HUT55231A - Process for producing pharmaceutical compositions comprising benzomorphan derivatives and having cell protecting effect - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions comprising benzomorphan derivatives and having cell protecting effect Download PDFInfo
- Publication number
- HUT55231A HUT55231A HU896152A HU615289A HUT55231A HU T55231 A HUT55231 A HU T55231A HU 896152 A HU896152 A HU 896152A HU 615289 A HU615289 A HU 615289A HU T55231 A HUT55231 A HU T55231A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- active ingredient
- formula
- furylmethyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 229940051805 benzomorphan derivative analgesics Drugs 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- -1 2-methoxypropyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás benzomorfán-származékokat tartalmazó, sejtvédő hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint az /1/ általános képletü vegyület'eket - a képletben
Rj metil- vagy etilcsoport, R2 metil- vagy etilcsoport,
2-metoxi-etil-, 2-metoxi-propil-, 2-furil-metil-/furfuril-/, 2-tetrahidrofuril-metil-/tetrahidrofurfurilcsoport vagy egy /a/ általános képletü csoport, amelyben
R4 hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rt- hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rg metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy fenilcsoport -, ezek °<ó- és fi -formáit, valamint enantiomer formáit és a megfelelő, farmakológiailag ártalmatlan savaddiciós sóit tartalmazó sejtvédő gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
Az /1/ általános képletü benzomorfán-származékok legalább három, aszinmetriacentrummal rendelkező szénatomot tartalmaznak. Az csoport szubsztituciós jellegétől függően még további aszimmetriacentrumokat is tartalmazhatnak és igy különböző sztereokémiái formákban fordulhatnak elő. Ilyenek például a következő vegyületek: /-/-/1R,5R,9R/-N-/2-Furil-metil/-5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfán /c\-forma/, « ·
- 3 / + /-/IS,5 S,9 S/-N-/2-Furi1-metil/-5,9-dimetil-2'-hidroxi-
6,7-benzomorfán /oó-forma/, / - / - / ÍR, 5 R, 9 S1/-N-/ 2-Füri 1-metil /-5,9-dimetil-2 ’ -hidroxi-
6,7-benzomorfán /$ -forma/, / + /-/IS ,5S ,9R/-N-/2-Furil-metil/-5 ,9-dimetil-2 '-hidroxi-
6,7-benzomorfán /β -forma/.
A találmány tárgyát képezi az /1/ általános képletü benzomorfánoknak, ezek egyes sztereoizomer formáinak vagy ilyenek keverékeinek, valamint a megfelelő, fiziológiásán ártalmatlan savaddiciós sóiknak az alkalmazása sejtvédő gyógyszerekként.
Ismeretes, hogy glutamát szisztémás alkalmazása után egerek agyában a neuronok elpusztulnak fs.M. Rothman és T.W. Olney: Trends in Neurosciences, 10, 299 /1987/ J. Ebből a megállapításból az a következtetés vonható le, hogy a glutamátnak szerepe van neurodegenerativ megbetegedéseknél /R. Schwarcz és B. Meldrum: The Láncét, 11, 140 /1985/ J.
Vannak továbbá anyagok, igy például a kiszkalinsav /quisqualinsaure/, kainsav, ibotensav, glutaminsav és N-metil-D-aszpartát, amelyek mint exogén, illetve endogén neurotoxinok /az idegrendszert károsító mérgek/ ismertek. Az idegrendszert károsító hatásukat tekintve ezek az anyai gok az egyes sejttípusok vonatkozásában szelektívek, s igy az állatoknál specifikus agysérülésekkel funkciókiesések idézhetők elő. Ezek a funkciókiesések hasonlóak azokhoz, amelyek epilepsziával és más neurodegenerativ betegségekkel, igy például a Huntington-kórral és az Alzheimer4 • ·· · · ···· • · · · · · • · · * « · • · · · · · ·
-kórral kapcsolatban fellépnek.
In vivő és in vitro kísérletek bizonyították továbbá, hogy az agyban hipoglikémia, hipoxia, anoxia és isémia következtében fellépő sejtkárosodások és funkciókiesések részben megnövekedett szinaptikus aktivitáson alapszanak, amelynél különös jelentősége van a glutamáterg szinapszisnak. Azok az anyagok és ionok, amelyek a glutamát-receptor és az ezzel a receptorral kapcsolatos ioncsatorna aktivitását gátolják, igy például a központi idegrendszert izgató aminosavak kompetitiv és nem kompetitiv antagonis2+ tái, valamint a magnézium-ionok /Mg /, megvédik az agysejteket a hipoxiás, illetve isémiás károsodásoktól.
Ezek a tapasztalatok azt mutatják, hogy a glutamát-receptornak az isémiás károsodások közvetítésében fontos szerepe van.
Biokémiai és elektrofiziológiai kísérletek azt mutatják, hogy a receptor-ioncsatorna igen érzékeny a i
magnéziumkoncentráció ingadozásaira. A magnéziumkoncentráció csökkenése esetében a hippocampusban spontán epileptikus utókisülések mennek végbe, amelyeket az idegrendszert izgató aminosavak antagonistái gátolhatnak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az /1/ általános képletü benzomorfánok sejtvédő hatással rendelkeznek.
Ezeknek a benzomorfán-származékoknak az előállítása a DE-PS 21 05 743 és DE-OS 28 28 039 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokból, valamint a szakirodalomból ^H.Merz és K. Stockhaus: J. Med. Chem. 22, • ·
- 5 1475'/1979/ J ismert. Ugyancsak ismert, hogy ezek a vegyületek analgetikus hatással rendelkeznek, és mint rászokást nem előidéző fájdalomcsillapitó, valamint köhögés elleni szerek alkalmazhatók / 1. a fenti 21 05 743 számú s'zabadalmi leírást? .
A benzomorfán-származékok sejtvédő hatásának kimutatásához szolgáló kísérleti rendszer a hippocampus-metszet. A perfúziós kamrában lévő hippicampus-metszet Schaffer-kollaterálisait mikroelektródákon keresztül stimuláljuk, és a fellépő összes feszültséget extracelluI lárisan /sejten kívül/ a CAI-régió piramidális sejtjein elvezetjük /H.L. Haas, B. Schaerer és M. Vosmansky: J. Neuroscience Meth. 1, 323 /1979/ J.
Az la. ábra tipikus stimulálást szemléltet magnéziumtartalmu közegben.
Az lb. ábra számos epileptikus kisülést mutat magnéziummentes közegben. Ezeket a kisüléseket - amint azt az le. ábra szemlélteti - például 100 mmól /-/-/1R,5R,9R/-N-/2-furil-metil/-5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfán hozzáadása gátolja.
i
Az /1/ általános képlet körébe tartozó benzomorfán-származékok sejtvédő hatását ezenkívül a hippocampus-metszetben a proteinszintézissel és az idegátvivő anyagok felszabadulásával kapcsolatban igazoltuk.
Receptor-kapcsolási kísérletek azt mutatják továbbá, hogy az ismertetett benzomorfán-származékok nem-kompetitiv glutamát-receptorantagonisták.
• ·
- 6 Az /1/ általános képletü benzomorfán-származékok sejtvédő hatását továbbá egerekben in vivő az N-metil-D-aszparaginsawal előidézett letalitás gátlásával igazoltuk [J.O. Leander és munkatársai: Brain Research 448, 115 /1988/
Ezek az eredmények bizonyítják, hogy az /1/ általános képletü benzomorfán-származékok neurodegenerativ megbetegedéseknél, valamint különböző eredetű agyisémiáknál alkalmazhatók. Ilyen betegségek például a status epilepticus, hipoglikémia, hipoxia, anoxia, agysérülés, agyödéma, amiotropiás laterálszklerózis, Huntington-kór, Alzheimer-kór alacsony vérnyomás, agyszélhüdés, szívinfarktus és a perinatális asphyxia.
Az /1/1 általános képletü benzomorfán-származékok, valamint gyógyszerészetileg ártalmatlan savaddiciós sóik ismert módon feldolgozhatok a szokásos gyógyszerkészítményekké, igy tablettákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká, iners, gyógyszerészetileg megfelelő hordozóanyagok vagy oldószerek alkalmazásával. A gyógyszerhatóanyag/ -ok/ mennyisége a készítményben 0,5-90 suly%, vagyis olyan mennyiség, ami elegendő ahhoz, hogy az alábbi dózistartományt elérjük.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal keverjük, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek felhasználásával, amikoris például higitószerként • ·
- 7 i vizet használva, adott esetben szerves oldószereket mint oldásközvetitőket, illetve segédoldószereket is alkalmazhatunk .
Megfelelő segédanyagok például a víz, gyógyszerés’zetileg ártalmatlan szerves oldószerek, igy paraffinok /például kőolaj frakciók/, növényi eredetű olajok /például földimogyoró- vagy szezámolaj/, mono- vagy polifunkciós alkoholok /például etanol vagy glicerin/, hordozóanyagok, igy a természetes kőzetlisztek /például kaolinok, agyagok, talkum, kréta/, szintetikus kőzetlisztek /például nagydiszperzitásu kovasavak és szilikátok/, cukrok /például nádcukor, tejcukor és szőlőcukor/, emulgeálószerek /például lignin, szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítők és polivinilpirrolidon/ és sikositószerek /például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát/.
A gyógyszer beadása a szokásos módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, főképpen perlingválisan vagy intravénásán. Orális beadás esetében a tabletták az említett hordozóanyagokon kívül természetesen még más adalékokat, igy például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, különböző más anyagokkal, igy keményítőkkel, előnyösen burgonyakeményitővel, zselatinnal és hasonlókkal együtt tartalmazhatnak. A tablettázáshoz használhatók továbbá sikositószerek, igy magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Vizes szuszpenziók esetében a hatóanyagokhoz a fenti segédanyagokon ·· ·««·
kívül még különböző ízjavítókat vagy színezékeket is adhatunk.
Parenterális beadás esetében a hatóanyagok oldatai használhatók megfelelő folyékony hordozóanyagok alkalmazásával . 1
Orális beadásnál a dózis 1-300 mg, előnyösen 5-150 mg.
Adott esetben szükségessé válhat, hogy a fenti mennyiségektől eltérjünk éspedig a testtömegtől, illetve a beadás módjától, a gyógyszerrel szembeni egyéni magatartástól, a gyógyszer elkészítési módjától és az időponttól, illetve időintervallumtól függően, amelyben a beadás bekövetkezik, így egyes esetekben elegendő lehet az említett legkisebb mennyiségnél kisebb dózis is, mig más esetekben az említett felső határt túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek beadása esetében ajánlatos lehet ezeket több adagra elosztani a nap folyamán.
Az /1/ általános képletü vegyületek, illetve ezek savaddíciós sói kombinálhatok továbbá más hatóanyagokkal is.
Példák a gyógyszerkészítményekre
Tabletták
A tabletták a következő komponenseket tartalmazzák:
/1/ általános képletü hatóanyag sztearinsav dextróz összesen
0,020 rész
0,010
1,890
1,920 rész.
Előállítási eljárás:
a komponenseket ismert módon összekeverjük, és a keverékből tablettákat préselünk. Egy tabletta súlya 1,92 g • · · ·· ···« · ·«··*· · ·· • · · · · · · ·· ·· ·· · · • · · · · <·« ·♦ ··· és 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
Ampulla-oldat
Összetétel:
| /1/ általános képletü hatóanyag | 1,0 | mg |
| Nátrium-klorid | 45,0 | mg |
| Víz, injekciós célra | 5,0 | ml-re |
Előállítási eljárás:
a hatóanyagot a saját pH-értékén vagy adott esetben 5,5-6,5 pH-értéken vízben feloldjuk és nátrium-kloridot, mint izotóniás anyagot adunk hozzá. Az igy kapott oldatot pirogén anyagoktól mentesre szűrjük, és a szürletet aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük, amelyeket ezután sterilizálunk és leforrasztunk. Az ampullák 1 mg, mg, illetve 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Kúpok
A kúpok összetétele:
/1 / általános! képletü vegyület
Kakaóvaj /op.=36-37°C/
1,0 rész
1200,0
Karnaubaviasz
Előállítási eljárás:
a kakaóvajat és a karnaubaviaszt összeolvasztjuk.
45°C-on az olvadékhoz adjuk a hatóanyagot, és keverjük, amig tökéletes diszperziót kapunk. A keveréket megfelelő nagyságú formákba öntjük és a kúpokat célszerűen csomagoljuk.
Claims (4)
1. Eljárás hatóanyagként /1/ általános képletü vegyületeket - a képletben
R-^ inetil- vagy etilcsoport,
R2 metil- vagy etilcsoport,
R3 2-metoxi-etil-, 2-metoxi-propil-, 2-furil-metil-/furfuril-/, 2-tetrahidrofuril-metil-/tetrahidrofurfuril-/-csoport vagy egy /a/ általános képletü csoport, amelyben
R4 hidrogénatom vagy metilcsoport,
R,- hidrogénatom vagy metilcsoport és
Rg met^l-, etil-, propil-, izopropil- vagy fenilcsoport -, ezek 0(_- és β-formáit, valamint enantiomer formáit és a megfelelő, farmakológiailag ártalmatlan savaddiciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy az ismert módon előállított hatóanyagot sejtvédő hatású gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a benzomorfán-származékokat különböző eredetű agyisémiák, epilepsziák és neurodegenerativ megbetegedé- í
sek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az /-/-/lR,5R,9R/-N-/2-furil-metil/-5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfánt vagy farmakológiailag ártalmatlan savaddiciós sóját dolgozzuk fel sejtvédő gyógyszerkészítménnyé.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az /-/-/lR,5R,9R/-N-/2-furil-metil/-5,9-dimetil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfánt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményt különböző eredetű agyisémiák, epilepsziák és neurodegenerativ megbetegedések kezelésére alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3839659A DE3839659A1 (de) | 1988-11-24 | 1988-11-24 | Verwendung von benzomorphanen zur zytoprotektion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896152D0 HU896152D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT55231A true HUT55231A (en) | 1991-05-28 |
Family
ID=6367798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896152A HUT55231A (en) | 1988-11-24 | 1989-11-23 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising benzomorphan derivatives and having cell protecting effect |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0370499A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02193922A (hu) |
| CA (1) | CA2003572A1 (hu) |
| DE (1) | DE3839659A1 (hu) |
| DK (1) | DK589089A (hu) |
| HU (1) | HUT55231A (hu) |
| ZA (1) | ZA898936B (hu) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US6413948B1 (en) | 1996-09-27 | 2002-07-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of effecting a neuronal activity in an animal using naaladase inhibitors |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4222092A1 (de) * | 1992-07-06 | 1994-01-13 | Miele & Cie | Backofen mit einem Kühlluftgebläse und/oder mit einem Heißluftgebläse |
| DE19907874A1 (de) * | 1999-02-23 | 2000-08-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | N-(5-Phenyl-tetrahydrofuranyl)methyl- und N-(6-Phenyl-tetrahydropyranyl)methyl substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CA2890655A1 (en) * | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Purdue Pharma L.P. | Benzomorphan analogs and the use thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS166803B2 (hu) * | 1971-02-08 | 1976-03-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | |
| GB8600783D0 (en) * | 1986-01-14 | 1986-02-19 | Merck Sharp & Dohme | N-methyl-d-aspartate receptor antagonists |
-
1988
- 1988-11-24 DE DE3839659A patent/DE3839659A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-11-22 CA CA002003572A patent/CA2003572A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-22 JP JP1304573A patent/JPH02193922A/ja active Pending
- 1989-11-23 ZA ZA898936A patent/ZA898936B/xx unknown
- 1989-11-23 EP EP19890121593 patent/EP0370499A3/de not_active Withdrawn
- 1989-11-23 HU HU896152A patent/HUT55231A/hu unknown
- 1989-11-23 DK DK589089A patent/DK589089A/da not_active Application Discontinuation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| US5985855A (en) | 1996-09-27 | 1999-11-16 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using NAALADase inhibitors |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US6413948B1 (en) | 1996-09-27 | 2002-07-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of effecting a neuronal activity in an animal using naaladase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK589089D0 (da) | 1989-11-23 |
| DK589089A (da) | 1990-05-25 |
| DE3839659A1 (de) | 1990-05-31 |
| ZA898936B (en) | 1991-07-31 |
| JPH02193922A (ja) | 1990-07-31 |
| HU896152D0 (en) | 1990-02-28 |
| CA2003572A1 (en) | 1990-05-24 |
| EP0370499A3 (de) | 1991-06-05 |
| EP0370499A2 (de) | 1990-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69731368T2 (de) | Mittel zum schutz von nervenzellen | |
| DE3686622T2 (de) | Verwendung von dioxopiperidin-derivaten zur behandlung von anxietas, zur herabsetzung von chronischen abnormal hohen gehirn-spiegeln serotonins oder 5-hydroxy-indolessigsaeure und zur behandlung von bakteriellen oder viralen infektionen. | |
| KR890701559A (ko) | 3-인돌피루브산 유도체 및 그의 제약 용도 | |
| DE60032905T2 (de) | Selektive iglur5 rezeptorantagonisten zur behandlung der migräne | |
| KR100331046B1 (ko) | 쇼그렌증후군치료제 | |
| JPH0641475B2 (ja) | 置換アルファアミノ酸、その製法および医薬 | |
| HUT55231A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising benzomorphan derivatives and having cell protecting effect | |
| DE69903053T2 (de) | Diaminocyclobuten-3,4-dionderivate, deren herstellung und deren verwendung | |
| US20090298864A1 (en) | Methods for Treating Mild Cognitive Impairment | |
| HUE031529T2 (hu) | Adenozin Al agonisták és karbonsavanhidráz inhibitorok kombinációs készítményei intraokuláris nyomás csökkentésére | |
| JP2006519758A (ja) | Ｓ−置換ｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキル−ｎ’−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオカルバミド、これらの調製のための方法、生理学的に活性なｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキル−ｎ’−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオカルバミド、薬学的組成物および処置方法 | |
| CN112118844B (zh) | 含吲哚化合物的多发性硬化症治疗剂或预防剂 | |
| DE69731658T2 (de) | Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von bewegungsstörungen | |
| US20230041334A1 (en) | Methods and compositions for smoking cessation | |
| JP2001523659A (ja) | 細胞外グルタミン酸濃度を低下させるための４位置換２−ピロリジノン誘導体 | |
| DE60008589T2 (de) | Zusammensetzungen von adenosin a1 agonisten mit 5ht1 agonisten | |
| RU2726313C1 (ru) | Применение производных N,N"-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов для терапии депрессии | |
| CA1302888C (en) | Therapeutic agent for the treatment of disorders associated with cerebral ischemia | |
| EP2578212B1 (en) | Compound inhibiting activation of the enzyme erk1/2 for use in the treatment of neurogenerative illnesses | |
| ES2341517B1 (es) | Utilizacion de un compuesto inhibidor de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. | |
| DE3887426T2 (de) | Eperisone als Hypotonikum. | |
| US4067985A (en) | Lactum drug compositions | |
| KR20010029658A (ko) | 뇌의 아세틸콜린 방출 증강제 | |
| ES2338194B1 (es) | Utilizacion de feniletilaminas sustituidas como inhibidores de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. | |
| US3806596A (en) | Method for imparting anti-depressant and/or anti-anxiety effects to animals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary prot. cancelled due to abandonment |