HUP0302531A2 - Citalopramot tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Citalopramot tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0302531A2
HUP0302531A2 HU0302531A HUP0302531A HUP0302531A2 HU P0302531 A2 HUP0302531 A2 HU P0302531A2 HU 0302531 A HU0302531 A HU 0302531A HU P0302531 A HUP0302531 A HU P0302531A HU P0302531 A2 HUP0302531 A2 HU P0302531A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
citalopram
particle size
active ingredient
solid dosage
weight
Prior art date
Application number
HU0302531A
Other languages
English (en)
Inventor
Per Holm
Ken Liljegren
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of HUP0302531A2 publication Critical patent/HUP0302531A2/hu
Publication of HUP0302531A3 publication Critical patent/HUP0302531A3/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány hatóanyagként citalopramot, azaz 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuránkarbonitrilt tartalmazó, szilárd dózisegység formájúgyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek citaloprambázis vagyennek gyógyászatilag elfogadható sója és adott esetben agyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyébsegédanyag hengeres tömörítését mint műveletet magába foglalóeljárással kerülnek előállításra. Ezek a készítmények -citaloprambázisként számítva - 2-60 tömeg%, előnyösebben 10-40 tömeg%,a leginkább előnyösen 15-25 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Atalálmány szerinti megoldás előnye, hogy a hengeres tömörítés kevésbéenergiaigényes és jóval kevésbé bonyolult és költséges berendezésekbenvégrehajtható, mint a citalopram-szemcseméret növelésére korábbanhasznosított nedves vagy ömledék granulálás. Ó

Description

P03 025 J
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
CITALOPRAMOT TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
A találmány olyan új gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként citalopramot, azaz l-[3-(dimetilamino)propil]-l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidro-5-izobenzofuránkarbonitrilt tartalmaznak.
A citalopram jól ismert antidepresszáns hatású hatóanyag, amelynek szerkezete az (I) képletnek felel meg. Ez a vegyület szelektív központilag hatékony szerotonin (5-hidroxitriptamin; 5-HT) újrafelvételt gátló anyag, így antidepresszáns aktivitásokat mutat.
A citalopramot először a 4 136 193 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak megfelelő 2 657 013 számú német közrebocsátási iratban ismertették. Ebben a közrebocsátási iratban leírnak továbbá a citalopram előállítására egy előállítási módszert, továbbá utalnak egy olyan további módszerre, amelye felhasználható citalopram előállítására. Az előállított citalopramot a leírás szerint kristályos formában oxalátsóként, hidrobromidsóként, illetve hidrokloridsóként különítették el. Elkülönítették továbbá a citalopram bázist is, 0,03 Hgmm nyomáson 175 °C forráspontú olajként. Ebben a publikációban ugyancsak említik citalopram-sókat tartalmazó tabletták előállítását. A citalopram hidrobromidsóként, illetve hidrokloridsóként van kereskedelmi forgalomban.
Kristályos citalopram bázis előállítását ismertetjük a DK 2000/00402 számú függő dán szabadalmi bejelentésünkben. Ebben a szabadalmi publikációban ismertetjük a kristályos citalopram bázis előállítását és a kristályos citalopram bázis mint köztitermék alkalmazását nyers citalopram-hidrobromid tiszta citalopram-hidrobromiddá történő tisztítása során. Ebben a publikációban ugyancsak utalunk citalopram bázist tartalmazó tabletták előállítására.
Számos országban a citalopram kereskedelmi forgalomban van olyan tabletták alakjában, amelyeket nedvesen granulált citalopram-hidrobromid, laktóz és más segédanyagok sajtolása útján állítanak elő.
Jól ismert az a tény, hogy reprodukálható összetételű tabletták előállításához arra van szükség, hogy az összes száraz komponensnek jó folyási tulajdonságai legyenek. Elő lehet
99092-3086 MR
-2állítani tablettákat a komponensek közvetlen sajtolásával azokban az esetekben, amikor a hatóanyagnak jó folyási tulajdonságai vannak. Számos esetben azonban, különösen ha a hatóanyag szemcsemérete kicsiny, a hatóanyag hajlamos összetapadásra vagy gyenge folyási tulajdonságokat mutat.
Továbbá, ha kis szemcseméretű hatóanyagokat összekeverünk nagyobb szemcseméretű segédanyagokkal, akkor jellegzetesen a szemcsék szétválnak a tablettázási folyamat során.
A kicsiny szemcseméret, rossz folyékonyság és a szétválás problémáit hagyományosan rendszerint úgy oldják meg hagyományosan, hogy a hatóanyag szemcseméretét növelik, többnyire a hatóanyag önmagában vagy egy töltőanyaggal és/vagy más hagyományos tablettázó komponensekkel együtt történő granulálása útján.
Az egyik ilyen szokásosan alkalmazott granulálási módszer az úgynevezett nedves granulálási eljárás. Ezt a módszert alkalmazva a szilárd komponenseket (hatóanyagok, töltőanyagok, kötőanyagok stb.) összekeverik, majd vízzel vagy egy másik nedvesítőszerrel, például egy alkohollal nedvesítik, ezt követően pedig a megnedvesített szilárd anyagokból agglomerátumokat vagy granulákat építenek fel. A nedves tömörítést addig végzik, míg a kívánatos homogén szemcseméretet el nem érik, amikor a granulált terméket szárítják.
A nedves granulálás egy alternatívája az úgynevezett ömledék granulálás, amely mint hőhatással végzett granulálási eljárás is ismeretes, ennek során ugyanis egy alacsony olvadáspontú szilárd anyagot hasznosítanak mint granulálószert. Először a száraz szilárd komponenseket összekeverik, majd addig melegítik, míg a kötőanyag meg nem ömlik. Amikor a kötőanyag cseppfolyóssá válik és a szemcsék felületén szétterjed, a szemcsék egymáshoz fognak tapadni és granulákat fognak képezni. Hűtés hatására a kötőanyag megszilárdul, száraz granulált terméket képezve.
Mind a nedves granulálás, mind az ömledék granulálás energiaigényes műveletek, amelyek esetében szükség van bonyolult és költséges berendezésekre, valamint technikai ismeretekre.
A citalopram-hidrobromid előállítására szolgáló eljárás eredményeképpen igen kicsiny szemcseméretű, azaz 2-20 pm méretű termék képződik, amelynek - számos más, kis szemcseméretű szemcsés termékhez hasonlóan - igen gyenge folyási tulajdonságai vannak. Ezért tehát tablettázás során a citalopram megfelelő adagolásának biztosítása céljából szükségesnek tartották nagyobb szemcseméretű és javított folyási tulajdonságokkal rendelkező citalopramgranulátum előállítását.
.··. .··. .: ···:
·« · · ·« ·« · ·«
-3A kereskedelmi forgalomban lévő, citalopramot tartalmazó tabletta különböző segédanyagok felhasználásával készült, fluidizált ágyon szárított, nedvesen granulált citalopramhidrobromidot tartalmazó tabletta.
A szemcseméret növelésére szolgáló harmadik módszer az úgynevezett hengeres tömörítés, amelynek során a szemcseméret nagyobbítást mechanikai eszközökkel végzik. E módszert alkalmazva a száraz szilárd anyagokat összesajtolják két henger között, amelynek következtében olyan réteg képződik, melyet ezt követően összetörik granulátummá mechanikai eszközökkel, például forgó malomban és oszcilláló szitákkal.
A hengeres tömörítésnél a granulálás integrálása egyetlen berendezésbe azt az eredményt adja, hogy az eljárást nehéz szabályozni, miáltal igen széles vagy éppenséggel bimodális szemcseméret-eloszlás jelentkezik. A széles vagy bimodális szemcseméret-eloszlások gyakran hátrányos hatásúak, így például gyengék a folyási tulajdonságok, vagy szétválás vagy szétkeveredés jön létre, ami gátolja a gyógyászatilag elfogadható szilárd halmazállapotú dózisegység azonos összetétellel való előállítását.
Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hengeres tömörítés kevesebb eljárási lépést igényel, jóval kevésbé időigényes és olcsóbb, mint a nedves vagy ömledék-granulálást magába foglaló eljárások, fennáll az igény citalopram-hidrobromid hengeres tömörítésére szolgáló eljárásra.
Sikerült megkerülnünk azokat az akadályokat, amelyek mostanságig gátolták citalopram tabletták hengeres tömörítését.
Meglepő módon felismertük, hogy sajtolt tabletták előállítására hasznosítható olyan, hengeres tömörítéssel előállított granulátum, amely lényegében hígítatlan citalopramból áll és a töltőanyag közepes szemcseméretével összevethető közepes szemcseméretü, annak ellenére, hogy a granulátumnak széles vagy bimodális szemcseméret-eloszlása van.
Ugyancsak meglepő módon felismertük, hogy sajtolt tabletták előállítására alkalmas egy olyan granulátum, amelyet citalopram és a kész gyógyászati készítményhez szükséges összes komponens - kivéve egy kis mennyiségű csúsztatót - összekeverésével kapott keverék hengeres tömörítése útján kaptunk, annak ellenére, hogy a granulátumnak széles vagy bimodális a szemcseméret-eloszlása.
A kapszulákba történő pontos adagolás is lehetséges ilyen, hengeres tömörítéssel készült granulákkal.
A találmány célja tehát új, hengerekkel tömörített citalopramot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása. A találmány további célja citalopramot tartalmazó kapszulák előállítá.··. .··. .: ···:
• ··· · · ··· »· · · ·* ·* · ·« ··
-4sa. A találmány még további célja citalopramot tartalmazó, hengerekkel tömörített granulátum előállítása. A találmány célja végül eljárás kidolgozása citalopram hengeres tömörítésére.
A fentiek alapján a találmány többek között a következőkre vonatkozik - önmagában vagy kombinációban.
Szilárd dózisegység, amely citalopram bázis vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója hengeres tömörítése útján előállított citalopramot tartalmaz, illetve amelynél gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok lehetnek adott esetben összekeverve a hatóanyaggal granulálás előtt és adott esetben a hengerekkel tömörített granulátum össze lehet keverve a granulátumon kívüli, azaz extragranuláris gyógyászatilag elfogadható hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal, miután ezt a granulátumot vagy extragranuláris hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal készült keveréket tablettákká sajtoljuk vagy kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Citalopram bázist vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó granulátum, ahol ez a granulátum citalopram bázist vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot tartalmazó por hengeres tömörítésével került előállításra.
Eljárás citalopram bázist vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó granulátum előállítására, amelyre az jellemző, hogy citalopram bázist vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazó port hengeres tömörítésnek vetünk alá.
A citalopram tömöríthető önmagában vagy adott esetben kis mennyiségű csúsztatóval, például magnéziumsztearáttal összekeverve a tömörítőberendezés felületeihez való tapadás minimalizálása céljából. Ezt követően a granulátumot összekeverhetjük az extragranuláris komponensekkel olyan keverék előállítása céljából, amelyet azután tablettákká sajtolunk vagy kemény zselatinkapszulákba töltünk.
A lehetőségek másik végéről szemlélve a citalopramot összekeverhetjük az összes alkalmazott egyéb komponenssel a tömörítés előtt, vagy - adott esetben - az összes komponenssel, kivéve egy kis mennyiségű csúsztatót, amelyet a tömörítés után adagolunk. Ekkor a granulátum - adott esetben csúsztatóval összekeverve - alkalmas tablettázásra vagy kemény zselatinkapszulába való töltésre. Az összes komponens meg van kötve a granulátumban és nem képes szeparálódni.
A citalopram és adott esetben további gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok granulátummá történő hengeres tömörítése - mely felhasználható gyógyászatilag elfogadható, szilárd halmazállapotú dózisegységek előállítására - azzal a nagy • ·· ·♦·♦··» « ·· ··· ·« · • ·· · · · ··
-5előnnyel bír, hogy az időigényes melegítési vagy szárítási lépést igénylő nedves vagy ömledék granulálás elkerülhető.
A leírásban a szemcseméret-eloszlás kifejezés alatt Sympatec Helos típusú berendezésben lézer-diffrakcióval meghatározott ekvivalens gömbátmérők eloszlását értjük. A töltőanyagok és a nem tömörített citalopram szemcseméret-eloszlásait 1 bar diszperziv nyomás alatt határozzuk meg, míg a tömörített granulátumok szemcseméret-eloszlásait 0,2 bar diszperziv nyomáson határozzuk meg, hogy elkerülhető legyen a granulák dezaggregálódása, ami hibás eredményekhez vezethet. Az átlagos szemcseméret alatt ennek megfelelően az említett szemcseméret-eloszlás átlagát értjük.
így tehát a találmány egyik kiviteli alakja értelmében olyan tablettákra vonatkozik, amelyeket hengerekkel tömörített citalopram bázis vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója és gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok keverésének sajtolása útján kaptunk.
A találmány egy másik kiviteli alakja értelmében olyan kapszulákra vonatkozik, amelyeket hengerekkel tömörített citalopram bázis vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója és gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok keverékének kemény zselatinkapszulákba való töltése útján kaptunk.
A folyási, szétválási és szétkeveredési tulajdonságok és így a granulátumok tablettákká való sajtolásra vagy kemény zselatinkapszulákba való töltésre vonatkozó alkalmassága az átlagos szemcseméreten túlmenően a szemcseméret-eloszlástól függ.
Előnyösen a találmány szerinti szilárd halmazállapotú dózisegységek nem tartalmaznak kötőanyagot.
A találmány szerinti szilárd halmazállapotú dózisegységek 2-60 tömeg% hatóanyagot - citalopram bázisként számítva -, előnyösen 10-40 tömeg% hatóanyagot - citalopram bázisként számítva - és még előnyösebben 15-25 tömeg% hatóanyagot - citalopram bázisként számítva - tartalmazhatnak. Célszerűen a találmány szerinti szilárd halmazállapotú dózisegységek 20 tömeg% - citalopram bázisban számítva - hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti egyik előnyös kiviteli alak értelmében a találmány olyan szilárd halmazállapotú dózisegységre vonatkozik, amelyben a hatóanyag citalopram-hidrobromid vagy citalopram-hidroklorid. Előnyösen a találmány szerinti szilárd halmazállapotú dózisegységben a hatóanyag citalopram-hidrobromid. A találmány egy másik előnyös kiviteli alakja értelmében a szilárd halmazállapotú dózisegység hatóanyaga citalopram bázis.
A találmány szerinti szilárd halmazállapotú dózisegységek tartalmazhatnak töltőanyagokat, például laktózt vagy más cukrokat, így például szorbitot, mannitot, dextrózt és szacha• «·· · · ♦·· * ·*** ·Ο “*· *>Z. * .-1-
-6rózt; továbbá kalciumfoszfátokat (dibázikus, tribázikus, hidratált és vízmentes kalciumfoszfátot), keményítőt, módosított keményítőféleségeket, mikrokristályos cellulózt, kalciumfoszfátot és/vagy kalciumkarbonátot. Egy előnyös kiviteli alak értelmében a szilárd halmazállapotú dózisegység nem tartalmaz laktózt. Célszerűen a töltőanyag mikrokristályos cellulóz, például 5 a Penwest Pharmaceuticals cég által gyártott ProSolv SMCC90 vagy FMC Corporation által gyártott Avicel PH 200 vagy Avicel PH 101.
A hatóanyagon és a töltőanyagon túlmenően a szilárd halmazállapotú dózisegységek tartalmazhatnak különböző más hagyományos segédanyagokat, így például szétesést elősegítő anyagokat és adott esetben kisebb mennyiségben csúsztatókat, színezékeket és édesítőszere10 két.
A találmány értelmében hasznosítható csúsztatok közé tartozik egy vagy több fémsztearát (például magnézium-, kalcium- vagy nátriumsztearát), sztearinsav, viasz, hidrogénezett növényi olaj, talkum és kolloid szilíciumdioxid.
Célszerűen a csúsztató magnéziumsztearát vagy kalciumsztearát.
A szétesést elősegítő szerekre példaképpen megemlíthetjük a nátrium-keményítőglikollátot, kroszkarmellózt, crospovidone-t, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulózt, módosított kukoricakeményítőt, előzselatinizált keményítőt és természetes keményítőt.
Tömörítés után a hatóanyagot tartalmazó granulátum előnyösen legalább 40 pm átlagos szemcseméretű, még előnyösebben 40 pm és 250 pm közötti tartományba eső átlagos 20 szemcseméretű, még ennél is előnyösebben 45 pm és 200 pm közötti tartományba eső átlagos szemcseméretű és a leginkább előnyösen 50 pm és 180 pm közötti tartományba eső átlagos szemcseméretű.
A tömörítés előtt a hatóanyag por formájában van, amelynek előnyösen az átlagos szemcsemérete 20 pm, még előnyösebben 15 pm alatti.
A találmány szerinti szilárd halmazállapotú dózisegységek előállíthatok hagyományos módszerekkel, például fokozott beadási képességű tablettázó sajtolóberendezésben.
A találmány szerinti, töltött kemény zselatinkapszulák előállíthatok por alakú töltet töltésére alkalmas kapszula-töltőberendezésben.
A találmány egyik kiviteli alakja értelmében a citalopram hasznosított gyógyászatilag 30 elfogadható sójának kristályait a 4 136 193 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.
-7A találmány egyik kiviteli alakja értelmében a hasznosított citalopram bázis kristályait a DK 2000/00402 számú függő dán szabadalmi bejelentésünkben ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő.
A következőkben a találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
Citalopram-hidrobromid tömörítése
8000 g citalopram-hidrobromidot összekeverünk hagyományos keverőberendezésben 80 g magnéziumsztearáttal, majd a kapott keveréket Alexanderwerk WP120 x 40 V típusú hengeres tömörítőberendezésben tömörítjük.
A tömörítés paraméterei a következők:
a henger sebessége: 8 fordulat/perc a henger nyomása: 6,5 kN/cm2 (70 bar) furatsebesség: 35 fordulat/perc a termék átáramlási sebessége: 14 kg/óra sziták: 2,0 mm és 0,8 mm vákuum: bekapcsolva
A kapott granulátum a későbbi 3. példában ismertetésre kerülő tablettázás intragranuláris fázisát alkotja. A granulátum tulajdonságai a következők:
térfogatsúly: 0,40 g/ml adagolási sűrűség (1250 adagolás:): 0,52 g/ml a 15 mm-es nyíláson át mért folyóképesség: 5,3 g/sec.
A betáplálásra használt citalopram-hidrobromid, valamint a képződött granulátum részecskeméret eloszlásait az 1. táblázatban adjuk meg.
2. példa
Tömörítés az összes komponensre, kivéve a magnéziumsztearátot
Hagyományos keveréssel összekeverünk 3740 g citalopram-hidrobromidot 748 g Kollidon VA64 jelölésű anyagot mint kötőanyagot és 14209 g Avicel PH 101 jelölésű anyagot mint töltőanyagot, majd a kapott keveréket tömörítésnek vetjük alá Alexanderwerk WP 200 x 75 V típusú hengeres tömörítőberendezésben.
A tömörítés paraméterei a következők:
a henger sebessége: 6 fordulat/perc a henger nyomása: 7,8 kN/cm2 (90 bar) furatsebesség:
fordulat/perc •t
-δα termék átáramlási sebessége: 65 kg/óra sziták: 2,0 mm és 0,8 mm (100 fordulat/perc, illetve 70 fordulat/perc) vákuum: bekapcsolva.
A későbbiekben ismertetésre kerülő 4. példában leírt tablettázáshoz a kapott granulátum az intragranuláris fázis. A granulátum tulajdonságai a következők: térfogatsűrüség: 0,055 g/ml adagolási sűrűség (1250 adagolás:): 0,75 g/ml
A tömörítéshez beadagolásra került anyagok, valamint a képződött granulátum szemcseméret-eloszlásait az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat citalopram-hidrobromid kristályok (tömörítéshez beadagolt), az 1. és 2. példa szerinti tömörített termékek, továbbá a Kollidon VA 64, Avicel PH 101 és ProSolv SCMC90 jelölésű hordozóanyagok Sympatec Helos berendezésen mért szemcseméret-eloszlása
Mennyiség (%) Citalopram HBr (pm) 1. példa (pm) 2. példa (pm) Kollidon VA 64 (pm) Avicel PH 101 (pm) ProSolv SCMC90 (pm)
95 97,0 737 712 — 178 280
90 72,3 652 598 148 149 232
50 14,0 169 71,4 63,3 68,5 114
10 1,2 6,3 12,0 18,5 23,4 32,1
3. példa
Extragranuláris segédanyagokkal összekevert, tömörített citalopram-hidrobromid tablettázása
5800 g, az 1. példában ismertetett módon kapott tömörített anyagot összekeverünk 22765 g ProSolv SMCC90 jelölésű, szilíciumtartalmú mikrokristályos cellulózzal mint töltőanyaggal 100 1 térfogatú, Bohle PTM 200 jelölésű keverőberendezésben 7 fordulat/perc sebességgel 3 percen át. Ezután extra csúsztatóként 144 g magnéziumsztearátot adagolunk, majd a keverést 30 másodpercen át folytatjuk.
Az így kapott keverékből 25 kg-ot tablettázunk Fette P 1200 IC típusú tablettasajtoló berendezésben 50 000 vagy 125 000 tabletta/óra sebességgel. A granulátumot nyomás alatti betáplálóberendezéssel tápláljuk be. A tablettamag tömege 125 mg, ami megfelel egy tablettára vonatkoztatva 20 mg citalopram bázisnak.
-9A tablettázás során minden 4 000 tablettának megfelelő 500 g granulátumból mintákat veszünk. A tablettázást 184 000 tabletta gyártása után fejezzük be.
Mindegyik mintából két tablettát vizsgálatnak vetünk alá vizes oldatban ibolyántúli abszorpciós módszerrel, amely már előzetesen validálásra került. így összesen 92 tablettát 5 vetünk alá elemzésnek.
A citalopram-tartalmat illetően a relatív standard eltérés 4,4 %.
4. példa
Citalopram-hidrobromid, Kollidon VA64 és Avicel PH 101 tömörített keverékének tablettázása extragranuláris magnéziumsztearáttal
A 2. példa szerinti granulátumot összekeverjük magnéziumsztearáttal mint csúsztató- val. A keverést 100 1 térfogatú, Bohle PTM 200 jelölésű keverőberendezésben 7 fordulat/perc sebességgel 30 másodpercen át végezzük.
2. táblázat - tabletták összetétele
Intragranuláris fázis Intragranuláris fázisban %-os mennyiség Mennyiség (g) Tablettánként! %os mennyiség Tablettánkéntimg
Citalopram HBr 20,0 % 3740 19,9% 25,0
Kollidon VA64 4,0 % 748 4,0 % 5,0
Avicel PH 101 76,0 % 14209 75,6 % 95,0
Extragranuláris fázis
Magnéziumsztearát 0,5% 90 0,5 % 0,6
A fenti keverékből 18 kg-ot Fette P 1200 IC jelölésű tablettasajtoló berendezésben tablettázunk 50 000 - 125 000 tabletta/óra sebességgel. A granulátumot nyomás alatti táplálóberendezéssel adagoljuk be. A tablettamag tömege 125 mg, ami 20 mg citalopram bázisnak felel meg.
A tablettázás során minden 4 000 tablettának megfelelő minden 500 granulátumból mintákat veszünk. A tablettázást 124 000 tabletta legyártása után fejezzük be.
Mindegyik mintából két tablettát vizsgálatnak vetünk alá vizes oldatban ibolyántúli abszorpciós módszerrel, amely már előzetesen validálásra került. így összesen 92 tablettát vetünk alá elemzésnek.
A citalopram bázissal ekvivalens mennyiség relatív standard deviációja 1,2 %.

Claims (5)

  1. -10Szabadalmi igénypontok
    1. Citalopramot tartalmazó szilárd dózisegység forma, amely citalopram bázis vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója és adott esetben a gyógy szer gyártásban szokásosan 5 használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyag hengeres tömörítését mint műveletet magába foglaló eljárással kerül előállításra.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti szilárd dózisegység forma, amelynél a hatóanyag
    a) a hengeres tömörítésnél lényegében hígítatlan; vagy
    b) a hengeres tömörítésnél lényegében az összes egyéb komponenssel össze van ke10 verve.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti szilárd dózisegység forma, amely - citalopram bázisként számítva - 2-60 tömeg%, előnyösebben 10-40 tömeg%, a leginkább előnyösen 15-25 tömeg% hatóanyagot tartalmaz.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti szilárd dózisegység forma, amelynél tömö15 rítés után a hatóanyagot tartalmazó granulátum előnyösen legalább 40 pm átlagos szemcseméretű, még előnyösebben 40 pm és 250 pm közötti tartományba eső átlagos szemcseméretű, még ennél is előnyösebben 45 pm és 200 pm közötti tartományba eső átlagos szemcseméretű és a leginkább előnyösen 50 pm és 180 pm közötti tartományba eső átlagos szemcseméretű.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok szerinti szilárd dózisegység forma, amely hatóanyagként 20 citalopram-hidrobromidot vagy citalopram-hidrokloridot tartalmaz.
    A bejelentő helyett a meghatalmazott:
    Aktaszámunk: 99092-3086 - JG
HU0302531A 2001-01-05 2002-01-03 Pharmaceutical compositions containing citalopram HUP0302531A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200100016 2001-01-05
PCT/DK2002/000003 WO2002053133A1 (en) 2001-01-05 2002-01-03 Pharmaceutical composition containing citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0302531A2 true HUP0302531A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302531A3 HUP0302531A3 (en) 2007-06-28

Family

ID=8159961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302531A HUP0302531A3 (en) 2001-01-05 2002-01-03 Pharmaceutical compositions containing citalopram

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20040058989A1 (hu)
EP (1) EP1351667A1 (hu)
JP (1) JP2004517111A (hu)
KR (1) KR20030070088A (hu)
CN (1) CN1484523A (hu)
AU (1) AU2001100195B4 (hu)
BG (1) BG108034A (hu)
BR (1) BR0206272A (hu)
CA (1) CA2358356A1 (hu)
CZ (1) CZ20032119A3 (hu)
EA (1) EA005596B1 (hu)
HR (1) HRP20030546A2 (hu)
HU (1) HUP0302531A3 (hu)
IL (1) IL156547A0 (hu)
IS (1) IS6857A (hu)
MX (1) MXPA03005965A (hu)
NO (1) NO20033073D0 (hu)
PL (1) PL362358A1 (hu)
SK (1) SK9912003A3 (hu)
WO (1) WO2002053133A1 (hu)
YU (1) YU54503A (hu)
ZA (1) ZA200304860B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2406592C (en) * 2002-10-04 2003-09-30 Duchesnay Inc. Method of preparing pharmaceutical dosage forms containing multiple active ingredients
CA2518734A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Nirmal Mulye A process for preparing sustained release tablets
HU227491B1 (en) * 2003-11-25 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Tablet containing citalopram hydrogen bromide
US20110196032A1 (en) * 2005-05-20 2011-08-11 Ashish Gogia Pharmaceutical Dosage Form of an Antidepressant
CN100353939C (zh) * 2006-01-05 2007-12-12 昆明积大制药有限公司 含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1358915A (en) * 1971-09-13 1974-07-03 Merck & Co Inc Directly compressed tablet and composition therefor
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
US6977306B2 (en) * 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
CA2353693C (en) * 2000-08-10 2003-07-22 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical composition containing citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
CN1484523A (zh) 2004-03-24
EA005596B1 (ru) 2005-04-28
EP1351667A1 (en) 2003-10-15
MXPA03005965A (es) 2003-09-05
CZ20032119A3 (en) 2004-03-17
WO2002053133A1 (en) 2002-07-11
NO20033073L (no) 2003-07-04
BR0206272A (pt) 2003-12-30
PL362358A1 (en) 2004-10-18
JP2004517111A (ja) 2004-06-10
YU54503A (sh) 2006-05-25
AU2001100195A4 (en) 2001-08-16
IS6857A (is) 2003-06-23
US20040058989A1 (en) 2004-03-25
HUP0302531A3 (en) 2007-06-28
EA200300768A1 (ru) 2003-10-30
BG108034A (bg) 2005-02-28
CA2358356A1 (en) 2002-01-20
KR20030070088A (ko) 2003-08-27
NO20033073D0 (no) 2003-07-04
IL156547A0 (en) 2004-01-04
AU2001100195B4 (en) 2001-12-20
HRP20030546A2 (en) 2005-06-30
SK9912003A3 (en) 2003-12-02
ZA200304860B (en) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002355624B2 (en) Crystalline composition containing escitalopram
KR20110025908A (ko) Ｂｉｂｗ 2992를 포함하는 약제학적 고체 제형
AU2001100198B4 (en) Pharmaceutical composition containing citalopram
JP5575114B2 (ja) シュウ酸エスシタロプラムを含む粒状物
AU2001100195A4 (en) Pharmaceutical composition containing citalopram.
EP2387993B1 (en) Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
RU2463039C2 (ru) Эсциталопрам и твердая фармацевтическая композиция, его содержащая
AU2002216944A1 (en) Pharmaceutical composition containing citalopram
US20030109577A1 (en) Pharmaceutical composition containing citalopram
US20060257475A1 (en) Stable Sertraline Hydrochloride Formulation and Method
KR101306088B1 (ko) (ｒ)-(-)-２-[５-(４-플루오로페닐)-３-피리딜-메틸아미노메틸]크로만을 함유하는 고형 약제학적 조성물
HK1061211A (en) Pharmaceutical composition containing citalopram
ZA200300561B (en) Pharmaceutical composition containing citalopram.

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished