HUT65320A - Process for the production of 14-beta-h-, 14- or 15-en -11-beta-aryl-estrenes and of medical preparatives containing it - Google Patents
Process for the production of 14-beta-h-, 14- or 15-en -11-beta-aryl-estrenes and of medical preparatives containing it Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65320A HUT65320A HU9301813A HU181393A HUT65320A HU T65320 A HUT65320 A HU T65320A HU 9301813 A HU9301813 A HU 9301813A HU 181393 A HU181393 A HU 181393A HU T65320 A HUT65320 A HU T65320A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- estra
- hydrogen
- dien
- oxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 121
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 106
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 53
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OZNBHKWBLFJMQJ-LHHMISFZSA-N (8R,9R,10R,13R)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1C1=CCC[C@@]1(C)CC2 OZNBHKWBLFJMQJ-LHHMISFZSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical group NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- NWCBVWBFAAROBL-LHHMISFZSA-N (8R,9R,10R,13R)-13-methyl-2,4,7,8,9,10,11,12,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C[C@@]12CCC=C1[C@@H]1CC=C3CC(CC[C@@H]3[C@H]1CC2)=O NWCBVWBFAAROBL-LHHMISFZSA-N 0.000 claims description 2
- XXMIKRQMCNYMEB-UHFFFAOYSA-N [chloro(fluoro)-lambda3-bromanyl]formonitrile Chemical compound C(#N)Br(F)Cl XXMIKRQMCNYMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 249
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 209
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 57
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 57
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 54
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 36
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- LQIUCZSAVKBIPG-PNKHAZJDSA-N (8R,9S,10R,13R,14S)-13-methyl-1,2,3,4,7,8,9,10,11,12,14,15-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C[C@@]12C=CC[C@H]1[C@@H]1CC=C3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2 LQIUCZSAVKBIPG-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 5
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVJGOXIZSBDPNN-RANZSIQMSA-N (8s,10s,13s,14s)-13-methyl-1,2,3,4,7,8,10,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]12)C=C3CCCC[C@@H]3C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2CCC1 DVJGOXIZSBDPNN-RANZSIQMSA-N 0.000 description 4
- OMFOGPIVPGTWNN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4-nonafluorobutane Chemical group F[C](F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F OMFOGPIVPGTWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150064205 ESR1 gene Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 4
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSYANUJJVWPMFS-BORJPKMPSA-N (8R,9R,10R,13S)-13-methyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C[C@@]12C(CC=C1[C@@H]1CC=C3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2)=O DSYANUJJVWPMFS-BORJPKMPSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEYVNAIREOECCU-INSJMTBZSA-N C[C@@]12[C@H](CC=C1[C@@H]1CC=C3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2)O Chemical compound C[C@@]12[C@H](CC=C1[C@@H]1CC=C3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2)O MEYVNAIREOECCU-INSJMTBZSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- VTEKJMLRRQTTAX-UHFFFAOYSA-N tributyl(furan-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=1C=COC=1 VTEKJMLRRQTTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCAFYQWNCAXPRR-UHFFFAOYSA-N tributyl(thiophen-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=1C=CSC=1 BCAFYQWNCAXPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDVLRABJIQAIOM-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-1,2,3,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 NDVLRABJIQAIOM-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJHOLUKZLIBAM-YDRHNJASSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-13-methyl-2,3,4,7,8,9,10,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-one Chemical compound C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CC=C3CCCC[C@@H]3[C@H]1C(C2)=O PNJHOLUKZLIBAM-YDRHNJASSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMAUUHMFSKFQNB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(2-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C(F)(F)F SMAUUHMFSKFQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADCNGZPRUSTJL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)C(F)(F)F)=C1 QADCNGZPRUSTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLYCNZOTQCQMC-UHFFFAOYSA-N 2-hexa-2,4-diynyl-1,6-dioxaspiro[4.4]non-3-ene Chemical compound C1=CC(CC#CC#CC)OC11OCCC1 NJLYCNZOTQCQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004326 2H-pyran-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])(*)O1 0.000 description 1
- LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran Chemical compound BrC=1C=COC=1 LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000000703 Cerium Chemical class 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000006727 Saegusa oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPRIXSYXLDSOA-UHFFFAOYSA-L chromium(2+);sulfate Chemical compound [Cr+2].[O-]S([O-])(=O)=O RYPRIXSYXLDSOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000334 chromium(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C=C CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0092—Alkenyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Internal Circuitry In Semiconductor Integrated Circuit Devices (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Electron Beam Exposure (AREA)
Description
A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek — ahol la) Rxx β-állású hidrogénatom, valamint R^2 és R^3 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy lb) R11 β-állású hidrogénatom, valamint R12 és R13 együtt egy második kötést alkot, vagy lc) R11 és R12 alkot együtt egy második kötést és R^·3 hidrogénatomot jelent, vagy ld) R11 egy α-állású hidrogénatom és R12 és R13 együtt egy második kötést alkot, valamint a fentiekben említett (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületekben
X oxigénatom, az /a/ képletű hidroxi-iminocsoport vagy két hidrogénatom;
Rx hidrogénatom vagy metilcsoport;
R·6 hidroxicsoport, 1-10 szenatomos alkoxi- vagy 1-10 szénatomos aciloxicsoport;
R3 hidrogénatom, -(CH2)n~CH2Z általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, Z hidrogénatom, cianocsoport vagy az -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-10 szénatomos acilcsoportot jelent; -(CH2)mC=C-Y általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és Y hidrogénatomot, fluoratomot, klór-, bróm- vagy jódatomot, 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-alkil- vagy 1-10 szénatomos aciloxi-alkilcsoportot jelent;
-(CH2)p-CH=CH-(CH2)kCH2R3 általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1 és k értéke 0, 1 vagy 2 és R3 hidrogénatomot, hidV
roxicsoportot, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos aciloxicsoportot jelent, ahol az (la) és (Ib) általános képletnél R2 a- és R3 β-állású, és az (Ic) és (Id) általános képletnél R2 β- és R3 a-állású, ? “X vagy R és RJ együtt egy /b/, /c/ vagy /d/ képletű csoportot is alkothat, ahol x értéke 1 vagy 2;
R4 hidrogénatom; cianocsoport; klór-, fluor-, bróm-, jódatom; egy trialkil-szilil-, trialkil-sztannilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acilvagy alkoxi-alkilcsoport; egy /e/ képletű aminocsoport, ahol R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy megfelelő /f/ képletű aminoxidcsoport vagy -0R9 vagy -S(O)j_R9 általános képletű csoport, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, R9 hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-fenil-, allil- vagy egy 2-dimetil-amino-etilcsoportot jelent; vagy egy (Ια) általános képletű heteroarilcsoport, ahol A nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, -B-D-E- a -C-C-C-, -N-C-C- vagy -C-N-C- elemsort jelenti, és R10 hidrogénatomot, cianocsoportot, klór-, fluor-, bróm-, jódatomot, egy trialkil-szilil-, trialkil-sztannilcsoportot, egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acil- vagy alkoxi-alkilcsoportot jelent; egy /e/ képletű aminocsoport, ahol R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1- 4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy megfelelő /f/ képletű aminoxidcsoport vagy -OR9 vagy -S(O)jR9 általános képletű csoport, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, R9 hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-fenil-, allil- vagy egy
2- dimetil-amino-etilcsoportot jelent; vagy (Ιβ) általános képletű >
- 4 4 444 *·4* 44 44 44
4 4 4 4 4 4 heteroarilcsoport, ahol A nitrogénatom és -B-D-E- a -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- vagy a -C-C-N- elemsort jelenti, pedig az előzőekben megadott jelentésű; vagy egy (I gamma) általános képletű fenilcsoport, ahol R10 az előzőekben megadott jelentésű valamint savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik képezik. A találmány tárgyát képezik továbbá, eljárás a fenti vegyületek előállítására, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, az (I) általános képletű vegyületek felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására, valamint az ezekhez szükséges új közbenső termékek.
A találmány tárgyát különösen azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, melyekben X oxigénatomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek R2, R3, R^ és Y csoportjaiban szereplő alkoxi-, aciloxi-, alkil-, acil-, valamint hidroxi-alkilcsoportok 1-10 szénatomot, az Y csoportban előforduló alkoxi-alkil- vagy aciloxi-alkilcsoportok 2-10 szénatomot tartalmaznak. Az alkoxicsoportok közül a metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoport előnyös; az acil/oxi/csoportok közül a formil/oxi/-, acetil/oxi/- és a propionil/oxi/csoport különösen előnyös.
Alkilcsoportokként mindenekelőtt a metil-, etil-, propil-, izopropil- valamint a terc-butilcsoport, hidroxi-alkilcsoportokként pedig a megfelelő, a hidroxicsoportot tetszőleges helyzetben tartalmazó szubsztituált csoportok említendők.
Az n index főként a 0, 1, 2 és 3 számértéket jelenti; amennyiben Z cianocsoport, egy ciano-metilcsoport (n=0) különösen előnyös. A már említett csoportokon kívül Y előnyösen hidrogén-, klór- vagy brómatomot is jelenthet.
···· ·«·· • ·
Az R2 csoportban levő alkenilcsoportok közül, melyek Evagy Z-konfigurációjúak lehetnek, a propenil- és butenilcsoportok előnyösek, azaz amennyiben R2- (CH2) p~CH=CH- (CH2) ^CH2R6 általános képletü csoportot jelent, k értéke 0 vagy 1 és p=0.
Az Rö csoport jelentésénél említett alkoxi- vagy aciloxicsoportok egyenes és elágazó láncúak lehetnek és közülük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- illetve a formiloxi-, acetiloxi- és a propioniloxicsoport különösen előnyös.
Az R4 csoportnál említett 1-8 szénatomos alkil- és alkoxi-alkilcsoportok mindenekelőtt a metil-, etil-, propil-, izopropil-, ciklopentil- és a ciklohexilcsoportot illetve az alkoxi-metil- illetve 1- vagy 2-alkoxi-etilcsoportokat jelentik az említett alkilcsoportokkal; az R4 1-8 szénatomos acilcsoportok közül főként az acetil-, propionil- és izobutirilcsoport említendő.
Amennyiben R4 az /e/ általános képletü aminocsoportot jelenti, R7 és R8 előnyösen egyaránt metilcsoport, de azetilcsoport is előnyös, úgy, hogy a nitrogénatomnál kapcsolódó mindkét csoport etilcsoportot vagy az egyik metil- a másik pedig etilcsoportot jelent.
Az R^ szubsztituensek közül a metil-, etil- és a 2-(dimetil-amino)-etilcsoport emelendő ki.
Az (Ια) általános képletü lehetséges heteroarilcsoportok közül az olyan 3-tienil-, 3-furil- és 3-pirrolilcsoportok előnyösek, melyekben R^-θ ciano-, metoxi- vagy dimetil-aminocsoportot jelent.
A találmány szerint (IS) általános képletü heteroarilcsoportokként főként a 3- vagy 4-piridil-, az 5-pirimidinil-, 4•·«· ··*· • · » • ·· ·
-piridazinil- vagy a pirazinilcsoportok jönnek számításba. Az (I gamma) általános képletű fenilcsoport szubsztituense előnyösen ciano-, metoxi- vagy dimetil-aminocsöpört, mely szubsztituensek előnyösen a fenilgyűrű p-helyzetében találhatók.
A következőkben felsorolt vegyületek különösen előnyösek:
17a-hidroxi-17E-(3-hidroxi-propil)-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-14S-ösztr-4-én-3-on,
11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ösztr-4-én-3-on,
11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ösztr-4-én-3~on,
4'-[17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-14fi-ösztr-4-én-llfi-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril, (Z)-11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-l-propenil)-14fi-ösztr-4-én-3-on, (Z)-41 -[17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-l-propenil)- 3-oxo-14E-ösztr-4-έη-11β-ί1]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(metoxi-metil)-14S-ösztr-4-én-3-on,
11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-3-oxd-14fi-ösztr-4-én-17fi-acetonitril,
11β-[4 -(3 -furanil)-fenil]-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ösztra-4,15-dién-3-on,
4'-[17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)- 3-oxo-14β-0ΞΖίΓ3-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17fi-metil-14β-0εζίτη-4,15-dién-3-on,
17S hidroxi 11β-(4-metoxi-fenil) -17a-metil-ösztra-5,14-dién-3-on,
11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17β-ήίάΓθχϊ-17a-metil-ösztra-5,14-dién-3-on, llfi-(4-acetil-fenil)-17E-hidroxi-17a-metil-ösztra-5,14-dién-3-on,
11β- (4-acetil-fenil) - 17β-ϊιϊάΓθχί- 17α- (3-hidroxi-propil) -ösztra-5,14-dién-3-on,
4' - [ 17β-ήίάΓθχϊ-17α-(3-hidroxi-propil)- 3-oxo-ösztra-4,14-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β-(4-acetil-fenil)-17fi-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,14-dién-3-on,
11β-(4-acetil-fenil)-4',5'-dihidrospiro[ösztra-4,14-dién-17β,2' (3 Ή)-furán]-3-on,
11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17β-Ηί0τοχί-17α-(3-hidroxi-propil)-ösztra-4,15-dién-3-on,
4'-[17S-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)- 3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]- [1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β- [4- (3-furanil) -fenil] - 17β-)ιί0Γθχί- 17a-metil-ösztra-4,15-dién- 3-on,
Ιΐβ-(4-acetil-fenil)-17fi-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-17a-acetonitril,
17-hidroxi-17a-metil-llB-[4-(3-tienil)-fenil] -ösztra-4,14-dién-3-on,
17S-hidroxi-llfi-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra~4,15-dién-3-on,
11β- (4-acetil-fenil) - 17β-ϊιϊ0Γθχί- 17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on, 17fi-hidroxi-17a-metil-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-ösztra-4,15-dién- 3 -on,
4'-[17fi-hidroxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril, • · · ·
4'-[17S-metoxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-llE-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
17β-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on,
4'-[17β-hidroxi-17a-(1-propinil)-3-oxo-ösztra-4,15-dién-116-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17B-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on,
11β-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on,
4'-[4',5’-dihidro-3-oxospiro[ösztra-4,15-dién-17fi,2' (3 Ή)-furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril, (Z)-17B-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-4,15-dién-3-on,
4'-[4',5'-dihidro-3-oxospiro[ösztra-4,15-dién-17β,2' (3 Ή)-furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β-(4-acetil-fenil)-17a-etinil-17B-hidroxi-ösztra-4,15-dién- 3-on,
4'-[17a-etinil-17β-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β- [4- (dimetil-amino) -fenil] - 17β-1ιίάηοχί-17α-ιηβ1ί1-03Ζ1ηα-4,15-dién-3-on.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítása az (1) reakcióvázlattal írható le.
A találmány szerint az (A) általános képletű vegyületeket [Recl. Trav. Chim. Bays-Pas 107, 331, (1988)] először olyan (B) általános képletű vegyületekké alakítjuk, • · · · melyekben L c n F2n+l3(32~0_ képletű perfluor-alkil-szulfoniloxicsoportot jelent, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4.
A (B) általános képletű vegyületeket katalitikus menynyiségű átmenetifém-katalizátor jelenlétében egy (Z) általános képletű arilvegyülettel — ahol
M a -B(alkil)2 vagy az -Sn(alkil)3 csoportok egyike ahol az alkil 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a -B(OH)2, -ZnHal vagy -MgHal csoportok egyike, ahol Hal klór-, bróm- vagy / 1 4 jódatomot jelent, és R* egy az R jelentesenél megadott csoport — egy (C) általános képletű vegyületté alakítjuk — ahol R1 az (I) általános képletnél megadott jelentésű es a (Z) általános képletnél megadott jelentésű — és adott esetben, amennyiben az (I) általános képletben R^ más jelentésű, mint ami a (C) általános képletben R4' csoportként előfordul, egy olyan (C) általános képletű vegyületet, ahol R4' brómatom vagy egy R4' csoportként álló metoxicsoport CnF2n+^SO2-O- (n=l, 2, 3, 4) képletű perfluor-alkil-szulfoniloxicsoporttá történő átalakítása után egy (W) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R4 a végső, az (I) általános képletben kívánt ilyen csoport és M a (Z) általános képletnél megadott jelentésű.
A (B) általános képletű vegyületben L előnyösen a trifluor-metil-szulfoniloxicsoportót jelenti.
A (Z) általános képletű arilvegyületnek az L leváló csoportot tartalmazó vegyülettel történő kapcsolásához átmenetifém-katalizátorként a találmány példáiban leírtak szerint a palládium-tetrakisz-trifenil-foszfin (lásd az alább megadott irodalmi helyeken) szolgál, de ugyanolyan jól használható a
nikkel-tetrakisz-trifenil-foszfin vagy más hasonló átmenetitém-katalizátor is.
Azt a változatot, hogy a végsőként kívánt R4 szubsztiΛ I tuenst egy R bróm- vagy metoxiszubsztituens funkcionalizálásán keresztül vezetjük oe (C) általános képletű vegyületbe, akkor választjuk, ha a kapcsolandó, R4 csoportként már az R4 csoportot tartalmazó (Z) általános képletű arilvegyület nem hozzáférhető vagy kapcsolásra nem alkalmas. A Z általános képletnek megfelelő típusú vegyúleteknek átmenetifém-katalizálta aril-kapcsolási reakcióit olyan vegyúletekkel, melyek egy leváló csoportot tartalmaznak, például a következő helyeken ismertetik:
-Sn-(alkil)3-szubsztituált-aromások: J.E. McCurry és S. Mohanraj, Tetrahedron Letters 24, No. 27, 2723-2726 (1983);
X. Lu és J. Zhu, Communications, 726-727, (1987);
Q.-Y. Chen és Z. Y. Yang, Tetrahedron Letters 27, No. 10, 11711174, (1986);
S. Cacchi, P. G. Ciattini, E. Moréra és G. Ortar, Tetrahedron Letters 27, No. 33, 3931-3934, (1986);
A. M. Echavarren és J. K. Stíllé, J. Am. Chem. Soc. (1987), 109, 5478-5486 és J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 1557;
-B(OH)2 és -B(O-alkil)2_szubsztituált aromások:
Y. Hoshino, N. Miyaura és A. Suzuki, Bull. Chem. Soc, Jpn. 61, 3008 (1988);
H. Matsubasa, K. Seto, T. Tahara és S. Takahashi Bull. Chem. Soc, Jpn. 62, 3896 (1989);
-ZnCl-szubsztituált aromások:
R. McCague, Tét. Lett., 28, 701, (1987);
• · · • · •··« ·« • · • · Λ * ·
- 11 A. Arcadi, A. Burini, S. Cacchi, M. Delmastro, F. Marinelli, B. Pietroni, Syn. Les., 1, (1990), 47.
Az (D) általános képletű vegyületek, melyek megfelelő kiindulási anyagok az (I) általános képletű ΙΟβ-Η-szteroidok előállításánál kényelmesen úgy állíthatók elő, hogy egy (C) általános képletű vegyületet, ahol R4' és R1 az előzőekben megadott jelentésű, az aromás-rendszer és az 5-6 helyzetű kettős kötés változatlanul hagyása mellett, olyan (D) általános képletű vegyületté redukálunk, ahol R^ és R·*· a fent megadott jelentésű.
A (C) általános képletű vegyületek redukciója során a (D) általános képletű Ιΐβ-arilvegyületek képződnek (sztereoszelektív redukció).
A (C) általános képletű vegyületben a 9(11)-kettőskötés redukálására a találmány szerint különböző módszerek jönnek számításba. A találmány szerint előnyös, ha a redukciót egy elektropozitív fémmel egy elektron-szolvatizáló oldószerben vagy egy oldódást elősegítő anyagot tartalmazó oldószerben végezzük. Elektron-szolvatizáló oldószerként elsősorban az ammónia említendő.
A redukcióhoz elegendő már ekvimoláris mennyiségű redukálószer, de alkalmazhatjuk tekintélyes feleslegben is, anélkül, hogy az aromás rendszert és/vagy az 5,6-helyzetű kettős kötést megtámadná.
Elektropozitív fémekként minden Birch-redukciónál alkalmas fém használható. A találmány szerint a lítium, kálium, nátrium és kalcium, ezek közül is főként a lítium előnyös.
« · « · • · • ·
- 12 A 17-helyzetben található keto-védőcsoport enyhe savval (ecetsav, oxálsav) végzett szelektív hasításával az (E) általános képletű vegyület képződik.
Telítetlen D-gyűrűt tartalmazó (F) általános képletű közbenső termékek a 17-keton megfelelő enol-vegyületeinek módosított Saegusa-oxidációjával [Tetrahedron 42 (1986) 297; EP-A 0299 913] nyerhetők.
Az (F) típusú vegyületeknek például szilikagél/trietilamin rendszerrel történő bázisos kezelése során a A^-kettős kötést tartalmazó (G) általános képletű vegyületek (S.Scholz és munkatársai, Liebigs Ann. Chem. 1989, 151) képződnek. Ezekből a vegyületekből például a megfelelő trimetil-szilil-enolétereken keresztül fluorhidrogén-piridin-komplexszel kezelve a megfelelő, (H) általános képletű 14S-H-vegyületet nyerhetjük.
A (H) típusú vegyületeket vagy Birch-redukcióval vagy komplex hidridekkel illetve trialkil-ónhidridekkel réz-katalízis közben redukálva a (J) általános képletű vegyületeket nyerjük, ahol ebben az esetben R14 és R15 együtt egy kettős kötést képez.
Egy változat szerint a (H) általános képletű vegyületeket epoxidálhatjuk is, például szerves persavakkal vagy hidrogénperoxiddal hexaklóraceton vagy nitro-trifluor-acetofenon jelenlétében. Ezt követően redukálva olyan (J) általános képletű vegyületeket nyerünk, ahol R14 hidroxicsoport és R·1·5 hidrogénatom. Ez utóbbi változatnak az az előnye, hogy a 17-C-oldallánc hidrogénezéssel történő telítését szelektivitási problémák nélkül végezhetjük.
•··· ····
A (J) , (H) , (G) és (F) típusú általános képletű vegyületeket az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
Ecélból először a 17-C-atom kívánt R2 és R2 szubsztituenseit vezetjük be. Ezt a bevezetést az irodalomból ismert eljárásokhoz hasonlóan (például J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, 1. és 2. kötet; Terpenoids and Steroids, Speciálist Periodical Report, The Chemical Society, London, 1-2. kötet) a C-17-ketonra történő nukleofil addicióval végezzük.
Könnyen enolizálható 17-keton, például (G) általános képletű vegyület, esetén a nukleofilek bevezetését cériumsók hozzáadása közben végezzük.
A (J) , (H) , (G) és (F) általános képletű vegyületek
17-ketocsoportjánál egy nukleofil-vegyület addiciójának sztereokémiái lefolyása a 14-C-atomnál levő hidrogénatom állásától függ. Amennyiben a (J) és (H) általános képletű vegyületekben 14S-állású hidrogénatom fordul elő a nukleofil β-helyzetbe lép be; amennyiben a 14-C-atom és 15-C-atom közt egy kettős kötés található / (G) általános képletű vegyület/ vagy a 14-C-atomnál egy α-állásü hidrogénatom van /(F) általános képletű vegyület/ a belépés α-helyzetbe történik.
R2 csoportként egy -C=C-Y általános képletű — ahol Y a fent megadott jelentésű — szubsztituens bevezetése egy MC=C-Y' általános képletű fémezett vegyület segítségével történik, ahol Y' egy alkin-védőcsoport, például trimetil-szilil- vagy tere-butil-dimetil-szililcsoport.
···· ···«
- 14 A szerves fémvegyületet in situ is képezhetjük és hozhatjuk reakcióba a 17-ketonnal. így például a 17-keton egy megfelelő oldószerrel készített oldatát acetilénnel és alkálifémmel, főként káliummal, nátriummal vagy lítiummal kezeljük alkohol vagy ammónia jelenlétében. Az alkálifémet használhatjuk például metil- vagy butillítium alakjában is. Oldószerekként főként a dialkiléterek, tetrahidrofurán, dioxán, benzol és a toluol megfelelőek.
A 3-hidroxi-propin, -propén 17-helyzetbe történő bevezetését úgy végezzük, hogy a 17-ketont a propargil-alkohol (3-hidroxi-propin) dianionjával reagáltatjuk. így például az in situ előállított propargil-alkohol-dikáliumsóval a 17a-(3-hidroxi-prop-1-inil)-17B-hidroxi-származékot vagy a 3-hidroxi-propin fémezett származékaival, például l-lítium-3-(tetrahidro-piran-2'-iloxi)-prop-1-in-1-iddel a 17-[3-(tetrahidro-piran-2'-iloxi)-prop-1-inil]-17S-hidroxi-származékot képezzük, melyeket azután a 17-(3-hidroxi-propil- illetve -propenil)-17E-hidroxi-vegyületekké redukálhatunk. Ez például szobahőmérsékleten és normál nyomáson oldószerekben, például metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban (THF) vagy etilacetátban, nemesfém katalizátor, például platina vagy palládium hozzáadása közben végzett hidrogénezéssel történhet.
A homológ hidroxi-alkin-, hidroxi-alkén- és hidroxi-alkáncsoportok bevezetését a megfelelő módon a propargil-alkohol homológjaival végezzük.
A hidroxi-propenilcsoportban Z-konfigurációjú kettős kötést tartalmazó vegyületet úgy képzünk, hogy az acetilénes hármas kötést egy dezaktivált nemesfém katalizátor jelenlétében ·♦· ···· ·· · ·4 ·· * ·· ···· ’ · ··· ·· « ·· ·· · 4 ·· ·· ·· ·· ·· ···· hidrogénezzük. [J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company (1972), 134. old.; és H. 0. House: Modern Synthetic Reactions (1972), 19. old.]. Dezaktivált nemesfém katalizátorként például 10 % palládium báriumszulfáton — egy amin jelenlétében — vagy 5 % palládium kalciumkarbonáton — ólom(II)acetát hozzáadása közben — jön számításba. A hidrogénezést egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvétele után megszakítjuk.
A hidroxi-propenilcsoportban E-konfigurációjú kettős kötést tartalmazó vegyületet úgy állítunk, elő, hogy az acetilénes hármas kötést az önmagában ismert módon redukáljuk. Az irodalomban számos módszer található az alkinok transz-olefinekké történő átalakítására. Ez történhet például nátriummal, folyékony ammóniában redukálva [J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216] , nátriumamiddal, folyékony ammóniában reagáltatva [J. Am. Chem. Soc. (1955) 3558], lítiummal rövidszénláncú aminokban reagáltatva [J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3378], boránokkal reagáltatva [J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 és 94 (1972) 6560], diizobutilalumíniumhidriddel és metil-lítiummal redukálva [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085] és főként lítiumalumíniumhidrid/alkoholát rendszerrel redukálva [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245]. A hármas kötés redukciójára alkalmas további lehetőség, hogy a reakciót króm(II)szulfáttal végezzük víz vagy dimetilformamid jelenlétében enyhén savas közegben [J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358], valamint általában a redukció történhet átmenetifém-vegyületekkel ezek oxidációs fokának változása közben.
A hidroxi-alkének bevezetése közvetlenül is történhet egy megfelelő fémezett hidroxi-alkenilvegyület, például az 1··«« ···· • · · ♦**»* ··♦ ·♦ · • · ·· ·· ·· ····
- 16 -lítium-3 -(tetrahidro-piran-2'-iloxi)-prop-1(E)-én [J. Org. Chem. 40 2265] vagy az l-lítium-3-(tetra-hidropiran-2'-iloxi)-prop-l(Z)-én [Synthesis 1981, 999] addiciójával. Homológok ilyen módon szintén bevezethetők.
A 3-hidroxi-propán 17-helyzetbe történő bevezetése közvetlenül is történhet, úgy, hogy a 17-ketont 3-halogén-propanolok — ahol a hidroxicsoport a fémező-lépésben alkoholét alakjában [Tetrahedron Letters (1978), 3013] vagy védett funkciójú alakban [J. Org. Chem. 37, 1947] van jelen — fémezett származékaival 17- (3-hid.roxi-propil) - 17ft-hicLroxi-vegyületté illetve a terminális hidroxicsoportnál védett vegyületté reagáltatjuk. Védőcsoportokként például a következő jönnek számításba: az etoxi-etil-, tetrahidro-piranil- és a metoxi-metilcsoport. Egy változat szerint ügy is eljárhatunk, hogy egy 2-propenilcsoportot addicionálunk, amelyet aztán, előnyösen szférikusán gátolt boránokkal, például 9-bórbiciklononánnal (9-BBN) végzett hidrobórozással a 3-hidroxi-propáncsoporttá alakítunk.
Amennyiben olyan (I) általános képletű végtermék előállítása kívánt, ahol R2/R3 a /d/ általános képletű csoportot jelenti, ahol x értéke 1 vagy 2, úgy a 17-(3-hidroxi-propil)illetve 17-(4-hidroxi-butil)-vegyületet, az önmagában ismert módon, például Jones'-reagenssel, mangándioxiddal, piridíniumdikromáttal, krómsav-piridin rendszerben vagy az ezüstkarbonát/celit Fetizon-reagenssel [Compt. rend. 267 (1968) 900] oxidáljuk.
Az R2/R3 csoportként /b/ általános képletű csoportot — ahol x értéke 1 vagy 2 — tartalmazó (I) általános képletű vegyúletek előállítása úgy történik, hogy a megfelelő 17-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)- illetve 17-(4-hidroxi-but-l(Z)-enil)-17β17 ··♦· ···* «· * Φ· φφ • · ♦ · « ♦ · • · · ·· ·Β « • ·· · · ·· « · ·· ·· ·· ·· ····
-hidroxi-eduktot gyűrűzárjuk. A telítetlen 5- vagy 6-gyűrűspiroéter palládium/aktívszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezése a telített spiroéterekhez vezet.
A 17-ciano-metil-oldallánc beépítését az önmagában ismert módon, a 17-ketonból például a 17-spiroepoxidon keresztül, és az utóbbit HCN-dal, a Z.Chem.18 (1978) 259-260 helyen leírtak szerint hasítva végezzük.
A 17-hidroxi-acetil-oldallánc bevezetése is az önmagukban ismert módszerekkel, például a J. Org. Chem. 47 (1982), 2993-2995; a Cem. Bér. 113 (1984), 1184 illetve az US-4.600.538 helyen leírtak szerint történhet.
Szabad hidroxicsoportok az önmagukban ismert módszerek szerint alkilezhetők vagy acilezhetők.
A következő reakciólépés az R4 illetve R4 szubsztituensek beépítése a Ιΐβ-fenilgyűrű p-helyzetébe.
Ez a művelet akkor szükséges, ha a (B) általános képletű vegyületek (Z) általános képletű aril-vegyületekkel történő kapcsolása során R4 közvetlenül nem vezethető be.
Ennél a reakciólépésnél olyan (J), (Η), (G) vagy (F) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R4 hidroxicsoportot jelent. Az ilyen vegyületeket a megfelelő metoxi-vegyületekből· éter-hasítással nyerjük. Az éter-hasítást például nátriummetántioláttal egy oldószerben, például dimetil-formamidban kezelve végezzük.
A hidroxi-vegyületet egy perfluor-(1-4 szénatomos)-alkil-szulfonsavanhidriddel vagy -halogeniddel bázis, például piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében reagáltatva a megfelelő 11β-[4-(perfluor-alkil-szulfoniloxi)-fenil]··*♦ ··»« • ·· ·«·· Λ · ···· »« « • ·· ·· ·· ··
-vegyülethez jutunk [P. J. Stang, M. Hanack és L.R. Subrámánián, Synthesis 8.5, (1982)].
A Ιΐβ-aril-vegyület ezt követő R4''-Sn(Alkil) 2 vagy R4''-BL2 képletű vegyületekkel végzett kapcsolása során vagy úgy járunk el, hogy egy átmenetifém-katalizálta (előnyösen Pd°) reakcióban a perfluor-alkil-szulfonát leváló csoportot lényegében a kívánt szubsztituensekkel történő szubsztituálással majdnem egyidejűleg vezetjük be vagy ezeket a reakciólépéseket későbbre halasztjuk; [aril-kapcsolások ón-vegyületekkel:
J.E. McCurry és S. Mohanraj, Tetrahedron Letters 24, No. 27,
2723-2726 (1983)
X. Lu és J. Zhu,
Communications, 726-727, (1987);
Q.-Y.
Chen és Z.
Y. Yang, Tetrahedron Letters 27 , No. 10, 11711174, (19 86) ;
S. Cacchi, P. G.
Ciattini, E. Moréra és G. Ortar, Tetrahedron
Letters 27 , No.
A. M. Echavarren és J. K. Stíllé, J. Am. Chem.
Soc. (1987),
109,
5478-5486;
bór-vegyületekkel: Synthesis 936 (1984), Chem.
Pharm. Bull.
4755-4763 (1985); J. Org. Chem. 49, 5237-5243 (1984); Bull.
Chem.
Soc. Jpn. 61, 3008-3010β (1988)] vagy a perfluor-alkil-szulfonát-vegyületből intermedier és átmenetifémmel katalizálva egy megfelelő tri-(szerves)-sztannil-, előnyösen tri-n-alkil-sztannil-vegyületet állítunk elő [J. K.
Stíllé, Angew. Chem. 98, (1986), 504-519]. Ezt aztán ugyanabban a reakcióedényben (egyedényes reakció) egy halogén-, előnyösen bróm- vagy jódszubsztituált karbociklusos vagy heterociklusos aromás vegyülettel [Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mitoh, Communica···· ···· «« * «4 • ·* » » « .
• · · * ♦ · · « • ·· ·· · · ·· *· ♦· ·· «· ····
- 19 tions, 564-565 (1986); T.J. Bailey, Tetrahedron Letters, 27 , No. 37, 4407-4410 (1986)] — mely adott esetben még további szubsztituenseket tartalmazhat - reagáltatjuk; a Ιΐβ-fenilcsoport a kívánt szubsztituenseket tartalmazza, illetve olyan csoportok fordulnak elő, melyek a kívánt csoportokká alakíthatók.
A Ιΐβ-fenilgyűrű 4-helyzetében trifluor-metánszulfonátcsoportot tartalmazó szteroidokkal végzett számos reakciót írnak le az EP-A-0283428 számú szabadalmi bejelentésben.
Szabad hidroxicsoportok az önmagukban ismert módszerekkel alkilezhetők vagy acilezhetők.
A dialkil-aminok megfelelő oxidálószerekkel (például hidrogénperoxiddal illetve persavakkal) a kívánt N-oxidokká [lásd például, Kontakté (Darmstadt) 1986, 3, 12)] alakíthatók.
A Ιΐβ-fenilgyűrűben dialkil-amin szubsztituenst tartalmazó vegyületeket brómciánnal aprotikus oldószerben, például dioxánban, benzolban vagy toluolban emelt hőmérsékleten (Braun-féle aminleépítés) reagáltatva például az Org. Reactions Ί_, 198 (1953), K.W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry 11, 773 (1963) és Houben-Weyl, 5/4, 151 (1960) helyeken leírt módszer szerint jó termeléssel alakíthatjuk a megfelelő (N-ciano-N-alkil-amino-aril)-származékokká.
Ezeket az /e/ általános képletű csoportnak a végtermékben végsőként kívánt jelentésétől függően az önmagukban ismert módszerekkel megfelelő dialkil-amin-vegyületekké (például diizobutil-alumíniumhidriddel toluolban reagáltatva a megfelelő N-formil-N-alkil-amino-fenil közbenső termékeket képezzük és ezután reagáltatunk lítiumalumíniumhidriddel) illetve N-H-N-alkil-vegyületekké redukáljuk (például lítiumalumíniumhidriddel ·*♦ *·*· ·· ·· ·· • « ?- * * · · _ · · ·♦· ·· « • · · ·· · · e t • · ·· ·· ·· »···
- 20 vagy lítiummal folyékony ammóniában). Az utóbbiakat végül kívánt esetben az irodalomból ismert módon, például lítiumalumíniumhidriddel az új dialkilamin-származékokká redukáljuk (lásd DE 36 23 038) .
Adott esetben úgy is eljárhatunk, hogy először a R4 szubsztituenst építjük be és ezután következik az R2 és R3 szubsztituensek bevezetése, aszerint, hogy a második reakciólépés eljárási körülményei korlátozzák-e az elsőként bevezetett vagy beépített szubsztituenseket.
A még jelenlevő védőcsoportokat a szokásos módszerekkel hasíthatj uk.
A keletkezett olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X oxigénatomot jelent kívánt esetben hidroxilamin-hidrokloriddal tercier aminok jelenlétében -20°C és +40°C közti hőmérsékleten reagáltatva az oximokká [olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben X az /a/ képletű hidroxi-iminocsoportot jelenti, ahol a hidroxicsoport szín- vagy anti-állású] alakíthatjuk. Megfelelő tercier bázisok például a következők: a trimetilamin, trietilamin, piridin, N,N-dimetil-amino-piridin, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN) és az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Az említettek közül a piridin előnyös.
A 3-oxocsoport eltávolítását — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X két hidrogénatomot jelent — a DE-A2805490 helyen leírtak szerint a tioketál reduktív hasításával végezhetjük.
Az új (I) általános képletű vegyületek és savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik értékes gyógyanyagok. így erős gesztagén-receptor affinitással és megle·*
- 21 poén erős antigesztagén, valamint antiglükokortikoid, antiminerálkortíkoid és antiandrogén tulajdonságokkal rendelkeznek.
Ezek a fontos biológiai hatások orvosi célokra hasznosíthatók.
Az erős gesztagén-receptor affinitás kitűnik az ismert, többek között az EP-A-0 190 759 helyen leírt gesztagén-receptor kapcsolódási vizsgálatból is.
A következő vegyületeket vizsgáltuk:
(A) 17E-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3-on, (B) llfi-[4-(3-furanil)-fenil]-17E-hidroxi-17a-metil-öszt- ra-4,14-dién-3-on, (C) 11S-(4-acetil-fenil)-17S-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3-on, (D) 17S-hidroxi-17a-metil-llS-[4-(3-tienil)-fenil]-ösztra-4,14-dién-3-on, (E) 11S-(4-acetil-fenil)-17£-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on, (F) 11S-[4-(3-furanil)-fenil]-17S-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on, (G) 17fi-hidroxi-11β- (4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on, (H) 176-hidroxi-17a-metil-116-[4-(3-piridinil)-fenil] -ösztra-
-4,15-dién-3-on, (I) 4' - [17β-ϊιί0Γοχί-17α-ιηθίϊ1-3-οχο-0ΞζίΓ3-4,15-dién-llS-il] -[1,1'-bifenil]-4-karbonitril.
A vizsgált vegyületek a következő K kompetíciós faktorokkal rendelkeznek (vonatkoztatási anyag: 2H-progeszteron; a vizsgált szövetminta nyúlméhből származik):
··<· ··
- 22 Vizsgált vegyület A B
K 2,5 2,6 4,0 3 2,6 1 3,2 0,6 0,7
Az antigesztagén hatás jellemzésére a vemhes patkányoknál mutatkozó abortív hatást határoztuk meg az EP-A-0 283 428 helyen leírt vizsgálati módszerrel.
Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. A vizsgált B, C E és F vegyületeket d5-d7 p.c. p.o. adagolva a boncolás d9 p.c. módon történt.
Az ilyen jellegű kifejezett antigesztagén aktivitású hatóanyagok abortusz kiváltására alkalmasak, mivel a terhesség fenntartásához szükséges progeszteront a receptorról kiszorítják. Ezért különösen érdekesek és értékesek a posztkoitális fogamzásszabályozás szempontjából.
Az új vegyületek ezenkívül alkalmasak endometriosis kezelésére. így hormonális ciklus-egyenetleségek ellen, menstruáció kiváltására és szülés levezetésére is alkalmasak. Alkalmasak ezenkívül a hormonok által befolyásolt karcinomák kezelésére is.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek és savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik antiglükokortikoid hatást is kifejtenek, és így kortikoidok által okozott zavarok (glaucoma) gyógyszeres kezelésére, valamint hosszantartó glükokortikoidos kezelések során fellépő mellékhatások (Cushing-szindroma) ellen is alkalmazhatók. így e vegyületek lehetővé teszik a glükokortikoidok túlzott kiválasztására viszszavezethető zavarok, mindenekelőtt adipositas, ··*· ···· ·· *
22a
1. táblázat
| Vizsgált | Dózis | Abortálási arány | % |
| vegyület | mg/állat/nap p.o. | n abortusz/n összes |
| B | 1,0 | 4/4 | 100 |
| 0,3 | 4/4 | 100 | |
| 0,1 | 4/4 | 100 | |
| 0,03 | 1/4 | 25 |
| C | 1,0 0,03 | 4/4 4/4 | 100 100 |
| E | 1,0 | 4/4 | 100 |
| 0,3 | 4/4 | 100 | |
| 0,1 | 4/4 | 100 | |
| 0,03 | 2/4 | 50 | |
| F | 1,0 | 4/4 | 100 |
| 0,3 | 4/4 | 100 | |
| 0,1 | 4/4 | 100 | |
| 0,03 | 4/4 | 100 |
ateriosclerosis, hipertenzió, osteoporozis, diabetes, valamint insomnia leküzdését is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik, melyek antiandrogén hatással rendelkeznek, a hipertrófia és a prosztata-karcinóma kezelésére alkalmazhatók. Ugyancsak lehetővé teszik asszonyok androgenizálódási tüneteinek specifikus terápiáját: a hirtusismusnál fellépő patológiás szőrösödés, az androgenetikus alopezia, valamint akné és seborrhoa esetén fellépő túlzott faggyúmirigy-funkció előnyös befolyásolását.
A találmány tárgyát képezik tehát az olyan gyógyszerkészítmények is, melyek egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely, savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addiciós sóját, adott esetben a szokásos segéd- és hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületek és sóik a gyógyszerkészítésnél önmagukban ismert módszerekkel enterális, perkután, parenterális vagy lokális adagolásra alkalmas készítményekké dolgozhatók fel. így tabletta, drazsé, gélkapszula, granulátum, kúp, továbbá implantálható alakúak, ezenkívül injekciózható, steril, vízzel vagy olajjal készített oldat, szuszpenzió vagy emulzió, kenőcs, krém és zselé alakúak lehetnek.
A hatóanyagot vagy a hatóanyagokat a feldolgozás során a gyógyszerkészítésnél szokásos segédanyagokkal, például gumiarábikummal, talkummal, keményítőkkel, mannittal, metilcellulózzal, laktózzal, tenzidekkel - például Tweens^ vagy Myrj
- magnéziumsztearáttal, vizes vagy nem-vizes hordozókkal, paraffin-származékokkal, nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló-, • ······ » • · · · · * · «· • ♦ ·· ·· · · ···· konzerválószerekkel és az íz korrigálására aromaanyagokkal (például éteres olajokkal) keverhetjük.
A találmány tárgyát képezik azok a gyógyászati összetételek is, melyek legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek valamely, savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addiciós sóját tartalmazzák. A találmány szerinti termékek savakkal alkotott addiciós sóiként főként a hidrokloridok és a metánszulfonátok említendők. A különböző dózisalakok körülbelül 1-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Embereknél a találmány szerinti vegyületek adagolása naponta körülbelül 1-1000 mg.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt .
1. példa
11β-(4-acétil-fenil)-17a-hidroxi-17fi-(3-hidroxi-propil)-14S-ösztr-4-én-3-on
a) 3, 3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-ösztra-5,9(11)-dién
26,1 g 3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztr-5-én-ll-ont oldunk. 350 ml vízmentes metilénkloridban és védőgáz atmoszférában 18 ml 2,6-di-terc-butil-piridint adunk, hozzá. Az oldatot 0°C-ra hűtjük le, majd lassan 12,9 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezután 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd telített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilénkloriddal utánaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát/hexán elegyet használunk, így 16,4 ml 2,6-di-terc-butil-piridin és 5,1 g 3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztr-5-én-ll-on mellett 27 g 3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-ösztra-5,9(11)-diént nyerünk fehér hab alakjában.
[a]D 20= +104° (CHC13;c=0,505) 1H-NMR (CDC13) δ: 5,58 d, széles (J=5Hz,1H,H-6); 3,7-4,0 m(8H,ketálok); 2,88 d, széles (J=11Hz,1H,H-10); 2,74 d, széles (J=16Hz és J=2,5Hz,1H,H-12) 2,18-2,33 m (2H,H-4); 0,84 s (3H,H18) .
• · ·
b) 3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)] -11-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,9(11)-dién g 3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11-[[(trifluor-metil) -szulfonil]-oxi]-ösztra-5,9(11)-diént oldunk 450 ml vízmentes toluol és 210 ml vízmentes etanol elegyében és egymást követően 3,1 g palládium-tetrakisz-trifenil-foszfint, 4,5 g lítiumkloridot, 70 ml 2 mólos nátriumkarbonátoldatot és 9 g 4-metoxi-fenil-bórsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 2 órán át keverjük 95°C-on, majd szobahőmérsékletűre hűtjük le és telített nátriumkloridoldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és egymást követően 5 %-os nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vakomban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát/hexán elegyet használunk. így 24 g
3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5 , 9 (11) -diént nyerünk fehér hab alakjában.
c) 3,3,-17,17-bisz - [ 1,2-etándiil-bisz (oxi) ] - 11S- (4-metoxi-fenil) -ösztr-5-én
1000 ml ammóniát -70°C-on kondenzálunk és 1,80 g lítiumot adunk hozzá. A jellegzetes kék elszíneződés megjelenése után 24 g 3,3,-17, 17-bisz - [1,2-etándiil-bisz (oxi) ] -11- (4-metoxi-fenil) -ösztra-5,9(11)-dién 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. 20 percen át történő keverés után a lítium felesleget víz hozzáadásával megbontjuk, az ammóniát lepároljuk, a reakcióelegyet telített ammóniumkloridoldatra öntjük ···· ···«
......
és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát/hexán elegyet használunk. így 19,6 g 3,3;17,17-bisz-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-11-(4-metoxi-fenil)-ösztr-5-ént és 1,8 g 3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-5,9(11)-diént nyerünk fehér hab alakjában.
d) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-ősztr-5-én-17-on g szilikagélt szuszpendálunk 13 ml metilénkloridban,
5,9 ml telített oxálsavoldatot adunk hzzá és 15 percen át keverjük. Ehhez a szuszpenzióhoz 19,6 g 3,3 ; 17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztr-5-ént adunk és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük tovább szobahőméréskleten. Ezután üvegszűrőn keresztül szűrjük, a szüredéket metanol/metilénklorid eleggyel utánamossuk és az így nyert szűrletet telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát/hexán elegyet használunk. így 13,77 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-
-(4-metoxi-fenil)-ösztr-5-én-17-ont nyerünk fehér hab alakjában.
• ·
e) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17-[(trimetil-szilil)-oxi]-ösztra-5,16-dién
14,07 ml diizopropilaminból és 72 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butillítiumoldatból -3°C-on lítium-diizopropilamidot képzünk. 28,28 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil) -ösztr-5-én- 17-on 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd 15 percen át keverjük 0°C-on. Ezután 24,3 ml trimetil-klórszilánt csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd további 15 percen át keverjük 0°C-on. Ezt követően a reakcióoldatot telített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített ammóniumkloridoldattal valamint telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket acetonitrilből kristályosítjuk át. így 25,65 g
3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17 -[(trímetil-szilil)-oxi]-ösztra-5,16-diént nyerünk.
f) 3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15 -dién-17-on
25,65 g 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-llE-(4-metoxi-fenil)-17-[(trimetil-szilil)-oxi]-ösztra-5,16-diént oldunk 390 ml acetonitrilben. Argon atmoszférában 17,36 g palládium(II)acetátot adunk hozzá és egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióoldatot celiten keresztül szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, eluálószerkémt hexán/etilacetát elegyet használunk. így 16,6 g
3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15 -dién-17-ont nyerünk.
l-H-NMR (CDC13) : δ= 7,53 dd (J= 6Hz és 1Hz, 1H, H-15) ; 7,25 d (J=10Hz,2H,Ar); 6,80 d (J=10Hz,2H,Ar) ; 5,98 dd (J=6Hz és
3Hz,1H,H-16); 5,57 d, széles (J=5Hz,1H,H-6); 3,87-4,00 (4H, ketál); 3,79 s (3H,OMe); 3,51 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,1H,H-11); 0,90 s (3H,H-18).
g) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)1-US-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,14-dién-17-on
16,6 g (39,47 mmol) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-
-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17-ont oldunk 3 liter etilacetát/hexán elegyben (9:1). Argon atmoszférában 1,3 kg szilikagélt és 240 ml trietilamint adunk hozzá, majd 60 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióoldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatografálással (hexán/etilacetát elegy + 1% trietilamin) tisztítjuk. így 1,04 g
3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,14-dién-17-ont nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDCI3): δ= 7,33 d (J=10Hz,2H,Ar); 6,83 d (J=10Hz,2H,Ar);
5,60 m (2H,H-6,H-15); 3,90-4,01 (4H, ketál); 3,80 s (3H,0Me);
3,39 dd, széles (J=7,5Hz,1H,H-11); 0,80 s (3H,H-18).
··♦· ·»·«
h) 3,3 - [ 1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-14B-ösztra-5,15-dién-17-on
5,03 ml diizopropilaminból és 25,34 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butillítiumoldatból -30°C-on lítiumdiizopropilamidot állítunk elő. 10 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)1-US-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,14-dién-17-on 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután 15 percen át keverjük 0°C-on majd 8,61 ml trietilamint csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezután további 15 percen át keverjük 0°C-on, majd -78°C-ra hűtjük le és 6 ml fluorhidrogén-piridin-komplexet csepegtetünk hozzá. A keverést -40°C-on folytatjuk további 2 órán át. A reakcióoldatot telített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük, etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket diizopropiléterből kristályosítjuk át. így 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-US-(4-metoxi-fenil)-14B-ösztra-5,15-dién-17-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában. 1H-NMR (CDC13): δ= 7,78 dd (J= 6Hz és 2Hz,1H,H-15); 7,02 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,77 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,36 dd (J=6Hz és
1,5Hz,1H,H-16); 5,50 m (lH,H-6); 3,78-3,95 (4H, ketál); 3,76 s (3H,OMe); 2,73 ddd (J=ll,5Hz, 10,5Hz és 6Hz, 1H,H-11); 2,62 m (1H,H-14); 1,10 S (3H,H-18).
i) 3,3 - [1,2-etándiil-bisz (oxi) ] -11β- (4-metoxi-fenil·) -5 , 6a-epoxi-
-5a,14B-ösztr-15-én-17-on
7,40 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-14fi-ösztra-5,15-dién-17-ont oldunk 200 ml vízmentes metilénkloridban. Az oldatot 0°C-ra hűtjük le, 5,3 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldatot, valamint 1,69 g m-nitro-trifluor-acetofenont adunk hozzá. A reakcióelegyhez ezt követően lassan 7 ml 30%-os hidrogénperoxidoldatot csepegtetünk, majd 7 napon át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióoldathoz, enyhe hűtés közben, óvatosan telített nátriumtioszulfátoldatot adunk.
Ezután 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os nátiumhidroxidoldattal kétszer és telített nátriumkloridoldattal egyszer mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 2,55 g kiindulási anyag mellett 4,16 g
3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-5,6a-epoxi-5a,14fi-ösztr-15-én-17-ont nyerünk.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,72 dd (J= 6Hz és 2Hz,1H,H-15); 7,06 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,78 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,38 dd (J=6Hz és
1,5Hz,1H,H-16); 3,82-3,97 (4H, ketál); 3,78 s (3H,0Me); 2,94 d, széles (J=4,5Hz,1H,H-6); 2,76 ddd széles (J=12,5Hz, 9,5Hz és
6Hz,1H,H-11); 2,68 m (1H,H-14); 1,04 s (3H,H-18).
···♦ ···♦ ·· • · · · · · * • ···»·»♦♦ • φ · · ·· ·· · ·
- 32 k) 3,3 - [ 1,2-etándiil-bisz (oxi) ] - HE- (4-metoxi-fenil) -5a,14E-ösztrán-5,17a-diói
4,16 g 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-llE-(4-metoxi-fenil)-5,6a-epoxi-5a,14E-ösztr-15-én-17-ont oldunk 200 ml vízmentes etanolban. Az oldathoz óvatosan 5,54 g nátriumbórhidridet adunk és egy órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd vízre öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,98 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-5a,14S-ösztrán-5,17a-diolt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,33 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,28 d (J=9Hz,2H,Ar);
3,85-3,98 (4H, ketál); 3,80 s (3H,OMe); 3,58 dd, széles (J=9Hz és 7,5Hz,1H,H-11); 0,72 s (3H,H-18).
l) 3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-HE-(4-metoxi-fenil)-5-hidroxi-5a,14E-ösztrán-17-on
35,6 ml piridin és 250 ml metilénklorid elegyéhez 0°Con 5,50 g krómtrioxidot adunk, majd 30 percen át keverjük és ezután 3,98 g 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-llB-(4-metoxi-fenil)-5a,14E-ösztrán-5,17E-diol 70 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután 1,5 órán át keverjük körülbelül 10°C-on. A reakcióoldatot 5%-os nátriumhidroxidoldattal kétszer, valamint telített nátriumkloridoldattal egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztít<
··· »··»' ··
juk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 3,53 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]- 11β-(4-metoxi-fenil)-5-hidroxi-5α,14β-0ΞΖίΓέη-17-ont nyerünk.
1H-NMR (CDC13): ő= 7,31 d (J=10Hz,2H,Ar); 6,78 d (J=9Hz,2H,Ar);
3,85-4,00 (4H, ketál); 3,80 s (3H,OMe); 3,10 dd, széles (J=7Hz és 6Hz,1H,H-11); 0,76 s (3H,H-18).
m) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-5a,14B-ösztrán- 5,17a-dioí
11,23 g 3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinból
350 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 50,7 ml 1,6 mólos, hexánnal készített butillítiumoldatból 0°C-on a szerves lítiumvegyületet állítjuk elő. Ezután 3,53 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)- 5-hidroxi-5α,14E-ösztrán-17-on 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Egy órán át keverjük 0°C-on, ezután telített ammóniumkloridoldatot adunk hozzá és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 4,54 g
3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17β-[3-[(tetra hidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-5α,14β-όεζίΓάη-5,17a-dióit nyerünk.
1H-NMR (CDC13): ö= 7,33 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,79 d (J=9Hz,2H,Ar);
4,78 m (ΙΗ,ΤΗΡ); 4,28 s, széles (2H, CH2OTHP); 3,85-4,00 m (4H, ketál); 3,50 m (1H, THP); 3,15 m (ΙΗ,ΤΗΡ); 0,83 s (3H,H-18).
n) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14E-ösztrán-5,17a-diol
4,54 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(xi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-5α,14ü-ösztrán-5,17a-diolt oldunk 300 ml tetrahidrofurán/etanol (1:1) elegyben. Ezután argon-ellenáramban 940 mg palládium/kalciumkarbonát katalizátort adunk hozzá és a berendezést hidrogén-atmoszférába helyezzük. A hidrogénezést 3 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióoldatot celiten keresztül szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografalva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 4,29 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil] -5a,14E-ösztrán-5,17a-diolt nyerünk.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,31 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,78 d (J=9Hz,2H,Ar);
4,58 m (ΙΗ,ΤΗΡ); 3,70-3,95 (6H); 3,80 s (3H,OMe); 3,35-3,55 m (2H); 3,16 dd, széles (J=7Hz és 5Hz,1H,H-11); 0,65 S (3H,H-18); 0,63 s (3H,H-18)(izomer THP-éter).
«· *
ο) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi] -propil]-5α,14β-0ΞζίΓέη-5,17a-diol
4,29 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5α,14β-ösztrán-5,17a-diolt oldunk 45 ml vízmentes dimetilformamidban. Ezután 2,05 g nátriummetántiolátot adunk hozzá és 1,5 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd 100 ml jéghideg, vízzel készített nátriumkloridoldatra öntjük és egy éjszakán át keverjük. Szűrés után a szűrletet vízzel többször mossuk, metilénkloridba felvesszük, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk, így 2,42 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14B-ösztrán-5,17a-diolt nyerünk.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,25 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,70 d (J=9Hz,2H,Ar);
4,59 m (ΙΗ,ΤΗΡ); 3,68-3,97 m (6H); 3,35-3,55 m (2H); 3,13 m (1H,H-11); 0,63 s (3H,H-18); 0,62 s (3H,H-18)(izomer THP-éter).
p) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-11β-[4-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-5α,14β-0εζίηέη-5,17a-diol
2,42 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5α,14β- ···· ♦♦·· ·· ·· ·« • · · · · · ♦ • · ··♦ ·· · ösztrán-5,17a-diolt oldunk 45 ml vízmentes metilénkloridban. Ezután 2,59 g 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá és -78°C-ra hűtjük le, majd lassan 0,92 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük -78°C-on, ezután telített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 2,15 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-11β-[4-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-5α,14β-0ΞζίΓ0η-5,17a-diolt nyerünk .
1H-NMR (CDC13): 6= 7,49 d (J=9Hz,2H,Ar); 7,15 d (J=9Hz,2H,Ar);
4,58 m (ΙΗ,ΤΗΡ); 3,70-3,98 m (6H); 3,33-3,55 m (2H); 3,24 m '(1H,H-11); 0,60 s (3H,H-18); 0,61 s (3H, H-18) (izomer THP-éter) .
q) 3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14S-ösztrán- 5,17a-diol
1,08 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi] -propil]-11β-[4-[[(trifluor-metil)-szulfonil] -oxi]-fenil]-5α,14β-0εζβΓέη-5,17a-diolt oldunk 15 ml dioxánban. A oldathoz 0,67 ml (1,99 mmol) (1-etoxi-vinil)-tributilónt, 91 mg (0,08 mmol) tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 130 mg (3,06 mmol) lítiumkloridot és 0,161 ml (1,99 mmol) piridint adunk. Ezután egy órán át forraljuk visszafolyatás közben. A • · · · *··|*
- 37 reakcióoldatot celiten keresztül szűrjük. A kapott nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. így 583 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-17β-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14S-ösztrán-5,17a-diolt s 143 mg 11β-(4-acetil-fenil)- 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β- [3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14S-ösztrán-5,17a-diolt nyerünk.
r) 11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ösztr-4-én-3-on
583 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11S-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14B-ösztrán-5,17a-diolt, valamint 143 mg 11β-(4-acetil-fenil)-3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14E-ösztrán-5,17a-diolt oldunk 25 ml acetonban. Az oldathoz 1,15 ml 4 mólos, vízzel készített sósavoldatot adunk és egy órán át keverjük 50°C-on. Ezután telített nátriumhidrogénkarbonátoldathoz adjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk, így 420 mg 11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil) -14fi-ősztr-4-én-3-ont nyerünk.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,90 d (J=9Hz,2H,Ar); 7,54 d (J=9Hz,2H,Ar);
5,83 s, széles (lH,H-4); 3,60-3,77 m (2H,CH2OH)); 3,45 dd, széles (J=9Hz és 5Hz, 1H,H-11); 2,60 s (3H,0Ac); 0,72 s (3H.H-18).
2.példa
17a-hidroxi-17£-(3-hidroxi-propll)-11β- [4-(3-piridinil)-fenil]-14β-0ΞΖίΓ-4-έη-3-οη
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4- (3-piridinil)-fenil]-17β- [3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-il) -oxi] -propil] -5α, 14E-ösztrán- 5,17a-diol
1,08 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-11β-[4-[ [ (trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-5a,14fi-ösztrán-5,17a-diolt oldunk 15 ml toluol és 6,5 ml etanol elegyében. A oldathoz 250 mg dietil-(3-piridinil) -boránt, 90 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 132 mg lítiumkloridot és 2 ml 2 mólos nátriumkarbonátoldatot adunk. Ezután egy órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 774 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4 - (3-piridinil)-fenil]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5α,14β-ό3ΖίΓέη-5,17a-diolt nyerünk.
b) 17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-14β-05ζΡΓ-4-όη-3-οη
Az Ír) példában leírt módszerhez hasonlóan 774 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-piridinil)-fenil] -17β-[3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-propil]-5a,14B-ösztrán• ·
- 39 -5,17a-diol 25 ml acetonnal készített oldatából és 1,5 ml 4 mólos, vízzel készített sósavoldatból 476 mg 17a-hidroxi-17β-(3hidroxi-propil)-1β-[4-(3-piridinil)--fenil]-14E-ösztr-4-én-3-ont állítunk elő.
iH-NMR (CDC13): ö= 8,87 s, széles (1H,PÍ); 8,58 d, széles (J=4,5Hz,ΙΗ,Ρί); 7,87 d, széles (J=7,5Hz és ΙΗζ,ΙΗ,Ρί); 7,53 m (4H,Ar); 7,37 dd (J=7,5Hz és 4Hz,lH,Pi); 5,83 s, széles (lH,H-4); 3,60-3,78 m (2H,CH2OH)); 3,45 dd, széles (J=7,5Hz és 5Hz, 1H,H11); 0,77 (3H,H-18).
3.példa
17β-ίιίά:τοχί-11β- (4-metoxi-fenil) -17g-metil-ösztra-4,14-dién-3-on
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17β-ο1
2,46 g vízmentes certrikloridot szuszpendálunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A szuszpenziót 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 0°C-ra hűtjük és 3,3 ml 3 mólos, tetrahidrofuránnal készített metil-magnéziumkloridoldatot adunk hozzá. Ezután másfél órán át keverjük 0°C-on, majd 1 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,14-dién-17-on 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. További 1,5 órán át keverjük 0°C-on, majd a reakcióoldatot telített ammóniumkloridoldatra öntjük, etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként ·<**· *··£
- 40 hexán/etilacetát elegyet használunk. így 920 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,33 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,81 d (J=9Hz,2H,Ar);
5,59 m (1H,H-15) ; 3,88-4,00 m (4H, ketál) ; 3,80 s (3H,OMe); 3,42 m (3H,metil); 0,70 s (3H,H-18).
b) 17B-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3 -on
Az Ír) példában leírt módszerhez hasonlóan 910 mg , 3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17β-ο1 25 ml acetonnal készített oldatából és 1,5 ml 4 mólos, vízzel készített sósavoldatból 820 mg 17β-1ιίάΓθχί-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3-ont állítunk elő.
4H-NMR (CDCI3): 5= 7,49 d (J-9Hz,2H,Ar); 6,85 d (J=9Hz,2H,Ar); 5,88 s, széles (lH,H-4); 5,28 m (1H,H-15); 3,80 s (3H,0Me); 3,37 dd, széles (J=7Hz és 5Hz, 1H,H-11); 1,23 s (3H,metil); 0,80 s (3H,H-18).
[a]D 20 = + 106,2° (CHCI3;c = 0,563) .
Op. : 186°C.
4. példa
11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17fi-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,14-di
-én-3-on ♦·<· **«4* ·· ·· ·* • · · * · · · • · ♦·· ·· *
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-US-(4-hidroxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17β-ο1
Az lo) példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk
3,7 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-llfi-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17fi-olt és 2,37 g nátriummetántiolátot ml dimetilformamidban. Feldolgozás után a nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 3,57 g
3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,25 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,70 d (J=9Hz,2H,Ar);
5,58 s, széles (lH,H-5); 5,21 m (1H.H-15); 3,85-4,00 m . (4H,ketál); 3,42 m (1H,H-11); 1,22 s (3H,C-20); 0,69 s (3H,H-18).
b) 3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-11β-[4-[[(trifluor-metil)- szülfőni1]-oxi]-fenil]-ösztra-5,14-dién-17β-ο1
Az lp) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 3,57 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17B-olt, 1,84 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet és 5,16 g 4-dimetil-amino-piridint reagáltatunk 100 ml vízmentes metilénkloridban. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 3,7 g 3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llB-(4-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,14-dién-17B-olt nyerünk fehér hab alakj ában.
1H-NMR (CDC13) : ö= 7,50 d (J=8Hz,2H,Ar); 7,18 d (J=8Hz,2H,Ar);
• · 9 « · * · ··« «·
5,60 m (1Η,Η-5); 5,24 m (1H,H-15); 3,85-4,00 m (4H,ketál); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,1H,H-11); 1,22 s (3H,C-20); 0,62 s (3H,H-18).
c) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17β-ο1
A (3-furanil)-tributilsztannán előállítása: 69,5 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butillítiumoldatot keverünk össze 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal. A reakcióelegyet -60°C-ra hűtjük le és 10 ml 3 bróm-furánt csepegtetünk hozzá olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék -50°C fölé. A hozzáadás befejezése után 15 percen át keverjük -60°C-on, majd 33,2 ml tributil-ónkloridot csepegtetünk hozzá. A hőmérséklet ebben az esetben sem emelkedhet -50°C fölé. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk -10°C~ra melegedni, majd ezen a hőmérsékleten keverjük egy órán át. Ezután óvatosan elegyítjük vízzel, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztillálva tisztítjuk. így 30,14 g (3-furanil)-tributilsztannánt nyerünk enyhén sárga olajos anyag alakjában, (forráspontja: 100-104°C, 0,09 torr nyomáson).
Kapcsolás: 1,8 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-ΙΙβ-[4-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,14-dién-17S-olt, 1,51 g (3-furanil)-tributilsztannánt, 185 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 275 mg lítiumkloridot és ···· «««A «« η • · · « · · · · · ··· 4« *
·..· ·..· '.,· ·.,·
- 43 0,34 ml piridint reagáltatunk. 25 ml dioxánban az lq) példában leírtakhoz hasonlóan. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 1,15 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-US-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17S-olt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,70 d, széles (J=1,3Hz,1H,Fu-2); 7,48 dd (J=l,8Hz és 1,3Hz,1H,Fu-5); 7,40 m (4H,Ar); 6,70 d, széles (J=l,8Hz,lH,Fu-4); 5,60 m (lH,H-6); 5,20 m (1H,H-15); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,lH,-ll); 1,20 s (3H,C20); 0,70 s (3H,H-18).
d) 11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17fi-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3-on
1,15 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17β-ο1ό és 2,9 ml 4 mólos, vízzel készített sósavoldatot 60 ml acetonban reagáltatunk az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk és diizopropiléter/hexán elegyből történő átkristályosítás után 794 mg 11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,14-di-én-3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.
1H-NMR (CDCI3): δ= 7,73 d, széles (J=1,3Hz,1H,Fu-2); 7,45-7,53 m (5H, Ar és Fu-5); 6,70 d, széles (J=1,8Hz,1H,Fu-4); 5,90 m (lH,H-4); 5,30 m (1H.H-15); 3,41 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,lH,H
11); 1,22 s (3H,C-20); 0,80 s (3H,H-18).
···· ···· ,« ., ,, • - ! · · · · _ · · ··· ·· ·
·..· ·..· ·..· ·..· .s..
[a]d 20=+153°(CHC13;c=0,510).
Olvadáspont: 198,9°C.
5. példa
116-(4-acetil-fenil)-176-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3~on
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-116- [4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-
-17a-metil-ösztra-5,14-dién-176-01
1,80 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-116-[4-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]--fenil]-ösztra-5,14-dién-176-diolt, 1,43 ml (1-etoxi-vinil)-tributilónt, 185 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 275 mg litiumkloridot és 0,34 ml piridint reagáltatunk 25 ml dioxánban. így 1,31 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-116-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil] -17a-metil-ösztra-5,14-dién-176-olt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
b) 116-(4-acetil-fenil)-176-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3-on
Az Ír) példában leírt módszerhez hasonlóan 1,31 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-116-[4-(1-etoxi-etenil) -fenil]-17a-metil-ösztra-5,14-dién-176-olból és 3,3 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatból 65 ml acetonban reagáltatva, szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk - majd diizopropiléter/aceton elegyből történő átkristályosítás után 860 mg 116-(4-acetil-fenil)-176-hidroxi···· ···» ·· ..
• · * · · · · * * *·» ·· ·
- 45 -17a-metil-ösztra-4,14-dién-3-ont nyerünk, fehér kristályos anyag alakj ában.
1H-NMR (CDC13): ö= 7,92 d (J=8Hz,2H,Ar); 7,61 d (J=8Hz,2H,Ar);
5,90 m (lH,H-4); 5,30 m (1H,H-14); 3,49 dd, széles (J=5Hz és 6Hz, 1H,H-11) ; 2,60 s (311, -acetil) ; 1,23 s (3H,C-20); 0,73 (jH,h-ib). [a]D 20=+145,3° (CHCl3;c=0,525)
Op. : 195,1°C.
6. példa
17S-hidroxi-17a-metil-11β-[4-(3-tienil)-fenil] -ösztra-4,14-dién- 3 - on
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi) ] -17a-metil-11β-[4-(3-tienil)-fenil] -ösztra-5,14-dién-17β-ο1
A (3-tienil)-tributilsztannán előállítása:
ml 3-brómtiofénből és 100 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butillítiumoldatból, valamint 38,94 ml tributil-ónkloridból 100 ml tetrahidrofuránban a 4c) példában leírtakhoz hasonlóan 52,1 g (3-tienil)-tributilsztannánt állítunk elő.
920 mg g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-11β-[4-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,14-dién-17fi-olt, 805 mg (3-tienil)-tributilsztannánt, 94 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 141 mg lítiumkloridot és 0,18 ml piridint reagáltatunk 25 ml dioxánban az lq) példában leírtakhoz hasonlóan. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 420 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil« ·
-11Β-[4-(3-tienil)-fenil]-ösztra-5,14-dién-17β-olt nyerünk fehér hab alakjában.
b) 17S-hidroxi-17a-metil-11β-[4-(3-tienil)-fenil]-ösztra-4,14-dién-3-on
420 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llB-[4-(3-tienil)-fenil]-ösztra-5,14-dién-17B-olt és 1,25 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot 25 ml acetonban reagáltatunk az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk és diizopropiléterből történő átkristályosítás után 250 mg 17β-hidroxi-17a-metil-llB-[4-(3-tienil)-fenil]-ösztra-4,14-dién-3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,52 m (4H,Ar); 7,46 dd (J=4,5Hz és 2,5Hz, lH,Th-2); 7,26 d, széles (J=4,5Hz,1H,Th-4); 5,90 s, széles (lH,H-4); 5,30 m (1H,H~15); 3,45 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,lH,H11); 1,25 s (3H,C-20); 0,80 s (3H,H-18).
[a]D 20=+170,5° (CHCI3;c=0,520).
Olvadáspont: 182,0°C.
7. példa
17B-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17g-metil-ösztra-4,15-dién-3~on
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17β-ο1 ml 1,6 mólos, dietiléterrel készített metillítiumoldatot 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítunk. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtjük le és lassan 4 g 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-11S-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17-on 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután egy órán át keverjük tovább 0°C-on. A reakcióelegyettelített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük, etilacetáttal többször extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 4,15 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17β-olt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
b) 17E-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,15-dién-
- 3 - on
840 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-olt és 2,5 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot 50 ml acetonban reagáltatunk az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk és diizopropiléterből történő átkristályosítás után 510 mg 17β-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,32 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,81 d (J=8Hz, 2H,Ar);
5,87 m (2H,H-4,H-16); 5,60 dd (J=5Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,80 s (3H,OMe); 3,40 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,1H,H-11); 1,17 s (3H,C20); 0,72 s (3H,H-18).
[a]D 20 = + 51, 3° (CHC13;c=0,520).
Olvadáspont: 191,5°C.
8. példa
17K-hidroxi-llfi-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil) -ösztra-5,15-dién-17β-ο1
100 ml vízmentes tetrahidrofuránt 0°C-on 30 percen át telítünk propingázzal. Ezután 12,5 ml 1,6 mólos, n-hexánnal készített butillítiumoldatot csepegtetünk hozzá és 30 percen át keverjük tovább. Ezután 840 mg 3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)1 -11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17β-ο1 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd
1,5 órán át keverjük tovább 0°C-on. A reakcióelegyet vízzel készített, telített ammóniumkloridoldattal elegyítjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. így 920 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién- 17E-olt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
XH-NMR (CDC13): ö= 7,24 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,79 d (J=8Hz, 2H,Ar);
5,98 d, széles (J=5Hz,1H,H-16); 5,66 dd (J=5Hz és 2,5Hz,1H,H-15);
5,52 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H, ketál); 3,80 s (3H,OMe); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-ll); 1,90 s (3H,propin); 0,69 s (H,C-18).
b) 17ü-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on
920 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil) -17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17S-olt és 2,5 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot 50 ml acetonban reagáltatunk az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk és diizopropiléterből történő átkristályosítás után 691 mg 17β-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,31 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,81 d (J=8Hz, 2H,Ar);
6,00 d, széles (J=5Hz,1H,H-16); 5,87 s, széles (lH,H-4); 5,69 dd (J=5Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,80 s (3H,OMe); 3,42 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-ll); 1,90 s (3H,propin); 0,73 s (3H,C-18). [a)D 20=+170o (CHC13;c=0,510).
9. példa.
(Z) -17β-1τίάΓθχί-17α- ( 3-hidroxi-l-propenil) -11β- (4-metoxi-fenil) -ösztra-4,15-dién-3~on
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-ösztra-5,15-dién
-17β-ο1
- 50 - .....
840 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a--metil-ösztra-5,15-dién-17fi-olt, 2,81 ml 3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propint és 12,5 ml 1,6 mólos, hexánnal készített butillítiumoldatot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban az lm) példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 1,05 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.
XH-NMR (CDCI3): δ =(izomer THP-éterek elegye) 7,21 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,79 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,00 d, széles (J=6Hz,lH,H16); 5,67 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 5,55 m (lH,H-6); 4,62 m (1H, THP); 4,38 m (2H,CH2OTHP); 3,80-4,00 m (4H, ketál);3,80 s (3H,OMe); 3,50-3,60 m (2H,THP); 0,70 s (3H,C-18).
b) 17β-0ίάΓθχϊ-11β-(4-metoxi-fenil)-17α-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-ösztra-4,15-dién-3-on
1,05 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-ösztra-5,15-άίέη-17β-ο1ί és 2,5 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot 50 ml acetonban reagáltatunk az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 690 mg 17β-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-ösztra-4,15-dién-3~ont nyerünk fehér hab alakj ában.
XH-NMR (CDC13): δ= 7,31 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,82 d (J=8Hz,2H,Ar);
6,03 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,88 s, széles (lH,H-4); 5,70 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 4,38 m (2H,CH2OH); 3,80 s (3H,
OMe);3,41 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,,1H,H-11); 0,75 s (3H,C-18).
c) (Z)-17S-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)-11β-(4-metoxi-
-fenil)-ösztra-4,15-dién-3-on
690 mg 17fi-hidroxi-llfi-(4-metoxi-fenil)-17a-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-ösztra-4,15-dién-3-ont oldunk 10 ml tetrahidrofuránban. 0,69 ml piridint és 69 mg palládiumot (10% báriumszulfáton) adunk hozzá. Ezután egy órán át hidrogénezzük hidrogén atmoszférában. A reakcióoldatot celiten keresztül szűrjük és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva,
| 500 mg | (Z) -17B-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)-11β-(4-metoxi- |
| -fenil) | -ösztra-4,15-dién-3-ont nyerünk fehér hab alakjában. |
| 1H-NMR | (CDC13): δ= 7,30 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,80 d (J=8Hz,2H,Ar); |
| 5,99 d | (J=6Hz,1H,H-16); 5,89 s, széles (lH,H-4); 5,71 ddd |
(J=12Hz, 5 , 5Hz és 5Hz,lH,HC=); 5,69 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15);
5,54 d, széles (J=12Hz,1H,HC=)
4,25 m (2H,CH2OH); 3,80 s (3H,
OMe);3,38 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,1H,H-11); 0,80 s (3H,C-20).
10. példa
11β-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17α-metil-ÖΞZtra-4,15-dién-3-on
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-metil
-ösztra-5,15-dién-17β-ο1 • · ·
- 52 4,15 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-olt és 2,66 g nátriummetántiolátot reagáltatunk 50 ml dimetilformamidban az lo) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva
3,5 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában. 1H-NMR (CDC13): δ= 7,15 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,70 d (J=8Hz,2H,Ar); 5,84 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,53 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,90-4,05 m (4H,ketál); 3,40 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11);
3,35 s, széles (1H, fenol); 1,12 s (3H,C-20); 0,70 s (3H,C-18).
b) 3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-11β-[4-(((1,1,2,2,3,3,-
4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17β-ο1
3,22 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-
-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-ol 14 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0°C-on 1,6 mólos, hexánnal készített butillítiumoldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0°C-on, majd 3,04 ml nonafluor-butánszulfonilfluridot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióoldatot hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, majd jéghideg, telített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük. Ezután egy órán át keverjük tovább, végül etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezután vákuumban bepároljuk és a ma• ·
- 53 radékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással, hexán/etilacetát eleggyel eluálva tisztítjuk. így 4,4 g
3,3 - [1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-11β-[4 - [ [ (1,1,2,2,3,3,-
4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDCI3): δ= 7,43 d (J=8Hz,2H,Ar); 7,17 d (J=8Hz,2H,Ar);
5,85 d, széles (J=6Hz,ΙΗ,Η-16); 5,57 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,90-4,05 m (4H,ketál); 3,55 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H.H-11); 1,15 s (3H,C-20); 0,62 s (3H.C-18).
c) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-
-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-ol
2,26 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llB-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17E-olt, 1,43 ml (1-etoxi-vinil)-tributilónt, 185 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 275 mg lítiumkloridot és 0,34 ml piridint reagáltatunk 25 ml vízmentes dioxánban az lq) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. A kapott nyersterméket a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
d) 11β- (4-acetil-fenil) -17fi-hidroxi-17cx-metil-ösztra-4,15-dién-3-on
1,37 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxietenil) -fenil] -17a-metil-ösztra-5 , 15-dién-17fi-olt és 3 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 75 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk • ·
és diizopropiléterből történő átkristályosítás után 700 mg 11S-(4-acetil-fenil)-17&-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.
XH-NMR (CDC13): δ= 7,90 d (J=8Hz,1H,Ar); 7,52 d (J=8Hz,1H,Ar);
5,90 m (2H,H~4,H-16); 5,60 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 2,60 s (3H, acetil); 1,20 s (3H,C-20); 0,70 s (3H,C-18).
[a]D 20=+89,5° (CHC13,c=0,505).
Olvadáspont=223,7 °C.
11. példa
11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17£-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién- 3 - on
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-ol
705 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llfi-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17E-olt, 0,58 g (3-furanil)-tributilsztannánt, 60 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot és 85 mg lítiumkloridot reagáltatunk 10 ml dioxánban az lq) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 320 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,72 d, széles (J=1,3Hz,1H,Fu-2); 7,48 dd (J=l,8Hz és 1,3 Hz,lH,Fu-5); 7,35-7,43 m (4H,Ar); 6,70 d, széles ···· ···· ».
• · · · · » ·
·.:· · ’· ·*··· .··. .·
- 55 - .........
(J=l,8Hz,lH.Fu-4); 5,87 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,52-5,60 m (2H.H-15,H-6); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,53 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,28 s (3H,C-20); 0,70 s (3H,C-18).
b) 11S-[4-(3-furanil)-fenil]-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on
1,32 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil) -fenil]-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17B-olt és 3 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 75 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk és diizopropiléterből történő átkristályosítás után 894 mg 11β-[4-(3 -furanil)-fenil]-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién -3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,72 d, széles (J=1,3Hz,1H,Fu-2); 7,49 dd (J=l,8Hz és 1,3 Hz,lH,Fu-5); 7,40-7,44 m (4H,Ar); 6,70 d, széles (J=1,8Hz,1H,Fu-4); 5,89 m (2H,H-4,H-16); 5,60 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,47 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-ll); 1,20 s (3H,C-20); 0,80 s (3H,C-18).
[a]D 20=+lll,40 (CHCl3,c=0,515).
Olvadáspont=178,9 °C.
12. példa
17B-hidroxi-17g-metil-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-ösztra-4,15
-dién-3-on
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llfi-[4-(3-piridinil)-fenil]-ösztra-5,15-dién-17β-ο1
1,3 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llfi-[4-
- [[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17E-olt, 310 mg dietil-(3-piridinil)-boránt, 110 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 160 mg lítiumkloridot és 2,4 ml, 2 mólos, vízzel készített nátriumkarbonátoldatot reagáltatunk 15 ml toluol és 7 ml etanol elegyében a 2a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 890 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llB-[4-(3-piridinil)-fenil]-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ= 8,87 s, széles (lH,Pi); 8,67 d, széles(J=4,5Hz,1H,Pi); 7,90 dtr (J=7,5Hz és ΐΗζ,ΙΗ,Ρί); 7,68 m (lH,Ar) 7,45-7,55 m (3H,Ar); 7,35 dd (J=7,5Hz és 4,5Hz,1H,Pi); 5,89 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,52-5,62 m (2H,H-6,H-15); 3,904,00 m (4H,ketál); 3,60 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,90 s (3H,C-20); 0,73 s (3H,C-18).
b) 17β-1ιίάηοχί-17a-metil-11β- [4- (3-piridinil) -fenil] -ösztra-4,15-dién-3-on
890 mg 3,3-[ 1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-ösztra-5,15-dién-176-olt és 3,2 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 65 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatograf álás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet haszná-
lünk - és diizopropiléter/etilacetát elegyből történő átkristályosítás után 550 mg 17B-hidroxi-17a-metil-llS-[4-(3~piridinil)-fenil]-ösztra-4,15-dién-3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakj ában.
-^H-NMR (CDCI3) : δ= 8,88 s, széles (lH,Pi); 8,60 d, széles (J=4,5ΗΖ,1H,Pi); 7,90 dtr (J=7,5Hz és ΙΗζ,ΙΗ,Ρί); 7,70 m (lH,Ar);
7,50-7,60 m (3H,Ar); 7,36 dd (J=7,5Hz és 4,5Hz,1H,Pi); 5,90 m (2H,H-4,H-16); 5,60 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,52 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,20 s (3H,C~20); 0,78 s (3H,C-18).
[a] d 20 = 113 ,'9° (CHC13,c = 0, 510) .
Olvadáspont=158,6°C.
13. példa
4'-[ 17S-hidroxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril
a) 4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-5,15-dién-llS-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril
2,4 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-11β~[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17S-olt, 650 mg (4-ciano-fenil)-bórsavat, 200 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 290 mg lítiumkloridot és 4,3 ml, 2 mólos, vízzel készített nátriumkarbonátoldatot reagáltatunk 25 ml toluol és 12 ml etanol elegyében a 2a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 1,63 g 4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17S-hidroxi-17a-metil-ösztra- ···« *««« ·· »♦ • ·· ··♦· • ·· · ·· ·* *· · ·· ·♦ ·· ·· · · · ·
-58-5,15-dién-llfi-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,70-7,73 m (4H,Ar); 7,45-7,55 m (4H,Ar);
7,88 d, széles (J=6Hz,1H,H-16; 5,55-5,60 m (2H,H-6,H-15); 3,904,00 m (4H,ketál); 3,58 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,20 s (3H,C-20); 0,70 s (3H,C-18).
b) 4'-[17β-hidroxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril
500 mg 4' -[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17fi-hidroxi-17a-metil-ösztra-5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt és 1,25 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 25 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk - és diizopropiléterből történő átkristályosítás után 380 mg 4'-[17B-hidroxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-ΐΐβ-ίΐ]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,70-7,74 m (4H,Ar); 7,50-7,55 m (4H,Ar); 5,90 m (2H,H-4,H-16); 5,60 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,62 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,20 s (3H.C-20); 0,78 s (3H,C18) .
[ct] D 20 = 150,6° (CHCl3,c = 0,515) .
Olvadáspont=205,5°C.
···; ···· *.....
• Μ · ? ····
- · Λ · »·· *· · • · . · · · · · · ·· ·· ·· ·«··
14. példa
4' - [17β-metoxi-17g-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[!,!'-bifenil]-4-karbonitril
a) 4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-metoxi-17a-metil-ősztra- 5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril
120 mg nátriumhidrid (60%-os, paraffinolajban) 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 500 mg 4[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17S-hidroxi-17a-metil-ösztra-5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Ezután 0,38 ml jódmetánt adunk a reakcióelegyhez és 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután óvatosan elegyítjük telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva, 260 mg4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-metoxi-17g-metil-ősztra-5,15-dién-llfi-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakj ában.
1H-NMR (CDCI3): δ= 7,68-7,75 m (4H,Ar); 7,42-7,55 m (4H,Ar); 5,85 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,72 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 5,57 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,55 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 3,20 s (3H,0Me); 1,20 s (3H,C-20); 0,70 s (3H,C18) .
«· ···· ·.·· ,.
. * ί - » » .
· · ··· 4« « • · · · · · · · .* ·* ·· ·· ·· ····
- 60 b) 4' -[ 176-metoxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4 ,15-dién-116-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril
260 mg 4'-[3,3-[ 1,2-etándiil-bisz(oxi)]-176-metoxi-17a-metil-ösztra-5,15-dién-116-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt és 0,7 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 14 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 218 mg4'-[176-metoxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-116-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,50-7,55 m (4H,Ar); 5,90 s, széles (lH,H-4); 5,87 d, széles (J=6Hz,1H,H-16) 5,75 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15) 3,50 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 3,20 s (3H,OMe); 1,18 s (3H,C-20); 0,77 s (3H,C-18).
[a]D 20 = 129,6° (CHC13,c = 0,50) .
15. példa
4'-[176-hidroxi- 3-oxo-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-116-il]-[1,1'-bifenil)-4-karbonitril
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-116-(4-hidroxi-fenil)-ősztr-5-én-17-on g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-116-(4-metoxi-fenil)-ösztr-5-én-17-ont és 13,4 g nátriummetántiolátot reagáltatunk
350 ml dimetilformamidban az lo) példában leirt eljáráshoz hasonlóan. így 19 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-ösztr-5-én-17-ont nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
b) llB-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-
-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztr-5-én-17-on
8,9 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11B-(4-hidroxi-fenil)-ösztr-5-én-17-ont oldunk 90 ml dimetilformamidban. 4,63 g imidazolt és 4,93 g dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szililkloridot adunk hozzá és 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot ezután jeges vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk.
A szerves fázist vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 10,27 g
11B-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztr-5-én-17-ont nyerünk fehér hab alakj ában.
1H-NMR (CDC13) : δ = 7,09 d (J=8Hz , 2H, Ar) ; 6,63 d (J=8Hz , 2H, Ar) ;
5,46-5,48 m (lH,H-6); 3,80-3,90 (4H,ketál); 3,30 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,95 s (3H,propin); 0,88 s (9H,t-Bu);
0,10 s (6H,SiMe2)·
c) 11β- [4- [[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-
-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17-[(trimetil-szilil)-oxi]-ösztra-5,16-dién ···· ·»*. ,. ,.
. ·. . ·..· · .· ** '· ·· *·.' ··«· g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil] - 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ősztr-5-én-17-ónból, 4,04 ml diizopropilaminból, 18,13 ml 1,6 mólos, hexánnal készített butillítiumoldatból és 5,07 ml trimetilklórszilánból 250 ml tetrahidrofuránban az le) pédlában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva acetonitrilből történő átkristályosítás után 6,5 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17- [ (trimetil-szilil)-oxi]-ösztra-5,16-diént nyerünk.
d) 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-
-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztra-5,15-dién-17-on
1,65 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi]-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17-[(trimetil-szilil)-oxi]-ösztra-5,16-diénből és 7,47 mg palládium(II)acetátból 60 ml acetonitrilben az lf) példában leírtak szerint reagáltatva, szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva 1,23 g llü-[4-[[dimetil-(l,l-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztra-5,15-dién-17-ont nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13) : δ = 7,52 dd (J=6Hz és 1Hz,1H,H-15); 7,19 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,73 d (J=7Hz,2H,Ar); 5,98 dd (J=8Hz és 2,5 Hz,lH,H-16); 5,50 m (lH,H-6); 3,90-4,00 (4H,ketál); 3,50 dd, (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,98 s (3H,propin); 0,96 (9H,t-Bu); 0,90 s (3H,C-18); 0,20 s (6H,SiMe2).
e) 11β-[4- [[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil·]-3,3-
-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17β-ol
3,5 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztra-5,15-dién-17-ont, 42 ml 1,6 mólos butillítiumoldatot és 350 ml propinnal telített tetrahidrofuránt reagáltatunk a 8a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. így 3,7 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil] -3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17-fi-olt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
f) 3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17β-ο1
1,98 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi]-fenil] - 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(1-propinil)-ösztra-5 ,15-dién-17fi-olt oldunk 35 ml tetrahidrofuránban. 2,78 g tetrabutil-ammóniumfluorid-trihidrátot adunk hozzá és 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióoldatot telített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 1,22 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17E-olt nyerünk fehér hab alakjában.
—-- v.w. .. ., ,, • ·♦ ·· ·· ···· 1H-NMR (CDC13): δ= 7,15 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,70 d (J=8Hz,2H,Ar);
6,00 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,54 dd (J=6Hz és 2,5Hz,ΙΗ,H-15);
5,53 m (lH,H-6); 3,90-4,00 (4H,ketál); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,ΙΗ,H-11); 3,40 s (1H,fenol); 1,98 s (lH,propin); 0,67 s (3H,C-18).
g) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(1-propinil)-11β- [4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17fi-ol
1,22 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17S-olt, 1,9 ml 1,6 mólos butillítiumoldatot és 1,09 ml nonafluor-butánszulfonilfluoridot reagáltatunk 70 ml tetrahidrofuránban a 10b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. így szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 1,7 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(1-propinil)-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,40 d (J=8Hz,2H,Ar); 7,15 d (J=8Hz,2H,Ar);
5,98 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,65 dd (J=6Hz és 2,5Hz,ΙΗ,H-15);
5,55 m (lH,H-6); 3,90-4,00 (4H,ketál); 3,59 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,98 s (lH,propin); 0,61 s (3H,C-18).
h) 4' - [3,3 - [1,2-etándiil-bisz (oxi) ] - 17β-1Ίίάηοχί- 17α- (1-propinil) -ösztra-5, 15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril mg 3,3-[ 1,2-etándiil-bisz(oxi) ]-17α-(1-propinil)-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil] -ösztra-5,15-dién-17β-ο1ύ, 172 mg (4-ciano-fenil)-bórsavat, 45 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 65 mg lítiumkloridot és 0,96 ml 2 mólos, vízzel készített nátriumkarbonátoldatot reagáltatunk 7 ml toluol és 3 ml etanol elegyében a 2a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatograf álás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 300 mg 4'-[3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-hidroxi-17 a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,47-7,55 m (4H,Ar); 6,02 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,69 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,61 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11);
1,98 s (3H,propin); 0,70 s (3H,C-18).
i) 4'-[17β-hidroxi-3-oxo-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-11β-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril
300 mg 4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17S-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt és 1,2 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 20 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 240 mg4'-[17&-hidroxi-3-oxo-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-llfi-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,68-7,72 m (4H,Ar); 7,45-7,50 m (4H,Ar); 6,02 d, széles (J=6Hz, 1H,H-16) ; 5,90 s, széles (lH,H-4); 5,71 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,54 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 2,00 s (3H,propin); 0,78 s (3H,C-18).
[ct] D 20 = -89° (CHC13/metanol, c=0 , 50) .
16. példa
11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17E-hidroxi-17g-(1-propinil)-ösztra-4,15-dlén-3~on
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-
- (1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17B-ol
560 mg 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(l-propinil)-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17fi-olt, 0,58 g (3-furanil)-tributilsztannánt, 45 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot és 65 mg litiumkloridot reagáltatunk 10 ml dioxánban az lq) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 286 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában. 1H-NMR (CDC13): δ= 7,72 d, széles (J=1,3Hz,1H,Fu-2); 7,48 dd (J=l,8Hz és 1,3 Hz,1H,Fu-5); 7,30-7,40 m (4H,Ar); 6,70 d, széles (J=l,8Hz,lH,Fu-4); 6,00 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,68 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15) ; 5,56 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,56 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,91 s (3H,propin); 0,70 s (3H,C-18).
b) 11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17β-hidroxi-17α-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on
286 mg 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-llfi-[4-(3-furanil·)-fenil]-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17fi-olt és 0,45 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 10 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 220 mg 11β-[4-( 3 - furanil) -fenil] - 17β-ϊιίόηοχί-17a-(1-propinil)-ösztra-4 , 15-dién-3-ont nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,72 d, széles (J=1,3Hz,1H,Fu~2); 7,48 dd (J=l,8Hz és 1,3 Hz,lH,Fu-5); 7,38-7,45 m (4H,Ar); 6,70 d, széles (J=1,8Hz,1H,Fu-4); 6,00 d, széles (J=6Hz,1H,H-15); 5,88 s, széles (lH,H-4); 5,70 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,90 s (3H,propin); 0,71 s (3H,C-18).
17. példa
11β-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17g-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién- 3 -on
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15~άίέη-17β-ο1
560 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(1-propinil)-11β-[4-[[(1, 1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5 , 15-dién-17β-ο1ί, 0,34 ml (1-etoxi-vinil)-tributilónt, 45 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot és 65 mg lítiumkloridot reagáltatunk 10 ml dioxánban az lg) példában • * · * ·
- 68 leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 277 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-17a-(1-propinil) -ösztra- 5 , 15 -dién- 17β-οϋ nyerünk fehér hab alakjában.
b) 11β- (4-acetil-fenil) - 17β-ΙιίάΓθχί- 17α- (1-propinil) -ösztra-4,15-dién-3-on
277 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17β-ο1ί és 0,43 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 10 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 200 mg llfi-(4-acetil-fenil)-17fi-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-ont nyerünk fehér hab alakjában. ^-NMR (CDC13): 5= 7,90 d (J=8Hz,2H,Ar); 7,52 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,00 d, széles (J=6Hz,1H,H-15); 5,90 s, széles (lH,H-4); 5,70 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,54 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11);
1,95 s (3H,propin); 0,72 s (3H,C-18).
18. példa
4^(4^51 -dlhidro-3-oxospiro- [ösztra-4,15-dién - 17β, 2 1 (31H)- furán]-Ιΐβ-il]-[1,11-bifenil]-4-karbonitril
a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(2-propenil)-ösztra-5,15-άίέη-17β-ο1 ml 2 mólos, tetrahidrofuránnal készített allil-magnéziumkloridoldathoz 0°C-on, argon atmoszférában 2 g
3.3- [1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11&-(4-metoxi-fenil) -ösztra-5,15-dién-17-on 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0°C-on, majd telített ammóniumkloridoldattal elegyítjük. Ezután etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel készített telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 'bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 1,58 g
3.3- [1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil) -17a-(2-propenil)-ösztra-5,15-dién-176-olt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,23 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,78 d (J=8Hz,2H,Ar); 5,80-5,95 m (2H); 5,55 m (2H); 5,10-5,15 m (2H); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,80 s (3H,OMe); 3,48 dd, széles (J=5Hz és 7Hz, 1H,H-11) ; 0,70 s (3H, 018) .
b) 3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(3-hidroxi-propil)-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17β-ο1
463 mg 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-llfi-(4-metoxi-fenil)-17a-(2-propenil)-ösztra-5,15-dién-17fi-olhoz 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban argon atmoszférában 6 ml 0,5 mólos tetrahidrofuránnal készített 9-bór-biciklo [3.3.1]nonánt adunk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 5,3 ml 2,5 n, vízzel készített nátriumhidroxidoldatot, valamint 3,2 ml 30%-os
ΊΟ hidrogénperoxidoldatot adunk hozzá és egy órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután hagyjuk lehűlni, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, telített nátriumtioszulfátoldattal, valamint telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 450 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(3hidroxi-propil)-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17B-olt nyerünk.
1H-NMR (CDCI3): ö= 7,20 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,79 d (J=8Hz,2H,Ar);
5,92 d, széles (J=7Hz,1H,H-16); 5,67 dd (J=7 Hz és 2,5Hz,lH,H15); 5,55 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,65-3,70 m (2H,CH2OH); 3,47 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 0,68 s (3H,C-18).
c) 4-[4 ' , 5 ' -dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi) ] spiro[ösztra-
- 5,15 -dién- 17β,2' (3Ή) - furán] - Ιΐβ-il] - fenol
2,24 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(3-hidroxi-propil)-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17E-olt és 1,34 g nátriummetántiolátot 30 ml dimetilformamidban az lo) példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva
1,25 g 4-[4',5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]spiro[ösztra-5,15-άίόη-17β,2' (3 Ή)-furán]-Ιΐβ-il]-fenolt nyerünk. XH-NMR (CDCI3): δ = 7,15 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,70 d (J=8Hz,2H,Ar); 5,83 d, széles (J=7Hz,1H,H-16); 5,65 dd (J=7 Hz és 2,5Hz,lH,H15); 5,55 m (lH,H-6); 5,40 s (1H,fenol); 3,90-4,00 m (4H,ketál);
3,75-3,83 m (2H,CH2ÖH); 3,43 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 0,71 s (3H,C-18).
d) 4',5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11S-[4-(((1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]spiro[ösztra-5,15-dién-17β,2' (3 Ή)-furán]
1,25 g 4-[4',5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-
-bisz(oxi)]spiro[ösztra-5,15-άίέη-17β,2' (3 Ή)-furán]-Ιΐβ-il]-fenolt, 1,9 ml 1,6 mólos, hexánnal készített butillitiumoldatot és 0,84 ml nonafluorbután-szulfonilfluoridot reagáltatunk 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban a lb) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. így 1,9 g 4',5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-(((1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil] spiro[ösztra-5,15--dién-17β,2' (3 Ή)-furán]-t nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
e) 4 ' -[4 ' , 5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]spiro[ösztra-
5,15-dién-17fi,2'(3'H)-furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril
2,04 g 45'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-(((1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]spiro[ösztra-5,15--dién-17β,2'(3'H)-furán]-ból, 590 mg (4-cianofenil)-bórsavból, 161 mg tetrakisz-tirfenilfoszfin-palládiumból, 237 mg lítiumkloridból és 3,5 ml 2 mólos, vízzel készített nátriumkarbonátoldatból 21 ml toluol és 9 ml etanol elegyében a • « . · · ♦ · · ♦ · «4 · · 4·» ·· ·
- 72 2a) példában leírtak szerint reagáltatva, szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva 1,16 g 4'-[4',5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]spiro[ösztra-5,15-dién-176,2'(3'H)-furán]-HS-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,45-7,55 m (4H,Ar); 5,87 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,67 dd (J=7Hz és 2,5Hz,1H,H-15) ; 5,50 m (1H,H-16); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,73-3,80 m (2H,CH2O); 3,54 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-ll); 0,73 s (3H,C-18).
f) 4'-[4’,5'-dihidro-3-oxospiro-[ösztra-4,15-dién-17£,2'(3Ή)-
- furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril
1,16 mg g 4'-[4',5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]spiro[ösztra-5,15-dién-176,2'(3'H)-furán)-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt és 2,9 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 60 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 850 mg 4 ' - [4 ' , 5 ' -dihidro - 3-oxospiro- [ösztra-4,15-dién- 17β,2' (3Ή)-furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakj ában.
1H-NMR (CDCI3): δ= 7,68-7,75 m (4H,Ar); 7,50-7,53 m (4H,Ar); 5,90 s, széles (lH,H-49; 5,89 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,70 dd (J=7Hz és 2,5Hz,1H,H-15);
(J=5Hz és 7Hz,ΙΗ,H-11); 0, [a]D 20=+87,8° (CHCl3;c=0,5
3,73-3,80 m (2H,CH2O); 3,50 dd, széles ·* · « «·· • *
19. példa
41 - [17α-etinil-17β-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-11β-ί1]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril
a) 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-
- [1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-ösztra-5,15-0ίέη-17β-ol
2,5 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-
-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztra-5,15-dién-17-ont, 30 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butillítiumoldatot és 250 ml etinnel telített tetrahidrofuránt reagáltatunk a 8a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Sziliakagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva, 2,1 g 11β- [4-[[dimetil-(1,L-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-ösztra-5,15-dién-17β-olt nyerünk fehér hab alakjában.
XH-NMR (CDC13): δ = 7,17 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,72 d (J=8Hz,2H,Ar);
6,04 d, széles (J=7Hz,1H,H-16); 5,69 dd (J=6 Hz és 2,5Hz,lH,H15); 5,53 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 2,62 (lH,etin): 0,98 (9H,t-Bu); 0,70 s (3H,C-18); 0,20 s (6H,SiMe2).
b) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-11β-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17β-ο1
2,1 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-
-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-ösztra-5,15-dién*······· · · · · ·· • · · · · · · • · · · · ·· · • · · · ·· ·· ····
- 74 -17fi-olt és 3,1 g tetrabutil-ammóniumfluorid-trihidrátot reagáltatunk. a 15f) példában leírtakhoz hasonlóan 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban. így 1,6 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-ΙΙβ-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
c) 3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-11β-[4-[[(l,l,2,2,3,-
3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17β-ο1
1,46 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-llB-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17B-olt, 1,1 ml nonafluorbután- szulfonilfluoridot és 2,32 ml 1,6 mólos, hexánnal készített butillítiumoldatot reagáltatunk 80 ml tetrahidrofuránban a 10b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. így 2,33 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz (oxi) ] -17a-etinil-11β- [4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién--17S-olt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
d) 4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a~etinil-17S-hidroxi-ösztra-5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril
1,3 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-llfi-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17B-olt, 384 mg (4-ciano-fenil)-bórsavat, 105 mg tetrakisz-tirfenilfoszfin-palládiumot, 155 mg lítiumkloridot és 2,3 ml 2 mólos, vízzel készített nátriumkarbonátoldatot 15 ml toluol és 6 ml etanol elegyében a 2a) példában leírtak szerint ····*··* «· ·· · · ♦ · · » · · · • · ··· ·· · • · · · · · ·· ···· reagáltatva, szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva 540 mg
4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-17B-hidroxi-ösztra- 5,15-dién-Ιΐβ-il]-[ 1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,45-7,50 m (4H,Ar); 6,05 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,70 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 5,58 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,62 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 2,66 s (lH,etin); 0,72 s (3H,C-18).
e) 4'-[17a-etinil-17B-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-1Ιβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril
540 mg 4'-[3,3-[ 1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-17β-hidroxi-ösztra-5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt és 1,35 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 30 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 330 mg4'-[17a-etinil-17B-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-1Ιβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.
1H-NMR (CDC13): ö= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,50-7,55 m (4H,Ar); 6,07 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,90 s, széles (lH,H-4); 5,73 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,55 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-ll);
2,70 s (lH,etin); 0,80 s (3H,C-18).
Claims (6)
1 vagy 2 és Y hidrogénatomot, fluoratomot, klór-, bróm- vagy jódatomot, 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-10 szénatomos alko xi-alkil- vagy 1-10 szénatomos aciloxi-alkilcsoportot jelent;
- (CH2) p-CH=CH-(CH2) ]cCH 2R6 általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1 és k értéke 0, 1 vagy 2 és R6 hidrogénatomot, hidroxicsoportot, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos aciloxicsoportot jelent, ahol az (la) és (Ib) általános képletnél R2 a- és R2 β-állású, és az (Ic) és (Id) általános képletnél R2 β- és R2 a-állású, vagy R2 és R2 együtt egy /b/, /c/ vagy /d/ képletü csoportot is alkothat, ahol x értéke 1 vagy 2;
R4 hidrogénatom; cianocsoport; klór-, fluor-, bróm-, jódatom; egy trialkil-szilil-, trialkil-sztannilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acilvagy alkoxi-alkilcsoport; egy /e/ képletü aminocsoport, ahol R7 és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy megfelelő /f/ képletu aminoxidcsoport vagy -OR^ vagy -S(O)^R9 általános képletü csoport, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, R^ hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-fenil-, allil- vagy egy 2-dimetil-amino-etilcsoportot jelent; vagy egy (Ια) általános képletü heteroarilcsoport, ahol A nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, -B-D-E- a -C-C-C-, -N-C-C- vagy -C-N-C- elemsort jelenti, és R1^ hidrogénatomot, cianocsoportot, klór-, fluor-, bróm-, jódatomot, egy trialkilszilil-, trialkil-sztannilcsoportot, egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acil- vagy alkoxi-alkilcsoportot jelent;
egy /θ/ képletu aminocsoport, ahol R7 és R® egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy megfelelő /f/ képletu aminoxidcsoport vagy -OR^ vagy -S(O) -jR $ általános képletu csoport, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, R^ hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-fenil-, allil- vagy egy 2-dimetil-amino-etilcsoportot ·· • · · · « · «·♦ ·· ·* ··
- 78 jelent; vagy (Ιβ) általános képletű heteroarilcsoport, ahol A nitrogénatom és -B-D-E- a -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- vagy a -C-C-N- elemsort jelenti, R10 pedig az előzőekben megadott jelentésű; vagy egy (I gamma) általános képletű fenilcsoport, ahol rIO az előzőekben megadott jelentésű — valamint savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik.
1-10 szénatomos acilcsoportot képletű csoport, ahol m értéke 0,
1-10 szénatomos alkoxi- vagy 1-10 szénatomos aciloxicsoport;
R3 hidrogénatom, (CH2)n-CH2Z általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3,
1.
(I) általános képletű vegyületek - ahol la) R11 β-állású hidrogénatom valamint R12 és R13 egyaránt hid rogénatomot jelent, vagy
Ib) R11 β-állású hidrogénatom, valamint R12 és R13 együtt egy második kötést alkot, vagy
IC) R11 és R12 alkot együtt egy második kötést és R13 hidrogénatomot jelent, vagy
Id) R1X egy α-állású hidrogénatom és R^2 és R13 együtt egy második kötést alkot, valamint a fentiekben említett (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületekben X oxigénatom, az /a/ képletű hidroxi-iminocsoport vagy két hidrogénatom;
R1 hidrogénatom vagy metilcsoport;
R2 hidroxicsoport,
2. Az 1. igénypont szerinti következő vegyületek:
17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-14fi-ösztr-4-én-3-on,
11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ösztr-4-én-3-on,
11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ösztr-4-én-3-on,
3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol la) rII fi-állású hidrogénatom valamint R·1·2 és R13 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy lb) R11 β-állású hidrogénatom, valamint R12 és R13 együtt egy második kötést alkot, vagy lc) R11 és R12 alkot együtt egy második kötést és R13 hidrogénatomot jelent, vagy ld) rH egy α-állású hidrogénatom és RÍ2 és RÍ3 együtt egy második kötést alkot, valamint a fentiekben említett (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületekben X oxigénatom, az /a/ képletű hidroxi-iminocsoport vagy két hidrogénatom;
RÍ hidrogénatom vagy metilcsöpört;
R2 hidroxicsoport, 1-10 szénatomos alkoxi- vagy 1-10 szénatomos aciloxicsoport;
R3 hidrogénatom, -(CH2)n-CH2Z általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, Z hidrogénatom, cianocsoport vagy az -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-10 szénatomos acilcsoportot jelent; -(CH2)mC=C-Y általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és Y hidrogénatomot, fluoratomot, klór-, bróm- vagy jódatomot, 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-alkil- vagy 1-10 szénatomos aciloxi-alkilcsoportot jelent;
- (CH2) p-CH=CH-(CH2) j<CH2R6 általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1 és k értéke 0, 1 vagy 2 és R3 hidrogénatomot, hidroxicsoportot, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos aciloxicsoportot jelent, ahol az (la) és (Ib) általános képletnél R2 a- és R3 β-állású, és az (Ic) és (Id) általános képletnél R2 β- és R2 a-állású, vagy R2 és R2 együtt egy /b/, /c/ vagy /d/ képletű csoportot is alkothat, ahol x értéke 1 vagy 2;
R4 hidrogénatom; cianocsoport; klór-, fluor-, bróm-, jódatom; egy trialkil-szilil-, trialkil-sztannilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acilvagy alkoxi-alkilcsoport; egy /e/ képletű aminocsoport, ahol R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy megfelelő /f/ képletű aminoxidcsoport vagy -0R9 vagy -SÍO^R9 általános képletű csoport, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, R9 hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-fenil-, allil- vagy egy 2-dimetil-amino-etilcsoportot jelent; vagy egy (Ια) általános képletű heteroarilcsoport, ahol A nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, -B-D-E- a -C-C-C-, -N-C-C- vagy -C-N-C- elemsort jelenti, és R48 hidrogénatomot, cianocsoportot, klór-, fluor-, bróm-, jódatomot, egy trialkilszilil-, trialkil-sztannilcsoportot, egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acil- vagy alkoxi-alkilcsoportot jelent;
egy /e/ képletű aminocsoport, ahol R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy megfelelő /f/ képletű aminoxidcsoport vagy -OR9 vagy -S(0) jR9 általános képletű csoport, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, R9 hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-fenil-, allil- vagy egy 2-dimetil-amino-etilcsoportot jelent; vagy (Ιβ) általános képletű heteroarilcsoport, ahol A nitrogénatom és -B-D-E- a -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- vagy a -C-C-N- elemsort jelenti, R48 pedig az előzőekben megadott je83 ···· ·«·« 99 9999 » · · · * * · « · 999 99« • 9 9 9 9 9 9 99
99 99 99 99···· lentésű; vagy egy (I gamma) általános képletü fenilcsoport, ahol R22 az előzőekben megadott jelentésű — valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet ahol K egy ketál alakban védett ketocsoport, R1, R22, R22 és R22 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, valamint R2', R2' és R4 ' jelentése - kivéve az R4 cianidcsoport jelentést - megegyezik az R2, R2 illetve R4 csoportnál megadottakkal, míg a jelenlevő hidroxi-merkapto-, amino- oxo- és/vagy terminális acetiléncsoportok adott esetben védettek, valamint R24 hidroxicsoportot és R22 hidrogénatomot jelent vagy R24 és R22 együtt egy kettős kötést alkot - az önmagukban ismert módszerek szerint a 3-oxocsoport, valamint további védett csoportok felszabadítása és adott esetben víz lehasítása céljából savas reagenssel kezelünk és ezután kívánt esetben az R2 és/vagy R2 és/vagy R4 csoportokban előforduló hidroxi-, merkapto- és/vagy aminocsoportot(csoportokat) alkilezzük illetve acilezzük, kívánt esetben a llS-arilszubsztituensbe egy cianidcsoportot vezetünk be, kívánt esetben az R4 csoportban előforduló amino- vagy szulfidcsoportot oxidáljuk, kívánt esetben hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatva olyan (I) általános képletü terméket képzünk, ahol X az /a/ képletü hidroxi-iminocsoportot jelenti vagy valamely 3-oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletü terméket olyan (I) általános képletü vegyületté alakítunk, ahol X két hidrogénatomot jelent.
4. Gyógyszerkészítmények , melyek legalább egy 1. vagy 2.
igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak egy gyógyászatilag ··♦· ···* ·· «« ·» • · < · « · · ·· e· ·« ·· ···· elfogadható hordozóanyaggal együtt.
4'-[17a-etinil-17β-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on.
·· *« · *
4'-[4' , 5 '-dihidro-3-oxospiro[ösztra-4,15-dién-17β,2' (3'H)-furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β-(4-acetil-fenil)-17a-etinil-17S-hidroxi-ösztra-4,15-dién-3-on,
4'-[4',5'-dihidro-3-oxospiro[ösztra-4,15-dién-17fi,2' (3 Ή)-furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril, (Z)-17S-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-4,15-dién-3-on,
4'-[17β-ΗίάΓθχϊ-17α-(1-propinil)-3-oxo-ösztra-4,15-dién-llfi-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17B-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on,
11β-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on,
4'-[17fi-metoxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
17B-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on,
4'-[17β-hidroxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
4'-[17β-hidroxi-17 a-(3-hidroxi-propil)- 3-oxo-ösztra-4,15-dién-11β-ί1]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on,
11β-(4-acetil-fenil)-17B-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-17a-acetonitril,
17-hidroxi-17α-metil-11β- [4-(3-tienil)-fenil]-ösztra-4,14-dién-3-on,
17β-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on,
11β-(4-acetil-fenil)-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on, • 44» ·»«4 ·4 ···· ν » Λ · * ·« • · ··» ·· · * · * ** «4«4 «· »4 «« *· 4 · · ·
- 80 17S-hidroxi-17a-metil-llE-[4-(3-piridinil)-fenil]-ösztra-4,15-dién-3-on,
4'-[17β-hidroxi-17 a-(3-hidroxi-propil)- 3-oxo-ösztra-4,14-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β-(4-acetil-fenil)-17B-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,14-dién-3-on,
11β-(4-acetil-fenil)-4' ,5'-dihidrospiro[ösztra-4 , 14-dién-17β,2' (3'H)- furán]- 3-on,
11β-[4-(3-furanil) -fenil]-17B-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-ösztra-4,15-dién-3-on,
4' -[17a-hidroxi-17B-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-14fi-ösztr-4-én-llfi-il]- [1,1'-bifenil]-4-karbonitril, (Z)-11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17E-(3-hidroxi-1-propenil)-14S-ösztr-4-én-3-on, (Z)-4'-[17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-1-propenil)-3~oxo-14ü-ösztr-4-έη-11β-ί1] -[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,
11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(metoxi-metil) -14E-ösztr-4-én-3-on,
11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-3-oxo-14E-ösztr-4-én-17ü-acetonitril,
11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ősztra-4,15-dién-3-on, •«4« <··4 ·* ·· ·· • * « · · · · • · <·· ·· · • · · · · * · ·· ·· · * ·* ·· ····
- 79 4'-[17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-3-οχο-14β-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonátril,
11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17fi-metil-14B-ösztra-4,15-dién- 3-on,
17B-hidroxi-llB-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-3-on,
11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17fi-hidroxi-17a-metil-ösztra-5,14-dién-3-on,
11β-(4-acetil-fenil)-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-5,14-dién-3-on,
11β-(4-acetil-fenil)-17fi-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-ösztra-5,14-dién-3-on,
4 vagy
5, Z hidrogénatom, cianocsoport vagy az c „
-0RJ általános kepletu csoport, ahol R3 hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy
6. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti vegyületek felhasználá- sa gyógyszerkészítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4042004A DE4042004A1 (de) | 1990-12-22 | 1990-12-22 | 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301813D0 HU9301813D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT65320A true HUT65320A (en) | 1994-05-02 |
Family
ID=6421576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301813A HUT65320A (en) | 1990-12-22 | 1991-12-21 | Process for the production of 14-beta-h-, 14- or 15-en -11-beta-aryl-estrenes and of medical preparatives containing it |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5426102A (hu) |
| EP (1) | EP0567469B1 (hu) |
| JP (1) | JP3048636B2 (hu) |
| CN (1) | CN1066271A (hu) |
| AT (1) | ATE157372T1 (hu) |
| AU (1) | AU659118B2 (hu) |
| CA (1) | CA2099016A1 (hu) |
| DE (2) | DE4042004A1 (hu) |
| FI (1) | FI932872A7 (hu) |
| HU (1) | HUT65320A (hu) |
| IE (1) | IE914530A1 (hu) |
| PT (1) | PT99910B (hu) |
| WO (1) | WO1992011278A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9110145B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041145A1 (en) | 1996-05-01 | 1997-11-06 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
| US6900193B1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| US6090798A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists |
| CA2516319C (en) * | 2003-02-28 | 2012-09-18 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Se Cretary, Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17.alpha.-acetoxy-11.beta.-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates |
| DE102007011105A1 (de) * | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose |
| WO2011150209A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Corcept Therapeutics, Inc. | Treatment of muscular dystrophy |
| AU2016226451B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-12-19 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat ACTH-secreting tumors |
| US10610534B2 (en) | 2015-03-30 | 2020-04-07 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency |
| KR20180052120A (ko) | 2015-08-13 | 2018-05-17 | 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. | Acth-의존성 쿠싱 증후군을 감별 진단하는 방법 |
| JP6765443B2 (ja) | 2016-01-19 | 2020-10-07 | コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド | 異所性クッシング症候群の鑑別診断 |
| MX2019011543A (es) | 2017-03-31 | 2019-12-16 | Corcept Therapeutics Inc | Moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de cancer cervical. |
| WO2018236749A2 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators |
| JP2024500748A (ja) | 2020-12-18 | 2024-01-10 | インスティル バイオ （ユーケイ） リミテッド | 腫瘍浸潤リンパ球の処理 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4780461A (en) * | 1983-06-15 | 1988-10-25 | Schering Aktiengesellschaft | 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same |
| DE3506785A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3625315A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US5272140A (en) * | 1987-01-23 | 1993-12-21 | Akzo N.V. | 11-aryl steroid derivatives |
| DE3723788A1 (de) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Schering Ag | 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JP2785023B2 (ja) * | 1987-12-30 | 1998-08-13 | ルセル―ユクラフ | １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 |
| US4954490A (en) * | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| DE3832303A1 (de) * | 1988-09-20 | 1990-04-12 | Schering Ag | 11ss-phenyl-14ssh-steroide |
-
1990
- 1990-12-22 DE DE4042004A patent/DE4042004A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-12-20 PT PT99910A patent/PT99910B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-21 AT AT92901304T patent/ATE157372T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-21 JP JP4501406A patent/JP3048636B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-21 WO PCT/EP1991/002494 patent/WO1992011278A1/de not_active Ceased
- 1991-12-21 US US08/081,269 patent/US5426102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-21 AU AU91110/91A patent/AU659118B2/en not_active Ceased
- 1991-12-21 CN CN91112815A patent/CN1066271A/zh active Pending
- 1991-12-21 EP EP92901304A patent/EP0567469B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-21 HU HU9301813A patent/HUT65320A/hu unknown
- 1991-12-21 DE DE59108837T patent/DE59108837D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-21 CA CA002099016A patent/CA2099016A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-23 IE IE453091A patent/IE914530A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 ZA ZA9110145A patent/ZA9110145B/xx unknown
-
1993
- 1993-06-21 FI FI932872A patent/FI932872A7/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1066271A (zh) | 1992-11-18 |
| JPH06505708A (ja) | 1994-06-30 |
| FI932872A0 (fi) | 1993-06-21 |
| HU9301813D0 (en) | 1993-09-28 |
| US5426102A (en) | 1995-06-20 |
| ZA9110145B (en) | 1992-11-25 |
| IE914530A1 (en) | 1993-06-30 |
| EP0567469A1 (de) | 1993-11-03 |
| DE4042004A1 (de) | 1992-06-25 |
| PT99910A (pt) | 1992-12-31 |
| PT99910B (pt) | 1999-06-30 |
| AU9111091A (en) | 1992-07-22 |
| ATE157372T1 (de) | 1997-09-15 |
| WO1992011278A1 (de) | 1992-07-09 |
| JP3048636B2 (ja) | 2000-06-05 |
| CA2099016A1 (en) | 1992-06-23 |
| AU659118B2 (en) | 1995-05-11 |
| FI932872A7 (fi) | 1993-06-21 |
| EP0567469B1 (de) | 1997-08-27 |
| DE59108837D1 (de) | 1997-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2019404C (en) | 11 beta-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents | |
| IE893002L (en) | 11ß-phenyl-14ßH steroids | |
| HUT65320A (en) | Process for the production of 14-beta-h-, 14- or 15-en -11-beta-aryl-estrenes and of medical preparatives containing it | |
| US5478956A (en) | 8-En-19 11 β-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5519027A (en) | D-homo-(16-ene)-11β-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents | |
| JP3181589B2 (ja) | ６、７−変性１１β−アリール−４−エステレン | |
| FI110688B (fi) | 11 beta-aryyli-4-estreenejä ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| PT100055B (pt) | D-homo-(16-eno)-11b-aril-4-estrenos, processo para a sua preparacao bem como a sua utilizacao como medicamentos | |
| CA2099017A1 (en) | D-homo-(16-en)-11.beta.-aryl-4-estrenes, process for producing them and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |