HUP0200793A2 - Csípőbéli epesav-transzportot gátló hatóanyagot tartalmazó, orálisan adagolható gyógyászati készítmény - Google Patents
Csípőbéli epesav-transzportot gátló hatóanyagot tartalmazó, orálisan adagolható gyógyászati készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0200793A2 HUP0200793A2 HU0200793A HUP0200793A HUP0200793A2 HU P0200793 A2 HUP0200793 A2 HU P0200793A2 HU 0200793 A HU0200793 A HU 0200793A HU P0200793 A HUP0200793 A HU P0200793A HU P0200793 A2 HUP0200793 A2 HU P0200793A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ibat inhibitor
- inhibitor compound
- composition
- bile acid
- ileum
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 33
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title claims description 28
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 title claims description 20
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 51
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 claims description 43
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 21
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 12
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 11
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 claims description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 5
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- -1 glidants Substances 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 3
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 3
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- IVGHNDNOFMTFMK-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)C=CN=CC2=CC=CC=C12 IVGHNDNOFMTFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical class S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000013061 administrable dose form Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008953 bacterial degradation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Képviselő: Dr.Jalsovszky Györgyné ügyvéd
158/1189
CSÍPŐBÉLI EPESAV-TRANSZPORTOT GÁTLÓ HATÓANYAGOT TARTALMAZÓ, ORÁLISAN ADAGOLHATÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNY
ASTRAZENECA AB, S-151 85 Södertálje, Svédország
Feltalálók:
ABRAHAMSSON Bertil,
LINDQVIST Ann-Margret,
UNGELL Anna-Lena,
AstraZeneca R&D Mölndal, S-431 83 Mölndal, Svédország
A bejelentés napja: 2000. 04. 19.
Elsőbbsége: 1999. 04. 19. (9901387-2; SE)
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SEOO/00755
A nemzetközi közzététel száma: WO 00/62810
A találmány a csípőbéli epesav-transzport (IBAT) rendszer működését gátló hatású anyagot tartalmazó, orálisan adagolható gyógyászati készítményre vonatkozik. A találmány szerinti gyógyászati készítmény a vér túlzott koleszterinszintjének (hiperkoleszterolémia) kezelésében hasznosítható. A találmány tárgyát
- 2 ·«·· ···· · · · ··»· • · ······ * képezi a készítmény előállítása és gyógyászatban való felhasználása is. A találmány tárgyát képezi még az IBAT-gátló hatású anyagok és epesav-megkötő szerek kombinált alkalmazása (azaz a kétféle hatóanyag egyszerre, külön-külön vagy váltakozva való beadagolása), és az említett anyagok felhasználása ilyen gyógyszerkészítmények gyártásában.
Jól ismert, hogy a vér összkoleszterin-szintjének és kis sűrűségű lipoprotein koleszterin-szintjének megnövekedésével járó hiperlipidémiás állapotok komoly kockázati tényezőt jelentenek a koszorúér-betegségek (különösen az érelmeszesedés) kialakulásában. A tapasztalatok szerint a hasüregi szervekben lezajló epesav-keringés megakadályozása csökkenti a koleszterin-szintet. A koleszterin-szint csökkentésére alkalmazott, jól bevált kezelésmódok közé tartozik például a HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal, előnyösen sztatinokkal (így szimvasztatinnal és fluvasztatinnal) végzett kezelés, vagy az epesav-megkötő anyagokkal, például gyantákkal végzett kezelés. A sűrűn használt epesav-megkötő anyagok közé tartozik például a kolesztiramin és a kolesztipol. A közelmúltban javasolt kezelésmódok egyike a csípőbéli (ileális) epesav-transzport rendszer működését gátló anyagokkal való kezelés.
Az epesav gyomor- és bélrendszerből való reabszorpciója normális élettani folyamat, ami elsősorban a csípőbélben (ileumban) megy végbe a csípőbéli epesav-transzportnak (IBAT) nevezett aktív transzport-mechanizmus révén. Az IBAT-inhibítorok felhasználhatók a hiperkoleszterolémia kezelésére [ lásd például: Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties, Biochemica et Biophysica Acta 1210, 255-287 (1994)] . Ennek alapján az IBAT- 3 a······· · · ····· « ······· ·
-inhibitor hatással rendelkező vegyületek a hiperlipidémiás állapotok kezelésére is alkalmasak.
Eddig már igen sokféle IBAT-inhibítor hatással rendelkező vegyületet ismertettek. Ilyenek például a WO 93/16055 és WO 96/16051 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett hipolipidémiás hatású benzotiazepin-származékok, a WO 94/18183 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett kondenzált 1,4-tiazepin-vegyületek, a WO 94/18184 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett különféle heterociklusos vegyületek, és a WO 96/05188 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett 1,4-benzotiazepin-1,1-dioxidok.
A találmány szerinti célokra különösen alkalmas vegyületek továbbá a WO 96/08484 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett IBAT-gátló hatású benzotiazepin-származékok, és a WO 97/33882, WO 98/07449 és WO 98/03818 sz. nemzetközi közzétételi iratban és az EPA-0864582, EP-A-0498423, EPA-0549967, EP-A-0573848, EP-A-0624594, EP-A-0624595 és EP-A-0624596 sz. európai közzétételi iratban ismertetett epesav-reszorpciót gátló anyagok. További értékes vegyületeket ismertet a WO 99/32478, WO 99/64409 és WO 00/01687 sz. nemzetközi közzétételi irat.
A jelenlegi javaslatok szerint ezek a vegyülettipusok a szokásos gyógyszerkészítmények bármelyike formájában beadhatók a kezelést igénylő betegeknek. A gyógyászati készítmények például napi dózisformák (azaz naponta egyszer vagy több részletben beveendő készítmények) vagy nyújtott hatóanyag-leadású dózisformák lehetnek. A gyógyszerkészítmények előnyös képviselői az orálisan adagolható kompozíciók.
Megjegyezzük, hogy nem minden benzotiazepin-vegyület rendelkezik IBAT-inhibítor hatással. így például a dilitazem néven
- 4 ···· ···· · · · ···· 4 ······» · ismert 1,5-benzotiazepin-származék kalciumcsatorna-blokkoló szer, és koszorúér-tágitó hatással rendelkezik [ The Merck
Index, Merck & Co., Inc., 12. kiadás, 541. oldal (1996)], és IBAT-gátlás szempontjából hatástalan.
A gyógyhatású vegyületek rendszerint a vékénybél felső szakaszában abszorbeálódnak, így ha ezeket a vegyületeket a szokásos orális gyógyszerkészítmények formájában adjuk be, csak igen csekély hányaduk éri el a csípőbelet. A hatóanyagnak (például az IBAT-inhibítornak) azonban a beadagolására szolgáló gyógyszerformára való tekintet nélkül el kell jutnia arra a helyre vagy szervbe (például a csípőbélbe), ahol kifejtheti hatását. A korábban idézett közlemények olyan gyógyszerformákat ismertetnek, amelyek általánosságban alkalmasak az IBAT-inhibítor vegyületek élő szervezetbe juttatására. Egyik idézett közlemény sem ismertet olyan speciális megoldást, amivel elérhető, hogy a hatóanyag közvetlenül a hatáskifejtés helyén vagy ahhoz közel szabaduljon fel.
A hatóanyag és a hatáskifejtés helye közötti érintkezés többféle módon biztosítható. A találmány olyan új gyógyszerformára vonatkozik, ami minimumra szorítja az IBAT-inhibítor hasüregi szervekben való abszorpcióját, metabolizmusát és felhígulását, mielőtt a hatóanyag elérné a hatáskifejtés helyét.
Korábban már beszámoltak arról, hogy az IBAT-inhibítorok a gyomor- és bél-nyálkahártyán való abszorpció után kölcsönhatásba léphetnek az IBAT-hoz hasonló transzport-rendszerekkel, például a máj megfelelő transzport-rendszerével (LBAT), vagy más nemspecifikus szisztémás hatásokat idézhetnek elő, amelyek nemkívánt farmakológiai (sőt akár toxikológiai) hatások fellépés^ hez vezethetnek. Ez a jelenség súlyosan korlátozhat·- 5 «··· ···· · · · ···· • ···*·♦* * -inhibitorok klinikai felhasználhatóságát, elsősorban a hiperkoleszterolémia (azaz az összkoleszterin-szint és kis sűrűségű lipoprotein koleszterin-szint megnövekedésével kapcsolatos állapotok) kezelésének területén.
Ha egy hatásos IBAT-inhibitor meggátolja az epesavak vékonybélből való reabszorpcióját, ez azzal járhat, hogy a gyomor- és bélrendszer alsóbb részeiben (a vastagbélben) megnövekszik az epesavak szintje. A bélrendszer távolabbi részeiben fellépő epesavszint-növekedés hasmenést és kellemetlen közérzetet eredményezhet. A találmány új lehetőséget nyújt a szabad epesavak koncentrációjának csökkentésére a vastagbélben, csökkentve ezáltal az epesav-megkötő szerek és IBAT-inhibitorok együttadagolásával járó kedvezőtlen események fellépésének kockázatát. Az új IBAT-inhibitor vegyületekre vonatkozó, korábban idézett szabadalmi bejelentésekben már javasolták az IBAT-inhibitorok és epesav-megkötő szerek kombinált használatát. Az ilyen korábban ismertetett kombinált kezelések célja azonban a kezeléssel elérhető koleszterinszint-csökkentő hatás fokozása volt, és a szakirodalomban semmiféle utalás nem található arról, hogy ez a kombinált kezelés alkalmas lenne az IBAT-inhibítor terápiával járó hasmenés kockázatának csökkentésére.
A találmány célja tehát az IBAT-inhibitor vegyületek nemkívánt mellékhatásaival kapcsolatos nehézségek csökkentése olyan új gyógyszerkészítmény kialakításával, ami csökkenti a szisztémás úton szabaddá válható hatóanyagmennyiséget, ugyanakkor azonban fenntartja vagy fokozza a hatóanyag koleszterinszint csökkentő hatását. A nemkívánt szisztémás hatások megterhelik a kezelt szervezet egyéb szerveit, például a májat és a vesét. A találmány szerinti gyógyszerforma az IBAT-inhibítoro- 6 «··· ···· « · · ···· • ··*“··* · kát specifikusan a hatáskifejtés helyére irányítja, ezáltal minimumra szorítja az IBAT-inhibítorok hasüregi szervekben való abszorpcióját, metabolizmusát és felhígulását. Azáltal, hogy a hatóanyag specifikusan a hatáskifejtés helyén szabadul fel, csökkenthetők, sőt akár ki is küszöbölhetők a toxikológiai mellékhatások. A találmány szerinti gyógyászati készítmény orálisan adagolható, amiből a vékonybél felső részén, a távoli éhbélszakasz vagy a közeli csípőbélszakasz elérése előtt csak minimális mennyiségű IBAT-inhibítor szabadul fel.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény tehát a dózis túlnyomó részét a hatáskifejtés helyére, azaz a távoli éhbélszakaszba, a közeli csípőbélszakaszba vagy a távoli csípőbélszakaszba szállítja. Ezáltal a bélrendszer közelebbi szakaszaiban, a nyombélben és az éhbélben (ahol egyébként a leghatékonyabb a gyógyszerfelszívódás) csak minimális mennyiségű hatóanyag szabadul fel. A hatóanyag felszabadulása előnyösen csak a távoli éhbélszakaszban vagy a közeli csípőbélszakaszban indul meg, vagy - célszerűen - a teljes dózis közvetlenül a csípőbélbe jut.
A készítmény előnyösen orálisan adagolható gyógyszerforma, például késleltetett hatóanyag-felszabadulású kompozíció lehet, amiből a hatóanyag főtömege a távoli éhbélszakaszban vagy a közeli csípőbélszakaszban kezd felszabadulni. Adott esetben a hatóanyag bélben oldódó bevonattal védhető a gyomor savas környezetének károsító hatásaitól. A bélben oldódó bevonat egyúttal a gyomor nyálkahártyáját is védi a hatóanyagtól, minimumra szorítva ezáltal az agresszív hatóanyag-felszabadulás révén esetleg bekövetkező nyálkahártya-irritációt vagy -sérülést.
- 7 ···· ···· · · · ···· « · ·**« w ·
Egy további szempont szerint a találmány IBAT-inhibítort és epesav-megkötő szert tartalmazó, egyszerre, külön-külön vagy váltakozva adagolható gyógyszerkombinációra vonatkozik. Az ilyen gyógyszerkombináció hatékony védelmet nyújt a betegnek a vastagbélben túlzott mennyiségben felhalmozódó epesavak okozta esetleges mellékhatások, például hasmenés ellen. Ha az epesavak transzportját IBAT-inhibitorral gátoljuk, lehetőség nyílik arra, hogy az epesavak a vastagbélben rakódjanak le, és ott irritációt vagy gyulladást keltve az IBAT-inhibitorral való kezelés nemkívánt mellékhatásaként szekréciós hasmenést okozzanak.
Egy további szempont szerint a kombinációs kezeléshez előnyösen olyan epesav-megkötő hatóanyagot (például egy gyantát, így kolesztiramint vagy kolesztipolt) tartalmazó készítményt használunk, amiből a hatóanyag a vastagbélben szabadul fel. A hatóanyagot a vastagbélben leadó készítmény a bélrendszer közelebbi szakaszaiban (ahol nagy az epesavak koncentrációja) megvédi a hatóanyagot a hasüregi szervekben lévő anyagoktól. Ez a készítményforma tehát megakadályozza, hogy az epesavak az epesav-megkötő szerhez kötődjenek, mielőtt a készítmény a vastagbélbe jut. Ezáltal a vastagbélben maximális epesav-megkötő kapacitás tartható fenn, és az összes lehetséges gyomor- és bélrendszeri mellékhatás (például a hasmenés) kiküszöbölhető. A vastagbélhez szállított és elsődlegesen ott felszabaduló epesav-megkötő szer megköti az IBAT-inhibitorral végzett kezelés hatására a vastagbélben felhalmozódó epesavakat, kiküszöbölve ezáltal a lehetséges mellékhatások (például hasmenés) fellépését .
A találmány szerinti készítmények IBAT-inhibítor hatóanyagként az IBAT-inhibítor hatásra végzett szűrővizsgálatban
- 9 ··«····· « · ♦ « · ·· • ··«*«»* ·
Egy további szempont szerint tehát a találmány az IBAT-inhibítor vegyületet késleltetetten leadó, szabályozott késésidejű gyógyászati készítményre vonatkozik. A készítmény főtömege úgy halad át a nyombélen és az éhbélen, hogy eközben a hatóanyag csak minimális mértékben szabadul fel, ezáltal nő a csípőbélben a hatáskifejtés helyéhez kötődésre rendelkezésre álló hatóanyag-mennyiség, következésképpen fokozódik a csípőbéli epesav-transzport rendszer gátlása. A késésidő a gyomorból való kiürüléstől számítva előnyösen körülbelül 0,5-2 óra lehet, és a késésidőt követő mintegy 0,5-2 órán belül a bevitt hatóanyag 70 %-nál nagyobb hányadának kell felszabadulnia. Célszerűen a bevitt hatóanyag a késésidőt követő 1 órán belül szabadul fel.
A szabályozott késésidejű dózisformák többféle módon alakíthatók ki. Az alkalmas megoldásokra a következő példákat közöljük .
A késésidő szabályozására például a gyomor- és bélrendszeri pH-változásokat, redoxpotenciál-különbségeket vagy hasüregi metabolikus változásokat hasznosíthatjuk az Aliment. Pharmacol. Ther. 11(3), 109-115 (1997) közleményben leírtak szerint. A késésidő szabályozása végett például programmozhatjuk a készítménynek a gyomor- és bélrendszeri környezetben lezajló erózió és oldódás hatására bekövetkező szétesését, vagy a készítmény komponenseit a gyomor- és bélrendszeri környezettel való kölcsönhatásoknak megfelelően választhatjuk meg. A dózisformából előnyösen az éhbél és a csípőbél közötti pH-változás hatására indulhat meg a hatóanyag felszabadulása.
Más megoldás szerint a dózisformából való hatóanyag-felszabadulást kronografikusan szabályozhatjuk a fent közölt idő
-10««<· ···· · · · «·*· • · <*^· ··' 9 határok elérése végett; erre alkalmas megoldást ismertet például az EP-A-0384642 sz. európai közzétételi irat.
Amikor a készítmény eléri a távoli éhbélszakaszt vagy a csípőbelet, akár azonnal, akár időben elnyújtva, akár a két megoldás kombinációjával meg kell indulnia a hatóanyag felszabadulásának. A nyújtott hatóanyag-leadású készítmények-ből a hatóanyagnak előnyösen 2 órán belül kell felszabadulnia.
Egy harmadik szempont szerint a találmány értelmében az ismert alapelvek bármelyikének hasznosításával (például erodeáló vagy nemerodeáló mátrixok vagy membránbevonatok használatával vagy a hatóanyag leadásának diffúzió vagy ozmózis általi vezérlésével) nyújtott hatóanyag-leadású készítményeket alakíthatunk ki. Erre a célra például M.E. Aulton Pharmaceutics; The science of dosage form design (1998) című szakkönyve ismertet alkalmas módszereket.
Egy további szempont szerint a találmány IBAT-inhibítor vegyületek és epesav-megkötő szerek kombinált használatára vonatkozik, amivel kiküszöbölhető, hogy a vastagbélben túlzott mennyiségű epesav halmozódjon fel a csípőbéli epesav-transzport rendszer gátlása révén. Az epesav túlzott felhalmozódása a hasüreg! szervekben hasmenést okozhat. A találmány tehát az IBAT-inhibítor vegyületeket alkalmazó terápia során felléphető mellékhatások, így a hasmenés kezelésére is lehetőséget nyújt.
A fenti kombinált terápiában epesav-megkötő szerekként gyantákat, például kolesztiramint vagy kolesztipolt használhatunk. A kombinált terápia egyik előnye az, hogy az epesav-megkötő szer szükséges dózisa kisebb lehet a koleszterolémia kezelésére csak epesav-megkötő szert alkalmazó kúrára előírt terápiás dózisnál. Ezzel a dóziscsökkentéssel az epesav-megkötő szerek terápiás dózisát rosszul tűrő betegeknél fellépő mellékhatásokat is kiküszöbölhetjük.
Egy további szempont szerint a fenti kombinált kezelésben az epesav-megkötő szert a hatóanyagot a vastagbélben leadó (azaz az epesav-megkötő szer hatásos dózisát a vastagbélbe szállító) gyógyszerkészítmény formájában adjuk be. Az epesav-megkötő szert a vastagbélben leadó gyógyszerkészítmény együttadagolásával kiküszöbölhetjük annak a veszélyét, hogy az IBAT-inhibítorral való kezelés hatására a vastagbélben túlzott mennyiségű epesav halmozódjon fel. A vastagbélben felhalmozódó esetleges epesav-fölösleg (ami hasmenést idézhet elő) beépül a gyantába. Minthogy az epesav-megkötő szer beadott dózisa a vastagbélben szabadul fel, az epesav-megkötő szer kis dózisban is kellő hatást fejt ki. Az epesav-megkötő szert a vastagbélbe szállító gyógyszerkészítményt úgy alakíthatunk ki, hogy az epesav-megkötő szerből és adott esetben gyógyászatilag alkalmazható segédanyagokból magot képezünk, amit a hatóanyag vastagbélbe szállítására alkalmas, késleltetett hatóanyag-felszabadulást biztosító membránnal vonunk be. Ilyen készítmények kialakítására alkalmas módszereket ismertet például a Drug Development and Industrial Pharmacy 23, 893-913 (1997) közlemény.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények szilárd, félig szilárd és folyékony kompozíciók egyaránt lehetnek. A szilárd készítmények monolitikus gyógyszerformák, például tabletták vagy kapszulák lehetnek. A monolitikus gyógyszerformák előnyös képviselői a következők: bevont tabletták, apró, bevont egysé geket tartalmazó kapszulák, és apró, bevont egységek sokaságát tartalmazó tabletták. A félig szilárd vagy folyékony kompozíciók az ilyen anyagok befogadására alkalmas kapszulákba zárva ad hatók be. A legelőnyösebb gyógyszerformák az orálisan adagolható készítmények, például a tabletták, az apró bevont egységeket tartalmazó kapszulák és a pelletek.
Az egységek (azaz a tabletták vagy az egyedi pelletek) mag-anyagát különböző alapelvek szerint építhetjük fel. A mag-anyag homogén és heterogén egyaránt lehet. A homogén mag-anyag megjelölésen azt értjük, hogy a hatóanyag homogénen oszlik el a mag-anyagban. A hatóanyagot tartalmazó mag-anyagot különféle formákra hozhatjuk; ilyenek például a monolitikus tabletták, a kapszulák, a granulátumok, a pelletek, az egyéb részecskék és a kristályok.
A hatóanyagot (azaz az IBAT-inhibítor vegyületet) a kezelési és feldolgozási sajátságok javítása és a végső keverék megfelelő hatóanyag-koncentrációjának biztosítása céljából adott esetben további komponensekkel keverhetjük össze. Ilyen további komponensekként például kötőanyagokat, felületaktív anyagokat, kenő-, síkosító- és csúsztatószereket, töltőanyagokat, adalékokat vagy más, gyógyászatilag alkalmazható komponenseket használhatunk akár önmagukban, akár keverékeik formájában .
A mag-anyagot az összekevert komponensek közvetlen préselésével alakíthatjuk ki, vagy úgy, hogy a komponenseket először granuláljuk, és a kapott granulátumot préseljük.
A közvetlen préseléses megoldáshoz szokásos keverőberendezéseket és tablettázógépeket használhatunk.
A granulálás a szakirodalomban részletesen ismertetett módszerek bármelyikével elvégezhető. Ilyenek a száraz módsze rek, például a görgős tömörítés (Chilsonator) és a granuláló oldatot és adott esetben kötőanyagot használó nedves módszerek.
-13>··- ··<·» · · 9 ·#·A nedves módszerek egyik változata a fluid ágyas porlasztásos granulálás.
Nedves granulálás céljára a granuláló oldatok kialakításához szerves oldószereket, vizes oldatokat vagy tiszta vizet használhatunk. Környezetvédelmi megfontolásokból előnyös tiszta vizet használnunk, ha ezt a keverék összetétele megengedi.
A homogén mag-részecskéket más módszerekkel, például száraz vagy nedves őrléssel, fagyasztva őrléssel, légsugár-mikronizálással, porlasztva szárítással, porlasztva hűtéssel, szabályozott kristályosítással, szuperkritikus kristályosítással, emulzió oldószerének lepárlásával vagy emulzió oldószeres extrahálásával is kialakíthatunk.
A mag-anyagot alkalmas berendezéseket használva extrudálással/gömbszemcsézéssel, labdacsképzéssel vagy préseléssel is kialakíthatjuk.
A formált mag-anyagok mérete tablettakészítéshez mintegy 2-14 mm, előnyösen 3-9 mm, pelletkészítéshez pedig 0,001-4 mm, előnyösen 0,001-2 mm lehet.
A fentiek szerint kialakított mag-anyagra kívánt esetben további komponenseket (köztük hatóanyagot) rétegezhetünk, és/vagy a mag-anyagot továbbalakíthatjuk.
Más megoldás szerint a mag-anyag heterogén lehet. A heterogén mag-anyagok rendszerint hatóanyagmentes belső részből (például gömbből vagy szemcséből) és azt körülvevő, hatóanyagot és adott esetben gyógyászatilag alkalmazható segédanyagokat tartalmazó rétegből állnak.
A belső részt képező szemcse vagy gömb oldható és oldhatatlan anyag egyaránt lehet. Adott esetben a belső részt képező szemcsére vagy gömbre a hatóanyagot tartalmazó réteg felvitele
-14előtt sima felület kialakítása céljából inert réteget vihetünk fel.
Az oldhatatlan szemcsék vagy gömbök például különféle oxidokat, cellulózokat, szerves polimereket, más oldhatatlan anyagokat vagy ezek keverékeit tartalmazhatják. A vízben oldható szemcsék vagy gömbök különféle szervetlen sókat, cukrokat, más vízben oldható anyagokat vagy ezek keverékeit tartalmazhatják. A szemcsék mérete mintegy 0,1-2 mm lehet. A gömbökre vagy szemcsékre porbevonással vagy oldatból vagy szuszpenzióból való bevonással vihetjük fel a hatóanyagot tartalmazó réteget; a réteg felvitelére például granuláló vagy permetezéses bevonó berendezéseket használhatunk.
A késleltetett hatóanyag-felszabadulást biztosító membránt alkalmas berendezésben (például drazsírozó üstben, bevonó granulálógépen vagy fluid ágyas berendezésben) vihetjük fel a mag-anyagra (ami például monolitikus tabletta, kis egységek sokasága vagy kemény vagy lágy zselatin kapszula lehet). A bevonást nedves módszerrel végezhetjük, vizet és/vagy szerves oldószereket használva, de poorbevonásos módszereket is alkalmazhatunk. Más megoldás szerint a bevonatot mikrokapszulázási módszerekkel, így koacerválással, emulgeálással és ezt követő oldószer-eltávolítással (amit lepárlással vagy extrakcióval végezhetünk) , ionotróp gélesítéssel vagy bedermesztéssel is felvihetjük.
Ilyen késleltetett hatóanyag-felszabadulást biztosító membránt az IBAT-inhibítort tartalmazó mag-anyagra vihetünk fel annak érdekében, hogy a hatóanyagot a vékonybél-rendszer távolabbi szakaszaiba szállítsuk, és adott esetben az *epesav-megkö
-15tő szerre is felvihetünk a hatóanyag vastagbélbe való szállítása céljából.
A késleltetett hatóanyag-felszabadulást biztosító bevonatok kialakítására egy vagy több, külön-külön vagy kompatibilis keverék formájában felvihető, gyógyászatilag alkalmazható segédanyagot használhatunk; a segédanyagok jellegét és mennyiségét az elérni kívánt késleltetésnek megfelelően választjuk meg. Bevonó rétegként például a következő pH-érzékeny polimereket használhatjuk: metakrilsav-kopolimerek, cellulóz-acetát-ftálát, (hidroxi-propil)-metíl-cellulóz-ftálát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-acetát-szukcinát, poli(vinil-acetát)-italát, cellulóz-acetát-trimellitát, (karboxi-metil)-etil-cellulóz, sellak vagy más alkalmas, bélben oldódó bevonatot képező polimerek. A bevonó réteg a pH-tól eltérő hasüreg! komponensre vagy körülményre, például bakteriális lebomlásra érzékeny filmképző polimer, vagy más filmképző polimerrel egyesítve ilyen körülményre vagy komponensre érzékennyé váló anyag is lehet. A kívánt tartományokban késleltetett hatóanyag-felszabadulást biztosító komponensek közül példaként a következőket soroljuk fel: azo-kötés(eke)t tartalmazó polimerek, poliszaharidok (így pektin és sói, galaktomannnánok, amilóz és kondroitin), diszulfid-polimerek és glükozidok.
Technológiai okokból vagy a hatóanyag-felszabadulás kronográfiás szabályozása céljából a késleltetett hatóanyag-felszabadulást biztosító bevonat vagy a készítményre felvitt további bevonat olyan filmképző polimereket is tartalmazhat, amelyek nem érzékenyek a hasüregben uralkodó körülményekre. Erre a célra például a következő anyagok alkalmasak: cukor, poll(etilén-glikol), poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), poli(vi
-16nil-acetát), hidroxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz, etil-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátriumsó stb., akár önmagukban, akár keverékek formájában.
A bevonó réteg egyéb adalékokat, például diszpergálószereket, színezékeket, pigmenteket, további polimereket [ így poll (etil-akrilát/metil-metakrilát)-ot] , tapadásgátlókat és habzásgátlókat is tartalmazhat. A bevonó réteghez a film vastagságát növelő és a savas gyomornedv mag-anyaghoz való diffundálását visszaszorító anyagokat is adhatunk.
A bevonó rétegek a kívánt mechanikai sajátságok biztosítására gyógyászatilag alkalmazható lágyítószereket is tartalmazhatnak. Lágyítószerekként például triacetint, citromsav-észtereket, ftálsav-észtereket, dibutil-szebacátot, cetil-alkoholt, poll(etilén-glikol)-okát, glicerin-monoésztereket, poliszorbátokat és hasonlókat használhatunk akár önmagukban, akár keverékeik formájában. A lágyítószer mennyiségét előnyösen az adott polimer(ek)re, adott lágyítószer(ek)re és a felvitt polimer(ek) mennyiségére vonatkoztatva optimalizáljuk.
Tabletták (akár a hatóanyag-felszabadulást késleltető membránnal utóbb bevonandó, hatóanyagot tartalmazó monolitikus magok, akár bevont egyedek sokaságának kialakítására szánt anyagok) előállításához a kívánt technológiai jellemzők elérése céljából esetenként további adalékokra lehet szükség. Ezek a további adalékok például kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek, térjedelmesítőszerek, csúsztatószerek, kenőanyagok, a hatóanyag felszabadulását nem befolyásoló bevonószerek (például vízben oldódó polimerek), tapadásgátlók, színezékek, pigmentek és viaszok lehetnek. Az ilyen célokra felhasználható segédanya gok szakember számára jól ismertek; ezekről például a Handbook
-17of Pharmaceutical Excipients 2. kiadása (Pharmaceutical Press, London, 1994) ad részletes útmutatást.
A végső gyógyszerformák kialakítása során a bevont egységeket például kemény zselatin kapszulákba tölthetjük, vagy tablettázási segédanyagokkal (így töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő szerekkel, síkosítószerekkel és/vagy más, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal) összekeverve tablettákká préselhetjük. A préselt tablettákra kívánt esetben a felület elsimítása és a tabletta csomagolás és szállítás közbeni kellő mechanikai stabilitásának biztosítása végett filmképző bevonatot vihetünk fel. Ez a bevonat (ami akár a hagyományos monolitikus tablettákra, akár a bevont egyedek sokaságából képezett tablettákra felvihető) további adalékokat, például tapadásgátlókat, színezékeket, pigmenteket vagy a tabletta küllemét javító más adalékokat is tartalmazhat.
A találmány szerinti új típusú gyógyszerkészítmények IBAT-inhibítor hatóanyagokként például a korábban felsorolt közzétételi iratokban ismertetett vegyületeket tartalmazhatják.
Más megoldás szerint az IBAT-inhibítor hatású vegyület a Federal Drug Administration által javasolt bíogyógyszerészeti osztályozási rendszer meghatározásainak megfelelő kis permeabilitású hatóanyag lehet.
A találmány szerint a kombinált kezelést előnyösen úgy végezzük, hogy a betegnek egyszerre, külön-külön vagy váltakozva IBAT-inhibítor vegyületet és epesav-megkötő szert adunk be. Az IBAT-inhibítort előnyösen a hatóanyagot a csípőbélbe szállító készítmény, myg az epesav-megkötő szert előnyösen a hatóanyagot a vastagbélbe szállító készítmény formájában adjuk be.
-18A találmány szerinti gyógyászati készítmények a hiperkoleszterolémia kezelésében hasznosíthatók. A hatóanyag(ok) szükséges dózisa több tényezőtől, köztük a beteg testtömegétől és általános állapotától, a betegség súlyosságától, a kezelés céljától (megelőző - védő - helyreállító) és az adagolás módjától függően változik. A napi dózis egy alkalommal vagy napi két vagy több részletre elosztva adható be. Az IBAT-inhibítorok napi dózisa orális adagolás esetén előnyösen 0,1-1000 mg, célszerűen 1-100 mg lehet.
A találmány szerinti, a hatóanyagot célra irányítottan a gyomor- és bélrendszer adott helyére szállító gyógyászati készítmények alkalmazásakor csökken a szervezet szisztémás gyógyszerterhelése, ami a vérplazma gyógyszerkoncentrációjának időbeli változását ábrázoló görbe alatti terület mérésével mutatható ki. Ugyanakkor azonban a terápiás hatás fennmarad vagy fokozódik, ami a szérum koleszterin-szintjének mérésével igazolható .
Az IBAT-inhibítorral és epesav-megkötő szerrel végzett kombinált kezeléshez az epesav-megkötő szert előnyösen kis (például napi 5 g gyantánál kisebb, célszerűen napi 2 g gyantánál kisebb) dózisban használjuk. Az epesav-megkötő szert a vastagbélben leadó gyógyszerkészítményeket a késleltetett hatóanyag-leadású gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban fentebb tárgyaltak szerint alakíthatjuk ki.
A találmány további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
A következő összetételű gyógyszerkészítményt állítottuk
| -19- | • | • · · · ♦ ··· · · ····· • ····*· * |
| Egy kapszula összetétele: | ||
| IBAT-inhibítor (1,5-benzotiazepin) | 10 | mg |
| Nonpareille gömböcskék | 500 | mg |
| Etil-cellulóz | 2 | mg |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz | 10 | mg |
| Eudragit L100-55 | 25 | mg |
| Trietil-citrát | 2,4 | mg |
A hatóanyagot, az etil-cellulózt és a hidroxi-propil-cellulózt 99 %-os etanolban oldottuk, és ezt az oldatot fluid ágyas berendezésben a nonpareille gömböcskékre permeteztük. A gömböcskéket megszárítottuk, és az etanol maradékainak eltávolítására a gömböcskéken levegőt fúvattunkát. Az Eudragit L100-55 diszperzióhoz hozzáadtuk a trietil-citrátot, és az elegyet fluid ágyas berendezésben a hatóanyaggal bevont gömböcskékre permeteztük. A bevont gyöngyöket megszárítottuk, szitáltuk, majd kemény zselatin kapszulákba töltöttük.
2. példa
A következő összetételű gyógyszerkészítményt állítottuk
| elő: | ||
| Egy tabletta összetétele: IBAT-inhibítor (1,5-benzotiazepin) | 10 | mg |
| Szilícium-dioxid | 200 | mg |
| Povidone K-25 | 20 | mg |
| Eudragit FS30D | 30 | mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 250 | mg |
| Nátrium-sztearil-fumarát | 5 | mg |
| A hatóanyagot vízben szuszpendáltuk, | és a szuszpenziót |
fluid ágyas berendezésben az előre meghatározott méretű szilícium-dioxid magokra permeteztük. A hatóanyaggal bevont pellete- • · ·· ·· · • · · · · · ♦ ···· ····· ···· ···· · · · ··/· • ···*··· · -20- ket szárítószekrényben 24 órán át 40°C-on szárítottuk. Ezután a pelletekre fluid ágyas berendezésben etanolban oldott Povidon Κ-25-öt permeteztük, majd ugyanebben a berendezésben végső bevonatként felvittük az Eudragit FS30D diszperziót. A bevont pelleteket homogenizátorban összekevertük a mikrokristályos cellulózzal és a nátrium-sztearil-fumaráttal, majd a keveréket tablettákká préseltük.
Claims (23)
1. Orálisan adagolható gyógyászati készítmény, amely a csípőbéli epesav-transzportot gátló vegyületet (IBAT-inhibítor vegyületet) és gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a készítmény az IBAT-inhibítor vegyületet a csípőbélbe szállítóan van kialakítva.
2. Az 1. igénypont szerinti orálisan adagolható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény az IBAT-inhibítor vegyületet a távoli éhbélszakaszban és/vagy a közeli csípőbélszakaszban és/vagy közvetlenül a csípőbélben leadóan van kialakítva.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozóanyag az IBAT-inhibítor vegyületet a csípőbélbe szállítóan van kialakítva.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozóanyag az IBAT-inhibítor vegyületet a távoli éhbélszakaszban és a közeli csípőbélszakaszban leadóan van kialakítva .
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozóanyag a vékonybél-rendszer felső szakaszán minimális mennyiségű IBAT-inhibítor vegyületet leadóan van kialakítva.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy késleltetett hatóanyag-leadású készítményként van kialakítva.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyomorból való kiürüléstől számított mintegy 0,5-2 óra késésidővel leadóan van kialakítva.
«······· · · · ····
8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítményből az IBAT-inhibítor vegyület a késésidőtől számított 1 órán belül szabadul fel.
9. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a késleltetett hatóanyag-leadású készítményből az IBAT-inhibítor vegyület felszabadulását az éhbélben és a csípőbélben uralkodó pH közötti különbség indítja be.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy IBAT-inhibítor vegyületként az FDA biogyógyszerészeti osztályozási rendszerében használt meghatározás szerinti kis permeabilitású hatóanyagot tartalmaz .
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti, IBAT-inhibítor vegyületet a gyomor- és bélrendszer célbavett részébe szállító gyógyászati készítmény felhasználása a szervezet szisztémás terhelésének csökkentésére.
12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti, IBAT-inhibítor vegyületet a gyomor- és bélrendszer célbavett részébe szállító gyógyászati készítmény felhasználása a terápiás hatás fokozására .
13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény felhasználása hiperkoleszterolémia kezelésére.
14. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény felhasználása hiperkoleszterolémia profilaktikus vagy terápiás célú kezelésére alkalmas gyógyszer gyártására.
15. Eljárás hiperkoleszterolémiában szenvedő vagy hiperkoleszterolémiára hajlamos beteg profilaktikus vagy terápiás célú kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1-10. igénypontok bármelyike szerint kialakított gyógyászati készítményt adunk be.
16. Gyógyászati kombináció hiperkoleszterolémiai profilaktikus vagy terápiás célú kezelésében való egyidejű, külön-külön történő vagy váltakozó beadásra, azzal jellemezve, hogy a kombináció IBAT-inhibítor vegyületet és epesav-megkötő szert tartalmaz .
17. A 16. igénypont szerinti gyógyászati kombináció, azzal jellemezve, hogy IBAT-inhibítor vegyületként a 10. igénypontban meghatározott kis permeabilitású hatóanyagot tartalmaz.
18. A 16. igénypont szerinti gyógyászati kombináció, azzal jellemezve, hogy epesav-megkötő szerként egy gyantát tartalmaz.
19. A 18. igénypont szerinti gyógyászati kombináció, azzal jellemezve, hogy az epesav-megkötő szert a hatóanyagot a vastagbélben leadó készítmény formájában tartalmazza.
20. A 16-19. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kombináció felhasználása IBAT-inhibítor vegyülettel végzett kezelés során fellépő hasmenés kezelésére.
21. A 16-20. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kombináció felhasználása hiperkoleszterolémia profilaktikus vagy terápiás célú kezelésére alkalmas gyógyszer gyártására.
-21·«·· ···· · · · ··>· • · ··*· ·» *
Szabadalmi igénypontok
22. Eljárás hiperkoleszterolémiában szenvedő vagy hiperkoleszterolémiára hajlamos beteg profilaktikus vagy terápiás célú kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek a 16-18. igénypontok bármelyike szerint kialakított gyógyászati kombinációt adunk be.
23. Epesav-megkötő szer gyülettel való kezelés során kezelésére.
ZCCZ- 1.· felhasználasa IBAT-inhibítor vefellépő hasmenés megelőzésére vagy
A meghatalmazott:
Dr. JalsevszW Györgyné / 6Wl , 1093 Budapest. Otíaktár u. 24.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9901387A SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | New pharmaceutical foromaulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0200793A2 true HUP0200793A2 (hu) | 2002-07-29 |
| HUP0200793A3 HUP0200793A3 (en) | 2004-07-28 |
Family
ID=20415263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200793A HUP0200793A3 (en) | 1999-04-19 | 2000-04-19 | An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1173205B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002542208A (hu) |
| KR (1) | KR20010108516A (hu) |
| CN (1) | CN1348384A (hu) |
| AT (1) | ATE296641T1 (hu) |
| AU (1) | AU767425B2 (hu) |
| BR (1) | BR0009835A (hu) |
| CA (1) | CA2379105A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20013743A3 (hu) |
| DE (1) | DE60020551T2 (hu) |
| DK (1) | DK1173205T3 (hu) |
| EE (1) | EE04607B1 (hu) |
| ES (1) | ES2241603T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0200793A3 (hu) |
| IL (1) | IL145871A0 (hu) |
| IS (1) | IS2161B (hu) |
| NO (1) | NO20015063L (hu) |
| NZ (1) | NZ514264A (hu) |
| PL (1) | PL351186A1 (hu) |
| PT (1) | PT1173205E (hu) |
| SE (1) | SE9901387D0 (hu) |
| SI (1) | SI1173205T1 (hu) |
| SK (1) | SK15282001A3 (hu) |
| TR (1) | TR200103033T2 (hu) |
| WO (1) | WO2000062810A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200108539B (hu) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SK287902B6 (sk) * | 2001-01-31 | 2012-03-02 | Evonik Rohm Gmbh | Multiparticulate drug form and method for the preparation thereof |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TWI331143B (en) | 2001-09-08 | 2010-10-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Benzothiadiazepine derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical composition comprising them |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0216321D0 (en) * | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| US8227439B2 (en) | 2008-05-15 | 2012-07-24 | Morphotek, Inc. | Treatment of metastatic tumors |
| CA2744817C (en) | 2008-11-26 | 2020-07-07 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
| JP2012509892A (ja) | 2008-11-26 | 2012-04-26 | サティオゲン ファーマシューティカルズ，インク． | サティオゲン類を含有する組成物及び使用の方法 |
| GB0900350D0 (en) * | 2009-01-09 | 2009-02-11 | Cambridge Entpr Ltd | Formulations of viable bacteria for oral delivery |
| JP5858932B2 (ja) | 2010-02-04 | 2016-02-10 | モルフォテック， インコーポレイテッド | クロロトキシンポリペプチドおよびコンジュゲートならびにその使用 |
| JP2013532126A (ja) | 2010-05-11 | 2013-08-15 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | クロロトキシン変異体、コンジュゲート、およびそれらを使用する方法 |
| EP2575821B1 (en) | 2010-05-26 | 2015-08-12 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| PL3400944T3 (pl) | 2010-11-04 | 2020-11-16 | Albireo Ab | Inhibitory ibat w leczeniu chorób wątroby |
| JP6097695B2 (ja) | 2010-11-08 | 2017-03-15 | アルビレオ アクチエボラグ | Ｉｂａｔ阻害剤および胆汁酸結合剤を含む薬学的組み合わせ |
| CN104023727B (zh) * | 2011-10-28 | 2017-04-05 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| CA2852957C (en) | 2011-10-28 | 2020-08-04 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease |
| CN105008393A (zh) | 2012-12-10 | 2015-10-28 | 弗莱德哈钦森癌症研究中心 | 用于筛选的方法 |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| US11559580B1 (en) | 2013-09-17 | 2023-01-24 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
| CA2952406A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| CN105362244A (zh) * | 2015-11-26 | 2016-03-02 | 青岛海之源智能技术有限公司 | 考来烯胺缓释片及制备方法 |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| EP3413877B1 (en) | 2016-02-09 | 2021-04-07 | Albireo AB | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| RU2750937C2 (ru) | 2016-02-09 | 2021-07-06 | Альбирео Аб | Пероральный состав холестирамина и его применение |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| WO2017181149A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Blaze Bioscience, Inc. | Methods of treating breast cancer |
| JP2020530448A (ja) | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
| CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| ES2942443T3 (es) | 2018-06-05 | 2023-06-01 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| BR112020024479A2 (pt) | 2018-06-20 | 2021-03-02 | Albireo Ab | hidrato cristalino, modificações cristalinas de odevixibat, solvato misto de odevixibat, uso de modificação cristalina de odevixibat, processo para a preparação de modificação cristalina de odevixibat, e, composição farmacêutica |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| HUE060905T2 (hu) | 2019-02-06 | 2023-04-28 | Albireo Ab | Benzotiadiazepin vegyületek és azok alkalmazása epesav modulátorként |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| ES2955799T3 (es) | 2019-02-06 | 2023-12-07 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| PL3923943T3 (pl) | 2019-02-12 | 2024-12-09 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Zależna od genotypu i dawki odpowiedź na asbti u pacjentów z niedoborem pompy eksportu soli żółciowych |
| CN114340615A (zh) | 2019-08-12 | 2022-04-12 | 麻省理工学院 | 用于施用治疗剂的制品和方法 |
| AR120676A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| CA3158181A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| ES2973549T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-20 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares |
| TWI877263B (zh) | 2019-12-04 | 2025-03-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| AR120679A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TWI867107B (zh) | 2019-12-04 | 2024-12-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| CN114786772B (zh) | 2019-12-04 | 2024-04-09 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| CA3158184A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-08-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TWI877262B (zh) | 2019-12-04 | 2025-03-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| EP4188541B1 (en) | 2020-08-03 | 2024-12-25 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023549226A (ja) | 2020-11-12 | 2023-11-22 | アルビレオ エービー | 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット |
| JP2024500309A (ja) | 2020-12-04 | 2024-01-09 | アルビレオ エービー | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物および胆汁酸モジュレータとしてのその使用 |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| JP2025516153A (ja) | 2022-04-22 | 2025-05-27 | アルビレオ・アクチボラグ | Ａｓｂｔ阻害剤の皮下投与 |
| KR20250022025A (ko) | 2022-06-09 | 2025-02-14 | 알비레오 에이비 | 간염 치료 |
| CN119487013A (zh) | 2022-07-05 | 2025-02-18 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| AU2023390975A1 (en) | 2022-12-09 | 2025-06-05 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
| WO2025146508A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2025146507A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL108633A (en) * | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| TW289020B (hu) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
| JPH07223970A (ja) * | 1994-02-10 | 1995-08-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 消化管内適所放出製剤 |
-
1999
- 1999-04-19 SE SE9901387A patent/SE9901387D0/xx unknown
-
2000
- 2000-04-19 DE DE60020551T patent/DE60020551T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 BR BR0009835-3A patent/BR0009835A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 WO PCT/SE2000/000755 patent/WO2000062810A1/en not_active Ceased
- 2000-04-19 CN CN00806493A patent/CN1348384A/zh active Pending
- 2000-04-19 CZ CZ20013743A patent/CZ20013743A3/cs unknown
- 2000-04-19 SI SI200030695T patent/SI1173205T1/xx unknown
- 2000-04-19 PT PT00928046T patent/PT1173205E/pt unknown
- 2000-04-19 IL IL14587100A patent/IL145871A0/xx unknown
- 2000-04-19 JP JP2000611946A patent/JP2002542208A/ja active Pending
- 2000-04-19 AU AU46335/00A patent/AU767425B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 TR TR2001/03033T patent/TR200103033T2/xx unknown
- 2000-04-19 SK SK1528-2001A patent/SK15282001A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 KR KR1020017013297A patent/KR20010108516A/ko not_active Ceased
- 2000-04-19 AT AT00928046T patent/ATE296641T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CA CA002379105A patent/CA2379105A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 HU HU0200793A patent/HUP0200793A3/hu unknown
- 2000-04-19 NZ NZ514264A patent/NZ514264A/en unknown
- 2000-04-19 DK DK00928046T patent/DK1173205T3/da active
- 2000-04-19 EP EP00928046A patent/EP1173205B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 ES ES00928046T patent/ES2241603T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 PL PL00351186A patent/PL351186A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EE EEP200100545A patent/EE04607B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-16 IS IS6109A patent/IS2161B/is unknown
- 2001-10-17 ZA ZA200108539A patent/ZA200108539B/en unknown
- 2001-10-18 NO NO20015063A patent/NO20015063L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1042850A1 (en) | 2002-08-30 |
| HUP0200793A3 (en) | 2004-07-28 |
| PL351186A1 (en) | 2003-03-24 |
| ES2241603T3 (es) | 2005-11-01 |
| AU767425B2 (en) | 2003-11-13 |
| DE60020551T2 (de) | 2006-03-23 |
| EP1173205A1 (en) | 2002-01-23 |
| IS2161B (is) | 2006-11-15 |
| IL145871A0 (en) | 2002-07-25 |
| EE04607B1 (et) | 2006-04-17 |
| CN1348384A (zh) | 2002-05-08 |
| SK15282001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| TR200103033T2 (tr) | 2002-03-21 |
| JP2002542208A (ja) | 2002-12-10 |
| DK1173205T3 (da) | 2005-08-08 |
| CA2379105A1 (en) | 2000-10-26 |
| AU4633500A (en) | 2000-11-02 |
| NO20015063D0 (no) | 2001-10-18 |
| CZ20013743A3 (cs) | 2002-01-16 |
| PT1173205E (pt) | 2005-10-31 |
| ATE296641T1 (de) | 2005-06-15 |
| EE200100545A (et) | 2003-02-17 |
| NZ514264A (en) | 2003-10-31 |
| IS6109A (is) | 2001-10-16 |
| BR0009835A (pt) | 2002-01-08 |
| EP1173205B1 (en) | 2005-06-01 |
| DE60020551D1 (de) | 2005-07-07 |
| WO2000062810A1 (en) | 2000-10-26 |
| KR20010108516A (ko) | 2001-12-07 |
| NO20015063L (no) | 2001-10-18 |
| ZA200108539B (en) | 2003-01-17 |
| SI1173205T1 (en) | 2005-10-31 |
| SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0200793A2 (hu) | Csípőbéli epesav-transzportot gátló hatóanyagot tartalmazó, orálisan adagolható gyógyászati készítmény | |
| HUP0301087A2 (hu) | Csípőbeli epesav-transzportot gátló hatóanyagot és HMG Co-A reduktáz inhibitort tartalmazó, orálisan adagolható gyógyszerkészítmény | |
| US7029701B2 (en) | Composition for the treatment and prevention of ischemic events | |
| EP0502556B1 (en) | Use of specific core material and layers to obtain pharmaceutical formulations stable to discolouration of acid labile compounds | |
| AU783911B2 (en) | Coated solid dosage forms | |
| MXPA05001538A (es) | Distribuidor de tipo manguito de endoscopio. | |
| CA2717456A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof | |
| US20030129236A1 (en) | Multiple pulse extended release formulations of clindamycin | |
| SK169999A3 (en) | Controlled release pharmaceutical preparation with ace inhibitor as active agent | |
| MXPA05001559A (es) | Composiciones de mononitrato de isosorbide y metodos de uso de las mismas. | |
| AU2003241629B2 (en) | An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport | |
| HK1042850B (en) | An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport | |
| MXPA01010515A (en) | An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport | |
| NZ718686B2 (en) | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |