HUP0201977A2 - Method for producing 4-cyano-2-aminomethylthiazol - Google Patents

Method for producing 4-cyano-2-aminomethylthiazol Download PDF

Info

Publication number
HUP0201977A2
HUP0201977A2 HU0201977A HUP0201977A HUP0201977A2 HU P0201977 A2 HUP0201977 A2 HU P0201977A2 HU 0201977 A HU0201977 A HU 0201977A HU P0201977 A HUP0201977 A HU P0201977A HU P0201977 A2 HUP0201977 A2 HU P0201977A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
general formula
bochn
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
HU0201977A
Other languages
English (en)
Inventor
Monika Knopp
Stefan Koser
Bernd Schaefer
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HUP0201977A2 publication Critical patent/HUP0201977A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1Z6/BE ά ι q&k.
r · U11 vvivői Itoda
Η ?ι Aiidrássy út 113.
leiuicii. ιυχ-xUÜU» Fax: 461-1099
P 02 0 1 977
Eljárás 2-(amino-metil)-4-ciano-tiazol előállítására
A találmány tárgya új eljárás 2-(amino-metil)-4-ciano-tiazol előállítására.
A szakirodalomban leírtak szintéziseket írtak le olyan 2-(amino-metil)-tiazolok előállítására, amelyek a 4-helyzetben elektronszívó csoporttal, például karbonsavval vagy karbonsav-származékkal, például észterrel, amiddal vagy tioamiddal vannak szubsztituálva.
A szintézis sorozat kulcslépése a tiazol-gyűrű kialakítása. A szokásos szakirodalmi szintézisekben a tiazol-gyűrűt úgy nyerik, hogy egy tioamidot egy bróm-piroszőlősav-származékkal reagálhatnak [ (1) G. Videnov et al. Chem. Int. Ed. Engl. 35 1503 (1996),; (2) Y. Nakamura, et al. Chem. Lett. 1005 (1992); (3) J. A. Sowinski, et al. J. Org. Chem. 61 7671 (1996); (4) M. North, et al. Tetrahedron 4 6, 8267 (1990); (5) U. Schmidt, Synthesis 233, (1987); (6) WO 98/6741 számú szabadalmi irat] .
Az erre a célra alkalmazott tioamidokat úgy kapják hogy például egy amidot Lawesson-reagenssel (1), (2) , (3) vagy egy amino-nitrílt hidrogén-szulfiddal reagálhatnak (7) [K. P. Moder et al. Org. Prep. Proced. Int. 24, 66 (1992); G. Li et al. J. Org. Chem. 61, 778 (1961); T. P. Holler et al., J. Org. Chem. 54, 4570 (1989); T. P. Culbertson et al. , J. Heterocycl. Chem. 24, 1509 (1987); H. Moser et al. Helv. Chim. Acta 69, 1224 (1986)] .
A szakirodalomban leírt eljárások a legtöbb esetben csak laboratóriumi méretű kis sarzsokhoz alkalmasak. Ezeknél olyan védőcsoportokat alkalmaznak, amelyek ipari méretekben felhasznál2 va, a drága kiindulási anyagoknak köszönhetően növelik az előállítási költségeket. Továbbá, azon szintézis esetében, amikor tioamidokat reagáltatnak hidrogén-szulfiddal, a szigorú környezetvédelmi és biztonsági követelmények miatt nehézkes az eljárás ipari megvalósítása. A tioamidok Lawesson-reagenssel végzett ipari méretű szintézise gazdaságossági okok miatt nem vonzó, mivel a kiindulási anyagok nagyon drágák. Azt találták továbbá, hogy ezek az eljárások, amikor a reakciót kísérleti üzemi méretben hajtják végre, nem nyújtják a leírt kitermeléseket, és/vagy csak nagy műszaki ráfordítással realizálhatók.
Az említett intermolekuláris ciklizációkon túlmenően, egy N-(hidroxi-etil)-tioamidnak a Mitsunobu-féle körülmények között végbemenő intermolekuláris ciklizációit is leírták a szakirodalomban (8) [C. Shin et al. Chem. Lett. 45 (1995)] . Ez a reakció is azonban az említett hátrányokkal jár.
Amennyiben iparilag könnyen hozzáférhető lenne, a 2-(amino-metil)-4-ciano-tiazol értékes intermedier lehetne a szerin-proteázt gátló kis molekulatömegű anyagok (például trombin inhibitorok) előállításában Ilyen trombin inhibitorokat említenek például a WO 98067741 számú szabadalmi iratban. Ezen túlmenően, a 2-(amino-metil)-4-ciano-tiazol alkalmazható más trombin inhibitorok és prodrugjaik előállítására, ilyen például az N-[ (etoxi-karbonil)-metil] -(D)-(ciklohexil-alanil)-3,4-dehidro-prolil-[ 2-(4-hidroxi-amidino)-tiazol] -metil-amid-hidroklorid.
Jelen találmánynak tárgya, hogy eljárást nyújtson a 2-(amino—metil)-4-ciano-tiazol előállítására, így költség-hatékonyan hozzáférhetővé téve ezt a szintézis építőkövet más előállítások .126/BE számára .
Azt találtuk, hogy ez a cél a tiazol váz újszerű kialakításával valósítható meg, ami a 4-ciano-2-metil-tiazol építőkövet iparilag hozzáférhetővé teszi.
D UM ™ H2N. .COORl BocHN^^CN + I >97%
HS^ (II) (III)
A reakcióvázlatban
R1 jelentése 1-10 szénatomos, elágazó vagy egyenes láncú alkilcsoport vagy
általános képletű csoport, ahol η = 0, 1 vagy 2, és
R2 jelentése 1-10 szénatomos, alkil- vagy 1-4 szénatomos mos alkil)-amino-csoport.
elágazó vagy egyenes láncú alkoxi- vagy di(l-4 szénatoElőnyös szubsztituensek a .126/BE metoxi-, etoxi-, dimetil-amino-, dietil-amino-, metil-, etil-, propil-csoportok.
Itt a tiazol-gyűrűt úgy nyerjük, hogy egy amino-nitrilt L-ciszteinnel reagálhatva tiazolidint kapunk, amelyet ennek oxidációs aromatizálása követ.
A szakirodalomból ismertek a tiazolidinek vagy tiazolánok oxidációjával végzett tiazol szintézisek, ezeket azonban csak laboratóriumi méretben írták le. Ezeket az oxidációkat gyakran mangán-dioxid alkalmazásával végzik. Ez a változat azonban csak mérsékelt kitermeléseket ad (9) [ Y. Hamada et al. Tetrahedron Lett. 25, 5303 (1984)] . Jobb kitermeléseket kapunk perbenzoesav-észterek rézsók jelenlétében történő alkalmazásával (10) [ F. X. Tavares et al. Tetrahedron Lett. 35, 6803 (1994)] ; (11) [A. I. Meyers et al. J. Org. Chern. 61, 8207 (1996)] . Majdnem kvantitatív konverziót kapunk bróm-kloroform és DBU jelenlétében (12) [ D. R. Williams et al. Tetrahedron Lett. 38, 331 (1997)] . Ezt a reakciót különösen enyhe reakciókörülmények jellemzik. Ez a szintézis is azonban csak grammos méretben hajtható végre.
A szakirodalomban csak ritkán említik a cisztein-származékból kiinduló tiazolidin vagy tiazolon előállítást. Ismertek olyan példák, amelyekben a cisztein-észtert amino-aldehidekkel reagálhatva tiazolont kapnak (3), (4), amelyet azután a tiazolidin intermedieren keresztül tiazollá alakítanak. Mindezen túlmenően, ezeket a kereskedelemben nem kapható vegyületeket a megfelelő aminosavakból többlépéses eljárásokkal kell előállítani.
Ismertek továbbá olyan tiazolidin szintézisek, amelyekben a tiazolidint úgy nyerik, hogy a cisztein-származékot imido
74.126/BE
-észterekkel reagáltatják (3), (4), (10), (13) [ K. Inami et al. Bull. Chem. Soc. Japn. 58, 352 (1985)] . Az imido-észterek azonban hasonlóképpen nem kaphatók a kereskedelemben, és ezeket többlépéses eljárással, például egy amino-nitrilből kell előállítani .
A találmány szerint a tiazolidint egy amino-nitrilből szintetizáljuk, kvantitatív konverzióval. A cisztein-észter-hidrokloridoknak, különösen a metil- és etil-észtereknek a védett amino-acetonitrillel végbemenő reakcióját inert oldószerben, például ciklikus vagy nyílt-láncú éterekben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, DME-ben vagy klórozott szénhidrogénekben, például metilén-dikloridban, kloroformban vagy toluolban, vagy alkoholos közegben (1-6 szénatomos alkoholban, előnyösen izopropil-alkoholban, etanolban vagy metanolban) hajtjuk végre egy bázis, például trietil-amin, morfolin, piridin, lutidin, (dimetil-amino)piridin (DMAP), DBU, DBN (előnyösen trietil-amin) jelenlétében. Azután a tiazolidin kvantitatíven oxidálható a megfelelő tiazollá. Az oxidációt hasonlóképpen inert oldószerekben, például klórozott szénhidrogénekben, toluolban vagy ciklikus és nyílt-láncú éterekben végezzük.
Szerves aminok, például trietil-amin, morfolin, piridin, (dimetil-amino)-piridin és lutidin szolgálhatnak bázisként.
A nyers termékek mindkét lépésben költséges tisztítás nélkül, közvetlenül használhatók fel a következő lépésben.
A következő lépés a találmány szerinti szintézis sorozatban az észter aminolízise, amely az amidot adja. Az aminolízis mind vizes közegben, mind alkoholos ammónia-oldatban végrehajtható.
74.126/BE
Lehetséges alkoholos ammónia-oldatok (például metanolos, etanolos, izopropil-alkoholos), de vizes ammónia-oldatok alkalmazása is (például 25 %-os töménységben).
Vizes ammónia-oldatokban nagyobb ammónia fölöslegre van szükség, ezért előnyben részesítjük az alkoholos ammónia-oldatokat a nagyobb tér/idő kitermelésnek köszönhetően. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a reakció a nyers tiazol-karbonsav-észter alkalmazásával nagymértékben koncentrált formában hajtható végre. Amennyiben az eljárást ipari méretben hajtjuk végre, ez jó tér/idő kitermelést eredményez.
A (VIII) vagy (la) és (Ib) képletű 2-(amino-metil)-4-ciano-tiazollá való konverzió azután dehidratálással egyszerűen hajtható végre, például trif luor-ecetsavanhidrid alkalmazásával, és a BOC védőcsoport ezt követő óvatos eltávolításával.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy költséges tisztítás nélkül egyszerűen hajtható végre. Az összes lényeges reakciólépés kvantitatív vagy majdnem kvantitatív kitermeléssel megy végbe. A kiindulási anyagok költsége kicsi, és a mérgező anyagok (különösen gázok) alkalmazása elkerülhető.
Hasonlóképpen memvárt volt a tiazol-karbonsav-észternek a vizes ammónia-oldattal végbemenő aminolízise, amely tiazol-karboxamidot eredményezett. Előnyös, ha az ammóniát legalább 5 mólekvivalens, különösen előnyös, ha legalább 10 mólekvivalens fölöslegben alkalmazzuk. Az is lehetséges, hogy oldószerként egy alkoholt alkalmazzunk. Az alkoholok sorában azonban a metanollal kapott kitermelés nagyobb volt, mint amit izopropil-alkohollal kaptunk. Amennyiben alkoholokat alkalmazunk, a reakció kis meny
74.126/BE nyiségű ammóniával is végrehajtható.
A tiazol-karbonsav-észter kristályos formában nyerhető. Amennyiben az észtert például vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk, amelyet pH-val ellenőrzött savadagolás követ, akkor egyszerűbben és jó kitermelésekkel állítható elő a megfelelő, BOC-védett tiazol-karbonsav.
Az ipari méretű szintézisnél előnyös, hogy a tiazol-karboxamidot „egyedényes eljárással állítsuk elő az észter izolálása nélkül. Cisztein-észterből kiindulva így 50 %-osnál nagyobb kitermeléssel kis műszaki költséggel állítható elő a kristályos amid.
A találmány tárgya az
képletű 2-(amino-metil)-4-ciano-tiazol és sói előállítása — amely képletekben n értéke 1 vagy 2, és amikor n = 1
X jelentése klorid-, bromid-, triflor-acetát- (triflát) és hidrogén-szulfát- csoport; és amikor n = 2
X jelentése szulfátcsoport — amely vegyületek úgy nyerhetők, hogy az amino-acetonitril nitrogénjére bevisszük a terc-butoxi-karbonil (BOC) védőcsoportot, ezt követi a cisztein-észterrel végbemenő reakció valamint a .126/BE megfelelő tiazol-4-karbonsav-észterré történő oxidáció, és a konverzió tiazol-4-karboxamiddá és végül a 4-ciano-tiazol-származékká.
A (VII) és (VIII) képletű 4-ciano-tiazolok újak.
Ezen eljárás alkalmazásával a (IV) és (V) képletű intermedierek további feldolgozás nélkül előnyösen konvertálhatók a megfelelő termékké.
A (VIII) képletű 4-ciano-tiazol-só, amelyet az (la) képlet magában foglal, ellenőrzött pH-jú körülmények között bázisokkal reagáltatható,és így kapjuk az (Ib) képletű sómentes formát.
A találmány tárgya továbbá eljárás az
(la) (Ib) képletű 2-(amino-metil)-4-ciano-tiazol és sói előállítására — amely képletekben n értéke 1 vagy 2, és amikor n = 1, akkor
X jelentése klorid-, bromid-, trifluor-acetát- és hidrogén-szulfát-csoport, és amikor n = 2,
X jelentése szulfátcsoport.
A találmány szerinti eljárásban a
BocHN^^CN (II) képletű amino-nitrilt kevertetjük egy
H2N^,COOR1 (III)
HS^
74.126/BE általános képletű cisztein-észterrel — amely képletben
R1 jelentése 1-10 szénatomos elágazó vagy lineáris alkilcsoport vagy egy
általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, és
R2 jelentése 1-10 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport — egy inert oldószerben, egy bázis jelenlétében 0 és 80 °C között, amíg a reakció lényegében befejeződik.
A cisztein-észter előnyösen hidroklorid alakjában van jelen.
A találmány szerint továbbá a kapott
COORl
BocHN. 2 (IV) v S általános képletű tiazolidin egy inert oldószerben oxidálható.
A kapott
COOR1
BocHN. (V)
S általános képletű tiazol-karbonsav-észtert — amely képletben R1 jelentése az előbb megadott — egy R2OH általános képletű alkoholban keverhetjük — amelyben R2 jelentése 1-8 szénatomos elágazó vagy lineáris alkil-, H0-CH2-CH2—, HO-CH2-CH2-CH2- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-CH2-CH2csoport — .126/BE és 40 °C között, 1-50 mólekvivalens ammóniával, amíg a reakció lényegében befejeződik.
A fenti lépéseket követve az eljárás az intermedierek izolálása nélkül hajtható végre.
BocHN
(VI) képletű tiazol-karboxamid szilárd anyagként kiszűrhető.
Ezen túlmenően, a (VI) képletű amid ezt követően dehidrálható a
BocHN
CN (VII) képletű, BOC-védett 4-ciano-tiazollá, majd a BOC védőcsoport eltávolítható .
A találmány tárgya továbbá eljárás az
BocHN
COOR1 (V) általános képletű vegyületek előállítására,
BocHN. /CN (Ti amely szerint a képletű amino-nitrilt egy
H2N COOR1
HS
(III) általános képletű cisztein-észterrel kevertetjük — amelyben
R1 jelentése 1-10 szénatomos elágazó vagy lineáris alkilcsoport vagy egy
74.126/BE
általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, és
R2 jelentése 1-10 szénatomos elágazó vagy lineáris alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport — egy inert oldószerben, egy bázis jelenlétében, 0 és 80 °C között, amíg a reakció lényegében befejeződik.
Amennyiben alkalmas, amikor a
BocHN
COOR1 (IV) általános képletű vegyületet a fenti eljárás szerint állítjuk elő, a kapott
BocHN
COOR1 (V) általános képletű tiazol-karbonsav-észtert — amely képletben
R1 jelentése a már említett — egy R2OH általános képletű alkoholban keverhetjük 0 és 40 °C kö zött, 1-50 mólekvivalens ammóniával, vizes ammónia-oldatban, amíg a reakció lényegében befejeződik.
A találmány tárgyát képezik továbbá az
4.126/BE általános képletű vegyületek — amely képletekben n értéke 1 vagy 2, és amikor n = 1,
X jelentése klorid-, bromid-, trifluor-acetát- és hidrogén-szulfát- csoport, és amikor n = 2
X jelentése szulfát-csoport — és a
(VII) képletű vegyület.
1. példa Tiazolidin (IV)
205,1 g (1,31 mól) BOC-acetonitrilt feloldunk 1160 ml metanolban, és 23,2 g (0,23 mól) trietil-amin jelenlétében 244,7 g L-cisztein-etil-észterrel összekeverjük. Az elegyet 20 órán át 60-65 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot 700 ml toluollal és 300 ml vízzel elkeverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten további egy órán át keverhetjük. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist kétszer 200 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat csökkentett nyomáson, 60 °C-on betöményítjük. Kitermelés: 366,3 g (>97 %).
1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 7,4 (t, 1H, NH) , 5,1 (t, 1H, CHCOOEt), 4,2
74.126/BE (q, 2H, OCH2OCH3) , 3,9 (s, 2H, CH2NH) , 3,5 (d/d, 1H, SCHHCH), 3,4 (d/d, 1H, SCHHCH), 1,4 (s, 9H, terc-butil), 1,2 (t, 3H, OCH2CH3) ppm.
. példa
Etil-(tiazol-karboxilát) (V)
464 g (1,61 mmol) tiazolidint 2 1 metilén-dikloridban oldunk, és -5 és 0 °C között 27 g DBU-val elkeverjük. Azután -5 és 0 °C között, egy óra alatt cseppenként 364 g bróm-triklór-metánt adunk hozzá, és az elegyet 20 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Hozzáadunk 1 1 vizet, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A szerves .fázist 1 1 vízzel és 1 1 vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson °C-on betöményítjük.
Kitermelés: 458 g (100 %), (tisztaságra korrigált kitermelés: 96 %). ^-NMR (DMSO-d6) : δ = 8,4 (s, 1H, SCHCOOEt) , 7,8 (s, 1H, NH) , 4,4 (d, 2H, CH2NH) , 4,3 (q, 2H, OCH2CH3) , 1,4 (s, 9H, terc-butil), 1,3 (t, 3H, OCH2CH3) ppm.
'Mit w
3. példa
N-Etil-tiazol-karboxamid (VI)
33,5 g (0,18 mól) tiazolil-észtert 140 ml metanolban és 3 ml vízben oldunk, és 5-10 °C-on ammóniát vezetünk be, amíg az oldat telítetté válik. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 80 °Con 100 ml butanolban oldjuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük. A csapadékot vákuumban szűrjük, kétszer 35 ml butanollal és kétszer 35 ml MTBE-vel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk.
74.126/BE
Kitermelés 17,3 g (58 %) , a tisztaságra korrigált kitermelés: 55 %, az alkalmazott tiazolidinre számítva.
:H-NMR (DMSO-d6): δ = 8,2 (s, 1H, SCHCOOEt), 7,5, 7,7, 7,8 (3 x s, 3 x 1H, 3 x NH), 4,4 (s, 2H, CH2NH) , 1,4 (s, 9H, terc-butil) ppm.
4. példa
2-(Amino-metil)-4-ciano-tiazol-hidroklorid előállítása (VIII)
75,0 g (0,29 mól) BOC-védett tiazol-karboxamidot (VI) 524 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, és -5 és 0 °C között 78,9 g (0,8 mól) trietil-aminnal és 79,5 g (0,338 mól) trifluor-ecetsavanhidriddel összekeverjük. Az elegyet 1 órán át kevertetjük és 20-25 °C-ra hagyjuk melegedni. Hozzáadunk/, 1190 ml vizet, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázishoz 160 ml 5-6 M izopropil-alkoholos sósavoldatot adunk, az elegyet 3 órán át forrásban tartjuk, 20-25 °C-on éjszakán át keverhetjük, és -5 és 0 °C között hűtjük 2,5 órán át, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot metilén-dikloriddal mossuk és szárítjuk. így 48,1 g 2-(amino-metil)-4-ciano-tiazolt kapunk, amelynek HPLC-vel mért tisztasága 99,4 %, ami erre a két lépésre vonatkozóan 94,3 %-os kitermelésnek felel meg.
XH-NMR (DMSO-d6, ppm-ben): 8,98 (s, széles, 2H, NH2) , 8,95 (s, 1H, Ar-H) , 4,50 (s, 2H, CH2) .
5. példa
N-[(Etoxi-karbonil)-metil]-(D)-(ciklohexil-alanil)-3,4-dehidroprolil-[2-(4-hidroxi-amidino)-tiazol]-metil-amid-hidroklorid előállítása
A 4. példában előállított 2-(amino-metil)-4-ciano-tiazolt az
74.126/BE alábbiak szerint dolgozzuk fel:
a) 3, 4-Dehidroprolil-[ 2-(4-ciano) -tiazolil-metil] -amid-hidroklorid g ( 364 mmol) 2-(amino-metil)-4-ciano-tiazol-hidrokloridot adunk 77,5 g (349 mmol) BOC-3,4-dehidro-prolin 150 ml metilén-dikloriddal készült oldatához. A szuszpenzióhoz 0 és 10 °C között kevertetés közben cseppenként 157 g (1,2 mól) diizopropil-etil-amint adunk, majd 2 óra alatt cseppenként hozzáadjuk -2 és -5 °C között 290 g (456 mmol, 50 %-os) propán-foszfonsavanhidrid etil-acetáttal készült oldatát. 13 óra múlva a reakcióelegyet 20 °C-ra melegítjük, és 240 ml metilén-dikloridot, majd 310 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 200 ml metilén-dikloriddal mossuk, és a szerves fázisokat egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel összekeverjük, és tömény sósavoldattal a pH-t 3-ra állítjuk. A szerves fázist ismét elválasztjuk, és ezután 200 ml vízzel mossuk. A szerves fázisról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 860 ml izopropil-alkoholban oldjuk. Hozzáadunk 140 ml (körülbelül 2 mólekvivalens) izopropil-alkoholos sósavoldatot, és az elegyet 40-45 °C-ra melegítjük. Körülbelül 12 óra múlva a védőcsoport eltávolítása befejeződik (TLC-vel végzett ellenőrzés). További 140 ml izopropil-alkoholt adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át 80 °Con melegítjük. Ezt követően az elegyet lassan 0 °C-ra hűtjük, és 18 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, amely alatt a cím szerinti vegyület só alakban kicsapódik. A terméket leszűrjük, és a kristályokat előhűtött izopropil-alkohollal és azután diizopropil-éterrel mossuk. A 680 g (kitermelés 72 %) cím szerinti vegyületet fehér kristályos termékként izoláljuk.
74.126/BE
b) N-[ (terc-Butoxi-karbonil)-metil] - (BOC) - (D) - (ciklohexil-alanil)-3,4-dehidroprolil-[ 2-(4-ciano)-tiazol] -metil-amid g (218 mmol) 3,4-dehidro-prolil-[ 2-(4-ciano)-tiazolil-metil] -amid-hidrokloridot adunk 79 g (206 mmol, az előállítást a WO 9806741 számú szabadalmi irat írja le) N-[ (terc-butoxi-karbonil ) -metil] - (BOC) - (D) -ciklohexil-alanin 640 ml metilén-dikloriddal készült oldatához. 0 és 10 °C között egymás után, cseppenként 112 g (867 mmol) diizopropil-etil-amint és 193 g (303 mmol, 50 %-os) propán-fosz-fonsavanhidrid etil-acetáttal készült oldatát adjuk hozzá. A reakciót TLC-vel követjük nyomon. Miután a reakció befejeződött, az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 180 ml vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját tömény sósavoldattal 3-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 120 ml metilén-dikloriddal még egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3-as pH-η további 170 ml vízzel, majd ismét 170 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 117 g (90 %-os kitermelés) cím szerinti, színtelen szilárd vegyületet kapunk.
c) N-[ (terc-Butoxi-karbonil)-metil] - (BOC) - (D) - (ciklohexil-alanil)-3,4-dehidro-prolil-[ 2-(4-hidroxi-amidino)-tiazol] -metil-amid
22,2 g (36,7 mmol) N-[ (terc-butoxi-karbonil) -metil] - (BOC) -(D)-(ciklohexil-alanil)-3,4-dehidro-prolil-[ 2-(4-ciano)-tiazol] -metil-amidot 250 ml etanolban oldunk, és az oldatot 6,41 g (92,2 mmol) hidroxil-amin-hidrokloriddal összekeverjük, és ehhez a szuszpenzióhoz 23,8 g (31,6 ml, 184,5 mmol) diiizopropil-etil-amint adunk cseppenként, vizes hűtés mellett. Szobahőmérsékle .126/BE ten 3 órán át végzett kevertetés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson rotációs bepárlón betöményitjük, a maradékot metilén-díklorid/víz elegyben oldjuk, és a vizes fázis pH-ját 2 M sósavoldattal 3-ra állítjuk, és extraháljuk. A szerves fázist vízzel ismételten mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson rotációs bepárlón betöményitjük. A maradékot hexánnal eldörzsölve 22,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, majdnem fehér, szilárd anyagként.
d) N-[ (Etoxi-karboni 1) -metil] - (D) - (ciklohexil-alanil)-3, 4-dehidro-prolil-[ 2-(4-hidroxi-amidino)-tiazol] -metil-amid-hidroklorid 2,0 g (3,15 mmol) N-[ (terc-butoxi-karbonil) -metil] - (BOC) - (D) -(ciklohexil-alanil)-3,4-dehidro-prolil-[ 2-(4-hidroxi-amidino)-tiazol] -metil-amidot 25 ml etanolban oldunk, és az oldatot 10 ml 5 M dietil-éteres sósavoldattal elegyítjük, és 3 órán át 60 Con keverhetjük.
Mivel TLC szerint (metilén-diklorid/metanol/ecetsav: 100/20/5) a konverzió nem volt teljes, további 10 ml 5 M dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá, és az elegyet további 3 órán át 60 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson egy rotációs bepárlón betöményitjük, és a maradékot ismételten együtt desztilláljuk etanollal és dietil-éterrel, hogy a tapadó sósavoldatot eltávolítsuk. A terméket ezt követően kevés metilén-dikloridban oldjuk és dietil-éterrel kicsapjuk, majd a maradékot vákuumban szűrjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 1.65 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, higroszkópos szilárd anyagként.
FAB-MS (M+H+) : 507.
.126/BE

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Élj árás az
    HnX *
    H2N
    CN
    H2N cn (la) (Ib) általános képletű 2-(amino-metil)-4-ciano-tiazol — amely képletekben n értéke 1 vagy 2, és amikor n = 1,
    X jelentése klorid-, bromid-, trifluor-acetát- és hidrogén-szulfát-csoport, és amikor n = 2
    X jelentése szulfátcsoport — és sói előállítására, amely előállítás olyan lépést tartalmaz, amelyben a
    BocHN /CN (II) képletű amino-nitrilt kevertetjük egy
    H2N. ,COOR1 (III)
    HS általános képletű cisztein-észterrel — amely képletben
    R1 jelentése 1-10 szénatomos elágazó vagy lineáris alkilcsoport vagy egy
    I —R2 általános képletű csoport, amelyben értéke 0, 1 vagy 2, és
    R2 jelentése 1-10 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú
    74.126/BE alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport — egy inert oldószerben, egy bázis jelenlétében 0 és 80 °C között, amíg a reakció lényegében befejeződik.
  2. 2 . Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott
    COOR1
    BocHN 7 ) <IV>
    általános képletű tiazolidint egy inert oldószerben oxidáljuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott
    COOR1
    BocHN. (V)
    S általános képletű tiazol-karbonsav-észtert — amely képletben R1 jelentése a megadott — egy R2OH általános képletű alkoholban keverhetjük — amely képletben
    R2 jelentése 1-8 szénatomos elágazó vagy lineáris alkil-, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-CH2-CH2csoport —
    0 és 40 °C között, 1-50 mólekvivalens ammóniával, amíg a reakció lényegében befejeződik.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a két eljárási lépést a (IV) általános képletű intermedier izolálása nélkül hajtjuk végre.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal
    74.126/BE jellemezve, hogy az intermediereket nem izoláljuk.
  6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a
    COHN2
    BocHN. 73 <V1) képletű tiazol-karboxamidot szilárd anyagként kiszűrjük.
  7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) képletű amidot dehidratáljuk a
    CN ,N—/
    BocHN. Λ > (VII) S képletű, BOC-védett 4-ciano-tiazollá, majd a BOG védőcsoportot eltávolítjuk.
  8. 8. Eljárás az
    COOR1 /N^
    BocHN. 3 általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a
    BocHN VCN képletű amino-nitriIt egy
    H2N..COOR1
    J(III)
    HS^ általános képletű cisztein-észterrel kevertekjük amely képletben R1 jelentése 1-10 szénatomos elágazó vagy lineáris alkil- vagy
    I+-R2
    74.126/BE általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, és
    R2 jelentése 1-10 szénatomos elágazó vagy lineáris alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(1-4 szénatomos dialkil)-amino-csoport — egy inert oldószerben, egy bázis jelenlétében, 0 és 80 0 között, amíg a reakció lényegében befejeződik.
    vagy
    (la) (Ib) általános képletű vegyület — amely képletben n értéke 1 vagy 2, és amikor n = 1,
    X jelentése klorid-, bromid-, trifluor-acetát- és hidrogén-szulfát-csoport, és amikor n = 2,
    X jelentése szulfát-csoport. 10. A
    CN
    N—/
    BocHN. Λ > (VID képletű vegyület.
    /'(ML
    A meghatalmazott:
    74 .126/BE
HU0201977A 1999-07-23 2000-07-11 Method for producing 4-cyano-2-aminomethylthiazol HUP0201977A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934066A DE19934066A1 (de) 1999-07-23 1999-07-23 Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-2-aminomethylthiazol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0201977A2 true HUP0201977A2 (en) 2002-09-28

Family

ID=7915457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0201977A HUP0201977A2 (en) 1999-07-23 2000-07-11 Method for producing 4-cyano-2-aminomethylthiazol

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6639081B1 (hu)
EP (1) EP1196402A1 (hu)
JP (1) JP4027093B2 (hu)
KR (1) KR20020028214A (hu)
CN (1) CN1364164A (hu)
AU (1) AU6691600A (hu)
BG (1) BG106332A (hu)
BR (1) BR0012710A (hu)
CA (1) CA2380169C (hu)
DE (1) DE19934066A1 (hu)
HK (1) HK1047931A1 (hu)
HU (1) HUP0201977A2 (hu)
IL (2) IL147804A0 (hu)
MX (1) MXPA02000773A (hu)
NO (1) NO20020328L (hu)
NZ (1) NZ516807A (hu)
PL (1) PL355111A1 (hu)
SK (1) SK1062002A3 (hu)
TR (1) TR200200181T2 (hu)
WO (1) WO2001007426A1 (hu)
ZA (1) ZA200200459B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19933861A1 (de) * 1999-07-23 2001-01-25 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol
US20050027128A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Robbins Timothy A. Substituted thiazoles
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000047461A (ko) * 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
DE19933861A1 (de) * 1999-07-23 2001-01-25 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol

Also Published As

Publication number Publication date
DE19934066A1 (de) 2001-01-25
IL147804A (en) 2008-11-03
NO20020328L (no) 2002-01-31
NO20020328D0 (no) 2002-01-22
SK1062002A3 (en) 2002-07-02
EP1196402A1 (de) 2002-04-17
ZA200200459B (en) 2004-05-26
US6639081B1 (en) 2003-10-28
NZ516807A (en) 2004-12-24
KR20020028214A (ko) 2002-04-16
CN1364164A (zh) 2002-08-14
JP4027093B2 (ja) 2007-12-26
PL355111A1 (en) 2004-04-05
CA2380169C (en) 2007-01-09
TR200200181T2 (tr) 2002-08-21
JP2003532624A (ja) 2003-11-05
MXPA02000773A (es) 2002-07-22
WO2001007426A1 (de) 2001-02-01
BR0012710A (pt) 2002-04-09
HK1047931A1 (zh) 2003-03-14
IL147804A0 (en) 2002-08-14
BG106332A (bg) 2002-08-30
AU6691600A (en) 2001-02-13
CA2380169A1 (en) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wipf et al. Thiolysis of oxazolines: A new, selective method for the direct conversion of peptide oxazolines into thiazolines
JP2006501305A (ja) セフジニル中間体塩
Stankova et al. Synthesis of thiazole, imidazole and oxazole containing amino acids for peptide backbone modification
HUP0201977A2 (en) Method for producing 4-cyano-2-aminomethylthiazol
JPS6332073B2 (hu)
CA2106673A1 (en) Improved process for the preparation of [1s-(1r*,2s*,3r*)]-n-(4-morpholinylsulfonyl)-l-phenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl)-n-[(1-cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-l-alaninamide
KR100882972B1 (ko) 치환된 2-아미노-3-(2-아미노-페닐설파닐)-프로피온산을제조하기 위한 효소적 방법
CA2380084C (en) A process for preparing 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole
AU2005297610B2 (en) Method for cleaning 3-hydroxyamidinophenylalanine derivatives by the precipitation and recrystallisation of a salt and an aromatic sulphonic acid
JP4226659B2 (ja) ヘテロアリール−フェニルアラニン類の製造方法
US20040082759A1 (en) Process for preparing distamycin derivatives
JP2002053543A (ja) 混合酸無水物の製造法およびこれを用いるアミド化合物の製造法
AU748779B2 (en) The preparation of 3-pyroline-2-carboxylic acid amine derivatives
JP2005029470A (ja) 新規ノルスタチン誘導体
CA2369267A1 (en) Method for producing amidines
HU227111B1 (en) Process for production of perindopril and intermediates applied in the process
HUP0200420A2 (hu) Eljárás 3,4-dehidroprolin- és 3,4-dehidropiperidin-származékok előállítására
HU209839B (en) Process for producing ureido-thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600403A2 (en) Process for the manufacturing of ramipril and intermediates thereof and the novel intermediates
CZ21099A3 (cs) Příprava derivátů 3-pyrrolin-2-karboxylové kyseliny
HUT68144A (en) Method of preparing syn isomers of n-propanoyl-bornanesultame derivatives