HUP0302003A2 - Il-8 receptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Il-8 receptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0302003A2
HUP0302003A2 HU0302003A HUP0302003A HUP0302003A2 HU P0302003 A2 HUP0302003 A2 HU P0302003A2 HU 0302003 A HU0302003 A HU 0302003A HU P0302003 A HUP0302003 A HU P0302003A HU P0302003 A2 HUP0302003 A2 HU P0302003A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
heteroaryl
heterocyclyl
aryl
Prior art date
Application number
HU0302003A
Other languages
English (en)
Inventor
Qi Jin
Katherine L. Widdowson
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of HUP0302003A2 publication Critical patent/HUP0302003A2/hu
Publication of HUP0302003A3 publication Critical patent/HUP0302003A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre - amelynek képletébenRb hidrogénatom, -NR6R7, hidroxi-, -ORa, alkil-, aril-, aralkil-,aril-alkenil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, heteroaril-,heteroaril-alkil-, heteroaril-alkenil-, heterociklil-, heterociklil-alkil- vagy heterociklil-alkenil-csoport, amelyek mindegyike adottesetben 1-3, szubsztituenst hordozhat; m, n és s értéke 1, 2 vagy 3,m' és t értéke 0, 1 vagy 2, q értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy10, R1 hidrogén-, halogénatom, nitro -, ciano-, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkoxi-, halogén-alkoxi-, azido-, -S(O)tR4, -(CR8R8)qS(O)tR4, hidroxi-, hidroxi-alkil-, aril-, aralkil-, aril-alkenil-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, heteroaril-, heteroaril-alkil-,heteroaril-alkenil-, heteroaril-alkoxi-, heterociklil-, heterociklil-alkil-, heterociklil-alkoxi-, heterociklil-alkenil-, -(CR8R8)qNR4R5, -(CR8R8)qC(O)NR4R5, -(alkenil)-C(O)NR4R5, -(CR8R8)qC(O)-NR4R10, -S(O)3R8, -(CR8R8)qC(O)R11, -(alkenil)-C(O)R11, -(alkenil)-C(O)OR11, -(CR8R8)qC(O)OR11, -(CR8R8)qOC(O)R11 -(CR8R8)qNR4C(O)R11, -(CR8R8)qC(NR4)NR4R5, -(CR8R8)qNR4C(NR5)R11, -(CR8R8)qNHS(O)2R13, -(CR8R8)qS(O)2NR4R5 csoport; R4 és R5 hidrogénatom, adott esetbenszubsztituált alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-,heterociklil-, heterociklil-alkil-csoport, vagy R4 és R5 anitrogénatommal együtt egy adott esetben további heteroatomottartalmazó ciklusos csoportot képez; R6 és R7 hidrogénatom vagy adottesetben szubsztituált alkil-, heteroaril-, arilcsoport, alkil-aril-,alkil-heteroalkilcsoport; vagy R6 és R7 a nitrogénatommal együtt egyadott esetben további heteroatomot tartalmazó és adott esetbenszubsztituált ciklusos csoportot képez. Y adott esetben egy vagy többR1 csoporttal szubsztituált furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-,imidazolil-, tiazolil-, pirazolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, 1,2,3-vagy 1,2,4-oxadiazolil-, 1,2,3- vagy 1,2,4-triazolil-, 1,2,3- vagy1,2,4-tiadiazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-,1,3,5- vagy 1,2,3- vagy 1,2,4-triazinil-, 1,2,4,5-tetrazinil-,indolil-, benzofuranil-, imidazolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-,kinolil-, izokinolil-, cinnolinil-, ftalazinil-, kinazolinil- vagykinoxalinilcsoport; R8 és R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;R10 -(alkil)-C(O)2R8 csoport, R11 hidrogénatom vagy adott esetbenszubsztituált alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-,heterociklil- vagy heterociklil-alkil-csoport, és R13 alkil-, aril-,aril-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, heterociklil- vagyheterociklil-alkil-csoport és gyógyászatilag elfogadható sóikra,valamint a vegyületeket tartalmazó, IL-8a vagy IL-8b receptorhozkötődő kemokin által mediált betegségek kezelésére szolgálógyógyszerkészítményekre vonatkozik. Ó

Description

K. :.. ·: .·: ::..
75.335/DE Szabadalmi Ügyvivői Iroda ···’ ··. *..* ...
H-1062 Budapest, Andrássv út 113.
Telefon: 461-1000, Fax: 46'1-1099 « IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTÁK le l
P 0 3 0 2 0 0 PÉLDÁNY
A találmány új szulfonamid-szubsztituált difenil-karbamid-származékokra és előállítási eljárásaikra, a vegyületek IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 és ENA-78 által médiáit betegségek kezelésében történő felhasználására, valamint az ilyen terápiában történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Az interleukin-8 (IL-8) jelölésére többféle elnevezést alkalmaznak, amilyenek például a következők: neutrofil attraktáns/aktiváló protein-1 (NAP-1), monocita eredetű neutrofil kemotaktikus faktor (MDNCF), neutrofil aktiváló faktor (NAF), valamint T-sejt limfocita kemotaktikus faktor. Az interleukin-8 neutrofilek, bazofilek és a T-sejtek egy részének a kemoattraktánsa. IL-8-at a TNF, IL-la, IL-Ιβ és LPS hatásának kitett, sejtmagot tartalmazó sejtek legnagyobb része termel, így IL-8at termelnek az említett hatásnak kitett makrofágok, fibroblasztok, endothelialis és epithelialis sejtek, valamint maguk a neutrofilek is, ha LPS vagy kemotaktikus faktorok, például FMLP hatása alatt állnak [M. Baggioloni et al., J. Clin. Invest., 84, 1045 (1989); J. Schroder et al., J. Immunol., 139, 3474 (1987); J. Schroder et al., J. Immunol., 144, 2223 (1990); Cassatella et al., J. Immunol., 148, 3216 (1992)].
A kemokinek családjába tartozik a GROa, a GROP, a GROy és a NAP-2 is. Az IL-8-hoz hasonlóan ezeket a kemokineket is különféle nevekkel jelölik. Például a GROa más néven MGSAa (MGSA: Melanoma Growth Stimulating Activity), a GROP más néven
MGSAp, a GROy más néven MGSAy [lásd például: Richmond et al., J. Cell Physiology, 129, 375 (1986); és Chang et al., J. Immunol., 148, 451 (1992)]. Az α-családba tartozó kemokinek mindegyike az IL-8 B receptorhoz kötött CXC ismétlődést közvetlenül megelőző ELR ismétlődéssel rendelkezik.
Az IL-8, a GROa, a GROp, a GROy, a NAP-2 és az ENA-78 in vitro számos funkciót stimulál. A korábbiakban már igazolták, hogy az említettek mindegyike neutrofilek esetén kemoattraktáns tulajdonságokkal rendelkezik, míg az IL-8 és GROa a T-limfociták és a bazofilek esetén fejt ki kemotaktikus hatást. Ezenkívül az IL-8 normál és atópiás egyedekből származó bazofilekből hisztamin felszabadulást, míg neutrofilekből lizoszomális enzim felszabadulást és respirációs törést (respiratory burst) indukál. A korábbiak az is bizonyítást nyert, hogy az IL-8 de novo proteinszintézis nélkül növeli a neutrofileken a felületi Mac-1 (CDllb/CD18) expressziót, ami hozzájárulhat a vascularis endothelialis sejtekhez történő neutrofiltapadás fokozódásához. Számos betegségre jellemző a masszív neutrofilbeszűrődés. Mivel az IL-8, a GROa, a GROp, a GROy és a NAP-2 elősegíti a neutrofilek akkumulációját és aktivációját, az említett citokinek rendkívül sokféle akut és krónikus gyulladásos rendellenességben, így psoriasisban és rheumatoid arthritisben is szerepet játszanak [Baggiolini et al., FEBS Letters, 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol., 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol., % 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest., 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis., 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet, 341, 643 (1993)]. Ezenkívül az
ELR citokinek (amelyek közvetlenül a CXC ismétlődés előtt tartalmaznak ELR ismétlődésnek megfelelő aminosavakat) az angiostasisban is részt vesznek [Strieter et al., Science, 258, 1798 (1992)].
In vitro az IL-8, a GROa, a GROP, a GROy és a NAP-2 a hét-transzmembránhoz, a G-protein kötött családhoz kapcsolódva és ezeket aktiválva, különösen az IL-8 receptorokhoz, leginkább a B-receptorhoz kötődve neutrofil alakváltozást, kemotaxist, granulum felszabadulást és respirációs törést (respiratory burst) indukál [Thomas et al., J. Biol. Chem., 266, 14839 (1991); és Holmes et al., Science, 253, 1278 (1991)]. Ezen receptorcsalád tagjai esetén a nempeptid, kis molekulájú antagonisták kialakulásának már van előzménye [lásd például: R. Freidinger, Progress in Drug Research (Birkhauser Verlag, Basel), 40, 33-98 (1993)]. Ily módon az IL-8 receptor az új gyulladásellenes hatóanyagok kifejlesztésének az egyik ígéretes célpontja.
A korábbiakban két nagy affinitású humán IL-8 receptort (77 %-os homológia) írtak le: az IL-8Ra-t, amely kizárólag az IL-8-at köti nagy affinitással, valamint az IL-8Rp-t, amely az IL-8 mellett a GROa, a GROp, a GROy és a NAP-2 iránt is nagy affinitással rendelkezik [Holmes et al., Science, 253, 1278 (1991); Murphy et al., Science, 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem., 267, 16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem., 267, 25402 (1992); és Gayle et al., J. Biol. Chem., 268, 7283 (1993)].
Továbbra is jelentős igény van olyan vegyületek iránt, amelyek képesek hozzákapcsolódni az IL-8a vagy IL-8P receptor hoz. Az IL-8 felelős a gyulladási helyre történő neutrofil és a T-sejt alcsoport kemotaxisért, így a fokozott IL-8 termeléssel együtt járó állapotok esetén előnyösen alkalmazhatók volnának az olyan vegyületek, amelyek az IL-8 receptor kötés inhibitoraiként funkcionálnak.
A találmány egyik tárgya eljárás kemokin médiáit betegségek kezelésére, ahol a kemokin egy IL-8a vagy IL-δβ receptorhoz kötődő kemokin, amely eljárás során egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét adjuk be. Közelebbről a kemokin IL-8.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás az IL-8 és a receptorai közötti kötés kialakulásának a gátlására egy ezt igénylő emlősben, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány kiterjed az új (I) általános képletű vegyületekre, valamint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható hordozókat vagy hígítókat tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.
A találmány szerinti megoldásban felhasználható (I) általános képletű vegyületek
(I) és gyógyászatilag elfogadható sóik képletében
Rb jelentése hidrogénatom, -NR5R7 általános képletű csoport, hidroxicsoport, -0Ra általános képletű csoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, aril-(2-4 szénatomos alkenil)-csoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heteroaril-(2-4 szénatomos alkenil)-csoport, heterociklilcsoport, heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy heterociklil-(2-4 szénatomos alkenil)-csoport, amely csoportok mindegyike adott esetben 1-3, a következő csoportból egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituenst hordozhat: halogénatom; nitrocsoport; 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport; -ORa; -C(O)Ra; -NRaC(O)ORa; -OC(O)NRgR7 általános képletű csoport; hidroxicsoport; -NR9C(O)Ra; -S(O)miRa; -C(O)NRgR7 általános képletű csoport; karboxicsoport; -C(O)ORa; -S(O)tNRgR7; -NHS(0)2Ra általános képletű csoport; vagy a két Rfc szubsztituens egy adott esetben szubsztituált és adott esetben telítetlen, 3-10 tagú gyűrűs csoportot képez, amely amellett, hogy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, egymástól függetlenül 1-3 >NRa általános képletű csoportot, oxi-, tio-, szulfinilvagy szulfonilcsoportot is tartalmazhat;
Ra jelentése alkil-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-, heterociklilcsoport vagy heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-cső6 port, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituált lehet;
m értéke 1, 2 vagy 3;
m' értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 1, 2 vagy 3;
q értéke 0, 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8
t értéke 0, 1 vagy 2;
s értéke 1, 2 vagy 3;
vagy 10;
R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; halogénatom;
nitrocsoport; cianocsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; 1-10 szénatomos halogén-alkil-csoport; 2-10 szénatomos alkenilcsoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport; 1-10 szénatomos halogén-alkoxi-csoport; azidocsoport; -S(O)tR4Z - (CRgRs)qS(O)tR4 általános képletű csoport; hidroxicsoport; 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; arilcsoport; aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; aril-(2-4 szénatomos alkenil)-csoport; aril-oxi-csoport; aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; heteroarilcsoport; heteroaril-alkil-csoport; heteroaril-(2-10 szénatomos alkenil)-csoport; heteroaril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; heterociklilcsoport; heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; heterociklil-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; heterociklil-(2-10 szénatomos alkenil)-csoport; -(CRgRe)qNR4Rs;
- (CRgRs)qC(O)NR4R5; -(2-10 szénatomos alkenil)-C(O)NR4R5;
- (CRgRs)qC(O)NR4R10 általános képletű csoport; -S(O)3Rg;
- (CRgRs)qC(0)R11; -(2-10 szénatomos alkenil)-C(0)R11;
- (2-10 szénatomos alkenil) -C (O) ORn; - (CRgRs) qC (0) ORh;
Ί
- (CR8R8) gOC (Ο) Rn; - (CR8Rs) qNR4C (0) Ru;
- (CRsRs) qC (NR4) NR4R5; -(CR8R8)qNR4C(NR5)Rn;
- (CR8Rs)qNHS(0)2R13; -(CR8Rs)qS(0)2NR4Rs általános képletű csoport; vagy két Rí csoport együtt -0-(CH2)s“0- általános képletű csoportot vagy egy öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen ciklusos csoportot képezhet;
ahol az alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril- és heterociklilcsoportok mindegyike adott esetben szubsztituált lehet;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heterociklilcsoport, heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy
R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, adott esetben egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott további heteroatomot tartalmazó ciklusos csoportot képeznek;
Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, heteroaril-, aril-csoport, alkil-aril-, (1-4 szénatomos alkil)-heteroalkil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituált lehet; vagy
Rg és R7 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, adott esetben egy, az oxigén-, nitrogén- és
...· kénatom közül kiválasztott további heteroatomot tartalmazó és adott esetben szubsztituált ciklusos csoportot képeznek;
Y jelentése furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, imidazolil-, tiazolil-, pirazolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, 1,2,3- vagy 1,2,4-oxadiazolil-, 1,2,3- vagy 1,2,4-triazolil-, 1,2,3- vagy 1,2,4-tiadiazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 1,3,5- vagy 1,2,3- vagy 1,2,4-triazinil-, 1,2,4,5-tetrazinil-, indolil-, benzofuranil-, imidazolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, kinolil-, izokinolil-, cinnolinil-, ftalazinil-, kinazolinil- vagy kinoxalinilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben Rí csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált lehet;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R10 jelentése -(1-10 szénatomos alkil)-C(O)2R8 általános képletű csoport;
Rll jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált árucsoport, adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált heterociklilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; és
R13 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heterociklilcsoport vagy heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk az IL-8a vagy IL-δβ receptorokhoz kötődő IL-8 vagy egyéb kemokinek gátlását igénylő, az embertől eltérő egyéb emlősök állatgyógyászati kezelésére is. Az állatokban terápiásán vagy profilaktikusan kezelendő, kemokin médiáit betegségek körébe például az olyan betegállapotok tartoznak, amelyeket a Kezelési eljárások című fejezetben felsorolunk.
Alkalmasan Rj, jelentése hidrogénatom, -NRgR? általános képletű csoport, hidroxicsoport, -0Ra általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, aril-(2-4 szénatomos alkenil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heteroaril-(2-4 szénatomos alkenil)-csoport, heterociklilcsoport, heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy heterociklil- (2-4 szénatomos alkenil)-csoport, amely csoportok mindegyike adott esetben 1-3, a következő csoportból egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituenst hordozhat: halogénatom; nitrocsoport; 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport; cikloalkilcsoport; cikloalkil-(1-5 szénatomos alkil)-csoport; -0Ra; -C(O)Ra; -NRaC(0)-0Ra; -0C(0)NRgR7 általános képletű csoport;
aril-oxi-csoport; aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; hidroxicsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; -NRgC(O)Ra; -S(O)m>Ra;
-C(O)NRgR7 általános képletű csoport, karboxicsoport; -C(O)ORa; -S(O)2NRgR7; —NHS(O)2Ra általános képletű csoport; vagy a két Rb szubsztituens egy adott esetben szubsztituált és adott esetben telítetlen, 3-10 tagú gyűrűs csoportot képez, amely amellett, hogy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, egymástól függetlenül 1-3 >NRg általános képletű csoportot, oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot is tartalmazhat .
Alkalmasan Ra jelentése alkil-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-, heterociklil- vagy heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituált lehet.
Alkalmasan Rí jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; halogénatom; nitrocsoport; cianocsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropil- vagy propilcsoport; 1-10 szénatomos halogén-alkil-csoport, például trifluor-metil-csoport; 2-10 szénatomos alkenilcsoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi- vagy eotixcsoport; 1-10 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, például trifluor-metoxi-csoport; azidocsoport; - (CRgRs)qS(O)tR4 általános képletű csoport, ahol t értéke 0, 1 vagy 2; hidroxicsoport; 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, például hidroxi-metil- vagy hidroxi-etil-csoport; arilcsoport, például fenil- vagy naftilcsoport; aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, például benzilcsoport; aril-oxi-csoport, például fenoxicsoport; aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, például benzil-oxi-csoport; heteroarilcsoport; heteroaril-alkil-csoport; heteroaril-(2-10 szénatomos alkenil)-cső port; heteroaril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; aril-(2-10 szénatomos alkenil)-csoport; heteroaril-(2-10 szénatomos alkenil)-csoport; heterociklil-(2-10 szénatomos alkenil)-csoport; - (CRgRg)qNR4Rs; -(CRgRg)qC(0)NR4R5; -(2-10 szénatomos alkenil )-C(0)NR4R5; -(CRgRg)qC(0)NR4R10 általános képletű csoport; szulfocsoport; -S(0)3Rg; - (CRgRg) qC (0) Rn; -(2-10 szénatomos alkenil)-C (0) R11; -(2-10 szénatomos alkenil)-C (Ο) ORn; - (CRgRg) qC (0) OR11; - (CRgRg) q0C (0) Rn; - (CRgRg) qNR4C (0) Rn; - (CRgRg) qC (NR4) NR4R5; - (CRgRg) qNR4C (NR5) Rn; - (CRgRg) qNHS (0) 2R13; - (CRgRg)qS(0)2NR4R5 általános képletű csoport, ahol az alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril- és heterociklilcsoportok mindegyike adott esetben szubsztituált lehet.
A jelen leírásban alkalmazott az aril-, heteroaril- és heterociklil-tartalmú részek mind a gyűrűt, mind pedig az alkilcsoportot, illetve az alkenilcsoportot magukban foglalják. Ily módon a részek és a gyűrűk kifejezést egymással felcserélhetően használjuk.
Alkalmasan R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heterociklilcsoport, heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, adott esetben egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott további heteroatomot tartalmazó ciklusos csoportot képeznek.
Alkalmasan Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Alkalmasan R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Alkalmasan q értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, Ί, 8, 9 vagy 10.
Alkalmasan Rio jelentése -(1-10 szénatomos alkil)-C(O)2R8 általános képletű csoport, például karboxi-metil- vagy (metoxi-karbonil)-metil-csoport.
Alkalmasan R11 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált heterociklilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport.
Alkalmasan R12 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aril-alkil-csoport.
Alkalmasan R13 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heterociklilcsoport vagy heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amely csoportok mindegyike adott esetben szubsztituált lehet.
Alkalmasan Y jelentése furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, imidazolil-, tiazolil-, pirazolil-, izoxazolil-, izotia zolil-, 1,2,3- vagy 1,2,4-oxadiazolil-, 1,2,3- vagy 1,2,4-triazolil-, 1,2,3- vagy 1,2,4-tiadiazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 1,3,5- vagy 1,2,3- vagy 1,2,4-triazinil-, 1,2,4,5-tetrazinil-, indolil-, benzofuranil-, imidazolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, kinolil-, izokinolil-, cinnolinil-, ftalazinil-, kinazolinil- vagy kinoxalinilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben a következők közül kiválasztott 1-3 szubsztituenst hordozhat: -Rj általános képletű csoport; -(2-10 szénatomos alkenil)-C (0) ORn; - (CRgRg) qC (O)-OR12; - (CRgRg)qoc(θ) R117 -(CRgRg)qC(NR4)NR4R5; -(CRgRg)q-NR4C(NRs)Rh; - (CRgRg) qNR4C(0)Rn; - (CRgRg) qNHS (0) 2R13; vagy -(CRgRg)qS(O)2NR4R5 általános képletű csoport; vagy két Y csoport együtt -0-(CH2)s~0- általános képletű csoportot vagy egy öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen ciklusos csoportot képezhet; ahol az aril-, heteroaril- és heterociklilcsoportok mindegyike adott esetben szubsztituált lehet.
Alkalmasan s értéke 1, 2 vagy 3.
Alkalmasan Ra jelentése alkil-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-, heterociklilcsoport vagy heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituált lehet.
Amennyiben másképpen nem jelöljük, a jelen leírásban alkalmazott adott esetben szubsztituált kifejezés a következő atomokkal és/vagy csoportokkal történő szubsztitúciót jelöli: halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxicsoport; 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi- vagy etoxicsoport;
-S(O)m'(l-10 szénatomos alkil) általános képletű csoport, ahol m' értéke 0, 1 vagy 2, például metil-tio-, metil-szulfinilvagy metil-szulfonil-csoport; adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált aminocsoport, például -NR4R5 általános képletű csoport; -NHC(O)R4; -C(O)NR4R5 általános képletű csoport; karboxicsoport; -S(0)2NR4R5; -NHS(O)2R20 általános képletű csoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy terc-butil-csoport; 1-10 szénatomos halogén-alkil-csoport, például trifluor-metil-csoport; adott esetben szubsztituált arilcsoport, például fenilcsoport; adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, például benzilvagy fenetilcsoport; adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport; adott esetben szubsztituált heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport; adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; adott esetben szubsztituált heteroaril-alkilcsoport; ahol az említett aril-, heteroaril- vagy heterociklusos csoportok önmagukban is szubsztituáltak lehetnek egy vagy két, a következő atomok és/vagy csoportok közül kiválasztott szubsztituenssel: halogénatom; hidroxicsoport; hidroxi-alkil-csoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport; -S(O)m'(1-10 szénatomos alkil) általános képletű csoport; adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált aminocsoport, például -NR4R5 általános képletű csoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; 1-10 szénatomos halogén-alkil-csoport, például trifluor-metil-csoport .
Alkalmasan R20 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heteroaril csoport, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az alkalmas gyógyászatilag elfogadható sók az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek. Az ilyen sók közé tartoznak például a szervetlen és szerves savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, ecetsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, tej savval, oxálsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsavval, benzoesavval, szalicilsavval, fenil-ecetsavval és mandulasavval képezett savaddiciós sók. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit egy gyógyászatilag elfogadható kationnal is előállíthatjuk például azokban az esetekben, ahol egy szubsztituens egy karboxicsoportot tartalmaz. Az alkalmas gyógyászatilag elfogadható kationok az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek, például ebbe a körbe tartoznak — egyebek mellett — az alkálifém-, az alkáliföldfém-, az ammonium- és a kvaterner ammóniumionok.
A halogén- vagy halogénatom kifejezés a klór-, fluor-, bróm- és jódatomra vonatkozik.
Az 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilcsoport kifejezés — ha a lánchosszat másképpen nem korlátozzuk — 1-10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportra vonatkozik, amilyen például — egyebek mellett — a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentilcsoport stb.
A jelen leírásban alkalmazott cikloalkilcsoport kifejezés egy előnyösen 3-8 szénatomos gyűrűs csoportot jelöl, amilyen például — egyebek mellett — a ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport stb.
Az alkenilcsoport kifejezés — ha a lánchosszat másképpen nem korlátozzuk — 2-10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, legalább egy kettős kötéssel rendelkező csoportra vonatkozik, amilyen például — egyebek mellett — a vinil-, 1-propenil-, allil-, 2-metil-l-propenil-, 1-butenil-, 2-butenilcsoport stb.
Az arilcsoport” kifejezés fenilcsoportot és naftilcsoportot jelöl.
A heteroarilcsoport kifejezés (önmagában vagy bármely kombinációban, amilyen például a heteroaril-oxi-csoport vagy a heteroaril-alkil-csoport) egy olyan, 5-10 tagú aromás gyűrűrendszerből származó csoportra vonatkozik, amely a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomok csoportjából kiválasztott egy vagy több heteroatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokat eredményező vegyületek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: pírról, pirazol, furán, tiofén, kinolin, izokinolin, kinazolin, piridin, pirimidin, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol és benzimidazol.
A heterociklusos csoport vagy heterociklilcsoport kifejezés (önmagában vagy bármely kombinációban, amilyen például a heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy heterociklil-alkil-csoport) egy olyan, 4-10 tagú, telített vagy részlegesen telítetlen gyűrűrendszerből származó csoportra vonatkozik, amely egy vagy több gyűrűben a nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomok csoportjából kiválasztott egy vagy több heteroatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokat eredményező vegyületek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: pirrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahidropirán, tiomorfolin és imidazolidin. Ezenkívül a kénatom szulfonná vagy szulfoxiddá is oxidálható.
A jelen leírásban alkalmazott aralkilcsoport, heteroaril-alkil-csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport kifejezés egy olyan, a fentiekben meghatározott 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelöl, amelyhez egy arilcsoport, egy heteroaril-csoport vagy egy heterociklusos csoport kapcsolódik.
A szulfinilcsoport kifejezés a megfelelő szulfid S (0) oxidját jelöli, míg a szulfonilcsoport kifejezés a megfelelő szulfid teljesen oxidált S(0)2 származékára vonatkozik.
A jelen leírásban alkalmazott két Rí csoport (vagy két Y csoport) együtt egy öt- vagy hattagú, adott esetben telítetlen ciklusos csoportot képez kifejezés egy naftilén-gyűrűrendszer vagy egy olyan fenilcsoport kialakulására utal, amely egy ötvagy hattagú, részlegesen telítetlen, a fenilcsoporthoz kondenzált gyűrűvel, így egy 6 szénatomos cikloalkénnel, például ciklohexénnel, vagy egy 5 szénatomos cikloalkénnel, például ciklopenténnel rendelkezik.
Az (I) általános képletű vegyületek illusztratív példái közé tartoznak az alábbi vegyületek:
N-(2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-W-(2-piridil)18
-karbamid;
N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν’ -(2-klór-3-piridil)-karbamid;
N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(1-fenil-1,2,3-triazol-5-il)-karbamid;
N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(1,3-dimetil-5-pirazolil)-karbamid;
N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(l-metil-5-pirazolil)-karbamid;
N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(2-metil-3-piridil)-karbamid;
- N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(3,5-dimetil-4-izoxazolil)-karbamid;
- N-(2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(2-klór-l-N-oxid-3-piridil)-karbamid;
N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -{3-(benzil-oxi)-tieno[2,3-b]piridin-2-il}-karbamid;
N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(3-metil-4-izoxazolil)-karbamid; és
N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(5-metil-4-izoxazolil)-karbamid.
ELŐÁLLÍTÁSI ELJÁRÁSOK
Az (I) általános képletű vegyületeket szintetikus eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Néhány ilyen eljárást az alábbi reakcióvázlatokon is bemutatunk. A reakcióvázlatokon bemutatott eljárásokkal olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerhetünk, amelyekben a különféle változókban, például R, Rí és Z csoportokban lévő szubsztituensek adott esetben a jelzett reakcióknak megfelelő védőcsoportokat hordoznak. Ezekben az esetekben a védőcsoportok eltávolításával nyerjük a termékekből a fentiekben meghatározott végtermékeket. A karbamidváz kialakítását követően a fenti általános képleteknek megfelelő további vegyületeket a funkciós csoportok interkonverziójára szokásosan alkalmazott, a szakterületen jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
1. reakcióvázlat
a) i) NCS, ecetsav, víz, ii) nátrium-hidroxid, metanol, b) kénsav, salétromsav, c) nátrium-hidroxid, metanol, d) foszfor (V)-klorid, foszforil(V)-klorid, e) NHR'R, trietil-amin, metilén-diklorid
Az 1. reakcióvázlat szerinti 5 általános képletű kívánt
2,4-diklór-benzolszulfonamid-származékokat az 1. reakcióvázlat ·’’ szerinti eljárás alkalmazásával a kereskedelmi forgalomban kapható 2, 6-diklór-tiofenolból állíthatjuk elő. A merkaptánt protikus oldószer, például víz, ecetsav vagy egy alkohol, illetve az előbbiek keverékének a jelenlétében egy halogénezőszerrel, például N-klór-szukcinimiddel (NCS), N-bróm-szukcinimiddel (NBS), klórral vagy brómmal a megfelelő szulfonil-halogeniddé oxidálhatjuk. A szulfonil-halogenidet egy fém-hidroxiddal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal hidrolizálva a megfelelő szulfonsavsót állíthatjuk elő. Ezt követően a szulfonsavsót nitrálási körülmények között, így egy erős sav, például kénsav oldószerben salétromsavval nitráljuk, amelynek eredményeként a 3 képletű nitro-benzolszulfonsavat nyerjük. A 3 képletű nitro-benzolszulfonsavat egy háromlépéses eljárással alakítjuk át az 5 általános képletű szulfonamiddá, amelynek során először egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal, nátrium-hidriddel vagy nátrium-karbonáttal kialakítjuk a 4 képletű fémsót. A szulfonsavsót ezt követően foszfor(V)-klorid és oldószerként foszforil(V)-klorid alkalmazásával a szulfonil-kloriddá konvertáljuk. A szulfonil-kloridot nem protikus oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például trietil-amin jelenlétében -78 °C és 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban a HNR’R általános képletű kívánt aminnal reagáltatva a megfelelő 5 általános képletű szulfonamidot nyerjük. Az eljárás nemcsak 2,6-diklór-tiofenol esetén alkalmazható, például kiindulási vegyületekként 2,6-difluor-tiofenolt, 2,6-dibróm-tiofenol és 2,6-dijód-tiofenolt is felhasználhatunk. Az eljárással előállított vegyü letekben lévő halogénatomok nukleofilekkel, például alkil fiolátokkal, -alkoxidokkal, -aminokkal és -cianidokkal végzett nukleofil helyettesítési reakcióival a vegyületek a megfelelő ciano-, amino-, merkapto- vagy alkoxi-vegyületekké konvertálhatók. A halogénatomokat ezenkívül a szakterületen jól ismert palládiumos kapcsolási és karbonilezési reakciókkal tovább funkcionalizálhatjuk, amelynek eredményeként a megfelelő amidó-, karbonil-, alkenil-, alkil-, fenil- és heterociklil-szubsztituált (I) általános képletű termékeket állíthatjuk elő.
Az orto-klóratomot protikus vagy nem protikus oldószerben egy hidroxidbázis alkalmazásával, vagy pedig nem protikus oldószerben nátrium-hidridből és vízből in situ kialakított hidroxiddal szelektíven hidrolizálhatjuk, amelynek eredményeként egy 2. reakcióvázlat szerinti 2 általános képletű vegyületet állíthatunk elő. Ezt követően a nitrocsoportot számos redukálószerrel, például palládium/szén katalizátor jelenlétében alkalmazott hidrogénnel, vagy ón-klorid, vas, ródium vagy nátrium-szulfit alkalmazásával a kívánt 3 általános képletű anilinné redukálhatjuk.
2. reakcióvázlat
a) nátrium-hidrid, víz, tetrahidrofurán; b) palládium/szén katalizátor, hidrogéngáz, etil-acetát
Amennyiben a 2. reakcióvázlat szerinti 3 általános képletű anilin a kereskedelemben nem szerezhető be, a vegyületet a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk. A kereskedelmi forgalomban beszerezhető 1 általános képletű 3-klór-anilineket a szakterületen jól ismert standard körülmények között, például alkalmas szerves oldószerben, így metilén-dikloridban pivaloil-klorid és trietil-amin alkalmazásával átalakíthatjuk a megfelelő 2 általános képletű amidokká. Egy 2 általános képletű amidot alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, -20 °C és -40 °C közötti hőmérséklet-tartományban egy erős bázis, például butil-lítium feleslegével reagáltatva, majd a reakciót kén-dioxid-gázzal leállítva a megfelelő 3 általános képletű benzoxazollá konvertálhatunk. A 3 általános képletű szulfonsavat a szulfonil-klorid intermedieren keresztül alakíthatjuk át a 4 általános képletű szulfonamiddá. A 3 általános képletű szulfonsavból a szakterületen jól ismert standard reakciókörülmények, például alkalmas szerves oldószerben, így meti lén-dikloridban szulfonil-klorid (SO2CI2) alkalmazásával állíthatjuk elő a megfelelő szulfonil-klorid-származékot. A szulfonil-klorid intermediert ezt követően a szakterületen ismert reakciókörülmények alkalmazásával alakíthatjuk át a 4 általános képletű szulfonamiddá, például úgy, hogy a szulfonil-klorid köztiterméket alkalmas szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, alkalmas bázis, például trietil-amin jelenlétében a megfelelő HN (13^)2 általános képletű aminnal reagálta! juk. A 4 általános képletű benzoxazolból a szakterületen jól ismert standard hidrolízissel, például vizes kénsavval 85 °C-on végzett hidrolízissel nyerhetjük a kívánt 5 általános képletű hidroxi-anilint.
3. reakcióvázlat
a) pivaloil-klorid, trietil-amin; b) i. n-butil-litium (2 ekv.), -40 °C, tetrahidrofurán, ii. kén-dioxid; c) i. szulfonil-klorid (SO2CI2) , ii- HN(Rj,)2, trietil-amin; d) kénsav, viz
A karbamidot úgy alakíthatjuk ki, hogy a heterociklusos izocianátot a kívánt hidroxi-anilinnel kapcsoljuk. Amennyiben a kívánt heterociklusos izocianát instabil, amilyen például a (2-piridil)-izocianát, az izocianátot az acil-azid és a hidroxi-anilin előzetes összekeverésével a hidroxi-anilin jelenlétében állítjuk elő, amely esetben a heterociklusos izocianát in situ reakcióba lép a hidroxi-anilinnel. Az acil-azidot például úgy állíthatjuk elő, hogy a heteroxiklusos karboxivegyületet difenil-foszforil-aziddal (DPPA) reagálhatjuk, vagy pedig egy kétlépéses eljárásban először előállítjuk a sav halogenidját vagy vegyes anhidridjét, majd az aktivált származékot egy azidsóval, például nátrium-aziddal reagálhatjuk. Amennyiben az izocianát stabil, az izocianátot úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő heterociklusos amint trifoszgénnel reagáltatjuk.
4. reakcióvázlat
a) etil-(klór-formiát), trietil-amin, aceton/viz; b) nátrium
-azid; c) N,N-dimetil-formamid
Az izocianátot alternatív módon a karbamid másik oldalán is kialakíthatjuk, amelynek során először a hidroxilcsoportot standard védőcsoportokkal, például (terc-butil-dimetil-szilil)csoporttal (TBS) védjük. Az így kapott 5. reakcióvázlat szerinti 2 általános képletű védett hidroxi-anilint ezt követően standard eljárásokkal, például bázis, így trietil-amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében trifoszgénnel reagálhatva átalakítjuk az 5. reakcióvázlat szerinti 3 általános képletű vegyületté. Az izocianátot a következő lépésben a megfelelő heterociklusos aminnal reagáltatjuk, majd az így nyert karbamidból eltávolítjuk a hidroxilcsoport védőcsoportját, amelynek eredményeként az 5. reakcióvázlat szerinti 4 általános képletű kívánt vegyületet állítjuk elő.
5. reakcióvázlat
a) TBSC1, imid, metilén-diklorid; b) trifoszgén, trietil-amin, metilén-diklorid; c) Nr N-dimetil-formamid; d) (tetrabutil-ammó nium)-fluorid (TBAF) , metilén-diklorid
SZINTETIKUS PÉLDÁK
A találmányt a következő részben a vegyületek előállítási példáin keresztül ismertetjük részletesebben. Az előállítási példák csak illusztratív jellegűek, amelyek a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fok (°C) egységekben adjuk meg. Valamennyi oldószer a lehető legnagyobb tisztaságú. Amennyiben másképpen nem jelezzük, az összes reakciót vízmentes körülmények között, argonatmoszféra alatt hajtottuk végre.
A példákban a hőmérsékleti értékeket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg. Amennyiben másképpen nem jelezzük, a tömegspektrumokat gyorsatom-bombázásos módszer alkalmazásával VG Zab tömegspektrométeren vettük fel. Az 1H-NMR spektrumokat Bruker AM 250 vagy AM 400 spektrométer alkalmazásával 250 MHz vagy 400 MHz térerő mellett vettük fel. A multiplicitásokat a következő rövidítésekkel jelöljük: s = szingulett, d = dublett, t = triplet!, q = kvartett, m = multiplett, valamint br = széles szignál .
Általános eljárás
A 2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-anilin előállítása
a) [(2,6-Diklór-fenil)-szulfonil]-klorid
200 ml 3:1:4 térfogatarányú ecetsav/víz/metilén-diklorid keverékhez hozzáadtunk 10,0 g (55,8 mmol) 2,6-diklór-tiofenolt, 37,28 g (279 mmol) N-klór-szukcinimidet és 2,29 g (27,9 mmol) kálium-acetátot. Az így nyert keveréket 0 °C-on kevertettük, majd egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre melegítettük. A reak ciókeveréket meghígítottuk 200 ml metilén-dikloriddal, majd háromszor 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Maradékként 80 %-os kitermeléssel 11 g kívánt terméket nyertünk. 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,57 (d, 2H), 7,47 (t, 1H).
aa) 2,6-Diklór-3-nitro-benzolszulfonsav
35,53 g (0,146 mól) [(2,6-diklór-fenil)-szulfonil]-klorid 600 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 12,64 g (0,301 mól) lítium-hidroxid—hidrátot. A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően a szilárd anyag eltávolítása érdekében szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A visszamaradt metanol eltávolítása érdekében a maradékként nyert szilárd anyagot egy éjszakán keresztül vákuumban szárítottuk. A szilárd anyagot feloldottuk 300 ml tömény kénsavban, az oldatot jégfürdőben hűtöttük, majd 90 perc alatt lassan hozzáadtuk 35 ml kénsav és 13,2 ml salétromsav elegyét. A reakciókeveréket egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, ezt követően 1200 ml jeges vízre öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként a dihidrát formájában és 44,35 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a 2,3-diklór-3-nitro-benzolszulfonsavat. EI-MS (m/z) 270 (M-H) .
b) [(2,6-Diklór-3-nitro-fenil)-szulfonil]-klorid
44,35 g (0,144 mól) 2,3-diklór-3-nitro-benzolszulfonsav— —dihidrát 850 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 12,07 g (0,215 mól) kálium-hidroxidot. A reakciókeveréket 14 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően betöményítettük, majd a maradékként kapott szilárd anyagot egy éjszakán keresztül vákuumban szárítottuk. A szilárd anyaghoz hozzáadtunk előbb 30,00 g (0,144 mól) foszfor(V)-kloridot, majd 475 ml foszforil(V)-kloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd betöményítettük. A maradékként kapott keveréket felvettük etil-acetátban, majd jégfürdőben hűtöttük. A visszamaradt foszfor(V)-klorid elbontásához jégdarabokat adtunk az etil-acetátos keverékhez. Amennyiben buborékképződés történt, vizet adtunk a keverékhez, majd a vizes keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük, amelynek eredményeként 97 %-os kitermeléssel 40,42 g [(2,6-diklór-fenil)-szulfonil]-kloridot nyertünk. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7,88 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
c) 2,6-Diklór-3-nitro-benzolszulfonamid
9,48 g (32,6 mmol) [(2,6-diklór-3-nitro-fenil)-szulfonil]-klorid 105 ml metilén-dikloriddal készített és -78 °C-ra hűtött oldatába 6 órán keresztül ammóniagázt buborékoltattunk. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 6 M sósavoldattal megsavanyítottuk (pH > 1), majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, majd betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk.
Ennek eredményeként 71 %-os kitermeléssel 6,30 g kívánt termé két nyertünk. ^H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 8,26 (s, 2H) , 8,20 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).
d) 2-Hidroxi-6-klór-3-nitro-benzolszulfonamid
2,61 g (9,64 mmol) 2,6-diklór-benzolszulfonamid, 1,15 g (28,9 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 174 μΐ (9,64 mmol) víz keverékét argonatmoszféra alatt 3 napon keresztül 45 °C-on melegítettük. A reakció előrehaladását 1H-NMR-rel követtük nyomon. Ha a reakció még nem játszódott le teljesen, 0,1 ekvivalens vizet adtunk a reakciókeverékhez. Ami1 kor az H-NMR szerint a reakció már csaknem teljesen befejeződött, a reakciókeveréket betöményítettük. A maradékot meghígítottuk etil-acetáttal, majd 1 M sósavoldattal mostuk. A szerves fázist betöményítettük, majd a maradékként kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 50:48:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán/ecetsav oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 77 %-os kitermeléssel 1,87 g kívánt terméket izoláltunk. EI-MS (m/z) 250,84, 252,89 (M~) .
e) 3-Amino-2-hidroxi-6-klór-benzolszulfonamid g (11,9 mmol) 2-hidroxi-6-klór-3-nitro-benzolszulfonamid etil-acetáttal készített oldatához hozzáadtunk 1,24 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket argongázzal átöblítettük, majd Parr-készülékben 276 kPa (40 psi) nyomás alatt 25 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket Celite rétegen szűrtük, majd a szűrőréteget metanollal mostuk. Az oldószer lepárlását követően 95 %-os kitermeléssel 2,51 g kívánt terméket nyertünk. EI-MS (m/z) 222,75, 224,74 (Μ ).
f) N- (3,4-Diklőr-fenil)-2,2-dimetil-propionamid
150 g 3,4-diklór-anilin 1 liter terc-butil-metil-éterrel készített és 10-15 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 141 g (1,14 ekvivalens) 30 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a keveréket mechanikus (KPG) keverővei erőteljesen kevertettük. Ezt követően olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 30 °C alatt maradjon, 126 ml (trimetil-acetil)-kloridot (pivaloil-kloridot) adtunk a keverékhez. A beadagolás ideje alatt a reakciókeverék egy fehér, szilárd termék kiválása közben besűrűsödött. Amikor a beadagolás befejeződött (10-15 perc), a reakciókeveréket egy órán keresztül 30-35 °C-on melegítettük, majd lehűtöttük, végül pedig egy éjszakán keresztül -5 °C-on tartottuk. Ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, előbb 600 ml 9:1 térfogatarányú víz/metanol oldószereleggyel, majd 900 ml vízzel mostuk, végül pedig vákuumban szárítottuk, amelynek eredményeként szürkésfehér kristályok formájában és 195 g mennyiségben (86 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket. LCMS m/z 246 (M-H)+.
g) [(2-fcerc-Butil-6-klőr-7-benzoxazolil)-szulfonil]-klorid g (41 mmol) N- (3,4-diklór-fenil)-2,2-dimetil-propionamidot argonatmoszféra alatt feloldottunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az oldatot -72 °C-ra hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 64 ml (102 mmol) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot. Az így nyert oldatot 45 perc alatt körülbelül -50 °Cra melegítettük, majd 2 órán keresztül -25 °C és -10 °C közötti hőmérséklet-tartományban tartottuk. Az oldatot visszahűtöttük
-78 °C-ra, majd 30 percen keresztül kén-dioxid-gázt buborékoltattunk az oldatba'. A reakciókeveréket 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegítettük, majd argongázt buborékoltattunk az oldatba, miközben lehetővé tettük, hogy a melegítés során a kéndioxid feleslege egy kivezetőnyíláson át távozhasson. A tetrahidrofurános oldatot jégfürdőbe helyeztük, majd cseppenként hozzáadtunk 3,58 ml (44,9 romol) szulfonil-kloridot (szulfuril-klorid, SO2CI2) · Néhány perccel később az oldatot szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán keresztül ezen a hőmérsékleten tartottuk. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, a maradékot meghígítottuk etil-acetáttal, majd az oldatot vízzel mostuk. A szerves fázist aktív szénnel derítettük, majd a keveréket szűrtük. A szűrletet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük, amelynek eredményeként 98 %-os kitermeléssel 12,4 g címvegyületet nyertünk. 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H).
Általános eljárás A kívánt anilin előállítása a benzoxazol hidrolízisével
2-terc-Butil-6-klór-7-szulfamoil-benzoxazol 20 ml 1,4dioxánnal készített oldatához hozzáadtunk 4 ml vizet és 4 ml tömény kénsavat. A reakciókeveréket 14 órán keresztül 85 °C-on melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 25 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 14-ig meglúgosítottuk. A keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fe lett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük, amelynek eredményeként a kívánt terméket nyertük.
1. példa
A N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(2-piridil)-karbamid előállítása
a) 2-(Azido-karbonil)-piridin
1,0 g (8,12 mmol) pikolinsav 10 ml aceton és 3 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 1,7 ml (12,2 mmol) trietil-amint. A keveréket jégfürdőben 0 °C-ra hűtöttük, ezt követően hozzáadtunk 1,32 g (12,2 mmol) etil-(klór-formiát)-ot, a keveréket 1,5 órán keresztül 0 °C-on kevertettük, majd hozzáadtunk 0,844 g (13,0 mmol) nátrium-azidot. A reakciókeveréket további 1,5 órán át kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk metilén-dikloriddal, az oldatot vízzel mostuk, ezt követően a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Maradékként 68 %-os kitermeléssel 817 mg kívánt terméket nyertünk. H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8,74 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,55 (m, 1H). b) N- (2-Hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(2-piridil)-karbamid
300 mg (1,35 mmol) 3-amino-2-hidroxi-6-klór-benzolszulfonamidot és 400 mg (2,70 mmol) 2-(azido-karbonil)-piridint argonatmoszféra alatt feloldottunk 5 ml N, W-dimetil-formamidban, majd az oldatot 2 órán keresztül 80 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket további 20 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd Gilson HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során * · · ·4· eluensként 10:90 -> 90:10 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradienst alkalmaztunk (10 perc). Ennek eredményeként 62 %os kitermeléssel 287 mg kívánt terméket izoláltunk. LC-MS m/z 343,3 (M+) .
2. példa
A N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(2-klór-3-piridil)-karbamid előállítása
a) 3-(Azido-karbonil)-2-klór-piridin
1,0 g (6,35 minői) 2-klór-nikotinsav 14 ml aceton és 6 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 0,97 ml (6,98 mmol) trietil-amint. A keveréket jégfürdőben 0 °C-ra hűtöttük, ezt követően hozzáadtunk 1,03 g (9,5 mmol) etil-(klór-formiát)-ot, a keveréket 1,0 órán keresztül 0 °C-on kevertettük, majd hozzáadtunk 0,70 g (10,8 mmol) nátrium-azidot. A reakciókeveréket további 3 órán át kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk metilén-dikloriddal, az oldatot vízzel mostuk, ezt követően a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Maradékként 48 %os kitermeléssel 550 mg kívánt terméket nyertünk. H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8,57 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,37 (t, 1H).
b) N- (2-Hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(2-klór-3-
-piridil)-karbamid mg (0,22 mmol) 3-amino-2-hidroxi-6-klór-benzolszulfonamidot és 123 mg (0,67 mmol) 3-(azido-karbonil)-2-klór-piridint argonatmoszféra alatt feloldottunk 1 ml N, N-dimetil-formamidban, ezt követően az oldatot 3 napon keresztül szobahőmérsék34 ·«♦· létén kevertettük, majd Gilson HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 90:10 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradienst alkalmaztunk (10 perc). Ennek eredményeként 18 %-os kitermeléssel 15 mg kívánt terméket izoláltunk. LC-MS m/z 377,0 (M+) .
3. példa
Az N- (2-hidroxi~4-klór-3~szulfamoil-fenil)-Ν' -(1-fenil-l,2,3-triazol-5-il)-karbamid előállítása a) 5- (Azido-karbonil)-1-fenil-lH-l,2,3-triazol
500 mg (2,64 mmol) 1-fenil-lH-l, 2,3-triazol-5-karbonsav 10 ml aceton és 5 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 0,55 ml (3,96 mmol) trietil-amint. A keveréket jégfürdőben 0 °C-ra hűtöttük, ezt követően hozzáadtunk 573 mg (5,28 mmol) etil-(klór-formiát)-ot, a keveréket 1,5 órán keresztül 0 °C-on kevertettük, majd hozzáadtunk 0,844 g (13,0 mmol) nátrium-azidot. A reakciókeveréket további 1,5 órán át kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk metilén-dikloriddal, az oldatot vízzel mostuk, ezt követően a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Maradékként 18 %-os kitermeléssel 100 mg kívánt terméket nyertünk. 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8,30 (s, 1H) , 7,57 (t, 3H), 7,51 (d, 2H).
b) N- (2-Hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(1-fenil-l,2,3-triazol-5-il)-karbamid
104 mg (0,46 mmol) 3-amino-2-hidroxi-6-klór-benzolszulfonamidot és 100 mg (0,46 mmol) 5-(azido-karbonil)-1-fenil-lH·(-»« .1 »- » ζ<>·
-1,2,3-triazolt argonatmoszféra alatt feloldottunk 5 ml N,N-dimetil-formamidban, ezt követően az oldatot 3 napon keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd kétszer Gilson HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 —> 90:10 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradienst alkalmaztunk (10 perc). Ennek eredményeként 1,4 %-os kitermeléssel 2,7 mg kívánt terméket izoláltunk. LC-MS m/z 409,9 (M+).
4. példa
Az N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(1,3-dimetil-5-pirazolil)-karbamid előállítása
a) 5-(Azido-karbonil)-1,3-dimetil-pirazol
500 mg (2,64 mmol) 1,3-dimetil-5-pirazolkarbonsav 10 ml aceton és 5 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 0,75 ml (7,13 mmol) trietil-amint. A keveréket jégfürdőben 0 °C-ra hűtöttük, ezt követően hozzáadtunk 774 mg (7,13 mmol) etil-(klór-formiát)-ot, a keveréket 1,5 órán keresztül 0 °C-on keverhettük, majd hozzáadtunk 0,844 g (13,0 mmol) nátrium-azidot. A reakciókeveréket további 1,5 órán át kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk metilén-dikloriddal, az oldatot vízzel mostuk, ezt követően a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Maradékként 34 %-os kitermeléssel 203 mg kívánt terméket nyertünk. 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 6,60 (s, 1H) , 4,11 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
b) N- (2-Hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(1,3-dimetil-5-
-pirazolil)-karbamid
137 mg (0,61 mmol) 3-amino-2-hidroxi-6-klór-benzolszulfonamidot és 203 mg (1,23 mmol) 5-(azido-karbonil)-1,3-dimetil-pirazolt argonatmoszféra alatt feloldottunk 2 ml N, AT-dimetil-formamidban, ezt követően az oldatot 3 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd Gilson HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 —> 90:10 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradienst alkalmaztunk (10 perc). Ennek eredményeként 7,7 %-os kitermeléssel 17 mg kívánt terméket izoláltunk. LC-MS m/z 360,2 (M+) .
5. példa
Az N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(l-metil-5-pirazolil)-karbamid előállítása
a) 5-(Azido-karbonil)-1-metil-pirazol
500 mg (2,64 mmol) 1,3-dimetil-5-pirazolkarbonsav 6,6 ml aceton és 3,3 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 0,83 ml (5,94 mmol) trietil-amint. Ά keveréket jégfürdőben 0 °C-ra hűtöttük, ezt követően hozzáadtunk 774 mg (7,13 mmol) etil-(klór-formiát)-ot, a keveréket 2 órán keresztül 0 °C-on kevertettük, majd hozzáadtunk 0,52 g (7,92 mmol) nátrium-azidot. A reakciókeveréket további 2 órán át kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk metilén-dikloriddal, az oldatot vízzel mostuk, ezt követően a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Maradékként 47 %-os kitermeléssel 280 mg kívánt terméket nyertünk. 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,48 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,21 (s, 3H).
b) N- (2-Hidroxi-4-klór~3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(l-metil-5-pirazolil)-karbamid
100 mg (0,45 mmol) 3-amino-2-hidroxi-6-klór-benzolszulfonamidot és 280 mg (1,85 mmol) 5-(azido-karbonil)-1-metil-pirazolt argonatmoszféra alatt feloldottunk 2 ml N, N-dimetil-formamidban, ezt követően az oldatot 3 napon keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd Gilson HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 —> 90:10 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradienst alkalmaztunk (10 perc). Ennek eredményeként 7,7 %-os kitermeléssel 12 mg kívánt terméket izoláltunk. LC-MS m/z 346,0 (M+).
6. példa
A N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν’ -(2-metil-3-piridil)-karbamid előállítása
a) 3-(Azido-karbonil)-2-metil-piridin
500 mg (3,65 mmol) 2-metil-nikotinsav 6,6 ml aceton és 3,3 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 1,02 ml (7,3 mmol) trietil-amint. A keveréket jégfürdőben 0 °C-ra hűtöttük, ezt követően hozzáadtunk 0,79 g (7,3 mmol) etil-(klór-formiát)-ot, a keveréket 1,0 órán keresztül 0 °C-on kevertettük, majd hozzáadtunk 0,47 g (7,3 mmol) nátrium-azidot. A reakciókeveréket további 1,5 órán át kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk metilén-dikloriddal, az oldatot vízzel mostuk, ezt követően a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Maradékként 62 %os kitermeléssel 390 mg kívánt terméket nyertünk. H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8,67 (d, 1H), 8,21 (d, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 2,88 (s, 3H).
b) N— (2-Hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil) -Ν' - (2-xnetil-3-
-pirid.il) -karbamid mg (0,29 mmol) 3-amino-2-hidroxi-6-klór-benzolszulfonamidot és 390 mg (2,41 mmol) 3-(azido-karbonil)-2-metil-piridint argonatmoszféra alatt feloldottunk 1 ml N, N-dimetil-formamidban, ezt követően az oldatot 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd Gilson HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 -> 90:10 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradienst alkalmaztunk (10 perc). Ennek eredményeként 31 %-os kitermeléssel 32 mg kívánt terméket izoláltunk. LC-MS m/z 357,0 (M+).
7. példa
Az M-(2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil) -Ν' - (3,5-dimetil-4-izoxazolil)-karbamid előállítása
a) N— (2-Hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(3,5-dimetil-4-izoxazolil)-karbamid mg (0,23 mmol) 3-amino-2-hidroxi-6-klór-benzolszulfonamidot és 31 mg (0,23 mmol) (3,5-dimetil-4-izoxazolil)-izocianátot argonatmoszféra alatt feloldottunk 1,0 ml N, N-dimetil-formamidban, ezt követően az oldatot 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd Gilson HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 -> 90:10 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradienst alkalmaztunk (10 perc). Ennek eredményeként 49 %-os kitermeléssel 40 mg kívánt terméket izo láltunk. LC-MS m/z 361,0 (M+) .
8. példa
Az N- (2-hidroxi-4-klór-3-szul£amoil-fenil)-N’ -(5-metil-4-izoxazolil)-karbamid előállítása
a) 4-(Azido-karbonil)-5-metil-izoxazol
500 mg (3,94 mmol) 5-metil-4-izoxazolkarbonsav 10 ml aceton és 3 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 0,83 ml (5,91 mmol) trietil-amint. A keveréket jégfürdőben 0 °C-ra hűtöttük, ezt követően hozzáadtunk 640 mg (5,91 mmol) etil- (klór-formiát)-ot, a keveréket 1,5 órán keresztül 0 °C-on kevertettük, majd hozzáadtunk 410 mg (6,30 mmol) nátrium—azidot. A reakciókeveréket további 2 órán át kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk metilén-dikloriddal, az oldatot vízzel mostuk, ezt követően a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő kapcsolási reakcióban.
b) N- (2-Hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν’ -(5-metil-4-izoxazolil)-karbamid
238 mg (1,07 mmol) 3-amino-2-hidroxi-6-klór-benzolszulfonamidot és az előző lépésben kapott nyers 4-(azido-karbonil)-5-metil-izoxazolt argonatmoszféra alatt feloldottuk 5 ml N, N-dimetil-formamidban, ezt követően az oldatot 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd Gilson HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 —> 90:10 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradienst alkalmaztunk (10 perc). Ennek eredményeként 23 %-os kitermeléssel 86 mg kívánt terméket izoláltunk. LC-MS m/z 347,0 (M+) .
9. példa
Az N- (2-hidroxi-4-klór-3-sznlfamoil-fenil)-Ν' -(3-metil-4-izoxazolíl)-karbamid előállítása
a) N- (2-Hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(3-metil-4-izoxazolil)-karbamid
100 mg (0,79 mmol) 3-metil-4-izoxazolkarbonsavat argonatmoszféra alatt feloldottuk 2 ml N, N-dimetil-formamidban, az oldatot 80 °C-ra melegítettük, majd hozzáadtunk 216 mg (0,79 mmol) (difenil-foszforil)-azidot és 0,11 ml (0,79 mmol) trietil-amint. A reakciókeveréket további két órán át 80 °C-on melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtuk 176 mg (0,79 mmol) 3-amino-2-hidroxi-6-klór-benzolszulfonamid 1 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd Gilson HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 -> 90:10 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradienst alkalmaztunk (10 perc). Ennek eredményeként 16 %-os kitermeléssel 43 mg kívánt terméket izoláltunk. LC-MS m/z 347,0 (M+).
10. példa
Az N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-N1 -{3-(benzil-oxi)-tieno[2,3-b]piridin-2-il}-karbamid előállítása
a) N- (2-Hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-NP-{3-(benzil-
-oxi)-tieno[2,3-b]piridin-2-il}-karbamid
150 mg (0,53 mmol) 3-(benzil-oxi)-tieno[2,3-b]piridin-2-karbonsavat argonatmoszféra alatt feloldottuk 2 ml N, W-dimetil-formamidban, az oldatot 80 °C-ra melegítettük, majd hozzáadtunk 146 mg (0,53 mmol) (difenil-foszforil)-azidot, 117 mg (0,53 mmol) 3-amino-2-hidroxi-6-klór-benzolszulfonamidot és 0,054 ml (0,53 mmol) trietil-amint. A reakciókeveréket további 18 órán át 70 °C-on melegítettük, majd Gilson HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 —> 90:10 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradienst alkalmaztunk (10 perc). Ennek eredményeként 26 %-os kitermeléssel 70 mg kívánt terméket izoláltunk. LC-MS m/z 505,2 (M+) .
11. példa
A N- (2-hxdroxx-4-klór-3-szul£amoxl-fenxl)-Ν' -(2-klór-l-N-oxxd-3-pirxdil)-karbamid előállítása
a) N- (2-Hxdroxx-4-klór-3-szulfamoxl-fenil)-Ν' -(2-klór-l-W-oxxd-3-pxrxdxl)-karbamid mg (0,13 mmol) N-(2-hídroxí-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(2-klór-3-piridil)-karbamid, 1,5 ml 33 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxid-oldat és 5 ml ecetsav keverékét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd Gilson HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 -> 90:10 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradienst alkalmaztunk (10 perc). Ennek eredményeként 3 %-os kitermeléssel 1,7 mg kívánt terméket izoláltunk. LC-MS m/z 393,0 (M+).
12. példa
A N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(l-N-oxid-2-piridil)-karbamid előállítása
a) N- (2-Hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(l-N-oxid-2-piridil)-karbamid mg (0,13 mmol) N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν'-(2-piridil)-karbamid, 189 mg (0,62 mmol) 3-klór-perbenzoesav és 5 ml aceton keverékét egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd Gilson HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 —> 90:10 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradienst alkalmaztunk (10 perc). Ennek eredményeként 7 %-os kitermeléssel 11 mg kívánt terméket izoláltunk. LC-MS m/z 359,0 (M+) .
KEZELÉSI ELJÁRÁSOK
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók olyan betegségek humán vagy más emlős szervezetben történő profilaktikus vagy terápiás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amely betegségeket az emlőssejtek, például monociták és/vagy makrofágok, illetve más, az IL-8a vagy IL-δβ receptorhoz, más néven I. típusú vagy II. típusú receptorhoz kötődő kemokinek túlzott vagy szabályozatlan IL-δ citokintermelése súlyosbít vagy okoz.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy eljárás kemokin médiáit betegségek kezelésére, ahol a kemokin egy IL-8α vagy IL-δβ receptorhoz kötődő kemokin, amely eljárás során egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfő gadható sójának hatásos mennyiségét adjuk be. Közelebbről a kemokin IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 vagy NAP-2.
Az (I) általános képletű vegyületeket olyan mennyiségben adjuk be, amely elegendő a citokin funkció, különösen az IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 vagy NAP-2 funkció oly mértékű gátlásához, hogy a citokin funkció a normális szintekre vagy bizonyos esetekben a normális alatti szintekre csökkenjen, és így csillapítsa vagy megakadályozza a betegséget. A jelen találmánnyal összefüggésben az IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 vagy NAP-2 abnormális mennyiségei három tényezőből állnak össze: (i) a szabad IL-8 mennyisége legalább 1 pikogramm/milliliter értékű; (ii) bármely normálisnál nagyobb mennyiségű, IL-8-hoz, GROa-hoz, GROP-hoz, GROy-hoz, ΝΑΡ-2-höz vagy ENA-78-hoz kapcsolódó sejt; vagy (iii) az IL-8, GROa, GROp, GROy, ENA-78 vagy NAP-2 az alapszintnél nagyobb mennyiségben van jelen azokban sejtekben vagy szövetekben, amelyekben az IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 vagy NAP-2 termelődik.
Az (I) általános képletű vegyületek általában hosszabb ti/2 értéket és jobb orális biológiai hasznosíthatóságot mutattak, mint a WO 96/25157. és a WO 97/29743. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek.
Számos olyan betegállapot van, amelynek kialakulásában vagy súlyosbodásában szerepet játszik a túlzott vagy szabályozatlan IL-8 termelés. A kemokin médiáit betegségek körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: psoriasis, atopic dermatitis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, asztma, krónikus obstruktív pulmonalis betegség, előrehaladott lég zőszervi distressz szindróma, gyulladásos bélbetegség, Crohnféle betegség, colitis ulcerosa, stroke, szeptikus sokk, sclerosis multiplex, endotoxikus sokk, Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma, reperfúziós szív- vagy vesesérülés; glomerulonephritis, trombózis, graft versus host reakció, Alzheimer-betegség, allograft rejectio, malária, restenosis, angiogenesis, atherosclerosis, osteoporosis, gingivitis és nemkívánatos haematopoeticus őssejt-felszabadulás, valamint légzőszervi vírusok, herpeszvírusok és hepatitiszvírusok áltak okozott betegségek, meningitis, cysticus fibrosis, koraszülés, köhögés, pruritus, multiorganikus diszfunkció, trauma, rándulások, ficamok, zúzódások, psoriaticus arthritis, herpes, encephalitis, központi idegrendszeri vasculitis, traumás agysérülés, központi idegrendszeri tumorok, subarachnoid haemorrhage, műtét utáni trauma, interstitialis pneumonitis, hiperszenzitivitás, kristályindukált arthritis, akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, akut alkoholos hepatitisz, nekrotizáló enterocolitis, krónikus sinusitis, uveitis, polymyositosis, vasculitis, akne, gyomorés nyombélfekély, hasi betegség, esophagitis, glossitis, légúti elzáródás, légúti hiperreszponzivitás, bronchiolitis obliterans organizáló pneumonia, bronchiectasis, bronchiolitis, bronchiolitis obliterans, krónikus bronchitis, cor pulmonae, dyspnea, emphysema, hypercapnea, hyperinflatio, hypoxemia, hyperoxiaindukált gyulladások, hypoxia, műtéti tüdőtérfogat-csökkenés, pulmonalis fibrosis, pulmonalis hypertensio, jobb ventricularis hypertrophia, sarcoidosis, kis légúti betegség, ventillatiós
-perfusiós hibák, nehéz légzés, megfázás és lupus.
Az ilyen jellegű betegségeket masszív neutrofilbeszűrődés, T-sejt beszűrődés vagy neovascularis növekedés jellemzi. Valamennyi ilyen betegségben fokozott a gyulladásos helyre történő neutrofil-kemotaxisért vagy az irányított endothelialis sejtnövekedésért felelős IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 vagy NAP-2 termelés. Az egyéb gyulladási citokinekkel (IL-1, TNF és IL-6) ellentétben az IL-8, GROa, GROp, GROy, ENA-78 vagy NAP-2 rendelkezik azzal az egyedi jellemzővel, hogy elő tudja segíteni a neutrofil-kemotaxist, az enzimfelszabadulást, ezen belül az elasztáz-felszabadulást, valamint a szuperoxid-termelést és -aktiválást. Az α-kemokinek, de különösen az I. vagy II. típusú IL-8 receptorokon keresztül működő GROa, GROp, GROy, ENA-78 vagy NAP-2, az endothelialis sejtek irányított növekedésének elősegítése révén elősegíthetik a tumorok neovascularisatióját. Ennek megfelelően az IL-8 indukált kemotaxis vagy aktiváció gátlása közvetlenül csökkentheti a neutrofilbeszűrődést.
Az utóbbi időben bizonyítást nyert, hogy a kemokinek a HÍV fertőzések kezelésében is szerepet játszanak [Littleman et al.. Nature, 661 (1996); és Koup et al., Nature, 667 (1996)].
A jelenlegi eredmények alapján az IL-8 inhibitorok az atherosclerosis kezelésére is felhasználhatók. Boisvert megállapította [Boisvert et al., J. Clin. Invest., 101, 353-363 (1998)], hogy csontvelő-transzplantáció esetén LDL receptor hiányos egerekben az őssejteken (stem cells) (és így a monocitákon/makrofágokon) lévő IL-8 receptorok hiánya csökkenti az atheroscleroticus plakkok kifejlődését [további dokumentumok: Apostolopoulos et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 16, 1007
-1012 (1996); Liu et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 17, 317-323 (1997); Rus et al., Atherosclerosis, 127, 263-271 (1996); Wang et al., J. Biol. Chem., 271, 8837-8842 (1996); Yue et al., Eur. J. Pharmacol. 240, 81-84 (1993); Koch et al., Am. J. Pathol., 142, 1423-1431 (1993); Lee et al., Immunol. Lett., 53, 109-113 (1996); valamint Terkeltaub et al., Arterioscler. Thromb., 14, 47-53 (1994)].
A találmány a kemokin receptor antagonista (I) általános képletű vegyületek révén lehetőséget nyújt az akut állapotú központi idegrendszeri sérülések kezelésére, illetve a központi idegrendszeri sérülések veszélyének fokozottan kitett egyedek esetén a központi idegrendszeri sérülések megelőzésére is.
A jelen leírásban alkalmazott központi idegrendszeri sérülések kifejezés nyílt és penetráló fejsérülést, például műtéti vagy zárt fej traumás sérülést jelöl. A kifejezés ezenkívül magában foglalja az ischaemiás stroke-ot, különösen az agyi területet érintő ischaemiás stroke-ot is.
Az ischaemiás stroke-ot egy olyan fokális neurológiai rendellenességként definiálhatjuk, amely egy konkrét agyi terület elégtelen vérellátásának az eredménye, általában embólia, trombózis vagy az ér lokális atheromás elzáródásának a következménye. Ezekben az esetekben megnő a gyulladási citokinek szerepe, így a találmány lehetőséget nyújt az ilyen sérülések kezelésére is. Akut sérülés esetén viszonylag kis kezelésre van csak szükség.
A TNF-α egy gyulladás előtti (proinflammatorikus) hatásokkal rendelkező citokin, amelynek hatásai magukban foglalják az endothelialis leukocita adhéziós molekula expresszióját is. A leukociták beszűrődnek az ischaemiás agysérülés helyére, így a TNF-et gátló vagy a TNF mennyiségét csökkentő vegyületek felhasználhatók az ischaemiás agysérülés kezelésére [Liu et al., Stroke, 25 (7), 1481-1488 (1994)].
Zárt fej sérülési modelleket és kevert 5-LO/CO hatóanyagokkal végzett kezelést ismertetnek a következő szakirodalmi helyen: Shohami et al., J. of Vaisc. & Clinical Physiology and Pharmacology, 3 (2), 99-107 (1992). Azt találták, hogy a csökkenő ödémaképződést eredményező kezelés javítja a kezelt állatokban a funkcionális működést.
Az (I) általános képletű vegyületeket olyan mennyiségben adjuk be, ami elegendő ahhoz, hogy meggátolja az IL-8a vagy IL-δβ receptorhoz kötődő IL-8-nak az említett receptorokhoz történő kötődését, amit a neutrofil-kemotaxis és -aktiváció csökkenése bizonyít. Annak a fekismerése, hogy az (I) általános képletű vegyületek az IL-8 kötődésének az inhibitorai, az (I) általános képletű vegyületeknek az alábbiakban ismertetett in vitro receptor kötési vizsgálatokban kifejtett hatásain alapul. Az (I) általános képletű vegyületek a II. típusú IL-8 receptoroknak az inhibitorai.
A jelen leírásban alkalmazott IL-8 (által) médiáit betegség vagy (beteg)állapot kifejezés bármely és valamennyi olyan betegállapotra vonatkozik, amelyben az IL-8, GROa, GROP, GROy,
ENA-78 vagy NAP-2 szerepet játszik, akár magának az IL-8-nak, GROa-nak, GROp-nak, GROy-nak, NAP-2-nek vagy ENA-78-nak a képződése révén, akár ha az IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 vagy
NAP-2 okozza más monokin, egyebek mellett például IL-1, IL-6 vagy TNF felszabadulását. Ennek megfelelően IL-8 által médiáit betegállapotként veszünk figyelembe például egy olyan betegállapotot is, amelyben az IL-1 az elsődleges komponens, amely IL-1-nek a képződése vagy hatása az IL-8-ra adott válaszreakcióban teljesedik ki vagy választódik ki.
A jelen leírásban alkalmazott kemokin (által) médiáit betegség vagy (beteg)állapot kifejezés bármely és valamennyi olyan betegállapotra vonatkozik, amelyben egy egy IL-8a vagy IL-8p receptorhoz kötődő kemokin játszik szerepet, amilyen például — egyebek mellett — az IL-8, a GROa, a GROP, a GROy, a NAP-2 vagy az ENA-78. Ebbe a körbe tartozik az olyan betegség is, amelyben az IL-8 játszik szerepet, akár magának az IL-8-nak a képződése révén, akár ha az IL-8 okozza más monokin, egyebek mellett például IL-1, IL-6 vagy TNF felszabadulását. Ennek megfelelően IL-8 által médiáit betegállapotként veszünk figyelembe például egy olyan betegállapotot is, amelyben az IL-1 az elsődleges komponens, amely IL-l-nek a képződése vagy hatása az IL-8-ra adott válaszreakcióban teljesedik ki vagy választódik ki.
A jelen leírásban alkalmazott citokin kifejezés bármely olyan szekreltált polipeptidet magában foglal, amely befolyásolja a sejtek funkcionális működését, és amely egy olyan molekula, amely az immun-, a gyulladási vagy a haematopoeticus válaszreakcióban módosítja a sejtek közötti kölcsönhatásokat. A citokin magában foglal — egyebek mellett — például monokineket és limfokineket, függetlenül attól, hogy mely sejt termeli ezeket. Például egy monokint általában egy egymagvú sejt, pél dául egy makrofág és/vagy egy monocita termel és szekretál. Ugyanakkor azonban számos más sejt is termel monokineket, amilyenek például a következők: természetes killersejtek, fibroblasztok, bazofilek, neutrofilek, endothelialis sejtek, agy asztrociták, csontvelő stromasejtek, epidermális keratinociták és B-limfociták. A limfokineket általában limfocitasejtek termelik. A citokinek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-α) és tumor nekrózis faktor-béta (TNF-β).
A jelen leírásban alkalmazott kemokin kifejezés bármely olyan szekretált polipeptidet magában foglal, amely a fentiekben meghatározott citokinekhez hasonlóan befolyásolja a sejtek funkcionális működését, és amely egy olyan molekula, amely az immun-, a gyulladási vagy a haematopoeticus válaszreakcióban módosítja a sejtek közötti kölcsönhatásokat. A kemokinek elsődlegesen a sejt transzmembronokon keresztül szekretálódnak; a kemokinek specifikus fehérvérsejtek és leukociták, neutrofilek, monociták, makrofágok, T-sejtek, B-sejtek, endothelialis sejtek és simaizomsejtek kemotaxisát és aktivációját okozzák. A kemokinek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-β, PF4, valamint MCP 1, 2 és 3.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati felhasználásához a vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően gyógyszerkészítményekké formáljuk. A találmány oltalmi körébe tartozik egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely ·*·· egy (I) általános képletű vegyület hatásos, nemtoxikus mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületeket, gyógyászatilag elfogadható sóikat és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket a hatóanyagok beadására szolgáló szokásos módszerek bármelyikének alkalmazásával, például orális, topikális, parenteralis úton vagy inhaláció alkalmazásával beadhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket szokásos dózisformákban adhatjuk be, amely dózisformákat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet a szokásos formálási eljárásoknak megfelelően egy standard gyógyszerészeti hordozóval keverünk öszsze. Az (I) általános képletű vegyületeket szokásos adagolásban egy második, ismert gyógyászatilag aktív vegyülettel kombinálva is beadhatjuk. A formálási eljárások során az összetevőket a kívánt készítménynek megfelelően összekeverhetjük, granulálhatjuk és préselhetjük, illetve oldhatjuk. Meg kívánjuk jegyezni, hogy a gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy hígító formáját és jellegét az alkalmazandó hatóanyag mennyisége, a beadás választott módja és más jól ismert körülmények határozzák meg. A hordozónak olyan értelemben kell elfogadható-nak lennie, hogy a hordozónak egyrészt kompatíbilisnek kell lennie a készítmény egyéb összetevőivel, másrészt a hordozó nem lehet káros a befogadó szervezetre.
Az alkalmazott gyógyszerészeti hordozó például szilárd vagy cseppfolyós lehet. A szilárd hordozók példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: laktóz, gipsz, szacha51 róz, talkum, zselatin, agar, pektin, akácmézga, magnézium-sztearát, sztearinsav stb. A folyékony hordozók példái közé tartozik — egyebek mellett — a cukorszirup, a mogyoróolaj, az olívaolaj stb. Hasonló módon a hordozó vagy hígító a szakterületen jól ismert időkésleletető anyagot is tartalmazhat, amilyen például a gliceril-monosztearát vagy a gliceril-disztearát önmagában vagy egy viasszal együtt.
A legkülönfélébb gyógyszerészeti formákat használhatjuk. Ha például szilárd hordozót alkalmazunk, a kompozíciót tablettázhatjuk, elhelyezhetjük egy kemény zselatin kapszulában, alkalmazhatjuk por vagy pellet, illetve ostya vagy gyógycukorka formájában. A szilárd hordozó mennyisége széles határok között változtatható, de előnyösen körülbelül 25 mg és körülbelül 1 g közötti mennyiségű. Amennyiben folyékony hordozót alkalmazunk, a készítmény szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injektálható folyadék (például ampulla) vagy nemvizes folyékony szuszpenzió formájában lehet.
Az (I) általános képletű vegyületeket topikálisan is beadhatjuk; a topikális beadás nemszisztémás alkalmazási forma. Ennek során egy (I) általános képletű vegyületet külsőleg az epidermisre vagy a szájüregen belül visszük fel, illetve a vegyületet becseppentjük a szembe, a fülbe és az orrba. Az ilyen alkalmazás esetén a vegyület nem kerül jelentős mennyiségben a véráramba. Az ezzel ellentétes szisztémás beadás az orális, az intravénás, az intraperitonealis és az intramuszkuláris beadást foglalja magában.
A topikális beadásra alkalmas készítmények magukban fog lalják az olyan folyékony vagy félszilárd kompozíciókat, például linimetumokat, lóciókat, krémeket, kenőcsöket vagy pasztákat, amelyek képesek a bőrön áthatolva eljutni a gyulladás helyére, valamint a szembe, fülbe és orrba történő beadásra alkalmas cseppeket. Topikális alkalmazás esetén a hatóanyagnak a készítmény tömegére vonatkoztatott mennyisége 0,001 tömeg% és 10 tömeg% közötti értékű, például 1-2 tömeg%. A készítmény akár 10 tömeg% mennyiségű hatóanyagot is tartalmazhat, de előnyösen a kompozíció hatóanyag-koncentrációja 5 tömeg%nál kisebb, még előnyösebben 0,1 tömeg% és 1 tömeg% közötti értékű.
A találmány szerinti lóciók alkalmasak a bőrre vagy a szemre történő felvitelre. A szemre alkalmazható lóció olyan steril vizes oldatból állhat, amely adott esetben egy baktericid hatóanyagot is tartalmaz. Az ilyen készítményt a cseppek formálására alkalmazott eljárásokhoz hasonló módon állíthatjuk elő. A bőrön alkalmazható lóciók vagy a linimentumok száradásgyorsító és a bőrt hűtő anyagokat, például alkoholt vagy acetont és/vagy nedvesítőszert, például glicerint vagy egy olajat, például ricinusolajat vagy arachiszolajat (földimogyoró-olajat) is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti krémek, kenőcsök és paszták a hatóanyag külsőleges felvitelére szolgáló félszilárd készítmények. Ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot finoman eloszlatott vagy elporított formáját önmagában vagy egy vizes vagy nemvizes folyadékkal készített oldatként vagy szuszpenzióként egy alkalmas berendezés segítségével összekeverjük egy zsíros vagy nemzsíros alappal. Az említett alap — egyebek mellett — például a következőket tartalmazhatja: szénhidrogének, például kemény, lágy vagy folyékony paraffin, glicerin, méhviasz, fémes szappan; ragasztóanyag; természetes eredetű olaj, például mandula-, kukorica-, arachis- (földimogyoró-), ricinus- vagy olívaolaj; gyapjúzsír vagy származékai vagy egy zsírsav, például sztearinsav vagy olaj sav egy alkohollal, például propilénglikollal együtt, illetve egy makrogél. A készítmény alkalmas felületaktív anyagokat is tartalmazhat, amilyen például egy anionos, kationos vagy nemionos felületaktív anyag, így egy szorbitánészter vagy ennek egy poli(oxi-etilén)-származéka. A kompozíció ezenkívül szuszpendálószereket, például természetes gumikat, cellulózszármazékokat vagy szervetlen anyagokat, például kovasavakat és más összetevőket, például lanolint is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti cseppek steril vizes vagy olajos oldatokból vagy szuszpenziókból állhatnak, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk egy baktericid és/vagy fungicid hatóanyag és/vagy bármely más alkalmas prezervatívum, előnyösen egy felületaktív anyagot tartalmazó alkalmas vizes oldatában. Az így nyert oldatot szűrhetjük, majd egy alkalmas tartályba helyezhetjük, amely tartályt ezt követően lezárunk és autoklávban vagy 30 percen keresztül 98-100 °C hőmérsékleten tartva sterilezünk. Alternatív módon az oldatot szűréssel is sterilezhetjük, majd az így nyert oldatot aszeptikus körülmények között töltjük be a tartályba. A cseppekben történ felhasználásra alkalmas baktericid és fungicid hatóanyagok példái közé tartozik — egyebek mellett — a fenil-higany(II)-nitrát vagy -acetát (0,002 %) , a benzalkónium-klorid (0,01 %) és a klór-hexidin-acetát (0,01 %) . Az olajos oldatok előállítására alkalmas oldószerek körébe tartozik a glicerin, a hígított alkohol és a propilénglikol.
Az (I) általános képletű vegyületeket parenteralisan, azaz intravénás, intramuszkuláris, szubkután, intranasalis, intrarectalis, intravaginalis vagy intraperitonealis úton is beadhatjuk. A parenteralis beadás előnyös módjai közé a szubkután és az intramuszkuláris beadás tartozik. Az ilyen beadásra szolgáló alkalmas dózisformákat szokásos módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket inhalációval, például intranasalis és orális inhaláció útján is beadhatjuk. Az ilyen beadásra szolgáló alkalmas dózisformákat, például az aeroszol készítményeket és a dózisadagoló formákat szokásos módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek itt ismertetett alkalmazásának valamennyi eljárásában a napi orális dózis testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 80 mg közötti értékű. A napi parenteralis dózis testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,001 mg és körülbelül 80 mg közötti értékű. A napi topikális dózis előnyösen 0,1 mg és 150 mg közötti értékű, amelyet naponként egy-négy alkalommal, előnyösen egy nap kétszer vagy háromszor alkalmazunk. A napi inhalációs dózis testtömeg-kilogrammonként előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 1 mg közötti értékű. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója esetén az egyedi adagolás optimá lis mennyiségét és gyakoriságát a kezelendő állapot jellege és mértéke, a beadás formája, útja és helye, valamint a kezelendő beteg állapota határozza meg. Az említett optimális értékeket szokásos módszerek alkalmazásával határozhatjuk meg. Az ezen a területen jártas szakember számára az is nyilvánvaló, hogy az optimális kúrát, azaz egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója esetén a naponként beadandó dózisok számát, valamint a kezelés napjainak a számát a ezen a területen jártas szakember a szokásosan alkalmazott kezelésmeghatározási tesztek felhasználásával határozhatja meg.
A találmányt a következő részben biológiai példákon keresztül ismertetjük részletesebben. A biológiai példák csak illusztratív jellegűek, amelyek a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
BIOLÓGIAI PÉLDÁK
A találmány szerinti vegyületek IL-8 és GROa kemokin gátló hatásait a következő in vitro vizsgálattal határoztuk meg.
Recepbőrkötés! vizsgálatok
A kísérletet 2000 Ci/mmol fajlagos aktivitású humán rekom125 binans [ I]IL-8 (Amersham Corp., Arlington Heights, Illinois, Amerikai Egyesült Államok) és GROa (NEN - New England Nuclear) alkalmazásával végeztük. Valamennyi egyéb vegyszer analitikai tisztaságú volt. A rekombináns humán IL-8a és IL-δβ receptorok nagy mennyiségeit ismert módon [Holmes et al., Science, 253, 1278 (1991)], aranyhörcsög petefészeksejtekben egyedileg expresszáltuk. Az aranyhörcsög petefészekmembránokat ismert módon
[Haour et al., J. Biol. Chem. , 249, 2195-2205 (1974)] homogenizáltuk. Az ismert megodláshoz képest az egyetlen eltérés az volt, hogy a homogenizációs puffért 10 mM Tris-HCl, 1 mM magnézium-szulfát, 0,5 mM EDTA (etilén-diamin-tetraecetsav) , 1 mM MPMSF (α-toluolszulfonil-fluorid), 0,5 mg/liter Leupeptin, pH 7,5, pufferre cseréltük. A membránprotein-koncentrációt standardként bovin-szérumalbumint alkalmazva a Pierce Co. mikrovizsgálati készletével (kit) határoztuk meg. Valamennyi vizsgálatot 96 vájatú mikrolemezen végeztük. Minden egyes reakciókeverek a következő komponenseket tartalmazta: 0,25 nM I-IL-8 12 5 vagy I-GROa, és 0,5 μg/ml IL-8Ra vagy 1,0 gg/ml IL-8Rb membrán, 1,2 mM magnézium-szulfátot, 0,1 mM EDTA-t, 25 mM nátrium-kloridot és 0,03 % CHAPS-t tartalmazó 200 mM Bis-Trisporane és 0,4 mM Tris-HCl pufferben. Az előbbieken kívül az előzetesen dimetil-szulfoxidban oldott vizsgálandó hatóanyagot vagy vegyületet 0,01 nM és 100 μΜ közötti végkoncentrációhoz szükséges 125 mennyisegekben alkalmaztuk. A vizsgalatot a I-IL-8 hozzáadásával indítottuk. A lemezt egy órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd egy Tomtec készülékkel 1 % poli(etilén-imin)-nel blokkolt üvegszálas szűrőn szűrést végeztünk. A szűrőt 25 mM nátrium-klorid, 10 mM Tris-HCl, 1 mM magnézium-szulfát, 0,5 mM EDTA, 0,03 % CHAPS, pH 7,4 pufferre! háromszor mostuk, ezt követően szárítottuk, majd Betaplate folyadékszcintillációs számlálóval mértük a radioaktivitást. A rekombináns IL-8Ra vagy I. típusú receptort más néven nem-permisszív receptorként, míg az IL-8Rp vagy II. típusú receptort más néven permisszív receptorként is hivatkozzuk.
Ebben a vizsgálatban az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselői, nevezetesen az 1-106. példa szerinti vegyületek < 30 μΜ értékű pozitív inhibitor aktivitást mutattak.
Kemotaxis vizsgálat
A találmány szerinti vegyületek in vitro inhibitor jellemzőit standard neutrofil kemotaxis vizsgálattal (Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl. 1, Unit 6.12.3.) határoztuk meg. Humán vérből standard módon (Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1.) neutrofileket izoláltunk. Az IL-8, GROa, GROP, GROy és NAP-2 kemoattraktánsokat 0, 1 nM és 100 nM közötti koncentrációban egy 48 vájatú kamra (Neuro Probe, Cabin John, Maryland, Amerikai Egyesült Államok) alsó kamrájába helyeztük. A két kamrát 5 μιη-es polikarbonát szűrő választotta el. A találmány szerinti vegyületek vizsgálatakor a vegyületeket közvetlenül azt megelzőzően kevertük össze a sejtekkel (0,001-1000 nM) , hogy a sejteket behelyeztük a felső kamrába. Párásított, 5 % szén-dioxidot tartalmazó inkubátorban körülbelül 45-90 percen keresztül inkubáltuk a sejteket. Az inkubációs periódus végén a polikarbomát membránt eltávolítottuk, a felső oldalát mostuk, majd a membránt Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, Illinois, Amerikai Egyesült Államok) festékkel megfestettük. A kemokinhoz kemotaxált sejteket mikroszkóp segítségével vizuálisan megszámláltuk. Általában valamennyi minta esetén négy mezőt számláltunk meg, majd az így nyert számértékeket átlagolva a migrált sejtek átlagos számát kaptuk. Valamennyi mintát három párhuzamos kísérletben vizsgáltuk és az összes ve gyületet legalább négy alkalommal teszteltük. Bizonyos sejtekhez nem adtunk találmány szerinti vegyületet (pozitív kontroll) ; ezek a sejtek mutatták a maximális kemotaktikus válaszreakciót. Amikor negatív (stimulálatlan) kontrollra volt szükség, az alsó kamrába nem adtunk kemokint. A pozitív kontroll és a negatív kontroll közötti eltérés mutatja a sejtek kemotaktikus aktivitását.
Elasztáz-felszabadulási vizsgálat
A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltuk olyan szempontból is, hogy milyen mértékben képesek megakadályozni a humán neutrofilekből történő elasztáz-felszabadulást. Humán vérből standard módon (Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1.) neutrofileket izoláltunk. Ringer-oldatban (NaCl 118, KC1 4,56, NHCO3 25, KH2PO4 1,03, glükóz 11,1, HEPES 5 mN, pH 7,4) PMN sejteket (0,88-10 ) szuszpendáltunk, majd egy 96 vájatú lemez minden egyes vájatába 50 μΐ szuszpenziót helyeztünk. A lemezhez hozzáadtunk 50 μΐ (0,001-1000 nM) tesztvegyületet, 50 μΐ (20 μg/ml) Cytochalasin B-t és 50 μΐ Ringer-puffért. A sejteket 37 °C hőmérsékletű, 5 % szén-dioxidot tartalmazó, 95 %-os relatív páratartalmú inkubátorban felmelegítettük, majd a sejtekhez 0,01-1000 nM végkoncentrációban IL-8-at, GROa-t, GRC^-t, GROy-t és NAP-2-t adtunk. 45 perccel később a lemezeket 5 percen keresztül 800 g sebességgel centrifugáltuk, majd minden egyes vájatból eltávolítottunk 100 μΐ felülúszót. A felülúszót egy második 96 vájatú lemezre helyeztük, majd a vajatokhoz 6 μg/ml végkoncentrációban hozzáadtuk egy mesterséges elasztáz szubsztrát [MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (Nova Biochem, La Jolla, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok)] foszfátpufferelt fiziológiás soldattal készített oldatát. A lemezeket azonnal egy fluoreszcens 96 vájatú lemez leolvasóba (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok) helyeztük és három percenként ismert módon [Nakajima et al., J. Biol. Chem. , 254, 4027 (1979)] adatgyűjtést végeztünk. A PMN sejtekből felszabadult elasztáz mennyiségét a MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC degradáció sebességének mérésével számítottuk.
TNF-α vizsgálata traumás agysérülésben
A vizsgálat során patkányokban kísérleti úton indukált laterális folyadékperkussziós traumás agysérülést (traumatic brain injury; TBI) követően specifikus agyrégiókban meghatároztuk a tumor nekrózis faktor mRNS expresszióját. Kifejlett Sprague-Dawley patkányokat (n = 42) 60 mg/kg intraperitonealis nátrium-pentobarbitállal anesztetizáltunk, majd a bal temporoparietalis cortex fölé összpontosítva közepes súlyosságú (2,4 atm.) laterális folyadékperkussziós traumás agysérülést okoztunk az állatoknak (n = 18) , illetve az állatokat (n = 18) színlelt kezelésnek vetettük alá (anesztézia és sérülés nélküli beavatkozás). Az állatokat a beavatkozás utáni 1., 6. és 24. órában dekapitáció útján leöltük, eltávolítottuk az agyakat, majd szövetmintákat készítettünk a következő részekből: bal (sérült) parietalis cortex (LC); a kontralaterális jobb cortex azonos része (RC); a sérült parietalis cortex melletti cortex (LA); a jobb cortexben lévő megfelelő szomszédos terület (RA); bal hippocampus (LH); és jobb hippocampus (RH). Izolál tűk a teljes RNS-t, Northern-blot hibridizációt hajtottunk végre, majd egy TNF-α pozitív kontroll RNS-re (makrofág = 100 %) vonatkoztatva relatív mennyiségi meghatározást végeztünk. A sérülés után egy órával a traumatizált hemisphaerában a TNF-a mRNS expressziójának jelentős növekedését figyeltük meg az LH mintában (a pozitív kontroll 104 + 17 %-a, a színlelttel összehasonlítva p < 0,05), az LC mintában (105 + 21 %, p < 0,05), valamint az LA mintában (69 ± 8 %, p < 0,01) . A sérülés után hat órával is a TNF-α mRNS expressziójának növekedését figyeltük meg az LH mintában (46 ± 8 %, p < 0,05), az LC mintában (30 ± 3 %, p < 0,01), valamint az LA mintában (32 + 8 %, p < 0,01), amely a sérülés után 24 órával normalizálódott. A kontralaterális hemisphaerában a TNF-α mRNS expressziójának növekedését figyeltük meg a sérülés után egy órával az RH mintában (46 ± 2 %-a, p < 0,01), az RC mintában (4 ± 3 %), valamint az RA mintában (22 ± 8 %) , a sérülés után hat órával az RH mintában (28 ± 11 %-a), az RC mintában (7 ± 5 %), valamint az RA mintában (26 ± 6 %), viszont 24 órával a sérülés után ezen a területen már nem észleltünk a normálistól eltérő értékeket. A színlelt módon (sérülést nem okozó beavatkozással) kezelt vagy a természetes (nem kezelt) állatokban a vizsgált hat agy esetén az említett időpontokban egyik hemisphaerában sem figyeltünk meg konzisztens változást a TNF-α mRNS expressziójában. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a parasagittalis folyadékperkussziós agysérülést követően bizonyos specifikus agyi régiókban, köztük a nem-traumatizált hemisphaera specifikus agyi régióiban, a TNF-α mRNS expressziója átmenetileg megváltozik. Mivel a TNF-a alkalmas az idegnövekedési faktor (nerve growth factor; NGF) indukálására, valamint egyéb citokinek aktivált astrocytákból történő szabaddá válásának a stimulálására, a TNF-α génexpressziójának a poszttraumás megváltozása jelentős szerepet játszik a központi idegrendszeri traumára adott akut és regeneratív válaszreakcióban.
IL-β mRNS központi idegrendszeri sérülés modell
A vizsgálat során patkányokban kísérleti úton indukált laterális folyadékperkussziós traumás agysérülést (traumatic brain injury; TBI) követően specifikus agyrégiókban meghatároztuk az interleukin-ΐβ (IL-Ιβ) mRNS expresszióját. Kifejlett Sprague-Dawley patkányokat (n = 42) 60 mg/kg intraperitonealis nátrium-pentobarbitállal anesztetizáltunk, majd a bal temporoparietalis cortex fölé összpontosítva közepes súlyosságú (2,4 atm.) laterális folyadékperkussziós traumás agysérülést okoztunk az állatoknak (n = 18), illetve az állatokat (n = 18) színlelt kezelésnek vetettük alá (anesztézia és sérülés nélküli beavatkozás). Az állatokat a beavatkozás utáni 1., 6. és 24. órában dekapitáció útján leöltük, eltávolítottuk az agyakat, majd szövetmintákat készítettünk a következő részekből: bal (sérült) parietalis cortex (LC); a kontralaterális jobb cortex azonos része (RC); a sérült parietalis cortex melletti cortex (LA); a jobb cortexben lévő megfelelő szomszédos terület (RA); bal hippocampus (LH); és jobb hippocampus (RH). Izoláltuk a teljes RNS-t, Northern-blot hibridizációt hajtottunk végre, majd egy ugyanazon a gélen elhelyezkedő IL-Ιβ pozitív makrofág RNS százalékos radioaktivitására vonatkoztatva relatív mennyiségi meghatározást végeztünk az agyszövet IL-Ιβ mRNS-re vonatkozóan. Az agysérülés után egy órával a traumatizált hemisphaerában az IL-Ιβ mRNS expressziójának jelentős és szignifikáns növekedését figyeltük meg az LC mintában (a pozitív kontroll 20,0 ± 0,7 %-a, n = 6, a színlelttel összehasonlítva p < 0,05), az LH mintában (24,5 ± 0,9 %, p < 0,05), valamint az LA mintában (21,5 ± 3,1 %, p < 0,05). A sérülés után hat órával is magasabb értékeket figyeltünk meg az LC mintában (4,0 ± 0,4 %, n = 6, p < 0,05), valamint az LH mintában (5,0 ± 1,3 %, p < 0,05). A színlelt módon (sérülést nem okozó beavatkozással) kezelt vagy a természetes (nem kezelt) állatokban a vizsgált egyetlen területen sem tapasztaltunk IL-Ιβ mRNS expressziót. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a traumás agysérülést (TBI) követően parasagittalis folyadékperkussziós agysérülést követően bizonyos specifikus agyi régiókban az IL-Ιβ mRNS expressziója átmenetileg regionálisan stimulált. A citokineknek, köztük az ΙΕ-Ιβ-nak ezek a regionális változásai szerepet játszanak az agysérülés poszttraumás következményeiben.
A fenti leírás teljes mértékben ismerteti a találmányt, beleértve az előnyös megoldásokat is. A részletesen ismertetett megoldások módosításai és javításai is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Véleményünk szerint az ezen a területen jártas szakember a fenti leírás alapján teljes terjedelmében fel tudja használni a találmányt. A példák csak illusztratív jellegűek, amelyek semmilyen formában nem korlátozzák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét. A találmány terjedelmét (oltalmi körét) a mellékelt szabadalmi igénypontok határozzák meg.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK vegyület
    1. Egy (I) általános képletű
    OH (Rb)2NS(O)a^J^ (R,)m (I) — amelynek képletében
    Rb jelentése hidrogénatom, -NRgR7 általános képletű csoport, hidroxicsoport, -0Ra általános képletű csoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, aril-(2-4 szénatomos alkenil)-csoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heteroaril-(2-4 szénatomos alkenil)-csoport, heterociklilcsoport, heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy heterociklil-(2-4 szénatomos alkenil)-csoport, amely csoportok mindegyike adott esetben 1-3, a következő csoportból egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituenst hordozhat: halogénatom; nitrocsoport; 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport; -0Ra; -C(O)Ra; -NRaC(O)ORa; -OC(O)NRgR7 általános képletű csoport; hidroxicsoport; -NR9C(0)Ra; -S(O)m>Ra; -C(O)NRgR7 általános képletű csoport; karboxicsoport; -C(O)ORa; -S(O)bNRgR7; -NHS(0)3Ra általános képletű csoport; vagy a két Rfc szubsztituens egy adott esetben szubsztituált és adott esetben telítetlen, 3-10 tagú gyűrűs csoportot képez, amely amellett, hogy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, egymástól függetlenül 1-3 >NRa általános képletű csoportot, oxi-, tio-, szulfinilvagy szulfonilcsoportot is tartalmazhat;
    Ra jelentése alkil-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-, heterociklilcsoport vagy heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituált lehet ;
    m értéke 1, 2 vagy3;
    m' értéke 0, 1 vagy2;
    n értéke 1, 2 vagy3;
    q értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10;
    t értéke 0, 1 vagy2;
    s értéke 1, 2 vagy3;
    R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; halogénatom; nitrocsoport; cianocsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; 1-10 szénatomos halogén-alkil-csoport; 2-10 szénatomos alkenilcsoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport; 1-10 szénatomos halogén-alkoxi-csoport; azidocsoport; -S(O)tR4;
    - (CRsRs)qS(0)tR4 általános képletű csoport; hidroxicsoport; 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; árucsoport; aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; aril-(2-4 szénatomos alkenil)-csoport; aril-oxi-csoport; aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; heteroarilcsoport; heteroaril-alkil-csoport; heteroaril-(2-10 szénatomos alkenil)-csoport;
    heteroaril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; heterociklilcsoport; heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; heterociklil-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; heterociklil-(2-10 szénatomos alkenil)-csoport; -(CRsRs)qNR4Rs;
    - (CRsRs)qC(0)NR4R5; -(2-10 szénatomos alkenil)-C(O)NR4Rs;
    - (CRsR8)qC(0)NR4R10 általános képletű csoport; -S(O)3Rs;
    - (CRsRs)qC(0)R11; -(2-10 szénatomos alkenil)-C(0)R11;
    - (2-10 szénatomos alkenil)-C (Ο) ORn; - (CReRe) qC (0) ORn;
    - (CR8R8)qOC (0)Rn; - (CR8R8)qNR4C (0) Rn;
    - (CR8R8) qC (NR4) NR4R5 ; - (CR8R8 ) qNR4C (NR5) Rn;
    - (CRsRs) qNHS(0)2R13; - (CRsRs) qS (Ο) 2NR4R5 általános képletű csoport; vagy két Rí csoport együtt -0-(CH2)s_0- általános képletű csoportot vagy egy öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen ciklusos csoportot képezhet;
    ahol az alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril- és heterociklilcsoportok mindegyike adott esetben szubsztituált lehet; R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heterociklilcsoport, heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy
    R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, adott esetben egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott további heteroatomot tartalmazó ciklusos csoportot képeznek;
    R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, heteroaril-, aril-csoport, alkil-aril-, (1-4 szénatomos alkil)-heteroalkil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituált lehet; vagy
    Rg és R7 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, adott esetben egy, az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott további heteroatomot tartalmazó és adott esetben szubsztituált ciklusos csoportot képeznek;
    Y jelentése furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, imidazolil·-, tiazolil-, pirazolil-, izoxazolil-, izotiazolil·-, 1,2,3- vagy 1,2,4-oxadiazolil-, 1,2,3- vagy 1,2,4-triazoÜ1-, 1,2,3- vagy 1,2,4-tiadiazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 1,3,5- vagy 1,2,3- vagy 1,2,4-triazinil-, 1,2,4,5-tetrazinil-, indolil-, benzofuranil-, imidazolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, kinolil-, izokinolil-, cinnolinil-, ftalazinil-, kinazolinil- vagy kinoxalinilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben Rí csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált lehet;
    Rq jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R10 jelentése -(1-10 szénatomos alkil)-C(O)2R8 általános kép67 letű csoport;
    Rll jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált heterociklilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; és
    R13 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, heteroarilcsoport, heteroaril- (1-4 szénatomos alkil)-csoport, heterociklilcsoport vagy heterociklil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport — vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rí egy elektroszivó csoporttal a 4-es helyzetet szubsztituálja.
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R]_ jelentése halogénatom, metil-, ciano- vagy nitrocsoport.
  4. 4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben R]_ jelentése halogénatom.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben R]_ jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór- és/vagy brómatom.
  6. 6. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y egy monociklusos gyűrű 2’ vagy 3’ helyzetét monoszubsztituálja vagy 2' és 3' helyzetét diszubsztituálja.
  7. 7. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelenté se piridil- vagy pirazolilcsoport.
  8. 8. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rb jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy karboxicsoporttal vagy -C(O)ORa általános képletű csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  9. 9. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következő csoportból kiválasztva:
    N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(2-piridil)-karbamid;
    N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(2-klór-3-piridil)-karbamid;
    N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(1-fenil-l,2,3-triazol-5-il)-karbamid;
    N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(1,3-dimetil-5-pirazolil)-karbamid;
    N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(l-metil-5-pirazolil)-karbamid;
    N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(2-metil-3-piridil)-karbamid;
    N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(3,5-dimetil-4-izoxazolil)-karbamid;
    N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(2-klór-l-N-oxid-3-piridil)-karbamid;
    N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -{3-(benzil-oxi)-tieno[2,3-b]piridin-2-il}-karbamid;
    N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(3-metil-4-izoxazolil)-karbamid; és
    N- (2-hidroxi-4-klór-3-szulfamoil-fenil)-Ν' -(5-metil-469
    -izoxazolil)-karbamid.
  10. 10. Egy 9. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület a nátriumsójának a formájában van.
  11. 11. Egy 9. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület a káliumsójának a formájában van.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz.
  13. 13. Eljárás kemokin médiáit betegségek kezelésére emlősben, ahol a kemokin egy IL-8a vagy IL-δβ receptorhoz kötődik, azzal jellemezve, hogy az emlősnek beadjuk egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlős egy, a következő csoportból kiválasztott kemokin által médiáit betegségben szenved: psoriasis, atopic dermatitis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, asztma, krónikus obstruktív pulmonalis betegség, előrehaladott légzőszervi distressz szindróma, gyulladásos bélbetegség, Crohn-féle betegség, colitis ulcerosa, stroke, szeptikus sokk, sclerosis multiplex, endotoxikus sokk, Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma, reperfúziós szív- vagy vesesérülés; glomerulonephritis, trombózis, graft versus host reakció, Alzheimer-betegség, allograft rejectio, malária, restenosis, angiogenesis, atherosclerosis, osteoporosis, gingivitis és nemkívánatos haematopoeticus őssejt-felszabadulás, valamint légzőszerv! vírusok, herpeszvírusok és hepatitiszvírusok áltak okozott betegségek, meningitis, cysticus fibrosis, koraszülés, köhögés, pru- rítus, multiorganikus diszfunkció, trauma, rándulások, ficamok, zúzódások, psoriaticus arthritis, herpes, encephalitis, központi idegrendszeri vasculitis, traumás agysérülés, központi idegrendszeri tumorok, subarachnoid haemorrhage, műtét utáni trauma, interstitialis pneumonitis, hiperszenzitivitás, kristályindukált arthritis, akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, akut alkoholos hepatitisz, nekrotizáló enterocolitis, krónikus sinusitis, uveitis, polymyositosis, vasculitis, akne, gyomorés nyombélfekély, hasi betegség, esophagitis, glossitis, légúti elzáródás, légúti hiperreszponzivitás, bronchiolitis obliterans organizáló pneumonia, bronchiectasis, bronchiolitis, bronchiolitis obliterans, krónikus bronchitis, cor pulmonae, dyspnea, emphysema, hypercapnea, hyperinflatio, hypoxemia, hyperoxiaindukált gyulladások, hypoxia, műtéti tüdőtérfogat-csökkenés, pulmonalis fibrosis, pulmonalis hypertensio, jobb ventricularis hypertrophia, sarcoidosis, kis légúti betegség, ventillatiós-perfusiós hibák, nehéz légzés, megfázás és lupus.
    A meghatalmazott:
HU0302003A 2000-03-10 2001-03-09 Il-8 receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them HUP0302003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18841000P 2000-03-10 2000-03-10
PCT/US2001/007746 WO2001068568A2 (en) 2000-03-10 2001-03-09 Il-8 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0302003A2 true HUP0302003A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302003A3 HUP0302003A3 (en) 2005-06-28

Family

ID=22693024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302003A HUP0302003A3 (en) 2000-03-10 2001-03-09 Il-8 receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6608077B2 (hu)
EP (1) EP1261336B1 (hu)
JP (1) JP2003535820A (hu)
KR (1) KR20020083174A (hu)
CN (1) CN1635979A (hu)
AR (1) AR030273A1 (hu)
AT (1) ATE353215T1 (hu)
AU (2) AU4560601A (hu)
BR (1) BR0109002A (hu)
CA (1) CA2402891A1 (hu)
CO (1) CO5271660A1 (hu)
CY (1) CY1106514T1 (hu)
CZ (1) CZ20023007A3 (hu)
DE (1) DE60126480T2 (hu)
DK (1) DK1261336T3 (hu)
ES (1) ES2280350T3 (hu)
HU (1) HUP0302003A3 (hu)
IL (1) IL151431A0 (hu)
MX (1) MXPA02008818A (hu)
MY (1) MY133845A (hu)
NO (1) NO20024193L (hu)
NZ (1) NZ520912A (hu)
PL (1) PL363118A1 (hu)
PT (1) PT1261336E (hu)
WO (1) WO2001068568A2 (hu)
ZA (1) ZA200207216B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030689A1 (es) * 2000-03-14 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3-aminosulfonil-2-hidroxifenil urea, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de dichos compuestos en la manufactura de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
AR030753A1 (es) * 2000-09-25 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Uso de moduladores-proteina de il-8, groalfa, grobeta, grogamma, nap-2, y ena-78, para tratar infecciones viricas
GB0124848D0 (en) * 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
TW200418812A (en) * 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
ATE501128T1 (de) * 2003-12-03 2011-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,2,3-triazolamidderivate als inhibitoren der cytokinproduktion
EP1812008A4 (en) * 2004-10-20 2008-10-29 Smithkline Beecham Corp ANTAGONISTS OF THE IL-8 RECEPTOR
US8097626B2 (en) * 2006-04-21 2012-01-17 Glaxosmithkline Llc IL-8 receptor antagonists
PL2009992T3 (pl) * 2006-04-21 2012-11-30 Glaxosmithkline Llc Antagoniści receptora IL-8
CL2007001829A1 (es) * 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
RU2364405C1 (ru) * 2008-04-10 2009-08-20 Леонид Борисович Лазебник Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника
JP7092356B2 (ja) 2016-06-22 2022-06-28 フーダン ユニヴァーシティ ビアリール尿素誘導体またはそれらの塩、およびそれらの調製方法および使用
CN107522641B (zh) * 2016-06-22 2020-05-05 复旦大学 联芳基脲类衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN111727184B (zh) * 2018-01-11 2022-06-28 深圳嘉科生物科技有限公司 Cxcr2拮抗剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
CZ425598A3 (cs) 1996-06-27 1999-08-11 Smithkline Beecham Corporation Antagonista IL-8 receptoru
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8

Also Published As

Publication number Publication date
DE60126480T2 (de) 2007-06-14
EP1261336A4 (en) 2004-12-15
NO20024193D0 (no) 2002-09-03
ATE353215T1 (de) 2007-02-15
EP1261336A2 (en) 2002-12-04
CA2402891A1 (en) 2001-09-20
PL363118A1 (en) 2004-11-15
ES2280350T3 (es) 2007-09-16
HUP0302003A3 (en) 2005-06-28
CO5271660A1 (es) 2003-04-30
DE60126480D1 (de) 2007-03-22
MY133845A (en) 2007-11-30
KR20020083174A (ko) 2002-11-01
NZ520912A (en) 2005-02-25
CY1106514T1 (el) 2012-01-25
BR0109002A (pt) 2004-08-17
US6608077B2 (en) 2003-08-19
PT1261336E (pt) 2007-03-30
EP1261336B1 (en) 2007-02-07
WO2001068568A3 (en) 2002-03-21
MXPA02008818A (es) 2006-06-05
AU2001245606B2 (en) 2006-03-09
WO2001068568A2 (en) 2001-09-20
NO20024193L (no) 2002-09-03
IL151431A0 (en) 2003-04-10
CN1635979A (zh) 2005-07-06
DK1261336T3 (da) 2007-06-04
ZA200207216B (en) 2004-07-21
AR030273A1 (es) 2003-08-20
JP2003535820A (ja) 2003-12-02
CZ20023007A3 (cs) 2003-04-16
AU4560601A (en) 2001-09-24
US20030055286A1 (en) 2003-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6271261B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6218539B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6500863B1 (en) Hydroxy diphenyl urea sulfonamides as IL-8 receptor antagonists
HUP0302382A2 (hu) IL-8 receptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2000513359A (ja) Ｉｌ―８受容体拮抗薬
HUP0302003A2 (hu) Il-8 receptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0300599A2 (hu) Il-8 receptor antagonisták, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
AU2001245606A1 (en) IL-8 receptor antagonists
HUP0001940A2 (hu) Benzizotiazolszármazékok, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0302614A2 (hu) IL-8 receptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2001068569A2 (en) Il-8 receptor antagonists
US6248785B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6177448B1 (en) IL-8 receptor antagonists
HUP0201302A2 (hu) IL-8 receptor antagonista ciklusos guanidinszármazékok
WO2000072800A2 (en) Il-8 receptor antagonists
WO2001076530A2 (en) Il-8 receptor antagonists
US20030050298A1 (en) Il-8 receptor antagonists
EP1039903A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US20030032802A1 (en) IL8-receptor antagonists
EP0948330A1 (en) Il-8 receptor antagonists
HUP0300305A2 (hu) IL-8 receptor antagonisták, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
WO2000069435A1 (en) Il-8 receptor antagonists
HUP9904303A2 (en) Il-8 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished