HU215519B - Eljárás N-metil-3-fenil-3-(2-metiltio-fenoxi)-propil-amin és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás N-metil-3-fenil-3-(2-metiltio-fenoxi)-propil-amin és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215519B HU215519B HU9203051A HU9203051A HU215519B HU 215519 B HU215519 B HU 215519B HU 9203051 A HU9203051 A HU 9203051A HU 9203051 A HU9203051 A HU 9203051A HU 215519 B HU215519 B HU 215519B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- phenyl
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű vegyület, valamintgyógyszerészetileg elfőgadható savaddíciós sói előállítására. Avegyületek a nőrepinefrin-felvétel szelektív inhibitőrai, melyekpéldáűl depresszió, narkőlepszia, pánikbetegség, bűlimia és vizelésirendellenességek kezelésére alkalmasak. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás új N-metil-3-fenil-3-(2szubsztituált-fenoxi)-propil-amin előállítására, amely a norepinefrin-felvétel potenciális és szelektív inhibitora.
Az utóbbi néhány évtizedben az idegsejtek (neuronok) biológiai szerepét nagyban tisztázták. Különösen kimutatták, hogy bizonyos neuronok játszanak szerepet adott betegségek esetén. A jelen találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek inhibiálják a szinapszis előtti biogén aminfelvételt, legalább egy típusú neuron esetében, amely a norepinefrin neuron.
A norepinefrin neuronok az agyban mindenütt megtalálhatók, és ismert, hogy ezek a testben más szervekben, mint például a húgyhólyagban is megtalálhatók. A találmány szerinti vegyületek a neuronokat indirekt módon stimulálják azáltal, hogy inhibiálják a norepinefrin-felvételt. Ezen túlmenően ismeretes, hogy a mellékvesék szekrécióval stressz-válaszként norepinefrint választanak ki. Ez az oka, hogy a norepinefrint más néven noradrenalinnak nevezik.
Az Alzheimer-kórban és Korsakoff-szindrómában szenvedő, valamint depressziós betegek norepinefrinhiánnyal rendelkezhetnek. A találmány ennélfogva alkalmas a norepineffin-egyensúly eltérésből eredő betegségek kezelésére. A Schildkraut, Neuropharmacology of Affective Disorders, 427 (1973) szakirodalom kiválóan leírja a területre vonatkozó információkat.
A 4,018,895 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és ennek igénypontjaiban leírtak egy N-alkil-3-fenil-3-fenoxi-propil-amin vegyületcsoportot, amely a jelen találmány szerinti vegyületekhez hasonló. Különösen a 2. példában leírták az N-metil-3-fenil-3-(2-metoxi-fenoxi)-propil-amint.
A találmány tárgya az (I) képletű vegyület illetve ennek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói.
A találmány szerinti vegyület előnye az, hogy ez hatásosabb norepinefrin-felvétel inhibitor, mint a metoxiszubsztituált analógja.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, melynek során az (I) képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény norepinefrin-felvétel szelektív inhibiálására, továbbá különféle betegségek kezelésére alkalmas, amelyek emlősökben a norepinefrinből eredő csökkentett neurotranszmisszió miatt jönnek létre, mint például túlzott gyógyszerfogyasztás, depresszió, narkolepszia, pánikbetegségek, bulimia és hasonló pszichiátriai megbetegedések. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak ezen elmebetegségek kezelésére. Ezen túlmenően, a norepinefrin és a vizelet-kiválasztási rendszer ismert kölcsönhatása révén a találmány szerinti vegyületek alkalmasak vizelési akaratlan rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek létezhetnek egyes sztereoizomer, valamint racém keverék formájában. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek körébe beletartoznak a d,l-racemátok is, és ezek egyes optikailag aktív d- és 1-izomer komponenseik is.
Mint korábban leírtuk, a találmány tárgykörébe tartoznak a fent leírt képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói is. Mivel a találmány szerinti vegyületek aminok, ezek bázisos természetűek, és ennek megfelelően bármely szervetlen vagy szerves savval reagálnak, és gyógyszerészétileg elfogadható savaddíciós sót képeznek. Mivel a találmány szerinti szabad aminok jellemzően szobahőmérsékleten olajos formájúak, előnyösen a szabad aminvegyületeket megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókká alakítjuk, amely sók szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotúak, és ennélfogva könnyen kezelhetők. Az ilyen sók képzésére alkalmazható általános savak szervetlen savak, mint például sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav és foszforsav, továbbá szerves savak, mint például p-toluol-szulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-brómfenil-szulfonsav, karbonsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav és ecetsav, valamint hasonló szervetlen és szerves savak.
Ennélfogva az alkalmazható, gyógyszerészetileg elfogadható sók például a szulfátok, a piroszulfátok, a biszulfátok, a szulfitok, a biszulfítok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, butin-1,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metilbenzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, cifrátok, laktátok, béta-hidroxibutirátok, glikolátok, maleátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftil-1-szulfonátok, naftil-2szulfonátok, mandelátok és hasonló sók. Előnyösen alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók például, amelyeket ásványi savakkal, mint például sósavval és hidrogén-bromiddal képezhetünk, különösen előnyösen azok, amelyeket szerves savakkal, mint például oxálsavval és maleinsawal képezhetünk.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázis formában magas forráspontú, olajos anyagok; azonban amennyiben só, például savaddíciós só formájúak, fehér, kristályos, szilárd anyagok. A találmány szerinti vegyületeket számos eljárással előállíthatjuk. Az egyik alkalmas eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására lényegében a 4,018,895 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárás.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, melynek során a (II) képletű 3fenil-propil-amin-származékot reagáltatjuk a (III) képletű vegyülettel, illetve kívánt esetben - amennyiben ez előnyös - gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót képzünk úgy, hogy a képzett bázist savval reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
HU 215 519 Β
1. példa
N-metil-3-fenil-3-(2-metiltio-fenoxi)-propil-aminhidroklorid előállítása
500 ml térfogatú, háromnyakú gömblombikban 10,80 g klór-propiofenont oldunk 100 ml metanolban. A lombikot nitrogénbevezetővel és hőmérővel látjuk el. A reakcióelegyet mágneses keverővei keverjük, és nitrogén atmoszférában tartjuk. A reakcióelegyet jeges fürdővel lehűtjük, és 2,03 g nátrium-bórhidridet adagolunk hozzá lassú ütemben. Az elegyet a jeges fürdőből kivesszük, majd körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és így sárga, olajos maradékot kapunk, amelyet körülbelül 100 ml vízzel hígítunk. Az elegyet a vízből háromszor éterrel végzett extrakcióval eluáljuk. Az éteres oldatot ezután kétszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kapott éteres oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 11,2 g sárga színű közbenső terméket kapunk, amely 3-klór-l-fenil-1 propánok
A közbenső termék 3-klór-l-fenil-1-propanol 4,99 g részletét, amelyet a fenti eljárásban kaptunk, egy 250 ml-es háromnyakú gömblombikba helyezzük, amelyet nitrogéngázzal öblítünk át. A lombikot hőmérővel, nitrogéngáz-bevezetővel és adagolótölcsérrel szereljük fel. A lombikban található vegyületet 3,52 g 2-metiltiofenolt és 7,69 g trifenil-foszfint mágnesesen keverünk, és 40 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk. Az elegyhez ezt követően 4,61 ml dietil-azodikarboxilátot adagolunk cseppenként. Az elegy hőmérsékletét körülbelül 25 °C értéken tartjuk, a beadagolás alatt jeges hűtőfürdő segítségével. Ezután az adagolótölcsért tetrahidrofuránnal kiöblítjük, és a reakcióelegyet éjszakán át körülbelül szobahőmérsékleten keverjük. A dietil-azodikarboxilát beadagolása során az elegy sűrűvé, valamint opálossárga színűvé válik. Körülbelül 1 óra elteltével az elegy kitisztul, és sárga oldatot nyerünk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és sárga, szilárd anyagot kapunk. A maradékhoz hexánt adagolunk, majd erősen keveijük.
Az oldhatatlan trifenil-foszfin-oxidot vákuumszűrés segítségével leszűrjük, majd a szilárd anyaghoz hexánt adunk, és az elegyet rázatjuk, majd újra leszűrjük. A szűrleteket egyesítjük és bepároljuk. 6,63 g világos színű olajat kapunk, amelyet ezután éterben oldunk. Az oldathoz 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. A nátrium-hidroxid-oldat réteget eltávolítjuk, majd a szerves fázist egyszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk. A kapott vegyületet, amely l-(3-klór-l-fenil-propoxi)-2-metiltio-benzol, ezután amináljuk úgy, hogy etanolban metil-aminnal (40%-os, vizes oldat) reagáltatjuk 3 órán át 130 °C hőmérsékleten. Ezután az etanolt elpárologtatjuk, majd a kapott sárga, olajos anyaghoz vizet adagolunk. Az elegyet kétszer éterrel extraháljuk, majd az éteres oldatot kétszer vízzel és egyszer telített sóoldattal mossuk. A terméket ezután ebben az oldatban nátrium-szulfáton megszárítjuk.
A terméket ezt követően gyors-kromatográfia segítségével tisztítjuk úgy, hogy nedvesen elválasztó kromatográfiás oszlopra visszük diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid 100:5:1 eluens alkalmazásával eluálva. 870 mg terméket nyerünk ki.
A kapott amint metanolban oldjuk, és 1,05 ekvivalens 12 n sósav-oldatot adunk hozzá. Az átkristályosítás után 850 mg megtört-fehér, kristályos anyagot nyerünk.
A szilárd termék olvadáspontja: 143-144,5 °C.
Analízis:
számított: C: 63,04, H: 6,85, N: 4,32; talált: C: 63,08, H: 6,94, N: 4,23.
Mint fent leírtuk, a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a norepinefrin-felvétel inhibiálására.
A „gyógyszerészetileg elfogadható mennyiség” elnevezés alatt a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét értjük, amely hatásosan inhibiálja a norepinefrin-felvételt. A találmány szerinti vegyület alkalmazott dózisát természetesen a kezelőorvos határozza meg, és ez függ az alkalmazott vegyülettől, az alkalmazás útjától, a kezelt betegségtől, illetve hasonló körülményektől. Például a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók számos úton, mint például orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intranazális módon. Előnyösen alkalmazható eljárás az orális adagolás.
A találmány szerinti vegyületek inhibiálják emlősökben a norepinefrin-felvételt nem várt módon, szelektív és hatásos módon. Az alkalmazott jellemző napi dózis körülbelül 0,01 mg/kg - körülbelül 20 mg/kg aktív hatóanyag, amely a találmány szerinti vegyület. Előnyösen alkalmazható napi dózis körülbelül 0,05 mg/kg
- 10 mg/kg, különösen előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg
- körülbelül 5 mg/kg.
Számos fiziológiás körülményt kimutathatunk, amelyet a testbeni norepinefrin-koncentráció befolyásol. Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek alkalmasak, hogy különféle emlősökben előforduló betegségeket kezeljünk a segítségükkel, amely betegségek a testben abnormális norepinefrin-koncentrációval kapcsolatosak.
Az alábbi vizsgálatot abból a célból végeztük el, hogy kimutassuk a jelen találmány szerinti vegyületek hatásosságát abban, hogy a norepinefrin-felvételt inhibiálják. Az eljárás általános leírását közölték Wong és munkatársai, 6 Drug Development Research 397 (1985) közleményükben.
150-250 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányokat lefejezünk, és agyukat azonnal eltávolítjuk. Ezután az agykérget eltávolítjuk, és 9 térfogat 0, 32 m szukrózt és 10 mM glükózt tartalmazó közegben homogenizáljuk. Differenciális centrifugálás után, amelyet lOOOxg erő alkalmazásával 10 percen át, majd 17000xg erő alkalmazásával 28 percen át végeztünk, nyers szinapszis szövetkészítményt izolálunk. A végső labdacsot ugyanebben a közegben szuszpendáljuk, majd az azonos napon történő felhasználásig jégen tároljuk.
A 3H-norepinefrin (3H-NE) szinapszisfelvételét az alábbiak szerint határozzuk meg. A kéreg szinaptoszóm
HU 215 519 Β (1 mg protein ekvivalens) anyagot 37 °C hőmérsékleten 5 percen át 1 ml térfogatú Krebs-bikarbonát közegben inkubáljuk, amely 10 mM glükóz, 0,1 mM iproniazid, mM aszkorbinsav, 0,17 mM EDTA és 50 mM 3H-NE tartalmú. A reakcióelegyet ezután közvetlenül ml jegesen hűtött Krebs-bikarbonát pufferral hígítjuk, majd vákuumban leszűrjük sejtgyűjtő segítségével (Brandel, Gaithersburg, MD).
A szűrt anyagot kétszer körülbelül 5 ml jegesen hűtött 0,9%-os sóoldattal mossuk, majd az NE jelzett radioaktív megkötött anyagot folyadék-szcintillációs számlálással méljük. A 3H-NE felgyülemlett mennyiséget 4 °C hőmérsékleten háttér-értéknek tekintjük, és így minden mérésből levonjuk. A tesztvizsgálati vegyület mennyiségét, amely ahhoz szükséges, hogy a 3H-NE akkumulációt 50%-ban inhibiálja (IC50-érték) lineáris regressziós analízis segítségével határozzuk meg.
Az értékelés eredményeit az I. táblázatban adjuk meg. Mint ahogy a táblázatban kimutattuk, a találmány szerinti vegyületet abból a szempontból értékeljük, hogy meghatározzuk azt a koncentrációt, amely ahhoz szükséges, hogy a norepinefrin 50%-os inhibiálását előidézze, amint ezt az IC50-értékkel kimutattuk.
I. táblázat
| Vegyület | IC50 -NE-felvétel (nM) | |
| X | Y | |
| ch3s | ch3 | 4,4 |
| CH3O | ch3 | 7,0 |
Ezek az adatok világosan mutatják, hogy a találmány szerinti metiltio-származékok jelentősen aktívabbak, mint a szakirodalomban ismert metoxiszármazékok.
A találmány szerinti vegyületeket előnyösen adagolás előtt gyógyszerészeti készítménnyé alakítjuk. Ennélfogva a találmány tárgya eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, melynek során a találmány szerinti vegyületet és valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények szakirodalomban ismert eljárásokkal és alkotóelemekkel állíthatók elő. A találmány előállítása során az aktív hatóanyagot általában valamely hordozóanyaggal elegyítjük, amely ezután kapszula, zacskó-, ostya- vagy más tartályformát képez. A hordozóanyag hígítóanyagként is szolgálhat, és ebben az esetben lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely hordozó-, kiszerelő- illetve közeganyagként szerepelhet az aktív hatóanyag mellett. Ennélfogva a találmány szerinti készítmények lehetnek tabletta, pilula, por, pirula, ostya, zacskó, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, kenet formájúak, amelyek például maximálisan 10 tömeg% aktív hatóanyagot tartalmazhatnak, továbbá lehet lágy vagy kemény zselatinkapszula, kúp vagy steril, injektálható oldat, és steril, csomagolt por forma.
Az alkalmazható hordozó-, kiszerelő- vagy hígítóanyagok ezekben a készítményekben lehetnek például laktóz, dextróz, szukróz, szorbitol, mannitol, keményítő, akáciagumi, kalcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulóz, víz, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványi olaj. A készítmények továbbá tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesítőanyagokat, emulzifikálóés szuszpendálószereket, továbbá tartósítóanyagokat, édesítő- és ízesítőanyagokat. A találmány szerinti készítmények készíthetők úgy, hogy gyors, fenntartott vagy késleltetett aktív hatóanyag-kibocsátásúak legyenek, miután a készítményeket a betegnek adagolták. Ezt úgy érhetjük el, hogy a szakirodalomban jól ismert eljárásokat alkalmazzuk.
A találmány szerinti készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egységdózis formájúak, amely egységdózisok körülbelül 5 - körülbelül 500 mg, általánosabban körülbelül 25 - körülbelül 300 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak. Az „egységdózis-készítmény” elnevezés alatt fizikailag elkülönülő egységdózisokat értünk, amelyek humán betegeknek adagolhatok, illetve más emlősöknek is adagolhatok, és ahol valamennyi egység előre meghatározott aktív hatóanyagot tartalmaz, amely mennyiséget úgy számítunk, hogy ez a kívánt terápiás hatást kifejtő hatásos mennyiség legyen. Továbbá tartalmaz megfelelő gyógyszerészeti kiszerelő segédanyagokat.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti gyógyszerészeti készítményelőállítási eljárást, azonban ezek nem limitálják a találmány tárgykörét.
I. készítmény
Kemény zselatin kapszula-készítményt állítunk elő az alábbi hatóanyagok alkalmazásával.
Mennyiség (mg/kapszula) N-metil-3-fenil-3-(2-metiltio-fenoxi)propil-amin 250 szárított keményítő 200 magnézium-sztearát 10 összesen: 460 mg
A fenti alkotóelemeket elegyítjük, majd 460 mg mennyiségben adagonként kemény zselatinkapszulákba töltjük.
2. készítmény mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettakészítményt állítunk elő az alábbiak szerint: N-metil-3-fenil-3-(2-metiltio-fenoxi)propil-amin 60,0 mg keményítő 45,0 mg mikrokristályos cellulóz 35,0 mg polivinil-pirrolidon (10%-os, vizes oldat) 4,0 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg talkum 1,0 mg összesen: 150,0 mg
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 0,32 mm lyukméretű szitán szitáljuk, majd alaposan elkeverjük. Ezután a polivinil-pirrolidon-oldatot elegyítjük a fenti porral, majd 1,19 mm lyukméretű szitán szitáljuk. Az így kapott granulátumot 50 °C hőmérsékle4
HU 215 519 Β ten szárítjuk, majd 0,92 mm lyukméretű szitán szitáljuk. A 0,25 mm lyukméretű szitán szitált nátriumkarboxi-metil-keményítő, magnézium-sztearát és talkum elegyét ezután a granulátumhoz adagoljuk, majd az elegyet elkeverjük, és végül a keveréket tablettázógép segítségével 150 mg tömegű tablettákká préseljük.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű vegyület, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogyi) (II) képletű 3-fenil-3-hidroxi-klór-propánt (III) képletű 2-metil-tiofenollal reagáltatjuk, ii) a kapott (IV) képletű 3-fenil-3-(2-metiltiofenoxi)-klórpropánt metil-aminnal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
- 2. Eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy segédanyaggal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy depresszió, pánikbetegség, narkolepszia, hatóanyag-megszokás illetve vizelési gyakoriság rendellenesség, továbbá bulimia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/766,993 US5281624A (en) | 1991-09-27 | 1991-09-27 | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203051D0 HU9203051D0 (en) | 1992-12-28 |
| HUT65375A HUT65375A (en) | 1994-05-02 |
| HU215519B true HU215519B (hu) | 1999-01-28 |
Family
ID=25078150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203051A HU215519B (hu) | 1991-09-27 | 1992-09-24 | Eljárás N-metil-3-fenil-3-(2-metiltio-fenoxi)-propil-amin és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5281624A (hu) |
| EP (1) | EP0534756A3 (hu) |
| JP (2) | JPH05238996A (hu) |
| KR (1) | KR100221180B1 (hu) |
| CN (1) | CN1033580C (hu) |
| AT (1) | ATE124934T1 (hu) |
| AU (1) | AU655075B2 (hu) |
| BR (2) | BR9203743A (hu) |
| CA (2) | CA2079161C (hu) |
| CZ (1) | CZ281817B6 (hu) |
| DE (1) | DE69203424T2 (hu) |
| FI (1) | FI111250B (hu) |
| HU (1) | HU215519B (hu) |
| IL (1) | IL103277A (hu) |
| MX (1) | MX9205433A (hu) |
| MY (1) | MY108304A (hu) |
| NO (1) | NO178109C (hu) |
| NZ (1) | NZ244460A (hu) |
| RU (1) | RU2057120C1 (hu) |
| SK (1) | SK280480B6 (hu) |
| TW (1) | TW249225B (hu) |
| YU (1) | YU87192A (hu) |
| ZA (1) | ZA927240B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6720320B2 (en) * | 1999-05-24 | 2004-04-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Phenoxypropylamine compounds |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6017965A (en) * | 1993-02-08 | 2000-01-25 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| US7087765B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-08-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| US6071970A (en) * | 1993-02-08 | 2000-06-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
| CZ16798A3 (cs) * | 1995-07-24 | 1998-11-11 | Eli Lilly And Company | Použití duloxetinu pro léčbu poruch pozornosti /hyperaktivity a farmaceutický prostředek s jeho obsahem |
| AU4421697A (en) * | 1996-09-19 | 1998-04-14 | American Home Products Corporation | Method of treating urinary incontinence |
| EA200001049A1 (ru) * | 1998-04-09 | 2001-04-23 | Фармация Энд Апджон Компани | Новые способы лечения нервных расстройств |
| US6586427B2 (en) | 1998-04-09 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatments for nervous disorders |
| US6342533B1 (en) | 1998-12-01 | 2002-01-29 | Sepracor, Inc. | Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same |
| WO2000059851A1 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Sepracor Inc. | Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same |
| ATE319453T1 (de) | 1999-07-01 | 2006-03-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Reboxetin zur behandlung von fibromyalgie und anderen somatoformen störungen |
| US20040034106A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-02-19 | Read Holly Ann | Treatment of anxiety disorders |
| DE60220825T2 (de) * | 2001-11-30 | 2008-03-06 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Verwendung von norepinephrinwiederaufnahmehemmern zur behandlung von ticks |
| EP1458368B1 (en) * | 2001-12-11 | 2007-11-21 | Eli Lilly And Company | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure |
| US6846823B2 (en) * | 2003-04-04 | 2005-01-25 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| EP1660065A2 (en) * | 2003-08-27 | 2006-05-31 | Eli Lilly And Company | Treatment of pervasive developmental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors |
| DE602004014823D1 (de) * | 2003-12-12 | 2008-08-14 | Lilly Co Eli | Selektive norepinephrin-wiederaufnahmehemmer zur behandlung von hitzewallungen |
| ITMI20061987A1 (it) | 2006-10-16 | 2008-04-17 | Archimica Srl | Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine. |
| CN111225901B (zh) * | 2017-10-16 | 2023-07-04 | 埃斯特韦制药股份公司 | 用于治疗疼痛和与疼痛相关的病症的丙胺衍生物 |
| CN113121394B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-11-08 | 中国药科大学 | 一种苯氧乙酸类衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4313896A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines |
| US4584404A (en) * | 1974-01-10 | 1986-04-22 | Eli Lilly And Company | Substituted phenoxyphenylproply dimethylamines |
| US4626549A (en) * | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
| US4194009A (en) * | 1974-01-10 | 1980-03-18 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect |
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| US4018895A (en) * | 1974-01-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression |
| ZA892517B (en) * | 1988-04-08 | 1990-12-28 | Lilly Co Eli | Propanamine derivatives |
-
1991
- 1991-09-27 US US07/766,993 patent/US5281624A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-22 SK SK2908-92A patent/SK280480B6/sk unknown
- 1992-09-22 ZA ZA927240A patent/ZA927240B/xx unknown
- 1992-09-22 CZ CS922908A patent/CZ281817B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 MY MYPI92001704A patent/MY108304A/en unknown
- 1992-09-23 NZ NZ244460A patent/NZ244460A/en unknown
- 1992-09-24 AT AT92308709T patent/ATE124934T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 MX MX9205433A patent/MX9205433A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 DE DE69203424T patent/DE69203424T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-24 NO NO923710A patent/NO178109C/no unknown
- 1992-09-24 HU HU9203051A patent/HU215519B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 EP EP19920308708 patent/EP0534756A3/en not_active Withdrawn
- 1992-09-24 IL IL103277A patent/IL103277A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 BR BR929203743A patent/BR9203743A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-25 JP JP4256333A patent/JPH05238996A/ja not_active Withdrawn
- 1992-09-25 YU YU87192A patent/YU87192A/sh unknown
- 1992-09-25 CA CA002079161A patent/CA2079161C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-25 JP JP25632792A patent/JP3256291B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-25 FI FI924305A patent/FI111250B/fi active
- 1992-09-25 RU SU5052706/04A patent/RU2057120C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 KR KR1019920017511A patent/KR100221180B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-25 AU AU25370/92A patent/AU655075B2/en not_active Ceased
- 1992-09-25 CA CA002079162A patent/CA2079162A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-26 CN CN92111081A patent/CN1033580C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-10 TW TW081108988A patent/TW249225B/zh active
-
1997
- 1997-04-30 BR BR1100384-7A patent/BR1100384A/pt active IP Right Grant
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6720320B2 (en) * | 1999-05-24 | 2004-04-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Phenoxypropylamine compounds |
| US7196199B2 (en) | 1999-05-24 | 2007-03-27 | Mitsubishi Pharma Corporation | Phenoxypropylamine compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215519B (hu) | Eljárás N-metil-3-fenil-3-(2-metiltio-fenoxi)-propil-amin és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| DE69733432T2 (de) | N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino saüre amide, pharmazeutische zusammensetzungen damit, und methodenzur inhibierung beta-amyloid peptid freisetzung oder synthese | |
| EP1755577B1 (en) | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis | |
| HUP0300832A2 (hu) | Új, lassú hatású bétamimetikumok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CA2071897A1 (en) | Sigma receptor ligands and the use thereof | |
| KR102487051B1 (ko) | 아미노카보닐카바메이트 화합물 | |
| KR20090125775A (ko) | Ａｄｈｄ, 우울증, 치료 내성 우울병 또는 우울병에서의 잔여 증상의 치료를 위해 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수를 합동으로 저해하는 4-[2-(4-메틸페닐술파닐)페닐]피페리딘 | |
| US5055468A (en) | Use of bridged tricyclic amine derivatives as anti-ischemic agents | |
| HU190887B (en) | Process for the preparation of 2-pehnyl-methylen-cycloalkyl-amines and azetidines | |
| KR19990044675A (ko) | 디아릴알케닐아민 유도체 | |
| AU749643B2 (en) | Method for treating protozoal infections | |
| JP4541879B2 (ja) | ケイ皮酸二量体、その製造方法及び退行性脳疾患治療のためのその用途 | |
| EP0537915B1 (en) | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines as norepinephrine inhibitors | |
| DE3879402T2 (de) | Selektive sertonin-aufnahme-inhibitoren. | |
| EP4582412A1 (en) | Chiral gamma lactam derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor | |
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| US6114381A (en) | Non-heterocyclic β-phenyl-α-aminopropionic acid n-phenyl amides for treatment of neurotoxic injury | |
| US3218232A (en) | Method for relieving depression and composition therefor | |
| US5192762A (en) | Use of bridged tricyclic amine derivatives as anti-ischemic agents | |
| EP4624447A1 (en) | Methods of making and using 1-methyleffusol | |
| HK40127494A (zh) | 制备和使用1-甲基厄弗酚的方法 | |
| DE2227842C3 (de) | Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US6242466B1 (en) | Substituted phenylamidines | |
| JPH093039A (ja) | ドーパミン再取込みを阻害するための（α−アミノメチル−３，４−ジクロロベンジル）チオアセトアミド誘導体の使用およびこの使用のための新規化合物 | |
| EP0591581A1 (en) | N-Alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |