HUT66178A - Pharmaceutical compositions containing 6-heterocyclyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-benz/cd/indole derivatives use fules for treating motion sickness and vomiting - Google Patents

Pharmaceutical compositions containing 6-heterocyclyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-benz/cd/indole derivatives use fules for treating motion sickness and vomiting Download PDF

Info

Publication number
HUT66178A
HUT66178A HU9302748A HU9302748A HUT66178A HU T66178 A HUT66178 A HU T66178A HU 9302748 A HU9302748 A HU 9302748A HU 9302748 A HU9302748 A HU 9302748A HU T66178 A HUT66178 A HU T66178A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
compound
indole
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9302748A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302748D0 (en
Inventor
Richard Nolan Booher
Michael Edward Flaugh
Michael John Martinelli
John Mehnert Schaus
David Ernest Lawhorn
Charles Johnson Paget
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9302748D0 publication Critical patent/HU9302748D0/hu
Publication of HUT66178A publication Critical patent/HUT66178A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás hányás és helyváltoztatási betegség kezelésére, valamint gyógyszerkészítmény ilyen kezelésben történő alkalmazásra.
Flaugh a 4,576,959 számú (1986-ban benyújtott) amerikai szabadalmi bejelentésében leírt egy 6-szubsztituált-4-(dialkil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol vegyületcsaládot, amely központi szerotonin antagonista hatással rendelkezik. Leander a 4,745,126 számú (1988-ban benyújtott) amerikai szabadalmi bejelentésében leírt egy eljárást emberekben szorongás kezelésére, amely eljárásban 4-szubsztituált-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-származékokat alkalmazott.
A 399,982 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak bizonyos heterociklikus csoporttal szubsztituált amino-tetralin-vegyületeket. A vegyületekről leírták, hogy szerotonin antagonista hatással rendelkeznek, vagy részleges antagonista illetve antagonista hatásúak.
A fejlődés ellenére nagy szükség van számos emlősben az embert is beleértve - arra, hogy a hányás és a helyváltoztatási betegség kezelését megoldják. Ennek megfelelően szükség van további biztonságos, szelektívebb hatóanyagok kidolgozására, amelyek alkalmasak ilyen betegségek kezelésére. A találmány tárgya eljárás hányás és helyváltoztatási betegség kezelésére. A találmány tárgya továbbá eljárás új készítmény előállítására, amely alkalmazható a fenti eljárásban, továbbá új vegyületek, amelyek a fenti eljárásban alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás hányás vagy helyváltozta• · · · · * · · ♦ ·· *··«· «
- 3 tási betegség emlősökben! kezelésére, melynek során az ilyen kezelést igénylő emlősnek az (I) általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, ciklopropil-metil-csoport, aril-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, -(CH2)nS(1-4 szénatomos alkil)-csoport, -C(O)R4 általános képletü csoport, - (CH2) nC (0) NR5R® általános képletü csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropil-metil-csoport vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport ,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport védőcsoport,
n jelentése 1-4 közötti egész szám,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport,
R5 és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4
HÉT szénatomos alkilcsoport vagy 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R5 vagy R6 egyikének jelentése cikloalkilcsoport, a másik jelentése pedig hidrogénatom, jelentése tetrazolil-gyűrű, szubsztituált tetrazolil-gyűrű vagy 5- vagy 6-tagú, aromás, heterociklusos csoport, amely gyűrű 1-3 heteroatomot tartalmazhat,
amely heteroatomok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és lehetnek kén-, oxigén- és nitrogénatom, azzal a feltétellel, hogy a 6-tagú heterociklusos csoport csak szénatomot és nitrogénatomot tartalmazhat, továbbá azzal a feltétellel, hogy az 5-tagú csoport egy oxigénatomnál vagy kénatomnál több heteroatomot nem tartalmazhat, de a két heteroatom egyidőben nem lehet oxigénatom és kénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek eddig nem kerültek alkalmazásra hányás vagy helyváltoztatási betegség kezelésében. Ennélfogva a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely hányás vagy helyváltoztatási betegség kezelésére alkalmazható, melynek során az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyaggal együttesen.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek, azaz azok a vegyületek, ahol
HÉT jelentése tetrazolil-gyűrű vagy szubsztituált tetrazolil-gyűrű, és
R1, R2 és R2 jelentése a fenti (I) általános képletre megadott, új anyagok. Ennek megfelelően a találmány tárgya a fenti új vegyületek, továbbá eljárás ilyen vegyületek előállítására, valamint eljárás a fenti vegyületek alkalmazására.
A leírásban az alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk, amelyek a megjelölt szénatomszámmal rendelkeznek. Például az 1-4 szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil- és terc-butil-csoportot értűnk. Az 1-8 szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt például az 1-4 szénatomos alkilcsoport elnevezés alatti csoportokat, továbbá Npentil-, 2-metil-butil-, 3-inetil-butil-, η-hexil-, 4-metil-pentil-, n-heptil-, 3-etil-pentil-, 2-metil-hexil-, 2,3-dimetil-pentil-, n-oktil-, 3-propil-pentil-, 6-metil-heptil-csoportot és hasonlókat értünk.
A 3-4 szénatomos alkenilcsoport elnevezés alatt telítetlen olefin alkilcsoportokat értünk, amelyek lehetnek -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CH2, -CH(CH3)CH=CH2 képletű csoportok, és hasonlók.
Az arilcsoport elnevezés alatt aromás szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 6-10 szénatomot tartalmazhatnak. Ilyen csoportok lehetnek például a fenil-, naftil-csoport és hasonlók.
A cikloalkilcsoport elnevezés alatt alifás, karbociklusos csoportokat értünk, amelyek a gyűrűben a megadott számú szénatomot tartalmazzák. Például a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport elnevezés alatt ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot értünk.
Az aril-1-4 szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt arilcsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomos alkilcsoporthoz kapcsoltak. Például ilyen csoportok lehetnek a benzil-, fenil-etil-, alfa-metil-benzil-, 3-fenil-propil-, alfa-naftil-metil-, béta-naftil-metil-, 4-fenil-butil-csoport és hasonlók. Hasonlóan, az aril-1-3 szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt • · ·
- 6 aromás karbociklusos csoportokat értünk, amelyek 1-3 szénatomos alkilcsoporthoz kapcsolódnak.
Az 1-8 szénatomos alkilcsoport aril-, aril-1-4 szénatomos alkil- és aril-1-3 szénatomos alkilcsoport szubsztituált lehet, és egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat. Jellemző aril- és/vagy alkilcsoport szubsztituensek lehetnek az 1-3 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, 1-3 szénatomos tioalkil-, nitrocsoport és hasonlók. Ezen túlmenően az aril-, az aril-1-4 szénatomos alkil- és az aril-1-3 szénatomos alkilcsoport szubsztituált lehet még i-3 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport szubsztituenssel.
A fent megadott 1-3 szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoport értendő; továbbá az 1-3 szénatomos alkoxicsoport elnevezés alatt metoxi-, etoxi-, n-propoxi- és izopropoxicsoport értendő; továbbá a halogénatom elnevezés alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatom értendő; és az 1-3 szénatomos tioalkilcsoport elnevezés alatt metil-tio-, etil-tio-, n-propil-tio- és izopropil-tio-csoport értendő.
A szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoportok például lehetnek metoxi-metil-, trifluor-metil-, 6-klór-hexil-, 2-bróm-propil-, 2-etoxi-4-jód-butil-, 3-hidroxi-pentil-, metil-tio-metil-csoport és hasonlók.
A szubsztituált arilcsoport lehet például p-bróm-fenil-, m-jód-fenil-, ρ-tolil-, o-hidroxi-fenil-, béta-(4-hidroxi)-naftil-, p-metil-tio-fenil-, m-trifluor-metil-fenil-, • · · ·
- Ί 2-klór-4-metoxi-fenil-, alfa-(5-klór)-naftil-csoport és hasonlók.
A szubsztituált aril-1-4 szénatomos-alkil-csoport lehet például p-klór-benzil-, o-metoxi-benzil-, m-metil-tio-alfa-metil-benzil-, 3-(4'-trifluor-metil-fenil)-propil-, o-jód-benzil-, p-metil-benzil-csoport és hasonlók.
Az aminocsöpört védőcsoport elnevezés alatt a szerves, szintetikus kémiában általában alkalmazott csoportokat értjük, azaz olyanokat, amelyek az aminocsoportot megakadályozzák abban, hogy a végrehajtott reakcióban résztvegyen, amely reakciót más funkciós csoportokon hajtunk végre a molekulában. Azonban ezek olyan csoportok, amelyek az aminocsoportról könnyen eltávolíthatók bármely meghatározott időpontban. Ilyen csoportokat írtak le T. W. Greene, 7. fejezet, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981) és J. W. Barton, 2. fejezet, Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Plenum Press, New York (1973) közleményeikben, amelyeket referenciaként adunk meg. Ilyen védőcsoportok például a benzil-, szubsztituált benzil-, mint például a 3,4-dimetoxi-benzil-, o-nitro-benzil- és a trifenil-metil-csoport; a -COOR általános képletű csoport, ahol
R jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, 2,2,2-triklór-etil-, 1-metil-1-fenil-etil-, izobutil-, terc-butil-, terc-amil-, vinil-, allil-, fenil-, benzil-, p-nitro-benzil-, ο-nitro-, benzil- és 2,4-diklór-benzil-csoport;
az acilcsoportok és szubsztituált acilcsoportok, mint például a formil-, acetil-, klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, ··· • ♦ · ♦ · • · » · • · » « • · · · · ·
- 8 trifluor-acetil-, benzoil- és a p-metoxi-benzoil-csoport; továbbá egyéb csoportok, mint például a metán-szulfonil-, p-toluolszulfonil-, p-bróm-benzolszulfonil-, p-nitro-fenil-etil- és a p-toluolszulfonil-amino-karbonil-csoport. Előnyösen alkalmazható aminocsoport védőcsoportok a benzilcsoport (-CH2C6H5) , acilcsoport /C(O)R/ vagy az SiR3 általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halo-metil- vagy
2-halo-szubsztituált-2-4 szénatomos alkoxicsoport.
Az 5- vagy 6-tagú, aromás heterociklusos gyűrű elnevezés alatt 1-3 heteroatomot tartalmazó gyűrűket értünk, amelyekben a heteroatomok lehetnek nitrogén-, oxigén- vagy kénatom. Az 5-tagú, heterociklusos gyűrűk tartalmazhatnak szénatomot és nitrogénatomokat, továbbá egy oxigénatomot vagy egy kénatomot; azonban egyidőben nem tartalmazhatnak oxigénatomot és kénatomot. A kénatomot vagy oxigénatomot nem tartalmazó 5-tagú gyűrűk esetében egy nitrogénatom helyettesíthető hidrogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkil·-, fenil- vagy 1-3 szénatomos alkil-fenil-csoporttal. A 6-tagú heterociklusos gyűrűk tartalmazhatnak szén- és nitrogénatomot. Egyéb heteroatomot nem tartalmazhatnak. Az 5vagy 6-tagú gyűrűk egy vagy két szénatomot tartalmazhatnak a gyűrűben, amely szénatom egymástól függetlenül szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkiltio-, amino-, ciano- vagy fenilcsoport. A heterociklusos gyűrűben a szomszédos szénatomok egy -CH=CH-CH=CH- áthidaló csoporttal lehetnek összekötve, és így a heterocikluson egy benzo- fuzionált gyűrűt képezhetnek.
• ·· • · · · · · ♦ · · · • · · f • · · · · · « • · ·
- 9 A fenti aromás, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűk lehetnek szubsztituáltak vagy nem szubsztituáltak, és lehetnek például furán-, tiofén-, tiazol-, oxazol-, izoxazol-, izotiazol-, oxadiazol-, tiadiazol-, piridin-, piridazin-, pirimidin-, pirazin-, pirrol-, pirazol-, imidazol- és triazolcsoport. A heterociklusos gyűrű a benzolgyűrűhöz bármely szénatomon kapcsolódhat a heterociklusos gyűrűn belül, például 2- vagy 3-furán kapcsolódású lehet.
A szubsztituált tetrazolilgyűrű elnevezés alatt tetrazolil gyűrűrendszert értünk, amely 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport szubsztituenst tartalmazhat a gyűrűrendszer 2-helyzetű nitrogénatomján.
A leírásban a különféle szerkezeti izomerek elnevezésében az alábbi szerkezetek elnevezését alkalmazzuk:
tiazol: (44) , , (45), (46) képletű csoportok,
izoxazol: (47) , , (48), (49) képletű csoportok,
oxadiazol: (50] ), (51), (52), (53), (54) képletű csoportok,
imidazol: (55) , , (56) képletű csoportok,
piridin: (57) , (58) , (59) képletű csoportok,
pirazin: (60) képletű csoport,
pirrol: (61) , (62)
tetrazol: (63) képletű csoport, ahol az általános képletben
R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
oxazol: (64), (65) , (66) képletű csoportok,
izotiazol: (67) , (68), , (69) képletű csoportok,
triazol: (70), (71) képletű csoportok, • «
999
pirimidin:
(75), (76) f
(77) , csoportok, furán:
pirazol:
(79)
(81)
képletű csoportok,
(86) f
képletű csoportok, piridazin:
képletű csoportok.
A fent leírt vegyületek közül valamennyi alkalmazható hányás és helyzetváltoztatási betegség kezelésére; bizonyos vegyületek azonban előnyösebben alkalmazhatók. Előnyös vegyületek, ahol
R4 és R2 mindegyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen n-propil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, és
HÉT jelentése az alábbi izoxazol-, oxazol-, pirazol-, piridin-, tiazol-, furán-, tiofén- vagy oxadiazolcsoport.
A találmány további előnyös részleteit az alábbiakban megadjuk. A csoportok az alábbiak: (48), (47), (84), (58), (57), (59), (66), (88), (89), (52), (50), (70), (65).
A találmány szerinti vegyületek, illetve a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek legalább két királis centrumot tartalmaznak; ezért legalább négy sztereoizomer formában létezhetnek. Az (1) általános képletű vegyületben a 2a- és a
4-helyzetben királis centrum található. Amennyiben valamely szubsztituens királis centrumot tartalmaz, még további sztereoizomerek is létezhetnek. A találmány tárgykörébe beleértjük a racém keverékeket, továbbá a lényegében tiszta (1) általános
- 11 képletű sztereoizomereket is. A lényegében tiszta elnevezés alatt azt értjük, hogy a vegyűletben legalább 90 mól%, előnyösebben legalább körülbelül 95 mól%, és legelőnyösebben legalább 98 mól% kívánt sztereoizomer található, a lehetséges sztereoizomerek közül. Az (1) általános képletű vegyület különösen előnyös sztereoizomerjei azok, amelyekben a 2a-helyzetű királis centrum konfigurációja S, és a 4-helyzetű királis centrum konfigurációja R; azaz a 2aS,4R izomerek, vagy azok, amelyekben a 2a-helyzetű királis centrum konfigurációja R, és a 4-helyzetű királis centrum konfigurációja S, azaz a 2aR,4S vegyületek.
Az R és az S elnevezéseket a szerves kémiában szokásosan alkalmazottaknak megfelelően használjuk, ahol ezeket a betűket a királis centrumok konfigurációjának megnevezésére alkalmazzák. Az R elnevezés a jobb elnevezést takarja, ami azt jelenti, hogy a királis centrum óramutatóval megfelelő csoport elsődlegességt sorrend elrendezésű (a legmagasabbtól a legalacsonyabb második csoportig haladva), amennyiben ezt a legalacsonyabb elsődlegességű csoporttal szembeni kötés irányából tekintjük) . Az S vagy bal elnevezés alatt azt a konfigurációt értjük a királis centrumon, amely óramutatóval ellentétes viszonyt mutat a prioritás sorrendjében a csoportok között (a legmagasabbtól a második legalacsonyabb felé haladva), amennyiben ezeket a csoportokat a legalacsonyabb prioritású csoport irányába mutató kötés szemszögéből tekintjük). A csoportok prioritását az atomszám alapján határozzuk meg (a legelső a legnagyobb tömegű izotóp). A prioritási lista részét, illetve a sztereokémia magyarázatát az alábbi könyvben találhatjuk meg: The • ♦a· *o« • · · · · · · ···· · · · · • · · ««·«·· »«·«·· t ♦ *
- 12 Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin és munkatársai, John Wiley and Sons Inc., 126., amelyet referenciaként adunk meg.
Mint fent leírtuk, a találmány tárgykörébe tartoznak az (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Mivel az (1) általános képletű vegyületek amin-típusú anyagok, természetüknél fogva bázikusak, és ezért bármely szervetlen vagy szerves savval reagálhatnak, és gyógyszerészetileg elfogadható sót képezhetnek, amennyiben olyan savat alkalmazunk, amely erre megfelelő. Ilyen savak lehetnek például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforossav és más savak; továbbá alkalmazhatók nem-toxikus, szerves savakkal képzett sók, amelyek lehetnek alifás, mono- és di-karbonsavak, aminosavak, fenil-szubsztituált-alkán-karbonsavak, hidroxi-alkán-karbonsavak, hidroxi-alkán-dikarbonsavak, aromás savak, alifás-szulfonsavak és az aromás-szulfonsavak. Ilyen alkalmazható, gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek például a szulfátok, piroszulfátok, biszulfátok, szulfitok, biszulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, kaprilátok, akrilátok, formiatok, tartarátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, mandelátok, butin-1,4-dioátok, hexin-1,6-dioátok, hippurátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetá13 tok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, béta-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok és a mezilátok.
A hányás és helyváltoztatási betegség kezelésében különösen előnyösen alkalmazható (1) általános képletű vegyületek azok, ahol
R3 jelentése hidrogénatom,
R-*- és R2 jelentése egyaránt n-propil-csoport vagy metilcsoport, és
HÉT jelentése 3-izoxazoli-csoport, 5-izoxazolil-csoport,
2-oxazolil-csoport, 5-oxazolil-csoport, 3-izotiazolil-csoport, 5-izotiazolil-csoport, 2-imidazolil-csoport vagy 4-imidazolil-csoport.
Ezeknek a vegyületeknek a körébe beleértjük a lehetséges sztereoizomerek keverékeit, továbbá a lényegében tiszta sztereoizomereket, amelyek a 2a- és a 4-helyzetben eltérő konfigurációkat tartalmazhatnak, azaz a 2aR, 4R vagy a 2aR, 4S vagy a 2aS, 4R vagy a 2aS, 4S konfigurációjú anyagokat.
Amint ezt az I. reakcióvázlatban leírjuk, a találmány szerinti eljárásban alkalmazott anyagok, továbbá a találmány szerinti anyagok úgy állíthatók elő, hogy a 4-amino-6-metallo-szubsztituált-hexahidro-benz/cd/indol-vegyületet, amely a (2) általános képletű anyag, valamely (4) általános képletű heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk. A (2) általános képletű vegyületben
M jelentése egy fématom, amely lehet például lítium, magnézium, cink, ón, higany, bórsav (-BO2H2), vagy * · ·4
4 44 • 4 V · · · 4» • 44
- 14 hasonló, és
Z jelentése aminocsoport védőcsoport.
Amennyiben a fématom-egység több vegyértékű, ez természetesen egyéb partner ionokkal kapcsolt, amelyek lehetnek magnézium esetében halogénatom (Grignard-reagens), illetve ón esetében alkilcsoportok (trialkil-ón-csoport). A (4) általános képletben a heterociklusos vegyület valamely L hasadó csoportot tartalmaz, amely lehet például klór-, brómatom vagy trifluor-metil-szulfoniloxi-csoport, amelyet a megfelelő metallo-indollal helyettesíthetünk. A heterociklus az alábbiak szerint helyettesítési reakcióba vihető (1. reakcióvázlat).
A (2) általános képletű metallo-indolin-vegyület és a (4) általános képletű heterociklusos vegyület reakcióját palládium vagy nikkel katalizátor jelenlétében végezhetjük, ahol a katalizátorok az alábbiak lehetnek: Pd/P(CgH5)3/4, PdCl2, Pd/P(CgH5)3/2CI2> Ni(acac)2, NiCl2/P(CgHg)3/2· va9Y hasonló anyagok, ahol az általános képletekben acac jelentése acetil-acetonát, és CgH5 jelentése fenilcsoport. A (2) általános képletű organofém reagenst a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő, például a lítium- vagy magnézium-reagenseket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 6-klór-, 6-bróm- vagy 6-jód-szubsztituált-hexahidro-benzindolt egy organo-lítium-reagenssel vagy magnézium-fémmel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, amely lehet például éter vagy tetrahidrofurán. Egyéb alkalmazható organofém-származékok a cink, ón, higany és a bórsav származékai (BO2H2). A cink, ón és higany reagenseket úgy állíthatjuk elő, hogy a lítiált-benzindol-vegyületet cink-, ón- vagy ·*·
- 15 higany-származékkal reagáltatjuk, amely lehet például cinkklorid, klór-trialkil-sztannát vagy higany-klorid. A bórsav-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy a lítium-reagenst trimetil-boráttal reagáltatjuk, majd ezt követően a kapott boronát-észtert hidrolizáljuk. A higany-acetátot közvetlenül reagáltathatjuk hexahidro-benzindollal, és így higany-tartalmú származékot állíthatunk elő.
A hexahidro-benzindol 1-nitrogénatomja előnyösen védőcsoporttal ellátott, ahol a védőcsoport lehet például trifenil-metil-csoport (tritilcsoport), benzilcsoport vagy benzoilcsoport. Ezek a védőcsoportok a (2) általános képletben Z jellel jelöltek. A kapcsolási reakció után a védőcsoportokat eltávolíthatjuk, és így az 1-hidro-benzindol-vegyületet állíthatjuk elő.
Más eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket úgy nyerhetjük, hogy egy heterociklusos-vegyületből nyert organofém-származékot reagáltatunk 6-bróm- vagy 6-jód-4-amino-benzindol-származékkal. A reakciót katalizátor jelenlétében végezzük, amely lehet az I. reakcióvázlatban megadott anyag. A heterociklusos vegyület organofém-származékában található fém lehet lítium, magnézium (Grignard-reagens), cink, ón, higany vagy bórsav (-BO2H2)· Ezek az organofém-vegyületek előállíthatok szokásos eljárások alkalmazásával, amelyeket a fentiekben a benzindol-vegyületekre leírtunk. Más eljárás szerint a lítium-heterociklus-származékok előállíthatok úgy, hogy a heterociklusos vegyületet erős bázissal, mint például alkil-lítiummal vagy lítium- dialkil-amiddal reagáltatj uk.
.....4*
V « • »·* ♦ φ ·4 • · · ·»«· * · ·····« · aa
- 16 Hacsak másképp nem jelezzük, az alábbi előállítási elj árásokban
Ra és Ra' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, 0-1-3 szénatomos alkilcsoport, S-l-3 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, cianocsoport vagy fenilcsoport,
R^ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-fenil-csoport,
Rc jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
Rd jelentése hidroxilcsoport, 0-1-3 szénatomos alkilcsoport, O-fenil-csoport, 0-1-3 szénatomos alkil-fenil-csoport, halogénatom, S-l-3 szénatomos alkil-csoport,
S-fenil-csoport, S-l-3 szénatomos alkil-fenil-csoport, aminocsoport, NH-1-3 szénatomos alkil-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)2~csoport, 0C0-1-3 szénatomos alkil-csoport, OCO-fenil-csoport, 0C0-1-3 szénatomos alkil-fenil-csoport, vagy hasonló csoportok.
Más eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek 5-tagú heterociklusos csoportot tartalmaznak a
6-helyzetben, úgy állíthatjuk elő, hogy a (8) általános képletű vegyületet, ahol
R1 és R2 jelentése a fenti, és
B jelentése amino-védőcsoport vagy hidrogénatom, egy 1,3-dipol-vegyülettel reagáltatjuk cikloaddíciós reakcióban, ahol az 1,3-dipol-vegyület a +T=U-V~ általános képletű anyag, ahol ·♦ · · J ·· • ··· ·· b 4 • · · ·*·· ·4 ••4 44«44«
T, U és V jelentése az alábbi táblázat szerint az (a) - (i) csoportok közül választható:
T U V
(a) CRa N CHRa
(b) CRa N NRb
(c) CRa N 0
(d) N N 0
(e) CRa CRa- NRb
(f) CRa CRa' 0
(g) N CRa- CHRa
(h) N CRa' NRb
(i) N CRa' 0
A leírásban Ra és Ra' jelentése nem lehet hidroxilcsoport vagy aminocsoport, N jelentése nitrogénatom és 0 jelentése oxigénatom. A cikloaddíciós reakció során a (10) általános képletű termék keletkezik, ahol
R4 és R2 jelentése a fenti, és
B jelentése aminocsoport védőcsoport vagy hidrogénatom.
A (8) és (10) általános képletű vegyületek 1-nitrogénatomja standard védocsöpörtokkal ellátott lehet, ahol a védőcsoportok előnyösen (C 2H5) (0) - csoport, triizopropil-szilil-csoport, benzoilcsoport vagy benzolszulfonilcsoport.
»· ΰ
··· ··* ···
- 18 Más eljárás szerint a (8) általános képletű 6-alkin-szubsztituált-indol-vegyületeket reagáltathatjuk egy +T=U-V“ általános képletű dipol-vegyülettel, ahol
T, U és V jelentése az alábbi (j) - (k) képletű csoport lehet:
T UV (j) CHRa NN (k) NRb NN ahol
Ra jelentése nem hidroxilcsoport vagy aminocsoport, és
N jelentése nitrogénatom.
A reakcióban a (12) általános képletű vegyület keletkezik, ahol
R1, R2, Ra és B jelentése a fenti.
Más eljárás szerint bizonyos, a találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületeket az alábbi II - XIX. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal állíthatunk elő. A XIX. reakcióvázlatban egy olyan eljárást mutatunk be, amelynek során új tetrazolil- és szubsztituált-tetrazolil-típusú, találmány szerinti vegyületeket állítunk elő. Az alábbi reakcióvázlatokban az Ar elnevezés alatt 1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol-vegyületeket értünk, amelyek a 6-helyzetben a megfelelő szubsztituenst tartalmazzák. A reakcióvázlatokban Me elnevezés alatt metilcsoportot, Et elnevezés alatt etilcsoportot, NBS elnevezés alatt n-bróm-szukcinimidet, Ra, R^, Rc és R^ elnevezések alatt a fent megadott csoportokat, MsCl elnevezés alatt metán-szulfonil-kloridot, /\ jel alatt hőbefolyásolást, 0 elnevezés alatt, valamint Ph elnevezés alatt fenilcsoportot, DMF elnevezés alatt dimetil-formamidot, DMS elnevezés alatt dimetil-szulfoxidot, TMS elnevezés alatt trimetil-szilil-vegyületet, (0) elnevezés alatt oxidálószert értünk, a Lawesson-reagens p-metoxi-fenil-tiono-foszfin-szulfid dimer, Ac elnevezés alatt acetilcsoportot, NCS elnevezés alatt N-klór-szukcinimidet, DCC elnevezés alatt diciklohexil-karbodiimidet, lm elnevezés alatt 1-imidazolil-csoportot és (H) elnevezés alatt redukálószert értünk. Az alábbiakban megadottak szerint a benz/cd/indol-vegyület 1-nitrogénatomja általában aminocsoport védőcsoporttal, előnyösen triizopropil-szilil-csoporttal védett.
A XX. reakcióvázlatban leírt (16) epoxid-vegyületek a szakirodalomban ismert anyagok, vagy előállíthatok a szakirodalomban ismert kiindulási anyagokból, ismert eljárások és reagensek segítségével. Ilyen eljárásokat írtak le például Flaugh és munkatársai, J. Med. Chem., 31, 1746. (1988); Nichols és munkatársai, Org. Prep. and Proc., Int., 9, 277. (1977), és Leanna és munkatársai, Tét. Lett., .30.» No. 30, 3935. (1989) közleményeikben, amelyek alkalmasak a (16) általános képletü vegyületek különböző típusainak előállítására. A szerves kémiai szakirodalomban jártas szakember felismeri, hogy a (16) általános képletü vegyület négy sztereoizomer formában létezhet, amelyek a: (16a), (16b), (16c) és (16d) általános képletekkel jellemezhetők. A (16a) és a (16b) általános képletü vegyületeket együttesen exo• · ·
- 20 -izomer névvel jelöljük; a (16c) és a (16d) általános képletű vegyületeket együttesen endo-izomereknek nevezzük. Leanna és munkatársai a fent idézett szakirodalmi közleményükben leírták, hogy a (16) általános képletű epoxidok előállíthatok úgy, hogy a termékek lényegében exo- vagy endo-formák, az igénynek megfelelően. Az előnyösen alkalmazható kiindulási anyag az olyan (16) általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése benzoilcsoport, és
X jelentése hidrogénatom;
legelőnyösebben alkalmazható kiindulási anyag a lényegében exo-izomer keverék, a fenti vegyületből.
A (18) általános képletű amino-alkohol-vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (16) általános képletű epoxidot R -1-θΝΗ 2 általános képletű aminnal reagáltatjuk. Az ilyen aminok könnyen rendelkezésre állnak. Az epoxid-gyűrű felnyitása lényegében regiospecifikus módon történik úgy, hogy az aminocsoport az 5-helyzetbe, és a hidroxilcsoport a 4-helyzetbe kerül. A reakció továbbá sztereospecifikus módon történik meg, és a (16a) - (16d) általános képletű sztereoizomerekből kiindulva, sorrendben a (18a) - (18d) általános képletű vegyületek keletkeznek.
A (18) általános képletű amino-alkohol sztereoszelektív szintézise történik, ennélfogva a XX. reakcióvázlatban valamennyi ezt követő közbenső termék és termék lényegében tiszta, megfelelő R10NH2 általános képletű enantiomer forma amin alkalmazásával hajtható végre, ahol
R10 csoport legalább egy királis centrumot tartalmaz.
A kapott amino-alkohol diasztereoizomerjei ezután a szakirodalom- 21 bán ismert eljárásokkal, például kromatográfia vagy kristályosítás segítségével egymástól elválaszthatók. Az átkristályosításban alkalmazható oldószerek például a dietil-éter, n-butanol és a hexán-etil-acetát elegyek. A XX. reakcióvázlatban leírt sztereóspecifikus szintézis más megvalósítási módja során a (XVIII) általános képletű valamennyi diasztereomert átalakítjuk a (XX) általános képletű megfelelő diasztereomerekké, majd a (XX) általános képletű diasztereomer vegyületeket egymástól elválasztjuk. Ezt az eljárást az alábbiakban ismertetjük. Amennyiben nem-kívánatos sztereoszelektív szintézis végrehajtása, a (XVIII) általános képletű amino-alkohol sztereoizomerjeit nem kell előállítani, és az R10NH2 általános képletű amin nem szükséges, hogy optikailag aktív legyen.
Különösen hatásos sztereoszelektív eljárás során a (XVIII) általános képletű, különösen előnyöse l-benzoil-4-hidroxi-5-(1-fenil-etil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol előállítása esetében a lényegében exo-izomer (XVI) általános képletű, megfelelő szerkezetű anyagkeveréket alkalmazzuk, vagy lényegében a tiszta endo-izomer (XVI) általános képletű, megfelelő anyagkeveréket; és ezt lényegében tiszta enantiomer 1-fenil-etil-aminnal reagáltatjuk n-butanol oldószerben, majd a két amino-alkohol izomer szelektív kristályosítását végezzük, és így az egyik amino-alkoholt kinyerjük. Az alkalmazott hőmérséklet a reakcióban körülbelül 50 - 150°C, előnyösen körülbelül 80 - 100°C közötti.
Amikor a reakció befejeződik, amelyet például vékonyréteg-kromatográfiás vagy folyadék-kromatográfiás analízissel · · · ....... ··* · ····· határozhatunk meg, a kívánt amino-alkoholt körülbelül -20 - 40°C, előnyösen körülbelül 0 - 15°C közötti hőmérsékleten kristályosítjuk. Ezért az eljárás azzal az előnnyel rendelkezik, hogy a reakciót és a sztereoizomerek elválasztását lényegében egyetlen lépésben hajtjuk végre. Az epoxid-izomerek megfelelő megválasztásával, exo- vagy endo-forma alkalmazásával, és az 1-fenil-etil-amin enantiomerrel, azaz R- vagy S-enantiomer alkalmazásával meghatározhatjuk. a nyert (XVIII) általános képletű sztereoizomer formát, amelyet előállítunk, és amely a reakcióelegyből csapadékként kiválik.
Az aziridinek előállítására, amelyek például a (XX) általános képletű vegyületek, amino-alkoholokból kiindulva, mint amilyenek a (XVIII) általános képletű vegyületek, több eljárás ismert a szakirodalomban. Erre a célra például dietil-azodikarboxilát és trifenil-foszfin reagenst alkalmaznak /0. Mitsunobu, Synthesis, January, 1981, 1/; egy más eljárásban brómot és trifenil-foszfint használnak /J. P. Freemer és P. J. Mondron, Synthesis, December, 1974, 894./.
A fent leírt eljárásoktól eltérő, különösen hatásos eljárásban a (XVIII) általános képletű vegyületet tercier-aminnal reagáltatjuk, inért oldószerben, majd metán-szulfonil-kloridot adagolunk a reakcióelegyhez. A (XVIIIa) - (XVIIId) általános képletű vegyűletekből kiindulva, sorrendben a (XXa) - (XXd) aziridin sztereoizomerek keletkeznek úgy, hogy a királis centrum konfigurációjának retenciója történik a Z, R^ vagy X szubsztituensek esetében.
Alkalmas tercier-aminok az (R11)8N általános képletű • · 4 · · « · « · « * · · · · * ··· · · « t ......· : ··;· · .·
- 23 vegyületek, ahol
R11 jelentése egymástól függetlenlül 1-4 szénatomos alkilcsoport .
Alkalmazható oldószerek a klórozott szénhidrogének, mint például a diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid és a diklór-etán, aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol és xilolok keveréke; és az éterek, mint például a tetrahidrofurán, dietil-éter és a metil-terc-butil-éter. A reakciót körülbelül -35 45°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyös eljárás során az amino-alkoholt trietil-aminnal diklór-metánban, körülbelül -20 - °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 15 - 35°C hőmérsékletre melegítjük mindaddig, amíg a reakció befejeződik. Amennyiben kívánatos, a (XX) általános képletű aziridin terméket megfelelő oldószerből kristályosíthatjuk, amely lehet acetonitril vagy izopropanol. Ezt a kristályosítást a reakcióelegy vizes feldolgozása után végezzük. Abban az esetben, amennyiben a Z általános képletű csoport legalább egy királis centrumot tartalmaz, és ez egyetlen sztereokonfigurációjú, valamint a (XX) általános képletű aziridin-vegyületet sztereoizomer keverék formájában állítjuk elő, ezek a sztereoizomerek egymástól elválaszthatók, például kromatográfia és kristályosítás segítségével; ezért a (XX) általános képletű aziridin sztereospecifikus szintézise hajtható végre, illetve ugyanez vonatkozik az ebből előállított további termékekre.
Az aziridin-gyűrű ezt követően felnyitható, és (XXII) általános képletű közbenső termék szekonder-amin állítható elő. Az aziridin-gyűrű felnyitására számos eljárás ismeretes. Ebben az ·· · · · ♦ . • ··· · · · ·
- . - * ♦ ···♦· ·
....... ·
- 24 esetben azonban alapvető befolyású, hogy az alkalmazott módszer az aziridin felnyitására és a (XXII) általános képletű szekonder-amin előállítására regiospecifikus legyen, azaz az aziridin-gyűrűt úgy kell felnyitni, hogy lényegében a 4-amino-vegyület, és ne az 5-amino-vegyület keletkezzen. Egy ilyen eljárást leírtak, amely katalitikus hidrogenolízis /Y. Sugi és S. Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap. , 43, 1489 - 1496. (1970)/. Az alkalmazható katalizátorok a szokásos hidrogénező és hidrogenolízisben alkalmazott katalizátorok, mint például a nemesfém katalizátorok; előnyösen alkalmazható katalizátor a palládium. A reakcióban alkalmazható oldószerek a szénhidrogének, mint például hexánok és heptánok, aromás szénhidrogének, mint például benzol, toluol, xilol, etil-benzol és terc-butil-benzol, az alkoholok, mint például a metanol, etanol és izopropanol, illetve oldószerek keverékei, mint például ecetsav és a fenti alkoholok keveréke. Előnyösen alkalmazható oldószer a (XXII) általános képletű vegyület előállítására, ahol
Z jelentése benzoilcsoport,
X jelentése hidrogénatom, és
R10 jelentése 1-f enil-etil-csoport, tetrahidrofurán és foszforsav vagy ecetsav keveréke. A hidrogénforrás lehet elemi hidrogéngáz, amelyet körülbelül 1 atm vagy magasabb nyomáson alkalmazunk, vagy a hidrogénforrás lehet olyan vegyületek keveréke, amelyek alkalmasak hidrogén donorként való felhasználásra egy katalitikus hidrogenolízis reakcióban; ilyen vegyületek lehetnek például a hangyasav, hidrazin vagy ciklohexén. Előnyösen alkalmazható hidrogénforrás a hidrogéngáz, amely • · · · · « · • *
- 25 körülbelül 1-10 atm nyomáson alkalmazható. A reakció hőmérséklete körülbelül -20 - 80°C közötti, előnyösen az aziridin hidrogenolízisének reakcióhőmérséklete, ahol Z jelentése benzoilcsoport,
X jelentése hidrogénatom, és
R10 jelentése 1-fenil-etil-csoport, körülbelül -20 - 0°C közötti.
A (XXII) általános képletű vegyületek átalakítása a (XXII) általános képletű vegyületekké úgy történik, hogy a 2avagy a 4-helyzetekben a (XXII) általános képletű vegyületben a királis centrumok sztereokémiái konfigurációját nem változtatjuk, vagy a királis centrumok konfigurációját nem változtatjuk, amely királis centrumok bármely szubsztituensben jelen lehetnek.
Amennyiben kívánatos, a (XXII) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel, mint például kristályosítással, izolálhatjuk. A (XXII) általános képletű szekonder-amin ezután a (XXIV) általános képletű primer-aminná alakítható számos, szakirodalomban és szerves kémiában ismert eljárással, vagy más eljárás során a szekonder-amint magát izolálhatjuk.
Előnyös eljárás szerint a (XXII) általános képletű szekonder-amin a (XXIV) általános képletű primer-aminná alakítható anélkül, hogy a szekonder-amint izolálnánk; ezt úgy végezzük, hogy a hidrogenolízis reakciót, amely a (XXII) általános képletű vegyületet szolgáltatta, megszakítás nélkül folytatjuk. Ezért az előnyösen alkalmazható oldószer és katalizátor ugyanaz ebben a reakcióban, mint amelyet a (XXII) általános képletű szekonder-amin előállításánál alkalmaztunk. Kívánatos lehet, hogy ··· · • · • · ·· · ····
- 26 a (XXII) általános képletű szekonder-amin hidrogenolízisét eltérő hőmérsékleten vagy eltérő nyomáson vagy eltérő hőmérsékleten és nyomáson folytassuk, mint a (XX) általános képletű aziridin-vegyület hidrogenolízisét. Az előnyös, (XXII) általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése benzoilcsoport,
X jelentése hidrogénatom, és
R-'-Q jelentése 1-f enil-etil-csoport, hidrogenolízise során az előnyösen alkalmazható hőmérséklet és nyomás körülbelül 50 - 60°C közötti, illetve körülbelül 1-20 atm közötti. Ilyen körülmények között a (XXII) általános képletű vegyületek hidrogenolízise a (XXIV) általános képletű vegyületekké a 4-helyzetben található királis centrum sztereokémiái konfigurációjának megváltoztatása nélkül történik meg.
A (XXIV) általános képletű vegyület izolálását a szokásos eljárásokkal végezhetjük, mint például kristályosítás segítségével. Amennyiben kívánatos, a (XXIV) általános képletű vegyület tovább tisztítható, például átkristályosítás segítségével .
Természetesen a szakember felismeri, hogy a XX. reakcióvázlatban leírt eljárás különféle változatai kívánatosak vagy szükségesek lehetnek bizonyos, találmány szerinti eljárás igénye esetében. Például, nem-kívánatos, hogy egy olyan vegyületet, amelyben
X jelentése halogénatom, katalitikus hidrogenolízis lépésnek vessünk alá a XX. reakcióvázlat szerint, mivel a nem-kívánt halogénatom szubsztitúció kompetitív reakció lehet a kívánt szén-nitrogénkötések hidrogenolízisével. Egyik eljárás szerint azt a stratégiát követhetjük, hogy a halogénezést elhalasztjuk a hidrogenolízis utáni fázisba, más eljárás szerint azt a stratégiát alkalmazzuk, hogy a redukció céljára enyhébb reagenseket alkalmazunk, amelyek a halogénatom helybenmaradását teszik lehetővé. Harmadik alkalmazható eljárás az, amikor a halogénatom hasadó csoportként szolgál, és a halogénatom helyettesítési reakcióját a hidrogenolízis lépés előtt már végrehajtjuk.
Az (1) általános képletű vegyületeket a (XXIV) általános képletű vegyületekből előállíthatjuk akár ezek sztereoizomer keverékéből, vagy akár lényegében tiszta enantiomer formájából, a szakirodalomban jól ismert reagensek és eljárások segítségével. A találmány szerinti vegyületek előállításában alkalmazható előnyös közbenső termék a 6-bróm-származék. Előnyösen Z jelentése valamely aminocsoport védőcsoport, mint például benzoilcsoport. A 6-helyzetbe a bróm-szubsztituenst előnyös eljárással úgy vezetjük be, hogy a vegyületet jégecetben brómmal reagáltatjuk, amely reakcióelegyet nátrium-acetáttal pufferőiünk. Az aminocsoport védőcsoportok is bevezethetők, amennyiben ez kívánatos, a 4-amino-szubsztituensre; ebből a célból alkalmazhatjuk a Greene fent megadott és a Barton fent megadott szakirodalmakban leírt eljárásokat. Amennyiben kívánatos, a 4-amino-szubsztituensre alkilcsoportokat vezethetünk be szokásos eljárások segítségével, mint például a megfelelő halogenid ammonolízise, amely reakciót Morrison és Boyd, 22. fejezet, Organic Chemistry, 3., Allyn and Bacon, Boston (1973) közleményükben le·· ♦· ♦ ·«< « ·· • · · · • » · · • · · · · · · • · ·
- 28 írtak. így a (XXVI) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő, ahol ló és R2 jelentése a fenti.
Amennyiben kívánatos, az 1-helyzetből a benzoilcsoportot eltávolíthatjuk ismert eljárások segítségével, és más aminocsoport védőésöpörtokkal helyettesíthetjük. Előnyösen a Z benzoilcsoportot helyettesíthetjük trifenil-metil-csoporttal, mielőtt a (2) általános képletű vegyület előállításához szükséges metallálási reakciót végrehajtjuk. Az aminocsoport védőcsoportok és az alkilcsoportok a molekulában a brómozási reakció előtt vagy után kívánság szerint bevezethetők.
Az (1) általános képletű vegyületek előállításában alkalmazott kiindulási anyag 4-amino-6-bróm-hexahidro-benz/cd/indol-vegyületek könnyen előállíthatok más eljárások szerint is, amint ezt a 4,576,959 számú amerikai szabadalmi bejelentésben Flaugh a II. reakcióvázlatban leírta, amelyet referenciaként adunk meg.
A XX. reakcióvázlatban bemutatott eljárás, amelyben
4,5-epoxid-vegyületet alkalmazunk, alkalmas módszer arra, hogy az (1) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit előállítsuk. Az ilyen izomerek továbbá előállíthatok és izolálhatok úgy, hogy a racém keverékeket reszolváljuk. A reszolválást reszolválószer jelenlétében, kromatográfia vagy ismételt kristályosítás segítségével végezhetjük. Különösen előnyösen alkalmazható reszolválószerek a d- és 1-borkősavak, a d- és 1-ditoluoil-borkősavak, és hasonló anyagok.
A II - XIX. reakcióvázlatokban leírt előállítási el29 járásokkal olyan vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben a heteroaromás-gyűrű szubsztituált lehet, vagy szubsztituenst nem tartalmaz. Az alább leírt általános eljárások és reakciók alkalmasak arra, hogy a heteroaromás gyűrűn a szubsztituenseket felcseréljük, a gyűrűre szubsztituenst vezessünk be, illetve szubsztituenst a gyűrűről eltávolitsunk. További ilyen átalakítási eljárásokat írt le Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishiers, Inc., New York (1989) közleményében, amelyet referenciaként adunk meg. HÉT elnevezés alatt a hexahidro-benz/cd/indol C-6 helyzetéhez kapcsolódó heteroaromás csoportot értjük.
1. Halogénatom szubsztituens (X):
HET-OH - HET-X
HET-NH2 - HET-X
2. 0(Cr - C3 alkil), /OR/
HET-X - HET-OR
HET-OH - HET-OR
3. Hidroxi szubsztituens:
HET-NH2 HET-OH
HET-OMe - HET-OH
POX3, PX3, SOX2, PPh3.X2 vagy
P(OR)3.X2
1. HONO; 2. CuX vagy KI vagy hbf4, Z
RO-, Cul (DMF vagy DMAc vagy NMP/Z bázis, RX; vagy CH2N2
1. HONO; 2. H30+, Z % HBr, Z vagy BBr3
- 30 ·««
4. Ciano szubsztituens:
HET-NH2 - HET-CN
HET-X - HET-CN
5. S (C-L - C3 alkil) , /SR/
HET-NH2 - HET-SR HET-X - HET-SR
6. Amino szubsztituens:
het-no2 - het-nh2
7. Hidrogén szubsztituens:
HET-X - HET-H
ΗΕΤ-ΟΗ - HET-H
HET-NH2 - HET-H HET-CH2Ph - HET-H
HET-SR - HET-H
1. HONO; 2. CuCN
CuCN (DMF vagy DMAc vagy NMP), / ;
vagy CN, J_
1. HONO; 2. RSH, bázis
RS”, Cul (DMF vagy DMAc vagy NMP)
H2, katalizátor (Pt vagy Pd)
H2, katalizátor; vagy R3SnH, 2,2'azobisz(2-metil)-propionitril, J_
1. 5-klór-l-fenil-tetrazol,
2. H2, katalizátor
1. HONO, 2. H3PO2
H2, katalizátor (Pd) (ez abban az esetben, alkalmazható, amennyiben a nitrogénatomhoz a heterociklusos gyűrűben benzilcsoport kapcsolódik.)
Raney Ni.
.ί :··♦ ···; χ ...
; ··· · · ι i •ί. : ··:· · ,
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek, különösen a 6-izoxazol-indolok és a 6-pirazol-indolok előállításában előnyösen alkalmazható közbenső termékek a 6-acil-szubsztituált-hexahidro-benz/cd/indolok. A 6-acil-szubsztituált-indolin-vegyületek számos módon előállíthatok a (XXX) általános képletű 6-jód-szubsztituált-indolinokból kiindulva, amint ezt a XXI. reakcióvázlatban bemutatjuk, ahol az általános képletben
R1, R2 és Z jelentése a fenti.
A XXI. reakcióvázlatban leírt előnyös eljárás szerint a (XXXII) általános képletű nitrilt organofém reagenssel, mint például Grignard-reagenssel reagáltatjuk standard körülmények között, és így a (XXXIV) általános képletű 6-acil-származékot állítjuk elő. A reakció során az általános képletben
Z jelentése előnyösen benzoilcsoport vagy tritilcsoport.
Más eljárás szerint egy (XXXVI) általános képletű 6-alkin-közbenső terméket állíthatunk elő, majd ezt hidrolizálhatjuk, és így a (XXXVIII) általános képletű acil-származékot nyerjük. Ezzel az eljárással olyan vegyületet állíthatunk elő, amely a karbonilcsoporttal szomszédos helyzetben metiléncsoportot tartalmaz. Az eljárás során
Z jelentése lehet aminocsoport védőcsoport, mint például benzoilcsoport;
azonban előnyösen az 1-helyzetű nitrogénatom nem védőcsoporttal ellátott; azaz:
Z jelentése hidrogénatom.
A (XXX) általános képletű vegyületeket palládium katalizátorral, Pd(PPh3)4 (ahol Pd jelentése fenilcsoport) elegyíthetjük, majd ón-alkil R12-c=C-Sn(CH3)3 reagáltatjuk, ahol
R12 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált
1-7 szénatomos alkilcsoport, aril-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport, szubsztituált aril-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport.
A reakciót általában oldószerben, mint például toluolban, magas hőmérsékleten, például körülbelül 100°C hőmérsékleten hajtjuk végre. Jellemzően felesleg mennyiségű ón-alkin-vegyületet alkalmazunk körülbelül 0,25 ekvivalens palládium katalizátorral együtt a (XXX) általános képletű vegyület mennyiségére számítva. Ezt követően a (XXXVI) általános képletű 6-alkin-vegyületet higany-szulfáttal (HgSO4) reagáltatjuk vízben, és a (XXXVIII) általános képletű ketont nyerjük.
A XXII. reakcióvázlat szerinti másik előállítási eljárása során a (XXX) általános képletű 6-jód-származékot alkalmazhatjuk közvetlenül bizonyos 6-acil-származék előállítására. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a 6-jód-vegyületet trialkil-ón-alkil-komplexszel és szénmonoxiddal reagáltatjuk, palládium katalizátor Pd(PPh3)4, ahol
Ph jelentése fenilcsoport, az aril-halogenidek szakirodalmában leírt eljárásnak megfelelően /A. Schoenberg és R. F. Heck, J. Org. Chem., 39, 3327. (1974); és A. Schoenberg, I. Bartoletti és R. F. Heck, J. Org. Chem., 39, • · ·
- 33 3318. (1974)/. Habár az eljárás során alkalmazhatunk Z védőcsoportot, amely lehet például dietil-karbamoil-csoport, az eljárás akkor is végrehajtható, amennyiben
Z jelentése hidrogénatom, vagy a védőcsoport eltávolítható, és így a (XL) általános képletű vegyület nyerhető, ahol
R^, R2 és R·'·2 jelentése a fenti.
A találmány szerinti eljárást, illetve a találmány szerinti vegyületek előállítási módszereit az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk, amelyek általában a szokásos jelentésnek a hordozói, és például: °C Celsius fok érték; n normál oldat vagy normalitás; mmol millimól; g gramm; ml milliliter; m moláris oldat; p perc; ó óra, NMR magmágneses rezonancia spektrum, és MS tömegspektrum.
1. példa
A) (±)-1-Benzoil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-l,2,2a,3,4,5hexahidro-benz[cd]indol
5,5 g (12,5 mmól) (±)-l-bnzoil-6-bróm-4-(di-n-propil-amino)-
-hexahidro-benz[c,d]indol 100 ml dimetil-formamidban készült oldatához nitrogén-atomoszférában 3,4 g (37,5 mmól) CuCN cianidot és 7,1 g (37,5 mmól) Cul jodidot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 6 órán át 140°C hőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük. A jeges elegyet vízzel, majd diklór-metánnal hígítjuk és 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szürletet kétszer diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot kétszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd a diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 4 g szilárd anyagot kapunk, amelyet kromatográfia segítségével szilikagélen 1:19 MeOH/CH2Cl2 eluens alkalmazásával tisztítunk és így 3 g (62 % kitermelés) terméket nyerünk.
Op.: 122-124°C.
B) (-)-(2aS,4R)-l-Benzoil~6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-
1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
30,0 g (0,068 mól) (-)-(2aS,4R)-6-bróm vegyület 500 ml dimetil-formamidban készült oldatához 18,3 g (0,2 mól) CuCN cianidot és 38,0 g (0,2 mól) Cul jodidot adagolunk. A reakcióelegyet 6 órán át 140°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 4 liter vízbe öntjük, a csapadékot leszűrjük, majd többször vízzel mossuk. Ezután a csapadékot híg ammónium-hidroxid oldatban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót etil-acetáttal elegyítjük. Az egész keveréket celite szűrési segédanyagon leszűrjük. Az etil-acetátos oldatot a szürletből elválasztjuk, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 21,3 g (-)-6-nitrilt nyerünk.
C) ( + ) -(2aR,4S)-6-Ciano 1B) példa szerinti ellentétes sztereoizomer előállítása
Az 1B) fenti példa szerinti eljárásnak megfelelően 17,1 g (0,039 mól) (+)-(2aR,4S)-6-bróm vegyületet reagáltatunk 10,75 g (0,12 mól) CuCN és 22,8 g (0,12 mól) Cul vegyületekkel 300 ml dimetil-formamidban.11,6 g (+)-6-ciano vegyületet nyerünk.
2. példa (±)-6-Ciano-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd] indol
4,8 g (0,0124 mól) (±)-l-benzoil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol 200 ml tetrahidrofuránban készült, kevert oldatát nitrogén-atmoszférában -78°C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldathoz 16 ml (0,025 mól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk -20°C hőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyhez ekkor 100 ml In sósav-oldatot adagolunk, majd a kapott keveréket egyszer etil-éterrel extraháljuk. A savas oldatot 5n töménységű hideg nátrium-hidroxid oldat adagolásával meglúgosítjuk, majd a bázikus keveréket kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd a diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, így 4 g olajos terméket kapunk, amelyet szilikagélen etil-acettát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. 3 g (85 % kitermelés) olajos terméket kapunk, amely állás közben megszilárdul.
3. példa (+)-(2aS,4R)-l-Tritil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
12,8 g (0,045 mól) (+)-(2aS,4R)-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol és 4,5 g (0,045 mól) trietil-amin 400 ml diklór-metánban készült oldatához 12,6 g (0,045 mól) trifenil-metil-klorid (tritil-klorid) 100 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és hideg In sósav-oldattal extraháljuk. A szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot meleg hexánban szuszpendáljuk, a szuszpenziót lehűtjük, majd leszűrjük és így az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. A szürletet bepároljuk, igy olajos maradékot kapunk, amelyet kromatográfia segítségével szilikagélen 20 % etil-acetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítunk. 20,6 g (+)-tritil-nitrilt nyerünk.
4. példa (+)-(2aS,4R)-6-Acetil-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
2,4 g (4,6 mmól) (+)-(2aS,4R)-l-tritil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,4,5-hexahidro-benz[cd]indol 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 25 ml 2,0 M metil-magnézium-bromid dietil-éterben készült oldattal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az elegyet lehűtjük és a felesleg alkalmazott Grignard reagenst telített ammónium-klorid oldat adagolásával lebontjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot bepároljuk, így olajos maradékot kapunk. Az olajos maradékot 25 ml 5n sósavban oldjuk, majd az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A savas oldatot felesleg tömény ammónium-hidroxid oldat hozzáadagolásával leglúgosítjuk. A bázikus elegyet kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot egyszer telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, így 1,4 g olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 1,2 g (87 % kitermelés) terméket kapunk. A terméket hexánból átkristályosítjuk, így 840 mg ( + )-ketont nyerünk.
Op.: 121-122°C.
[aj, = +67,40° (MeOH) .
5. példa ( + ) -6-Acetil-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd] indol
0,5 (1,8 mmól) (+)-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol 7 5 ml benzolban készült oldatát 5 ml 2,0 mólos metil-magnézium-bromid dietil-éterben készült oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2 napon át * ♦ *
- 38 visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a feleslegben alkalmazott Grigranrd reagens telített ammónium-klorid oldat adagolásával megbontjuk. A benzolos fázist elválasztjuk és egyszer telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot bepároljuk, így olajos maradékot kapunk. Az olajos anyagot 25 ml 2n sósav-oldatban oldjuk, majd az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A savas oldatot felesleg koncentrált ammónium-hidroxid oldat hozzáadagolásával meglúgosítjuk. Ezután a bázikus elegyet kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot egyszer telített sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metános oldatot bepároljuk, így 0,5 g olajos maradékot nyerünk. Az olajos anyagot szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával kromatografia segítségével tisztítjuk, így 0,4 g (75 % kitermelés) olajos terméket kapunk, amely állás közben megszilárdul.
Op.: 76-77°C.
6. példa (+)-(2aS,4R)-6-(3-Pirazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol.2HC1
1,67 g (3 mmól) (+)-(2aS,4R)-l-trifenil-metil-6-acetil-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol és 3 ml trisz(dimetil-amino)-metán 50 ml toluolban készült oldatát 5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 100 ml metanolban oldjuk.
A metanolos oldathoz 2 ml 85 %-os hidrazint adagolunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció39 elegyhez 50 ml In sósavat adagolunk, majd további 1 órán át keverjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk és a metanolt elpárologtatjuk. Ezt követően a savas oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A savas oldatot elválasztjuk, majd felesleg, tömény ammónium-hidroxid oldat adagolásával meglúgosítjuk. A bázikus elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 900 ml olajos anyagot kapunk. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfia segítségével etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 700 mg pirazol vegyületet nyerünk. Az olajos terméket 50 ml metanolban oldjuk és 2 ekvivalens 0,In sósavoldatot adagolunk hozzá. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot etanol/dietil-éter oldószerelegyből kristályosítjuk. A kitermelés 400 mg.
Op.: 260°C.
MS m/e = 324 (FD).
[ct^ = +19,84° (MeOH).
Elemanalízis a Ο2θΗ2θΝ4.2HC1 képlet alapján:
számított: C: 60,45, H: 7,61, N: 14,10 %,
mért: C: 60,21, H: 7,60, N: 14,26%.
7. példa (±)-6-(5-Izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol.2HC1
2,3 g (7,7 mmól) (+)-6-acetil-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-
-hexahidro-benz[cd]indol és 1,1 ml (8 mmól) trietil-amin 90 ml diklór-metánban készült oldatához nitrogén-atmoszférában hozzá40 csepegtetjük 2,2,2-triklór-etil-klór-formát oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a diklór-metános oldatot vízzel, majd In sósav-oldattal extraháljuk. A szerves oldatot ezt követően telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 3,3 g 1-karbamil-indolint nyerünk.
3,3 g (7,7 mmól) fenti, 1-karbamil-indolin és 5 ml trisz(dimetil-amino)-metán 70 ml toluolban készült oldatát keverés közben 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml ecetsavban oldjuk, majd az oldathoz 2,5 g (36 mmól) hidroxil-amin hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és az elegyhez felesleg mennyiségű tömény, ammónium-hidroxid oldatot adagolunk. A bázikus elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,1 g olajos maradékot kapunk, amely nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 20 % hexán tartalmú etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk. 2,0 g (±)-l-karbamil-6-izoxazolil-indolint nyerünk.
A kapott izoxazol-karbamátot 20 ml ecetsavban oldjuk és az oldathoz 1 g cinkport adagolunk egy adagban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután az elegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot telített, nátrium-hidrogén-karbonát ··*« ·· Λ
- 41 oldattal szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Olajos nyersterméket kapunk, amelyet kromatográfia segítségével gyorskromatográfia alkalmazásával szilikagélen etil-acetát eluens felhasználásával tisztítunk. 500 mg izoxazolil-indolin terméket kapunk. A terméket 50 ml metanolban oldjuk, majd 2 ekvivalens 0,ln sósav-oldatot adunk az oldathoz. Ezután a keveréket szárazra pároljuk, majd a maradékot etanol/dietil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk. 85 mg izoxazol szubsztituált terméket kapunk, amely dihidroklorid-formájú.
Op.: 226°C (bomlik) MS m/e = 325 (FD) Elemanalízis a C2QH27N3O.2HC1 képlet alapján: számított: C: 60,30, H: 7,34, N: 10,55 %;
mért: C: 58,83, H: 7,18, N: 10,01 %.
8. példa (+)-(2aS,4R)-6-(3-Izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5hexahidro-benz[cd]indol.2HC1
3,33 g (6 mmól) (+)-(2aS,4R)-l-trifenil-metil-6-acetil-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol 5 g hidroxilamin-hidroklorid 20 ml piridin és 30 ml etanol felhasználásával készült reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás mellett forralunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 5 n sósavban oldjuk. A savas keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Ezután a savas oldatot feleslegben · »· 4 * ·«♦· 4♦» • · · 4 · · · • ··♦ Λ * *4 • ·· · 4 4« 4<
alkalmazott ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,5 g nyersterméket kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk és így 1,2 g oximot nyerünk.
Op.: 129-130°C.
A fenti 1,2 g (3,8 mmól) oxim 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogén-atmoszférában -5°C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 7,5 ml n-butil-lítium oldatot (1,6 mólos hexános oldat), miközben folyamatos keverést alkalmazunk. A reakcióelegyet ezt követően 1 órán át folyamatos hűtés mellett keverjük. A reakcióelegyhez 2 ml (26 mmól) dimetil-formamidot adunk egy adagban, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 50 ml 1 n kénsav oldatra öntjük, majd a savas oldatot vízfürdő segítségével 1 órán át melegítjük. A savas oldatot ezután lehűtjük, majd dietil-éterrel extraháljuk, és végül feleslegben alkalmazott 5 n nátrium-hidroxid segítségével meglúgosítjuk. A bázikus elegyet etil-acetátal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd telített sóoldattal· mossuk, ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk.
g olajos maradékot nyerünk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk, és így 500 mg olajos, kívánt terméket kapunk. Az olajos terméket 50 ml metanolban oldjuk, majd az oldathoz 2 ekvivalens 0,1 n sósav-oldatot adagolunk. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot etanol/dietil• · · * • · · · •··« « ·
- 43 -éter oldószerelegyből átkristályosítjuk. A kristályosítás során
300 mg 6-izoxazolil-termék dihidroklorid-formát nyerünk.
Op.: 215°C (bomlik).
MS m/e = 325 (FD).
[aj = +26,4° (MeOH).
9. példa (±) -l-Benzoil-6-[4-(2-amino-tiazolil)]-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
205 mg (0,7 mmól) (±)-6-acetil4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol és 81 mg (0,8 mmól) trietil-amin 20 ml diklór-metánban készült oldatához 112 mg (0,8 mmól) benzoil-klorid 20 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet sorrendben vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telített sóoldattal mossuk. Ezután az elegyet magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. 200 mg 1-benzoil-származékot nyerünk.
A fenti 200 mg (0,5 mmól) N-benzoil-származék 20 ml ecetsavban készült oldatát hidrogén-bromid gázzal telítjük. Ezután az oldathoz 0,2 ml bróm 5 ml ecetsavban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml etanolban oldjuk, majd az oldathoz 500 mg tiokarbamidot adagolunk, és a kapott keveréket 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra • ·« • * · « » · · j « · ·«·«· » • · ' ·
- 44 pároljuk, majd a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot tömény ammónium-hidroxid oldat adagolásával meglúgosítjuk. A bázikus keveréket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és végül szárazra pároljuk. 200 mg olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk, és így 140 mg fent leírt 6-amino-tiazolil-vegyületet nyerünk.
MS m/e = 460 (FD).
10. példa (+)-(2aS,4R)-6-(5-Izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol.2HC1
1,7 g (5,7 mmól) (+)-(2aS,4R)-6-acetil-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol 0,8 ml (6 mmól) trietil-amin 90 ml diklór-metánban készült oldatához hozzácsepegtetjük
1,3 g (6 mmól) 2,2,2-triklór-etil-klór-formiát 10 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és ezt követően n-sósav-oldattal extraháljuk. Ezután a szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd telített sóoldattal. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 2,5 g 1-karbamil-indolin származékot nyerünk.
2,5 g (5,7 mmól) 1-karbamil-indolin és 5 ml trisz(dimetil-amino)-metán 100 ml toluolban készült oldatát 16 órán át keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. 16 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 50 ml ecetsavban oldjuk, majd az oldathoz 1,5 g (22 mmól) hidroxilamin-hidroklorid oldatot adagolunk. A kapott reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz felesleg mennyiségű tömény ammónium-hidroxid oldatot adagolunk. A bázikus keveréket ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd a kapott szerves extraktumot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és végül vákuumban bepároljuk. 2,1 g olajos maradékot nyerünk, amely olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk, és így 1,9 g (+)-(2aS,4R)-6-(5-izoxazolil)-indolint nyerünk. A nyert izoxazolil-indolin vegyületet 30 ml ecetsavban oldjuk és az oldathoz 1,5 g cinkport adagolunk egy adagban. A kapott reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd celite szűrési segédanyagon leszűrjük. Az így nyert szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatban szuszpendáljuk, majd ezt a szuszpenziót diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot ezután telített sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így olajos maradékot nyerünk. Az olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, így 400 mg izoxalil- :·a· a ·· * ··« »· a a • a « · · a* · * »· · aaa · ·- »
- 46 -indolin terméket nyerünk. A terméket 50 ml metanolban oldjuk, majd az oldathoz 2 ekvivalens mennyiségű 0,1 n sósav-oldatot adagolunk. A kapott keveréket vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott maradékot etanol/dietil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk. 170 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 235°C (bomlik).
MS m/e = 325 (FD).
[ajj = +27,29° (MeOH) .
Elemanalízis a C2qH27N3O.2HC1 képlet alapján:
számított: C: 60,30, H: 7,34, N: 10,55 %;
mért: C: 60,53, H: 7,54, N: 10,26 %.
11. példa (-)-(2aR,4S)-6-(5-Izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol.2HC1
A cím szerinti vegyületet lényegében a fent leírt 10. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő, amelynek során 2,5 g (8,3 mmól) (-)-(2aR,4S)-6-acetil-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol vegyületet (lényegében a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított), továbbá 1,5 g (22 mmól) hidroxilamin-hidroklorid oldatot alkalmazunk. A reakció végrehajtásával 500 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 235°C (bomlik).
MS m/e = 325 (FD).
[ajj = -29,18° (MeOH) .
Elemanalízis a C2qH27N3O.2HC1 képlet alapján:
számított:
C: 60,30, H: 7,34, N: 10,55 %;
·· * · » * « * ·«« * « · « • · · · · · · · · ··· ♦♦· · · *
- 47 mért: C: 60,11, H: 7,41, N: 10,43 %.
12. példa (2aR,4S)-6-(3-Fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol mg (2,1 mmól) nátrium 35 ml etanolban történő oldásával nátrium-etoxid oldatot állítunk elő. A nátrium-etoxid oldathoz 1,73 g (12,71 mmól) fenil-hidroxilamidin és 890 mg (2,1 mmól) 6-(etoxi-karbonil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol elegyéből képzett keveréket adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet 6,25 órán át keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A következő reggelen további 50 mg 10 ml etanolban oldott, nátrium-etoxid oldatot adagolunk hozzá, majd a reakcióelegyet éjszakán át ismét visszafolyatás mellett keverés közben forraljuk. A következő napon a reakcióelegyhez vizet adagolunk, majd a kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot sorrendben vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 2,33 g barna színű olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével 2,5 % izopropanol tartalmú kloroform, amely 0,5 % ammónium-hidroxiddal kiegészített, eluens alkalmazásával tisztítjuk. 260 mg cím szerinti, világossárga, szilárd terméket nyerünk. A terméket hexánból átkristályosítás segítségével tisztítjuk.
Elemanalízis a C25H30N4° képlet alapján:
számított:
C: 74,59, H: 7,51, N: 13,92 %;
f ··-*< «4«· « ·· »♦ · · · * · • · · « · • · · *··«· · ······ * · · mért: C: 74,59, H: 7,52, N: 13,90 %.
13. példa (-)-(2aR,4S)-6-(2-Furil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol ml száraz tetrahidrofuránt tartalmazó, leforrasztható kémcsőbe 1,2 g (2,46 mmól) (+)-(2aR,4S)-l-benzoil-6-jór-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indolt 968 mg (2,71 mmól) 2-(tributil-sztannil)-furánt és 200 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot mérünk. A kapott reakcióelegyet ezután légtelenítjük argonatmoszféra segítségével, amelyet 15 percen át használunk. A légtelenítés után a kémcsövet leforrasztjuk egy teflon dugó segítségével, majd a kémcső tartalmát 24 órán át 100°C hőmérsékletre melegítjük. 24 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük, majd celite szűrési segédanyagon leszűrjük és a kapott szürletet vákuumban bepároljuk. Viszkózus narancssárga színű olajos maradékot nyerünk, amely maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 60 % etil-acetát/hexán + 0,5 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítunk. így 61 %-os kitermeléssel a védett cím szerinti vegyületnek megfelelő analóg vegyületet nyerjk.
635 mg (1,4 mmól) fent leírt, védett analóg vegyületet oldunk 10 ml száraz tetrahidrofuránban, majd a kapott oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldathoz ezután 1,5 ml (2,39 mmól) 1,7 mólos n-butil-lítium hexános oldatot csepegtetünk injekciós tű segítségével. Az n-butil-lítium beadagolásának befejezése után, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük.
Ezután a reakcióelegyet, illetve a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat alkalmazásával leállítjuk, majd a kapott keveréket etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist ezután etil-acetáttal extraháljuk és a szeres oldatokat egyesítjük. A szerves oldatokat ezt követően telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és végül vákuumban bepároljuk. Viszkózus, narancssárga olajos anyagot kapunk, amely olajos maradékot szilikagélen 20 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. Az eluens ezen kívül 0,5 % ammónium-hidroxidot is tartalmaz. így a tisztítás során 161 mg halványsárga olajos cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS m/e = 324 (FD) .
[aj}) = -45,63° (MeOH) .
Elemanalízis a Ο23Η2βΝ2Ο számított: C: 77,74, képlet alapján:
H: 8,70, N: 8,63 %;
mért: C: 78,74, H: 8,82, N: 8,27 %.
14. példa
(+)-(2aS,4R)-6-(2-Furil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerinti, fenti eljárásnak megfelelően állítjuk elő úgy, hogy 1,5 g (3,07 mmól) (-)-(2aS,4R)-l-benzoil-6-jód-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol, továbbá 250 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid és 1,21 g (3,38 mmól) 2-(tributil-sztannil)-furán kiindulási anyagokat alkalmazunk. 592 mg viszkózus barna olajos, cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS m/e = 325,22 (FD).
[ajj, = +42,0° (MeOH) .
Elemanalízis a C21H28N2° képlet alapján:
számított: C: 77,74, H: 8,70, N: 8,63 %;
mért: C: 77,59, Η: 8,10B N: 8,83 %.
15. példa (+)-(2aS, 4R)-6-(3-Furil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
A cím szerinti vegyületet lényegében a 13. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő úgy, hogy 1,50 g (3,07 mmól) ( + ) -(2aS, 4R)-l-benzoil-6-jód-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol vegyületet 1,21 g (3,38 mmól) 3-(tributil-sztannil)-furánt és 250 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium (II)-klorid anyagokat alkalmazunk. 711 mg cím szerinti halványsárga, viszkózus olaj formájú terméket nyerünk.
MS m/e = 324 (FD).
Elemanalízis a C21H2gN2O képlet alapján:
számított: C: 77,24, H: 8,70, N: 8,63 %;
mért: C: 77,49, H: 8,68, N: 8,45 %.
16. példa (+)-(2aS,4R)-6-(2-Tienil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,551
-hexahidro-benz[cd]indol
A cím szerinti vegyületet lényegében a 13. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő úgy, hogy 1,5 g (3,1 mmól) (-)-(2aS,4R)-l-benzoil-6-jód-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol vegyületet 150 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid és 1,27 g (3,41 mmól) 2-(tributil-sztannil)-tiofén reagenssel reagáltatunk. 719 mg halványbarna viszkózus olaj formájú cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS m/e = 341 (FD).
Elemanalízis a C21H2gN2S képlet alapján:
számított: C: 74,07, H: 8,29, N: 18,60, S: 9,42 %;
mért: C: 74,24, H: 8,60, N: 17,52, S: 9,15%.
17. példa (+)-(2aS,4R)-6-(2-Piridil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjukelő 1,50 g (3,07 mmól) (-)-(2aS,4R)-1-benzoil-6-j ód-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol 250 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid és 1,24 g (3,38 mmól) 2-(tributil-sztannil)-piridin alkalmazásával és így 474 mg cím szerinti színtelen hab formájú terméket nyerünk. A cím szerinti vegyület hidroklorid sóját úgy állítjuk elő, hogy a habos terméket dietil-éterben oldjuk, majd a kapott oldatot telített metanolos sósav-oldattal reagáltatjuk. Sárga színű só képződik, amelyet az oldószer vákuumban történő elpárologtatásával nyerünk ki.
MS m/e = 336,24 (FD).
Elemanalízis a C22H29N3°-HC1 képlet alapján:
számított: C: 71,04, H: 8,13, N: 11,30 %;
mért: C: 70,60, H: 8,46, N: 10,58 %.
18. példa (+)-(2aS,4R)-6-(3-Piridil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Az eljárásban 1,50 g (3,07 mmól) (-)-(2aS,4R)-l-benzoil-6-jód-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indolt 250 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium (II) -kloridot és 1,24 g (3,38 mmól) 3-(tributil-sztannil)-piridint alkalmazunk, íg 475 mg halványsárga olajos cím szerinti vegyület nyerünk. A cím szerinti vegyület dihidroklorid sóját úgy állítjuk elő, hogy az olajos anyagot dietil-éterben oldjuk, majd a kapott oldathoz metanolos, telített sósav-oldatot csepegtetünk. A felesleg sósav hozzáadagolása után az elegyet vákuumban bepároljuk, igy halványsárga habszerű sót nyerünk.
MS m/e = 336,24 (FD).
Elemanalízis a C22 H29N3.2HC1 képlet ali apj án:
számított: C: 64,70, H: 7,65, N: 10,29 %;
mért: C: 65,84, H: 7,55, N: 9,76 %.
19. példa
(-)-(2aR,4S)-6-(2-0xazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
A) 2-tributil-sztannil-oxazol
1,00 g (14,5 mmól) oxazol 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -78°C hőmérsékleten 10,2 ml (14,6 mmól) 1,43 mólos hexános butil-lítium oldatot adagolunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 3,93 ml (14,5 mmól) tributil-ón-kloridot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A keverést további 1 órán át folytatjuk, majd az oldószer nagy részét vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot 50 ml hexánnal elegyítjük és a kivált csapadékot filtercel szűrési segédanyagon leszűrjük. A szürletből az oldószert elpárologtatjuk, így 5,13 g színtelen olajos anyagot nyerünk, amely NMR-spektrum analízis szerint 2-sztannil-származék és kis mennyiségű tetrabutil-sztannánt tartalmaz.
B) (2aR,4S)-l-benzoil-6-(2-oxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
5,0 g (13,8 mmól) nyers 2-(tributil-sztannil)-oxazolt, amelyet a fentiek szerint állítottunk elő, és 6,8 g (13,9 mmól) ( + )-(2aR,4S)-2-benzoil-6-jód-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol 100 ml toluolban készült oldatához hozzáadagolunk 0,7 g (0,6 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, majd a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd telített sóoldattal mossuk és ezt követően nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így viszkózus olajos maradékot nyerünk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon gradiens toluoltól 1:1 • ···· ««>·· · *· ·· · · J · * • 9999999 • 9 9 9999 · * • ·« 999 » ·· toluol/etil-acetát elegyig haladó eluenst alkalmazva, kromatográfia segítségével tisztítjuk. Az oszlopról nyert terméket 1 mólos sósav-oldatban oldjuk, majd az oldatot éterrel mossuk. Ezt követően a savas oldatot 5 mólos nátrium-hidroxid oldat segítségével meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk és körülbelül 4 g barna olajos maradékot nyerünk. A barna olajos maradékot pentánban oldjuk, miközben kis mennyiségű vörös/barna gyantás anyag válik ki, és az oldat tiszta sárga színűvé alakul. A kivált gyantás anyagot elválasztjuk, majd a pentánt elpárologtatjuk, így egy maradékot nyerünk. A maradékot kis mennyiségű diklór-metánban oldjuk, majd lassan az oldathoz izooktánt adagolunk, és így a terméket kristályosítjuk. A kristályos (-)-(2aR,4S)-l-benzoil-6-(2-oxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indolt négy részletben nyerjük, amely összesen 2,63 g tömegű.
Op.: 103-104°C.
C) (-)-(2aR,4S)-6-(2-oxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-
-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
1,00 g (2,33 mmól) fenti, 1-benzoil-vegyület 25 ml tetrahirofuránban készült oldatához keverés közben -78°C hőmérsékleten 3, 0 ml (4,29 mmól) 1,43 mólos butil-lítium oldatot adagolunk. A kapott elegyet hagyjuk 0°C hőmérsékletre melegedni, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot ezt követően 1 mólos sósav-oldattal extraháljuk. A kapott vizes extraktumot 1 mólos nátrium-hidroxid oldat segítségével meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton megszá·· · · l · · • ··· · · · · • · · ··«· ♦ · ··· ··· ν · · rítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Viszkózus, olajos, cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 103-104°C.
MS m/e = 326 (FD).
[ajj = -60° (MeOH) .
Elemanalízis a C2qH27N3O képlet H: 8, alapj án:
számított: C: 73,81, 36, N: 12,91 %;
mért: C: 73,37, H: 8, 26, N: 12,09 %.
20. példa
(-)-(2aR,4S)-6-(5-Izoxazolil)-4-[di(ciklopropil-metil)-amino]-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
2,5 g (7,7 mmól) (-)-(2aR,4S)-6-acetil-4-[di(ciklopropil-metil)-amino]-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol és 1,1 ml (8 mmól) trietil-amin 90 ml diklór-metánban készült oldatához hozzácsepegtetjük 1,7 g (8 mmól) 2,2,2-triklór-etil-klór-formiát 10 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízzel és ezt követően 1 n sósav-oldattal extraháljuk. A szerves oldatot ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot végül magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószer vákuumban elpárologtatjuk. 3,1 g 1-karbamil-indolint nyerünk.
3,1 g (6,2 mmól) 1-karbamil-indolin és 5 ml trisz(dimetil-amino)-metán 100 ml toluolban készült oldatát keverés közben 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. 16 óra elteltével a ·· · » · · é • ··· · · · · • · · «*Η · · ··· ··· · · » reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 50 ml ecetsavban oldjuk, majd az oldathoz 2,0 g (29 mmól) hidroxilamin oldatát adagoljuk. A kapott reakcióelegyet 16 órán szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot vízben szuszpendáljuk, és felesleg mennyiségű tömény ammónium-hidroxid oldat segítségével meglúgosítjuk. A bázikus elegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd a kapott szerves extraktumot telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 2,1 g olajos maradékot kapunk, amely olajos anyagot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk. 1,7 g védőcsoporttal ellátott (+)-(2aR,4S)-6-(5-izoxazolil)-indolin nyerünk.
A fenti 1,7 g (3,2 mmól) vegyületet 30 ml ecetsavban oldjuk és az oldathoz egy adagban 1,5 g cinkport adagolunk. A kapott reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd celite szűrési segédanyagon leszűrjük. A nyert szürletet ezután vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extrtaktumot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk. 660 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
21. példa (-)-(2aR,4S)-6-(5-0xazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,557
-hexahidro-benz[cd]indol
a) (-)-(2aR,4S)-6-bróm-l-tritil-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
12,8 g (29 mmól) (+)-(2aR,4S)-l-benzoil-6-bróm-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol 200 ml tetrahidrofuránban készült -78°C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogén-atmoszférában 20 ml (32 mmól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk -20°C hőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyhez ezután 50 ml In sósav-oldatot adagolunk. Az elegyet egyszer dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatot ezután hideg 5n nátrium-hidroxid oldat segítségével meglúgosítjuk. A bázikus elegyet kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot telített sóoldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 9,6 g (-)-(2aR,4S)-6-bróm-4-(di-n-propil-amin)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indolt nyerünk.
A fenti 9,6 g (0,028 mól) vegyület és 3,03 g (0,03 mól) trietil-amin 100 ml diklór-metánban készült oldatához szobahőmérsékleten 7,8 g (0,028 mól) tritil-klorid 100 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet vízzel és ezt követően hideg In sósav-oldattal extraháljuk. A szerves oldatot ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, végül telített sóoldattal. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A nyert maradékot meleg hexánnal eldolgozzuk, majd az elegyet lehűtjük és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szürletet bepároljuk, így olajos anyagot nyerünk. Az olajos terméket szilikagélen 20 % etil-acetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. így 12,7 g fenti, cím szerinti vegyületet nyerünk.
B) (-)-(2aR,4S)-6-formil-l-tritil-4-(di-n-propil-amino)-
-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
6,8 g (12 mmól) (-)-(2aR,4S)-6-bróm-l-tritil-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol 100 ml tetrahidrofuránban készült -78°C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogén-atmoszférában hozzácsepegtetünk 1,6 mól koncentrációjú hexános n-butil-lítium oldatot. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 3 ml dimetil-formamidot adagolunk, majd a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót ezután víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. 5,6 g fenti, cím szerinti vegyületet nyerünk, amely olajos anyag.
C) (-)-(2aR,4S)-6-(5-oxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-
-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
1,06 g (2 mmól) (-)-(2aR,4S)-6-formil-l-tritil-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol 390 mg (2 mmól) tozil-metil-izocianid és 304 mg (2,2 mmól) kálium 100 ml metanolban készült elegyét visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 16 órán át keverjük. A reakció- 59 elegyet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékhoz vizet adagolunk. A vizes keveréket etil-aceátttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. 1 g olajos maradékot nyerünk, amely olajos maradékot 20 ml tetrahidrofurán és 50 ml 5n sósav-oldat elegyében oldunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután kétszer etil-acetáttal extraháljuk, majd a savas oldatot felesleg mennyiségű tömény ammónium-hidroxid oldat segítségével meglúgositjuk. A bázikus elegyet kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, majd szárazra pároljuk. 0,5 g olajos anyagot nyerünk. Az olajos terméket szilikagélen kromatográfia segítségével etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, így 0,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS m/e = 325.
22. példa (2aR,4S)-6-(3-Piridil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
A) 3-piridil-bórsav
6,56 g (42 mmól) 4,0 ml 3-bróm-piridin és 9 ml (8 mmól) trimetil-borát 100 ml dietil-éterben készült oldatát -70°C hőmérsékletre hűtjük, majd lassan 33 ml (83,8 mmól) 2,54 mólos terc-butil-lítium pentános oldatot adagolunk hozzá. A kapott szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot • ti
- 60 óvatosan 50 ml 1 mólos sósavoldattal elegyítjük. Számos milliliter diklór-metánt adunk az elegyhez, majd addig keverjük, amíg az olajos anyag feloldódik. A vizes fázist friss diklór-metánnal mossuk. A vizes oldat pH értékét 12 értékre állítjuk be 5 mólos nátrium-hidroxid oldat segítségével, majd a mosást megismételjük. A vizes oldat pH értékét ezután tömény sósav-oldat segítségével 6,0 értékre csökkentjük. Az oldatot lehűtjük, majd leszűrjük. Ezután az elegyet nátirum-kloriddal telítjük és végül többször 2:1 dietil-éter:izopropanol eleggyel extraháljuk. Az extráktumokból az oldószert elpárologtatjuk és így színtelen szilárd terméket nyerünk. A terméket tovább tisztítjuk úgy, hogy metanolban oldjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, így sűrű pasztaszerű anyagot nyerünk. Ehhez az anyaghoz vizet adagolunk, és ezután ismét vákuumban bepároljuk. Végül az anyagot lehűtjük és a kristályos terméket leszűrjük. A vizes anyalúgból további terméket izolálunk ennek az eljárásnak a megismétlésével. A hidratált nyert terméket 0,1 Hgmm vákuumban megszárítjuk, így finom porszerű anyagot kapunk, amelynek tömege 2,2 g. Az elemanalízis és a tömegspektrum analízis azt mutatja, hogy az izolált termék elsősorban tripiridil-boroxán-anhidrid.
B) (2aR,4S)-1-benzoil-7-(3-piridil)-4-(di-n-propil-amino) -
-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
4,00 g (2aS,4R)-l-benzoil-6-jód-4-(di-n-propil-amin)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol és 0,60 g (0,0525 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 50 ml toluolban készült oldatához 10 ml 2 mólos töménységű nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adagolunk. Az elegyhez ezután 1,1 g (9,0 mmól) fent • · ·
- 61 előállított 3-piridil-bórsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 24 órán át 105°C hőmérsékleten erősen keverjük. A reakció félig végbemegy, ekkor az elegyhez további 1,0 g 3-piridil-bórsav-anhidridet adagolunk, majd a melegítést további 24 órán át folytatjuk. Az elegyet ezt követően lehűtjük, majd filtercel szűrési segédanyagon leszűrjük. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A toluolt ezután elpárologtatjuk és a maradékot 1 mólos sósav-oldat és diklór-metán között megosztjuk. A vizes fázist 5 mólos nátrium-hidroxid oldat segítségével meglúgosítjuk, majd a terméket ebből diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a diklór-metánt elpárologtatjuk, így viszkózus olajos maradékot nyerünk. A nyersterméket szilikagélen 10 % etil-acetát tartalmú toluol, majd 25 % etil-acetát tartalmú toluol és végül 1:1 etil-acetát:toluol eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 2,99 g olajos tisztított (2,aR,4S)-l-benzoil-6-(3-piridil)-4-(di-n-propil)-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indolt nyerünk.
C) (2aR,4S)-6-(3-piridil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
2,75 g (6,26 mmól) fenti, 1-benzoil-vegyület 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -78°C hőmérsékleten keverjük és az oldathoz 7,7 ml (11,3 mmól) 1,47 mólos butil-lítium hexános oldatot adagolunk. A reakcióelegyet hagyjuk 0°C hőmérsékletre melegedni, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd a diklór-metánt elpárologtatjuk. A maradékot 50 g florisil adszorbensen etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. Az oszlopról nyert termék halványsárga olajos anyag, tömege 2,0 g. Analízis szerint a cím szerinti vegyület.
23. példa (-).(2aR,4S)-6-(3-Izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
2,6 g (3,6 mmól) (-)-(2aR,4S)-l-trifenil-metil-6-(1-oximidoetán)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol (amelyet a 8. példa szerinti eljárással állítunk elő) -5°C hőmérsékletű 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 6,9 ml
1,6 mólos n-butil-lítium hexános oldatot adagolunk. A kapott elegyet -5°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az elegyhez 2 ml (26 mmól) dimetil-formamidot adagolunk egy részletben. A kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 50 ml 1 n kénsavoldatba öntjük. A savas oldatot vízfürdőn 1 órán át melegítjük, ezt kővetően szobahőmérsékletre hűtjük és végül dietil-éterrel extraháljuk abból a célból, hogy a szennyező anyagokat eltávolítsuk. Ezután a savas oldatot feleslegben alkalmazott 5 n nátrium-hidroxid oldat segítségével meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és végül vákuumban bepároljuk. 1 g olajos maradékot kapunk, amely olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk, így 400 mg olajos cím szerinti ··
- 63 vegyületet nyerünk.
Az (1) általános képletű vegyületekről kimutattuk, hogy ezek az agy 5-HT receptoraihoz szelektív affinitásúak és sokkal kisebb affinitást mutatnak egyéb receptorokkal szemben. Mivel az (1) általános képletű vegyületet szelektíven kötődnek az 5-HT receptorokhoz alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amely esetben szükséges az 5-HT receptor funkciójának különösen az 5-HT1a é s/vagy 5-HT1D receptorok funkciójának megváltoztatása anélkül, hogy mellékhatások lépnének fel, amely mellékhatások kevésbé szelektív vegyületek esetében bekövetkezhetnek. Ez a megváltoztatás lehet a szerotonin funkciójának reprodukálása (agonista) vagy inhibiálása (antagonista). A kezelhető betegség állapotok a szorongás, a depresszió, a túlzott gyomrsav kiválasztás, a mozgási vagy helyváltoztatási betegség, a magas vérnyomás, a hányinger és a hányás, szexuális diszfunkció, a felismerési betegség, a szenilis demencia, a migrén, a fogyasztási betegségek, mint például az étvágy-rendellenesség, az alkholizmus és dohányzás. A fenti betegeségek kezelhetők gyógyszerészetileg hatásos mennyiségű (1) általános képletű vegyület adagolásával vagy ezen vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sója adagolásával.
A gyógyszerészetileg hatásos mennyiség elnevezés alatt olyan mennyiséget értünk a találmány szerinti vegyületből, amely képes az adott betegség szimptómáit csökkenteni (például a helyváltoztatási betegség vagy hányás szimptómáit megszüntetni). A találmány szerint adagolandó dózismennyiség a találmány szerinti vegyületből természetesen az adott körülményeknek « ·· 4 · · «···· · ··· ··« ' · ·
- 64 figyelembevételével állapítandó meg, mint például az adagolt vegyület típusa, az adagolás útja, a kezelendő adott betegség típusa, és hasonló tényezők. A találmány szerinti vegyületek számos úton adagolhatok, amelyek lehetnek például orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, inramuszkuláris vagy intranazális adagolás. A megelőző kezelés esetében jellemző egyszeres dózis lehet körülbelül 0,01 mg/kg - körülbelül 50 mg/kg aktív hatóanyag, amennyiben ezt orális úton adagoljuk. Előnyösen alkalmazható orális dózis lehet körülbelül 0,01 - körülbelül 3,0 mg/kg, különösen előnyösen körülbelül 0,01 - körülbelül 0,1 mg/kg. Amennyiben a találmány szerinti vegyületet orálisan adagoljuk, szükséges lehet, hogy napi egyszeri adagolásnál több alkalommal történő adagolást alkalmazzunk, például minden 8. órában adagoljuk. Intravénás adagolás esetében pirula formában a dózis körülbelül 10 Mg/kg - körülbelül 300 Mg/kg, előnyöseben körülbelül 20 μς/kg - körülbelül 50 Mű/kg közötti.
Az alábbi kísérletekkel kimutattuk az (1) általános képletü vegyületek kötődési képességét az 5-HT receptorokhoz. A kísérletek bizonyítják, hogy az (1) általános képletü vegyület alkalmas különféle betegségállapotok kezelésére (mint például hányás és helyváltoztatási betegség), amely kezelés az 5-HT receptor funkciójának megváltoztatását igényli.
Bizonyos (1) általános képletü találmány szerinti vegyületek központi 5-HT1A receptorokhoz való kötődését, illetve affinitását a szakirodalomban leírt módosított kötési próba segítségével határoztuk meg [Taylor és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 236, 118-125 (1986)]. A kötési próbához a membránokat ♦ ♦·
- 65 hím Sprague-Dawley patkányokból (150-250 g) nyertük. Az állatokat lefejezéssel elpusztítjuk, majd az agyat gyorsan lehűtjük és kimetszük, hogy a hippocampi részt kinyerhessük. A hippocampi részből a membránokat vagy ugyanazon a napon preparáljuk vagy a hippocampi részt -70°C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk addig a napig, amikor a preparálást elvégezzük. A membránokat úgy preparáljuk, hogy a szövetet 40 térfogatmennyiségű jéggel hűtött Tris-HCl pufferben (50 mmól pH 7,4, 22°C hőmérsékleten) homogenizáljuk egy Techmar Tissumizer berendezés segítségével (amely 65 értékre állított 15 percen át). A homogenátumot 10 percen át 39800xg értéken centrifugáljuk. A kapott labdacsot ugyanilyen pufferben újraszuszpendáljuk és a centrifugálást, valamint az újraszuszpendálási eljárást még három továbbbi alkalommal megismételjük abból a célból, hogy a membránokat kimossuk. A második és harmadik mosás között az újraszuszpendált membránokat 10 percen át 37°C hőmérsékleten inkubáljuk azért, hogy elősegítsük az endogén ligandumok eltávolítását. A végső labdacsot 67 mmólos Tris-HCl, pH 7,4 oldatban újraszuszpendáljuk úgy, hogy 2 mg szövet eredeti nedves tömeg mennyiség legyen 200 μΐ oldatban. A homogenátumot ezután a kötési próba napjáig -70°C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk. A kötési próba minden egyes csöve 800 μΐ végső térfogatú és az alábbi elemeket tartalmazza: Tris-HCl (50 mmól), pargilin (10 μπιόΐ) , CaCl2 (3 mmól) [3H] 8-OH-DPAT (1,0 nmól), a vizsgált hatóanyag megfelelő hígításai, és membrán újraszuszpendált szuszpenzió, amely megfelel 2 mg eredeti szövet nedves tömegnek és a végső pH érték 7,4. A próbacsöveket 10 peren át 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, majd ezután tartalmukat gyorsan
··
- 66 GF/B szűrő (amely 0,5 %-os polietilén-iminnel előkezelt) leszűrjük. Ezután a szűrőt 4 alkalommal 1 ml jéggel hűtött pufferrel mossuk. A megkötött radioaktivitást a szürletben folyadék-szcintillációs spektrometria segítségével mérjük és meghatározzuk a pH]8-OH-DPAT specifikus kötődést az 5-HT1A receptorokhoz. Ez az érték a 10 μ,πιόΐ 5-HT jelenlétében, illetve jelenléte nélkül mért [2H]8-OH-DPAT megkötött mennyiség közötti különbség.
A különféle (1) általános képletű, találmány szerinti vegyületek esetében mért értékek a fenti tesztvizsgálati rendszerben az I. táblázatban találhatók. Az I. táblázat első oszlopában megadjuk a kizsgált vegyület előállítási példa számát, a második oszlopban pedig megadjuk azt a tesztvizsgálatnak alávetett vegyület mennyiséget (nmól koncentrcáióban kifejezve), amely ahhoz szükséges, hogy a pH] 8-OH-DPAT kötődését 50 %-kal inhibiálja (IC5q érték).
I. TÁBLÁZAT
In vitro kötési aktivitás az 5-HT1A receptoron
Példa száma
6.
.
8.
10.
5-HTia kötődés (IC5Q, nm)
6,37
1,95
0,91
0,73 * ·· • · · *· • · ·· • · · · · ··
11. 2,08
12. 105,00
13 . 21,09
14. 5,30
15. 2,74
17. 17,34
18. 1,92
Az (1) általános képletű vegyületek közül egyes komponensek a központi 5-HT1D receptorhoz történő kötési affinitását módosított kötési eljárás segítségével határoztuk meg, amely alapvető eljárást az alábbi közleményben írták le [Heuring és Peroutka, J. Neurosci., J_, 894 (1987)]. Borjú agyvelőt nyertek ki, majd a farokkal bíró nukleuszt kimetszették és -70°C hőmérsékleten fagyasztották mindaddig, ameddig a membránokat ebből a részből a kötési tesztvizsgálat céljára preparálták. A preparálás során a szöveteket 40 térfogatnyi mennyiségű jéggel hűtött Tris-HCl pufferben (50 mmól, pH 7,4 22°C hőmérsékleten) homogenizálták egy Techmar Tissumizer alkalmazásával (amelyet 65 értékre állítottak be 15 másodpercen át). A homogenátumot ezután 39800xg alkalmazásával 10 percen át centrifugáltuk. A kapott labdacsot ezután ugyanebben a pufferben újraszuszpendáljuk, majd a centrifugálást és az újraszuszpendálási eljárást három további alkalommal megismételjük abból a célból, hogy a membránokat kimossuk. A második és harmadik mosás között az újraszuszpendált membránokat 10 percen át 37°C hőmérsékleten inkubáljuk abból a célból, hogy az 5-HT endogén anyagok eltávolítását elősegítsük. A
- 68 végső labdacsot a megfelelő pufferben újraszuszpendáljuk úgy, hogy 25 mg eredeti nedves tömeg szövet/ml koncentrációt érjünk el a kötési tesztvizsgálatban. A kötődési tesztvizsgálat minden egyes tesztvizsgálati csöve végső térfogatban 800 μΐ anyagot tartalmaz, amely az alábbiakból áll: Tris-HCl (50 mmól), pargylin (10 μπιόΐ) , aszkorbát (5,7 mmól), CaCl2 (3 mmól), 8-OH-DPAT (100 nmól abból a célból, hogy az 5-HT1A receptorokat maszkírozza), messulergin (100 nmól abból a célból, hogy az 5-HTj_c receptorokat maszkírozza), [^H]-5-HT (1,7-1,9 nmól), a vizsgált vegyületek megfelelő hígítása, és membrán újraszuszpendált készítmény, amely 5 mg eredeti nedves tömeg szövetet képvisel egy végső pH 7,4 érték mellett. A tesztvizsgálati csöveket 10 percen át 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a csövek tartalmát gyorsan GF/B szűrőn (amely 0,5 % polietilén-iminnel előkezelt) leszűrjük, és 1 ml jegesen hűtött pufferrel a szűrőt átöblítjük. A szürletben megkötött radioaktivitást folyadék-szcintillációs eljárással határozzuk meg, és így meghatározzuk a specifikus [3H]-5-HT kötést az 5-HT1D receptorokon, amely kötődést úgy adjuk meg, mint a [^H]-5-HT kötött anyag mennyiség a 10 Mmól 5-HT jelenlétében, illetve ennek jelenléte nélkül képzett különbsége.
A találmány szerinti különféle (1) általános képletű vegyületekkel nyert eredményeket ebben a tesztvizsgálatban a II. táblázatban az alábbiakban adjuk meg. A II. táblázatban az első oszlopban megadjuk a vizsgált találmány szerinti vegyület példa számát, a második oszlopban megadjuk a tesztvizsgálatnak alávetett vegyület azon mennyiségét (nmolár koncentrációban kifejezve), amely ahhoz szükséges, hogy a [2H]-5-HT kötődését 50
- 69 %-ban inhibiálja (ezt az értéket az IC50 érték szerint adjuk meg) .
II, TÁBLÁZAT
In vitro kötődési aktivitás 5-HT1D receptron példa száma
5-HTiD kötődés (IC50, nm)
6. 30,00
7 . 23,58
8. 9,12
10. 11,24
11. 1375,00
13 . 1887,62
14. 43,14
15 . 19,40
17 . 163,02
18. 40,29
Az I., illetve a II. táblázat adatai alapján nyilvánvaló, hogy az (1) általános képletű vegyületek alkalmazhatók hányás, illetve helyváltoztatási betegség ellenes kezelésre. Hányás elnevezés alatt a találmány szerinti leírásban azt értjük, hogy hányás következik be (azaz a gyomor aktuális tartalma kiürül), ρ «·*. »♦*> · ·· * · 4 fi « * • ··« · ' · · * · · ··♦» · · ·♦··♦· · · * illetve hányinger alakul ki (hányásra utaló fizikai akciók) anélkül, hogy a gyomorból bármely anyag kiürülne. Ennek megfelelően az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy a hányási válaszfüggvényeket csökkentsük, illetve csökkentsük a helyváltoztatással kapcsolatos betegség tüneteit, illetve különféle daganatoldó szerek hatását (például ciszplatin) vagy más pszichoaktiv vegyületek (például xilazin, fájdalomcsillapítók, érzéstelenítő szerek és dopaminergikus hatóanyagok esetében) alkalmazhatók, illetve hasonló hatású anyagok esetében felhasználhatók.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a hányás vagy helyváltoztatási betegség kezelése valósítható meg megelőző kezelés formájában (azaz úgy, hogy az (1) általános képletű vegyületet abból a célból alkalmazzuk, hogy megelőzzük a hányást vagy mozgászavart annak fellépése vagy visszatérése előtt). Az ilyen előzetes megelőző eljárás a találmány szerinti vegyületek adagolása esetében különösen akkor alkalmas, amikor a beteg esetleg helyváltoztatási betegségben szenvedhet, illetve például valamilyen tengeri utazás, autóban történő hosszas utazás vagy repülőgépen történő utazás előtt áll, amelynek során általában valamilyen olyan helyzet állhat elő, amikor a beteg helyváltoztatási betegségben szenved promt módon; vagy a beteg valamilyen olyan kezelésnek alávetett, amelynek során a kémiai befolyás (rák ellenes kemoterápia, radiaktív terápia, nyugtató vagy fájdalomcsillapító terápia, stb.) során hányás mellékhatás léphet fel.
A találmány szerinti vegyületeket, illetve a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületeket általában az * 4 * · ··· * · · « • · ·««« · • •fc · A adagolás előtt formált alakká alakítják. Ennélfogva a találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt az (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza, továbbá egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelő anyagot tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények ismert eljárásokkal állíthatók elő, amelyek a szakember számára ismertek, és amelyekben könnyen rendelkezésre álló és ismert alkotóelemeket alkalmaznak. A találmány szerinti készítmények előállítása során az aktív hatóanyagot általában valamely hordozóanyaggal, valamely hígítóanyaggal elegyítjük vagy valamely hordozóanyagba foglaljuk, amely hordozóanyagként szolgál, és amely forma kapszula, zacskó, ostya vagy más tartó elem lehet. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként is szolgál, ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag és ez hordozóanyagként, kiszerelőanyagként vagy közegként szolgálhat az aktív hatóanyag számára. Ennélfogva a találmány szerinti készítmények lehetnek tabletta, pilula, por, pirula, zacskó, ostya, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd folyadék készítményben) , kenőcs, amely a hatóanyagot például 10 tömeg% mennyiségben tartalmazza, lágy vagy kemény zselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat és steril csomagolható por formájú.
Alkalmazható hordozóanyagok például a laktóz, a dextróz, a szukróz, a szóróitól, a mannitol, a keményítők, a gumi-akácia, a kalcium-foszfát, az alginátok, a tragakant, a zselatin, a ··
- 72 kalcium-szilikát, a mikrokristályos cellulóz, a polivinil-pirrolidon, a cellulóz, a víz, a szirup és a metil-cellulóz. A formált készítmények továbbá tartalmazhatnak kenőanyagokat, mint például talkumot, magnézium-sztearátot és ásványi olajat, ezen túlmenően nedvesítőszereket, emulzifikáló anyagokat, valamint szuszpendáló szereket, tartósítóanyagokat, amelyek lehetnek például metil- és propil-hidroxi-benzoátok, édesítőszereket, valamint ízesítőszereket. A találmány szerinti készítmények úgy állíthatók elő, hogy ezek gyors, fenntartott vagy késleltetett hatóanyag kibocsátásúak lehetnek - amik után az adott kezelt betegnek adagolják - amely jellemző a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal kialakítható.
A találmány szerinti készítményeket előnyösen egységdózis formában készítjük, amely minden egyes dózis körülbelül 0,5 körülbelül 50 mg, általában körülbelül 1 - körülbelül 10 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis forma elnevezés alatt fizikailag elkülönülő dózisegységeket értünk, amely dózisegységeket humán kezelt betegeknek vagy más emlősöknek adagolhatunk, és minden egyes egységdózis előre meghatározott aktív hatóanyagot tartalmaz, amely aktív hatóanyag tartalom úgy számított, hogy a kívánt terápiás hatást elérje; továbbá megfelelően választott gyógyszerészetileg elfogadható kiszerelő anyagokat tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmény előállítási eljárást az alábbi példákban részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. előállításiDélda
Kemény zselatin kapszula formát állítunk elő, amely helyváltoztatási betegség kezelésére alkalmas az alábbi alkotóelemekből:
mennyiség (mg/kapszula) (+)-6-(3-izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexa hidro-benz[cd]indol 25 szárított keményítő 425 magnézium-sztearát 10 összesen: 460 mg.
A fenti alkotóelemeket elegyítjük, majd kemény zselatin kapszulákba töltjük 460 mg adagok alkalmazásával.
2. előállítási példa
Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemek alkalmazásával:
mennyiség (±)-6-[3-(5-etil-tetrazolil)]-4-(di-n- mg/tabletta
-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol25 mikrokristályos cellulóz625 kolloidális szilícium-dioxid10 sztearinsav5
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd tabletta formává préseljük, ahol minden egyes tabletta tömege 665 mg.
3. előállítási példa
Egy száraz por inhalációs készítményt állítunk elő, amely ···
- 74 alkalmas hányás kezelésére, az alábbi alkotóelemekből:
törneg% (±)-6-(5-izoxazolil)-4-(di-npropil-amino) -1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [cd]indol 5 laktóz 95
Az aktív hatóanyagot a laktózzal elkeverjük, majd a keveréket száraz por formájú inhalációs berendezésbe adagoljuk.
4. előállítási példa
Hányás kezelésére alkalmazható tablettákat állítunk elő, amelyek mindegyike 60 mg aktív hatóanyagot tartalmaz:
(+)-6-(2-pirazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexa-
hidro-benz[cd]indol 60 mg
keményítő 4 5 mg
mikrokristályos cellulóz 3 5 mg
polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes oldat) 4 mg
nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg
talkum 1 mg
összesen: 150 mg.
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 20 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd elkeverjük. A polivinil-pirrolidon anyagot a maradék porral elegyítjük, majd az elegyet 4 mesh U.S. szitán szitáljuk. Az így kapott granulátumot 50-60°C hőmérsékleten megszárítjuk, majd 16 mesh U.S. szitán »·· • «··
- 75 szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot - amelyet előzetesen 30 mesh U.S.szitán szitálunk - ezután a granulátumhoz adagoljuk és az elegyet elkeverjük, majd a keveréket 150 mg tömegű egyenként kialakított tablettákká tablettázógépen préseljük.
5. előállítási példa
Helyváltoztatási betegség kezelésére alkalmas kapszula készítményt állítunk elő, amely minden egyes dózisban 20 mg aktív hatóanyag tartalmaz az alábbiak szerint:
(±)-6-(5-oxadiazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexa-
hidro-benz[cd]indol 20 mg
keményítő 169 mg
magnézium-sztearát 1 mg
összesen: 190 mg
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elegyítjük, majd az elegyet 20 mesh U.S. szitán szitáljuk. Ezután a keveréket 190 mg egyenkénti mennyiségben kemény zselatin kapszulákba töltjük.
6. előállítási példa
A helyváltoztatási betegség kezelésére alkalmas kúp formát állítjuk elő, amely kúp forma egyenként 225 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az alábbi alkotóelemeket alkalmazzuk:
(+)-6-(4-pirilil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[cd]indol
225 mg
···· ···· •
·· c • • • ·
• ··* • • · •
• • ···· « ·
• •V • 9« • *
telített zsírsav-gliceridek
- 76 2000 mg menyiségre kiegészítő adag.
Az aktív hatóanyagot 60 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd telített zsírsav-glicerid oldatban szuszpendáljuk, amely oldatot előzetesen a minimális hő alkalmazásával olvadék formává alakítunk. Ezután az elegyet kúp formába öntjük, amely kúp forma minden egyes esetben 2 g névleges kapacitású. Ezt követően az elegyet lehűtjük.
7. előállítási példa mg aktív hatóanyagot tartalmazó 5 ml dózisra vonatkoztatott aktív mennyiségű szuszpenzió készítményt állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
(±)-6- (2-tetrazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [cd] indol 50mg xantán gumi 4mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz (11 %) mikrokristályos cellulóz (89 %) 50mg szukróz 1,75g nátrium-benzoát 10mg ízesítőanyagq.v.
színezőanyagq.v.
tisztított víz5 ml térfogatra kiegészítő mennyiség.
Az aktív hatóanyagot, a szukrózt és a xantán gumit elegyítjük, majd 10 mesh U.S. szitán szitáljuk. Ezután az elegyet korábban előkészített mikrokristályos cellulóz és nátrium77
-karboxi-metil-cellulóz vízben készült oldatával elegyítjük. A nátrium-benzoátot, a színező és az ízesítő anyagot hígítjuk kis mennyiségű vízzel, majd keverés közben adagoljuk a reakcióelegyhez. Megfelelő mennyiségű vizet adunk ezután az elegyhez, hogy a kívánt térfogatot előállítsuk.
8. előállítási példa
Hányás kezelésére alkalmas kapszula formált alakot állítunk elő, amely mindegyike 50 mg aktív hatóanyagot tartalma. A készítményt az alábbi összetételben állítjuk elő:
(+)-6-(5-izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexa-
hidro-benz[cd]indol 50 mg
keményítő 507 mg
magnézium-sztearát 3 mg
összesen: 560 mg
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elegyítjük. Ezt követően 20 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hányás, hányinger vagy helyváltoztatási be-
    tegség kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogad-
    ható, szakirodalomban ismert származékát alkalmazzuk, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, ciklopropil-metil-csoport, aril-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, -(CH2)nS(1-4 szénatomos alkil)-csoport, -C(O)R4 általános képletű csoport, - (CH2) nC (0) NR5R6 általános képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropil-metil-csoport vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport , R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport védőcsoport, n jelentése 1-4 közötti egész szám, R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, r5 és R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R5 vagy R6 egyikének jelentése cikloalkilcsoport, a másik jelentése pedig hidrogénatom,
    HÉT jelentése tetrazolil-gyűrű, szubsztituált tetrazolil-gyűrű vagy 5- vagy 6-tagú, aromás, heterociklusos csoport, amely gyűrű 1-3 heteroatomot tartalmazhat, amely heteroatomok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és lehetnek kén-, oxigén- és nitrogénatom, azzal a feltétellel, hogy a 6-tagú heterociklusos csoport csak szénatomot és nitrogénatomot tartalmazhat, továbbá azzal a feltétellel, hogy az 5-tagú csoport egy oxigénatomnál vagy kénatomnál· több heteroatomot nem tartalmazhat, de a két heteroatom egyidőben nem lehet oxigénatom és kénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatékony vegyületként olyan anyagot alkalmazunk, ahol az általános képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport .
  3. 3. Az Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, ahol
    HÉT jelentése izoxazolcsoport, oxazolcsoport, pirazolcsoport vagy oxadiazolcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vegyület, amelyet az eljárásban felhasználunk:
  6. 6-(3-izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol;
    6-(5-izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol;
    6-(3-pirazolil)-4-(dimetil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol;
    6-(4-pirazolil)-4-(dimetil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol;
    6-(4-piridil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol;
    6-(2-piridil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol;
    6-(3-piridil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol;
    6-(2-tiazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol;
    6- (5-tiazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol;
    6-(2-oxadiazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol;
    6-(3-furil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro
    -benz/cd/indol;
    » · · · ·
    - 81 6-(2-oxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4, 5-hexahidro-benz/cd/indol;
    6-(5-oxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
    6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vegyület 6-(2~oxazolil)-4-(di-n-propil-
    -amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vegyület 6-(5-oxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/cd/indol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas hányás vagy helyváltoztatási betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1 - 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját aktív hatóanyagként tartalmazza, egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígítóvagy kiszerelőanyaggal együtt.
  9. 9. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely hányás, hányinger vagy helyváltoztatási betegség kezelésére alkalmas, azzal jellemezve, hogy az 1 - 7. igénypontok bármelyike • · · • · · ····· · ······ · · »
    - 82 szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, higítóvagy kiszerelőanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  10. 10. Eljárás az (1) általános képletű vegyület előállítására, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    3-4 szénatomos alkenilcsoport, ciklopropil-metil-csoport, aril-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, -(CH2)nS(l-4 szénatomos alkil)-csoport, -C(O)R^ általános képletű csoport, - (CH2) nC (O)Nr5r6 általános képletű csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropil-metil-csoport vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport , r3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport védőcsoport, n jelentése 1-4 közötti egész szám,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport,
    R5 és r6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R5 vagy R6 egyikének jelentése cikloalkilcsoport, a másik jelentése pedig hidrogénatom,
    83 • ··««««·«< ·· • · · · ♦ · ···· « · · · • · · · ♦ · * · »····· · · *
    HÉT jelentése tetrazolil-gyűrű, szubsztituált tetrazolil-gyűrű, illetve ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható formái, azzal jellemezve, hogy
    a) a (2) általános képletű 4-amino-6-metallo-szubsztituált-
    -hexahidro-benz/cd/indol-vegyületet, ahol
    R1 és R2 jelentése a fenti,
    Z jelentése aminocsoport védőcsoport, és
    M jelentése fématom, illetve fématomot tartalmazó molekularész, a HET-L általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
    HÉT jelentése a fenti, és
    L jelentése valamely hasadó csoport,
    b) az (1) általános képletű vegyületből, ahol
    HÉT, R1 és R2 jelentése a fenti, és
    R2 jelentése aminocsoport védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk, és így az (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol
    R2 jelentése hidrogénatom,
    c) a (41) általános képletű 4-amino-6-halo~szubsztituált-
    -hexahidro-benz/cd/indol-vegyületet, ahol
    R1, R2 és R·2 jelentése a fenti, és
    X jelentése halogénatom, organofém-származékkal, amely az M-HET általános képletű vegyü let, reagáltatjuk, ahol • ♦ · · 4 « · « 4 C· Λ · · 4 • · · ♦«»»»! ·*···« · * ♦
    - 84 HÉT jelentése a fenti, és
    M jelentése lítium-, magnézium-, cink-, ón-, higanyatom vagy bórsav,
    d) a (41) általános képletű 4-amino-6-halo-szubsztituált-hexa- hidro-benz/cd/indol-vegyületet, ahol
    R1, R2 és R2 jelentése a fenti, és
    X jelentése halogénatom, egy H-HET általános képletű vegyülettel, ahol
    HÉT jelentése a fenti, és
    H jelentése hidrogénatom, reagáltatjuk, katalizátor jelenlétében,
    e) a (42) általános képletű nitril-származékot, ahol
    R-1·, R2 és R2 jelentése a fenti, egy aziddal reagáltatjuk, és így olyan vegyületet kapunk, ahol
    HÉT jelentése tetrazolilcsoport,
    f) a (43) általános képletű vegyületet, ahol
    R1, R2 és R2 jelentése a fenti, valamely aziddal reagáltatjuk, és így olyan vegyületet állítunk elő, ahol
    HÉT jelentése tetrazolilcsoport, vagy
    g) az (1) általános képletű vegyületet, ahol
    HÉT, R1, R2 és R2 jelentése a fenti, gyógyszerészetileg elfogadható, szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk, és így gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót állítunk elő.
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    3-4 szénatomos alkenilcsoport, ciklopropil-metil-csoport, aril-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, -(CH2)nS(l-4 szénatomos alkil)-csoport, -C(O)R^ általános képletű csoport, - (CH2) nC (0) NR5R6 általános képletű csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropil-metil-csoport vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport ,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport védőcsoport, n jelentése 1-4 közötti egész szám,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    1-4 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport,
    R5 és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R5 vagy R6 egyikének jelentése cikloalkilcsoport, a másik jelentése pedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá azzal a feltétellel, hogy amennyiben R3 vagy R^ egyikének jelentése cikloalkilcsoport, a másik jelentése hidrogénatom, ·· ···* ·***· · ·**· • 4·4 · · ·· • 4 · 4«·· ·· •44 4·4 · · *
    HÉT jelentése tetrazolil-gyűrű, szubsztituált tetrazolil-gyűrű, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-,'hígító- vagy kiszerelőanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU9302748A 1992-09-30 1993-09-28 Pharmaceutical compositions containing 6-heterocyclyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-benz/cd/indole derivatives use fules for treating motion sickness and vomiting HUT66178A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/954,171 US5347013A (en) 1991-03-28 1992-09-30 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302748D0 HU9302748D0 (en) 1993-12-28
HUT66178A true HUT66178A (en) 1994-09-28

Family

ID=25495034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302748A HUT66178A (en) 1992-09-30 1993-09-28 Pharmaceutical compositions containing 6-heterocyclyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-benz/cd/indole derivatives use fules for treating motion sickness and vomiting

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5347013A (hu)
EP (1) EP0590970A1 (hu)
JP (1) JPH06211654A (hu)
KR (1) KR940006817A (hu)
CN (1) CN1092423A (hu)
AU (1) AU676493B2 (hu)
CZ (1) CZ9302011A3 (hu)
HU (1) HUT66178A (hu)
IL (1) IL107124A0 (hu)
MX (1) MX9305997A (hu)
NO (1) NO933478L (hu)
TW (1) TW263505B (hu)
ZA (1) ZA937154B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles
TW248556B (hu) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US5969146A (en) * 1995-10-11 1999-10-19 Synthelabo Oxazolidin-2-one derivatives, preparation method therefor and therapeutical use thereof
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
AU2003207299A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-04 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE542760A (hu) * 1954-11-12
US3194811A (en) * 1963-09-05 1965-07-13 Merck & Co Inc Aroyl-benzindolyl acids
BE755270A (fr) * 1969-08-27 1971-02-25 Sandoz Sa Nouveaux derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
CH517732A (de) * 1969-10-24 1972-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen
BE757879A (fr) * 1969-10-24 1971-04-22 Sandoz Sa Derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
FI206974A7 (hu) * 1973-07-16 1975-01-17 Sandoz Ag
US4110339A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
FR2522658A1 (fr) * 1982-03-05 1983-09-09 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, compositions les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation
DE3346573A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IL74222A (en) * 1984-02-06 1988-07-31 Lilly Co Eli 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4576959A (en) * 1984-02-06 1986-03-18 Eli Lilly And Company 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
US4983622A (en) * 1984-02-06 1991-01-08 Eli Lilly And Company 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles
CA1266482A1 (en) * 1984-05-24 1990-03-06 Carl Kaiser 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
DE3525564A1 (de) * 1985-07-15 1987-02-05 Schering Ag Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4745126A (en) * 1987-03-12 1988-05-17 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
US5204340A (en) * 1989-04-11 1993-04-20 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
US4977172A (en) * 1989-09-29 1990-12-11 Warner-Lambert Company Method of treating the symptoms of cognitive decline in an elderly patient employing (S)-3-ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl]-2-oxazolidinone
US5212319A (en) * 1990-02-26 1993-05-18 Eli Lilly And Company Intermediates to 4-amino-hexahydrobenz[cd]indoles and processes therefor
US5302612A (en) * 1990-02-26 1994-04-12 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
US5039820A (en) * 1990-02-26 1991-08-13 Eli Lilly And Company 4-amino-6-iodo-hexahydrobenz(cd)indoles
US5229410A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles

Also Published As

Publication number Publication date
NO933478D0 (no) 1993-09-29
EP0590970A1 (en) 1994-04-06
CN1092423A (zh) 1994-09-21
TW263505B (hu) 1995-11-21
HU9302748D0 (en) 1993-12-28
CZ9302011A3 (en) 1994-05-18
KR940006817A (ko) 1994-04-25
ZA937154B (en) 1995-03-27
AU4868393A (en) 1994-04-14
US5783590A (en) 1998-07-21
JPH06211654A (ja) 1994-08-02
NO933478L (no) 1994-04-05
AU676493B2 (en) 1997-03-13
MX9305997A (es) 1995-01-31
IL107124A0 (en) 1993-12-28
US5347013A (en) 1994-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5244912A (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5244911A (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
RU2138262C1 (ru) Применение 6-гетероцикло-4-амино-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd) индола для лечения рвоты или тошноты при движении, фармацевтическая композиция
HUT66178A (en) Pharmaceutical compositions containing 6-heterocyclyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-benz/cd/indole derivatives use fules for treating motion sickness and vomiting
US5641794A (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
JPH04211654A (ja) ６−置換−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類
HK1013824B (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indoles
CA2107009A1 (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd] indoles for treating motion sickness and vomiting
HK1013825A (en) 6-heterocyclyl-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz cd indoles for treating motion sickness and vomiting
HK1028951A (en) Use of 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz (cd) indoles for treating motion sickness and vomiting

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal