HUP0200409A2 - Valdecoxib compositions, process for their preparation and their use - Google Patents

Valdecoxib compositions, process for their preparation and their use Download PDF

Info

Publication number
HUP0200409A2
HUP0200409A2 HU0200409A HUP0200409A HUP0200409A2 HU P0200409 A2 HUP0200409 A2 HU P0200409A2 HU 0200409 A HU0200409 A HU 0200409A HU P0200409 A HUP0200409 A HU P0200409A HU P0200409 A2 HUP0200409 A2 HU P0200409A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
valdecoxib
composition
weight
compositions
administration
Prior art date
Application number
HU0200409A
Other languages
Hungarian (hu)
Inventor
Subhash Desai
Tugrul T Kararli
Mark J Kontny
Sreekant Nadkarni
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27389729&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUP0200409(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of HUP0200409A2 publication Critical patent/HUP0200409A2/en
Publication of HUP0200409A3 publication Critical patent/HUP0200409A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)

Description

P02 — 409P02 — 409

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY íPUBLICATION COPY í

Valdecoxibot tartalmazó készítmények l í; , iValdecoxib-containing preparations l í; , i

A találmány hatóanyagként valdecoxibot tartalmazó, szájon át beadható gyógyszerkészítményekre, ilyen készítmények előállítására, továbbá ciklooxigenáz-2 által közvetített rendellenességek kezelésére alkalmas eljárásra vonatkozik, amely eljárás során egy egyednek az említett készítményeket szájon át beadjuk. A találmány kiterjed ezen készítmények gyógyszerek előállítására való alkalmazására is.The invention relates to orally administrable pharmaceutical compositions containing valdecoxib as an active ingredient, to the preparation of such compositions, and to a method for treating cyclooxygenase-2 mediated disorders, comprising orally administering said compositions to an individual. The invention also relates to the use of such compositions for the manufacture of medicaments.

A 4-(5-m et i I-3-f e n i I-4-izoxaz ο I i I) b e nz ο I sz ul fo n am i d ot, amelyet valdecoxibnak is neveznek, Talley és munkatársai írták le az 5 633 272 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, ahol ezen vegyület, valamint más rokon vegyületek előállítását is ismertették. A valdecoxib a (I) képlettel írható le.4-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazole)benzoylsulfonamide, also known as valdecoxib, was described by Talley et al. in U.S. Patent No. 5,633,272, which also describes the preparation of this compound and other related compounds. Valdecoxib is represented by the formula (I).

A fent említett 5 633 272 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, köztük a valdecoxib is hasznos gyulladásellenes, fájdalomcsillapító és antipiretikus hatású anyag, amelyek nagymértékű szelektivitást mutatnak a ciklooxigenáz2 (COX-2) gátlására nézve a ciklooxigenáz-1 -gyei (COX-1) szemben. Az említett 5 633 272 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban általánosságban hivatkoznak a vegyületek beadására alkalmas készítményekre, például szájon át beadható dózisformákra, mint a tabletták és a kapszulák.The compounds described in the aforementioned U.S. Patent No. 5,633,272, including valdecoxib, are useful anti-inflammatory, analgesic and antipyretic agents that exhibit high selectivity for inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) over cyclooxygenase-1 (COX-1). U.S. Patent No. 5,633,272 generally refers to compositions suitable for administration of the compounds, such as oral dosage forms such as tablets and capsules.

A 0 863 134 számú európai szabadalmi leírásban szelektív ciklooxigenáz-2 inhibitor hatású anyagokat, például 2-(3,5-difluorfenil)-3-(4-metil-szulfonil)fenil-2-ciklopentén-1-ont, adalékanyagokkal, például mikrokristályos cellulózzal, laktóz-monohodráttal, hidroxipropilcellulózzal, kroszkarmelóz-nátriummal, és/vagy magnézium-sztearáttal összekeverve, szájon át beadható készítményeket állí95316-7215A FO/té tottak elő.In European Patent Specification No. 0 863 134, substances with selective cyclooxygenase-2 inhibitory activity, such as 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-cyclopenten-1-one, are mixed with additives such as microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, and/or magnesium stearate to prepare orally administrable preparations.

A WO 00/32189 szabadalmi leírásban olyan szájon át beadható készítményeket ismertettek, amelyek szelektív cikiooxigenáz-2 inhibitor hatású hatóanyagokat, különösen celecoxibot tartalmaztak megfelelő hígítószerek, diszintegránsok, kötőanyagok, nedvesítőszerek, kenőanyagok és hasonlók hosszú listájából választott adalékanyagokkal kombinálva.WO 00/32189 describes orally administrable compositions containing selective cyclooxygenase-2 inhibitory agents, particularly celecoxib, in combination with a long list of suitable excipients such as diluents, disintegrants, binders, wetting agents, lubricants and the like.

A valdecoxib rendkívül gyengén oldódik vízben, ezért egy sokkal jobban oldódó prodrug, a parecoxib parenterálisan történő beadását javasolták, amelynek hasadásával valdecoxib képződik [Dionne: „COX-2 inhibitors- IBC Conference, Coronado, CA, U.S.A., 12-13 April 1999; IDrugs, 2(7), 664-666 (1999)].Valdecoxib is extremely poorly soluble in water, therefore, parenteral administration of a much more soluble prodrug, parecoxib, has been proposed, which cleaves to form valdecoxib [Dionne: “COX-2 inhibitors- IBC Conference, Coronado, CA, U.S.A., 12-13 April 1999; IDrugs, 2(7), 664-666 (1999)].

Azonban előnyös lenne a valdecoxib jó biológiai hozzáférhetőségét és azonnali felszabadulását biztosító szájon át beadható dózisformájának kidolgozása.However, it would be advantageous to develop an oral dosage form of valdecoxib that provides good bioavailability and immediate release.

Az alábbiakban bemutatjuk, hogy a valdecoxibot a ciklooxigenáz-2 által közvetített állapotok és rendellenességek széles körében javasolták vagy találták alkalmasnak. Ezért nagyon előnyös lenne olyan szájon át beadható készítmény kidolgozása, amelynek biológiai hozzáférhetősége az ilyen indikációnak megfelelőek. Különösen előnyös lenne olyan szájon át beadható azonnal felszabaduló készítmények kidolgozása, amelyek a hatás gyors jelentkezésének farmakokinetikai tulajdonságot mutatnak.It is shown below that valdecoxib has been proposed or found to be useful in a wide range of cyclooxygenase-2 mediated conditions and disorders. Therefore, it would be highly advantageous to develop an oral formulation that has bioavailability appropriate for such an indication. It would be particularly advantageous to develop an oral immediate release formulation that exhibits a rapid onset of action pharmacokinetic property.

Az ilyen készítmények jelentős fejlődést jelentenének a ciklooxigenáz-2 által közvetített állapotok és rendellenességek kezelésében.Such compositions would represent a significant advance in the treatment of cyclooxygenase-2 mediated conditions and disorders.

A találmányunk szerinti megoldás dózisonként körülbelül 1 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségű szemcsés valdecoxibot és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható adalékanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising between about 1 mg and about 100 mg of particulate valdecoxib per dose and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Találmányunk egyik kiviteli alakja egyelten dózist foglal magában, amelyet egy koplaltatott egyednek szájon át beadva a valdecoxib vérszérum koncentráció időbeli változása az alábbi a), b) és c) pontok legalább egyikével jellemezhető:One embodiment of our invention comprises a single dose, which, when administered orally to a fasted subject, exhibits a time course of valdecoxib serum concentration characterized by at least one of the following: a), b) and c):

a) a terápiás hatás jelentkezéséhez szükséges koncentrációküszöbérték eléréséhez szükséges idő a beadás után legfeljebb körülbelül 0,5 óra;a) the time required to reach the concentration threshold required for the onset of a therapeutic effect is no more than approximately 0.5 hours after administration;

b) a legnagyobb koncentráció (Tmax) eléréséhez szükséges idő a beadás után legfeljebb körülbelül 3 óra; ésb) the time to reach maximum concentration (Tmax) after administration is no more than approximately 3 hours; and

c) a legnagyobb koncentráció (Cmax) legalább körülbelül 100 ng/ml.c) the maximum concentration (C max ) is at least about 100 ng/ml.

„A terápiás hatás eléréséhez szükséges koncentráció-küszöbérték” kifejezésen a valdecoxib azon legkisebb vérszérum koncentrációját értjük, amely az adott indikációnak megfelelő terápiás hatást kiváltja, amelynek céljából a valdecoxibot beadjuk. Ez a koncentráció-küszöbérték jellemzően legalább 20 ng/ml, például körülbelül 25 ng/ml és 75 ng/ml közötti.The term "threshold concentration required to achieve a therapeutic effect" refers to the lowest serum concentration of valdecoxib that produces a therapeutic effect appropriate for the particular indication for which valdecoxib is administered. This threshold concentration is typically at least 20 ng/ml, for example between about 25 ng/ml and 75 ng/ml.

A készítmény különálló szilárd termék formájában lehet, mint a tabletta, pirula, kemény vagy lágy kapszula, rombusz tabletta, sachet vagy pasztilla, amelyből egy vagy néhány darab alkot egyetlen dózist. Egyik változat szerint a készítmény lényegében homogén folyó tömeg formában van, mint például szemcsés vagy granulált szilárd anyag vagy folyékony szuszpenzió, amelyből egyetlen dózis mérhetően kivehető.The composition may be in the form of a discrete solid product, such as a tablet, pill, hard or soft capsule, lozenge, sachet or lozenge, one or more of which constitute a single dose. In one embodiment, the composition is in the form of a substantially homogeneous flowable mass, such as a granular or granular solid or a liquid suspension, from which a single dose can be measurably withdrawn.

Találmányunk egy előnyös kiviteli alakját képezi az olyan tabletta formájú készítmény, amelyben az adalékanyag például vízoldható hígitószer, diszintegráns, kötőanyag és/vagy kenőanyag. A kötőanyag legelőnyösebben elözselatinizált keményítő.A preferred embodiment of our invention is a tablet formulation in which the additive is, for example, a water-soluble diluent, a disintegrant, a binder and/or a lubricant. Most preferably, the binder is pregelatinized starch.

Találmányunk kiterjed egy egyed gyógyászati állapotának ke zelésére alkalmas eljárásra, amely egyed kezelésére ciklooxigenáz-2 inhibitort írtak elő, amely eljárás során a találmányunk szerinti készítményt szájon át adjuk be naponta 1 és körülbelül 4 közötti alkalommal.The present invention provides a method for treating a medical condition in an individual prescribed a cyclooxygenase-2 inhibitor, comprising orally administering a composition of the present invention from 1 to about 4 times per day.

Találmányunk egyéb jellemzői részben a fentiekből láthatóak, részben az alábbiakban mutatjuk be ezeket.Other features of our invention are partly apparent from the above and partly described below.

A mellékelt ábrák közül az 1. ábrán látható folyamatábra a találmányunk szerinti valdecoxib tabletták jellemző előállítási eljárását mutatja be, a 2. ábrán látható folyamatábra a találmányunk szerinti valdecoxib tabletták előállításának egy eljárásváltozatát mutatja be, a 3. ábrán a valdecoxib plazmakoncentrációjának görbéje látható a találmányunk szerinti valdecoxib tabletták kutyáknak szájon át törtnő beadása után, a 4. ábrán a valdecoxib plazmakoncentrációjának görbéje látható a találmányunk szerinti valdecoxib tabletták embereknek szájon át történő beadása után.Of the accompanying figures, the flow chart shown in Figure 1 shows a typical production process for valdecoxib tablets according to our invention, the flow chart shown in Figure 2 shows a process variant for producing valdecoxib tablets according to our invention, Figure 3 shows a curve of the plasma concentration of valdecoxib after oral administration of valdecoxib tablets according to our invention to dogs, and Figure 4 shows a curve of the plasma concentration of valdecoxib after oral administration of valdecoxib tablets according to our invention to humans.

A találmányunk szerinti készítmény szemcsés valdecoxibot tartalmaz, körülbelül 1 mg és körülbelül 100 mg közötti dózisban. Ez a készítmény a leginkább közvetlenül felszabaduló dózisforma, amely egy ciklooxigenáz-2 által közvetített rendellenesség esetén gyors enyhülést képes biztosítani egy ilyen rendellenességben szenvedő egyednek különösen humán egyednek szájon át beadva.The composition of the present invention comprises particulate valdecoxib in a dosage of between about 1 mg and about 100 mg. This composition is the most immediate release dosage form capable of providing rapid relief of a cyclooxygenase-2 mediated disorder to a subject, particularly a human subject, suffering from such a disorder when administered orally.

Úgy gondoljuk - anélkül, hogy elméletet állítanánk fel - hogy a találmányunk szerinti készítmények által nyújtott kifejezett gyógyászati hatás a valdecoxib jobb biológiai hozzáférhetőségének, különösen gyomor-bélrendszerben mutatott meglepően hatásos abszorpciójának eredménye az ilyen készítményt szájon át beadva. A hatásos abszorpciót a szakember úgy biztosíthatja, hogy a valdecoxib vérsa vó-koncentrációját a beadás után meghatározott ideig vizsgálja a kezelt egyedben. Kívánatos, hogy a valdecoxib ciklooxigenáz-2 gátlásában hatásos vérsavó-koncentráció küszöbértékét a lehető legrövidebb idő alatt érje el.It is believed, without being bound by theory, that the pronounced therapeutic effect provided by the compositions of the present invention is a result of the improved bioavailability of valdecoxib, particularly the surprisingly effective absorption from the gastrointestinal tract when such compositions are administered orally. The skilled artisan can ensure effective absorption by monitoring the serum concentration of valdecoxib in the treated subject for a specified period of time after administration. It is desirable that valdecoxib reach a threshold serum concentration effective in inhibiting cyclooxygenase-2 in the shortest possible time.

Ahogy fent említettük, találmányunk egyik kiviteli alakjánál egy koplaltatott egyednek egyetlen dózist szájon át beadva a valdecoxib vérsavó-koncentrációjának időbeli változását az alábbi a), b) vagy c) pontok legalább egyiknek megfelelő:As mentioned above, in one embodiment of our invention, a single oral dose of valdecoxib administered to a fasted individual results in a time-dependent change in serum concentration of valdecoxib that meets at least one of the following criteria: a), b) or c):

a) a terápiás hatás jelentkezéséhez szükséges koncentráció-küszöbérték (ez jellemzően legalább körülbelül 20 ng/ml) eléréséhez szükséges idő a beadás után legfeljebb körülbelül 0,5 óra;a) the time required to reach the concentration threshold required for the onset of a therapeutic effect (typically at least about 20 ng/ml) is no more than about 0.5 hour after administration;

b) a legnagyobb koncentráció (Tmax) eléréséhez szükséges idő a beadás után legfeljebb körülbelül 3 óra; ésb) the time to reach maximum concentration (Tmax) after administration is no more than approximately 3 hours; and

c) a legnagyobb koncentráció (Cmax) legalább, mint körülbelül 100 ng/ml.c) the maximum concentration (C max ) is at least about 100 ng/ml.

Természetesen az előző bekezdésben említett a)-c) pontok bármelyikének megfelelő vérsavó-koncentráció biztosításához szükséges hatásos dózisegységben a valdecoxib mennyisége függ a kezelt egyed testtömegétől. Ha az egyed egy gyermek vagy egy kis állat (például kutya) akkor az a)-c) kritériumok legalább egyikének megfelelő vérssavó-koncentráció a fent megadott körülbelül 1 mg és körülbelül 100 mg közötti tartományon belül viszonylag kis mennyiségű valdecoxibbal biztosítható. Ha az egyed egy felnőtt ember vagy egy nagyméretű állat (például ló), akkor a fent megadott valdecoxib vérsavó-koncentráció biztosításához valószínűleg viszonylag nagy mennyiségű valdecoxib dózis szükséges. Felnőtt ember esetén a megadott vérssavó-koncentráció biztosításához a találmányunk szerinti készítmény dózisának jellemzően körülbelül 5 mg és körülbelül mg közötti mennyiségű valdecoxibot kell tartalmaznia.Of course, the amount of valdecoxib in an effective dosage unit required to provide a serum concentration corresponding to any of the points a)-c) mentioned in the previous paragraph will depend on the body weight of the subject being treated. If the subject is a child or a small animal (e.g., a dog), then a serum concentration corresponding to at least one of the criteria a)-c) can be provided with a relatively small amount of valdecoxib within the range of about 1 mg to about 100 mg as specified above. If the subject is an adult human or a large animal (e.g., a horse), then a relatively large dose of valdecoxib is likely to be required to provide the serum concentration of valdecoxib as specified above. In the case of an adult human, the dosage of the composition of the present invention will typically contain between about 5 mg and about 100 mg of valdecoxib to provide the specified serum concentration.

Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja szerint a készítmény biológiai hozzáférhetősége egy koplaltatott felnőtt humán egyednek szájon át beadott 20 mg dózis esetén a következő:According to a preferred embodiment of our invention, the bioavailability of the composition for a 20 mg dose administered orally to a fasted adult human subject is as follows:

a) a beadás után legfeljebb körülbelül 0,5 órával 20 ng/ml, előnyösen 50 ng/ml valdecoxib vérsavó-koncentrációt ér el;a) achieves a serum concentration of valdecoxib of 20 ng/ml, preferably 50 ng/ml, within about 0.5 hours after administration;

b) a Tmax érték a beadás után legfeljebb körülbelül 3 óra; és c) Cmax érték legalább körülbelül 100 ng/ml.b) the Tmax is no more than about 3 hours after administration; and c) the Cmax is at least about 100 ng/ml.

A találmányunk szerinti készítmények a valdecoxibot szemcsés formában tartalmazzák. A például őrléssel vagy darálással vagy oldatban törtnő kicsapással előállított primer valdecoxib részecskék szekunder aggregátum részecskékké agglomerálódhatnak. „Részecskeméret kifejezésen a primer részecskék legnagyobb kiterjedésének megfelelő térirányban meghatározott méretét értjük, hacsak az összefüggésből nem következik másképp. Úgy gondoljuk, hogy a részecskeméret a valdecoxib gyógyászati hatásosságát befolyásoló fontos paraméter. Tehát a találmányunk egyik kiviteli alakja szerint a valdecoxib részecskeméret-eloszlása készítményben olyan, hogy a D90 részecske méret kisebb, mint körülbelül 75 pm. „D90 részecskeméret” kifejezésen azt értjük, hogy a részecskék 90 tömeg%-ának részecskemérete legnagyobb kiterjedésének megfelelő térirányban meghatározva kisebb, mint a megadott részecskeméret.The compositions of the present invention comprise valdecoxib in particulate form. Primary valdecoxib particles, prepared, for example, by milling or grinding or by solution precipitation, may agglomerate into secondary aggregate particles. “Particle size” refers to the size of the primary particles as measured in the spatial direction of their greatest dimension, unless otherwise indicated by the context. It is believed that particle size is an important parameter affecting the therapeutic efficacy of valdecoxib. Thus, in one embodiment of the present invention, the particle size distribution of valdecoxib in the composition is such that the D90 particle size is less than about 75 pm. “D90 particle size” refers to the particle size of 90% by weight of the particles as measured in the spatial direction of their greatest dimension, which is less than the specified particle size.

Ezen túlmenően vagy egy másik változat szerint a találmányunk szerinti készítményekben a valdecoxib részecskék tömeg szerinti közepes részecskemérete előnyösen körülbelül 1 pm és 10 pm közötti, legelőnyösebben körülbelül 5 pm és körülbelül 7 pm közötti.Additionally or alternatively, the weight median particle size of the valdecoxib particles in the compositions of the present invention is preferably between about 1 pm and 10 pm, most preferably between about 5 pm and about 7 pm.

A találmányunk egy másik kiviteli alakja szerint a találmányunk szerinti készítményben a valdecoxib részecskék tömeg szerinti közepes részecskemérete körülbelül 10 nm és körülbelül 1000 nm (1 pm) közötti, előnyösen körülbelül 100 nm és körülbelül 400 nm közötti vagy körülbelül 500 nm és körülbelül 800 nm közötti.In another embodiment of the invention, the valdecoxib particles in the composition of the invention have a weight average particle size of between about 10 nm and about 1000 nm (1 pm), preferably between about 100 nm and about 400 nm or between about 500 nm and about 800 nm.

A találmányunk szerinti készítmények a valdecoxibot egy vagy több adalékanyaggal, mégpedig hígítószerrel, diszintegránssal, kötőanyaggal, nedvesítőszerrel és kenőanyaggal együtt tartalmazzák. Az egyik előnyös kiviteli alakban az adalékanyagok legalább egyike vízoldható higítószer vagy nedvesítöszer. Ügy gondoljuk, hogy a vízoldható hígítószer vagy nedvesítőszer elősegíti a valdecoxib diszpergálódását és oldódását a gyomor-bélrendszerben. Előnyösen legalább egy vízoldható higítószer van jelen. Találmányunk egy másik előnyös kiviteli alakjában a legalább egy adalékanyag diszintegráns. Egy másik előnyös kiviteli alakban az adalékanyagok legalább egyike kötőanyag. Ahogy fentebb jeleztük, különösen előnyös, ha kötőanyagként elözselatinizált keményítő van jelen. Egyik előnyös kiviteli alakban az adalékanyagok legalább egyike egy kenőanyag. Különösen előnyös, ha a készítmény a valdecoxib mellett egy vízoldható hígítószert, egy diszintegránst, egy kötőanyagot és egy kenőanyagot is tartalmaz.The compositions of the present invention comprise valdecoxib together with one or more excipients, namely a diluent, a disintegrant, a binder, a wetting agent and a lubricant. In a preferred embodiment, at least one of the excipients is a water-soluble diluent or wetting agent. It is believed that the water-soluble diluent or wetting agent aids in the dispersion and dissolution of valdecoxib in the gastrointestinal tract. Preferably, at least one water-soluble diluent is present. In another preferred embodiment of the present invention, the at least one excipient is a disintegrant. In another preferred embodiment, at least one of the excipients is a binder. As indicated above, it is particularly preferred that a pregelatinized starch is present as a binder. In a preferred embodiment, at least one of the excipients is a lubricant. It is particularly preferred that the composition, in addition to valdecoxib, also contains a water-soluble diluent, a disintegrant, a binder and a lubricant.

A találmányunk szerinti készítmény lényegében egy homogén szabadon folyó tömeg, például szemcsés vagy granulált szilárd anyag vagy folyadék vagy különálló, például kapszula vagy tabletta formájú termék.The composition of the present invention is essentially a homogeneous free-flowing mass, for example a granular or granular solid or liquid, or a discrete product, for example a capsule or tablet.

Egy lényegében homogén szabadon folyó készítményből egy dózis egy megfelelő térfogatmérő eszköz, például egy kanál vagy pohár segítségével mérhetően kivehető. Megfelelő szabadon folyó készítmények például a porok és a granulátumok, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre. Egyik változat szerint a szabadon folyó tömeg olyan szuszpenzió, amely a valdecoxibot folyadékfázisban, előnyösen vizes fázisban diszpergált szilárd szemcsés fázisban tartalmazza. Ilyen szuszpenzió előállításánál nedvesítőszerként például előnyösen alkalmazható poliszorbát 80 vagy más hasonló anyag. A szuszpenzió úgy állítható elő, hogy valdecoxibot a folyékony fázisban diszpergáljuk. Egyik változat szerint a valdecoxibot egy oldószerként például alkoholt, előnyösen etanolt tartalmazó oldatból kicsapjuk. A vizes fázis előnyösen egy fogyasztható hordozót, például vizet, szirupot vagy gyümölcslét, például almaiét tartalmaz.A dose of a substantially homogeneous free-flowing composition can be measuredly withdrawn using a suitable volumetric measuring device, such as a spoon or a cup. Suitable free-flowing compositions include, but are not limited to, powders and granules. In one embodiment, the free-flowing mass is a suspension comprising valdecoxib in a solid particulate phase dispersed in a liquid phase, preferably an aqueous phase. In the preparation of such a suspension, for example, polysorbate 80 or other similar material may be used as a wetting agent. The suspension may be prepared by dispersing valdecoxib in the liquid phase. In one embodiment, the valdecoxib is precipitated from a solution containing, for example, an alcohol, preferably ethanol, as a solvent. The aqueous phase preferably comprises an edible carrier, such as water, syrup or fruit juice, such as apple juice.

A találmányunk szerinti készítmények COX-2 által közvetített rendellenességek széles körének kezelésére és megelőzésére alkalmasak, beleértve a gyulladással, fájdalommal, és/vagy lázzal jellemzett rendellenességeket, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre. Ezek a készítmények különösen jól alkalmazhatók gyulladásgátlószerként, például artritisz kezelésére, amely azzal a további előnnyel jár, hogy lényegesen kevesebb ártalmas mellékhatásuk van, mint a szokásos nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagokat tartalmazó (NSAID-k) készítményeknek, amelyek nem szelektívek a COX2-re nézve a COX-1-gyel szemben. A találmányunk szerinti készítmények alkalmazásakor különösen a gyomor-bélrendszeri toxicitás és a gyomor-bélrendszeri irritáció csökken, beleértve a felső gyomorbélrendszeri fekélyesedést és vérzést, továbbá csökkennek a vesére gyakorolt mellékhatások, mint a folyadékvisszatartás, a veseműködés csökkenése és a magas vérnyomás súlyosbodása, vérzési időre gyakorolt hatás, beleértve a vérlemezke működés gátlását, továbbá az aszpirinra érzékeny asztmás egyebeknél ritkábban jelentkeznek az asztmás rohamok összehasonlítva a szokásos NSAID-ket tartalmazó készítményekkel. Tehát a találmányunk szerinti készítmények különösen jól alkalmazhatók a szokásos NSAID-k helyett, ahol az NSAID-k ellen javallottak, például a következő esetekben: gyomorfekély, gyomorhurut, regionális enteritisz, fekélyes vastagbélgyulladás, divertikuIum-gyu11adás vagy kiújuló gyomor-bélrendszeri sérülések, gyomor-bélrendszeri vérzés, koagulációs rendellenességek, például anémia, mint a hipoprotrombinémia, hemofilia vagy más vérzési problémák, vesebetegségek vagy sebészeti beavatkozás előtt vagy antikoagulánsok szedése esetén.The compositions of the present invention are useful for the treatment and prevention of a wide range of COX-2 mediated disorders, including, but not limited to, disorders characterized by inflammation, pain, and/or fever. These compositions are particularly useful as anti-inflammatory agents, for example, in the treatment of arthritis, with the added advantage of having significantly fewer adverse side effects than conventional nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) compositions, which are not selective for COX-2 over COX-1. When using the compositions of our invention, in particular, gastrointestinal toxicity and gastrointestinal irritation are reduced, including upper gastrointestinal ulceration and bleeding, and renal side effects such as fluid retention, decreased renal function and worsening of hypertension are reduced, as are effects on bleeding time, including inhibition of platelet function, and asthma attacks occur less frequently in aspirin-sensitive asthmatics compared to preparations containing conventional NSAIDs. Thus, the compositions of our invention are particularly suitable as a substitute for conventional NSAIDs where NSAIDs are contraindicated, for example in the following cases: gastric ulcer, gastritis, regional enteritis, ulcerative colitis, diverticulitis or recurrent gastrointestinal lesions, gastrointestinal bleeding, coagulation disorders such as anemia such as hypoprothrombinemia, hemophilia or other bleeding problems, kidney disease or before surgery or when taking anticoagulants.

A javasolt készítmények számos artritisz-rendellenesség kezelésére alkalmasak, mint a reumatoid artritisz, spondiloartropátiák, köszvényes artritisz, oszteoartritisz, szisztémás lupusz eritematózusz vagy fiatalkori artritisz, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre.The proposed compositions are suitable for the treatment of a number of arthritic disorders, such as rheumatoid arthritis, spondyloarthropathies, gouty arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus or juvenile arthritis, but our invention is not limited thereto.

A készítmények asztma, bronchitisz, menstruációs görcsök, időelőtti szülési fájdalmak, ingyulladás, nyálkatömlő gyulladás, allergiás neutitisz, citomegalovírus fertőzés, apoptózis, beleértve a HÍV által kiváltott apoptózist, lumbágó, májbetegség, beleértve a hepatitiszt, bőrrel összefüggő tünetek, például pszoriázis, ekcéma, akne, égési sérülések, dermatitisz és ultraibolya sugárzás által okozott károsodás, például leégés és operáció utáni gyulladás, például szemsebészeti beavatkozást (mint a hályogsebészet vagy refraktív sebészet) követő gyulladás kezelésére alkalmasak.The compositions are useful for the treatment of asthma, bronchitis, menstrual cramps, premature labor pains, vulvitis, urethritis, allergic neuritis, cytomegalovirus infection, apoptosis, including HIV-induced apoptosis, lumbago, liver disease, including hepatitis, skin-related conditions such as psoriasis, eczema, acne, burns, dermatitis and damage caused by ultraviolet radiation, such as sunburn, and post-operative inflammation, such as inflammation following eye surgery (such as cataract surgery or refractive surgery).

A készítmények gyomor-bélrendszeri tünetek, mint a gyulladásos bélbetegség, Crohn-betegség, gyomorhurut, irritált bél-szindróma és fekélyes vastagbél-gyulladás kezelésére alkalmasak.The preparations are suitable for the treatment of gastrointestinal symptoms such as inflammatory bowel disease, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel syndrome and ulcerative colitis.

A készítmények gyulladások kezelésére is alkalmasak, olyan betegségek esetén, mint a migrénes fejfájás, periarteritisz nodóza, tiroiditisz, aplasztikus anémia, Hodgkin-kór, szklerodóma, reumás láz, I. típusú diabétesz, ideg-izom illeszkedési betegsége, beleértve a miaszténia graviszt, a fehérállomány betegsége, például szklerózis multiplex, szarkoidózis, nefrotikus szindróma, Bechet-szindróma, polimiozítisz, íngyulladás, nefritisz, hiperérzékenység, sebszeti be avatkozás után jelentkező duzzanat, beleérve az agyödémát, miokardiális isémiát és hasonlók.The compositions are also suitable for the treatment of inflammation, in diseases such as migraine headache, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastic anemia, Hodgkin's disease, scleroderma, rheumatic fever, type I diabetes, neuromuscular junction disease including myasthenia gravis, white matter disease such as multiple sclerosis, sarcoidosis, nephrotic syndrome, Bechet's syndrome, polymyositis, tendonitis, nephritis, hypersensitivity, swelling after surgical intervention including cerebral edema, myocardial ischemia and the like.

A készítmények szemészeti betegségek kezelésére is alkalmasak, mint a retinitisz, kötőhártyagyulladás, retinopátiák, uveagyulladás, szemfotofóbia és a szemszövet akkut sérülése.The preparations are also suitable for the treatment of ophthalmic diseases such as retinitis, conjunctivitis, retinopathies, uveitis, ocular photophobia and acute injury to the ocular tissue.

A készítmények tüdőgyulladás kezelésre is alkalmasak, mint a vírusfertőzésekkel és cisztás fibrózissal összefüggő gyulladás, továbbá csontreszorpció, például oszteoporózissal összefüggő gyulladás.The compositions are also useful for treating pneumonia, such as inflammation associated with viral infections and cystic fibrosis, and bone resorption, such as inflammation associated with osteoporosis.

A készítmények bizonyos központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére is alkalmasak, mint a kérgi elmebaj, például Alzheimer-kór, neurodegeneráció és sztrókból isémiából és traumából eredő központi idegrendszeri károsodás. „Kezelés” kifejezésen ebben az összefüggésben az elmebaj, például Alzheimer-kór, vaszkuláris demencia, multiinfarktusos demencia, preszenilis demencia, alkoholos demencia és/vagy szenilis demencia részleges vagy teljes gátlását értjük.The compositions are also useful for treating certain central nervous system disorders such as cortical dementia, such as Alzheimer's disease, neurodegeneration, and central nervous system damage resulting from stroke, ischemia, and trauma. The term "treatment" in this context means the partial or complete inhibition of dementia, such as Alzheimer's disease, vascular dementia, multi-infarct dementia, presenile dementia, alcoholic dementia, and/or senile dementia.

A készítmények allergiás rinitisz légúti szorongás szindróma, endotoxinos sokk szindróma és májbetegség kezelésére is alkalmasak.The preparations are also suitable for the treatment of allergic rhinitis, respiratory distress syndrome, endotoxin shock syndrome and liver disease.

A készítmények fájdalom kezelésére is alkalmasak, mint az operáció utáni fájdalom, fogfájás, izomfájdalom és rákos megbetegedésből eredő fájdalom, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre. A készítmények számos állapot esetén a fájdalom, láz és gyulladás enyhítésére alkalmasak, mint a reumás láz, influenza és más vírusfertőzések, például közönséges megfázás, alsó háti és nyaki fájdalom, diszmenorrea, fejfájás, fogfájás, rándulások és húzódások, mioszitisz, neuralgia, ízületi hártya gyulladás, artritisz, például reumatoid artritisz, degeneratív izületi betegségek (oszteoartritisz), köszvény és izommerevséggel járó csigolyagyulladás, nyálkatömlö-gyulladás, égési sérülések és sebészeti és fogászati beavatkozást követő trauma.The compositions are also useful for the treatment of pain, such as post-operative pain, toothache, muscle pain and pain resulting from cancer, but the invention is not limited thereto. The compositions are useful for the relief of pain, fever and inflammation in a variety of conditions, such as rheumatic fever, influenza and other viral infections, such as the common cold, lower back and neck pain, dysmenorrhea, headache, toothache, sprains and strains, myositis, neuralgia, synovitis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, degenerative joint disease (osteoarthritis), gout and ankylosing spondylitis, bursitis, burns and trauma following surgery and dental procedures.

A készítmények gyulladással összefüggő szív-érrendszeri rendellenességek kezelésére és megelőzésére is alkalmasak, mint az érrendszeri betegségek, szívkoszorúér artéria betegség, aneurizmus, érkilökődés, arterioszklerózis, ateroszklerózis, például szívátültetésnél jelentkező ateroszklerózis, miokardiális infarktus, embólia, sztrók, trombózis, például vénás trombózis, angina, például nem stabil angina, szívkoszorúér vérlemezke gyulladás, baktériumok által okozott gyulladás, például klamidia által okozott gyulladás, vírus által okozott gyulladás és sebészeti beavatkozásokkal kapcsolatos gyulladás, például érbeültetés, mint a szívkoszorúér bypass műtét, újraeresedési folyamatok, például angioplasztia, stent behelyezés, endarterektómia vagy más, az artériákat, vénákat és kapillárisokat érintő beavatkozások.The compositions are also useful for the treatment and prevention of cardiovascular disorders associated with inflammation, such as vascular diseases, coronary artery disease, aneurysm, vascular rejection, arteriosclerosis, atherosclerosis, e.g. atherosclerosis occurring in heart transplantation, myocardial infarction, embolism, stroke, thrombosis, e.g. venous thrombosis, angina, e.g. unstable angina, coronary thromboembolism, inflammation caused by bacteria, e.g. inflammation caused by chlamydia, inflammation caused by viruses, and inflammation associated with surgical procedures, e.g. vascular grafting, such as coronary artery bypass grafting, revascularization procedures, e.g. angioplasty, stent placement, endarterectomy, or other procedures involving arteries, veins, and capillaries.

A készítmények angiogenézissel összefüggő rendellenességek kezelésére, például tumoros angiogenézis gátlására is alkalmasak. A készítmények neoplázia, például metasztázis, szemészeti állapotok, például beültetett szaruhártya kilökődés, szem újraeresedés, retina újraeresedés, például műtétet vagy fertőzést követő újraeresedés, diabetikus retinopátia, pigment degeneráció, lencse mögötti fibroplázia és neovaszkuláris glaukóma; fekélyes megbetegedések, például gyomorfekély, kóros, de nem rosszindulatú állapotok, mint a hemangiómák, például gyermekkori hemangiómák, orr-garati angiofibroma, és a csontok avaszkuláris nekrózisa; továbbá a női szaporítószervek rendellenességei például endometriózis kezelésére is alkalmasak.The compositions are also useful for treating disorders associated with angiogenesis, such as inhibiting tumor angiogenesis. The compositions are also useful for treating neoplasia, such as metastasis; ophthalmological conditions, such as corneal transplant rejection, ocular revascularization, retinal revascularization, such as revascularization following surgery or infection, diabetic retinopathy, pigmentary degeneration, posterior lens fibroplasia, and neovascular glaucoma; ulcerative diseases, such as gastric ulcers; benign but non-malignant conditions, such as hemangiomas, such as childhood hemangiomas, nasopharyngeal angiofibroma, and avascular necrosis of bone; and disorders of the female reproductive system, such as endometriosis.

A készítmények jóindulatú és rosszindulatú tumorok és daga natok megelőzésére és kezelésére is alkalmasak, mint a rák, például vastag-végbélrák, agyi rák, csontrák, epitéliumsejt-eredetű daganat (epitélium karcinóma), mint a bázissejt karcinóma, adenokarcinóma, gyomor-bélrendszeri rák, például ajakrák, szájrák, nyelőcsőrák, vékonybélrák, gyomorrák, vastagbélrák, májrák, hólyagrák, hasnyálmirigyrák, petefészekrák, prosztatarák, tüdőrák, mellrák és bőrrák, például pikkelyes sejtrák, és bázissejt rák, prosztata rák, vese sejt karcinóma és más, a test epitéliumsejtjeit érintő ismert ráktípusok. A találmányunk szerinti készítmények különösen alkalmasak az alábbi daganatos betegségek kezelésére: gyomor-bélrendszeri rák, Barett féle nyelöcsöbetegség, májrák, hólyagrák, hasnyálmirigyrák, petefészekrák, prosztatarák, nyaki rákok, tüdőrák, mellrák és bőrrák. A készítmények sugárterpiánál előforduló fibrózis kezelésére is alkalmasak. A készítmények adenóma polipokban szenvedő egyedek kezelésére is alkalmasak, mint az örökletes adenóma polipózis (FAP). Továbbá a készítmények FAP kockázatának kitett egyebeknél polipképződés megelőzésére alkalmasak.The compositions are also useful for the prevention and treatment of benign and malignant tumors and neoplasms, such as cancer, such as colorectal cancer, brain cancer, bone cancer, epithelial cell-derived tumors (epithelial carcinoma) such as basal cell carcinoma, adenocarcinoma, gastrointestinal cancers such as lip cancer, oral cancer, esophageal cancer, small intestine cancer, stomach cancer, colon cancer, liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, prostate cancer, lung cancer, breast cancer, and skin cancer such as squamous cell carcinoma, and basal cell carcinoma, prostate cancer, renal cell carcinoma, and other known types of cancer affecting epithelial cells of the body. The compositions of the present invention are particularly suitable for the treatment of the following neoplastic diseases: gastrointestinal cancer, Barrett's esophagus, liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer and skin cancer. The compositions are also suitable for the treatment of fibrosis occurring during radiotherapy. The compositions are also suitable for the treatment of individuals suffering from adenoma polyps, such as hereditary adenoma polyposis (FAP). Furthermore, the compositions are suitable for the prevention of polyp formation in others at risk of FAP.

A készítmények a kontraktilis prosztanoidok szintézisének gátlásával gátolják a prosztanoid által indukált simaizom-összehúzódást és így fájdalmas menstruáció, időelötti szülési fájdalom, asztma és eozinofillel összefüggő rendellenességek kezelésére használhatók. Csontveszteség csökkenésére is alkalmazhatók különösen menopauza utáni nőknél (azaz csontritkulás kezelésére) és glaukóma kezelésére.The compositions inhibit prostanoid-induced smooth muscle contraction by inhibiting the synthesis of contractile prostanoids and are therefore useful in the treatment of painful menstruation, preterm labor pain, asthma, and eosinophil-related disorders. They are also useful in reducing bone loss, particularly in postmenopausal women (i.e., for the treatment of osteoporosis) and in the treatment of glaucoma.

A találmányunk szerinti készítmények előnyösen reumatoid artritisz és oszteoartritisz kezelésére, általában fájdalomcsillapításra, (különösen szájműtétek utáni általános sebészeti beavatkozás utáni, szemészeti műtét utáni fájdalom és oszteoartritisz akkut fellobbanása követketkeztében) Alzheimer-kór kezelésére és vastagbél13 rák kemoprevenciójára alkalmazhatók.The compositions of our invention are preferably used for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis, for general pain relief (especially pain after oral surgery, general surgery, post-ophthalmological surgery and acute flare-ups of osteoarthritis), for the treatment of Alzheimer's disease and for the chemoprevention of colon cancer.

A találmányunk szerinti készítmények humán betegek kezelésére történő alkalmazása mellett emberekkel együtt élő állatok, egzotikus állatok, gazdaságban élő állatok és hasonlók, különösen emlősök állatorvosi kezelésére is alkalmasak. Közelebbről a találmányunk szerinti készítmények lovaknál, kutyáknál és macskáknál COX-2 által közvetített rendellenességek kezelésére alkalmasak.In addition to their use in the treatment of human patients, the compositions of the present invention are also useful in the veterinary treatment of companion animals, exotic animals, farm animals and the like, particularly mammals. In particular, the compositions of the present invention are useful in the treatment of COX-2 mediated disorders in horses, dogs and cats.

Találmányunk kiterjed olyan rendellenességek kezelésére alkalmas terápiás eljárásra is, amelynél COX-2 inhibitor hatóanyagokkal végzett kezelés javasolt, amely során a találmányunk szerinti készítményeket az ilyen kezelésre szoruló betegnek szájon át adjuk be. Az állapot vagy rendellenesség megelőzésére, enyhítésére, vagy csökkentésére alkalmas dóziselőírás előnyösen napi egyszeri vagy kétszeri kezelést foglal magában, azonban ezt számos faktor módosíthatja. Ilyenek például az egyed típusa, életkora, tömege, neme, étrendje és orvosi állapota, továbbá a rendellenesség természete és súlyossága. Tehát az aktuálisan alkalmazott dóziselőírás széles tartományban változhat és ezért eltérhet a fent megadott előnyös dóziselőírástól.Our invention also includes a therapeutic method for treating disorders in which treatment with COX-2 inhibitory agents is indicated, wherein the compositions of our invention are administered orally to a patient in need of such treatment. The dosage regimen suitable for preventing, alleviating, or reducing the condition or disorder preferably includes once or twice daily treatment, but this may be modified by a number of factors. These include, for example, the type of individual, age, weight, sex, diet, and medical condition, as well as the nature and severity of the disorder. Accordingly, the dosage regimen actually employed may vary widely and may therefore differ from the preferred dosage regimen given above.

A kezelést először a fent megadott dóziselőirással kezdjük. A kezelést általában szükség szerint néhány héttől néhány hónapig vagy évig folytatjuk, az állapot vagy rendellenesség szabályzásáig vagy megszüntetéséig. A találmányunk szerinti készítménnyel kezelt egyedeket bármilyen, a szakirodalomban ismert a terápia hatásosságának meghatározásának alkalmas eljárással szokásos módon vizsgálhatjuk. Az ezen vizsgálatból származó adatok folyamatos analízise lehetőséget nyújt a terápia folyamán a kezelési előírás módosítására, ezáltal bármelyik időpontban az optimális hatásos dózist adjuk be, és ezáltal meghatározható a kezelés időtartama. Ilyen módon a kezelési előírás és a dózis meghatározása a terápia folyamán racionálisan módosítható, így a készítmény kielégítő hatásosságot mutató legkisebb mennyiségét adjuk be, és az adagolást csak addig folytatjuk, ameddig szükséges az adott állapot vagy rendellenesség sikeres kezeléséhez.Treatment is initially initiated with the dosage regimen given above. Treatment is generally continued for a period of several weeks to several months or years, as necessary, until the condition or disorder is controlled or eliminated. Subjects treated with the composition of the present invention may be tested in any conventional manner by any method known in the art for determining the efficacy of therapy. Continuous analysis of the data from this test allows the treatment regimen to be modified during therapy, thereby ensuring that the optimal effective dose is administered at any given time, and thus the duration of treatment can be determined. In this manner, the treatment regimen and dosage determination can be rationally modified during therapy, so that the smallest amount of the composition that exhibits satisfactory efficacy is administered, and administration is continued only as long as is necessary to successfully treat the condition or disorder.

A találmányunk szerinti készítmények ópioidokkal s más analgetikumokkal kombinált terápiában is használhatók, mint többek között a narkotikum analgetikumok, mű receptor antagonisták, kappa receptor antagonisták, nem narkotikum típusú (azaz nem addiktív) analgetikumok, monoamin-felvétel inhibitorok, adenozin-szabályzó anyagok, kannabinoid-származékok, P anyag antagonisták, neurokinin-1 receptor antagonisták és nátrium csatorna blokkolók. Az előnyös kombinált terápiák során a találmányunk szerinti készítményt az alábbi vegyületek közül eggyel vagy többel együtt alkalmazzuk: aceklofenák, acemetacin, e-acetamidokapronsav, acetaminofén, acetaminoszalol, acetanilid, acetilszal icilsav (aszpirin), S-adenozilmetionin, alklofenák, alfentanil, allilprodin, alminoprofén, aloxiprin, alfaprodin, al u m í n u m-bisz(acet i Iszal ic i I át), amfenák, aminoklórtenoxazin, 3-amino-4-hidroxivajsav, 2-amino-4-pikolin, aminopropilon, aminopirin, amixetrin, ammónium-szalicilát, ampiroxikám, amtolmetin-guacil, anileridin, antipirin, antipirin-szalicilát, antrafenin, apazon, bendazák, benorilát, benoxaprofén, benzpiperilon, benzidamin, benzilmorfin, bermoprofén, bezitramid, a-biszabolol, brómfenák, p-brómacetanilid, 5-brómszalicilsav-acetát, brómszaligenin, bucetin, bukloxsav, bukolom, bufexamák, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, kalcium-acetilszalicilát, karbamazepin, karbifén, karprofén, karszalám, klórbutanol, klórtenoxazin, kolin-szalicilát, cinkofén, cinmetacin, ciramadol, klidanak, klometacin, klonitazén, klonixin, klopirák, szeg15 fűszeg, kodein, kodein-métiI-bromid, kodein-foszfát, kodein-szulfát, kropropamid, krotetamid, deszomorfin, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin, diampromid, d i ki of e n á k-n átri u m, difenamizol, d ifenpiram id, difluniszál, dihidrokodein, dihidrokodeinon-enol-acetát, dihidromorfin, d i h id rox ia I u m í n i u m-ac éti Isza I ici I át, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambutén, dioxafetil-butirát, dipipanon, diprocetil, dipiron, ditazol, droxikám, emorfazon, enfenámsav, epirizol, eptazocin, eterszalát, etenzamid, etoheptazin, etoxazén, etilmetiltiambutén, etilmorfin, etodolák, etofenamát, etonitazén, eugenol, felbinák, fenbufén, fenklozsav, fendoszál, fenoprofén, fentanil, fentiazák, fepradinol, feprazon, floktafenin, flufenámsav, flunoxaprofén, fluoreszon, flupirtin, fluproquazon, flurbiprofén, foszfoszál, gentiszsav, glafenin, glukametacin, glikol-szalicilát, guaiazulén, hidrokodon, hidromorfon, h id roxi pétid i n, ibufenák, ibuprofén, ibuproxám, imidazol-szalicilát, indometacin, indoprofén, izofezolák, izoladol, izometadon, izonixin, izoxepák, izoxikám, ketobemidon, ketoprofén, ketorolák, p-laktofenetid, lefetamin, levorfanol, lofentanil, lonazolák, lornoxikám, loxoprofén, lizin-aceti Iszal icil át, m ag néz i u m-aceti Iszal ici I át, meklofenaminsav, mefenaminsav, meperidin, meptazinol, meszalamin, metazocin, m eta d o n-h i d ro k I o r id, metotrimeprazin, metiazinsav, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolák, morazon, morfin, morfin-hidroklorid, morfin-szulfát, morfolin-szalicilát, mirofin, nabumeton, nalbufin, 1 -naftil-szalicilát, naproxén, narcein, nefopám, nikomorfin, nifenazon, niflumsav, nimeszulid, 5 '-n i t ro-2' - p ro po x i-ac eta n i I i d, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, olszalazin, ópium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxikodon, oximorfon, oxifenbutazon, papaveretum, paranilin, parszalmid, pentazocin, periszoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazocin, fenazopiridin hidroklorid, fenokoll, fenoperidin, fenopirazon, fenil-acetilszalicilát, fenilbutazon, fenil-szalicilát, feniramidol, piketoprofén, piminodin, pipebuzon, piperilon, piprofén, pirazolák, piritramid, piroxikám, pranoprofén, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxifén, propifenazon, proquazone, protizinsav, ramifenazon, remifentanil, ri m azol i u m-m et i I s z u I f át, szalacetamid, szalicin, szalicilamid, szalicilamid-o-ecetsav, szalicilszulfursav, szalszalt, szalverin, szimetrid, nátri u m-sz al i ci I át, szufentanil, sz u If as za I az i n, szulindák, szuperoxid-diszmutáz, szuprofén, szuxibuzon, talniflumát, tenidap, tenoxikám, terofenamát, tetrándrin, tiazolinobutazon, tiaprofénsav, tiaramid, tilidin, tinoridin, tolfenámsav, tolmetin, tramadol, tropeszin, viminol, xenbucin, ximoprofén, zaltoprofén és zomepirák [lásd The Merck Index. 12. kiadás, Therapeutic Category and Biological Activity Index, ed. S. Budavári, Ther-2 - Ther-3 és Ther-12, (Analgesic (Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic (Non-narcotic), Anti-inflammatori (Nonsteroidal) (1996)].The compositions of our invention can also be used in combination therapy with opioids and other analgesics, such as, among others, narcotic analgesics, mu receptor antagonists, kappa receptor antagonists, non-narcotic (i.e. non-addictive) analgesics, monoamine uptake inhibitors, adenosine modulators, cannabinoid derivatives, substance P antagonists, neurokinin-1 receptor antagonists and sodium channel blockers. In preferred combination therapies, the composition of our invention is used together with one or more of the following compounds: aceclofenac, acemetacin, e-acetamidocaproic acid, acetaminophen, acetaminosalol, acetanilide, acetylsalicylic acid (aspirin), S-adenosylmethionine, alclofenac, alfentanil, allylprodine, alminoprofen, aloxyprine, alphaprodine, aluminum bis(acetylsalicylic acid), amfenac, aminochlorotenoxazine, 3-amino-4-hydroxybutyric acid, 2-amino-4-picoline, aminopropylone, aminopyrine, amixetrin, ammonium salicylate, ampiroxicam, amtolmetinguacil, anileridine, antipyrine, antipyrine salicylate, anthrafenine, apazone, bendazes, benorilate, benoxaprofen, benzpiperilone, benzydamine, benzylmorphine, bermoprofen, bezitramide, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilide, 5-bromosalicylic acid acetate, bromsaligenin, bucetin, bucloxic acid, bucolom, bufexamacs, bumadisone, buprenorphine, butacetin, butibufen, butophanol, calcium acetylsalicylate, carbamazepine, carbifen, carprofen, carsalam, chlorobutanol, chlorotenoxazine, choline salicylate, zincofen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clomethacin, clonitazen, clonixin, clopyrac, seg15 füsseg, codeine, codeine methyl bromide, codeine phosphate, codeine sulfate, cropropamide, crotetamide, desomorphine, dexoxadrol, dextromoramide, dezocine, diampromide, dikiofen a k-natrium, difenamizol, difenpyram id, diflunisal, dihydrocodeine, dihydrocodeinone enol acetate, dihydromorphine, dihydroxy aluminum acetate salicylate, dimenoxadol, dimefeptanol, dimethylthiambutene, dioxaethyl butyrate, dipipanone, diprocetyl, dipyrone, ditazole, droxicam, emorphazone, enfenamic acid, epirizole, eptazocine, ethersalate, ethensamide, etoheptazine, ethoxazene, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etodolacs, etofenamate, etonitazene, eugenol, felbinacs, fenbufen, fenclosic acid, fendosal, fenoprofen, fentanyl, phenthiazes, fepradinol, feprazone, floctafenine, flufenamic acid, flunoxaprofen, fluoresone, flupirtine, fluproquazone, flurbiprofen, phosphosal, gentisic acid, glafenine, glucamethacin, glycol salicylate, guaiazulene, hydrocodone, hydromorphone, hydroxy pethidine, ibufenacs, ibuprofen, ibuproxam, imidazole salicylate, indomethacin, indoprofen, isofezoles, isoladol, isomethadone, isonixin, isoxepacs, isoxicam, ketobemidone, ketoprofen, ketorolacs, p-lactophenetide, lefetamine, levorphanol, lofentanil, lonazoles, lornoxicam, loxoprofen, lysine acetyl isalicyl ate, magnesium acetyl isalicyl ate, meclofenamic acid, mefenamic acid, meperidine, meptazinol, mesalamine, metazocine, methadone hydrochloride, methotrimeprazine, methazinic acid, methofolin, metopon, mofebutazone, mofezolas, morazone, morphine, morphine hydrochloride, morphine sulfate, morpholine salicylate, mirofin, nabumetone, nalbuphine, 1 -naphthyl salicylate, naproxen, narcein, nefopam, nicomorphine, niphenazone, niflumic acid, nimesulide, 5 '-nitro-2' - p ro p o x i-ace eta n i I i d, norlevorphanol, normetadone, normorphine, norpipanone, olsalazine, opium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxycodone, oxymorphone, oxyphenbutazone, papaveretum, paraniline, parsalmide, pentazocine, perisoxal, phenacetin, fenadoxone, phenazocine, phenazopyridine hydrochloride, phenocol, phenoperidine, fenopyrazone, phenylacetylsalicylate, phenylbutazone, phenylsalicylate, pheniramidol, picetoprofen, piminodine, pipebuzone, piperilone, piprofen, pyrazoles, piritramide, piroxicam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazine, promedol, propacetamol, propiram, propoxyphene, propyphenazone, proquazone, protisic acid, ramifenazone, remifentanil, rimazolium-methyl sulfate, salacetamide, salicin, salicylamide, salicylamide-o-acetic acid, salicylic acid, salsalate, salverine, cimetride, sodium salicylate, sufentanil, sulfasalazine, sulindac, superoxide dismutase, suprofen, suxibuzone, talniflumate, tenidap, tenoxicam, terofenamate, tetrandrine, thiazolinobutazone, tiaprofenic acid, tiaramide, tilidine, tinoridine, tolfenamic acid, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen and zomepiras [see The Merck Index. 12th edition, Therapeutic Category and Biological Activity Index, ed. S. Budavári, Ther-2 - Ther-3 and Ther-12, (Analgesic (Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic (Non-narcotic), Anti-inflammatory (Nonsteroidal) (1996)].

A találmányunk szerinti készítményt kombinált terápiában, különösen előnyösen egy ópioid vegyülettel együtt alkalmazzuk, ahol az ópioid vegyület előnyösen kodein, meperidin, morfin vagy ennek származéka.The composition of our invention is used in combination therapy, particularly preferably together with an opioid compound, where the opioid compound is preferably codeine, meperidine, morphine or a derivative thereof.

A találmányunk szerinti valdecoxibot tartalmazó készítmény egy második szelektív COX-2 inhibitor hatóanyaggal, például celecoxibbal vagy rofecoxibbal kombinálva is beadható.The valdecoxib-containing composition of the present invention may also be administered in combination with a second selective COX-2 inhibitor, such as celecoxib or rofecoxib.

A valdecoxibbal kombinálva beadott vegyület a valdecoxibtól külön vagy a valdecoxibbal együtt formálható a találmányunk szerinti készítményben. Amikor a valdecoxibot egy második hatóanyaggal, például egy ópioid hatóanyaggal együtt formáljuk, a második hatóanyag azonnal felszabaduló, gyorsan felszabaduló, nyújtottan felsza17 baduló vagy duális felszabaduló formában formálható.The compound administered in combination with valdecoxib may be formulated separately from or together with valdecoxib in the composition of the present invention. When valdecoxib is formulated with a second active ingredient, such as an opioid active ingredient, the second active ingredient may be formulated in an immediate release, rapid release, extended release, or dual release form.

A találmányunk szerinti készítmények általában körülbelül 1 mg és körülbelül 100 mg közötti napi valdecoxib dózis beadására alkalmasak. A találmányunk szerinti készítmény egy dózisegysége jellemzően a napi dózis körülbelül egy tizede és a napi dózis teljes mennyisége közötti mennyiségű valdecoxibot tartalmaz. A dózisegység előnyösen körülbelül 2 mg és körülbelül 60 mg közötti, előnyösebben körülbelül 5 mg és körülbelül 40 mg közötti, például körülbelül 5 mg, körülbelül 10 mg, körülbelül 20 mg vagy körülbelül 40 mg. Amikor a dózisegység szájon át törtnő beadásra alkalmas különálló termék, például kapszula vagy tabletta formájában van, mindegyik termék körülbelül 1 mg és körülbelül 100 mg közötti, előnyösen körülbelül 5 mg és körülbelül 60 mg közötti, előnyösebben körülbelül 10 mg és körülbelül 50 mg közötti, például körülbelül 10 mg, körülbelül 20 mg vagy körülbelül 40 mg valdecoxibot tartalmaz.The compositions of the present invention are generally suitable for administering a daily dose of valdecoxib of between about 1 mg and about 100 mg. A dosage unit of the composition of the present invention typically contains between about one tenth of the daily dose and the entire daily dose of valdecoxib. The dosage unit is preferably between about 2 mg and about 60 mg, more preferably between about 5 mg and about 40 mg, for example about 5 mg, about 10 mg, about 20 mg or about 40 mg. When the dosage unit is in the form of a separate product suitable for oral administration, such as a capsule or tablet, each product contains between about 1 mg and about 100 mg, preferably between about 5 mg and about 60 mg, more preferably between about 10 mg and about 50 mg, for example about 10 mg, about 20 mg or about 40 mg of valdecoxib.

A találmányunk szerinti készítményekben alkalmazott valdecoxib bármilyen önmagában ismert eljárással előállítható, ilyet ismertettek például az 5 633 272 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.The valdecoxib used in the compositions of the present invention can be prepared by any method known per se, such as that described in U.S. Patent No. 5,633,272.

A találmányunk szerinti készítmények a valdecoxib mellett egy vagy több szájon át történő beadásra alkalmas adalékanyagot tartalmaznak. Az adalékanyagok gyógyászatilag elfogadhatók olyan értelemben, hogy a készítmény többi adalékanyagával összeférhetők és a gyógyszert szedő egyedre nem ártalmasak. Az adalékanyagok lehetnek szilárdak vagy folyékonyak vagy mindkettő egyszerre.The compositions of the present invention comprise, in addition to valdecoxib, one or more excipients suitable for oral administration. The excipients are pharmaceutically acceptable in the sense that they are compatible with the other excipients of the composition and are not deleterious to the subject receiving the medicament. The excipients may be solid or liquid or both.

A találmányunk szerinti készítmény dózisonként kívánt mennyiségű valdecoxibot tartalmaz és például tabletta, pirula, kemény vagy lágy kapszula, rombusz tabletta, szaset, szétosztható por, granulátum, szuszpenzió vagy bármilyen más, szájon át történő beadás esetén megfelelően alkalmazható formában lehet. A tabletták és pirulák és hasonlók előállíthatok bevonattal vagy bevonat nélkül is.The composition of the present invention contains a desired amount of valdecoxib per dose and may be in the form of, for example, tablets, pills, hard or soft capsules, lozenges, sachets, dispersible powders, granules, suspensions or any other form suitable for oral administration. The tablets and pills and the like may be prepared with or without a coating.

A találmányunk szerinti készítmények bukkális vagy szublingvális beadásra is alkalmasak, ilyenek például a valdecoxibot egy ízesített alapban, például szacharózban és akáciában vagy tragantban tartalmazó rombusz tabletták és a valdecoxibot inert alakban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akáciában tartalmazó pasztillák.The compositions of the present invention are also suitable for buccal or sublingual administration, such as lozenges containing valdecoxib in a flavored base, such as sucrose and acacia or tragacanth, and lozenges containing valdecoxib in an inert form, such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia.

A folyékony dózisformák a valdecoxibot folyékony hígítószerben, jellemzően vizes hígítószerben tartalmazó szuszpenziók lehetnek. Ezek a szuszpenziók további adalékanyagokat tartalmazhatnak, mint a nedvesítőszerek, emulgeálószerek és szuszpendálószerek, stabilizálószerek, sűrítőanyagok és édesítő, ízesítő és illatosító anyagok.Liquid dosage forms may be suspensions comprising valdecoxib in a liquid diluent, typically an aqueous diluent. These suspensions may contain additional additives such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, stabilizing agents, thickening agents, and sweetening, flavoring, and perfuming agents.

A találmányunk szerinti készítmények bármilyen megfelelő gyógyszerészeti eljárással előállíthatok, amelyek a valdecoxib és az adalékanyag(ok) összekeverésére vonatkozó lépést foglalnak magukban. A készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a valdecoxibot egy folyékony vagy finoman eloszlatott szilárd hígítószerrel egyenletesen és alaposan összekeverjük, majd kívánt esetben a képződő keveréket kapszulázzuk vagy alakját kialakítjuk. A tabletta előállítható például ezen keverék és adott esetben egy vagy több további adalékanyag porának vagy granulátumának összepréselésével vagy ömlesztésével. A préselt tabletta úgy állítható elő, hogy egy szabadonfolyó készítményt, például valdecoxibot egy megfelelő berendezésben, adott esetben egy vagy több hígítószerrel, diszintegránssal, kötőanyaggal és kenőanyaggal összekeverve tartalmazó port vagy granulátumot összepréseljük. Az ömlesztett tabletták úgy állíthatók elő, hogy a porított valdecoxibot és adott esetben egy vagy több adalékanyagot egy megfelelő berendezésben egy folyékony hígítószerrel nedvesítve ömlesztjük.The compositions of the present invention may be prepared by any suitable pharmaceutical process which includes the step of admixing valdecoxib with the excipient(s). The compositions are generally prepared by uniformly and intimately mixing valdecoxib with a liquid or finely divided solid diluent and optionally encapsulating or shaping the resulting mixture. For example, a tablet may be prepared by compressing or bulking a powder or granule of this mixture and optionally one or more further excipients. A compressed tablet may be prepared by compressing a powder or granule containing a free-flowing formulation, such as valdecoxib, in a suitable machine, optionally mixed with one or more diluents, disintegrants, binders and lubricants. Bulk tablets can be prepared by bulking powdered valdecoxib and optionally one or more excipients by wetting them with a liquid diluent in a suitable apparatus.

Az adalékanyag-kombináció megválasztásával javított tulajdonságú készítmények állíthatók elő a hatékonyság, biológiai hozzáférhetőség, kiürülési idő, stabilitás, valdecoxib és az adalékanyagok kompatibilitása, biztonság, kioldódási profil, diszintegrációs profil és/vagy más farmakokinetikai, kémiai és/vagy fizikai tulajdonságok tekintetében. Az adalékanyagok előnyösen egy vagy több olyan anyagot tartalmaznak, amelyek vízoldhatók vagy vízben diszpergálhatók és a valdecoxib kis vizoldhatóságát és hidrofób tulajdonságát ellensúlyozó nedvesítő tulajdonságúak. Amikor a készítményt tablettaként formáljuk, az adalékanyagok kombinációját úgy választjuk meg, hogy az, egyéb tulajdonságok mellett, javított oldódási és diszintegrációs profilt, szilárdságot, törési szilárdságot és/vagy morzsolhatóságot mutat.By selecting the additive combination, formulations with improved properties can be prepared with respect to efficacy, bioavailability, elimination time, stability, compatibility of valdecoxib and the additives, safety, dissolution profile, disintegration profile and/or other pharmacokinetic, chemical and/or physical properties. The additives preferably comprise one or more materials that are water-soluble or water-dispersible and have wetting properties to counteract the low water solubility and hydrophobicity of valdecoxib. When the formulation is formulated as a tablet, the combination of additives is selected to exhibit, among other properties, an improved dissolution and disintegration profile, strength, breaking strength and/or friability.

A találmányunk szerinti készítmények adott esetben adalékanyagként egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hígítószert tartalmaznak. Önmagukban vagy kombináltan alkalmazható megfelelő hígítószerek például jellemzően az alábbiak: laktóz, például vízmentes laktóz és laktóz-monohidrát; keményítők, például közvetlenül préselhető keményítő és hidrolizált keményítő (például Celutab™ és Emdex™); mannit; szorbit; xilit; dextróz (például Celerose™ 2000) és dextróz-monohodrát; kétszeresen bázisos kalcium-foszfát-dihidrát; szacharóz alapú hígítószerek; cukrászati cukor; egyszeresen bázisos kalcium-szulfát-monohidrát; kaleium-szuIfát-dihidrát; granulált kalcium-laktáz-trihidrát; dextrátok; inoszitol; hidrolizált szilárd cereáliák; amilóz; cellulózok, például mikrokristályos cellulóz, élelmiszer minőségű a- és amorf-cellulóz (Rexcel™), porított cellulóz; kalciumkarbonát; glicin; bentonit; p ο I i v i ni I p i rro I i d on és hasonlók. Ezek a hí gítószerek, amennyiben jelen vannak, a készítmény teljes tömegének körülbelül 5 tömeg%-a és körülbelül 99 tömeg%-a közötti, előnyösen körülbelül 10tömeg%-a és körülbelül 85 %-a közötti és mg előnyösebben körülbelül 20 tömeg%-a és körülbelül 80 tömeg%-a közötti mennyiségét alkotják. A hígítószer vagy hígítószerek előnyösen megfelelő szabadonfolyó tulajdonságúak és tabletták esetén megfelelő préselési tulajdonságúak.The compositions of the present invention optionally contain one or more pharmaceutically acceptable diluents as additives. Suitable diluents, which may be used alone or in combination, typically include the following: lactose, such as anhydrous lactose and lactose monohydrate; starches, such as directly compressible starch and hydrolyzed starch (e.g. Celutab™ and Emdex™); mannitol; sorbitol; xylitol; dextrose (e.g. Celerose™ 2000) and dextrose monohydrate; dibasic calcium phosphate dihydrate; sucrose-based diluents; confectioners' sugar; monobasic calcium sulfate monohydrate; potassium sulfate dihydrate; granulated calcium lactase trihydrate; dextrates; inositol; hydrolyzed solid cereals; amylose; celluloses, for example microcrystalline cellulose, food grade α- and amorphous cellulose (Rexcel™), powdered cellulose; calcium carbonate; glycine; bentonite; polyvinylpyrrolidone and the like. These diluents, if present, comprise from about 5% to about 99% by weight of the total weight of the composition, preferably from about 10% to about 85% by weight, and more preferably from about 20% to about 80% by weight. The diluent or diluents preferably have suitable free-flowing properties and, in the case of tablets, have suitable compression properties.

A laktóz és a mikrokristályos cellulóz önmagában vagy kombinációban is előnyös hígítószerek. Mindegyik hígítószer kémiailag összeférhető a valdecoxibbal. A szilárdság (tabletták esetén) és/vagy a diszintegrációs idő javítására granulátumon kívüli mikrokristályos cellulóz alkalmazható (azaz mikrokristályos cellulózt a szárítási lépés után adjuk a nedves granulált készítményhez). Különösen előnyös a laktóz, különösen a laktóz-monohidrát. A laktózzal jellemzően olyan készítmények állíthatók elő kis hígítóanyag költség mellett, amelyek valdecoxib felszabadulási sebessége, stabilitása, előpréselt szabadonfolyó tulajdonsága és/vagy szárító tulajdonsága megfelelő. Nagy sűrűségű szubsztrátumot biztosít, amely (nedves granulálás alkalmazása esetén) a granulálás folyamán elősegíti a sűrítést, ezért javítja a keverék szabadonfolyó tulajdonságát.Lactose and microcrystalline cellulose are preferred diluents, either alone or in combination. Each diluent is chemically compatible with valdecoxib. Microcrystalline cellulose may be used outside the granulation to improve strength (in the case of tablets) and/or disintegration time (i.e., microcrystalline cellulose is added to the wet granulated formulation after the drying step). Lactose, especially lactose monohydrate, is particularly preferred. Lactose typically provides formulations with low diluent costs that have a good release rate, stability, pre-compressed free-flow properties, and/or drying properties for valdecoxib. It provides a high-density substrate that (when wet granulation is used) facilitates densification during granulation, thereby improving the free-flow properties of the blend.

A találmányunk szerinti készítmények adalékanyagként adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható diszintegránst tartalmaznak, különösen tabletta formájú készítmények esetén. A megfelelő diszintegránsok például önmagukban vagy kombinációban alkalmazott keményítők, például n átri u m - ke mény itö-g I i kol át (például Exlotab™, PenWest), elözselatinizált kukoricakeményítő (például National™ 1551, National™ 1550 és Colocorn™ 1500), agyagok (például Veegum™ HV), cellulózok, például kitisztított cellulóz, mikrokristályos cellulóz, metilcelIulóz, karboximetilcellulóz vagy nátrium21The compositions of the present invention optionally contain one or more pharmaceutically acceptable disintegrants as additives, particularly in the case of tablet formulations. Suitable disintegrants include, for example, starches, such as sodium starch glycolate (e.g. Exlotab™, PenWest), pregelatinized corn starch (e.g. National™ 1551, National™ 1550 and Colocorn™ 1500), clays (e.g. Veegum™ HV), celluloses, such as purified cellulose, microcrystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose or sodium 21

-karboximetil-cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium (például Ac-Di-Sol™, FMC), algintok, kroszpovidon vagy gumik, például agar, guar, szentjánoskenyérbab, karaja, pektin vagy tragant gumik.-carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium (e.g. Ac-Di-Sol™, FMC), alginates, crospovidone or gums such as agar, guar, locust bean, lac, pectin or tragacanth gums.

A diszintegránsok a készítmény előállítása során bármelyik lépésben adagolhatok, különösen a granulálás előtt vagy a préselés előtt a síkositási lépés folyamán. Amennyiben diszintegráns van jelen, ez a készítmény teljes tömegének körülbelül 0,2 tömeg%-a és körülbelül 30 tömeg%-a közötti, előnyösen körülbelül 0,2 tömeg%-a s körülbelül 10 tömeg%-a és még előnyösebben körülbelül 0,2 tömeg%a és körülbelül 5 tömeg%-a közötti mennyiségét alkotja.Disintegrants may be added at any stage during the preparation of the composition, particularly during the lubrication step prior to granulation or compression. If present, disintegrants will comprise from about 0.2% to about 30% by weight of the total composition, preferably from about 0.2% to about 10% by weight, and more preferably from about 0.2% to about 5% by weight.

Tabletta vagy kapszula szétesése céljából diszintegránsként előnyösen kroszkarmellóz-nátriumot használunk. Amennyiben ez jelen van, előnyösen a készítmény teljes tömegnek körülbelül 0,2 tömeg%-a és körülbelül 10 tömeg%-a közötti, előnyösebben körülbelül 0,2 tömeg%-a és körülbelül 7 tömeg%-a s még előnyösebben körülbelül 0,2 tömeg%-a és körülbelül 5 tömeg%-a közötti mennyiségét alkotja. A kroszkarmellóz-nátrium a találmányunk szerinti granulált készítményeknek rendkívül jó diszintegrációs tulajdonságot biztosít a granulátumon belül.Croscarmellose sodium is preferably used as a disintegrant for the purpose of disintegrating a tablet or capsule. If present, it preferably constitutes an amount of between about 0.2% and about 10% by weight of the total weight of the composition, more preferably between about 0.2% and about 7% by weight, and even more preferably between about 0.2% and about 5% by weight. Croscarmellose sodium provides the granulated compositions of our invention with extremely good disintegration properties within the granule.

A találmányunk szerinti készítmény adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható kötőanyagot vagy tapadóanyagot tartalmaz adalékanyagként, különösen tabletta készítmény esetén. Ezek a kötőanyagok és tapadóanyagok előnyösen megfelelő kohéziót biztosítanak a tablettázott pornak, ami lehetővé teszi normális feldolgozási művelet alkalmazását, mint a méretezés, sikosítás, préselés és csomagolás, de a tabletta diszintegrálódását és emésztéskor a készítmény abszorbeálódását is elősegíti. Megfelelő kötőanyagok és tapadóanyagok például önmagukban vagy kombinációban alkalmazva az akácia; tragant; szacharóz; zselatin; glükóz; keményítők, mint az előzselatinizált keményítő (például National™ 1511 és National™ 1500), azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre; cellulózok, mint a metilcellulóz és nátrium-karboximetilcellulóz (például Tylose™) azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre; alginsav és alginsavsók; magnézium-alumínium-szilikát; pol ietilén-g likol (PEG); guar gumi; poliszacharidsavak; bentonitok; poliviniIpirrolidοn (povidon vagy PVP) például povidone K-15, K-30 és K-29/32; polimetakrilátok; h id roxi p ro p i I m éti I ce 11 ul óz (HPMC); hidroxipropilcellulóz (például Klucel™) és etilcellulóz (például Ethocel™). Amennyiben ilyen kötőanyag és/vagy tapadóanyag jelen van, a készítmény teljes tömegének körülbelül 0,5 tömeg%-a és körülbelül 25 tömeg%-a közötti, előnyösen körülbelül 0,75 tömeg%-a és körülbelül 15 tömeg%-a, még előnyösebben körülbelül 1 tömeg%-a és körülbelül 10 tömeg%-a közötti mennyiségét alkotja.The composition of the present invention optionally contains one or more pharmaceutically acceptable binders or adhesives as additives, particularly in the case of tablet formulations. These binders and adhesives preferably provide adequate cohesion to the tableted powder, allowing normal processing operations such as sizing, greasing, compression and packaging to be applied, but also to facilitate the disintegration of the tablet and the absorption of the composition upon ingestion. Suitable binders and adhesives include, alone or in combination, acacia; tragacanth; sucrose; gelatin; glucose; starches such as pregelatinized starch (e.g. National™ 1511 and National™ 1500), but the invention is not limited thereto; celluloses such as methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose (e.g. Tylose™), but the invention is not limited thereto; alginic acid and alginic acid salts; magnesium aluminum silicate; polyethylene glycol (PEG); guar gum; polysaccharide acids; bentonites; polyvinylpyrrolidone (povidone or PVP) such as povidone K-15, K-30 and K-29/32; polymethacrylates; hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC); hydroxypropyl cellulose (e.g. Klucel™) and ethyl cellulose (e.g. Ethocel™). If such a binder and/or adhesive is present, it will comprise from about 0.5% to about 25% by weight, preferably from about 0.75% to about 15% by weight, more preferably from about 1% to about 10% by weight, of the total weight of the composition.

Az elözselatinizált keményítő előnyös kötőanyag, amely a valdecoxibot és más, a valdecoxib készítmény granulálásárára alkalmas adalékanyagot tartalmazó porkeveréknek kohézív tulajdonságot biztosít. Amennyiben elözselatinizált keményítő van jelen, ez előnyösen a készítmény teljes tömegnek körülbelül 0,5 tömeg%-a és körülbelül 20 tömeg%-a, előnyösebben körülbelül 5 tömeg%-a és körülbelül 15 tömeg%-a közötti mennyiségét alkotja és a keverékben lévő részecskéknek megfelelő kötődést biztosít, amely elősegíti a nedves granulálás folyamán granulátumok képződését.Pregelatinized starch is a preferred binder that provides cohesive properties to the powder blend containing valdecoxib and other additives suitable for granulating the valdecoxib formulation. When pregelatinized starch is present, it preferably comprises from about 0.5% to about 20%, more preferably from about 5% to about 15%, by weight of the total weight of the formulation and provides adequate binding of the particles in the blend to facilitate the formation of granules during wet granulation.

A találmányunk szerinti készítmények adalékanyagként adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható nedvesítőszert is tartalmaznak. Ezek a nedvesítőszerek előnyösen a valdecoxibot a vízzel közeli asszociációban tartják, amely körülmény vélhetően javítja készítmény biológiai hozzáférhetőségét.The compositions of the present invention optionally contain one or more pharmaceutically acceptable wetting agents as additives. These wetting agents preferably maintain valdecoxib in close association with water, which is believed to improve the bioavailability of the composition.

A találmányunk szerinti készítményekben nedvesítöszerként al kalmazható felületaktív anyagok például kvaterner ammóniumvegyületek, mint a be n zal kó n i u m-k I o r i d, benzetónium-klorid és a cetilpiridinium-klorid, dioktil-nátrium-szulfoszukcinát, polioxietilén-alkilfenil-éterek, például nonoxynol 9, nonoxynol 10 és octoxynol 9, poloxamerek (polioxietilén és po I oxi p ro p i I é n blokk-kopolimerek), poIioxietilén-zsírsav-gIiceridek és -olajok, például polioxietilén(8), kaprilsav/kaprinsav mono- és digliceridjei (például Labrasol™, Gattefossé), p ο I i oxieti I é n (35) rici n us ol aj és p ο I i ox iet il én (4 0) h i d rog énezett ricinusolaj; polioxietlén-al kil-éterek, például polioxietilén (20)cetoszteariléter, pol ixieti lé n-zs írs a vészterek, például polioxietilén(40)sztearát, pol ioxi éti lén-szorbi tán-észterek, például poliszorbát 20 és poliszorbát 80 (például Tween™ 80, ICI), propiléng I i kol-zs í rsavészterek, például p ro p i I é n-g I i kol-l a u rát (például Lauroglykol™, Gattefossé), nátrium-lauril-szulfát, zsírsavak és sóik, például olajsav, nátrium-oleát, és trietanolamin-oleát, glicerilzsírsavészterek, például gliceril-monosztearát, szorbitán-észterek, például szorbitán-monolaurát, szorbitán-monooleát, szorbitánmonopalmitát és szorbitán-monosztearát, tiloxapol és ezek keverékei, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre. Amennyiben nedvesítőszerek vannak jelen, ezek a készítmény teljes tömegének összesen körülbelül 0,25 tömeg%-a és körülbelül 15 tömeg%-a közötti, előnyösen körülbelül 0,4 tömeg%-a és körülbelül 10 tömeg%-a közötti, még előnyösebben körülbelül 0,5 tömeg%-a és körülbelül 5 tömeg%-a közötti mennyiségét alkotják.Surfactants that can be used as wetting agents in the compositions of the present invention include quaternary ammonium compounds such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride and cetylpyridinium chloride, dioctyl sodium sulfosuccinate, polyoxyethylene alkylphenyl ethers such as nonoxynol 9, nonoxynol 10 and octoxynol 9, poloxamers (block copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene), polyoxyethylene fatty acid glycerides and oils such as polyoxyethylene(8), mono- and diglycerides of caprylic/capric acid (e.g. Labrasol™, Gattefossé), polyoxyethylene(35) castor oil and polyoxyethylene(40) hydrogenated castor oil; polyoxyethylene alkyl ethers, such as polyoxyethylene (20) cetostearyl ether, polyoxyethylene fatty esters, such as polyoxyethylene (40) stearate, polyoxyethylene sorbitan esters, such as polysorbate 20 and polysorbate 80 (e.g. Tween™ 80, ICI), propylene glycol fatty acid esters, such as propylene glycol laurate (e.g. Lauroglykol™, Gattefossé), sodium lauryl sulfate, fatty acids and their salts, such as oleic acid, sodium oleate, and triethanolamine oleate, glyceryl fatty acid esters, such as glyceryl monostearate, sorbitan esters, such as sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate, and sorbitan monostearate, tyloxapol and mixtures thereof, but the invention is not limited thereto. If humectants are present, they comprise a total of about 0.25% to about 15% by weight, preferably about 0.4% to about 10% by weight, more preferably about 0.5% to about 5% by weight, based on the total weight of the composition.

Nedvesítöszerként előnyösek az anionos felületaktív anyagok. Különösen előnyös nedvesítőszer a nátrium-lauril-szulfát. Amennyiben nátrium-lauril-szulfát van jelen, ez a készítmény teljes tömegének körülbelül 0,25 tömeg%-a és körülbelül 7 tömeg%-a közötti, előnyösen körülbelül 0,4 tömeg%-a és körülbelül 4 tömeg%-a, még elő nyösebben körülbelül 0,5 tömeg%-a és körülbelül 2 tömeg%-a közötti mennyiségét alkotja.Anionic surfactants are preferred as wetting agents. A particularly preferred wetting agent is sodium lauryl sulfate. When sodium lauryl sulfate is present, it will comprise from about 0.25% to about 7% by weight of the total weight of the composition, preferably from about 0.4% to about 4% by weight, more preferably from about 0.5% to about 2% by weight.

A találmányunk szerinti készítmények adalékanyagként egy vagy több gyógyászatilag elfogadható kenőanyagot (például tapadásgátlószert és/vagy sikosítószert) tartalmaznak. Megfelelő kenőanyagok például önmagukban vagy kombinációban alkalmazva a gliceril-behapát (például Compritol™ 888); sztearinsav és sói, például magnézium-, kalcium- és nátrium-sztearátok; hidrogénezett növényi olajok (például Sterotex™); kolloidális szilícium-dioxid; talkum; viaszok; bórsav; nátrium-benzoát; nátrium-acetát; nátrium-fumarát; nátrium-klorid; DL-leucin; polietilén-glikolok (például Carbowax™ 4000 és Carbowax™ 6000), nátrium-oleát; nátrium-lauril-szulfát s magnézium-lauril-szuIfát. Amennyiben ilyen kenőanyagok vannak jelen, ezek a készítmény teljes tömegének körülbelül 0,1 tömeg%-a és körülbelül 10 tömeg%-a közötti, előnyösen körülbelül 0,2 tömeg%-a és körülbelül 8 tömeg%-a közötti és még előnyösebben körülbelül 0,25 tömeg%-a és körülbelül 5 tömeg%-a közötti mennyiségét alkotják.The compositions of the present invention contain as additives one or more pharmaceutically acceptable lubricants (e.g. anti-adherents and/or glidants). Suitable lubricants, used alone or in combination, include glyceryl behapate (e.g. Compritol™ 888); stearic acid and its salts, e.g. magnesium, calcium and sodium stearates; hydrogenated vegetable oils (e.g. Sterotex™); colloidal silicon dioxide; talc; waxes; boric acid; sodium benzoate; sodium acetate; sodium fumarate; sodium chloride; DL-leucine; polyethylene glycols (e.g. Carbowax™ 4000 and Carbowax™ 6000), sodium oleate; sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate. If such lubricants are present, they comprise from about 0.1% to about 10% by weight of the total weight of the composition, preferably from about 0.2% to about 8% by weight, and more preferably from about 0.25% to about 5% by weight.

Kenőanyagként előnyösen magnézium-sztearátot használunk, például a tabletta készítmény préselése folyamán a berendezés és a granulált keverék közötti tapadó súrlódás csökkentése céljából.Magnesium stearate is preferably used as a lubricant, for example to reduce adhesive friction between the equipment and the granulated mixture during compression of the tablet formulation.

Megfelelő tapadásgátló anyagok például a talkum, a kukoricakeményítő, a DL-leucin, a n át ri u m -1 a u ri l-sz u If át és a fém-sztearátok. Tapadásgátlószerként vagy síkosítószerként előnyösen talkumot használunk például a berendezés felületére tapadó készítmény tapadásának csökkentésre, továbbá a keverék statikus feltöltődésének csökkentésére. Amennyiben talkum van jelen, ez a készítmény teljes tömegének körülbelül 0,1 tömeg%-a és körülbelül 10 tömeg%-a, előnyösebben körülbelül 0,25 tömeg%-a és körülbelül 5 tömeg%-a kö zötti, még előnyösebben körülbelül 0,5 tömeg%-a és körülbelül 2 tömeg%-a közötti mennyiségét alkotja.Suitable anti-adherents include talc, corn starch, DL-leucine, sodium lauryl sulfate, and metal stearates. Talc is preferably used as an anti-adherent or lubricant, for example, to reduce the adhesion of the composition to the surface of the equipment and to reduce static charge of the mixture. If talc is present, it will comprise from about 0.1% to about 10% by weight, more preferably from about 0.25% to about 5% by weight, and even more preferably from about 0.5% to about 2% by weight, based on the total weight of the composition.

Más adalékanyagok, például a gyógyszerészeiben ismert színezőanyagok, ízesítő- és édesítőszerek is használhatók a találmányunk szerinti készítményekben. A tabletták bevonhatók például bélben oldódó bevonattal vagy lehetnek bevonat nélküliek is. A találmányunk szerinti készítmények tartalmazhatnak puffer anyagokat is.Other additives, such as colorants, flavorings and sweeteners known to the pharmacist, may also be used in the compositions of the present invention. The tablets may be, for example, enteric-coated or uncoated. The compositions of the present invention may also contain buffering agents.

A valdecoxib részecskeméretének csökkentse jobb biológiai hozzáférhetőséget eredményez, amikor a hatóanyagot a találmányunk szerinti szájon át beadható készítménnyé formáljuk. Tehát a valdecoxib D90 részecskemérete előnyösen körülbelül 75 μm-nél kisebb, még előnyösebben körülbelül 40 μπ-nél kisebb és legelőnyösebben körülbelül 25 μm-nél kisebb. Ezen túlmenően vagy egy másik változat szerint a valdecoxib tömeg szerinti közepes részecskemérete előnyösen körülbelül 1 μm és körülbelül 10 pm közötti, előnyösebben körülbelül 5 μm és körülbelül 7 pm közötti. A részecskeméret csökkentésére bármilyen megfelelő őrlési, darálási vagy porlasztási eljárás használható.Reducing the particle size of valdecoxib results in improved bioavailability when the active ingredient is formulated into an oral formulation of the present invention. Thus, the D90 particle size of valdecoxib is preferably less than about 75 μm, more preferably less than about 40 μm, and most preferably less than about 25 μm. Additionally or alternatively, the weight average particle size of valdecoxib is preferably between about 1 μm and about 10 μm, more preferably between about 5 μm and about 7 μm. Any suitable milling, grinding, or atomization process can be used to reduce the particle size.

A találmányunk szerinti kapszula és tabletta készítmények, olyan azonnal felszabaduló készítmények, amelyekből a valdecoxib legalább körülbelül 50 %-a, előnyösebben legalább körülbelül 60 %-a és legelőnyösebben legalább körülbelül 75 %-a körülbelül 45 percen belül felszabadul in vitro standard kioldódási vizsgálattal meghatározva.The capsule and tablet formulations of the present invention are immediate release formulations from which at least about 50%, more preferably at least about 60%, and most preferably at least about 75% of the valdecoxib is released within about 45 minutes as determined by a standard in vitro dissolution assay.

Különösen előnyösek azok a találmányunk szerinti kapszula és tabletta készítmények, amelyekből in vitro körülmények között a valdecoxib legalább körülbelül 50 %-a körülbelül 15 perc alatt és/vagy a valdecoxib legalább körülbelül 60 %-a körülbelül 30 perc alatt felszabadul.Particularly preferred are capsule and tablet formulations of the present invention which, under in vitro conditions, release at least about 50% of valdecoxib within about 15 minutes and/or at least about 60% of valdecoxib within about 30 minutes.

Habár a találmányunk szerinti készítmények előállíthatok például közvetlen kapszulázással vagy közvetlen préseléssel is, előnyösen nedvesen granuláljuk a kapszulázás vagy préselés előtt. Egyéb hatásai mellett a nedves granulálás sűríti az őrölt készítményt, aminek következtében javul a szabadonfolyó tulajdonság, javulnak a préselési jellemzők és a készítmények könnyebben mérhetők, továbbá tömegük könnyebben szétosztható kapszulázás vagy tablettázás céljából. A granulálásból eredő szekunder részecskeméret (azaz granulátumméret) nem nagyon kritikus, csak az fontos, hogy a közepes részecskeméret szokásos kezelést és feldolgozást tegyen lehetővé és tabletták esetén gyógyászatilag elfogadható tablettákat alkotó könnyen préselhető keverék képződjön.Although the compositions of the present invention may be prepared, for example, by direct encapsulation or direct compression, it is preferred to wet granulate prior to encapsulation or compression. Among other effects, wet granulation densifies the milled composition, resulting in improved free-flow properties, improved compression characteristics, and easier metering and weight distribution of the compositions for encapsulation or tableting. The secondary particle size (i.e., granule size) resulting from granulation is not critical, it is important that the average particle size permits conventional handling and processing and, in the case of tablets, produces a readily compressible mixture that forms pharmaceutically acceptable tablets.

A granulátumok kívánt sűrűsége öntéskor és csapoláskor általában körülbelül 0,3 g/ml és körülbelül 1,0 g/ml közötti, például körülbelül 0,6 g/ml és körülbelül 0,9 g/ml közötti.The desired density of the granules upon pouring and tapping is generally between about 0.3 g/ml and about 1.0 g/ml, for example between about 0.6 g/ml and about 0.9 g/ml.

A tabletták préseléssel törtnő előállításánál olyan mennyiségű granulált keverékre van szükség, amellyel egy egyenletes tablettasarzs szokásos ipari méretű tablettázó gépben normális préselési nyomással feldolgozható (például egy tablettázó szerszámban jellemzően körülbelül 1 kN és körülbelül 50 kN közötti erő alkalmazásával). A képződő tablettaszilárdságnak megfelelőnek kell lennie kezelés, feldolgozás, tárolás és lenyelés szempontjából, azonban legalább körülbelül 4 kP, előnyösebben körülbelül 5 kP és még előnyösebben körülbelül 6 kP szilárdságra van szükség a nagymértékű morzsolódás elkerülésére és legfeljebb körülbelül 18 kP, előnyösen körülbelül 15 kP és még előnyösebben körülbelül 12 kP szilárdságra van szükség a gyomornedvvel való érintkezéskor a tabletta hidratálódási problémáinak elkerülésére. Amikor a szilárdság elfogadható tartományban van, a tabletta morzsolódása jellemzően körülbelülIn the manufacture of tablets by compression, a quantity of granulated mixture is required to process a uniform batch of tablets in a conventional industrial-sized tableting machine under normal compression pressure (e.g., typically from about 1 kN to about 50 kN in a tableting die). The resulting tablet strength should be adequate for handling, processing, storage, and ingestion, but a strength of at least about 4 kP, more preferably about 5 kP, and more preferably about 6 kP is required to avoid excessive friability, and a strength of up to about 18 kP, preferably about 15 kP, and more preferably about 12 kP is required to avoid problems with tablet hydration upon contact with gastric fluid. When the strength is within an acceptable range, tablet friability is typically about

1,0 %-nál kisebb, előnyösen körülbelül 0,8 %-nál kisebb és még előnyösebben körülbelül 0,5 %-nál kisebb standard vizsgálattal meghatározva. A találmányunk szerinti azonnal felszabaduló kapszulában és tablettakészítményben az adalékanyagokat, különösen a diszintegránst úgy választjuk meg, hogy standard in vitro vizsgálattal meghatározva a szétesés (diszintegrálódás) ideje körülbelül 30 percnél kisebb, előnyösen körülbelül 25 percnél kisebb, előnyösebben körülbelül 20 percnél kisebb és még előnyösebben körülbelül 15 percnél kisebb legyen.Less than 1.0%, preferably less than about 0.8%, and more preferably less than about 0.5%, as determined by a standard assay. In the immediate release capsule and tablet formulation of the present invention, the additives, particularly the disintegrant, are selected such that the disintegration time, as determined by a standard in vitro assay, is less than about 30 minutes, preferably less than about 25 minutes, more preferably less than about 20 minutes, and even more preferably less than about 15 minutes.

Találmányunk kiterjed a porított valdecoxibot tarttalmazó készítmények előállítására is. Találmányunk egyik kiviteli alakja szerint ezeket a készítményeket tabletták formájában állítjuk elő. Habár száraz granulálási vagy közvetlen préselési eljárást is használhatunk, előnyösebbek a nedves granulálási lépést magukban foglaló eljárások. Találmányunk két különböző kiviteli alakja szerint a nedves granulálási rendre kis és nagy nyíróerővel végezzük.Our invention also extends to the preparation of compositions comprising powdered valdecoxib. According to one embodiment of our invention, these compositions are prepared in the form of tablets. Although dry granulation or direct compression processes can be used, processes involving a wet granulation step are preferred. According to two different embodiments of our invention, the wet granulation is carried out in a low and high shear sequence.

Az 1. ábrán a kis nyíróerővel végzett eljárás diagramját mutatjuk be. Ebben az illusztrálás célját szolgáló példában a mikronizált valdecoxibot egy vagy több szilárd porított hígitószerrel, például laktóz-monohidráttal (primer hígítószer) és mikrokristályos cellulózzal (szekunder hígítószer), továbbá kötőanyaggal, előnyösen elözseIatinizáIt keményítővel keverjük össze például egy bolygókeverőben, így előkeveréket állítunk elő. A keverés folytatása közben annyi vizet adunk hozzá, ami granulátumok képződését segíti elő. A granulátumokat például egy kemencében megszárítjuk, majd egy megfelelő szitaméretű komilban méret szerint elválasztjuk, így megfelelően egységes granulátumokat állítunk elő. Ezután ezeket egy diszintegránssal, például kroszkarmellóz-nátriummal és végül egy kenőanyaggal, például magnézium-sztearáttal összekeverjük, így ál28Figure 1 is a diagram of the low shear process. In this illustrative example, micronized valdecoxib is mixed with one or more solid powdered diluents, such as lactose monohydrate (primary diluent) and microcrystalline cellulose (secondary diluent), and a binder, preferably pregelatinized starch, for example, in a planetary mixer, to form a premix. While mixing is continued, sufficient water is added to facilitate the formation of granules. The granules are dried, for example in an oven, and then sized in a commill of suitable screen size to produce suitably uniform granules. These are then mixed with a disintegrant, such as croscarmellose sodium, and finally with a lubricant, such as magnesium stearate, to form a premix.

Htjuk elő a tablettázó keveréket. Megjegyezzük, hogy ebben az illusztrálás célját szolgáló eljárásban a mikrokristályos cellulózt a szemcséken belül és a kroszkarmellóz-nátriumot a szemcséken kívül adagoljuk. Végül a tablettázó keveréket például egy rotációs présben összekeverjük, így tablettákat állítunk elő. A tablettákat adott esetben bármilyen megfelelő, a szakirodalomban ismert bevonó eljárással bevonjuk.The tabletting mixture is prepared. Note that in this illustrative process, the microcrystalline cellulose is added within the granules and the croscarmellose sodium is added outside the granules. Finally, the tabletting mixture is compounded, for example, in a rotary press, to form tablets. The tablets are optionally coated by any suitable coating process known in the art.

A 2. ábrán a nagy nyíróerővel végzett eljárás diagramját mutatjuk be. Ebben az illusztrálás célját szolgáló eljárásban a porlasztott valdecoxibot egy nagy nyíróerejű keveröben egy primer higitószerrel, például laktóz-monohidráttal, egy szekunder hígítószer első adagjával, például mikrokristályos cellulózzal, egy kötőanyaggal, előnyösen előzselatinizált keményítővel és egy diszintegráns, például kroszkarme11óz-nátrium első adagjával keverjük össze, így elökeveréket állítunk elő. A nagy nyiróerővel végzett keverés folytatása közben annyi vizet adunk hozzá, amivel elősegítjük a granulátumok képződését. A granulátumokat adott esetben nedvesen méret szerint elválasztjuk, majd előnyösen egy fluidágyas szárítóban szárítjuk. Ezután egy száraz, méret szerinti elválasztási lépést hajtunk végre például egy Fitz őrlőmalomban. A képződő granulátumokat a szekunder hígítószer második adagjával és a diszintegráns második adagjával, végül a kenőanyaggal, például magnézium-sztearáttal összekeverjük, így állítjuk elő a tablettázó keveréket. Megjegyezzük, hogy ezt az eljárást példaképpen mutatjuk be, és az eljárás során a mikrokristályos cellulóz és a kroszkarmellóz-nátrium a granulátumon belül és a granulátumon kívül is adagolható. Végül a tablettázó keveréket a kis nyiróerővel végzett eljárásban ismertetett módon összepréseljük és adott esetben bevonjuk.Figure 2 is a flow chart of the high shear process. In this illustrative process, the nebulized valdecoxib is mixed in a high shear mixer with a primary diluent, such as lactose monohydrate, a first portion of a secondary diluent, such as microcrystalline cellulose, a binder, preferably pregelatinized starch, and a first portion of a disintegrant, such as croscarmellose sodium, to form a premix. While the high shear mixing continues, sufficient water is added to facilitate the formation of granules. The granules are optionally wet sized and then dried, preferably in a fluid bed dryer. A dry sized step is then performed, such as in a Fitz mill. The resulting granules are mixed with a second portion of the secondary diluent and a second portion of the disintegrant, and finally with a lubricant, such as magnesium stearate, to form the tabletting mixture. It is noted that this process is given by way of example and that the microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium may be added both inside and outside the granules during the process. Finally, the tabletting mixture is compressed and optionally coated as described in the low shear process.

Találmányunk kiterjed a találmányunk szerinti készítmény al29 kalmazására COX-2 által közvetített állapotok és rendellenességek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására is.Our invention also extends to the use of the composition of our invention for the preparation of pharmaceutical compositions suitable for the treatment and/or prevention of COX-2 mediated conditions and disorders.

PéldákExamples

Az alábbi példákban találmányunk különböző kiviteli alakjait mutatjuk be, azonban találmányunk nem korlátozódik az itt bemutatottakra. Ahol nincs másképp feltüntetve, a példákban az összes % érték a készítmény teljes tömegre van számítva.The following examples illustrate various embodiments of our invention, but our invention is not limited to those shown herein. Unless otherwise indicated, all % values in the examples are based on the total weight of the composition.

1. PéldaExample 1

Kis nyíróerővel végzett nedves granulálással előállított 10 mg valdecoxibot tartalmazó tablettákTablets containing 10 mg valdecoxib manufactured by low shear wet granulation

Az 1. táblázatban bemutatott összetételű készítményeket állítjuk elő.Preparations with the compositions shown in Table 1 are prepared.

1. TáblázatTable 1

Komponens Component Funkció Function Mennyiség (mg) Quantity (mg) mikronizált valdecoxib micronized valdecoxib hatóanyag active ingredient 10 10 laktóz-monohidrát NF, #310 Lactose monohydrate NF, #310 primer hígítószer primary diluent 105 105 mikrokristályos cellulóz NF (Avicel™ PH-101) microcrystalline cellulose NF (Avicel™ PH-101) szekunder hígitószer secondary diluent 60 60 eIőzseIatinizá11 keményítő NF (National Strach 1 500) pregelatinized starch NF (National Strach 1 500) kötőanyag binder 20 20 kroszkarmellóz-nátrium NF (Ac-Di-Sol™) croscarmellose sodium NF (Ac-Di-Sol™) diszintegráns disintegrant 4 4 magnézium-sztearát magnesium stearate kenőanyag lubricant 1 1 a tabletta teljes tömege total weight of the tablet 200 200

Először a sarzs méretének megfelelő mennyiségű mikronizált valdecoxibot azonos mennyiségű laktóz-monohidráttal összekeverünk, egy 20 mesh szitán átszitálunk és Hobart bolygókeverőbe adjuk be. Ezután a laktóz-monohidrát és a mikronizált cellulóz keveréket a mixerbe adjuk, amelyet körülbelül 10 percig lassú lapátsebességen működtetünk. A képződő előkeveréket tisztított víz manuális hozzáadásával bolygómixerben granuláljuk 12-15 percig, közben a keverést lassú-közepes lapátsebességgel folytatjuk. A képződő nedves granulátumokat egy Gruenber kemencében tálcákon szárítjuk 60±5 °C bemeneti levegő hőmérsékleten 2,0±1,0 % nedvességtartalomnál, és meghatározzuk szárítás közbeni veszteséget. A képződő száraz granulátumokat egy Quadro komil alkalmazásával 14-es méretű szitán közepes sebességgel méret szerint elválasztjuk, majd a kroszkarmellóz-nátriummal együtt egy Patterson Kelley V-keverőbe helyezzük át. A V-keveröt körülbelül 5 percig működtetjük a kroszkarmellóz-nátrium és granulátumok alapos összekeverése céljából, majd magnézium-sztearátot adunk hozzá, és a keverést körülbelül 3 percig folytatjuk a keverék előállítása céljából. Ezt Manesty DB16 rotációs présben préseljük 7,5 mm standard konkáv eszköz alkalmazásával, így 200±10 mg tömegű tablettákat állítunk elő, amelyek szilárdsága 10±4 kP.First, a batch-sized amount of micronized valdecoxib is mixed with an equal amount of lactose monohydrate, sieved through a 20 mesh screen, and added to a Hobart planetary mixer. The lactose monohydrate and micronized cellulose mixture is then added to the mixer, which is operated at a slow paddle speed for approximately 10 minutes. The resulting premix is granulated in a planetary mixer by manually adding purified water for 12-15 minutes, while mixing is continued at a slow to medium paddle speed. The resulting wet granules are dried on trays in a Gruenber oven at an inlet air temperature of 60±5 °C at a moisture content of 2.0±1.0%, and the loss on drying is determined. The resulting dry granules were sized using a Quadro comil at medium speed through a 14-gauge screen and then transferred to a Patterson Kelley V-blender with the croscarmellose sodium. The V-blender was operated for approximately 5 minutes to thoroughly mix the croscarmellose sodium and granules, then magnesium stearate was added and mixing continued for approximately 3 minutes to produce the blend. This was compressed in a Manesty DB16 rotary press using a 7.5 mm standard concave tool to produce tablets weighing 200±10 mg and having a strength of 10±4 kP.

2. PéldaExample 2

Nagy nyíróerővel végzett nedves granulálással előállított 10 mg valdecoxibot tartalmazó tablettákTablets containing 10 mg valdecoxib manufactured by high shear wet granulation

A 2. táblázatban bemutatott összetételű tablettákat állítunk elő.Tablets with the composition shown in Table 2 are prepared.

2. TáblázatTable 2

Komponens Component Funkció Function Mennyiség (mg) Quantity (mg) mikronizált valdecoxib micronized valdecoxib hatóanyag active ingredient 10 10 laktóz-monohidrát NF, #310 Lactose monohydrate NF, #310 primer higitószer primer diluent 103 103 mikrokristályos cellulóz NF (Avicel™ PH-101) granulátumon belül granulátumon kívül microcrystalline cellulose NF (Avicel™ PH-101) inside granules outside granules szekunder hígítószer secondary diluent 60 30 30 60 30 30 előzselatinizált keményítő NF (National Strach 1 500) pregelatinized starch NF (National Strach 1 500) kötőanyag binder 20 20 kroszkarmellóz-nátrium NF (Ac-Di-Sol™) granulátumon belül granulátumon kívül croscarmellose sodium NF (Ac-Di-Sol™) inside granules outside granules diszintegráns disintegrant 6 3 3 6 3 3 magnézium-sztearát magnesium stearate kenőanyag lubricant 1 1 a tabletta teljes tömege total weight of the tablet 200 200

A mikronizált valdecoxibot, laktóz-monohidrátot, granulátumon belüli mikrokrisályos cellulózt, előzselatinizált keményítőt és granulátumon kívüli kroszkarmellóz-nátriumot egy nagy nyíróerővel működtetett Baker Perkins keverőben nagy lapát/kés sebesség alkalmazásával körülbelül 3 percig keverjük, így előkeveréket állítunk elő. Az elökeverékhez Watson Marlow perisztaltikus szivattyúval tisztított vizet adunk körülbelül 3 percig, és a keverést további 45 másodpercig folytatjuk. A képződő nedves granulátumokat Aeromatikus fluidágyas szárítón szárítjuk 60±5 °C bemeneti levegőhőmérséklettel, és a szárítás közbeni veszteség alapján meghatározott 2,0±1,0 % nedvességtartalomig, így állítjuk elő a száraz granulátumot. A száraz granulátumot egy 20 mesh méretű szitán szitáljuk Fitz őrlőmalom alkalmazásával, ahol a késeket 1800 fordulat/perc értéken előrefelé forgatjuk, ezután egy Patterson Kelley V-keverőbe helyezzük. Itt a granulátumokat körülbelül 5 perc alatt összekeverjük a granulátumon kívüli mikrokristályos cellulózzal és a granulátumon kívüli kroszkarmellóz-nátriummal, majd további 3 perc alatt a magnéziumsztearáttal, így állítjuk elő a síkosított keveréket. Ezt ezután egy Korsch PH-230 rotációs présben préseljük, 7,5 mm standard konkáv eszközzel, így 200±10 mg tömegű tablettákat állítunk elő, amely tabletták szilárdsága 6 kP, 8 kP, 10 kP és 12 kP.The micronized valdecoxib, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose within the granules, pregelatinized starch and croscarmellose sodium outside the granules are mixed in a Baker Perkins high shear mixer using high blade/blade speed for approximately 3 minutes to form a premix. Purified water is added to the premix using a Watson Marlow peristaltic pump for approximately 3 minutes and mixing is continued for an additional 45 seconds. The resulting wet granules are dried in an Aeromatic fluid bed dryer with an inlet air temperature of 60±5°C and to a moisture content of 2.0±1.0% as determined by loss on drying to form the dry granules. The dry granulation is screened through a 20 mesh screen using a Fitz mill with the blades rotating forward at 1800 rpm, then placed in a Patterson Kelley V-blender. Here the granules are mixed with the extra-granular microcrystalline cellulose and extra-granular croscarmellose sodium for approximately 5 minutes, followed by the magnesium stearate for an additional 3 minutes to produce a lubricated blend. This is then compressed in a Korsch PH-230 rotary press with a 7.5 mm standard concave tool to produce tablets weighing 200±10 mg with tablet strengths of 6 kP, 8 kP, 10 kP and 12 kP.

3. Példa mg, 10 mg, 20 mg és 40 mg valdecoxibot tartalmazó bevont tablettákExample 3. Coated tablets containing 10 mg, 20 mg and 40 mg of valdecoxib

A 3. táblázatban bemutatott összetételű tablettákat állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárás alkalmazásával. A tablettákat filmbevonattal látjuk el, a bevonatlan tabletták tömegére számítva 3 % Opadry Yellow YS-1-12525A vagy Opadry White YS-1-18027A alkalmazásával, ahol a bevonó anyagot 15 %-os vizes szuszpenzióban használjuk.Tablets with the composition shown in Table 3 were prepared using the process described in Example 2. The tablets were film-coated using 3% Opadry Yellow YS-1-12525A or Opadry White YS-1-18027A, based on the weight of the uncoated tablets, where the coating material was used in a 15% aqueous suspension.

3. TáblázatTable 3

Adalékanyag Additive Mennyiség/tabletta (mg) Quantity/tablet (mg) mikronizált valdecoxib micronized valdecoxib 5 5 10 10 20 20 40 40 laktóz-monohidrát NF, lactose monohydrate NF, 108 108 103 103 206 206 186 186 mikrokristályos cellulóz NF microcrystalline cellulose NF 60 60 60 60 120 120 120 120 eIőzseIatiηIzáIt keményítő NF pregelatinized starch NF 20 20 20 20 40 40 40 40 kroszkarmellóz-nátrium NF croscarmellose sodium NF 6 6 6 6 12 12 12 12 magnézium-sztearát magnesium stearate 1 1 1 1 2 2 2 2 teljes tömeg bevonattal együtt total weight including coating 200 200 200 200 400 400 400 400 Opadry Yellow YS-1-12525A Opadry Yellow YS-1-12525A 6 6 12 12 Opadry White YS-1-18027A Opadry White YS-1-18027A 6 6 12 12

A 3. példa szerinti tabletták tulajdonságait a 4. táblázatban mutatjuk be.The properties of the tablets according to Example 3 are shown in Table 4.

A tabletták szétesését az alábbi eljárás szerint vizsgáljuk. Hat azonos tablettát külön-külön elhelyezünk hat kémcső egyikébe, amelyek dróthálószita alját egy diszintegráló kosárba helyezzük. A vízfürdőt 37 °C±2 °C hőmérsékleten előmelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk a diszintegrálási vizsgálat időtartama alatt. A vízfürdőbe egy 1000 ml-es főzőpoharat helyezünk. A főzőpoharat annyi vízzel töltjük meg, hogy a kémcsövek drótháló szitája a vizsgálat folyamán legalább 2,5 cm-rel a vízfelület alatt legyen. A diszintegráló kosarat a vízbe merítjük, ismételten felemeljük és leeresztjük a vizsgálat befejeződéséig, közben a kémcsövek drótháló szitáját legalább 2,5 cm-rel a vízfelület alatt tartjuk. A diszintegrációs idő minden tabletta esetén a kosár bemerítésétől számítva a tabletta utolsó darabjának a kémcső alján lévő szitán való átjutásáig eltelt idő.The disintegration of tablets is tested according to the following procedure. Six identical tablets are placed separately in one of six test tubes, the wire mesh bottom of which is placed in a disintegration basket. The water bath is preheated to 37 °C ± 2 °C and maintained at this temperature for the duration of the disintegration test. A 1000 ml beaker is placed in the water bath. The beaker is filled with enough water so that the wire mesh of the test tubes is at least 2.5 cm below the surface of the water during the test. The disintegration basket is immersed in the water and repeatedly raised and lowered until the test is completed, while maintaining the wire mesh of the test tubes at least 2.5 cm below the surface of the water. The disintegration time for each tablet is the time elapsed from the immersion of the basket until the last piece of the tablet passes through the sieve at the bottom of the test tube.

3. TáblázatTable 3

5 mg 5mg 10 mg 10mg 20 mg 20 mg 40 mg 40 mg Alak Shape ovális oval kapszula alakú tabletta capsule-shaped tablet kapszula alakú tabletta capsule-shaped tablet hétszögletű heptagonal Vastagság (mm) Thickness (mm) 3,6±0,2 3.6±0.2 3,6±0,2 3.6±0.2 4,8±0,4 4.8±0.4 4,2±0,3 4.2±0.3 Szilárdság (kP) Strength (kP) 9±3 9±3 9±3 9±3 13±5 13±5 1 3±5 1 3±5 Morzsolódás (%) Crumpling (%) <0,8 <0.8 <0,8 <0.8 <0,8 <0.8 <0,8 <0.8 Diszintegráció (in vitro) Disintegration (in vitro) 12 perc 12 minutes 12 perc 12 minutes 12 perc 12 minutes 12 perc 12 minutes

4. PéldaExample 4

Valdecoxib tabletták farmakokinetikai tulajdonságainak vizsgálataInvestigation of the pharmacokinetic properties of valdecoxib tablets

A 2. példa szerint valdecoxib készítmény farmakokinetikai tulajdonságainak vizsgálatát 23 beagle kutyán végezzük. A valdecoxibot 20 mg dózisban adjuk be (2 tabletta). A dózis beadása előtt és a dózis szájon át történő beadása után a 0,5 óra, 1 óra, 1,5 óra, 2 óra, 2,5 óra, 3 óra, 4 óra, 6 óra, 8 óra, 12 óra és 24 óra időpontokban vénás vért veszünk. A vértől a vérplazmát 3000 g értéken végzett centrifugálással eltávolítjuk, és a mintákat az analízis elvégzéséig -20 °C-on tároljuk. A valdecoxib vérplazma-koncentrációkat HPLC vizsgálattal határozzuk meg. Az eredmények a 3. ábrán láthatók.In Example 2, the pharmacokinetic properties of valdecoxib were studied in 23 beagle dogs. Valdecoxib was administered at a dose of 20 mg (2 tablets). Venous blood was collected before the dose and at 0.5 h, 1 h, 1.5 h, 2 h, 2.5 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h and 24 h after oral administration of the dose. Plasma was removed from the blood by centrifugation at 3000 g and the samples were stored at -20 °C until analysis. Valdecoxib plasma concentrations were determined by HPLC. The results are shown in Figure 3.

5. PéldaExample 5

Valdecoxib tabletták embereken végzett farmakokinetikai vizsgálataPharmacokinetic study of valdecoxib tablets in humans

A 2. példa szerinti valdecoxib készítmény farmakokinetikai tulajdonságainak vizsgálatát 24 egészséges felnőtt emberen végezzük. A valdecoxibot 20 mg dózisban adjuk be (2 tabletta). A dózis beadása előtt és a dózis szájon át történő beadása után a 0,5 óra, 1 óra, 1,5 óra, 2 óra, 2,5 óra, 3 óra, 4 óra, 6 óra, 8 óra, 12 óra, 16 óra és 24 óra időpontokban vénás vért veszünk. A vértől a vérplazmát 3000 g értéken végzett centrifugálással eltávolítjuk, és a mintákat az analízis elvégzéséig -20 °C-on tároljuk. A valdecoxib vérplazma-koncentrációkat HPLC vizsgálattal határozzuk meg. Az eredmények a 4. ábrán láthatók.The pharmacokinetic properties of the valdecoxib formulation of Example 2 were studied in 24 healthy adults. Valdecoxib was administered at a dose of 20 mg (2 tablets). Venous blood was collected before the dose and at 0.5 hours, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, 16 hours and 24 hours after the oral dose. Plasma was removed from the blood by centrifugation at 3000 g and the samples were stored at -20°C until analysis. Valdecoxib plasma concentrations were determined by HPLC. The results are shown in Figure 4.

Számított Cmax érték 303±93 ng/ml. Számított Tmax érték 2,97±0,73 óra.Calculated Cmax value 303±93 ng/ml. Calculated Tmax value 2.97±0.73 hours.

Claims (14)

Szabadalmi igénypontokPatent claims 1. Gyógyszer készítmény, amely dózisonként körülbelül 1 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségű szemcsés valdecoxibot és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható adalékanyagot tartalmaz, ahol egyetlen dózis egy koplaltatott egyednek szájon át történő beadása után a valdecoxib vérsavó-koncentrációjának időbeli változása az alábbi a), b) és c) pontok legalább egyikének felel meg:1. A pharmaceutical composition comprising between about 1 mg and about 100 mg of particulate valdecoxib per dose and one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein the serum concentration of valdecoxib over time following oral administration of a single dose to a fasted subject is at least one of the following: a), b) and c): a) a terápiás hatás jelentkezéséhez szükséges küszöbérték eléréséhez szükséges idő a beadás után legfeljebb körülbelül 0,5 óra;a) the time required to reach the threshold for the onset of a therapeutic effect is no more than about 0.5 hours after administration; b) a legnagyobb koncentráció (Tmax) eléréséhez szükséges idő a beadás után legfeljebb körülbelül 3 óra; ésb) the time to reach maximum concentration ( Tmax ) after administration is no more than approximately 3 hours; and c) a legnagyobb koncentráció (Cmax) legalább körülbelül 100 ng/ml.c) the maximum concentration (C max ) is at least about 100 ng/ml. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a terápiás hatás jelentkezésének koncentráció-küszöbértéke körülbelül 20 ng/ml.2. The composition of claim 1, wherein the concentration threshold for the occurrence of a therapeutic effect is about 20 ng/ml. 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben egyetlen dózis egy koplaltatott egyednek szájon át történő beadása után a valdecoxib vérsavó-koncentrációjának időbeli változása az alábbi a), b) és c) pontok egyikének felel meg:3. The composition of claim 2, wherein the time course of serum valdecoxib concentration following oral administration of a single dose to a fasted subject corresponds to one of the following a), b) and c): a) 20 ng/ml koncentráció eléréséhez szükséges idő a beadás után legfeljebb körülbelül 0,5 óra;a) the time required to reach a concentration of 20 ng/ml is no more than approximately 0.5 hour after administration; b) a legnagyobb koncentráció (Tmax) eléréséhez szükséges idő a beadás után legfeljebb körülbelül 3 óra; ésb) the time to reach maximum concentration (T max ) after administration is no more than approximately 3 hours; and c) a legnagyobb koncentráció (Cmax) legalább körülbelül 100 ng/ml.c) the maximum concentration (C max ) is at least about 100 ng/ml. 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 40 mg közötti mennyiségű valdcoxibot tartalmaz.4. The composition of claim 1, comprising between about 5 mg and about 40 mg of valdcoxib per dose. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely egy tabletta, amely a készítmény tömegére számítva körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 99 tömeg% közötti mennyiségű egy vagy több hígitószert, körülbelül 0,2 tömeg% és körülbelül 30 tömeg% közötti mennyiségű egy vagy több diszintegránst, körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 25 tömeg% közötti mennyiségű egy vagy több kötőanyagot és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségű egy vagy több kenőanyagot tartalmaz.5. The composition of any one of claims 1-4, which is a tablet comprising from about 5% to about 99% by weight of the composition of one or more diluents, from about 0.2% to about 30% by weight of one or more disintegrants, from about 0.5% to about 25% by weight of one or more binders, and from about 0.1% to about 10% by weight of one or more lubricants. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, amelyben a kötőanyag előzselatinizált keményítő.6. The composition of claim 5, wherein the binder is pregelatinized starch. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely egy tabletta, amely adalékanyagként laktóz-monohidrátot, mikrokristályos cellulózt, kroszkarmelóz-nátriumot, előzselatinizált keményítőt és/vagy magnézium-sztearátot tartalmaz.7. A composition according to any one of claims 1-4, which is a tablet, which contains as excipients lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, pregelatinized starch and/or magnesium stearate. 8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely egy vagy több ópioid vagy analgetikum hatóanyagot tartalmaz.8. The composition of claim 1, comprising one or more opioid or analgesic active ingredients. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a valdecoxib részecskék D90 értéke körülbelül 75 μm-nél kisebb.9. The composition of any one of claims 1-8, wherein the valdecoxib particles have a D 90 value of less than about 75 μm. 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a valdecoxib részecskék tömeg szerinti közepes részecskemérete körülbelül 1 pm és körülbelül 10 μm közötti.10. The composition of any one of claims 1-8, wherein the valdecoxib particles have a weight median particle size of between about 1 µm and about 10 µm. 11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a valdecoxib részecskék tömeg szerinti közepes részecskemérete körülbelül 10 nm és körülbelül 1000 nm közötti.11. The composition of any one of claims 1-8, wherein the valdecoxib particles have a weight median particle size of between about 10 nm and about 1000 nm. 12. Eljárás az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a valdecoxibot egy vagy több hígítószerrel és egy kötőanyaggal együtt granuláljuk, a képződő granulátumokat megszáritjuk és a képződő száraz granulátumot tablet- tává préseljük.12. A process for the preparation of a composition according to any one of claims 5-7, characterized in that valdecoxib is granulated together with one or more diluents and a binder, the resulting granules are dried and the resulting dry granules are compressed into tablets. 13. Eljárás egy egyed gyógyászati állapotának vagy rendellenességének kezelésére, akinél vagy amelynél ciklooxigenáz-2inhibitorral végzett kezelés javasolt, azzal jellemezve, hogy az egyednek naponta egyszer vagy kétszer szájon át az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítményt adjuk be.13. A method for treating a medical condition or disorder in an individual in whom treatment with a cyclooxygenase-2 inhibitor is indicated, comprising administering to the individual orally once or twice daily a composition according to any one of claims 1-12. 14. Eljárás az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazására, azzal jellemezve, hogy ilyen kezelésre szoruló egyed ciklooxigenáz-2 által közvetített rendellenességének kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.14. A method for using a composition according to any one of claims 1-12, characterized in that a pharmaceutical composition is prepared for treating or preventing a cyclooxygenase-2 mediated disorder in an individual in need of such treatment. A meghatalmazott:The authorized person: „ (Ί DANUBIA Szabadam^B^djegy Iroda Kft.„ (Ί DANUBIA Free Ticket Office Ltd. Dr. Fehérvári Flóra szabadalmi ügyvivőDr. Flóra Fehérvári, patent attorney
HU0200409A 1999-12-08 2000-12-06 Valdecoxib compositions, process for their preparation and their use HUP0200409A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
US18163500P 2000-02-10 2000-02-10
US20226900P 2000-05-05 2000-05-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0200409A2 true HUP0200409A2 (en) 2002-06-29
HUP0200409A3 HUP0200409A3 (en) 2004-07-28

Family

ID=27389729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0200409A HUP0200409A3 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Valdecoxib compositions, process for their preparation and their use

Country Status (29)

Country Link
US (1) US20020013357A1 (en)
EP (1) EP1165072A2 (en)
JP (1) JP2003516353A (en)
KR (2) KR100645866B1 (en)
CN (2) CN1203852C (en)
AR (1) AR027896A1 (en)
AU (3) AU1930301A (en)
BG (1) BG105873A (en)
BR (1) BR0008059A (en)
CA (1) CA2362816C (en)
CO (1) CO5261582A1 (en)
CR (1) CR6458A (en)
CZ (1) CZ20013163A3 (en)
EA (1) EA003639B1 (en)
EE (1) EE200100414A (en)
HK (1) HK1041637A1 (en)
HR (1) HRP20010582A2 (en)
HU (1) HUP0200409A3 (en)
IL (2) IL144763A0 (en)
IS (1) IS6040A (en)
MY (1) MY138227A (en)
NO (1) NO20013858L (en)
NZ (1) NZ513963A (en)
PE (1) PE20010940A1 (en)
PL (1) PL351069A1 (en)
SK (1) SK12692001A3 (en)
TR (1) TR200102297T1 (en)
TW (1) TWI265808B (en)
WO (2) WO2001041761A2 (en)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60023122T2 (en) 1998-10-30 2006-07-13 Rj Innovation A method for preventing hypocalcaemia in ewes and compositions used therefor
CN1402629A (en) 1999-12-23 2003-03-12 辉瑞产品公司 Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
CN1638739A (en) * 2000-08-18 2005-07-13 法玛西雅厄普约翰美国公司 Compounds for the treatment of addictive disorders
US20040132780A1 (en) * 2001-05-04 2004-07-08 Allen Christopher P. Method and compositions for treating migraines
EP1429736A2 (en) * 2001-09-26 2004-06-23 Pharmacia Corporation Organoleptically acceptable intraorally disintegrating compositions
HUP0401776A2 (en) * 2001-10-10 2004-12-28 Pharmacia Corporation Intraorally disintegrating valdecoxid compositions prepared by spray drying process
GB0124459D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2003039472A2 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Pharmacia Corporation Intraorally disintegrating valdecoxib compositions prepared by fluid bed granulation process
WO2003041705A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Pharmacia Corporation Oral dosage form of a sulfonamide prodrug such as parecoxib
EP1469846A2 (en) * 2002-01-07 2004-10-27 Pharmacia Corporation Treatment of pain, inflammation, and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and aspirin
GB0201520D0 (en) * 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Pharmaceutical uses
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
PL372210A1 (en) * 2002-02-22 2005-07-11 Warner-Lambert Company Llc Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
AU2003213719A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0209265D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
IL165383A0 (en) * 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
AU2003247793A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Pharmacia Corporation Stable liquid parenteral parecoxib formulation
EP1536788A1 (en) * 2002-08-30 2005-06-08 Pharmacia Corporation Pharmaceutical solid dosage forms exhibiting reproductible drug release profile
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
JP4494712B2 (en) * 2002-11-12 2010-06-30 大日本住友製薬株式会社 Multiple unit type sustained release formulation
DK3241550T3 (en) 2002-11-22 2020-08-24 Gruenenthal Gmbh USE OF (1R, 2R) -3- (3-DIMETHYLAMINO-1-ETHYL-2-METHYL-PROPYL) -PHENOL FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PAIN
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20050070524A1 (en) * 2003-06-06 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an anticonvulsant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050004224A1 (en) * 2003-06-10 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of Alzheimer's disease with the R(-) isomer of a 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug alone or in combination with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
CA2542277A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of respiratory inflammation with a cyclooxygenase-2 inhibitor in combination with a phosphodiesterase 4 inhibitor and compositions therewith
JP4997109B2 (en) 2004-09-01 2012-08-08 ユーロ−セルティーク エス．エイ． Opioid dosage forms with dose proportional steady state CAVE and steady state AUC and single dose CMAX less than dose proportional
EP1868567A4 (en) * 2005-03-29 2010-09-29 Mcneil Ppc Inc COMPOSITIONS CONTAINING HYDROPHILIC MEDICAMENTS IN A HYDROPHOBIC MEDIUM
CN102813655A (en) * 2005-05-05 2012-12-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 Formulations of a SRC/ABL inhibitor
US7942818B2 (en) * 2006-02-01 2011-05-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Obstetric analgesia system
EP2012751A4 (en) 2006-03-21 2010-11-24 Morehouse School Of Medicine NEW NANOPARTICLES FOR THE DELIVERY OF ACTIVE AGENTS
EP1923053A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
AR065096A1 (en) 2007-02-01 2009-05-13 Takeda Pharmaceutical SOLID PREPARATION
FR2963889B1 (en) * 2010-08-20 2013-04-12 Debregeas Et Associes Pharma NALBUPHINE-BASED FORMULATIONS AND USES THEREOF
JP7285222B2 (en) * 2017-08-14 2023-06-01 スプルース バイオサイエンシズ インコーポレイテッド adrenocorticotropic hormone releasing factor receptor antagonist
WO2019036503A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Spruce Biosciences, Inc. Corticotropin releasing factor receptor antagonists
EP4643950A3 (en) 2018-04-27 2026-01-14 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
CN108644512B (en) * 2018-07-09 2023-06-30 南京氟源化工管道设备有限公司 Steel lining polytetrafluoroethylene tee joint and molding process thereof
CA3123985A1 (en) * 2018-12-24 2020-07-02 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Treatment use of pyrrolopyrimidine compound, and solid pharmaceutical composition of pyrrolopyrimidine compound
KR20240023691A (en) 2020-08-12 2024-02-22 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US11273128B1 (en) * 2021-04-15 2022-03-15 Sandoz Ag Elagolix formulation
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9607035A (en) * 1995-02-13 1997-11-04 Searle & Co Isoxazois replaced for the treatment of inflammation
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
SA99191255B1 (en) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو celecoxib compounds
ATE306263T1 (en) * 1999-03-10 2005-10-15 Searle Llc COMPOSITIONS FOR ADMINISTRATION OF A CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOR TO ANIMALS

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003516353A (en) 2003-05-13
PE20010940A1 (en) 2001-09-12
KR100645866B1 (en) 2006-11-15
KR100664479B1 (en) 2007-01-04
EA003639B1 (en) 2003-08-28
EP1165072A2 (en) 2002-01-02
NO20013858L (en) 2001-10-08
IL144763A (en) 2007-09-20
IL144763A0 (en) 2002-06-30
CZ20013163A3 (en) 2002-06-12
PL351069A1 (en) 2003-03-10
WO2001041762A2 (en) 2001-06-14
WO2001041762A3 (en) 2001-11-01
AR027896A1 (en) 2003-04-16
CA2362816C (en) 2007-02-06
CA2362816A1 (en) 2001-06-14
CN1379669A (en) 2002-11-13
CN1203852C (en) 2005-06-01
BR0008059A (en) 2002-03-26
AU777402B2 (en) 2004-10-14
CR6458A (en) 2004-05-19
TWI265808B (en) 2006-11-11
HK1041637A1 (en) 2002-07-19
SK12692001A3 (en) 2002-04-04
IS6040A (en) 2001-08-07
NZ513963A (en) 2003-10-31
CO5261582A1 (en) 2003-03-31
AU1931001A (en) 2001-06-18
KR20020000760A (en) 2002-01-05
EA200100872A1 (en) 2002-02-28
KR20060019639A (en) 2006-03-03
AU1930301A (en) 2001-06-18
EE200100414A (en) 2002-12-16
CN1679556A (en) 2005-10-12
HUP0200409A3 (en) 2004-07-28
HRP20010582A2 (en) 2002-08-31
US20020013357A1 (en) 2002-01-31
TR200102297T1 (en) 2002-03-21
WO2001041761A3 (en) 2001-11-01
MY138227A (en) 2009-05-29
BG105873A (en) 2002-04-30
WO2001041761A2 (en) 2001-06-14
AU2005200015A1 (en) 2005-02-03
NO20013858D0 (en) 2001-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0200409A2 (en) Valdecoxib compositions, process for their preparation and their use
AU784572B2 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
ES2236007T3 (en) CYCLLOXYGENASA-2 EU INHIBITOR COMPOSITIONS HAS A FAST THERAPEUTIC EFFECT.
EP1355631B1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
JP2003516353A5 (en)
US20020119193A1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
AU2001286530A1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
WO2001041536A2 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
MXPA04011323A (en) Stable amorphous celecoxib composite and process therefor.
MXPA01008055A (en) Valdecoxib compositions
HUP0401776A2 (en) Intraorally disintegrating valdecoxid compositions prepared by spray drying process
MXPA01008059A (en) Solid state form of celecoxib having enhanced bioavailability
CZ20002769A3 (en) Composition containing celecoxib

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees