HUP0201570A2 - New process for the preparation of spiro [(4-cyclohexanone)-[3h]indol]-2'[1'h]-one derivatives - Google Patents
New process for the preparation of spiro [(4-cyclohexanone)-[3h]indol]-2'[1'h]-one derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0201570A2 HUP0201570A2 HU0201570A HUP0201570A HUP0201570A2 HU P0201570 A2 HUP0201570 A2 HU P0201570A2 HU 0201570 A HU0201570 A HU 0201570A HU P0201570 A HUP0201570 A HU P0201570A HU P0201570 A2 HUP0201570 A2 HU P0201570A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- general formula
- protecting group
- compounds
- meanings given
- catalyst
- Prior art date
Links
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical class O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- -1 phenoxy, benzyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYTNNGQPYKZMNF-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CCOC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DYTNNGQPYKZMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LPOSDRDCHBRQLT-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)hydrazine Chemical compound CCOC1=CC=C(NN)C=C1 LPOSDRDCHBRQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAQRCSIIGKENJZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-(oxan-2-yl)-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(OCC)=CC=C2N1C1CCCCO1 CAQRCSIIGKENJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
KÖZZÉTÉVE ÉuPUBLISHED BY USA
Új eljárás spiro[(4-ciklohexanon)-[3/Jindol-2Jl’HJ-on-szárrnazékok előállításáraA new process for the preparation of spiro[(4-cyclohexanone)-[3/Jindol-2Jl’HJ-one derivatives
Bejelentő: SANOFI-SYNTHELABONotifier: SANOFI-SYNTHELABO
174, avenue de France174, avenue de France
F-75013 ParisF-75013 Paris
FranceFrance
Feltalálók:Inventors:
- GÖNCZI, Csaba, H-1016 Budapest (HU)- GÖNCZI, Csaba, H-1016 Budapest (HU)
- CSIKÓS, Éva, H-1038 Budapest (HU)- CSIKÓS, Éva, H-1038 Budapest (HU)
HERMECZ, István, H-1092 Budapest (HU)HERMECZ, István, H-1092 Budapest (HU)
- HÉJA, Gergely, H-l 131 Budapest (HU)- HÉJA, Gergely, H-l 131 Budapest (HU)
- ILLÁR, Árpád, H-l046 Budapest (HU)- ILLÁR, Árpád, H-l046 Budapest (HU)
- NAGY, Lajos, H-2000 Szentendre (HU)- NAGY, Lajos, H-2000 Szentendre (HU)
SÁNTÁNÉ CSUTOR, Andrea, H-l023 Budapest (HU)SANTANÉ CSUTOR, Andrea, H-l023 Budapest (HU)
SIMON, Attila, H-l 131 Budapest (HU)SIMON, Attila, H-l 131 Budapest (HU)
SIMON, Kálmán, Η-1118 Budapest (HU)SIMON, Kálmán, Η-1118 Budapest (HU)
SMELKÓNÉ ESEK, Ágota, H-l028 Budapest (HU)SMELKONE ESSEK, Ágota, H-l028 Budapest (HU)
SZOMOR, Tibomé, H-1013 Budapest (HU)SORROW, Tibomé, H-1013 Budapest (HU)
- SZVOBODA, Györgyné, H-2120 Dunakeszi (HU)- SZVOBODA, Györgyné, H-2120 Dunakeszi (HU)
Uniós elsőbbség: 1999. július 15. (1999.07.15.)EU priority: 15 July 1999 (15.07.1999)
P9902374 (HU)P9902374 (HU)
Nemzetközi bejelentés: PCT/HU00/00081 (2000.07.13.) közzététel: WO/00/05760 (2001.01.25.)International application: PCT/HU00/00081 (2000.07.13.) publication: WO/00/05760 (2001.01.25.)
Képviselő: Mármarosi TamásnéRepresentative: Mrs. Tamás Mármarosi
CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest (a Szabadalmi Ügyvivői törvény 12 § (1) bekezdése alapján)CHINOIN Pharmaceutical and Chemical Products Factory Ltd., Budapest (pursuant to Section 12 (1) of the Patent Attorneys Act)
Case 866/MKCase 866/MK
A spiro[(4-ciklohexanon)-[377]indol-2’[r//]-on és a dispiro[(l,3-dioxolán)2,4’-ciklohexán-[3//]indol]- 2”[l”7:/]-on származékok fontos közbenső termékei az SR 121463 vazopresszin V2 antagonista hatású vegyületnek. A WO 9715556 számú szabadalmi leírás szerint például a dispiro[(l,3-dioxolán)2,4’-ciklohexán-l,3”-(5”-etoxi)-[3/f]indol]- 2”[1”ί/]-οη (IX képletű vegyület)4-etoxi-fenil-hidrazin és 4-( 1,3-dioxolán)-ciklohexán-karboxilát-nátriumsó reagáltatásával és a kapott l-(4’-etoxi-fenil)-2-(4”-/l,3-dioxolán/-ciklohexánkarbonil)-hidrazin ciklizálásával állítható elő.The derivatives spiro[(4-cyclohexanone)-[377]indol-2'[r//]-one and dispiro[(l,3-dioxolane)2,4'-cyclohexane-[3//]indol]-2”[l”7 : /]-one are important intermediates of the vasopressin V 2 antagonist compound SR 121463. According to patent specification WO 9715556, for example, dispiro[(1,3-dioxolane)2,4'-cyclohexane-1,3"-(5"-ethoxy)-[3/f]indole]-2"[1"ί/]-η (compound of formula IX) can be prepared by reacting 4-ethoxyphenylhydrazine and 4-(1,3-dioxolane)cyclohexanecarboxylate sodium salt and cyclizing the resulting 1-(4'-ethoxyphenyl)-2-(4"-/1,3-dioxolane/cyclohexanecarbonyl)hydrazine.
A VII képletű vegyület másik előállítási módja szerint a spiro[(4-hidroxiciklohexán)-l,3’(5’-etoxi)-[3/r|indol-2’[rH]-on-t (EP 636608) oxidálják a megfelelő ciklohexanon származékká, melyből etilénglikollal nyerik a VII képletű ketált.According to another method of preparing the compound of formula VII, spiro[(4-hydroxycyclohexane)-1,3’(5’-ethoxy)-[3/r|indol-2’[rH]-one (EP 636608) is oxidized to the corresponding cyclohexanone derivative, from which the ketal of formula VII is obtained with ethylene glycol.
Mindkét előállítási mód hátránya a kiindulási anyagok magas ára, a soklépéses szintézis, egyes lépések mérsékelt kitermelése, egyes esetekben drága reagensek és extrém reakciókörülmények használata.The disadvantages of both production methods are the high price of starting materials, the multi-step synthesis, the moderate yield of some steps, and in some cases the use of expensive reagents and extreme reaction conditions.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a leírt analógiával (J. Chern. Soc. C, 1970, 796) ellentétben 5-etoxi-indolinon-ból az etilakrilát addíció , Dieckmann-kondenzáció, majd az ezt követő hidrolízis és dekarboxilezés nem vezet egységes termékhez. Megállapítottuk, hogy az 5-etoxi-indolinon 2-es helyen levő hidrogénjét védőcsoporttal helyettesíteni kell, hogy a további reakciók egységes lefutásúak legyenek.Surprisingly, we found that, contrary to the described analogy (J. Chern. Soc. C, 1970, 796), the addition of ethyl acrylate, Dieckmann condensation, and subsequent hydrolysis and decarboxylation of 5-ethoxyindolinone do not lead to a uniform product. We found that the hydrogen in position 2 of 5-ethoxyindolinone must be replaced by a protecting group in order for the further reactions to proceed uniformly.
Találmányunk tárgya eljárás I általános képletű spiro[(4-ciklohexanon)[3H]indol]-2’[l’H]-on származékokThe subject of our invention is a process for preparing spiro[(4-cyclohexanone)[3H]indol]-2’[1’H]-one derivatives of general formula I
- mely képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, Ci.4alkil, Cj.4 alkoxi, C1.4alkiltio, Cw polifluoralkil, C1.4 polifluoralkoxi, C3.7 cikloalkiloxi, alkiltio,- in which R 1 and R 2 independently represent hydrogen, C 1.4 alkyl, C 1.4 alkoxy, C 1.4 alkylthio, C 1.4 polyfluoroalkyl, C 1.4 polyfluoroalkoxy, C 3.7 cycloalkyloxy, alkylthio,
C3.7 cikloalkiltio, fenoxi, benziloxi, vagy nitrocsoportelőállítására azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű indolinon-2 származékot - mely képletben R1 és R jelentése a tárgyi körben megadott- védőcsoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk, a kapott III általános képletű vegyületre - mely képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és A jelentése védőcsoport - akrilsav(Ci.4)észtert addicionálunk , a kapott IV általános képletű vegyületet - mely képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R3 jelentése C1.4 alkilcsoport és A jelentése védöcsoport ciklizáljuk, a kapott V általános képletű keto-észter - mely képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott R3 jelentése Ci_4 alkilcsoport és A jelentése védőcsoport - -COOR3 csoportját és A védőcsoportját eltávolítjuk, adott esetben a IV és/vagy V és/vagy VI általános képletű vegyületek kipreparálása nélkül.for the preparation of C3.7 cycloalkylthio, phenoxy, benzyloxy, or nitro groups, characterized in that an indolinone-2 derivative of general formula II - in which R 1 and R are as defined in the present context - is reacted with a compound suitable for introducing a protecting group, acrylic acid (Ci.4) ester is added to the resulting compound of general formula III - in which R 1 and R 2 are as defined in the present context and A is a protecting group, the resulting compound of general formula IV - in which R 1 and R 2 are as defined in the present context, R 3 is a C1.4 alkyl group and A is a protecting group is cyclized, the resulting keto-ester of general formula V - in which R 1 and R 2 are as defined in the present context R 3 is a Ci_4 alkyl group and A is a protecting group - the -COOR 3 group and the protecting group of A are removed, optionally the compounds of general formula IV and/or V and/or VI without preparing compounds of the formula.
Védőcsoport bevitelére alkalmas vegyületként előnyösen 2,3 dihidropiránt, trietil-ortoformiátot vagy akrilsav(Ci.4)észtert alkalmazhatunk.As a compound suitable for introducing a protecting group, 2,3 dihydropyran, triethyl orthoformate or acrylic acid ( C1-4 ) ester can be preferably used.
Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a II általános képletű vegyület - mely képletben R és R jelentése a fent megadott - és a védőcsoport bevitelére alkalmas vegyület reakcióját katalizátor, előnyösen p-toluolszulfonsav jelenlétében végezzük., oldószerként halogénezett szénhidrogént, előnyösen diklórmetánt alkalmazva.Preferably, the reaction of the compound of general formula II - in which R and R have the meanings given above - and the compound suitable for introducing the protecting group is carried out in the presence of a catalyst, preferably p-toluenesulfonic acid, using a halogenated hydrocarbon, preferably dichloromethane, as a solvent.
A II, illetve III általános képletű vegyületek - mely képletekben R1, R2 és A jelentése a fent megadott - akrilsav(Ci.4)észterrel való reakcióját katalizátor, előnyösen alkáli-alkoholát jelenlétében végezzük, előnyösen nátriumalkoholátot alkalmazunk.The reaction of compounds of general formula II and III - in which R 1 , R 2 and A have the meanings given above - with acrylic acid (C 1-4 ) ester is carried out in the presence of a catalyst, preferably an alkali metal alcoholate, preferably sodium alcoholate is used.
A IV általános képletű vegyületek ciklizálását alkáli-alkoholát, előnyösen nátrium-etilát, kálium-t-butilát jelenlétében végezzük.The cyclization of compounds of general formula IV is carried out in the presence of an alkali metal alcoholate, preferably sodium ethylate, potassium t-butylate.
Védöcsoportként akrilsav(Ci.4)észtert alkalmazva az eljárás előnyösen u.n. one pot eljárásban valósítható meg, poláros oldószerben bázis jelenlétében.Using an acrylic acid ( C1.4 ) ester as a protecting group, the process can be preferably carried out in a one pot process, in a polar solvent in the presence of a base.
A III, IV, V és VI általános képletű vegyületek -mely képletekben R1 , R2, R3 és A jelentése a fent megadott - újak.The compounds of general formulae III, IV, V and VI - in which R 1 , R 2 , R 3 and A have the meanings given above - are novel.
• · · · · ·• · · · · ·
A találmányunk szerinti eljárásokat az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.The methods of our invention are illustrated by the following examples, without limiting the scope of the invention to the examples.
Példák:Examples:
./ 38,33 g 5-etoxi-indanon-2-t, 2,12 g p-toluolszulfonsavat és 880 ml diklórmetánt összemérünk, majd keverés közben hozzáadunk 59 ml dihidropiránt. A reakcióelegyet az anyagok teljes oldódásáig keverjük (kb. 2 óra), majd 36 órán át állni hagyjuk. A kapott barna oldatot 8 %-os vizes nátrium-hirogénkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 500 ml petroléterbe csurgatjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, kevés petroléterrel mossuk. így 42,4 g l-(2-tetrahidropiranil)-5etoxi-indolinon-2-t kapunk, op.: 108 - 110 °C. Termelés 75%../ 38.33 g of 5-ethoxy-indanone-2, 2.12 g of p-toluenesulfonic acid and 880 ml of dichloromethane are weighed together, then 59 ml of dihydropyran are added while stirring. The reaction mixture is stirred until the substances are completely dissolved (approx. 2 hours), then left to stand for 36 hours. The resulting brown solution is washed with 8% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried with sodium sulfate, and evaporated. The residue is filtered into 500 ml of petroleum ether. The precipitate formed is filtered off with suction and washed with a little petroleum ether. Thus, 42.4 g of l-(2-tetrahydropyranyl)-5ethoxy-indolinone-2 are obtained, m.p.: 108 - 110 °C. Yield 75%.
41,8 g l-(2-tetrahidropiranil)-5-etoxi-indolinon-2-t , 1,2 g nátrium-etilátot és 440 ml toluolt összemérünk. Keverés közben az oldathoz 25 °C-on hozzácsepegtetünk 4 óra alatt 34 ml etil-akrilátot. A reakcióelegyet még 2 órán át keverjük. Ezután 8 %-os vizes nátrium-hirogénkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük, vákuumban beszűkítjük. A maradékot 250 ml petroléterhez öntjük. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk, petroléterrel mossuk. 58 g l-(2-tetrahidropiranil)-3-(di/etoxikarboniletil/)-5-etoxi-indolinon-2-t kapunk, op.: 84 - 86 °C. Termelés 78%.41.8 g of 1-(2-tetrahydropyranyl)-5-ethoxy-indolin-2-one, 1.2 g of sodium ethylate and 440 ml of toluene are weighed together. While stirring, 34 ml of ethyl acrylate are added dropwise to the solution at 25 °C over 4 hours. The reaction mixture is stirred for another 2 hours. Then it is washed with 8% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried with sodium sulfate, clarified with activated carbon, filtered and concentrated in vacuo. The residue is poured into 250 ml of petroleum ether. The solid obtained is filtered off with suction and washed with petroleum ether. 58 g of 1-(2-tetrahydropyranyl)-3-(di/ethoxycarbonylethyl/)-5-ethoxy-indolin-2-one are obtained, m.p.: 84 - 86 °C. Yield 78%.
178 g 1 -(2-tetrahidropiranil)-3-(di-/etoxikarboniletil/)-5-etoxi-indolinon-2-t 1300 ml toluolban 55 °C-on keverjük 60,4 g nátrium-etiláttal és 6 g tetrabutil ammónium-bromiddal 3,5 órán át. Lehűtés után a reakcióelegyet 300 ml jeges vízzel, 300 ml 1 N sósavval, és 150 ml vízzel kirázzuk, aktív szénnel és Fuller földdel derítjük, szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 790 ml 50 %-os etanol és 315 ml konc, sósav elegyében 3,5 órán át keverve forraljuk. Ezután az elegyet 3000 ml vízbe öntjük, a vizes részt 2x600 ml és 3x300 ml toluollal extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter alatt kristályosítjuk. A kivált anyagot leszívatjuk diizopropil-éterrel mossuk. így 60,1 g spiro [(4-ciklohexanon)l,3’(5’-etoxi)-[3H]indol-2’[l’7f|-on-t kapunk, op.: 171 - 172 °C.178 g of 1-(2-tetrahydropyranyl)-3-(di-(ethoxycarbonylethyl)-5-ethoxy-indolin-2-one are stirred in 1300 ml of toluene at 55 °C with 60.4 g of sodium ethylate and 6 g of tetrabutyl ammonium bromide for 3.5 hours. After cooling, the reaction mixture is extracted with 300 ml of ice water, 300 ml of 1 N hydrochloric acid and 150 ml of water, clarified with activated carbon and Fuller's earth, filtered. The filtrate is evaporated in vacuo, the residue is boiled in a mixture of 790 ml of 50% ethanol and 315 ml of conc. hydrochloric acid with stirring for 3.5 hours. Then the mixture is poured into 3000 ml of water, the aqueous part is extracted with 2x600 ml and 3x300 ml of toluene, dried with sodium sulfate, evaporated in vacuo. The residue is crystallized under diisopropyl ether. The precipitated material is filtered off with suction and washed with diisopropyl ether. Thus 60.1 g of spiro [(4-cyclohexanone)l,3’(5’-ethoxy)-[3H]indol-2’[l’7f|-one is obtained, m.p.: 171 - 172 °C.
Termelés 60 %.Production 60%.
./ 318 ml dimetil-szulfoxidba beleszórunk 112,7 g 5-etoxi indanon-2-t, majd keverés közben hozzáadunk 3,82 g kálium-t-butilátot. 10 perc keverés után a szuszpenzióhoz csepegtetünk 40 - 45 °C között 172,1 g metil-akrilátot 70 perc alatt. Az elegyet még 65 percig kevertetjük ezen a hőfokon, majd 30 perc alatt hozzászórunk 161 g kálium-t-butilátot 60 °C alatt tartva a hőmérsékletet. A tbutanolt kidesztilláljuk. A sűrű maradékot 1780 ml vízbe öntjük, aktív szénnel derítjük, szűrjük. A szűrletet 85 °C-os fürdőn keverjük, amikor elérte a 68 °C-t (kb. 25 perc) beoltjuk, és további 3 órát keverjük max. 81 °C-on. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel alaposan kimossuk. így 110,7 g spiro[(4-ciklohexanon)-l,3’(5’-etoxi)[32í]indol-2’[l’//]-on-t kapunk, op.:184 - 186 °C, továbbdolgozásra alkalmas. Termelés 67 %../ 112.7 g of 5-ethoxy indanone-2 are sprinkled into 318 ml of dimethyl sulfoxide, then 3.82 g of potassium t-butylate are added while stirring. After 10 minutes of stirring, 172.1 g of methyl acrylate are added dropwise to the suspension at 40 - 45 °C over 70 minutes. The mixture is stirred for another 65 minutes at this temperature, then 161 g of potassium t-butylate are sprinkled in over 30 minutes, keeping the temperature below 60 °C. The t-butanol is distilled off. The thick residue is poured into 1780 ml of water, clarified with activated carbon, and filtered. The filtrate is stirred in a bath at 85 °C, when it reaches 68 °C (approx. 25 minutes) it is inoculated, and stirred for a further 3 hours at max. at 81 °C. Then the mixture is cooled to room temperature, the precipitate is filtered off with suction and washed thoroughly with water. Thus 110.7 g of spiro[(4-cyclohexanone)-1,3’(5’-ethoxy)[32í]indol-2’[1’//]-one is obtained, m.p.:184 - 186 °C, suitable for further processing. Yield 67 %.
./ 11,2 g 5 etoxi-indanon-2-t és 220 ml trietil-ortoformiátot 135-140° C-on 20 órán át keverünk, ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. így 17,2 g 1(dietoxi-metilén)-5-etoxi-indolinon-2-t kapunk olaj formájában. Szerkezetét NMR vizsgálattal igazoljuk. Termelés 92 %../ 11.2 g of 5-ethoxy-indanone-2 and 220 ml of triethyl orthoformate are stirred at 135-140° C for 20 hours, after which the reaction mixture is evaporated in vacuo. Thus, 17.2 g of 1-(diethoxymethylene)-5-ethoxy-indolinone-2 are obtained in the form of an oil. Its structure is confirmed by NMR analysis. Yield 92%.
7,2 g l-(dietoxi-metilén)-5-etoxi-indolinon- 2-t, 1,5 g kálium-t-butilát és 170 ml toluol elegyéhez 1 óra alatt 20 - 30°C között 12,6 ml etil-akrilátot csepegtetünk. További 90 perc keverés után 50 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, elválasztás után a szerves fázist még vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 22,2 g l-(dietoxi-metilén)-3-(di/etoxikarboniletil/)-5-etoxi-indolinon-2-t kapunk sárgásbarna kristályosodó olaj formájában, melyet 110 ml n-hexánból átkristályosítunk. 15.1 g kristályos terméket kapunk, op: 82-83°C. Termelés 62 %.To a mixture of 7.2 g of l-(diethoxymethylene)-5-ethoxy-indolinone-2, 1.5 g of potassium t-butylate and 170 ml of toluene, 12.6 ml of ethyl acrylate are added dropwise over 1 hour at 20-30°C. After stirring for a further 90 minutes, 50 ml of water are added to the reaction mixture, after separation the organic phase is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. 22.2 g of l-(diethoxymethylene)-3-(di/ethoxycarbonylethyl/)-5-ethoxy-indolinone-2 are obtained in the form of a yellowish-brown crystallizing oil, which is recrystallized from 110 ml of n-hexane. 15.1 g of crystalline product are obtained, mp: 82-83°C. Yield 62%.
g l-(dietoxi-metilén)-3-(di-/etoxikarboniletil/)-5-etoxi-indolinon-2-t 150 ml toluolban oldunk, keverés közben 10 perc alatt hozzáadunk 7,2 g kálium-tbutilátot. A reakcióelegyet még 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyhez vizet adunk, a fázisok elválasztása után a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 10,2 g spiro[(3etoxikarbonil-4-ciklohexanon)-1,3 ’ (Γ -dietoxi-metilén-5 ’ -etoxi)- [377]indol-2 ’ on-t kapunk barna olaj formájában, szerkezetét NMR vizsgálattal igazoljuk. Termelés 76 %.g l-(diethoxymethylene)-3-(di-(ethoxycarbonylethyl)-5-ethoxyindolin-2-one is dissolved in 150 ml toluene, 7.2 g potassium t-butylate is added over 10 minutes while stirring. The reaction mixture is stirred for another 2 hours at room temperature. Then water is added to the mixture, after separation of the phases the organic phase is washed with water, dried with sodium sulfate, and evaporated in vacuo. 10.2 g spiro[(3ethoxycarbonyl-4-cyclohexanone)-1,3 ’ (Γ -diethoxymethylene-5 ’ -ethoxy)- [377]indol-2 ’ one is obtained in the form of a brown oil, its structure is confirmed by NMR analysis. Yield 76 %.
4,05 g spiro [(3-etoxikarbonil-4-ciklohexanon)-1,3 ’ (Γ -dietoxi-metilén-5 ’ etoxi)-[3/7]indol-2’-on-t 20 ml 96 %-os etanol és 0,5 ml 2N sósav oldat elegyében 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízzel 5°C-ra hütjük, a kivált spiro[(3-etoxikarbonil-4-ciklohexanon)-l,3’(l ’-formil-5’etoxi)-[3//]indol-2’-on-t kiszűrjük, op.: 133 - 136 °C. Termelés 52 %.4.05 g of spiro [(3-ethoxycarbonyl-4-cyclohexanone)-1,3 ’ (Γ -diethoxymethylene-5 ’ ethoxy)-[3/7]indol-2’-one are stirred in a mixture of 20 ml of 96 % ethanol and 0.5 ml of 2N hydrochloric acid solution for 2 hours at room temperature, then cooled to 5°C with ice water, the precipitated spiro [(3-ethoxycarbonyl-4-cyclohexanone)-1,3’ (1 ’-formyl-5’ethoxy)-[3//]indol-2’-one is filtered off, mp: 133 - 136 °C. Yield 52 %.
g spiro[(3-etoxikarbonil-4-ciklohexanon)-1,3 ’ (1 ’-formil-5 ’ -etoxi)-[3/Z]indol2’-on-t 100 ml ecetsavban oldunk, hozzáadunk 25 ml 5N kénsavat. Az elegyet 1 órán át keverve forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, nátrium-hidroxid oldattal pH 7-ig lúgosítjuk. 3.1 g megszilárduló olajat kapunk, amely azonos a más úton kapott spiro[(4-ciklohexanon)-l,3’(5’-etoxi)[3/7]indol-2’[r/7]-onnal. Op.: 139 - 140° C. Termelés 86 %.g of spiro[(3-ethoxycarbonyl-4-cyclohexanone)-1,3' (1'-formyl-5'-ethoxy)-[3/Z]indol-2'-one is dissolved in 100 ml of acetic acid, 25 ml of 5N sulfuric acid is added. The mixture is boiled with stirring for 1 hour, then evaporated in vacuo. Water is added to the residue, and the pH is basified with sodium hydroxide solution to pH 7. 3.1 g of a solidifying oil is obtained, which is identical to the spiro[(4-cyclohexanone)-1,3'(5'-ethoxy)[3/7]indol-2'[r/7]-one obtained by another route. M.p.: 139 - 140° C. Yield 86%.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0201570A HUP0201570A3 (en) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | New process for the preparation of spiro [(4-cyclohexanone)-[3h]indol]-2'[1'h]-one derivatives |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902374A HUP9902374A3 (en) | 1999-07-15 | 1999-07-15 | Process for producing spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-on derivatives and intermediates |
| HU0201570A HUP0201570A3 (en) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | New process for the preparation of spiro [(4-cyclohexanone)-[3h]indol]-2'[1'h]-one derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0201570A2 true HUP0201570A2 (en) | 2002-08-28 |
| HUP0201570A3 HUP0201570A3 (en) | 2010-01-28 |
Family
ID=89998736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0201570A HUP0201570A3 (en) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | New process for the preparation of spiro [(4-cyclohexanone)-[3h]indol]-2'[1'h]-one derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HUP0201570A3 (en) |
-
2000
- 2000-07-13 HU HU0201570A patent/HUP0201570A3/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0201570A3 (en) | 2010-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2638752B2 (en) | 1-aminoethylindole derivative | |
| US6306852B1 (en) | Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists | |
| JPH0643393B2 (en) | Indolinone derivative | |
| HU193941B (en) | Process for production of 6-substituted-4-dialkil-tetra-hydrobenz/c,d/ indole derivatives | |
| JP2004506622A (en) | Preparation of risperidone | |
| RU2119914C1 (en) | Derivatives of carbazolone and method of their synthesis | |
| JPWO1998000400A1 (en) | Tetrahydrobenzindole compounds | |
| JP2846042B2 (en) | Method for producing indolecarboxylic acid derivative | |
| JPH07119214B2 (en) | Tricyclic cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors | |
| SU936813A3 (en) | Process for producing derivatives of tetrahydropyridinylindole or their acid salts | |
| HUP9902374A2 (en) | Process for producing spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-on derivatives and intermediates | |
| HUP0201570A2 (en) | New process for the preparation of spiro [(4-cyclohexanone)-[3h]indol]-2'[1'h]-one derivatives | |
| US5986106A (en) | Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides | |
| JPH07119215B2 (en) | Indole derivative | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| JP2651912B2 (en) | Imidazole derivatives, their preparation and use as pharmaceuticals | |
| Gilchrist et al. | Benzocarbacephems from quinolines | |
| US4960785A (en) | Indolinone derivatives | |
| EP0273321A1 (en) | 7-Bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| BG60436B2 (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro (4,5) DEANS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND METHOD OF PREPARING THEM | |
| WO2002070477A1 (en) | 2-methylindole-4-acetic acid, process for producing the same, and process for producing intermediate therefor | |
| EP0006208B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and an intermediate therefor | |
| WO1996025396A1 (en) | Process for producing indoline compounds and intermediates for the production of the same | |
| HU211400B (en) | Process for producing gramine derivatives | |
| HU212967B (en) | Process for producing 7-chloro-quinaldine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |