HUP0401366A2 - GABA analógot tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmény és eljárás az előállítására - Google Patents
GABA analógot tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmény és eljárás az előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0401366A2 HUP0401366A2 HU0401366A HUP0401366A HUP0401366A2 HU P0401366 A2 HUP0401366 A2 HU P0401366A2 HU 0401366 A HU0401366 A HU 0401366A HU P0401366 A HUP0401366 A HU P0401366A HU P0401366 A2 HUP0401366 A2 HU P0401366A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- liquid
- gabapentin
- polyhydroxy alcohol
- gaba analog
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 15
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 44
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 23
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 22
- -1 lactam compound Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 12
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 11
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 11
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 2-Azaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound C1NC(=O)CC21CCCCC2 JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- GUGXRXLTTHFKHC-ZETCQYMHSA-N (4s)-4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)C[C@@H]1CNC(=O)C1 GUGXRXLTTHFKHC-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 abstract 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 11
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 11
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 8
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 8
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 7
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 description 4
- 235000002118 Vaccinium oxycoccus Nutrition 0.000 description 4
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WRSFRDZQQUAKNA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 WRSFRDZQQUAKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JXSBZOVCVUSLIO-NQMVMOMDSA-N 2-[(1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)-6-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1CC[C@H]2[C@@](CN)(CC(O)=O)C[C@H]21 JXSBZOVCVUSLIO-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- JXSBZOVCVUSLIO-NRPADANISA-N 2-[(1s,5s,6r)-6-(aminomethyl)-6-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@](CN)(CC(O)=O)C[C@@H]21 JXSBZOVCVUSLIO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- JXSBZOVCVUSLIO-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(aminomethyl)-6-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1CCC2C(CN)(CC(O)=O)CC21 JXSBZOVCVUSLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZBLSYMXABKJKB-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(aminomethyl)-7-bicyclo[4.2.0]octanyl]acetic acid Chemical compound C1CCCC2C(CN)(CC(O)=O)CC21 LZBLSYMXABKJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGXRXLTTHFKHC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)CC1CNC(=O)C1 GUGXRXLTTHFKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 244000291414 Vaccinium oxycoccus Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
A jelen találmány tárgyát képező folyékony GABA-analógot tartalmazógyógyszerkészítmény legalább egy 2-6 közötti szénatomos polihidroxialkoholt tartalmaz, és az említett készítmény pH-értéke körülbelül 5,5és körülbelül 7,0 közötti. A találmány tárgyát képező két komponensűfolyékony gyógyszerkészítmény pedig első komponensként GABA analógbólés szilárd polihidroxi alkoholból álló porelegyet, valamint másodikkomponensként egy folyadékalapot tartalmaz. A találmány tárgyátképezik az előállításukra szolgáló eljárások, és az olyan agyibetegségekben, mint az epilepszia, az ájulásos rosszullétek, amozgásmennyiség csökkenés és a koponyasérülések, a degeneratív idegimegbetegedések, a depresszió, a mánia és a bipoláris megbetegedések, aszorongás, a pánikbetegség, a gyulladások, a vesegörcs, azálmatlanság, a gyomor-béltraktus károsodásai, az inkontinencia, afájdalom, értve ez alatt a neuropátiás fájdalmat, az izomfájdalmat, acsontváz fájdalmait és a migrént, szenvedő alanyok, így az emberek,kezelésére szolgáló eljárások a gyógyszerkészítmények terápiásanhatásos mennyiségének a felhasználásával. Ó
Description
77.598/SZE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A jelen találmány tárgyát gamma-amino-butirsav (GABA) analógot tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmények és azok előállítására szolgáló eljárások képezik, emellett a találmány tárgyát képezik az olyan agyi betegségekben, mint az epilepszia, az ájulásos rosszullétek, a mozgásmennyiség csökkenés és a koponya sérülések, a degeneratív idegi megbetegedések, a depresszió, a mánia és a bipoláris megbetegedések, a szorongás, a pánikbetegség, a gyulladások, a vesegörcs, az álmatlanság, a gyomor-béltraktus károsodásai, az inkontinencia, a fájdalom, értve ez alatt a neuropátiás fájdalmat, az izomfájdalmat, a csontváz fájdalmait és a migrént, szenvedő alanyoknak, így az embereknek, a kezelésére szolgáló készítmény alkalmazási módszerek.
A GABA az emlős központi idegrendszerben talált gátló aminosav. A szakirodalomban arról számolnak be, hogy a központi idegrendszerben a GABA idegi ingerület-átvitellel kapcsolatos rendellenességek okozhatnak olyan pszichiátriai és idegrendszeri betegségeket, illetve közreműködhetnek azok kialakulásában, mint az epilepszia, skizofrénia, Parkinson kór, Huntington’s Chorea és mozgászavar (dyskinesis) (lásd erre vonatkozóan a Saletu B., et al., International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 1986; 24: 362-373).
Az (1) képletű gabapentin-(l-(amino-metil)-ciklohexán-ecetsav) vegyület a véragy gáton való átjutásra képes GABA analóg. A gabapentinről megállapításra került, hogy extrém módon alacsony toxicitása mellett görcsös rángást gátló tulajdonsággal rendelkezik, és görcsoldó hatású. A gabapentin hatóanyagot jelenleg Neurontin® márkanév alatt hozzák forgalomba epilepsziás betegeknél jelentkező részleges eszméletvesztés kezelésében alkalmazott kiegészítő terápiás célra.
A 4,024,175 lajstromszámú és a 4,087,544 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások a gabapentin alkalmazását írják le az epilepszia
-2bizonyos formái, ájulásos rohamok, mozgászavar (dyskinesis) és koponya sérülések kezelésére. Emellett a gabapentin javítja az agyműködést, és ily módon alkalmazható a geriátriai betegek kezelésében. Az 5,084,479 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a gabapentin neurodegeneratív betegségekben történő alkalmazását ismerteti. Az 5,025,035 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a gabapentin depresszió kezelésében való alkalmazását írja le. Az 5,510,381 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a gabapentin mánia és bipoláris betegség kezelésében történő alkalmazását ismerteti. Az 5,792,796 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a gabapentin szorongás és pánik betegség kezelésében való alkalmazását írja le. A 6,127,418 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a gabapentin gyomor- és bélrendszeri károsodás kezelésében történő alkalmazását ismerteti. A 4,894,476 és a 4,960,931 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások a gabapentin új kristály-monohidrát formáját írják le. Az 5,133,451; 5,319,135; 5,362,883; 5,693,845; 5,091,567; valamint az 5,068,413 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások a gabapentin előállítására szolgáló eljárásokat írnak le, valamint az eljárásokban felhasználásra kerülő köztitermékeket ismertetik. Valamennyi fentiekben felsorolt egyesült államokbeli szabadalmi leírás teljes egészében a jelen találmányhoz tartozó technika állásának részét képezi.
Az 5,563,175 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (2) képletű pregabalin-((S)-4-amino-3-(2-metil-propil)-butánsav) a rohamokkal, ideértve az epilepsziás rohamot, járó betegségek kezelésére szolgáló másik GABA analóg, amely a jelen találmányhoz tartozó technika állásának részét képezi.
A 6,117,906 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a pregabalin szorongás kezelésére való felhasználása kerül ismertetésre; a 6,001,876 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a pregabalin fájdalom kezelésére történő felhasználása szerepel; a 6,127,418 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a pregabalin a gyomor- és bélrendszer károsodásának kezelésére való felhasználása kerül ismertetésre; az
-35,599,973; az 5,608,090, az 5,684,189; az 5,710,304; az 5,616,793; az 5,629,447; az 5,637,767; az 5,840,956; a 6,046,353; és a 6,028,214 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a pregabalin előállítására alkalmas eljárásokat, valamint az eljárásokban felhasznált közti termékeket ismertetik. Az összes a fentiekben hivatkozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a találmányhoz tartozó technika állásának részét képezi.
A 4,024,175 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a gabapentin enterálisan vagy parenterálisan történő adagolása szerepel széles dózis tartományon belül folyékony vagy szilárd formában. Ezt követően a 6,054,482 lajstromszámú a találmányhoz tartozó technika állásának részét képező amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetésre került, hogy a gabapentint laktámmá, azaz (3) képletű 2-azaspiro-[4,5]-dekán-3-on vegyületté alakították.
Továbbá nem várt módon szilárd fázisban és száraz tárolási körülmények között laktám képződésre került sor. Mivel a gabapentin laktám bizonyos toxicitást mutatott, biztonsági okból ennek a vegyületnek a mennyiségét minimálisra kellett csökkenteni. A további kutatások során beigazolódott, hogy a folyékony gabapentin készítményekben a laktám képződésével járó gyűrűzárás sokkal rövidebb idő alatt megy végbe, mint szilárd fázisban. Emellett kiderült, hogy a gabapentin nagyon keserű ízű. Végezetül pedig bizonyos betegségek kezelésében nagy dózisú gabapentin adagolásra van szükség. Néhány esetben a napi dózis adott betegeknél elérheti a 1500mg mennyiséget.
A fentiekben ismertetett körülményekre való tekintettel a gabapentin tartalmú gyógyszerkészítmények kiszerelése olyan szilárd dózis formák előállítására korlátozódik, mint a kapszulák vagy tabletták.
A pregabalin, hasonlóan a gabapentinhez, ugyancsak hajlamos laktám, azaz (4) képletű 4-izo-butil-pirrolidin-2-on, képződéssel járó ciklizációra.
Ily módon szükség van GABA analógokat tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmények előállítására. Főként folyékony gabapentin és pregabalin készítményekre lenne szükség kisgyermekek vagy idős betegek kezelésére, mivel a
-4betegeknek ezek a csoportjai olyan gabapentin vagy pregabalin dózisokat kívánnak, amelyeket könnyű lenyelni, és amelyek egyénre szabottan adagolhatok.
A jelen találmány tárgyát képző folyékony gyógyszerkészítmény a GABA analógokat magas koncentrációban tartalmazza, stabil, laktám tartalma alacsony, és íze elfogadható.
Meglepő és nem várt módon azt találtuk, hogy egy GABA analóg kiszerelhető egy olyan stabil folyékony gyógyszerkészítmény formájában, amely körülbelül 5,5 és 7,0 közötti pH mellett a GABA analóg laktámot csekély mennyiségben tartalmazza, és legalább egy polihidrixi alkoholt tartalmaz. Emellett a jelen találmány szerinti készítmény íze is elfogadható.
Mindezek alapján a jelen találmány tárgyát első aspektusból GABA analóg tartalmú folyékony gyógyszerkészítmény képezi, amely legalább egy 2-6 szénatomos polihidroxi alkoholt tartalmaz és pH értéke körülbelül 5,5 és körülbelül 7,0 közötti tartományba esik.
A jelen találmány tárgyát második aspektusból GABA analóg tartalmú folyékony gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárás képezi, amelynek (1) lépésében a 2-6 szénatomos polihidroxi alkoholt vízhez adjuk;
(2) lépésében az (1) lépésben kapott oldathoz hozzáadjuk a GABA analógot; valamint adott esetben a (3) lépésében a készítmény pH-ját körülbelül 5,5 és 7,0 közötti értékre állítjuk be ily módon a folyékony gyógyszerkészítményt állítva elő.
A jelen találmány tárgyát harmadik aspektusból GABA analóg tartalmú két komponensü folyékony gyógyszerkészítmény képezi, amely (a) első komponensként GABA analógból és szilárd polihidroxi alkoholból álló por elegyet;
(b) második komponensként egy folyadék alapot tartalmaz, ahol az (a) komponenst alkotó porelegyet adjuk a (b) komponens alkotó folyadék alaphoz ily módon folyékony gyógyszerkészítményt állítva elő.
-5- .......
A jelen találmány tárgyát negyedik aspektusból GABA analóg tartalmú két komponensű folyékony gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárás képezi, amelynek (1) lépésében a GABA analógot szilárd polihidroxi alkohollal elkeverjük por elegyet állítva elő;
(2) lépésében a polihidroxi alkoholt édesítőszerrel és aromaanyaggal vízben elkeverjük; valamint (3) lépésében a por elegyet a folyadék alaphoz adjuk, ily módon a folyékony gyógyszerkészítményt állítva elő.
A jelen találmány tárgyát ötödik aspektusból olyan GABA analóg tartalmú folyékony gyógyszerkészítmény képezi, amely az annak megfelelő laktámot kevesebb, mint 0,5 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
A jelen találmány tárgyát hatodik aspektusból a GABA analóg tartalmú folyékony gyógyszerkészítmény alkalmazási eljárása képezi olyan alanyoknak, ideértve az embereket is, kezelésére, akik bizonyos agyi betegségekben szenvednek, ideértve az epilepsziát, az ájulásos rosszulléteket, a mozgásmennyiség csökkenését és a koponya sérüléseket, a degeneratív idegi megbetegedéseket, a depressziót, a mániát és a bipoláris megbetegedéseket, a szorongást, a pánikbetegséget, a gyulladásokat, a vesegörcsöt, az álmatlanságot, a gyomor-béltraktus károsodásait, az inkontinenciát, a fájdalmat, értve ez alatt a neuropátiás fájdalmat, az izomfájdalmat, a csontváz fájdalmait és a migrént.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldást.
A jelen leírásban általunk használt polihidroxi alkohol elnevezés 2-6 szénatomos és 2-6 közötti számú hidroxil csoportot tartalmazó alkil vagy alifás alkoholt jelent, mint például a glicerin, xilitol, szorbitol, mannitol és ezekhez hasonlók.
GABA analóg fogalom alatt gamma-amino-butirsav szerkezetből származtatott vagy szerkezeten alapuló vegyületet értünk, mint például a gabapentin, pregabalin és ehhez hasonlók. A jelen találmány szerinti folyékony gyógyszerkészítményekben alkalmazható egyéb GABA analógok ismertetésre kerülnek például a 0125807.8 számú (bejelentés napja: 2001. október 26.) ideiglenes nagy
-6- .........
britanniai szabadalmi bejelentésben, a 0109635,3 számú (bejelentés napja: 2001. április 19.) ideiglenes nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben, valamint a megfelelő nemzetközi szabadalmi bejelentésben (PCT), amely a két hivatkozott ideiglenes szabadalmi bejelentés elsőbbségeit igényli, és amely 2002. áprilisában került bejelentésre. A fentiekben említett szabadalmi bejelentések teljes terjedelmükben a jelen találmányhoz tartozó technika állásának részét képezik. A fenti irodalmi hivatkozásokban szereplő GABA anlógok közül példaként említjük a mellékelt (I) - (XXV) képletü vegyületeket, amely képletekben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, az egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil, a 3-6 szénatomos cikloalkil, a fenil és a benzil csoportok közül kerül kiválasztásra, azzal a kikötéssel, hogy a (XVII) általános képletü triciklooktán vegyület esetét kivéve, az R es R jelentese nem egyidejűleg hidrogénatom.
A találmány céljára alkalmas vegyületek (ideértve azok sóit, szolvátjait és előgyógyszereit) a következők:
((lR,5S)-3-amino-metil-l,5-dimetil-biciklo-[3,2,0]-hept-3-il)-ecetsav;
((lS,5R)-3-amino-metil-l,5-dimetil-biciklo-[3,2,0]-hept-3-il)-ecetsav;
((lR,5S)-3-amino-metil-6,6-dimetil-biciklo-[3,l,0]-hex-3-il)-ecetsav;
((lS,5R)-3-amino-metil-6,6-dimetil-biciklo-[3,l,0]-hex-3-il)-ecetsav;
((lS,2S,5R)-2-amino-metil-6,6-dimetil-biciklo-[3,l,0]-hex-2-il)-ecetsav;
((lR,2S,5S)-2-amino-metil-6,6-dimetil-biciklo-[3,l,0]-hex-2-il)-ecetsav;
((1 S,2R,5 S)-2-amino-metil-6,6-dimetil-biciklo- [3,1,0] -hex-2-il)-ecetsav;
((ÍR,2R,5S)-2-amino-metil-6,6-dimetil-biciklo-[3,l,0]-hex-2-il)-ecetsav;
((ÍR,5R,6S)-6-amino-metil-biciklo-[3,2,0]-hept-6-il)-ecetsav;
((1 S,5 S,6S)-6-amino-metil-biciklo- [3,2,0] -hept-6-il)-ecetsav;
((1 R,5R,6R)-6-amino-metil-biciklo- [3,2,0] -hept-6-il)-ecetsav;
((lS,5S,6R)-6-amino-metil-biciklo-[3,2,0]-hept-6-il)-ecetsav;
cisz-((lS,2R,4S,5R)-3-amino-metil-2,4-dimetil-biciklo-[3,2,0]-hept-3-il)-ecetsav; transz-((lS,2R,4S,5R)-3-amino-metil-2,4-dimetil-biciklo-[3,2,0]-hept-3-il)-ecetsav; ((lS,5R,6S,7R)-3-amino-metil-6,7-dimetil-biciklo-[3,2,0]-hept-3-il)-ecetsav;
((lS,5R,6R,7S)-3-amino-metil-6,7-dimetil-biciklo-[3,2,0]-hept-3-il)-ecetsav; ((lR,2S,5S)-7-amino-metil-3,3-dimetil-triciklo-[3,3,0,0]-okt-7-il)-ecetsav; ((lR,6R,7S)-7-amino-metil-biciklo-[4,2,0]-okt-7-il)-ecetsav;
((lS,6S,7S)-7-amino-metil-biciklo-[4,2,0]-okt-7-il)-ecetsav;
((lR,6R,7R)-7-amino-metil-biciklo-[4,2,0]-okt-7-il)-ecetsav;
((lS,6S,7R)-7-amino-metil-biciklo-[4,2,0]-okt-7-il)-ecetsav;
((lR,7R,8S)-8-amino-metil-biciklo-[5,2,0]-non-8-il)-ecetsav;
((1 S,7S,8S)-8-amino-metil-biciklo- [5,2,0]-non-8-il)-ecetsav;
((lR,7R,8R)-8-amino-metil-biciklo-[5,2,0]-non-8-il)-ecetsav;
((1 S,7S,8R)-8-amino-metil-biciklo-[5,2,0] -non-8-il)-ecetsav; [(lR,5R,6S)-6-(amino-metil)-biciklo-[3,2,0]-hept-6-il]-ecetsav;
[(lS,5S,6R)-6-(amino-metil)-biciklo-[3,2,0]-hept-6-il]-ecetsav; [(lRS,5RS,6RS)-6-(amino-metil)-biciklo-[3,2,0]-hept-6-il]-ecetsav; és [(lRS,6RS,7SR)-7-(amino-metil)-biciklo-[4,2,0]-okt-7-il]-ecetsav.
A jelen találmány tárgyát olyan folyékony gyógyszerkészítmények képezik, amelyek olyan GABA analóg vegyületet tartalmaznak, mint a gabapentin, pregabalin, és ehhez hasonlók.
A gabapentin rövid úton előállítható az 5,132,451; 5,319,135; 5,362,883; 5,693,845; 5,091,567; és az 5,068,413 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon.
A pregabalin rövid úton előállítható az 5,563,175; 5,599,973; 5,608,090; 5,684,189; 5,710,304; 5,616,793; 5,629,447; 5,637,767; 5,840,956; 6,046,353; és a 6,028,214 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon.
A jelen találmány szerinti fenti vegyületeket tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmények előállításakor felhasználásra kerülő gyógyszerészetileg elfogadható hordozók szilárdak és folyékonyak.
A folyadék formájú készítmények oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat, például vizet vagy bizonyos glikol oldatokat foglalnak magukban. A parenterális
injektálható oldatok, a folyékony készítmények elkészíthetők vizes polietilénglikol oldatok formájában.
Az orális (szájon keresztüli) felhasználásra alkalmas vizes oldatok kívánt módon előállíthatok a hatóanyag vegyület vízben történő feloldásával, valamint a megfelelő színezékek, íz- és aromaanyagok, valamint stabilizálószerek és sűrítőszerek hozzáadásával.
A szájon keresztül történő beadásra alkalmas vizes szuszpenziók előállíthatok a finom eloszlású hatóanyag olyan viszkózus anyagokkal, mint a természetes vagy szintetikus gumik, a gyanták, a metil-cellulóz, a nátrium-karboximetil-cellulóz és egyéb jól ismert szuszpendáló szerek, vízben való együttes diszpergálásával.
Ugyancsak idetartoznak azok a szilárd formájú készítmények, amelyeket röviddel a felhasználás előtt kell szájon keresztül beadható folyékony formájú készítményekké alakítani. Ezek közé a folyékony kiszerelési formák közé tartoznak az oldatok, a szuszpenziók és az emulziók. Ezek a készítmények a hatóanyag készítmények mellett tartalmazhatnak színezékeket, íz- és aromaanyagokat, stabilizátorokat, puffereket, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergálószereket, sűrítőszereket, oldhatóság javító szereket és ehhez hasonlókat.
A jelen találmány szerinti folyékony gyógyszerkészítmények esetében azt találtuk, hogy ha a készítményt körülbelül 5,5 és 7,0 közötti pH értékig pufferezzük, a nem kívánatos laktám képződés lényegében elkerülhető. Azonban mindez korlátozza bizonyos felhasználható segédanyagok vagy hordozók, például ízjavító savak vagy tartósítószerek, alkalmazását. Speciálisan a szájon át szedhető készítmények esetében alkalmas tartósítószerek rendszerint a savas tartományban fejtik ki antimikrobiális hatásukat. Ezen túlmenően a jelen találmány szerinti folyékony készítmények esetében szükséges alacsony tárolási hőmérsékleteken az olyan szokásos tartósítószerek, mint a parabén, szorbinsav vagy benzoesav oldhatósága is csökken. Ily módon ezeken az alacsony hőmérsékleteken az alacsony tartósítószer koncentrációnak köszönhetően csapadék képződésekre és/vagy nem kielégítő baktériumellenes hatásra kell számítani. A szokásosan alkalmazott tartósítószerek sói jobb oldhatósággal rendelkeznek, de fő szabályként azok baktériumellenes hatása túl gyenge.
A jelen találmány szerinti folyékony gyógyszerkészítmények kifejlesztése során kimutattuk, a legtöbb alkohol elméletileg vizes oldatban konzerváló és stabilizáló hatással rendelkezik. Azonban bizonyos alkoholok nem kívánatos tulajdonságokat mutattak, és a jelen találmány szerinti készítményekben nem voltak alkalmazhatók. Például az etilalkohol nem kívánatos adalékanyag időseknek szánt készítmények esetében, a propiléngikolnak és a benzil-alkoholnak kellemetlen az íze, a klór-butanol pedig a körülbelül 5,5 és körülbelül 7,0 közötti pH értéktartományon belül nem kellően stabil.
Meglepően és nem várt módon azt találtuk, hogy a szájon át adagolható folyékony gabapentin és pregabalin készítmények esetében adalékanyagokként az olyan 2-6 szénatomos, előnyösen 3-6 szénatomos polihidroxi alkoholok, mint például a glicerin, xilitol, szorbitol, mannitol és ehhez hasonlók használhatók fel. A jelen találmány első aspektusát képező folyékony készítményekben előnyösen glicerin és/vagy xilitol használható fel. A kívánt körülbelül 5,5 és körülbelül 7,0 közötti pH tartományon belül ezek az adalékanyagok magas koncentrációban alkalmazhatók. Ezek nemcsak tartósítószerekként hatnak, hanem a hatóanyag vegyületekre stabilizáló hatást is kifejtenek, és emellett édes ízükből adódóan lényegében álcázzák a hatóanyag vegyületek keserű ízét, ráadásul nem karcinogének.
Ily módon egy vagy több polihidroxi alkohol alkalmazása lehetővé teszi valamely GABA analóg vegyület, különösen a gabapentin vagy pregabalin olyan elfogadható ízű szirupjának előállítását, amely - hűtőszekrényben körülbelül 2°C és körülbelül 10°C közötti hőmérsékletekre lehűtve - legalább 2 éves tárolási stabilitással rendelkezik.
A polihidroxi alkoholok körülbelül 25vegyes% (tömeg/térfogat = w/v) és körülbelül 75vegyes% (w/v) közötti, előnyösen körülbelül 30vegyes% (w/v) és körülbelül 75vegyes% (w/v) közötti, legelőnyösebben körülbelül 40vegyes% (w/v) és körülbelül 75vegyes% (w/v) közötti koncentrációban alkalmazhatók. Általában a jelen találmány szerinti folyékony készítményekhez további tartósítószereket nem szükséges hozzáadni. Azonban (például sterilen töltött szirupok esetében, amikor a tartály több dózishoz felhasználásra kerül) a tartály elszennyeződésének megakadályozására
előnyös lehet egy másik tartósítószer hozzáadása. A sterilen töltött szirup esetében figyelmet kell fordítani annak a járulékos tartósítószernek a kiválasztására, ami felhasználható a kívánt pH tartományban (körülbelül 5,5 és körülbelül 7,0 közötti pH értéken) és ami nem lép kölcsönhatásba a hatóanyag összetevőkkel és nem gyorsítja fel a laktám képződést. Azt találtuk, hogy a benzetónium-klorid járulékos tartósítószerként felhasználható.
Emellett a polihidroxi alkoholok íz álcázó/maszkírozó hatásának fokozására a jelen találmány szerinti folyékony készítményekhez aroma javítók adhatók hozzá. De csak olyan segédanyagok alkalmazására kerülhet sor, amelyek nem tartalmaznak reaktív aldehid vagy keton funkciós csoportokat, mivel ezek a funkciós csoportok a hatóanyag összetevőkkel reakcióba lépnek. Ezen túlmenően az aroma javítók nem szabad, hogy átalakuljanak a kívánt körülbelül 5,5 és körülbelül 7,0 közötti pH tartományon belül. Például az olyan gyümölcsízű készítmények, mint az ánizs, földieper és borsmenta vagy ánizs, áfonya és borsmenta és ehhez hasonlók, különösen hatásosnak bizonyultak.
Körülbelül 2°C és körülbelül 10°C közötti, előnyösen körülbelül 2°C és körülbelül 8°C közötti, előnyösebben körülbelül 4°C és körülbelül 7°C közötti tárolási hőmérsékletre van szükség a hatóanyag összetevők stabilitásának és a folyékony készítmény ízének biztosításához.
Továbbá a GABA analóg tartalmú folyékony gyógyszerkészítmény kevesebb mint 0,5tömeg% (tömeg/tömeg = w/w) GABA analóg laktámot, előnyösen 0,4tömeg% (w/w) laktámot tartalmaz körülbelül 2°C és körülbelül 10°C közötti, előnyösen körülbelül 2°C és körülbelül 8°C közötti hőmérsékleten 18 hónap és 2 év közötti ideig, előnyösen 18 hónapon keresztül történő tárolást követően.
A jelen találmány szerinti szirupszerű gyógyszerkészítmények egyetlen vagy több dózist tartalmazó tarókba/tartályokba tölthetők. Például egyetlen dózist tartalmazó tartó lehet egy alumínium filmmel fedett dupla zacskó, amelynek tartalma egy-egy fél dózis. A több dózisú tartók közé tartoznak például az üveg vagy műanyag palackok, előnyösen gyerekbiztos záró kupakokkal. A több dózisú tartó esetében változtatható a
dózis térfogat és ellátható egy arra alkalmas olyan dózis adagolási segédlettel, mint a mérőpohár, mérő pipetta és ehhez hasonlók.
A jelen találmány tárgyát egy másik aspektusból olyan GABA analógot, mint például gabapentint, pregabalint és ehhez hasonlókat tartalmazó két komponensű folyékony gyógyszerkészítmény. A készítmény első komponensként GABA analógot és szilárd polihidroxi alkoholt, így például szorbitolt, xilitolt, mannitolt és ehhez hasonlókat, előnyösen szorbitolt tartalmazó por elegyből, és második komponensként polihidroxi alkoholt, így például glicerint és ehhez hasonlókat, és egy vagy több ízesítőszert, így például a mesterséges mentol aromát, mesterséges ánizs aromát, mesterséges feketeribizli aromát, valamint cukrot és vizet tartalmazó folyékony szirup alapból áll. A folyékony gyógyszerkészítményt a por elegy szirup vivőanyagban történő feloldásával állítjuk elő a termék betegnek történő beadásakor. Az ily módon előállított folyékony készítményt körülbelül 2°C és körülbelül 10°C közötti, előnyösen körülbelül 2°C és körülbelül 8°C közötti, és előnyösebben körülbelül 4°C és körülbelül 7°C közötti hőmérsékleten kell tárolni. De a folyékony készítmény szobahőmérsékleten is tárolható körülbelül 2 hónapon keresztül a fentiekben meghatározott, nem kívánatos laktám tartalom megengedhető szintjének túllépése nélkül.
A gabapentin és a pregabalin dózisainak nagysága a technika állásából jól ismert, és a gyógyszerészeiben jártas gyakorlott szakember a kezelt alany testtömege és kortörténete alapján a szükséges dózis mennyiséget rövid úton képes meghatározni.
A gabapentin és a pregabalin dózisai a fentiekben hivatkozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban általánosságban ismertetésre kerülnek Különösen a gabapentin dózisai a 4,024,175; a 4,087,544; és a 6,054,482 lajstromszámú, a pregabalin dózisai pedig az 5,563,175 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban kerülnek ismertetésre.
Az alábbiakban ismertetésre kerülő nem korlátozó jellegű kiviteli példák szemléltetik a feltalálók által előnyösnek tartott jelen találmány szerinti folyékony gyógyszerkészítmények előállítására és alkalmazására szolgáló eljárásokat.
• »**»** AT·
μ.[‘;-
-12- '
Kiviteli példák Általános eljárás folyékony gabapentin készítmény előállítására
Vizet és glicerint melegítünk fel 40°C és 50°C közötti hőmérsékletre, majd állandó keverés közben xilitolt adunk hozzá. A xilitol oldódása endoterm reakciót eredményez, majd az oldatot lehűtjük. Miután a xilitol feloldódott, az oldatot 30°C és 40°C közötti hőmérsékletre hűtjük le, majd állandó keverés közben gabapentint adunk hozzá. Miután a gabapentin teljesen feloldódik, állandó keverés közben 25°C és 30°C közötti hőmérsékleten aromaanyagot adunk hozzá. A homogén oldat pH-ját olyan savval, mint a 0,lN-os sósav (HC1) vagy olyan bázissal, mint a 0,lN-os nátriumhidroxid oldat (NaOH) 5,5 és 7,0 közötti értékre állítjuk be, majd leszűrjük.
Folyékony pregabalin készítmények a fentiekben ismertetett általános eljárás alkalmazásával állíthatók elő.
Az alábbi 1. táblázatban ismertetjük a folyékony gabapentin készítmények egyik jellegzetes képviselőjét.
1. táblázat: Folyékony gabapentin készítmény
| 1. példaa | 2. példa | 3. példa | 4. példa | |
| Gabapentin | 2,000 | 5,000 | 5,000 | 5,000 |
| Xilitol | 20,000 | 30,000 | 30,000 | 29,940 |
| Földieper/ánizs aromaanyag | 1,000 | - | - | 1,000 |
| Áfonya/ánizs aromaanyag | - | 1,000 | 1,000 | - |
| 95% Glicerin | 50,000 | 40,000 | 30,000 | 43,790 |
| O,1N Sósav | - | 7,720 | - | - |
| O,1N Nátrium hidroxid | - | - | 0,770 | - |
| Tisztított víz | 27,000 | 16,280 | 33,230 | 20,27 |
| pH érték | 6,2 | 5,5 | 7,0 | 6,5 |
a A mennyiségeket g/ml-ben fejezzük ki.
-13 Általános eljárás két komponensű folyékony gabapentin készítmény előállítására
[A] lépés: por elegy előállítása
A 4,894,476 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított gabapentint vagy gabapentin monohidrátot szorbitollal elegyítjük.
[B] lépés: szirup alap előállítása
Szorbitol oldatot, glicerint, granulált cukrot, mentol aromaanyagot, mesterséges ánizs aromaanyagot és mesterséges feketeáfonya aromaanyagot desztillált vízben oldunk fel.
[C] lépés: végső szirup előállítása
A szirupot az [A] lépésben kapott por elegyet a [B] lépésben kapott szirup alapban feloldva állítjuk elő. A por elegyet alumínium tartókban tároljuk, a szirup alapot pedig üvegpalackban szobahőmérsékleten raktározzuk. A szirupot receptre elkészítve hűtőszekrényben tároljuk.
Két komponensű folyékony pregabalin készítmények a fentiekben ismertetett általános eljárás alkalmazásával állíthatók elő.
Az alábbi 2. táblázatban ismertetjük a folyékony gabapentin készítmények egy további jellegzetes képviselőjét.
2. táblázat: Két komponensű folyékony gabapentin készítmények
Por elegy
Gabapentin-monohidrát 9,90 g (9,00 g gabapentinnel egyenértékű)
Szorbitol 22,50 g
-14Szirup alap
| Szorbitol oldat | 225,00 g |
| Glicerin USP | 180,00 g |
| Szemcsés cukor | 45,00 g |
| Mesterséges mentol aromaanyag3 Mesterséges ánizs aromaanyag5 | 56,25 mg 22,50 mg |
| Mesterséges feketeáfonya aromaanyag | 4,275 mg |
| Desztillált víz | qsc 450 ml-ig |
a Ténylegesen 2,5%-os alkoholos mentol oldatot mérünk be.
b Ténylegesen 2,5%-os vizes ánizsanyag oldatot mérünk be. c Elegendő mennyiség.
Claims (15)
1. Folyékony GABA analógot tartalmazó gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 2-6 közötti szénatomos polihidroxi alkoholt tartalmaz, és a készítmény pH értéke körülbelül 5,5 és körülbelül 7,0 közötti.
(2) lépésben a polihidroxi alkoholt édesítőszerrel és aromaanyaggal vízben elkeverjük; valamint (3) lépésben a por elegyet a folyadék alaphoz adjuk ily módon a folyékony gyógyszerkészítményt állítva elő.
(2) lépésben az (1) lépésben kapott oldathoz hozzáadjuk a GABA analógot; valamint adott esetben a a (3) lépésben a készítmény pH-ját körülbelül 5,5 és körülbelül 7,0 közötti értékre állítjuk be ily módon a folyékony gyógyszerkészítményt állítva elő.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polihidroxi alkohol 3-5 közötti szénatomot tartalmaz, a polihidroxi alkohol tartalom pedig körülbelül 25vegyes% (w/v) és körülbelül 75vegyes% (w/v) közötti.
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve,, hogy a polihidroxi alkohol a glicerin, a xilitol, a szorbitol, a mannitol, valamint a glicerin és xilitol elegye által alkotott csoportból kerül kiválasztásra, és ahol a polihidroxi alkohol tartalom körülbelül 40vegyes% (w/v) és körülbelül 75vegyes% (w/v) közötti.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy annak pH értéke körülbelül 6,0 és körülbelül 7,0 közötti.
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy (a) további tartósítószert és (b) aldehid vagy keton funkciós csoporttal nem rendelkező további aromajavító adalékot egyaránt tartalmaz
6. Eljárás GABA analóg tartalmú gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) lépésben a 2-6 szénatomos polihidroxi alkoholt vízhez adjuk;
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polihidroxi alkohol glicerin és xilitol elegye.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polihidroxi alkohol tartalom körülbelül 25vegyes% (w/v) és körülbelül 75vegyes% (w/v) közötti, a pH érték pedig körülbelül 6,0 és körülbelül 7,0 közötti.
9. GABA analóg tartalmú két komponensű folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy (a) első komponensként GABA analógból és szilárd polihidroxi alkoholból álló por elegyet;
(b) második komponensként folyadék alapot tartalmaz, ahol az (a) komponenst alkotó porelegyet adjuk a (b) komponenst alkotó folyadék alaphoz folyékony gyógyszerkészítményt állítva elő.
10. Eljárás GABA analóg tartalmú két komponensű folyékony gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) lépésben a GABA analógot szilárd polihidroxi alkohollal elkeverjük por elegyet állítva elő;
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a GABA analóg gabapentin vagy pregabalin.
12. Az 1. vagy 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a GABA analóg gabapentin vagy pregabalin.
13. Az 1. vagy 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a GABA analógnak megfelelő laktám vegyületet kevesebb mint 0,5 tömeg% koncentrációban tartalmazza.
14. Vizes alapú szájon át beadható gabapentin vagy pregabalin készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább 25vegyes% (w/v) koncentrációban legalább egy 2-6 szénatomos polihidroxi alifás alkoholt tartalmaz, pH értéke körülbelül 5,5 és körülbelül 7,0 közötti, valamint 18 hónap és 2 év közötti 2°C és 10°C közötti hőmérsékleten történő tárolás után egyenként kevesebb mint 0,5 tömeg% gabapentin laktámot vagy pregabalin laktámot tartalmaz.
15. Az 1. vagy 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy olyan agyi betegségekben, mint az epilepszia, az ájulásos rosszullétek, a mozgásmennyiség csökkenése és a koponya sérülések, a degeneratív idegi megbetegedések, a depresszió, a mánia és a bipoláris megbetegedések, a szorongás, a pánikbetegség, a gyulladások, a vesegörcs, az álmatlanság, a gyomor-béltraktus károsodásai, az inkontinencia, a fájdalom, értve ez alatt a neuropátiás fájdalmat, az izomfájdalmat, a csontváz fájdalmait és a migrén, szenvedő alanyok kezelésére szolgál.
A meghatalmazott ifj. L szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Szabadalmi Ügyvivői Lou;
tagja
H-1062 Budapest, Andrássy út 113
Telefon· 461-1000 Hu· 4611099 •S O cd TXig 2 <xL to. 04. 21.
%
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29383201P | 2001-05-25 | 2001-05-25 | |
| US34373301P | 2001-10-25 | 2001-10-25 | |
| PCT/IB2002/001500 WO2002094220A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-04-29 | Liquid pharmaceutical composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0401366A2 true HUP0401366A2 (hu) | 2004-11-29 |
Family
ID=26968180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401366A HUP0401366A2 (hu) | 2001-05-25 | 2002-04-29 | GABA analógot tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmény és eljárás az előállítására |
Country Status (43)
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6001876A (en) | 1996-07-24 | 1999-12-14 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| JP2005539092A (ja) * | 2002-08-15 | 2005-12-22 | ファイザー・インク | 縮合二環式または三環式アミノ酸の治療における使用 |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| CN101862317A (zh) * | 2002-12-13 | 2010-10-20 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 用于治疗纤维肌痛和其它疾病的普加巴林衍生物 |
| DE60315258T2 (de) * | 2002-12-20 | 2008-05-08 | Dynogen Pharmaceuticals Inc., Waltham | Behandlung von nicht-schmerzhaften blasenstörungen mit modulatoren der alpha-2-delta-untereinheit des calciumkanals |
| US7169812B2 (en) * | 2003-07-01 | 2007-01-30 | Medtronic, Inc. | Process for producing injectable gabapentin compositions |
| DE602004024317D1 (de) * | 2003-09-12 | 2010-01-07 | Pfizer | Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern |
| US7691880B2 (en) * | 2003-10-08 | 2010-04-06 | Mallinckrodt Inc. | Methylphenidate solution and associated methods of administration and production |
| US20050090548A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of epilepsy |
| US20050090549A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of pain |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| DE102004015752B4 (de) * | 2004-03-31 | 2007-04-05 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Verwendung von Gabapentin-Laktam zur Behandlung renaler Erkrankungen |
| AU2005292853C1 (en) * | 2004-10-14 | 2010-08-05 | Daikin Industries, Ltd. | Atmosphere modifying method and spray agent and spray device used in the same |
| CA2618474A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for treating alzheimer's disease |
| JP2009504614A (ja) * | 2005-08-11 | 2009-02-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アルツハイマー病の治療用化合物 |
| DE102007019071A1 (de) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Ratiopharm Gmbh | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin |
| SG176464A1 (en) | 2008-05-09 | 2011-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| EP2246044A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-11-03 | Pierre Fabre Dermo-Cosmétique | Paediatric solutions comprising a beta-blocker |
| HU230031B1 (hu) | 2010-03-01 | 2015-05-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény |
| TR201005241A1 (tr) * | 2010-05-25 | 2012-01-23 | Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. | Kontrollü salım sağlayan pregabalin solüsyon formülasyonu. |
| WO2015144825A1 (en) * | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin |
| CN104940930A (zh) * | 2015-05-31 | 2015-09-30 | 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 | 一种治疗儿童癫痫药物口服乳剂及其制备方法 |
| WO2018167628A1 (en) | 2017-03-13 | 2018-09-20 | Ftf Pharma Private Limited | Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents |
| WO2019038584A1 (en) | 2017-08-19 | 2019-02-28 | Ftf Pharma Private Limited | An oral pharmaceutical composition comprising zonisamide and process of preparation thereof |
| WO2019186515A1 (en) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Ftf Pharma Private Limited | Liquid pharmaceutical compositions of antiepileptic drugs |
| WO2020039264A2 (en) * | 2018-08-18 | 2020-02-27 | Ftf Pharma Private Limited | Chemotherapeutic pharmaceutical suspension for oral dosage |
| GB2591389A (en) | 2018-08-18 | 2021-07-28 | Ftf Pharma Private Ltd | Pharmaceuticals solution for oral dosage |
| EP3836898A2 (en) | 2018-08-18 | 2021-06-23 | FTF Pharma Private Limited | Pharmaceutical suspension for oral dosage |
| ES3064256T3 (en) * | 2019-03-26 | 2026-04-23 | Orion Corp | Pregabalin formulations and use thereof |
| MX2023008648A (es) | 2021-01-22 | 2023-10-06 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Formulacion topica que contiene compuestos fosfolipidicos modificados. |
| HU231397B1 (hu) | 2021-01-22 | 2023-06-28 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Pregabalint tartalmazó topikális gyógyszerkészítmény |
| US20240099989A1 (en) * | 2021-02-05 | 2024-03-28 | Kinki University | Agent for preventing or improving peripheral neuropathy |
| CA3230309A1 (en) * | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Jr. Samuel A. Testino | Stable gabapentin powder |
| WO2024058812A1 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Pyros Pharmaceuticals, Inc. | Vigabatrin liquid pharmaceutical composition |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6294520B1 (en) * | 1989-03-27 | 2001-09-25 | Albert T. Naito | Material for passage through the blood-brain barrier |
| IL139298A0 (en) * | 1998-05-15 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same |
| IL155704A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-11-23 | Pfizer Prod Inc | Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors |
-
2002
- 2002-04-29 BR BR0209973-0A patent/BR0209973A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AU AU2002258026A patent/AU2002258026B2/en not_active Ceased
- 2002-04-29 GE GE5340A patent/GEP20053620B/en unknown
- 2002-04-29 KR KR1020037015326A patent/KR100582963B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 NZ NZ529173A patent/NZ529173A/en unknown
- 2002-04-29 CA CA002446574A patent/CA2446574C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 ES ES02727834T patent/ES2265040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 DE DE60213592T patent/DE60213592T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 JP JP2002590939A patent/JP2004534764A/ja active Pending
- 2002-04-29 CN CNB028098080A patent/CN100346779C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 SI SI200230371T patent/SI1395242T1/xx unknown
- 2002-04-29 CZ CZ20033066A patent/CZ299755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 EP EP02727834A patent/EP1395242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 HR HR20030833A patent/HRP20030833B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AT AT02727834T patent/ATE334656T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 IL IL15835902A patent/IL158359A0/xx unknown
- 2002-04-29 AP APAP/P/2003/002907A patent/AP1815A/en active
- 2002-04-29 EE EEP200300587A patent/EE200300587A/xx unknown
- 2002-04-29 WO PCT/IB2002/001500 patent/WO2002094220A1/en not_active Ceased
- 2002-04-29 MX MXPA03009392A patent/MXPA03009392A/es active IP Right Grant
- 2002-04-29 PT PT02727834T patent/PT1395242E/pt unknown
- 2002-04-29 OA OA1200300296A patent/OA12604A/en unknown
- 2002-04-29 HU HU0401366A patent/HUP0401366A2/hu unknown
- 2002-04-29 EA EA200301152A patent/EA008087B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 SK SK1411-2003A patent/SK286227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 DK DK02727834T patent/DK1395242T3/da active
- 2002-04-29 RS YU87203A patent/RS87203A/sr unknown
- 2002-04-29 PL PL02366384A patent/PL366384A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-21 MY MYPI20021869A patent/MY128615A/en unknown
- 2002-05-22 EG EG20020541A patent/EG24078A/xx active
- 2002-05-23 DO DO2002000403A patent/DOP2002000403A/es unknown
- 2002-05-23 PE PE2002000433A patent/PE20030087A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-23 AR ARP020101922A patent/AR033922A1/es unknown
- 2002-05-24 PA PA20028545901A patent/PA8545901A1/es unknown
- 2002-05-24 SV SV2002001053A patent/SV2003001053A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-28 US US10/156,213 patent/US20020198261A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-06-24 US US10/602,215 patent/US7256216B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 IS IS6986A patent/IS2428B/is unknown
- 2003-10-28 ZA ZA2003/08393A patent/ZA200308393B/en unknown
- 2003-11-17 CR CR7150A patent/CR7150A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-19 MA MA27406A patent/MA27026A1/fr unknown
- 2003-11-21 BG BG108376A patent/BG108376A/bg unknown
- 2003-11-24 NO NO20035200A patent/NO20035200D0/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-10 CY CY20061101125T patent/CY1105147T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7256216B2 (en) | Liquid pharmaceutical compositions | |
| AU2002258026A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
| US6723343B2 (en) | Pharmaceutical tramadol salts | |
| US8263652B2 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| AU747975B2 (en) | Oral liquid antidepressant solution | |
| SK74396A3 (en) | Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions | |
| WO2007107835A2 (en) | Stable liquid formulations of antiepileptic agents | |
| WO2012150607A2 (en) | Oral liquid composition comprising divalproex sodium and process for preparing thereof | |
| HK1062646B (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
| UA75138C2 (en) | Liquid pharmaceutical composition for treating psychiatric disorders and brain injuries (variants) and method for its manufacture (variants) | |
| HK1032012B (en) | Oral liquid solution comprising the antidepressant mirtazapine | |
| MXPA00009677A (en) | Oral liquid antidepressant solution |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |