HUT64767A - Process for the production of disodium-4-chlorine-phenyl-thio-methylene-biphosphonate monohydrate and of pharmaceutical compositions containing it - Google Patents

Process for the production of disodium-4-chlorine-phenyl-thio-methylene-biphosphonate monohydrate and of pharmaceutical compositions containing it Download PDF

Info

Publication number
HUT64767A
HUT64767A HU9302257A HU9302257A HUT64767A HU T64767 A HUT64767 A HU T64767A HU 9302257 A HU9302257 A HU 9302257A HU 9302257 A HU9302257 A HU 9302257A HU T64767 A HUT64767 A HU T64767A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
disodium
tiludronate
monohydrate
solvent
water
Prior art date
Application number
HU9302257A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302257D0 (en
Inventor
Michel Bonnery
Michel Bouisset
Raphael Sole
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of HU9302257D0 publication Critical patent/HU9302257D0/hu
Publication of HUT64767A publication Critical patent/HUT64767A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya dinátrium-4-klór-fenil-tio-metilén-bifoszfonát-monohidrát.
A találmány tárgyához tartozik továbbá e vegyület előállítására szolgáló eljárás is.
A szakirodalomból ismeretes, hogy bizonyos bifoszfonsavak és ezek sói képesek hidrátok képzésére.
Az 1-hidroxi-etilidén-bifoszfonsav hidrátjai (a nemzetközi generikus megnevezés: etidronsav) és e vegyület nátrium-sói a Zh. Obshch. Khim. 57(3), 538-544 közleményben (1987) kerültek ismertetésre.
A dimetil-amino-metilén-bifoszfonsav-monohidrát kristályos alakját a Kristallografiya, 35(6), 1442-9 (1990) közleményében ismertetik.
A 4-amino-l-hidroxi-butilidén-bifoszfonát-mononátrium-só trihidrátját a J. Pharm. Biochem. Anal., 7(12), 1719-1727 (1989) közleményében ismertetik.
A 4 711 880 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, továbbá a 177 443 számú európai szabadalmi leírás a 3-amino-l-hidroxi-propilidén-biszfoszfonsav-dinátrium-só (nemzetközi generikus neve: pamidronsav) kristályos állapotú pentahidrátját, valamint ennek előállítási módját ismertetik.
A 100 718 számú európai szabadalmi leírás olyan (I) általános képletű metilén-bifoszfonsav-származékokat ismertet, amelyek képletében
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R2 jelentése
• hidrogénatom, • alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, tiol- vagy egy vagy több halogénatommal, vagy alkoxi-karbonilcsoporttal vagy (a) általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, az (a) általános képletben Z]_ és Z2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, • fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal vagy egy aminovagy COOH vagy COOalkil-csoporttal lehet helyettesítve, • egy (b) általános képletű csoport, amelyben X jelentése oxigén- vagy kénatom és Z^ és Z2 jelentése a fentiekben megadottal azonos, • 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely egy vagy két heteroatomot tartalmaz, heteroatomként szerepelhet nitrogénatom vagy kénatom, vagy • (c) általános képletű 5-tagú heterociklusos gyűrű, amely egy benzolgyűrűvel van kondenzálva, a képletben X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, célszerűen klóratom,
R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0 és 10 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy • R2 jelentése metil- vagy piridil-csoporttól eltérő az- esetben, ha Rj_ jelentése hidrogénatom és n értéke 0, • R2 jelentése (d) általános képletű csoporttól eltérő - a képletben Q jelentése halogénatom, nitrocsoport, vagy trifluor-metil-csoport -, azesetben, ha R]_ jelentése metil- vagy etil-csoport és n értéke 0, • R2 jelentése fenilcsoporttól eltérő, ha Rj_ jelentése etilcsoport és n értéke 0, és • R2 jelentése szubsztituálatlan alkil- vagy fenil- vagy acetoxi-csoporttól eltérő, abban az esetben, ha n értéke 1.
E szabadalmi leírás ismerteti az R]_ helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek szerves vagy szervetlen bázisokkal képzett sóit is.
A fent hivatkozott európai szabadalmi leírás tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is.
Az (I) általános képletű vegyületek észter formájában vanak jelen, azesetben, ha Rj jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy savat képeznek azesetben, ha Rj jelentése hidrogénatom. Az ismert megoldás szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj_ jelentése hidrogénatom, az R]_ helyében alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savas hidrolízisével állítják elő. A műveletet úgy végzik, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott észtert híg sósavban visszafolyató hűtő alkalmazásával forralják. A reakcióelegyet betöményítve különítik el a savat, amit ismert módon sóvá alakítanak.
A 100 718 számú európai szabadalmi leírás 9. példája ismerteti a 4-klór-fenil-tio-metilén-bifoszfonsav, valamint e
- 5 vegyület ditercier-butil-amino-sójának előállítását.
A 336 851 sázmú európai szabadalmi leírás orális beadásra szánt gyógyászati készítményeket ismertet, amelyekben hatóanyagként bifoszfonsav-származék van, hatóanyagként elsősorban 4-klór-fenil-tio-metilén-bifoszfonsav vagy e vegyület dinátrium-sója szerepel; a készítmény ezen kívül 1,5 - 6 tömeg % nátrium-lauril-szulfátot tartalmaz.
A 4-klór-fenil-tio-metilén-bifoszfonsav generikus neve tiludronsav, a tiludronsav dinátrium-sóját nátrium-tiludronátnak is nevezik; e vegyületet gyógyászati készítményekben hatóanyagként is alkalmazzák a reumás eredetű polyarthritis, Paget-féle kór és az oszteoporózis kezelésére.
A 100 718 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított só fizikai-kémiai vizsgálata azt mutatja, hogy a vegyület dinátrium-tiludronát-hemihidrát és nem pedig dinátrium-tiludronát-monohidrát, mint ahogy azt az elemi analízis alapján feltételezni lehetett volna. A vegyület elemanalízisével a Bull. Soc. Chim. Fr. 1. szám, 49-55 oldalon megjelent közleménye (1988) foglalkozik. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a só 1 molekula vízzel kristályosodik ki. A fizikai-kémiai vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a talált 1 molekula víz lényegében fél molekula hidratált vízből és fél molekula impregnált vízből áll; ezek az eredmények azt igazolják, hogy az ismert módon előállított só hemihidrátot képez.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a dinátrium-tiludronát egy teljesen új kristályos formában is létezik. Ez a kristályos alak dinátrium-tiludronát-monohidrát, amely jelen találmányunk tárgya. E kristályos termék analízise azt mutatja, hogy e vegyület teljesen eltér az ismert nátrium-tiludronáttól fizikaikémiai tulajdonságai tekintetében.
A dinátrium-tiludronát-monohidrát jellemezhető az IR spektrummal, röntgensugár spektrummal, a termogravimetriás analízisnél kapott tömegveszteség görbével, valamint a DCA spektrummal, amely 121 ± 8 °C-nál mutat endoterm csúcsot.
A találmány tárgyához tartozik továbbá a dinátrium-tiludronát-monohidrát előállítására szolgáló eljárás. Ezen eljárás szerint dinátrium-tiludronát-hemihidrátot vizes oldatban 60 és 90 °C közötti hőmérsékletre melegítjük mintegy 2 - 24 óra időtartamra, majd hagyjuk az oldatot szobahőmérséklet és 5 °C közötti hőmérsékletre lehűlni, ezt követően a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk.
A találmány egy kedvező megoldása szerint a dinátrium-tiludronát-monohidrátot in situ állíthatjuk elő tiludronsav vizes oldatából oly módon, hogy az oldathoz annyi nátrium-hidroxidot adunk, hogy az összegyűjtött az oldat pH-ja 4,6 és 4,8 közötti legyen.
A dinátrium-tiludronát-hemihidrát vizes oldatát vízben oldódó oldószer jelenlétében melegíthetjük; vízben oldódó oldószerként szerepelhet aceton, etanol vagy izopropil-alkohol.
A dinátrium-tiludronát-hemihidrátnak a vizes oldatban való hígítása változtatható oly módon, hogy egy tömegrész sót veszünk 2-10 térfogatrész vízre számítva.
A találmány egyik megoldása szerint a kristályos dinátrium-tiludronát-hemihidrátot vékony rétegben szétoszlatva víz jelenlétében zárt edényben 65 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 1-5 napig, majd ezt követően szárítjuk.
A keletkezett vegyületet szellőztetett szárítószekrényben szárítjuk 50 és 70 °C közötti hőmérsékleten. A szárítást azeotrópos desztilláció segítségével megfelelő oldószer jelenlétében tehetjük teljessé. Az azeotrópos desztillációhoz oldószerként használhatunk izopropil-étert, etil-acetátot, 3-metil-butanont, n-butanolt, diklór-etánt vagy toluolt.
A dinátrium-tiludronát-monohidrát különösen stabil, hosszú ideig eltartható, függetlenül a tárolási hőmérséklettől és a levegő nedvességtartalmától.
A monohidrátot gyógyászati készítmények előállításához használhatjuk, e készítmények szintén a találmány tárgyához tartoznak; a gyógyászati készítmények nagy stabilitást mutatnak.
A találmány tárgyát képező gyógyászati készítmények közül megemlítjük az orális beadásra szánt tablettákat.
A találmány tárgyát képező gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett szokásos segéd- és vivőanyagokat tartalmazhatnak. Ezek közül említjük meg a szétesést elősegítő szereket, a gördülékenységet fokozó szereket, továbbá a megfelelő vivőanyagokat.
Vivőanyagként használhatunk laktózt, cellulózt vagy keményítőt. A felhasználható csúsztatószerek közül említjük meg a sztearinsavat, a magnézium-sztearátot, L-leucint vagy például a glicerin-tribehenátot. Szétesést elősegítő szerként használ1
- 8 hatunk nátrium-karboxi-metil-keményítőt, keresztkötéseket tartalmazó nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy például keresztkötéseket tartalmazó polivinil-pirrolidont. A felhasználható gördülékenységet elősegítő szerek közül megemlítjük a tiszta szilicium-dioxidot vagy a kolloidális állapotú szilicium-dioxidot.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá az orális beadásra szánt azonnal oldódó készítmények, továbbá a habzó készítmények, amelyeknél a találmány szerinti gyógyászati készítményhez valamely habzást elősegítő anyagpárt adunk. A felhasználható habzást elősegítő anyagpár közül megemlítjük a borkősav és nátrium-hidrogén-karbonát együttesét, vagy a citromsav és nátrium—hidrogén-karbonát együttest.
A találmány szerinti megoldás szerint célszerűen tablettákat állítunk elő. A találmány tárgyához tartoznak ezen kívül az azonnal oldódó tabletták, a habzó tabletták, valamint a bevonattal ellátott tabletták.
A leírás további részében az egyszerűség kedvéért a dinátrium-tiludronát-hemihidrátot (ismert vegyület) 1 számmal jelöljük; a találmány tárgyát képező dinátrium-tiludronát-monohidrátot 2 számmal jelöljük.
A leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
RT: szobahőmérséklet
1: liter
DCA: differenciális kalorimetriás analízis.
Az 1 és 2 jelzésű dinátrium-tiludronát vegyületek olvadáspontja 250 °C felett van.
A) 4-Klór-fenil-tiometilén-bifoszfonsav előállítása
4-klór-f enil-tio-metilén-bif oszfonsav-tetraizopropil-észtert állíthatunk elő a 100 718 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett megoldás szerint. E vegyületet vízzel és sósavval kezeljük, majd 90 °C hőmérsékleten néhány óra hosszat tartjuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd diklór-etánnal extrahálunk. A vizes fázist vákuumban betöményítjük, így a sósavat és vizet eltávolítjuk. Az elegyhez toluolt adunk, majd a maradék vizet desztillációval eltávolítjuk. Lehűtés után 4-klór-fenil-tio-metilén-bifoszfonsav csapódik ki. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, toluollal mossuk, majd legfeljebb 70 °C hőmérsékleten szárítjuk.
B) Dinátrium-4-klőr-fenil-tio-metilén-bifoszfonát előállítása (1 jelzésű termék)
Vizes oldat formájában vagy szemcsékben nátrium-hidroxidot adunk a fentiek szerint előállított sav vizes szuszpenziójához mindaddig, amíg a pH 4,7 nem lesz. Az elegyhez aktívszenet adunk, majd szűréssel tisztítjuk. A szűrletet acetonnal elegyítjük, a kívánt só szobahőmérsékleten csapadék formájában válik ki.
A csapadékot szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk, majd 70 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten szárítjuk.
A műveletet oly módon is végezhetjük, hogy a 4,7 pH-jú vizes oldathoz etanolt adunk, majd az elegyet 10 °C-ra lehűtjük, amikoris a só csapadék formájában válik le.
Az ily módon kapott sót különböző fiziko-kémiai módszerrel vizsgáljuk és jellemezzük.
IR vizsgálatot végzünk 1 % (tömeg/térfogat) káliumbromidban: (lásd az 1. görbét)
1600 cnT1 és 1480 cm-1: C-C aromás
1390 cm“l C-H
1090 cm-1 és 1050 cm-1: P-0
820 cm-1 C-H
710 cm-1 C-S
NMR vizsgálatot végzünk: 250 MHz D2O-ban: lásd a 2. ábrát
Elemanalízis a C7H5C10gP2SNa2 összegképlet alapján: víztartalom: 4,9 %
számított: C: 23,19, H: 1,95, S: 8,84, Cl: 9,78
mért: C: 21,65, H: 2,26, S: 8,54, Cl: 9,18
korrigált: C: 22,76, H: 1,80, S: 8,98, Cl: 9,65
A korrigált értéket a mért értékből számítjuk, figyelembe véve a víztartalmat.
A víztartalom értékek azt mutatják, hogy 1 molekula víz van jelen 1 molekula termékre számítva; az 1 molekula fele hidratált állapotban, a másik fele impregnált állapotban van jelen.
A termogravimetriás analízis tömegveszteség görbéjét a 3. ábra mutatja be.
A termogravimetriás analízist Perkin-Elmer TGA 7 készülékkel végezzük; a készülék adatfeldolgozó terminálissal van ellátva. A rendszert alumel és nikkel Curie értékeire kalibráltuk. A melegítés sebessége percenként 10 °C, a hőmérséklet tartomány 40 - 200 °C között van. Öblítő gázként nitrogént alkalmazunk. A minta tömege 5,160 mg.
A 3. ábrán két egymást követő tömegveszteség észlelhető:
- 40 és 90 °C hőmérséklet között 0,5 mól impregnált víz eltávozása figyelhető meg,
- 90 és 160 °C hőmérséklet között 0,5 mól hidratált víz eltávozása követhető nyomon.
Fentiekből arra lehet következtetni, hogy az 1 jelzésű termék dinátrium-tiludronát-hemihidrátból áll, amely fél molekula további vizet tartalmaz fél molekula impregnált víz formájában.
Differenciális kalorimetriás analízis: az eredményeket a
4. ábra tünteti fel
A vizsgálatokat Setaram DSC 101 típusú készüléken végezzük (előállító: Setaram, Lyon, Franciaország) . A kezdeti hőmérséklet 20 °C, ez 150 °C-ra emelkedik 1,0 °C/perc sebességgel.
A minta tömege 10 mg.
Röntgen diffrakciós spektrum: az eredmények az 5. ábrán láthatók.
A por diagramot Siemens D 500 TT téta-téta típusú diffraktométerrel vesszük fel; a készülék egy réz anóddal van ellátva (4° és 40° között 2téta érték).
A spektrumban 5,4-nél egy fő vonal látható, továbbá kevésbé intenzív vonalak jelentkeznek 16,3, 21,8 és 20,1-nél az
1. táblázatban feltüntetettek szerint.
1. Táblázat
2theta d I rel. 2theta d I rel.
5.408 16.3281 100.0 5.408 16.3281 100.0
10.841 8.1546 8.2 16.306 5.4317 13.1
12.011 7.3626 4.4 21.806 4.0725 10.4
16.306 5.4317 13.1 20.110 4.4121 8.9
16.877 5.2491 6.4 10.841 8.1546 8.2
17.910 4.9485 7.7 17.910 4.9485 7.7
20.110 4.4121 8.9 30.067 2.9697 7.4
21.806 4.0725 10.4 30.230 2.9541 7.0
24.144 3.6832 6.6 24.144 3.6832 6.6
27.242 3.2710 6.5 27.242 3.2710 6.5
28.760 3.1017 6.0 16.877 5.2491 6.4
30.067 2.9617 7.4 32.837 2.7253 6.0
30.230 2.9541 7.0 28.760 3.1017 6.0
32.837 2.7253 6.0 12.011 7.3626 4.4
34.928 2.5668 4.4 34.928 2.5668 4.4
A találmány szerinti eljárással előállított, 2. számmal jelölt dinátrium-tiludronát-monohidrát előállítását az alábbi példák szemléltetik.
1. Példa
Dinátrium-tiludronát vizes oldatát (1 jelzésű termék) oly módon állítjuk elő, hogy 100 g sót 1 liter vízzel elegyítünk, majd az oldatot szűréssel tisztítjuk. 2,3 liter acetont forrás-hőmérsékletre melegítünk, majd a fenti vizes oldatot hozzáöntjük, ezután az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 1 óra hosszat 10 ’C hőmérsékleten tartjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd egy éjszakán át 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk szellőztetett szárítószekrényben; így 95 g cím szerinti terméket kapunk kristályos formában.
IR vizsgálat 1 %-os (tömeg/térfogat) kálium-bromidban: lásd a 6. ábrát.
Némely sáv megegyezik azzal, amit az 1. jelzésű terméknél észleltünk, más sávok eltérőek.
1600 cm-1 és 1480 cm x: C-C aromás
1390 cm-1 C-H
1090 cm-1 és 1050 cm-1: P-0
820 cm-x C-H
710 cm-I . C-S
új sávok:
3600 cm'
3400 cm
2920 cm'
1300 cm
900 cm
Az NMR spektrum (7. ábra) azonos azzal, amit az 1. jelzésű terméknél kapunk azonos körülmények között.
Elemanalízis a C7H5C105P2SNa2·Η20 képlet alapján: számított: C: 22,09, H: 2,38, S: 8,42, Cl: 9,31, H2O: 4,72; talált: C: 21,99, H: 2,54, S: 8,40, Cl: 9,80, H2O: 4,77.
Termogravimetriás analízis tömegveszteség görbéje: lásd a 8. ábrát.
A minta tömege 5,178 mg. A vizsgálat körülményei megegyeznek az 1. jelzésű termék vizsgálatánál alkalmazottakkal.
A görbe 90 °C és 160 °C között tömegveszteséget mutat, ami megfelel 1 mól hidratált víz veszteségének.
Differenciális kalorimetriás analízis: lásd a 9. ábrát.
A körülmények az 1. jelzésű termék vizsgálatánál alkalmazottakkal azonosak.
129 °C hőmérsékleten endoterm csúcs észlelhető.
Röntgen diffrakciós spektrum: lásd a 10. ábrát.
A por diagramot az 1. jelzésű termék vizsgálati feltételeivel megegyező körülmények között kapjuk. A spektrumban fő vonal látható 5,6-nál, kisebb intenzitású vonal mutatkozik 29,0, 22,6 és 16,9-nél; lásd a 2. táblázatban szereplő adatokat.
2. Táblázat
2theta d I rel. 2theta d I rel.
5.604 15.7570 100.0 5.604 15.7570 100.0
11.220 7.8797 9.6 29.015 3.0750 34.2
14.564 6.0772 10.2 22.572 3.9360 33.9
15.415 5.7435 25.2 16.876 5.2493 31.2
16.272 5.4430 14.7 19.386 4.5750 26.4
16.876 5.2493 31.2 29.274 3.0483 25.3
17.124 5.1740 20.5 15.415 5.7435 25.2
19.386 4.5750 26.4 31.085 2.8748 22.6
20.298 4.2413 17.3 17.124 5.1740 20.5
22.572 3.9360 33.9 34.088 2.6281 19.9
24.149 3.6825 17.2 20.928 4.2413 17.3
25.274 3.5209 14.5 24.149 3.6825 17.2
26.108 3.4103 14.9 28.035 3.1802 16.6
26.703 3.3358 14.9 28.286 3.1526 15.8
28.035 3.1802 16.6 31.733 2.8175 15.1
28.286 3.1526 15.8 26.703 3.3358 14.9
29.015 3.0750 34.2 26.108 3.4103 14.9
29.274 3.0483 25.3 16.272 5.4430 14.7
29.939 2.9821 12.5 25.274 3.5209 14.5
2theta d I rel. 2theta d I rel.
30.519 2.9267 7.4 33.226 2.6942 13.8
31.085 2.8748 22.6 29.939 2.9821 12.5
31.733 2.8175 15.1 34.809 2.5753 12.3
33.226 2.6942 13.8 38.661 2.3270 10.6
34.088 2.6281 19.9 14.564 6.0772 10.2
34.809 2.5753 12.3 11.220 7.8797 9.6
36.571 2.4551 6.8 37.278 2.4102 7.4
37.278 2.4102 7.4 30.519 2.9267 7.4
38.661 2.3270 10.6 39.654 2.2711 7.1
39.654 2.2711 7.1 36.571 2.4551 6.8
Az 1. és 2. jelzésű termékeknél végzett analitikai vizsgálatok eredményeit összehasonlítva az tűnik ki, hogy két eltérő kristályos formájú termék van jelen. Noha az elemanalízis mindkét terméknél 1 molekula víz jelenlétét mutatja, csak a 2. jelzésű, a találmány szerinti eljárással előállított termék képez monohidrátot.
Az alább következő példákban dinátrium-tiludronátmonohidrát előállítására további módszereket ismertetünk. A találmány szerinti terméket a differenciális kalorimetriás analízissel (DCA) kapott endoterm csúccsal jellemezhetjük. Minden egyes termék esetében ellenőriztük az 1. példában ismertetett IR spektrummal való azonosságot.
J ...J
- 17 2. Példa
100 g tiludronsavat szuszpendálunk 0,3 liter vízben, majd a szuszpenziót 60 °C-ra melegítjük. Az elegy pH-ját 4,6-4,8 közötti pH értékre állítjuk be 10 %-os vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával. Az elegyet 2 óra hosszat állni hagyjuk, hogy a pH stabilizálódjon, ezt követően az oldatot leszűrjük, majd 60 °C hőmérsékletre melegítjük, miközben lassan 0,7 liter acetont adagolunk az elegyhez, ezután az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 1 óra hosszat 10 °C hőmérsékleten tartjuk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szellőztetett szárítószekrényben 60 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Ily módon 93 g sót kapunk, amely a várt kristályos formát mutatja (2. jelzésű termék).
DCA: az endoterm csúcs központja 128 °C-nál észlelhető.
3-6. Példák
100 g dinátrium-tiludronátot (1. jelzésű termék) különböző térfogatú víz adagokkal (nV) elegyítjük, majd az elegyet 70 °C hőmérsékletre melegítjük, különböző térfogatú aceton adagokat (n'V) adagolunk ezt követően az elegyhez, majd ezt visszafolyató hűtő alatt több óra hosszat melegítjük. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, és szellőztetett szárítószekrényben 60 °C hőmérsékleten szárítjuk.
A fenti példáknál alkalmazott körülményeket a 3. táblázat foglalja össze; a dinátrium-tiludronát (2. jelzésű termék) •·ϊ hozamát minden egyes példánál feltüntetjük.
3. Táblázat
Példa száma Víz tért. (1) Aceton térf. (1) Összes térh) Hozam Só DCA ’c
3 0.3 0.2 0.5 93 g 129
4 0.4 0.4 0.8 87 g 122
5 0.4 0.7 1.1 85 g 122
6 0.3 0.7 1.0 85 g 120
7. és 8. Példák
100 g dinátrium-tiludronátot (1. jelzésű termék) keverés közben 0,4 liter vízzel elegyítünk, majd az elegyet 90 °C hőmérsékletre melegítjük. 1 óra eltelte után az oldatot szűréssel tisztítjuk, majd 0,7 liter acetont adunk az oldathoz, a hőmérsékletet ezután hagyjuk 60 °C hőmérsékletre csökkenni. Az elegy hőmérsékletét 1 óra hosszat 60 °C értéken tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, ezt követően a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. A kapott nedves csapadékot 1 liter oldószerben felvesszük, majd atmoszféra nyomáson azeotrópos desztillációt végzünk.
Az azeotrópos desztillációhoz használt oldószer etil-acetát vagy izopropil-éter; ily módon a sót a várt kristályos formában (2. jelzésű termék) kapjuk; hozam: 89 % és 97 %. DCA:
• » *4 · • k
I ..., ·.
• 4 4 · k » » * ·
-igaz endoterm csúcs központja 118 °C-nál van.
9-13. Példák
0,2 liter vizet 80 °C hőmérsékletre melegítünk, majd 100 g dinátrium-tiludronátot (1. jelzésű termék) adunk hozzá mintegy 1 óra alatt. Az elegyet 5 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a hőmérsékletet óránként 5 °C értékkel csökkentve az elegyet 20 °C-ra lehűtjük, ezután a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. A kapott csapadékot több részre osztjuk, minden egyes adagnál eltérő szárítási módszert alkalmazunk. A sót a keresett kristályos alakban állítjuk elő (2. jelzésű termék).
A szárítást 60 °C hőmérsékleten végezzük szellőztetett szárítószekrényben; hozam: 75 %.
Azeotrópos desztillációt végzünk:
3-metil-butanonnal; hozam: 91 % n-butanollal; hozam: 89 % diklór-etánnal; hozam: 93 % DCA: az endoterm csúcs központja 113 °C-nál van;
toluollal; hozam: 97 %; DCA: az endoterm csúcs központja 117 °C-nál van.
14. Példa
100 g dinátrium-tiludronátot (1. jelzésű termék) megőrlünk, a kapott port 23 cm átmérőjű kristályosító edényben 0,5 cm magasságban elterítjük. A kristályosító edényt olyan exszikkátorba helyezzük, amelyben alul víz helyezkedik el. Az exszikkátort lezárjuk és 65 - 70 °C hőmérsékletű szárítószekrénybe helyezzük 3 napig. A kristályosító edényben lévő ·**♦ 2 ·*·· ··’! ·· ·*♦ * · «V • · · · · · · · 4 · ·♦ · · ·* ··
- 20 port ezt követően 1 napig szellőztetett szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Fentiek szerint eljárva 100 g várt kristályos formájú (2. jelzésű termék) sót kapunk. A kapott szerkezetet az analitikai vizsgálatok megerősítik. Az IR, TGA és a röntgen-diffrakciós spektrum megegyezik az 1. példánál kapottakkal.
15. Példa
A dinátrium-tiludronát-monohidrát stabilitását vizsgáltuk a hőmérséklet és levegő nedvesség függvényében.
A monohidrát kedvező kémiai stabilitására utal az a körülmény, hogy normál hőmérséklet és nedvessétartalom mellett a terméket 6 hónapig tárolva nem észlelhető bomlástermék keletkezése. A kristályos termék fizikai stabilitását az alábbiakban ismertetett körülmények között ellenőriztük.
Telített sóoldatot helyezünk egy hermetikusan lezárt edény alsó részébe, ahol különböző hőmérsékleten állítottuk be a kívánt nedvességtartalmat. A telített sóoldat felé 500 mg (2) jelzésű terméket helyeztünk egy támaszlap segítségével. A mintát (d) napig, adott hőmérsékleten (T °C) és meghatározott relatív nedvességtartalom (RH) mellett tároljuk, majd mérjük a tömegnövekedést ( M %); egyidejűleg Karl-Fischer analízist végzünk, így megállapítható, hogy a tömegnövekedés a víztartalom növekedésével kapcsolatos.
A kapott eredményeket a 4. táblázat foglalja össze.
·*». · ...ξ ...J • · <*«· 9 · t « ♦ · · « » φ «
4. Táblázat
t’c, RH % nap 33 43 53 58 75 85
50°C, 49 0 (2) 0 (2) 0 (2) 0 (2) 0 (2) 0.3 (2) ΔΜ % azonosítás
35°C, 41 nap 0 (2) 0 (2) 0 (2) 0 (2) 0 (2) 0 (2) ΔΜ % azonosítás
25°C, 58 nap 0 (2) 0 (2) 0.5 (2) 0.55 (2) 0.9 (2) 1.4 (2) ΔΜ % azonosítás
Az eredmények azt mutatják, hogy a 2. jelzésű termék, vagyis a dinátrium-tiludronát-monohidrát stabil. Egyetlen eltérésként csekély tömegnövekedést (mintegy 1 %) észleltünk 25 °C hőmérsékleten 75 % relatív nedvességtartalom fölött 58 nap eltelte után.
16. Példa
Száraz granulálással az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő:
dinátrium-tiludronát-monohidrát 24 0 mg
nátrium-lauril-szulfát 4,5 mg
vízmentes kolloidális szilicium-dioxid 1,3 mg
mikrokristályos cellulóz 21,6 mg
keresztkötést tartalmazó polivinil-pirrolidon 8,0 mg
magnéz ium-sztearát 5,6 mg
vízmentes laktóz ad 320 mg ♦ ··· ···· *··« ·· • · · · • · · « • ·· · t
17. Példa
Nedves granulálással az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő:
dinátrium-tiludronát-monohidrát 240 mg nátrium-lauril-szulfát 4,5mg hidroxi-(metil)-propil-cellulóz 5,25 mg keresztkötéseket tartalmazó polivinil-pirrolidon 15,0mg magnézium-sztearát 0,60mg tisztított víz:
laktóz a kész tabletta teljes tömegére számítva: ad 300 mg
A 17. és 18. példa szerint előállított tablettákat 15 hónapig szobahőmérsékleten tároljuk. A tárolási idő eltelte után a tablettákkal végzett analitikai vizsgálatok eredménye azt mutatja, hogy a dinátrium-tiludronát (2. jelzésű termék) gyógyászati készítmény formájában is stabil.
A 17. és 18. példa szerint előállított tabletták IR és TGA spektruma az 1. példában kapott termékével azonos.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Dinátrium-tiludronát-monohidrát.
  2. 2. Dinátrium-tiludronát-monohidrát, azzal j e 1 -
    1 eme z ve, hogy
    - IR spektruma 1 %-os (tömeg/térfogat) kálium-bromidban az alábbi értékeket mutatja: 3600, 3400, 2920, 1600, 1480, 1390, 1300, 1090, 1050, 900, 820, 710 cm-1;
    - a kristályos termék röntgendiffrakciós spektruma fő vonalat mutat 5,60-nál (2 É3j , továbbá 29,0, 22,6 és 16,9-nél észlelhetők vonalak;
    - a DCA spektrum 121 ± 8 °C hőmérsékleten endoterm csúcsot mutat;
    - a termogravimetriás analízis tömegveszteség görbéje a 8. ábra szerinti.
  3. 3. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti dinátrium-tiludronát-monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy vizes oldatban dinátrium-tiludronát-hemihidrátot 60 és 90 °C közötti hőmérsékleten 2-24 óra hosszat hőkezelünk, majd az oldatot szobahőmérséklet és 5 °C közötti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dinátrium-tiludronát-hemihidrátot in situ állítjuk elő tiludronsav vizes oldatából, az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 4,6 - 4,8 pH értékre állítva.
  5. 5. A 3.-4. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- »··· ···« • · ·
    1 e m e z v e, hogy a hőkezelést valamely oldószer jelenlétében végezzük, oldószerként acetont, etanolt vagy izopropil-alkoholt alkalmazva.
  6. 6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott dinátrium-tiludronát-hemihidrátot vizes oldatban 1 tömegrész/2 - 10 térfogatrész hígításban alkalmazzuk.
  7. 7. A 3-6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert a dinátrium-tiludronát tömegére számítva 1-25 arányban vesszük, ahol az oldószernek a víz tömegéhez viszonyított aránya 0,5 - 2,5 között van.
  8. 8. Az 1-2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dinátrium-tiludronát hemihidrátot vékony rétegben eloszlatva kristályos formában hőkezeljük víz jelenlétében zárt edényben 65 - 75 °C hőmérsékleten 1-5 nap időtartamig, majd ezt követően a kristályokat szárítjuk.
  9. 9. A 3-8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szárítást oldószer jelenlétében azeotrópos desztillációval végezzük, vagy a szárítást 50 - 70 °C hőmérsékleten levegőáramban végezzük a művelet utolsó lépéseként.
  10. 10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-2. igénypont szerinti tiludronát-monohidrátot tartalmazza.
HU9302257A 1992-08-05 1993-08-04 Process for the production of disodium-4-chlorine-phenyl-thio-methylene-biphosphonate monohydrate and of pharmaceutical compositions containing it HUT64767A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9209718A FR2694558B1 (fr) 1992-08-05 1992-08-05 Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302257D0 HU9302257D0 (en) 1993-10-28
HUT64767A true HUT64767A (en) 1994-02-28

Family

ID=9432642

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302257A HUT64767A (en) 1992-08-05 1993-08-04 Process for the production of disodium-4-chlorine-phenyl-thio-methylene-biphosphonate monohydrate and of pharmaceutical compositions containing it
HU95P/P00477P HU211565A9 (en) 1992-08-05 1995-06-28 Disodium 4-chlorophenylthiomethylenebis-phosphonate monohydrate, and pharmaceutical compositions in which it is present

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00477P HU211565A9 (en) 1992-08-05 1995-06-28 Disodium 4-chlorophenylthiomethylenebis-phosphonate monohydrate, and pharmaceutical compositions in which it is present

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5405994A (hu)
EP (1) EP0582515A1 (hu)
JP (1) JP2735462B2 (hu)
CA (1) CA2103655A1 (hu)
FI (1) FI933477A7 (hu)
FR (1) FR2694558B1 (hu)
HU (2) HUT64767A (hu)
MX (1) MX9304721A (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2727629A1 (fr) * 1994-12-06 1996-06-07 Sanofi Sa Trousse pour cycle de traitement de l'osteoporose
US5656288A (en) * 1995-06-08 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. Stable pharmaceutical compositions containing tiludronate hydrates and process for producing the pharmaceutical compositions
PE20011065A1 (es) 2000-02-01 2001-11-21 Procter & Gamble Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales
US6410520B2 (en) * 2000-02-01 2002-06-25 The Procter & Gamble Company Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate
JP2002255876A (ja) * 2001-02-23 2002-09-11 Showa Denko Kk プロパルギルアルコールの精製方法および製造方法
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
WO2005027921A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate
TWI328006B (en) * 2003-12-26 2010-08-01 Nissan Chemical Ind Ltd Crystal form of quinoline compound and process for its production
WO2006100527A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Effervescent tablet containing sodium alendronate and related use and process
WO2016054056A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Methods of treating pxe with tnap inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US5739381A (en) 1998-04-14
EP0582515A1 (fr) 1994-02-09
US5405994A (en) 1995-04-11
FI933477L (fi) 1994-02-06
HU9302257D0 (en) 1993-10-28
HU211565A9 (en) 1995-12-28
FR2694558A1 (fr) 1994-02-11
FR2694558B1 (fr) 1994-10-28
FI933477A7 (fi) 1994-02-06
CA2103655A1 (en) 1994-02-06
MX9304721A (es) 1994-05-31
FI933477A0 (fi) 1993-08-05
JPH06157565A (ja) 1994-06-03
JP2735462B2 (ja) 1998-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5990113A (en) Monohydrates of aminobenzenesulfonic acid derivatives and method for preparing thereof
US6310065B1 (en) Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same
US5480875A (en) Crystal of monohydrate of heterocyclic bis(phosphonic acid) derivative
CZ429599A3 (cs) Sloučeniny 4-fenylpiperidinu
KR20050043589A (ko) 리팍시민의 다형체, 그의 제조방법, 및 그의의약품으로서의 용도
JP2002510320A (ja) 新規な一酸化窒素放出アミジンおよびエナミン誘導ジアゼニウムジオレート、組成物およびそれらの用途、ならびにその製造方法
JP2003521532A (ja) ３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸ナトリウムを２．５水和物又は１水和物として選択的に結晶化する方法
JP5086069B2 (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
HUP0300701A2 (hu) Zolpidem hemitartarát, eljárás az előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények
BG65329B1 (bg) Нови хидратни форми на натриев алендронат, метод за неговото получаване и фармацевтични състави, които го съдържат
HUT64767A (en) Process for the production of disodium-4-chlorine-phenyl-thio-methylene-biphosphonate monohydrate and of pharmaceutical compositions containing it
US20030191347A1 (en) Venlafaxine base
WO2007074475A2 (en) Novel polymorphic forms of ibandronate
SK50782006A3 (sk) Amorfné formy risedronátu monosodného
CZ284737B6 (cs) Izolovaná krystalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluor-cyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a antibakteriální farmaceutický prostředek
HUP0103651A2 (en) Paroxetine maleate and process for its preparation
EP0587121A1 (en) Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrochloride salt and injectable compositions thereof
EP0239015A2 (en) Process for producing 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosine-5&#39;-stearylphosphate monosodium salt and monohydrate thereof, and pharmaceutical composition containing the latter
JPS5834473B2 (ja) １，２，４↓−オキサジアゾ−ル誘導体
EP4330255A1 (en) Processes for the synthesis of valbenazine
HU207336B (en) Process for producing unsaturated amino-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US2728765A (en) Penicillin salts of bis-aralkylalkenylenediamines
EP1471911A1 (en) Novel crystalline forms of gatifloxacin
JPH02111777A (ja) ビスベンジルイソキノリン誘導体
EP3372592A1 (en) Solid forms of lesinurad amine salts

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal