch₂ch₂chch₃
H	0 II -nh-c-nhch₃	ch₃ ch₃\/ -ch₂-c-	OH CH/ÓHCH.
H	0 II -nh-c-nhch₃	ch₃ ch₃\/ -ch₂-c—	OH CHjÓHCH.
7-F	0 II -NH-C-NHCH₃	CHj CH₃\/ -ch₂-c-	OH ch£hch.
7-CFj	0 II -NH-C-NHCH₃	ch₃ ch₃’/ -ch₂-c-	OH ch₃óhch.
7-OCH₃	0 II -nh-c-nhch₃	ch₃ ch₃\/ - ch₂-c-	OH CH₂ÍHCH.
7-SCHj	0 II -NH-C-NHCH₃	ch₃ ch₃\ / -ch₂-c-	OH CH.ÓHCH.
7-F	0 II -nh-c-nhch₃	H _zCH₃—c-	H
7-F	0 II -nh-c-nhch₃	H 'CHjOH -CHj-’c-	H
7-F	0 II -nh-c-nhch₃	CHj ^CH₂OH -ch₂-c-	H
7-F	0 II -nh-c-nhch₃	HOCHj CHj 3/ ³-ch₂-c-	H
7-F	0 II -nh-c-nhch₃	hoch₂ ,ch₃“CH₂-’c-	OH 1 -ch₂chch₃
7-CF₃	0 II -nh-c-nhch₃	hoch₂ ch₃\ r ³ -ch₂-c-	OH 1 -CH₂CHCH₂OH
6-F	0 II -NH-C-NHCH₃	hoch₂ ,ch₃-ch₂-c—	OH 1 -CH₂CH₂CHCH₃

37. példa

Az 1-34. példában leírt módon és a szokásos szerves szintetikus módszerekkel a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból és reagensekből állíthatók elő a következő (ld) általános képletű vegyületek:

X	n	P	R⁹	A	R⁴
-	0	3	O II -NH-C-NHCH₃	CHj ^ch₃-ch₂-’c-	H
-	0	3	0 II -NH-C-NHCH,	CHj y3Hj - ch₂-'c-	OH -CHjCHCHj

HU 211 894 A9

X	n	P	R⁹	A	R⁴
-	0	1	0 II -NH-C-NHCH₃	CH, ^CHj —CHj-C—	H
-	0	1	o II -NH-C-NHCH-,	CH, ^CHj —ch₂-c—	OH -CH₂CHCHj
-	0	0	0 II -NH-C-NHCH₃	CHj CH, r -CHj-C-	H
-	0	0	0 II -nh-c-nhch₃	CHj y3H, -ch₂-c-	OH -CH,CHCH3
c=o	1	1	o II -NH-C-NHCH₃	CH, ^CH, -ch₂-c-	OH -CH₂CHCHj
CHOH	1	1	o II -NH-C-NHCH₃	CHj ^CHj —ch₂-c—	OH -CH₂CHCHj
S	1	0	o II -NH-C-NHCH₃	CHj ,CH, -ch₂-c-	H
S	1	0	o II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	CHj ^CH, -c-	H
S	1	0	o II -nh-c-nhch₃	CH, ^CH, -ch₂-'c-	OH -CHjCHCHj
SO	1	0	0 II -NH-C-NHCH₃	CHj ^CH, - ch₂-c-	H
SO	1	0	o II -nh-c-nhch₃	ch_{? z}ch, —c—	H
SO	1	0	o II -NH-C-NHCH₃	CHj ,CHj -ch₂-c-	OH ? -CHjCHCHj
SO	1	0	o II -nh-c-nhch₃	CHj ^CHj —ch₂-c—	OH I -CH₂CHCH₂OH
s	1	2	0 II -nh-c-nhch₃	ch, ch, r - ch₂-c-	H
s	1	2	o II -nh-c-nhch₃	CHj ^CHj -c-	H
s	1	2	o II -nh-c-nhch₃	ch, ^ch, - ch₂-c—	OH -CH₂CHCHj
s	1	2	0 II -nh-c-nhch₃	ch, ^ch, -ch₂-c-	OH X -CH₂CHCH₂OH
s	1	2	o II -NH-C-NHCH·,	CHj y?H, -ch₂-c-	H
s	1	2	0 II -NH-C-NHCH₃	CH_{3 z}CHj —c-	H

HU 211 894 A9

X	n	P	R⁹	A	R⁴
s	1	2	0 II -nh-c-nhch₃	CHj ^CHj -ch₂-c—	OH r -ch₂chch₃
s	1	2	o II -nh-c-nhch₃	CHj ^CHj -ch₂-c—	OH -CH₂CHCH₂OH
o	1	1	o II -nh-c-nhch₃	CHj ^CHj -ch₂-c-	H
0	1	1	o II -NH-C-NHCH₃	CHj _zCH₃ —c—	H
o	1	1	o II -nh-c-nhch₃	CHj ^CHj - ch₂-c-	OH X -CHjCHCHj
o	1	1	o II -NH-C-NHCH₃	CHj _ZCH, -ch₂-c~	OH -ch₂chch₃

38. példa

Az 1-34. példában leírt módon és a szokásos szerves szintetikus módszerekkel a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból és reagensekből állíthatók elő a következő (le) általános képletű vegyületek:

R¹	X	m	R⁹	R⁴
H	1	0	o II -nh-c-nhch₃	OH X -CHjCHCHj
H	1	0	o II -NH-C-NHCH₃	OH -ch₂£hch₃
H	1	0	o II -NH-C-NHCH₃	oh -ch₂chch₂oh
H	0	0	o II -nh-c-nhch₃	H
H	0	0	o II -nh-c-nhch₃	OH 1 -CHjCH₂CHCH₃
H	1	1	o II -nh-c-nhch₃	OH -ch₂Chch₃
H	1	1	0 II -nh-c-nhch₃	QH -CH₂CHCH₂OH
H	1	1	o II -nh-c-nhch₃	OH -CHj&HCHj
H	1	1	o II -nh-c-nhch₃	OH 1 -CH₂CH₂CHCH₃
H	1	0	0 II -NH-C-NHCH₃	och₃i ³•CH₂CHCH₃
8-F	1	0	o II -NH-C-NHCH₃	OH -CH₂CHCH₃

HU 211 894 A9

R¹	X	m	R⁹	R⁴
8-CF₃	1	0	o II -NH-C-NHCH₃	OH -CHjCHCH,
8-OCH₃	1	0	0 II -NH-C-NHCH₃	OH -CHjCHCH,
8-SCH,	1	0	0 II -NH-C-NHCH₃	OH -CHjCHCH,
9-F	1	0	0 II -NH-C-NHCH₃	OH -CHjCHCH,
8-F	1	0	o II -NH-C-NHCH₃	OH -CHjifCH,),
8-F	1	0	o II -NH-C-NHCH₃	OH OH -CHjCH-CH-CHj
H	1	0	o II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	H
H	1	0	0 II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	OH -CHjCHCH,
H	1	1	o II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	OH 1 -CHjCHCH,
H	1	0	0 II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	OH c -CHjCHCHjOH
H	1	0	o II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	OH 1 -CHjCHjCH-CH,
H	0	0	o II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	OH 1 -CHjCHjCH-CH,
H	1	0	o II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	OH OH -CHjCH-CH-CH,
8-F	1	0	o II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	OH -CHjCHCH,
8-CF₃	1	0	o II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	OH T -CHjCHCH,
8-OCH₃	1	0	o II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	OH ? -CHjCHCH,
8-F	1	0	0 II -NH-C-NHCH₂CH₂OH	OH -CHjCHCH,

Claims

1. (I) általános képletű farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben

L jelentése (a) általános képletű csoport, n értéke 0 vagy 1, p értéke 0-3, q értéke 0-4, w értéke 0 vagy 1,

X jelentése -CO- vagy -CH(OH)- képletű csoport, m értéke 0-2,

R¹, R², R^la, R²³, R^lb, és R^2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport, -S(O)mR^7a általános képletű csoport, cianocsoport, nitrocsoport, R^7bO(CH2)_v-, R^7bCOO(CH2)v-, R^7bOCO(CH2)_v-, R⁴R⁵N(CH2)V-, R^7bCON(R⁴) (CH2)_v- vagy R⁴R⁵NCO(CH₂)_V- általános képletű csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, _R7a és R^7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport, vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet 1-3 halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, v értéke 0-3,

R^3a és R^3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R⁹ csoport R⁹ csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, R⁹ csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R⁹ csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy R^3a és R^3b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,

R⁹ jelentése R^4bR^12aNCON(R^l2b)(CH2)vR4bRi ^NCsN(Ri^2b)(CH₂)_v_,

R^4bRl 2a_NN(R 12b_)CSN(R 12c_{)(CH2 )v}_

R^4bR' 2a_NN(Rl 2b_)C0N(Rl 2c_)(CH2)v_

R^4bR^12aNN(R^12b)COO(CH2)vR^R’^NCOOíCHj),,- vagy R¹³OCON(R^12b)(CH2)_váltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-3,

R^I2a, R^l2bés R^12c jelentése egymástól függetlenül R⁵csoport, -OR^5a vagy -COR^5a általános képletű csoport, vagy

R^12a és R^12b, R^12b és R^12c, R^,3a és R^l2b, R^12a és R⁴⁰együtt -(CH₂),-B-(CH₂)_s- általános képletű csoportot képeznek, ahol

R¹ és R¹⁰ jelentése a definíció szerint,

R¹³ jelentése 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, Ιό szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, -NR^R¹¹ általános képletű csoport, karboxilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1—6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R⁴, R^4b, R⁵ és R^5a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport, szubsztituált 3-10 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos alkinilcsoport vagy szubsztituált 3-10 szénatomos alkinilcsoport, ahol a fenilcsoport, alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport szubsztituense lehet egy-öt hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fluoratom, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált és alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, karboxilcsoport, formilcsoport vagy NR¹⁰R^h általános képletű csoport, ahol R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, alkilrészben 1-6 szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy alkanoilrészében 1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport, vagy

R¹ és R¹⁰ jelentése a fenti,

R⁸ és R^8a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált ΙΙΟ szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)_m-R^7aáltalános képletű csoport, 1 -6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált és alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxicsoport, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egy34

HU 211 894 A9 mástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, formilcsoport vagy -NR^l0Rⁿ általános képletű csoport, ahol R¹⁰ és R¹¹ jelentése a fenti, vagy

R⁸ és R^8a együtt -(CH₂),- képletű csoportot képez, ahol t értéke 2-6, vagy

R⁸ és R^8a egymástól függetlenül R⁴ és/vagy R⁵-höz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, amely alkilénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben n értéke 0, p értéke 0-3, q értéke 0-2, w értéke 0 vagy 1, m értéke 0-2,

R¹, R², R^la, R²³, R^lb, és R^2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, -S(O)mR^7a, R^7bO(CH2)_vR^7bCOO(CH2)v- vagy R^7bOCO(CH2)_v- általános képletű csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R^7a és R^7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport valamint fenilcsoport, v értéke 0-2,

R^3a és R^3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R⁹ csoport R⁹ csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, R⁹ csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R⁹ csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy R^3aés R^3b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,

R⁹ jelentése R^4bR^12aNCON(R^12b)(CH₂)_v-,

R⁴bR' 2a_NCSN(R‘ ^)(ϋΗ₂)ν-,

R^4bRi 2aNN(R 1^2b)CON(R¹ ^XCHjV R^4bR^12aNN(R^l2b)COO(CH2)_vR^4bR^l2aNCOO(CH2)v- vagy R¹³OCON(R^12b)(CH2)_váltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-3,

R'^2a, R^12b és R^12c jelentése egymástól függetlenül R^5acsoport, -OR^5a vagy -COR^5a általános képletű csoport, vagy

R^l2a _{és R} 12b _Rl2b _{és R}12C_{t R}13a _{és R}l2b _R12a _{és R}4b együtt -(CH₂)_r-B-(CH₂)_s- általános képletű csoportot képeznek, ahol

R¹ jelentése a fenti,

R¹⁰jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, alkilrészben 1-6 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy alkanoilrészében Ιό szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport,

R¹³ jelentése 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, Ιό szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, -NR¹⁰R általános képletű csoport, karboxilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, ahol v jelentése a fenti,

R⁴, R^4b, R⁵ és R^5a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport és fenilcsoport szubsztituense lehet egy-öt hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fluoratom, R* csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R²csoportokkal diszubsztituált és alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R²csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, vagy

R⁴ és R⁵ együtt -(CH₂)_r-B-{CH₂)_s- általános képletű csoportot képez, ahol

R¹ és R¹⁰ jelentése a fenti,

A jelentése (b) általános képletű csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül O-2,

R⁸ és R⁸³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)_m-R^7a általános képletű csoport, Ιό szénatomos alkoxicsoport, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R²csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport,

HU 211 894 A9 formilcsoport vagy -NR¹⁰Rⁿ általános képletű csoport, ahol

R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkanoilrészében 1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkilcsoport, vagy

R⁸ és R⁸® együtt -fCH₂)_t- képletű csoportot képez, ahol t értéke 2-4, vagy

R⁸ és R⁸® egymástól függetlenül R⁴ és/vagy R⁵ csoportokhoz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, ahol az alkilénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.

3. A 2. igénypont szerinti vegyület és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben n értéke 0, p értéke 0-2, q értéke 0-2, w értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1,

R¹, R², R¹®, R²®, R^lb, és R^2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, -S(O)mR⁷®, R^7bO(CH2)_v-, R^7bCOO(CH2)v-, R^7bOCO(CH2)_v-, általános képletű csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport vagy hidroxilcsoport,

R^7a és R^7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport, v értéke 0-2, r3® és R^3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R⁹ csoport R⁹ csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, R⁹ csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R⁹ csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy R³® és R^3bközül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,

R⁹ jelentése R^4bR^12aNCON(R^12b)(CH2)vR^4bR^|2aNCSN(R^12b)(CH2)_v-,

R^4bR' 2®NN(R^12b)CON(R¹ ^(CHJ,R^4bR¹²®NN(R^12b)COO(CH2)vR^4bR¹²3NCOO(CH₂)_v- vagy R^l3OCON(R^12b)(CH₂)_váltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-2,

R¹²®, R^l2b és R^I2c jelentése egymástól függetlenül R⁵® csoport vagy -OR⁵® általános képletű csoport, vagy

R¹²® és R^l2b, R^l2b és R^12c, R¹³® és R^12b, R¹²® és R^4begyütt -(CH2)_r-B-(CH₂)_s- általános képletű csoportot képeznek, ahol

R¹ jelentése a fenti,

R^l0jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy alkanoilrészében 1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport,

R¹³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport vagy hidroxilcsoport,

R⁴, R^4b, R⁵ és R⁵® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituense lehet egy-öt hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, fluoratom, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R² csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport vagy karboxilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ és R⁸® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)_m-R⁷® általános képletű csoport, Ιό szénatomos alkoxiesoport, R* csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R¹ és R²csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport, vagy r8 g_s r&i _egyij_tt _(CH₂),~ képletű csoportot képez, ahol t értéke 2, vagy

R⁸ és R⁸® egymástól függetlenül R⁴ és/vagy R⁵ csoportokhoz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, ahol alkilénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.

4. A 3. igénypont szerinti vegyület és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben n értéke 0, p értéke 0-2, q értéke 1, w értéke 1, m értéke 0 vagy 1,

R^l, R², R¹®, R²®, R^lb, és R^2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkil36

HU 211 894 A9 csoport, -S(O)_mR^7a, R^7bO(CH2)v- vagy R^7bCOO(CH2)_v- általános képletű csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R^3a és R^3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R⁹ csoport R⁹ csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R^3a és R^3b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,

R⁹ jelentése R^4bR^12aNCON(R^12b)(CH₂)_v-,

R^4bR> ^NNfR^12b)CON(R^12c)(CH2)vR^Rl 2aNN(R^12b)COO(CH2)_vR^4bRii>NCOO(CH2)v- vagy R^l3OCON(R^12b)(CH2)_váltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-2,

R^12a, R^l2b és R^12c jelentése egymástól függetlenül R^5acsoport, vagy

Rl2a _{és R}12b _R12b & _R12c _R!3a _{és R}12b_{( R}12a & _R4b együtt -(CH₂)_r-B-(CH₂)_s- általános képletű csoportot képez, ahol

R¹ jelentése a fenti,

R¹⁰jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkanoilrészében 1-5 szénatomos és alkiÍrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport,

R⁴, R^4b, R⁵és R^5a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1—10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom, R¹ csoporttal szubsztituált vagy egymástól független R^l és R²csoportokkal diszubsztítuált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsport,

R⁶ jelentése hidrogénatom,

R⁸ és R^8a együtt -(CH₂)_t- képletű csoportot képez, ahol t értéke 2, vagy

5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű sztereospecifikus vegyületek, a képletben

R¹, R², X, n, p, q, L, w, R^la, R²³, R^3a, R⁴, R⁵, R⁶ és A jelentése az 1. igénypontban megadott.

6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét képező következő vegyületek: N-[l-[[2’-[(metoxi-karbonil)-amino][l,l ’-bifenil]-4il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,r-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, N-[l-[[2’-[(etil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]4-iI]-metíl]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

N-[ l-[[2’-[(2-propil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’ -bifenil] -4-il ]-metil ]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

N-[ l-[[2’-[(amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifeni 1 ]-4-i 1 ]metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l ’-bifenil]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[(piperazino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]4-il]-meül]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, N-[l-[2’-[[(2-hidroxi-propil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, N-[ l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-oxi][ 1,1 ’ -bifen il ]-4il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

N-[ l-[[2’-[(dimetil-amino-karbonil)-amino][l,1 ’ -bifenil]-4-iI]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[[(2(R)-hidroxi-propil-amino]-karbonil]amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-237

HU 211 894 A9 oxo-1 H-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[[(2(S)-hidroxi-propil-amino)-karbonil]amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid,

N-[l-[[2’-[[[[(l-Hidroxi-prop-2(R)-il]-amino]-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metilbutánamid,

N-[l-[[2’-[4-[(metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[2-[(metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

N-[ 1 -[[2’-[2-[(amino-karbonil)-amino] [1,1 ’-bifenil]-4il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

N-[ 1 -[[2’ -[(amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’ -bifenil]-4-il] metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

Ν-[ 1 -[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][ 1, l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metilbutánamid,

N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S)-hidroxi-propil]-amino-3-metilbutánamid,

N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil ]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3metil-butánamid,

Ν- [ 1 -[ [2 ’ - [(morfolino-karbonil)-amino] [ 1,1’ -bifenil] 4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metilbutánamid,

N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [ 1,1 ’ - bi fe nil]-4-i 1 ] - me ti 1]-2,3,4,5-tetrahidro- 2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]amino-3-metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,r-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

N-[ l-[[2’-[(amino-karbonil)-amino][ 1, l’-bifenil]-4-il]metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l H-l-benzazepin

3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

N-[l-[[2’-[(piperazino-karbonil)-amino][l,l ’-bifenil]4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin

3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

N-[l-[[2’-[[(l-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-oxi][l,l’-bifenil]-4il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

N-[l-[[2’-[[(metoxi-karbonil-metil-amino)-karbonil]amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

N-[ 1 -[[2’-[(hidroxi-amino-karbonil)-amino] [1,1’ -bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid, N-[l-[[2’-[(metoxi-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

N-[ l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifení 1]-4-il]-metil]-7 fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7 trifluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lHl-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l ’-bifenil]4-il]-metil]-7 trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1H- l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7 trifluor-metil-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,rbifenil]-4-il]-metil]-7 fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1Hl-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,

N-[ l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-oxi][ 1,1 ’-bife nil]-4il]-metil]-7 fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, N-[l-[[2’-[2-[(metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7 trifluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-amino- 3 -metilbutánamid,

N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3metil-butánamid,

N-[ l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1 benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l ’-bifenilJ4-il]-metiI]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H- 1-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

HU 211 894 A9

N-[l-[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3metil-butánamid,

N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-ami- 5 no][ 1, l’-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,

N-[ 1 -[[2’[(metil-amino-karbonil)-amino][ 1,1 ’-bifenil]4-iI]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH- 1-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

N-[ 1 -[[2’-[(morfolino-karbonil)-amino][l, 1 ’-bifenil]4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid, N-[l-[[2’-(piperazino-karbonil)-amino][l,l’-bifenil]4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH- 1-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

N-[l-[[2’-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][l,r-bifenil]-4-il]-metiI]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

N-[l-[[2’-[(metil-amino-karbonil)-oxi][l,r-bifenil]-4il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,

7. Eljárás az endogén növekedési hormon szintjének növelésére embernél vagy állatnál, azzal jellemezve, hogy az embernek vagy állatnak hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.

8. Készítmény a növekedési hormon endogén termelésének vagy felszabadulásának növelésére embernél vagy állatnál, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz inért hordozóanyagok mellett.