HUT76484A - Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same Download PDF

Info

Publication number
HUT76484A
HUT76484A HU9602413A HU9602413A HUT76484A HU T76484 A HUT76484 A HU T76484A HU 9602413 A HU9602413 A HU 9602413A HU 9602413 A HU9602413 A HU 9602413A HU T76484 A HUT76484 A HU T76484A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
alkyl
carbon atoms
biphenyl
Prior art date
Application number
HU9602413A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602413D0 (en
Inventor
Alain Corbier
Pierre Deprez
Michel Fortin
Jacques Guillaume
Bertrand Heckmann
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU9602413D0 publication Critical patent/HU9602413D0/hu
Publication of HUT76484A publication Critical patent/HUT76484A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

'CELŐÁLLÍTÁSÍ^LJÁRÁ^aX fhj—INTERMEDIEREK; GYÓGY---ÉTEKET
SZEREKKÉNT VALÓ ALKALMAZÁSUK ÉS A—VEGYÜL ETE-KE-T TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
KIVONAT
A találmány tárgyát aZ (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol σ s-zxtLsvbL.'Éu.eűuck cJotVjo'x jeJc-tcfceke, * Uo’vetka* Rt jelentése jkülöneo-ervjalkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoport^ jelentése ^pc4dótri-|halogénatom vagy -S-R^-R vagy — <^-CoOM általános képletű csoport, ahol
R jelentése alkil- vagy alkenilcsoport;
J jelentése @ általános képletű csoport, ahol
R,
X jelentése oxigén-|/agy kénatormés
J
R4 jelentése feülönooenf adott esetben helyettesített guanid ino-szulfon il-csoport.
A találmány tárgyát képezi a vegyületek előállítására
-tartó] szolgáló eljárás is^ya vegyületekftek^íjyogyászati készítmény elmeri való Qlkolmaz^oQ, valamint-új intermodiorek·. A találmány szerinti vegyületek angiotenzin II ATt és AT2 receptor blokkoló hatásúak.
•C.-££ ll
X
• · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · ·
PÉLDÁNY
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. Budapest
ÚJ TETRASZUBSZTITUÁLT IMIDAZOLf-SZÁRMAZÉKOK, előállítás|Í(el járásé ÚJ INTERMEDIEREK? GYÓGY·
---——-— ---V--PZ.E.íCiE.T'
- SZEREKKéHT-VALÓ ALKALMAZÁSIAK ÉS A-VEGYÚLETE4VET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
A találmány tárgyát új tetraszubsztituált imidazolszármazékok, ezek előállítási eljárása, új intermedierek, a vegyületeknek gyógyászati készítményekként való alkalkalmazása és a vegyületeket tartalmazó új gyógyászati készítmények képezik.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, ezek összes lehetséges racém, enantiomer és diasztereomer izomerje, valamint ásványi vagy szerves savakkal
84308-1748-SZŐ-fa
- 2 vagy ásványi vagy szerves bázisokkal képzett addíciós sóik. A képletben
R1 jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoport, aril-, aril-tio—, aril-oxi-, aril-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos csoport, \
R2 jelentése
a) -S-R, -O-R és -COOH
I
R általános képletü csoport, ahol
R jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az alkil-, alkenil-, cikloalkil- és árucsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve vannak a következő szubsztituensekkel: halogénatom, hidroxil-, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport és fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxilcsoporttal, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített,
b) halogénatom,
c) -C-Z általános képletü csoport, ahol
II • · · · • · · · · · ··· · ····· • · · · · · » •«* · · · ·· ·
- 3 Z jelentése hidroxil- vagy alkoxicsoport vagy szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport,
R3 jelentése
a) -S-R általános képletű csoport, ahol
R jelentése a megadott,
b) -C-R5 általános képletű csoport, ahol
II x
X jelentése oxigén- vagy kénatom, N-O-R6 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoporttal helyettesített vagy
X jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, ahol az alkil- és fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve van a következő szubsztituensekkel: halogénatom, hidroxil-, ciano-, nitrocsoport, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy alkoxicsoport, vagy
R7 és R8 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolil-, pirrolinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, alkil• · · · * · · • · · ··· ·· *
- 4 -piperazinil-, fenil-piperazinil-, piperidil-, morfolinil- vagy indolinilcsoportot alkot, és
R5 jelentése
i) adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport vagy lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, és az alkilcsoport helyettesített, ha X jelentése oxigénatom és adott esetben helyettesített, ha X jelentése oxigénatomtól eltérő, és a cikloalkil- és alkilcsoportok kívánt esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek a következő szubsztítuensekkel: lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-tio-csoport, acilcsoport, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport, halogénatom, aril- vagy aril-tio-csoport, amelyek adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek halogénatommal, hidroxil-, ciano-, nitro-, cikloalkil-, alkil- vagy alkoxicsoporttal, ahol az alkil- és alkoxicsoport lineáris vagy elágazó szénláncú, és legfeljebb 6 szénatomot tartalmaz ii) -C-R9 általános képletű csoport, ahol
II o
R9 jelentése hidroxil-, alkoxi-, alkil-tio-csoport, aminocsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy egy vagy két alkilcsoporttal helyettesített, és az alkoxi-, alkil-tio- és alkilcsoportok lineáris vagy elágazó szénláncúak és legfeljebb 8 szénatomot tartalmaznak, és adott esetben egyszeresen vagy • · • · · · · · • · · · ····· • · · · · · · ··· ··· ·· ·
- 5 többszörösen, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy arilcsoporttal helyettesítettek;
iii) ha X jelentése oxigénatom, akkor R5 jelentése aminocsoport, amely adott esetben tetrazolil-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil- vagy acilcsoporttal helyettesített, vagy egy vagy két azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített a következők közül: fenil-, fenil-alkil- vagy alkilcsoport, ahol az alkilcsoport lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos csoport, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, acil-, fenil-, fenil-alkil- vagy alkilcsoport, amelyek adott esetben egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: halogénatom, hidroxil-, ciano-, nitro-, cikloalkil-, alkil- vagy alkoxicsoport, amelyek lineáris vagy elágazó szénláncúak és legfeljebb 6 szénatomosak, tetrazolilcsoport, amely adott esetben lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített, és ezek az alkil- és fenilcsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxil-, ciano-, nitro-, cikloalkil-, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesítettek, iiii) ha X jelentése oxigénatom, akkor R5 jelentése adott esetben sóvá alakított tetrazolilcsoport, tienil- vagy fenilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben lineá- 6 • · ris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek, iiiii) ha X jelentése oxigénatom, akkor R5 jelentése adott esetben tetrazolil-, fenil- vagy alkilcsoporttal helyettesített merkaptocsoport, és a tetrazolilcsoport adott esetben alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített, ahol az alkil- és fenilcsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxil-, ciano-, nitro-, cikloalkil-, alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesítettek, és ezek a csoportok lineáris vagy elágazó szénláncúak, és legfeljebb 6 szénatomosak,
c) (2) általános képletű csoport, ahol
A! jelentése oxigénatom vagy N-R,, általános képletű csoport, ahol
Rn jelentése fenil-, cikloalkil-, alkil-, aralkilvagy cikloalkil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoportok lineáris vagy elágazó szénláncúak, és legfeljebb 6 szénatomosak, és a cikloalkilcsoport legfeljebb 6 szénatomos,
A2 jelentése (3) általános képletű csoport, ahol
R12 és R13 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és az alkil- és fenilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesítettek, vagy
R12 és R13 együtt oxo- vagy tioxocsoportot alkot,
R10 jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfel- 7 jebb 6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport, ahol az alkilcsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal helyettesítettek,
R4 jelentése
a) guanidino-szulfonil-csoport, amely az egyik vagy mindkét nitrogénatomon adott esetben alkil- ciano-, nitro-, alkoxi-, fenil- vagy benzilcsoporttal helyettesített,
b) a következő csoportok egyike: -(CH2)m1-COOR14, -(CH2)m1-CONHR14, -(CH2)m1-CN általános képletű csoport, ahol ηη értéke 0-4,
-so2-nh-so2-r14, -nh-so2-r14, -po3r14,
Rí4
I
-NH-SO2-CF3 és -SO2-N=C-N(CH3)2, -(CH2)m1-so3r14, -co-nh-or14, -co-nh-nh-so2-cf3, -co-nh-so2-r14, -ch2so2nhco-r14, -ch2-so2nhr14i -ch2conh-so2r14, -nhso2nhco-r14, nhconhso2-r14, nh-ch2-nhr14,
-conhso2nr14r15, -so2nhconr14r15, SO2N(R14)OR15, -S02NHPO(R14)2, CONHPO(R14)2, -so2nhcn, -so2nhcor14, so2-nhso2r14, -SO2NHSO2NR14R15i -SO2NHSO2N(-CH2-CH2-)2D, -NHSO2NHSO2R14i -NHSO2NHPO(R14)2i -nr14coco2h, -so2nhco2r14, -so2-nh-cs-r14, -SO2-NH-CS-NH-R14, ahol
D jelentése oxigén- vagy kénatom,
c) -SO2-W-R14 általános képletű csoport, ahol • · ··« · ««··· » · · · · · · • » · ··· ·« ·
- 8 W jelentése -NR1S-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-NR15- vagy -NH-CO-NR15 általános képletű csoport, ahol
R14 és R15 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilvagy alkenilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, és az alkil-, alkenil-, cikloalkil- és arilcsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: halogénatom, hidroxilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, nitro-, ciano-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport, halogén-alkil-, alkil-tio-, halogén-alkil-tio-, halogén-alkoxi-, karbamoil-, acil-, acil-oxi-, cikloalkil-, cikloalkenil-, aril-, fenil-tio-, piridil, tetrazolil-, tienil-, nitro-piridil-, pirimidil-, diazolil, piperidinil-, alkil-piperidinil-, tiazolil-, alkil-tiazolil-, tetrahidrofuranil- vagy metil-tetrahidrofuranilcsoport, amelyek adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxilvagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek, vagy
R14 és R15 a közbezárt nitrogénatommal együtt pir9 · · · * · · · 9 9 9 9 9 « · · · * · · • · · ··· 9 9 ·
- 9 rolil-, pirrolinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, alkil-piperazinil-, fenil-piperazinil-, morfolinilvagy indolinilcsoportot alkot, és az (I) általános képletben az alkilcsoportokat adott esetben egy vagy több heteroatom, így oxigén-, kén- vagy nitrogénatom szakítja meg, és az (I) általános képletben a kénatomok adott esetben szulfonná vagy szulfoxiddá oxidált formában lehetnek.
Az (I) általános képletben a különböző csoportokat a következőképpen értelmezhetjük:
- a lineáris vagy elágazó szénláncú alkilcsoport előnyösen a következő csoportok egyike: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport, de jelenthet pentil- vagy hexilcsoportot, különösen izopentil- és izohexilcsoportot;
- a lineáris vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport előnyösen a következő csoportok egyike: vinil-, allil-, 1-propenil-, butenil-, különösen 1-butenil- vagy pentenilcsoport;
- a lineáris vagy elágazó szénláncú alkinilcsoport előnyösen etinil-, propargil-, butinil- vagy pentinilcsoport.
Az egy vagy több heteroatommal megszakított alkilcsoport a következő csoporok egyike lehet: metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, propil-tio-propil-, propil-oxi-propil-, propil-tio-etil-, metil-tio-metil-csoport;
- a halogénatom előnyösen klóratom, de jelenhet fluor-, bróm- vagy jódatomot;
- a lineáris vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport előnyösen a következő csoportok egyike: metoxi-, etoxi-, propoxi- 10 vagy izopropoxicsoport, de jelenthet lineáris, szekunder vagy tercier butoxicsoportot is;
- az acilcsoport előnyösen 1-6 szénatomos, így formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy benzoilcsoport, de lehet pentanoil- hexanoil-, akriloil-, krotonoil- vagy karbamoilcsoport;
- az acil-oxi-csoport például az előzőekben említett acilcsoportot tartalmazza, és előnyösen formil-oxi-, acetil-oxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi- vagy benzoil-oxi-csoport;
- a cikloalkilcsoport előnyösen ciklopropil-, ciklobutilcsoport, különösen előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport;
- az arilcsoport karbociklusos vagy heterociklusos telítetlen monociklusos csoportot vagy kondenzált gyűrűkből álló csoportot jelöl, és a heterociklusos csoportok egy vagy több, azonos vagy különböző heteroatomot, így oxigén- nitrogénvagy kénatomot tartalmazhatnak.
Az arilcsoport példáiként megemlítjük a következő csoportokat: fenil-, naftil-, tienilcsoport, így 2-tienil és 3-tienilcsoport, furilcsoport, így 2-furil-csoport, piridilcsoport, így 2-piridil- és 3-piridil-csoport, pirimidil-, pirrolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirazolil, triazolil-, tetrazolilcsoport, sóvá alakított tetrazolil-, tiadiazolil-, tiatriazolil-, oxazolil-, oxadiazolil-csoport, 3- vagy 4-izoxazolil-csoport, benzotienil-csoport, így 3-benzotienil-csoport, benzofuril-, benzopirrolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, tionaftil-, indolil- vagy purinilcsoport, pirrolidinil-, piperidino-, morfolino-, piperazinil-csoport, és ezek a csoportok egyszeresen vagy többszörösen az előzőekben megadott módon lehetnek helyettesítve, ilyen csopor• · · · • · · · ·
- 11 tok a metil-piperazinil-, fluor-metil-piperazinil-, etil-piperazinil-, propil-piperazinil-, fenil-piperazinil- és benzil-piperazinil-csoport;
- az aril-alkil-csoportban az alkil- és árucsoportok az előzőekben megadottak, az aril-alkil-csoportok példáiként megemlítjük a következőket: benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, naftil-metil-, indenil-metil-, tienil-metil-csoport, így 2-tienilmetil-, furil-metil-csoport, így furfuril-, piridil-metil-, pirimidil-metil- vagy pirrolil-metil-csoport, és a felsoroltakon kívül az alkilcsoport lehet etil-, propil- vagy butilcsoport is, így például az aril-alkil-csoport lehet fenil-etil-csoport;
- a halogén-alkil-csoport az előzőek szerint megadott alkilcsoportot jelenti, amely egyszeresen vagy többszörösen az előzőekben definiált halogénatommal helyettesített, ilyen csoport például a bróm-etil-, a trifluor-metil-, a trifluor-etil- és a pentafluor-etil-csoport;
- az alkil-tio-csoport előnyösen olyan csoport, amelyben az alkilcsoport az előzőek szerint definiált, így például metil-tio- vagy etil-tio-csoport;
- a halogén-alkil-tio-csoport előnyösen olyan csoportot jelent, amelyben az alkilcsoport az előzőek szerint definiált, és egyszeresen vagy többszörösen az előzőekben megadott halogénatommal helyettesített, így például bróm-etil-tío-, trifluor-metil-tio-, trifluor-etil-tio- vagy pentafluor-etil-tio-csoport;
- a halogén-alkoxi-csoport előnyösen olyan csoport, amelyben az alkoxicsoport az előzőekben megadott, és egyszeresen vagy többszörösen az előzőek szerint definiált haló• · · ·
- 12 génatommal helyettesített, így például bróm-etoxi-, trifluormetoxi-, trifluor-etoxi- vagy pentafluor-etoxi-csoport;
- az aril-oxi-csoport olyan csoportot jelöl, amelyben az arilcsoport az előzőekben megadott, így például fenoxicsoport;
- az aril-tio-csoport előnyösen olyan csoportot jelent, amelyben az arilcsoport az előzőekben megadott, így például fenil-tio-csoport;
- az alkil-tio-csoporttal helyettesített arilcsoport például benzil-tio- vagy fenetil-tio-csoport.
Az R1( R2, R3 és R4 szubsztituensekben levő kénatom lehet nem-oxidált, így alkil-tio-, aril-tio-, cikloalkil-tio-csoport, így például ciklohexil-tio-csoport, vagy lehet oxidált, így alki I-szu Ifi n i I-, cikloalkil-szulfinil-, aril-szulfinil-, a I ki l-szu Ifo n i 1-, cikloalkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport;
- az alkil-tio, alkil-szulfinil- és alkil-szulfonil-csoport olyan csoportokat jelöl, ahol a lineáris vagy elágazó szénláncú alkilcsoport például az előzőekben megadott, és ezek a csoportok a következők lehetnek: metil-tio-, hidroxi-metil-tio-, etiltio-, amino-etil-tio-, metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, metil-szulfonil-, etil-szulfonil-csoport, és ezenkívül propil-tio, izopro-piltio-, butil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, izopentil-tio- vagy izohexil-tio-csoport, vagy pedig a tiocsoport szulfinil- vagy szulfonilcsoporttá oxidált;
- az aril-tio-, aril-szulfinil- és aril-szulfonil-csoport olyan csoportokat jelöl, ahol az arilcsoport az előzőekben megadott, így például fenil-tio-, piridil-tio-, pirimidinil-tio, imidazoΙίΙ-tio-, N-metil-imidazolil-tio- vagy pedig a tiocsoport szulfi-
- 13 nil- vagy szulfonilcsoporttá oxidált, így például fenil-szuIfinilvagy fenil-szulfonil-csoport.
Az adott esetben oxidált alkil-tio-, alkoxi-, aril-tio- és aril-oxi-csoportok szubsztituensei például a következők lehetnek: hidroxil-, alkoxicsoport, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport, acil-, acil-oxi-, alkil-, fenilcsoport vagy halogénatom.
Az arilcsoporttal helyettesített alkilcsoport például a következő csoportok egyike lehet: benzil-, difenil-metil-, trifenilmetil-, naftiI-metiI-, indenil-metil-, tienil-metil-csoport, így 2-tienil-metil-csoport, furil-metil-csoport, így furfuril-, piridil-metil-, pirimidil-metil- vagy pirrolil-metil-csoport, és ezeket a csoportokat csak példaként említettük, az alkilcsoport lehet etil-, propil- vagy butilcsoport is, így például az aril-alkil-csoport lehet fenetilcsoport.
Az arilcsoporttal helyettesített alkenilcsoport lehet például olyan aril-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport helyett alkenilcsoport áll, így például fenil-vinil- vagy fenil-allil-csoport, de ezekben a csoportokban a fenilcsoport helyett állhat naftil-, piridilcsoport is, vagy pedig az előzőekben felsorolt bármelyik arilcsoport.
Az előzőek szerint definiált aril-alkil-csoport előnyösen alkil-fenil-csoport, így benzil-, fenetil- vagy fenil-propil- és fenil-butil-csoport.
Az (I) általános képletben meghatározott csoportok adott esetben jelenlévő szubsztituenseként szereplő karbamoil- és aminocsoport olyan csoportokat jelöl, ahol két azonos vagy különböző csoport kapcsolódik a nitrogénatomhoz, így ha ez a • · ··
- 14 csoport hidrogénatom, az aminocsoportot jelöli, ha az előzőekben felsorolt alkilcsoportok szerepelnek szubsztituensként, akkor monoalkil- vagy dialkil-aminocsoportok szerepelnek, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szánláncú és 1-6 szénatomos, és ezek a csoportok adott esetben az előzőekben, illetve a későbbiekben megadott módon lehetnek helyettesítve.
Ha R7 és R8, illetve R14 és R15 a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, akkor ezek adott esetben az előzőekben megadott módon lehetnek helyettesítve, és különösen a következő szubsztituensek közül eggyel vagy többel helyettesítettek: klór- vagy fluoratom, metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, benzoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport, és így a heterociklusos csoport lehet metil-piperazinil-, etil-piperazinil-, propil-piperazinil-, fenil-piperazinil-, vagy benzil-piperazinil-csoport, és a két utóbbi csoportban a fenil-, és benzilcsoportok az előzőekben az aril-, aril-alkil- és aril-alkenil-csoportoknál megadott módon lehetnek helyettesítve, ilyen csoportok például a klór-fenil- és a trifluor-fenilcsoport.
Az R7 és R8, illetve R14 és R15 és a közbezárt nitrogénatom által alkotott heterociklusos csoport előnyösen telített heterociklusos csoport.
Az (I) általános képletben a karbamoil- és aminocsoportok a nitrogénatomon azonos vagy különböző szubsztituenseket tartalmaznak, és ezek lehetnek alifás vagy ciklusos csoportok, és a közbezárt nitrogénatommal együtt az R7, R8, illet• · *· • « · • · · · · • · · ··
- 15 ve R14 és R15 szubsztituenseknél meghatározott módon heterociklusos csoportot alkothatnak.
A helyettesített karbamoil- és helyettesített aminocsoportok olyan csoportokat jelölnek, ahol a nitrogénatom egyszeresen vagy kétszeresen az előzőekben megadott módon, különösen alkilcsoporttal, így az előzőekben említett alkilcsoportokkal helyettesített, ilyen csoportok a monoalkil-amino-csoport esetén a metil-amino-, az etil-amino- és az izopropil-amino-csoport, a dialkil-amino-csoport esetén pedig a dimetil-amino-, a dietil-amino- és a metil-etil-amino-csoport, és az alkilcsoportok az előzőekben megadott módon lehetnek helyettesítve, így lehetnek metoxi-metil-, metoxi-etil-, etoxi-etil-cso portok.
A karbamoilcsoport olyan karbamoilcsoportot jelent, amely a nitrogénatomon adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal helyettesített, így lehet N-monoalkil-karbamoil-csoport, például Ν-metil-karbamoil-, N-etil-karbamoil-csoport vagy Ν,Ν-dialkil-karbamoil-csoport, így N,N-dimetil-karbamoi I -, N,N-di etil-karbamoil-, N-(hidroxi-alkil)-karbamoil-csoport, így N-(hidroxi-metil)-karbamoil-, N-(hidroxi-etil)-karbamoil-, fenil-karbamoil-csoport, pi ridil-karbamoil-, benzil-karbamoil-, N-metil-N-fenil-karbamoil-, piridil-metil-karbamoil-csoport. A helyettesített alkilcsoport lehet az előzőekben megadott karbamoilcsoporttal helyettesítve, és így karbamoil-alkil-csoportot képez, ilyen például a karbamoil-metil- vagy karbamoil-etil-csoport.
Az aminocsoport lehet alkoxi-karbonil-amino-csoport, és ez előnyösen terc-butil-oxi-karbonil-amino- vagy benzil-oxi• · ·· • · ·«· · · • ···· • · ·
- 16 -karbon il-amino-cso port.
Az amino- és karbamoilcsoportok lehetnek egyszeresen vagy kétszeresen a 20 természetes aminosavak egyikével, különösen prolinnal vagy például glicinnel, alaninnal, leucinnal, izoleucinnal, valinnal vagy fenil-alaninnal vagy más, a szakember által ismert természetes aminosavval helyettesítve.
Attól függően, hogy m1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, a -(CH2)mi általános képletű csoport jelentése egyszeres kötés, metilén-, etilén-, propilén-, izopropilén- vagy butiléncsoport.
Az (I) általános képletben a karboxilcsoport lehet a szakember számára ismert módon só formájában, vagy különböző csoportokkal észterezve, ezek közül megemlítjük a következőket:
a só formájával lévő vegyületeket képezhetjük ásványi bázisokkal, így például 1 ekvivalensnyi nátrium, kálium, lítium, kalcium, magnézium vagy ammónium felhasználásával, vagy szerves bázisokkal, így például metil-aminnal, propil-aminnal, trimetil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, N,N-dimetil-etanol-aminnal, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal, etanol-aminnal, piridinnel, pikolinnel, diciklohexil-aminnal, morfolinnal, benzil-aminnal, prokainnal, lizinnel, argininnel, hisztidinnel, N-metil-glükaminnal.
Az észterezett vegyületekben az alkilcsoportok ahhoz, hogy alkoxi-karbonil-csoportokat, így például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot képezhessenek, hidrogénatommal, hidroxil-, alkoxi-, acil-, acil-οχί-, alkil-tio-, amino- vagy arilcsoporttal he·«· · • ···· «· * • ••ο
- 17 lyettesíthetők, így például lehetnek klór-metil-, hidroxi-propil-, metoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, metil-tio-metil-, dimetilamino-etil-, benzil- vagy fenetilcsoportok.
Az (I) általános képletű vegyületeknek ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sóit képezhetjük a következő savakkal: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, aszkorbinsav, alkil-monoszulfonsav, így például metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, propán-szulfonsav, alkil-diszulfonsav, így például metán-diszulfonsav, alfa-, béta-etán-diszulfonsav, aril-monoszulfonsav, így benzol-szulfonsav és aril-diszulfonsav.
Ha R2 és R3 jelentése kéntartalmú csoport, akkor R2 és R3 lehet azonos vagy különböző, és a találmány szerinti előnyös vegyületekben ezek a kéntartalmú csoportok nem szükségszerűen azonos oxidációs számú kenet tartalmaznak.
így tehát R2 és R3 különösen alkil-tio-csoportot jelent, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, így klórvagy fluoratommal helyettesített, ilyen csoportok például az -S-CF3; -S-CHF2; -S-CH2F; -S-CF2-CHF2; -S-CF2-CF3 képletű csoportok.
A találmány tárgyát képezik különösen az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek, ahol
R1A jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkil-tio-csoport;
• · · ·
- 18 • · · · · · •·· · ····· • · « · · ·« ··· · · · · · ·
R2A jelentése
OH
a) -S-Ra vagy -C-COOH általános képletű csoport, ahol
Ra
Ra jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, cikloalkil- vagy fenilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, különösen fluoratommal helyettesítettek,
b) halogénatom,
c) -C-Z általános képletű csoport, ahol
II o
Z jelentése szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport,
R3A jelentése
a) az előzőek szerint definiált -S-RA általános képletű csoport,
b) -C-R5a általános képletű csoport, ahol
II xA
XA jelentése oxigén- vagy kénatom, N-O-R6 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoporttal helyettesített, vagy • · • · · · · · •·· · ····· • · · · · · · • · · ··· ·· ·
- 19 XA jelentése (4) általános képletű csoport, ahol
R7A és R8A jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és az alkilés fenilcsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxil-, ciano-, nitrocsoporttal, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesítettek, és
R5A jelentése
i) lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen vagy többszörösen lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-tio-, alkil-szulfon-, alkil-szulfoxid-csoporttal, acilcsoporttal, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoporttal, ha-logénatommal, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxil-, ciano-, nitrocsoporttal, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkil-, alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy fenil-tio-csoporttal helyettesített, ii) -C-Y3 általános képletű csoport, ahol
II o
Y3 jelentése adott esetben sóvá alakított hidroxilcsoport, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, • · · • · · · · • · · · a
- 20 iii) ha XA jelentése oxigénatom, akkor R5A jelentése aminocsoport, amely adott esetben helyettesített adott esetben sóvá alakított tetrazolilcsoporttal, vagy egy vagy két lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen fenil- vagy ciklohexilcsoporttal helyettesített, iiii) ha XA jelentése oxigénatom, R5A jelentése adott esetben sóvá alakított tetrazolil-, tienil- vagy fenilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek,
c) (5) általános képletű csoport, ahol
Y4 és Y5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R4A jelentése SO2-WA-R16A általános képletű csoport, ahol WA jelentése -NH-, NH-CO-, -NH-CO-O-, N=CH-N-R17A
I vagy -NH-CO-NH- képletű csoport, és R16A és R57A jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport vagy arilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: halogénatom, hidroxil-, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport, ciklohexil-, ciklohexe- 21 nil-, píridil-, tienil- és fenilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek, és az (I) általános képletben a kénatom adott esetben szulfonná vagy szulfoxiddá oxidált formában lehet, és a vegyületek minden lehetséges racém, enantiomer és diasztereoizomer alakja, valamint ásványi és szerves savakkal vagy ásványi és szerves bázisokkal képzett addiciós sóik.
Találmányunk tárgyát képezik főként az (I) és (la) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IB) általános képletű vegyületek, ahol
R1B jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkil-tio-csoport,
R2b jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom vagy -C-Z
II o
általános képletű csoport, ahol
Z jelentése szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport,
R3B jelentése
a) lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport,
b) -C-R5B általános képletű csoport, ahol
II
Xb
XB jelentése oxigénatom vagy (6) általános képletű csoport, ahol
- 22 R7B és R8B jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és az alkil- és fenilcsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxil-, ciano-, nitro- vagy metoxicsoporttal helyettesítettek, és
R5B jelentése
i) -CHY^ általános képletű csoport, ahol
Y! jelentése hidrogén- vagy halogénatom, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, fenil-, benzilvagy fenetilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxi-, ciano-, nitrocsoporttal, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxivagy cikloalkoxicsoporttal helyettesítettek, és
Y2 jelentése szabad, sóvá alakított, amidált vagy észterezett karboxilcsoport, vagy lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos acil-, alkil-tio-, alkil-szulfon-, alkil-szulfoxid-csoport, fenil-tio-, fenil-szulfon- vagy fenil-szulfoxid-csoport, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxil-, •··· · 9· · • · · 1 « · • •t A ·♦· · · « · ·<*·«· ·· · *»· ·· »
- 23 ciano-, nitrocsoporttal, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy cikloalkilcsoporttal helyettesítettek, ii) -C-Y3 általános képletű csoport, ahol
II o
Y3 jelentése adott esetben sóvá alakított hidroxilcsoport, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport iii) ha XB jelentése oxigénatom, akkor R5B jelentése aminocsoport, amely adott esetben helyettesített adott esetben sóvá alakított tetrazolilcsoporttal, vagy egy vagy két lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, amely adott esetben egy vagy több fenil- vagy ciklohexilcsoporttal helyettesített, iiii) ha XB jelentése oxigénatom, akkor R5B jelentése adott esetben sóvá alakított tetrazolilcsoport,
c) (7) általános képletű csoport, ahol
R4B jelentése a következő csoportok egyike: -SO2-NH2, -SO2-N=CH-N(CH3)2i SO2-NH-CO-CF3, SO2-NH-C-V-V4i
II
• · ·
- 24 SO2-NH-^-V-(CH2)n3
Ο so2-NH-£-v-(ch2)n3 -hQ so2-NH-q-V-(CH2)n3 o
SOt—NH—C-V—CH
-Ό ö Ó
SO2-NH-C-V-(CH2)n3 -y—|
- SO2-NH-C-V-(CH2)n3 SO2-NH-<J-V-(CH2)n3
- SO2-NH-CO-V-CH2-CH=CH2
- SO2-NH-CO-V- (CH2 )n3 _
SOn-NH-CO-V-CH-C-OMe 2 Λ ahol n3 értéke 0-3,
V jelentése NH-, -O- vagy egyszeres kötés
- 25 Vt és V2 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, különösen klór- vagy fluoratom, vagy alkoxicsoport, különösen metoxicsoport,
V4 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, különösen metil-, etil-, propil-, butilcsoport, és az (IB) általános képletben a kénatom adott esetben szulfonná vagy szulfoxiddá oxidált, és az (IB) általános képletű vegyületek összes lehetséges racém, enantiomer és diasztereomer izomerjei, valamint ásványi vagy szerves savakkal vagy ásványi vagy szerves bázisokkal képzett addíciós sóik.
R4B jelentésében különösen előnyösen megemlítjük példaként a következő csoportokat,:
- SO2-NH2l
- SO2-N=CH-N(CH3)2,
- SO2-NH-C -Q
O rl
- S02-NH-CO2Et, -S02-NH-C02Pr# -SO2-NH-CO2Bu,
-SO2-NH-CO2Hz
-SO2-NH-^-L-nPr —Q O • · • · ·
- 26 - so2-NH-C-L-(CH2) -(J 0 so2-NH-L-CH2 -Ό 0 so2-nh-<j-l-ch2 —
SO2-NH-C-L-CH2 —t—r so2-nh-c-l-ch2
OCB so2-nh-c-l-ch -o 0 so2-nh-<:-l-ch2 —θ o
SO->-NH-C-L-CH-, l| 2 o
SO?-NH-C-L-CH-> —<==, 2 II 2 ahol
L jelentése -O- vagy -NH-, és az (lB) általános képletben a kénatom adott esetben szulfonná vagy szulfoxiddá oxidált, és az (lB) általános képletű termékek lehetnek az összes lehetséges racém, enantiomer vagy diasztereomer izomer alakok, valamint az (lB) általános képle- 27 tű termékek ásványi vagy szerves savakkal vagy ásványi vagy szerves bázisokkal képzett addíciós sói.
A találmány tárgyát különösen előnyösen az előzőekben definiált (I), (lA) és (lB) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lD) általános képletű vegyületek képezik, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületeknek, ahol
Rt jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkil- vagy alkil-tio-csoport,
R2 jelentése alkil-tio-csoport vagy -C-Z általános képletű II o
csoport, ahol
Z jelentése szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport,
R3 jelentése -C-R5D általános képletű csoport, ahol II xD
XD jelentése oxigénatom vagy (8) általános képletű csoport, ahol
Dt és D2 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük halogénatom vagy nitrocsoport, és
R5D jelentése
i) -CHYtY2 általános képletű csoport, ahol Yt jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és Y2 jelentése szabad, sóvá alakított vagy amidált vagy észterezett karboxilcsoport, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-, alkil-szulfon- vagy al- 28 kil-szulfoxid-csoport, vagy fenil-tio-, fenil-szulfon- vagy fenil-szulfoxid-csoport, ii) -C-Y3 általános képletű csoport, ahol
II o
Y3 jelentése adott esetben sóvá alakított hidroxilcsoport, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxivagy alkil-tio-csoport, iii) ha XD jelentése oxigénatom, akkor R5D jelentése adott esetben tetrazolilcsoporttal vagy egy vagy két lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos, adott esetben egy vagy több fenil- vagy ciklohexilcsoporttal helyettesített alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport
c) ha XD jelentése oxigénatom, akkor R5D jelentése (7) általános képletű csoport,
R4 jelentése a következő csoportok egyike:
S09-NH-C-NH-CH2
O
-Ό
SO->-NH-C-NH-CH?
II z
SO?-NH-C-NH-CH z li
-SO?-NH-C-NH-CH z il
O
- 29 -SO2-NH-CO2Et, -S02-NH-C02H, SO2-NH-CO2Pr
-so2-nh-c-o-ch2 ii
O
SO2-NH-C-O-CH2
II o
-NH-?-(CH2)2-Q és az (lD) általános képletben a kénatom adott esetben szulfonná vagy szulfoxiddá oxidált, és az (lD) általános képletű termékek minden lehetséges racém, enantiomer vagy diasztereomer izomer alakban lehetnek, valamint az (lD) általános képletű vegyületeknek ásványi vagy szerves savakkal vagy ásványi vagy szerves bázisokkal képzett addíciós sóik.
A találmány szerinti vegyületek közül külön megemlítjük a következő (I) általános képletű vegyületeket:
2-butil-1-<2’-{[(ciklohexil-metil)-amino-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil>-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-ecetsav, etil-2-butil-4-(metil-tio)-béta-oxo-1 -{2'-[(propi l-a mi no-karbon il)-amino-szu Ifo nil]-(1,1’-bife nil)-4-il-metil}-1H-imidazol-5-propanoát,
2-butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-i!-metil}-N-(1 H-tetrazol-5-il)-1 H-imidazol-5-karboxamid,
- 30 2-butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-ecetsav,
4'-{2-butil-5-[2-(metil-sziilfinil)-acetil]-4-(metil-tio)-1H-imidazol-1-il-metil}-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamid,
4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-b ife n i I )-4-i l-metil}-2-p rop i I-N-(2 H-tetrazo I-5-i I )-1 H-imidazol-5-karboxamid,
2-butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-N-(fenil-metil)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen il)-4-il-metil}-1 -H-imidazol-5-acetamid,
4’-{4-(metil-tio)-5-[2-(fenil-szulfinil)-acetil]-2-propil-1 H-imidazol-1 -il}-metil-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid, etil-2-buti l-4-(m éti l-tio)-béta-oxo-1 -{2’-[ (fen il-met il-a mino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen il)-4-il-m etil}-1 H-imidazol-5-propanoát,
4’-{2-butil-5-[2-(4-fluor-fenil)-szulfonil-acetil]-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1-il-metil}-N-(fenil-m etil-ami no-ka rbon i 1)-(1,1 ’-bifen il)-2-szulfo n a m id,
2-butil-4’-{4-(metil-tio)-5-[(1 H-tetrazol-5-il)-karbonil]-1 H-imidazol-1 -il-metil}-N-(feni l-metil-ami no-ka rbon i 1)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid,
4’-{2-butil-4-(metil-tio)-5-[(1 H-tetrazol-5-il)acetil]-1 H-imidazol-1 -il-metil}-N-(fenil-metil)-a mi no-karbonil)-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamíd, • · • · · • « ·
- 31 4’-{4-(m éti l-tio )-5-[(f enil-szulf ini I )-aceti I ]-2-p ro pi I-1 H-imidazol-1 -il-metil}-N-(2-tienil-metil-amino-karbonil)-(1, 1 ’-bifenil)-2-szulfonamid, (±)-N-{(ciklopentil-metil-amino-karbonil)-4’-”4-(metil-tio)-5-[(fenil-szulfinil)-acetilj-2-propil-1H-imidazol-1-il-metil}-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid, (±)-N-{4 ’-(4-(m éti l-tio)-5-[(f en i l-szulf in i I)-aceti I ]-2-p ro pi I-1 H-i midazo I- 1-il-meti l}-( 1,1 ’-bifenil)-2-il}-szulfonil-ciklopentán-propánamid.
A találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, amely szerint vagy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol jelentése az előzőekben az R1 szubsztituensre megadott, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportok adott esetben védőcsoporttal védettek, és P jelentése a nitrogénatom védőcsoportja, halogénezési reakcióba viszünk, és így egy (III) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R^ és P jelentése a megadott és Hal jelentése halogénatom, és ezt a vegyületet halogén-fém kicserélési reakcióba visszük az egyik halogénatomon, majd egy (IVa), (IVb), (IVC), (IVd) vagy (IVe) általános képletű vegyülettel (-S-R’)2 (IVa) vagy MeSO2SR’ (IVb) vagy
Cl-C-O-alk (IVC) vagy (alk-O)2-C (IVd) vagy
II II o o (alk-O-C)2 (IVe)
II o
• ·
- 32 ahol R’ jelentése az előzőekben az R szubsztituensre megadott, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportok adott esetben védőcsoporttal védettek, és alk jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, visszük reakcióba, és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol RJ, P és Hal jelentése a megadott, és R”3 jelentése S-R’ vagy K-O-alk általános képletű csoport, ahol R’ jelentése megadott és K jelentése -C- vagy -C-C- képletű csoport,
II II II o o o halogén-fém kicserélési reakcióba visszük a halogénatomon, majd (IV’a), (IV’b), (IV’C), (IV’d) vagy (IV’e) általános képletű vegyülettel, (-S-R”)2 (IV’a) vagy MeSO2SR” (IV’b) vagy
Cl-C-O-alk’ (IV’C) vagy (alk’-O)2-C (IV’d) vagy
II II o o (alk’-O-C)2 (IV’e)
II o
ahol R” jelentése R’ jelentésével azonos vagy attól különböző, és az R szubsztituensre megadott szubsztituenseket jelenti, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportokat adott esetben védőcsoportokkal védjük, és alk’ jelentése alk jelentésével azonos vagy attól különböző, és legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, reagáltatjuk, és a kapott (VII) általános képletű vegyületből, ahol R’, és P jelentése a megadott, és R”2 és R”3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük az előzőek szerint definiált -S-R’, -S-R”-,
-K-Oalk vagy -K-Oalk’ általános képletű csoport, ahol R’, R”,
- 33 alk, alk’ és K jelentése a megadott, a P csoporttal védett amincsoportot felszabadítjuk, majd egy (Vili) általános képletű vegyülettel, ahol R’4 jelentése az R4 szubsztituensnél megadott jelentések, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportokat adott esetben védőcsoportokkal védjük, és Hal jelentése halogénatom, reagáltatjuk, és így egy (IJ általános képletű vegyületet, ahol R’,. R”2, R”3 és R’4 jelentése a megadott, állítunk elő, vagy egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol R\ jelentése az előzőekben megadott, és M jelentése hidrogénatom vagy R’2 csoport, amelynek jelentése az előzőekben az R2 szubsztituensre megadott, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportokat adott esetben védőcsoportokkal védjük, egy előzőek szerint definiált (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és egy így kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol R/, M és R’4 jelentése a megadott, abban az esetben, ha M jelentése az előzőek szerint definiált R’2 szubsztituens, halogénezési reakcióba visszük, és egy kapott (XI) általános képletű vegyületet, ahol R/, R’2, R’4 és Hal jelentése a megadott, halogén-fém kicserélési reakcióba viszszük, majd egy (XII) általános képletű vegyülettel, ahol R’1O jelentése az előzőekben az R10 szubsztituensre megadott, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportokat adott esetben védőcsoportokkal védjük, reagáltatjuk, és így egy (b) általános képletű vegyületet, ahol R’1( R’2, R’4 és R’1O jelentése a megadott, állítunk elő, és kívánt esetben vagy egy (l2) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel, ahol R’n jelentése az előzőekben az R31
- 34 szubsztituensre megadott, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportokat adott esetben védőcsoportokkal védjük, reagáltatjuk, és így egy (l3) általános képletű vegyületet, ahol R’1t R’2, R’4, R’10 és R’n jelentése a megadott, állítunk elő, vagy egy kapott (l2) általános képletű vegyületet, elszappanosítási reakcióba viszünk, és így egy (l4) általános képletű vegyületet, ahol R’1t R’2, R’4 és R’1O jelentése a megadott, állítunk elő, és a kapott (l4) általános képletű vegyületet COCI2-vel reagáltathatjuk, és így egy (l5) általános képletű vegyületet, ahol R’1f R’2, R*4 és R’1O jelentése a megadott, állítunk elő, vagy egy kapott (l4) általános képletű vegyületet R-CHO általános képletű aldehiddel, így CI3-C-CHO, (CH3)3CCHO képletű vegyülettel, vagy PhCHO képletű vegyülettel reagáltatunk, és így egy (l6) általános képletű vegyületet, ahol R^, R’2, R’4 és R10 jelentése a megadott, állítunk elő, vagy egy kapott (X) általános képletű vegyületet abban az esetben, ha M jelentése hidrogénatom, halogénezési reakcióba viszünk, és egy így kapott (XIV) általános képletű vegyületet, ahol R’j, R’4 és Hal jelentése a megadott, halogén-fém kicserélési reakcióba viszünk, majd egy (IVa), (IVb), (IVC), (IVd) vagy (IVe) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és egy kapott (l7) általános képletű vegyületet, ahol R’-ι, R’4, Hal és R”3 jelentése a megadott, halogén-fém-kicserélési reakcióba viszünk, majd egy (IV’a), (IV’b), (IV’C), (IV'd) vagy (IV’e) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és így egy
9 9•·♦ « ««··· « · · »** «·· · · · · * 9
- 35 (l8) általános képletű vegyületet, ahol R^, R’4, R”2 és R”3 jelentése a megadott, állítunk elő, vagy egy (XX) általános képletű vegyületet, ahol R^ és R’2 jelentése a megadott, és R’3 jelentése az R3 szubsztituensnél megadott, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportokat adott esetben védőcsoportokkal védjük, egy előzőek szerint definiált (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és így egy (I’) általános képletű vegyületet, ahol R’1t R’2, R’3 és R’4 jelentése a megadott, állítunk elő, és a kapott (h), (l2), (l3), (l4), (l5), (l6), (l7), (l8) és (I*) általános képletű vegyületek lehetnek (I) általános képletű vegyületek, és az (I) általános képletű vegyületekké vagy más (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítás céljából kívánt esetben és szükséges esetben a kapott vegyületet a következő átalakítások közül egynek vagy többnek alávetjük bármilyen sorrendben:
a) a savas csoportot észterezzük,
b) az észtercsoportot savas csoporttá szappanosítjuk el,
c) az észtercsoportot acilcsoporttá alakítjuk,
d) a cianocsoportot savas csoporttá alakítjuk,
e) a savas csoportot amidcsoporttá alakítjuk, majd adott esetben tio-amid-csoporttá alakítjuk,
f) a karboxilcsoportot alkoholcsoporttá redukáljuk,
g) az alkoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk vagy a hidroxilcsoportot alkoxicsoporttá alakítjuk,
h) az alkoholcsoportot aldehidcsoporttá, savas csoporttá vagy ketocsoporttá alakítjuk,
i) a formilcsoportot karbamoilcsoporttá alakítjuk,
- 36 j) a karbamoilcsoportot nitrilcsoporttá alakítjuk,
k) a nitrilcsoportot tetrazolilcsoporttá alakítjuk,
l) az alkil-tio- vagy aril-tio-csoportot a megfelelő szulfoxid- vagy szulfoncsoporttá oxidáljuk,
m) a szulfid-, szulfoxid- vagy szulfoncsoportot a megfelelő szulfoximincsoporttá alakítjuk,
n) az oxocsoportot tioxocsoporttá alakítjuk,
o) a -C- csoportot -C- vagy (9) általános képletű csoII II o n-o-r6 porttá, ahol R6, R7 és R8 jelentése a megadott, alakítjuk,
p) savas csoportot a (10) képletű csoporttá alakítjuk,
q) a béta-keto-szulfoxid-csoportot alfa-keto-tio-észtercsoporttá alakítjuk,
r) a karbamátcsoportot karbamidcsoporttá, és különösen a szulfonil-karbamát-csoportot szulfonil-karbamid-csoporttá alakítjuk,
s) a védett reakcióképes csoportokon lévő védőcsoportokat eltávolítjuk,
t) ásványi vagy szerves savval vagy bázissal történő sóképzéssel a megfelelő sót állítjuk elő,
u) a kapott racém vegyületet rezolvált termékekké alakítjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyület lehet bármilyen lehetséges racém, enantiomer vagy diasztereoizomer alakú.
A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint a (II) és (X) általános képletű vegyületeknek a (III) és (XI), illetve (XIV) általános képletű vegyületekké történő halogénezését • ·· · · • · ·
- 37 szokásos körülmények között folytathatjuk le különösen brómozással, N-bróm-szukcinimidet diklór-metánban vagy brómot ecetsavban alkalmazva.
A megfelelő (V) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a (III) általános képletű vegyületnek szerves fémvegyülettel, így n-butil-lítiummal oldószerben, így tetrahidrofuránban mintegy -78 °C hőmérsékleten történő reagáltatásával, majd egy (IVa), (IVb), (IVC), (IVd) vagy (IVe) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással.
Az (V) általános képletű vegyületnek a (IV’J, (IV’b), (IV’C), (IV’d) vagy (IV’e) általános képletű vegyülettel történő reagáltatását a (VII) általános képletű vegyületek előállítására hasonló módon n-butil-lítiummal mint fémező reagenssel folytathatjuk le.
A (VII) általános képletű vegyületben a P védőcsoporttal védett amincsoportot szokásos körülmények között szabadíthatjuk fel, és például ha P jelentése -CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3 képletű csoport, trifluor-ecetsavval vagy fluoridion jelenlétében.
A (Vili) általános képletben Hal jelentése előnyösen brómatom, de jelenthet klór- vagy jódatomot is.
A (Vili) általános képletű vegyületnek a (VII), (IX) vagy (XX) általános képletű vegyülettel történő reagáltatását lefolytathatjuk oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dimetil-szulfoxidban az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén vagy szobahőmérsékleten, előnyösen keverés közben. A reakciót előnyösen bázis, például nátrium- vagy ká• · ·« • · · • · ·· · • · ·
- 38 lium-hidrid, vagy nátrium- vagy kálium-karbonát, nátriumvagy kálium-metilát vagy -etilát vagy terc-butilát jelenlétében folytatjuk le.
Az (l2) általános képletű vegyületet a (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületnek magnéziumvegyülettel történő reagáltatásával állítjuk elő oldószerben, például tetrahidrofu-ránban vagy toluolban.
A (XI) általános képletű magnéziumvegyületet olyan (XI) általános képletű vegyületnek, ahol Hal jelentése például brómatom, magnéziumvegyülettel, így például izopropil-magnézium-kloriddal történő reagáltatásával képezzük oldószerben, például toluolban.
Az (l2) általános képletű vegyületnek a (XV) általános képletű vegyülettel történő reagáltatását (l3) általános képletű vegyületek előállítására lefolytathatjuk például acetonban vagy tetrahidrofuránban vagy nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát vagy nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében.
Az (l2) általános képletű vegyületeknek az (l4) általános képletű vegyületekké történő elszappanosítását lefolytathatjuk ismert módon, így például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy cézium-karbonát jelenlétében oldószerben, így metanolban vagy etanolban, dioxánban vagy dimetoxi-etánban.
Az (l4) általános képletű vegyületet az (l5) általános képletű vegyületté különösen úgy cikiizáIhatjuk, hogy az (l4) általános képletű vegyületet diklór-metánban foszgénnel reagáltatjuk.
• ·
- 39 ··«
Az (l4) általános képletű vegyületnek az (l6) általános képletű vegyületté történő konverziós reakcióját lefolytathatjuk például az (l4) általános képletű vegyületnek, sav, így tozilsav jelenlétében toluolban aldehiddel történő reagáltatásával.
A (XIV) általános képletű vegyületnek az (l7) általános képletű vegyületté, majd az (l8) általános képletű vegyületté történő átalakítását az (V) és (VII) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekból történő előállításához hasonló módon folytathatjuk le.
Az (h), (l2), (l3), (I4). (Is), (le). (I7), (le) és (Γ) általános képletű vegyületek az R’1f R’2, RT, R’3. RT és R’4 jelentéseitől függően lehetnek vagy nem lehetnek (I) általános képletű vegyületek, és átalakíthatok az (I) általános képletű vegyületekké vagy másik (I) általános képletű vegyületté az a) - u) pontok alatt felsorolt egy vagy több reakcióval.
Az előzőekben ismertetett reakcióban szereplő vegyületekben a különböző reakcióképes csoportok kívánt esetben védettek lehetnek. Ilyen csoportok a hidroxil-, az acil-, a szabad karboxilcsoport, valamint az amino-, a monoalkil-amino-csoport, amelyek megfelelő védőcsoportokkal lehetnek védve.
A következőkben nem-korlátozó értelemben megemlítjük a reakcióképes csoportok védelmére alkalmas csoportokat:
- a hidroxilcsoport védve lehet például alkilcsoporttal, így terc-butil-, trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metoxi-me- 40 til-, tetrahidropiranil-, benzil- vagy acetilcsoporttal,
- az aminocsoport védve lehet például acetil-, tritil-, benzil-, terc-butoxi-karbonil-, ftálimidocsoporttal vagy más, a peptidkémiából ismert csoporttal,
- az acilcsoport, például a formilcsoport védve lehet például ciklusos vagy nem-ciklusos ketál- vagy tio-ketál, így dimetil- vagy dietil-ketál vagy etilén-dioxi-ketál vagy dietil-tio-ketál vagy etilén-ditio-ketál formájában,
- az előzőekben ismertetett vegyületekben a savas csoport kívánt esetben primer vagy szekunder aminnal lehet amidálva, például metilén-kloridban, például 1-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében szobahőmérsékleten:
- a savas csoport védve lehet például könnyen lehasítható észterrel képzett észter formájában, igy benzil- vagy terc-butil-észter- vagy a peptidkémiából ismert más észter formájában.
Következőkben ismertetjük azokat a reakciókat, amelyeket kívánt esetben vagy szükséges esetekben folytatunk le az (l·). (b). (b). (l·). Os). (U). (b). (le) és (Γ) vegyületekkel.
a) Az előzőekben felsorolt vegyületek kívánt esetben az adott esetben jelenlévő karboxilcsoporton észterezhetők, ezt szakember számára ismert módon folytatjuk le.
b) Az észtercsoport adott esetben savas csoporttá alakítható, kívánt esetben szakember számára ismert módon, különösen lúgos hidrolízissel, például nátrium-karbonátot vagy • · kálium-karbonátot alkoholos közegben, így például metanolban használva, vagy savas hidrolízissel sósavat vagy kénsavat használva.
c) A -C-Ο-Ετ észter csoporton, ahol Et jelentése adott
II esetben helyettesített és adott esetben védett alkil- vagy arilcsoport, lefolytatott addíciós reakció a -C - C - E2
II o e4 e3 általános képletű csoporttá történő átalakítással lefolytatható E3 e4
ható különösen a -C-E2 általános képletű karbonátionnal, ahol E2, E3 és E4 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, alkil- alkil-tio-aril-, alkil-szulfoxid-, aril-szulfoxid, alkil-szulfon-, aril-szulfon-, acilcsoport, szabad, sóvá alakított vagy észterezett vagy amidált karboxilcsoport, és az alkil-, alkil-tio- és arilcsoportok adott esetben az előzőekben megadott módon helyettesítettek, és adott esetben védettek, történő reagáltatással.
Egy ilyen reakciót különösen a kísérleti részben leírt módon, vagy pedig szakember számára ismert módon folytatunk le.
d) A vegyületekben adott esetben lévő cianocsoportot savas csoporttá alakíthatjuk szakember számára ismert módon például kettős hidrolízissel, amelyet savas közegben, például kénsav, jégecet és víz elegyében folytatunk le, és ezt a három vegyületet előnyösen egyenlő arányban alkalmazzuk,
- 42 vagy lefolytathatjuk a reakciót nátrium-karbonát, etanol és víz jelenlétében visszafolyatás közben.
e) A savas csoportnak amidcsoporttá történő átalakítását különösen úgy folytatjuk le, hogy először például SOCI2vel szakember számára ismert módon előállítjuk a savkloridot, majd az előzőekben ismertetett módon vagy pedig a sav közvetlen amidálásával lefolytatjuk az amidálási reakciót.
A (11) képletű vegyület például előállítható a savas csoportnak savkloriddá történő átalakításával, különösen SOCI2 felhasználásával oldószerben, így például toluolban vagy benzolban, majd (12) képletű amin reagáltatásával.
Az így kapott amidot kívánt esetben különösen Lawessonreagenssel toluolban tio-amiddá alakíthatjuk.
f) Az adott esetben szabad vagy észterezett karboxilcsoport kívánt esetben szakember számára ismert módon alkoholos csoporttá alakítható, az adott esetben észterezett karboxilcsoport kívánt esetben szakember számára ismert módon, különösen lítium-alumínium-hidriddel oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy etil-éterben redukálható az alkoholos csoporttá.
Az adott esetben szabad karboxilcsoport kívánt esetben alkoholos funkciós csoporttá redukálható, különösen bór-hidriddel.
g) Az adott esetben jelenlévő alkoxicsoport, különösen a metoxicsoport kívánt esetben szakember számára ismert körülmények között hidroxilcsoporttá alakítható, például bór-tribromiddal oldószerben, így például metilén-kloridban vagy
- 43 piridin-hidrobromiddal vagy -hidrokloriddal vagy hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-kloriddal vízben vagy trifluor-ecetsavban visszafolyatás közben.
h) Az adott esetben jelenlévő alkoholos csoport kívánt esetben aldehid, vagy savas csoporttá alakítható oxidálással szakember számára ismert körülmények között, így például mangán-oxiddal az aldehidek, vagy Jones-reagenssel a savak előállítása esetén.
i) j) A formilcsoportnak karbamoilcsoporttá, és a karbamoilcsoportnak nitrilcsoporttá történő átalakítását különösen R3 és R4 esetén végezzük szakember számára ismert körülmények között, így például a keto-nitril átvezetésével és aminnal történő helyettesítéssel (Chem. Comm. 1971, 733. oldal).
k) Az adott esetben jelenlévő nitrilcsoport kívánt esetben tetrazolilcsoporttá alakítható szakember számára ismert körülmények között, így például fém-azidnak, például nátrium-azidnak vagy trialkil-ón-azidnak a nitrilcsoporton történő cikloaddíciójával, mint azt leírja a J. Organometallic Chemistry, 33. 337 (1971) Kozima S. és munkatársai irodalmi hely.
l) Az adott esetben jelenlévő alkil-tio- és aril-tio-csoportok kívánt esetben a megfelelő szulfoxid- vagy szulfoncsoporttá alakíthatók szakember számára ismert körülmények között, például persavval, így perecetsavval vagy m-klór-perbenzoesavval vagy ózonnal, oxonnal, nátrium-perjodáttal oldószerben, például metilén-kloridban vagy dioxánban szobahőmérsékleten lefolytatott reakcióval.
- 44 A szulfoxidcsoport képezhető ekvimoláris mennyiségű alkil-tio- és aril-tio-csoportot tartalmazó elegyből, különösen persavval.
A szulfoncsoport képezhető alkil-tio- és aril-tio-csoportot tartalmazó vegyületek elegyéből feleslegben alkalmazott reagenssel, így különösen persavval.
m) Az adott esetben jelenlévő szulfid-, szulfoxid- és szulfoncsoportok kívánt esetben a megfelelő szulfoximin-csoporttá alakíthatók szakember számára ismert körülmények között, a szulfoximin-csoportot tartalmazó vegyületek előállítását példaszerűen nem-korlátozó értelemben a következőkben ismertetjük.
Az N-(aril-szulfonil)-szulfoximinek előállítására például abban az esetben, ha az arilcsoport toluilcsoport, a szulfoximin-származékot p-toluol-szulfonil-nitridnek a megfelelő szulfoxiddal, azaz -S(O)CH3 képletű csoportot tartalmazó vegyülettel, előnyösen réz jelenlétében lefolytatott reakciójával állíthatjuk elő például a J. A. C. S. 95. 4287. oldal (1973) Johnson C. R. és munkatársai irodalmi helyen leírtak szerint.
Egy másik alkalmazható eljárás szerint az N-tozil-szulfilimint, amelyet szulfidból például klóramin „T”-vel állítottunk elő, oxidálószerrel, így például nátrium-hipoklorittal kezeljük fázisátvivő körülmények között például a J. Org. Chem. 49. 2282. oldal (1984) Akutagawa K. és munkatársai irodalmi helyen leírtak szerint.
n) Az oxocsoportnak tioxocsoporttá történő átalakítását különösen Lawesson-reagensel végezhetjük az előzőekben
- 45 megadott körülmények között.
o) A C- acilcsoportnak a -C- általános képletű csoporttá
II II o n-o-r6 történő átalakítását különösen hidroxil-amin-származékkal, így -NH2-O-Re csoportot, ahol R6 jelentése a megadott, tartalmazó vegyülettel alkoholos oldószerben, így például metanolban vagy etanolban történő kondenzációs reakciójával állítjuk elő. A C- acilcsoportnak a (9) általános képletű csoporttá
II o
történő átalakítását különösen hidrazinszármazékkal, így a (XXI) általános képletű vegyülettel, ahol R7 és R8 jelentése a megadott, végezzük alkoholos oldószerben (például metanolban vagy etanolban).
p) A savas csoportnak tetrazolil-karboxil-csoporttá történő átalakítását lefolytathatjuk például a savas csoportnak először a már megadottak szerint savkloriddá történő átalakításával, savkloridnak szakember számára ismert módon réz(l)-cianiddal történő átalakításával és így a -C-C=N képletű csoporII o
tót tartalmazó vegyületet kapjuk, amely a (11) képletű csoporttá, például Sn(Bu)3N3-mal alakítható toluolban.
q) A béta-keto-szulfoxid-csoportnak alfa-keto-tio-észter-csoporttá történő átalakítását lefolytathatjuk a keto-szulfoxidnak alfa-helyzetben végzett brómozásával, például Nbróm-szukcinimiddel például metilén-kloridban, majd Pummerer-reakcióval trifluor-ecetsav és metilén-klorid elegyében vagy kénsav és dioxán elegyében.
- 46 Az előzőekben ismertetett c) és q) átalakítások például az 1) reakcióvázlat szerint folytathatók le, ahol a képletekben R/ és R’4 jelentése a megadott, és Rz és R’z jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük az előzőekben megadott, adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport.
Ennek a reakcióvázlatnak megfelelő reakciót a kísérleti részben a 4. előállítási példában ismertetünk.
r) A karbamátcsoportnak karbamidcsoporttá, és különösen a szulfonil-karbamát-csoportnak szulfonil-karbamid-csoporttá történő átalakítását lefolytathatjuk például oldószerben, például toluolban visszafolyatási hőmérsékleten megfelelő amin jelenlétében.
s) A védőcsoportoknak, például az előzőekben felsorolt védőcsoportoknak az eltávolítását szakember számára ismert módon, különösen savas hidrolízissel végezzük, és ennek során savként például sósavat, benzol-szulfonsavat-, p-toluolszulfonsavat, hangyasavat, trifluor-ecetsavat vagy katalitikus hidrogénezést alkalmazunk. A ftálimido-csoportot hidrazinnal távolíthatjuk el.
Megfelelő alkalmazható védőcsoportok ismerhetők meg például a BF 2 499 995 helyről.
t) A kapott vegyületek kívánt esetben ásványi vagy szerves savval vagy ásványi vagy szerves bázissal szakember számára ismert módon alakíthatók sóvá.
u) Vegyületek optikailag aktív alakjai adott esetben a racém vegyületek rezolválásával állíthatók elő szakember számára ismert módszerek szerint.
···· · ·· · • · * « · · ··· a ····· k · · · · · · ··· ··· ·· ·
- 47 Ilyen reakciókat ismertetünk az előállítási példákban és a példákban.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek angiotenzin II receptor antagonista hatásúak, és így az angiotenzin II hatását, különösen érszűkítő hatását gátolják a miocitáknál.
Ezeknek a tulajdonságoknak alapján a vegyületek alkalmazhatók gyógyászati készítményként, és ezek is találmányunk tárgyát képezik, a gyógyászati készítmények egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak bármilyen lehetséges racém vagy optikailag aktív izomer alakban, vagy gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savval képzett addíciós sója formájában.
Találmányunk tárgyát képezik különösen olyan gyógyászati készítmények, amelyek az (lA), (lB) vagy (lD) általános képletű vegyületet tartalmazzák, ahol ezek a vegyületek bármilyen lehetséges racém vagy optikailag aktív izomer alakban vagy gyógyászatilag elfogadható ásványi sagy szerves savval képzett savaddíciós sóik formájában lehetnek jelen.
Különösen előnyösen találmányunk tárgyát olyan gyógyászati készítmények képezik, amelyek a következő (I) általános képletű vegyületeket vagy ezeknek gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savval képzett addíciós sóit tartalmazzák:
2-buti 1-1 -<2’-{[ciklohexil-metil)-amino-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil>-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-ecetsav,
- 48 etil-2-butil-4-(metil-tio)-béta-oxo-1 -{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen i I )-4-i l-m éti I}-1H-imidazol-5-propanoát,
2-butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-N-(1 H-tetrazol-5-il)-1 H-imidazol-5-karboxamid,
2-butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-i l-meti I}-1 H-i mid azol-5-ecetsav,
4’-{2-butil-5-[2-(metil-szulfinil)-acetil]-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1-il-metil}-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid,
4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-N-(2H-tetrazol-5-il)-1 H-imidazol-5-karboxamid,
2-butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-N-(fenil-metil)-1-{2’-[fenil-metH-amino-karbonílJ-amino-szulfonilJ-íl, 1 ’-bifenil)-4-il-meti I}-1 -H-imidazol-5-acetamid,
4’-{4-(metil-tio)-5-[2-(fenil-szulfinil)-acetil]-2-propil-1H-i midazol-1 - il}-metil-N-(fenil-metil-amino-kar boni l)-( 1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid, éti l-2-butil-4-(m éti l-tio)-béta-oxo-1 -{2'-[(feni l-meti l-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-propanoát,
4’-{2-butil-5-[2-(4-fluor-fenil)-szulfonil-acetil]-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1 -il-metil}-N-(fenil-metil-a mi no-karboni 1)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid, • · • · · ·
- 49 2-butil-4’-{4-(metil-tio)-5-[(1 H-tetrazol-5-il)-karbonil]-1 H-imidazol-1 -il-metil}-N-(fenil-metil-annino-karboni 1)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid,
4’-{2-butil-4-(metil-tio)-5-[(1 H-tetrazol-5-il)acetil]-1 H-imidazol-1-il-metil}-N-(fenil-metil)-amino-karboni 1)-(1,1 ’-bife η i I )-2-szulfonamid,
4’-{4-( meti l-tio )-5-[ (f e nil-szulf ini I )-aceti I ]-2-prop i 1-1 H-imidazol- 1 -il-metil}-N-(2-tienil-metil-amino-karbo ni 1)-(1, Γ-bifenil)-2-szulfonamid, (±)-N-{(ciklopentil-metil-amino-karbonil)-4’-”4-(metil-tio)-5-[(fenil-szulfinil)-acetil]-2-propil-1 H-imidazol-1 - i l-m etil}-(1 ,r-bifenil)-2-szulfonamid, (±)-N-{4’-(4-(metil-tio)-5-[(fenil-szulfinil)-acetil]-2-propil-1 H-imidazol-1-il-metil}-(1,1 ’-bifenil)-2-il}-szulfonil-ciklopentán-propánamid.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmazhatók érmozgató képességgel és teljes vérvolumenű rendellenességekkel kapcsolatos kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére, ilyenek a miokardiális infarktus és ennek következményei, a szívelégtelenség, a veseelégtelenség, az angina pectoris, a hiperaldoszteronizmus, az artériás magas vérnyomás és ennek következményei. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk zöldhályog, érelmeszesesedés, a zsigeri görcsök különböző típusai kezelésére és idegsejti védőanyagokként, valamint érplasztikai műtétek után a kialakuló érszűkület megakadályozására.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények különösen antihipertrófiás és antifibrotikus hatásúak a szívnél és az ér• · ···* · *··♦·· ··· ··· » 1 ·
- 50 rendszerben. A készítmények különösen előnyösen alkalmazhatók a kardiovaszkuláris rendellenességek megakadályozására, különösen a diabéteszhez kapcsolódó mikrokeringési rendellenességek kezelésére.
A készítmények alkalmazhatók a gyomor-bél-rendszer rendellenességeinek és nőgyógyászati rendellenességeknek a kezelésére, különösen méh ellazulásának az elérésére.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmazhatók emlékezeti rendellenességek, észlelési rendellenességek és a szorongás kezelésére is.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények legalább egy, előzőekben definiált vegyületet tartalmaznak hatóanyagként.
A gyógyászati készítményeket adagolhatjuk bukkálisan, rektálisan, parenterálisan vagy lokálisan, így topikusan a bőrön vagy a nyálkahártyán vagy intravénás vagy intramuszkuláris úton injekcióval.
A készítmények lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotúak, és a gyógyszeriparban szokásos kialakításúak, így például sima vagy cukorbevonatú tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, zselék és aeroszolok, és ezeket a készítményeket ismert módon állítjuk elő. A hatóanyagot a gyógyászati készítményeknél általánosan használt segédanyagokkal keverjük össze, ilyenek a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a kakaóvaj, a vizes és nemvizes hordozóanyagok, az állati és növényi eredetű zsírok, a paraffinszármazékok, a glikolok, a különböző nedvesí-tő-, diszpergáló- és emulgeálószerek és konzerválószerek.
Az alkalmazott terméktől függően a szokásos adag a kezelt betegnél például 1-100 mg/nap felnőtt esetén orális adagolásnál.
Bizonyos (II), (IX) és (XX) általános képletű vegyületek ismertek, és az EP 168 950 szerint állíthatók elő.
Más (II), (IX) és (XX) általános képletű vegyületek az EP 0 465 368 szerint állíthatók elő, vagy pedig az 1-6 előállítási példák szerint szintetizálhatók.
Bizonyos (II), (IX) és (XX) általános képletű vegyületek kereskedelemben hozzáférhetőek, ilyenek például a következők:
(II) általános képletű vegyületek:
2-fenil-imidazol,
2-(metoxi-metil)-imidazol,
2-propil-imidazol
2-izopropil-imidazol,
2-etil-imidazol,
2-metil-imidazol, (IX) általános képletű vegyületek:
4-m éti l-2-fenil-i mid azol,
2,4-dimetil-imidazol,
2-etil-4-metil-imidazol.
A kereskedelemben hozzáférhető (XX) általános képletű vegyületeket az EP 0 465 368 és az EP 0 503 162 ismerteti.
Bizonyos (II), (IX) és (XX) általános képletű vegyületek előállíthatok másik (II) vagy (IX) általános képletű vegyületből • · · ·
- 52 például egy vagy több, az előzőekben az a) - u) pont alatt ismertetett átalakítás szerint.
Bizonyos (IX) és (XX) általános képletű vegyületek előállíthatok az előzőekben definiált (II) általános képletű vegyületnek monohalogénezésse, a (PJ általános képletű vegyületté, ahol R1! és P jelentése a (II) általános képletnél megadott, történő átalakításával, majd a kapott (PJ általános képletű vegyületnek szakember számára ismert módon halogén-fém kicserélési reakcióban történő átalakításával, majd szintén szakember számára ismert módon megfelelő elektrofil vegyülettel történő átalakításával, különösen a (III) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű vegyületté történő átalakításánál leírtak szerint. Ugyanezzel az eljárással bizonyos (IX) és (XX) általános képletű vegyületek az előzőekben definiált (III) általános képletű vegyietekből is előállíthatok. Megjegyezzük, hogy az EP 0 465 368 helyen leírt (XXII) általános képletű vegyület, ahol R’, és M jelentése a megadott, hő hatására elszappanosítható, majd dekarboxi-lezhető, és így a (IX) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
Ezt az eljárást a kísérleti részben mutatjuk be.
Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol R^ jelentése alkil-tio-csoport, előállíthatok vagy az előzőekben definiált (II) általános képletű vegyületekből vagy kereskedelemben hozzáférhető vegyületekből, így különösen 2,4,5-tribróm-imidazolból, 4,5-dibróm-2-fenil-imidazolból a (III) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál leírt módon.
• ·
- 53 A (Vili) általános képletű kiindulási vegyületek kereskedelemben hozzáférhetők vagy szakember számára ismert módon előállíthatók.
A (IVa). (IVb), (Vla), (Vlb), (Vlc), (XII) és (XV) általános képletű kiindulási vegyületek kereskedelemben hozzáférhetők, különösen például (IVa) általános képletű vegyületek: szek-butil-diszulfid, etil-diszulfid, izopropil-diszulfid, metil-diszulfid, benzil-diszulfid, fenil-diszulfid, propil-diszulfid, (IVb) általános képletű vegyületek: metil-metán-tioszulfonát, (Vla) általános képletű vegyületek: metil-klór-formiát, benzil-klór-formiát, izobutil-klór-formiát, etil-klór-formiát, N-propil-klór-formiát, (Vlb) általános képletű vegyületek: dimetil-karbonát, dietil-karbonát, (Vlc) általános képletű vegyületek: di-terc-butil-oxalát, dietil-oxalát, dimetil-oxalát, (XII) általános képletű vegyületek: etil-tiofén-2-glioxilát, etil-3-metil-2-oxo-butirát, etil-fenil-glioxilát, metil-piruvát, metil-benzoil-formiát, (XV) általános képletű vegyületek: metil-izocianát, 2-(metoxi-karbonil)-fenil-izocianát, benzil-izocianát, ciklohexil-izocianát, N-propil-izocianát, allil-izocianát, fenil-izocianát.
Bizonyos (Vili) általános képletű vegyületek előállítási eljárását az EP 0 465 368 ismerteti.
A (Vili) általános képletű vegyületek előállítását a szakirodalom is ismerteti, így például példák találhatók az US-PS • · · ·
- 54 4 880 804 helyen, és például a Chemistry and Industry 1987. szeptember 7. Howard és Colquhoun 612-617. oldalak irodalmi helyen.
Találmányunk tárgyát képezik végül új ipari termékként és különösen az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló intermedierekként a (II), (III), (V) és (VII) általános képletű vegyületek abban az esetben, ha P jelentése -CH2-O-CH2-OMe, -CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3, -CH2-O-CH3i
MeO-θ- CH2 vagy -CH2-N<^ .
Azt tapasztaltuk, hogy az angiotenzin II receptoroknak két altípusa van, az ATt és AT2 receptor. Bizonyos találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek nem csak az AT3 receptorral, hanem az AT2 receptrorral szemben is affinitást mutatnak.
Ezért találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeknek olyan gyógyászati készítmények előállítására szolgáló alkalmazása, amely gyógyászati készítmények az angiotenzin II AT3 és AT2 receptorainak abnormális stimulálásából eredő betegségek kezelésére alkalmasak.
Találmányunk tárgyát képezi különösen az (I) általános képletű vegyületeknek olyan gyógyászati készítmények előállítására szolgáló alkalmazására, amely készítmények alkalmasak az artériás magas vérnyomás, az infarktus utáni állapotok, a szívelégtelenség kezelésére és megelőzésére, valamint az érplasztikai műtétek után az érszűkület kialakulásának a kezelésére.
• · · · «·· ··· · β ·
- 55 Találmányunk tárgyát képezik különösen az (I) általános képletű vegyületeknek veseelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazása.
Találmányunk tárgyát képezi (I) általános képletű vegyületeknek olyan gyógyászati készítmények előállítására szolgáló alkalmazása is, amely készítmények a kardiovaszkuláris rendellenességek, különösen a diabéteszhez kapcsolódó mikrokeringési rendellenességek kezelésére és megakadályozására alkalmasak.
A következő nem-korlátozó példák találmányunkat szemléltetik.
1. előállítási példa
Etil-2-butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-1 -{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-acetát
A lépés:
4’-[(2-Butil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1 -il-metil]-N-(dimetil-amino-metilén)-(1,1 ’-biten il)-2-szulfona mid
a) 2-Butil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol
760 mg etil-2-n-butil-4-(metil-tio)-imidazol-5-karboxilátot, amelyet az EP 0 465 368 szerint állítottunk elő, beviszünk 15 cm3 NaOH-oldatba (2n). A reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk 24 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet 50 cm3 vízzel hígítjuk, 3 x 20 cm3 CH2CI2-vel extraháljuk, 20 cm3 vízzel mossuk és szárítjuk. így 535 mg kívánt terméket kapunk.
Op.: 64 ’C.
• · · • · · · · • « * · · • · *
- 56 IR spektrum (CHCI3)
C=O kötés hiányzik =C-NH 3452 cm'1 konjugált rendszer 1596-1502 cm'1
b) 4’-[2-Butil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1 -il-metil]-N-(dimetil-amino-metilén)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid g de-2-butil-4-(metil-tio)-1 H-imidazolt feloldunk 120 cm3
THF-ben. A kapott narancssárga színű oldathoz lassan hozzáadjuk 1,55 g nátrium-hidridnek olajban készített 50 %-os diszperzióját. A hőmérséklet 25 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 30 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd beviszünk 14 g 4’-(bróm-metil)-N-(dimetil-amino-metilén)-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamidot. A reakcióelegyet a gázfejlődés befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük, ez mintegy 3 óra, majd a reakcióelegyet felveszük vízben, etil-acetáttal extraháljuk, a kapott reakcióelegyet szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva kromatográfiásan elválasztjuk, izoéterrel elkeverjük, szűrjük és szárítjuk. így 9,35 g kívánt terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.
Op.: 148 °C.
IR spektrum: CHCI3 =C-NH- kötés hiányzik
-SO2-N = C-N / 1627 cm'1 aromás,
1593-1564-1516-1500 cm'1 heteroaromás
- 57 B lépés:
4’-[5-bróm-2-butil-4-(metil-tio)-1 H-im idazol-1-il-metil]-N-(dimetil-amino-metilén)-(l ,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
10,4 g A lépés szerinti terméket feloldunk 450 cm3
CH2CI2-ben és az oldathoz hozzáadunk 3,9 g N-bróm-szukcinimidet.
·· ··
A reakcióelegyet mintegy 15 percig keverjük szobahőmér-
sékleten, majd vízzel és sós vízzel mossuk, dekantáljuk,
szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban 50 °C hőmér-
sékleten lepároljuk. Izoéterrel történő elegyítés, szűrés és
szárítás után 11,8 ι g kívánt terméket : (színtelen kristályos
anyag) kapunk.
Op.: 158 ’C.
IR spektrum: CHCh
-N=CH-N<^ 1628 cm1
aromás és
heteroaromás 1592-1546 cm*1
Mikroanalízis: Br
számított (%): 14,54
kapott (%) : 14,4-14,7
C lépés:
Etil-2-butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-1-{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-acetát
11,8 g B lépés szerinti terméket feloldunk 160 cm3 THFben. A kapott oldathoz hozzáadunk 17,5 cm3, éterben készí• · · ·
- 58 tett 1 m izopropil-magnézium-klorid-oldatot úgy, hogy a hőmérsékletet nem hagyjuk 25 °C fölé emelkedni. A reakcióelegyet mintegy 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd lassan hozzáadunk 4 cm3 etil-piruvátot. A keverést még mintegy 1 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd beadagolunk 1 cm3 etil-piruvátot és a keverést ismét mintegy 1 órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyet felvesszük 200 cm3 10 %-os NH4CI-oldatban, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd szárítjuk, mintegy 200 cm3 térfogatra bepároljuk, szűrjük, és a kapott kristályokat szárítjuk. így 6 g kívánt terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.
Op.: 208-210 °C.
IR spektrum: CHCI3 Komplex OH C=O
C = N
Heterociklusos + aromás
UV spektrum:
1) EtOH-ban
3530 cm'1 1722 cm1 1626 cm'1
1565, 1518 cm infl. 274 nm ε = 3100 infl. 231 nm ε = 23000 2) EtOH/HCI n/10 elegyében infl. 238 nm ε = 30000 infl. 273 nm ε = 3400
- 59 2. előállítási példa
E ti l-2-metil-4-(m éti l-tio)-1 -{2 '-[(dimeti l-am ino-metilén)-amino-szulfonil]-(1, r-bifenil)-4-il-metil}-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát
A lépés:
4I5-Dibróm-2-metil-1-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-1 H-imidazol
A terméket két egymást követő reakcióban állítjuk elő.
1) A 2-metil-itnidazol védése
6,8 g 2-metil-imidazolt feloldunk 250 cm2 3 THF-ben, és kis részletekben hozzáadunk a kapott oldathoz 4 g 50 %-os olajos nátrium-hidridet. A reakció exoterm. A reakcióelegy hőmérsékletét mintegy 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegybe becsepegtetünk 17,5 cm3 SEM-kloridot. A kapott reakcióelegyet mintegy 20 percig keverjük 20 °C hőmérsékleten, a feleslegben lévő nátrium-hidridet 20 % vizet tartalmazó THF adagolásával hidrolizáljuk. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban és vízzel mossuk. A kapott szerves fázist összegyűjtjük és szárítjuk. így sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként CH2CI2/metanol (90:10) elegyét használva. így 14 g védett terméket kapunk.
2) Brómozás
Az előzőek szerint kapott védett terméket feloldjuk 250 cm3 CH2CI2-ben. A kapott oldathoz kis részletekben hozzáadunk 25 g N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet mintegy • · · ·
- 60 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kiadós mennyiségű vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után 13,4 g kívánt terméket (homogén sárga olaj) kapunk.
IR spektrum: CHC13 =C-NH- kötés nincs jelen
Konjugált rendszer 1520 cm'1
-SiI 1253 cm'1
862 cm'1 840 cm'1
B lépés
Etil-2-m éti I-1 -{[2-(trimetil-szi lil)-etoxi]-metil}-5-( meti l-tio) -alfa-oxo-1 H-imidazol-4-acetát g A lépés szerinti terméket feloldunk 20 cm3 vízmentes THF-ben vízmentes légkörben. A kapott oldatot ezután lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és a hőmérsékletnek -78 °C-on történő tartása közben hozzáadunk 5,6 cm3 1,5 m, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot. A kapott reakcióelegyet mintegy 10 percig keverjük -78 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegybe beviszünk 0,76 cm3 dimetil-diszulfidot, majd a hőmérsékletet hagyjuk lassan 20 °C-ra emelkedni, és a keverést mintegy 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután ismét lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és mint az előzőekben, hozzáadunk 5,5 cm3 1,5 m, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet mintegy 10 percig keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd egyszerre beadagolunk 5,5 cm3 dietil-oxalátot. A reakcióelegyet mintegy 30 percig keverjük szoba- 61 • « ·· • ·· hőmérsékleten, majd jéghideg vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk, így barna olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát/ciklohexán (50:50) elegyét használva. így 1,63 g kívánt terméket (olaj) kapunk.
IR spektrum: CHCI3
C = O 1738-1 673 cm'1
Konjugált rendszer 1538 cm'1
I
-Si- 1502 cm1
C lépés:
Etil-2-metil-5-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-4-acetát 1,6 g B lépés szerinti terméket feloldunk 30 cm3 CH2CI2ben és az oldathoz hozzáadunk 10 cm3 trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet ezután mintegy 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk, így 920 mg kívánt terméket (sárga olaj) kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben.
IR spektrum: CHCI3 =C-NH 3415 cm’1
1716-1633 cm1 1530-1502 cm1
C=O
Konjugált rendszer
- 62 D lépés:
Éti I-2-meti 1-4-( meti l-tio)-1 {2’-[(di metil-amino-meti lén )-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát
880 mg C lépés szerinti terméket feloldunk 10 cm3 vízmentes DMF-ben, és a kapott oldathoz egymás után hozzáadunk 800 mg kálium-karbonátot, majd 2,2 g 4’-(bróm-metil)-N-[(dimetil-amino)-metilén]-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamidot.
A reakcióelegyet mintegy 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott sárga szuszpenziót vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk, így sárga gyantát kapunk, amelyet szilikagélen tisztítunk, eluálószerként etil-aceátot használva. így 1, IR spektrum: C H C13 =C-NH kötés hiányzik C=O észter másik C=O
C=N aromás heteroatom g kívánt terméket kapunk.
1735 cm’1 1629 cm'1 (F)
1750 cm'1 1516 cm'1
3. előállítási példa
Etil-1-[(2’-(amino-szulfonil)-(1,1 ’-bifen il)-4-i l-metil]-4-(meti l-tio)-alfa-oxo-2-propi 1-1 H-imidazol-5-acetát
A lépés:
4,3-Dibróm-2-propil-1-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-1Himidazol
- 63 Az eljárást a 2. előállítási példa példa A lépése szerint folytatjuk le, 2-metil-1 H-imidazol helyett 2-propil-1 H-imidazol-t használva. A kívánt terméket két egymást követő reakcióban állítjuk elő.
1) A 2-propil-imidazol védése g 2-propil-imidazolt feloldunk 500 cm3 THF-ben és kis részletekben hozzáadunk 12,5 g 50 %-os olajos nátrium-hidridet. A kapott reakcióelegyhez 53 cm3 SEM-kloridot adunk, majd hidrolízist folytatunk le 20 % vizet tartalmazó THF-fel. így 57,3 g védett terméket kapunk.
2) Brómozás
Az előzőek szerint kapott védett terméket feloldjuk 500 cm3 CH2CI2-ben. A kapott oldathoz 93,5 g N-brómszukcinimidet adunk, így 93,7 g kívánt terméket kapunk.
IR spektrum: CHCI3 =C-NH- kötés nincs jelen konjugált rendszer 1520 cm'1
-Si- 1253 cm'1
I 862 cm''
840 cm 1
B lépés:
Etil-2-n-propil-1-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-5-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imid azo l-4-ace tát
36,7 g A lépés szerinti terméket beviszünk vízmentes légkörben 200 cm3 THF-be, és a kapott reakcióelegyhez -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 63,7 cm3 1,5 m, hexánban készí- 64 tett n-butil-lítium-oldatot, majd 8,62 cm3 dimetil-diszulfidot, és ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezt követően a reakcióelegyhez -78 °C hőmérsékleten az előzőekkel azonos módon hozzáadunk 63,7 cm3 1,5 m, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot, majd 55 cm3 etil-oxalátot. így 11,75 g kívánt terméket kapunk.
IR spektrum: CHCI3
C=O 1737-1672 cm'1 konjugált rendszer
1527 cm'1
-Si1501 cm'1
C lépés:
Etil-2-n-propil-5-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-4-a cetét Az eljárást a 2. előállítási példa C lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként 11 g B lépés szerinti terméket 200 cm3 CH2CI2-ben és 40 cm3 trifluor-ecetsavat használva, így 7,15 g kívánt terméket kapunk.
ÍR spektrum: CHCI3 =C-NH 3413 cm'1
C=O
1714-1633 cm'1 konjugált rendszer
1524-1492 cm'1
D lépés:
Etil-2-n-propil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát
- 65 Az eljárást a 2. előállítási példa D lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként 7 g C lépés szerinti terméket, 100 cm3 DMF-ben és 7,5 g kálium-karbonátot és 15,6 g 4’-(bróm-metil)-N-[(dimetil-amino)-metilén]-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamidot használva, igy 7,83 g kívánt terméket kapunk.
IR spektrum: CHCI3 =C-NH hiányzik
C = O észter 1735 cm'1 másik C=O 1630 cm'1 (F)
C = N
E lépés:
Etil-1 -[2’-(amino-szulfonil)-(1,1 ’-bif e η i I)-4-ί I-m éti I ]-2-propil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát
Az eljárást a 2. példa A dulási vegyületként 7,8 g D etanolban és 30 cm3 tömény g kívánt terméket kapunk.
IR spektrum: CHCI3 -NH2
C=O aromás heteroatom
NH2 def.
lépése szerint folytatjuk le, kiinlépés szerinti terméket 100 cm3 sósav-oldatot használva, így 3,6
3443-3343 cm'1 1734-1627 cm'1 1 593 cm'1 1565 cm'1 1542 cm'1
4. előállítási példa
S-metil-1-[(2’-(amino-szulfonil)-(1,1’-bifenil)-4-il-metil]-2-butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-etán-tioát
- 66 **·· « «· « • «· · · · •·♦ * «·· · • · · »··· ··· ·«· ··
A lépés:
4’-[(2-Butil-5-(metil-szu Ifin il-acetil)-4-(m etil-tio)-1 H-imidazol- 1 -i l-meti l]-( 1,1 ’-bife ni l)-2-szulfonamid
Először a DMSO anionját állítjuk elő 3,36 g 50 %-os olajos nátrium-hidrid bevezetésével. Az NaH olajtartalmát három egymást követő, pentánnal végzett mosással, majd ezt követő szárítással eltávolítottuk, és a kapott anyaghoz hozzáadunk 70 cm3 vízmentes dimetil-szulfoxidot, és a reakcióelegyet 75 °C hőmérsékleten melegítjük mintegy 1 órán át. A hőmérsékletet ezután 0 °C-ra csökkentjük, majd az így kapott DMSO-aniont, 70 cm3 vízmentes THF-et és 9,5 g etil-2butil-1-{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karboxilá-tot, amelyet az EP 0 503 162 szerint állítottuk elő, 70 cm3 vízmentes THF-ben oldva. A kapott reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és mintegy fél órán át keverjük. az így kapott reakcióelegyet 400 cm3 vízbe öntjük. A kapott oldatot 2 n HCI-oldattal pH = 2 értékre megsavanyítjuk, majd 4 x 200 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist 4 x 100 cm3 desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott termék tisztítását szilikagélen végezzük, eluálószerként CH2CI2/metanol (9:1) elegyét használva, így 7,5 g kívánt terméket kapunk.
IR spektrum CHCI3-ban
SO2N=-N hiányzik
NH2 3440-3340 cm’1
1628 cm’1
J··· ··· aromás +
heterociklusos
SO2
SO
- 67 1545-1525-1495 cm'1
1345-1165 cm’1 1050 cm'1
B lépés:
4’-[5-(bróm-metil-szulfinil-acetil)-2-butil-4-(m etil-tio)-1 H-imidazol-1-il-metil]-(1 ,r-bifenil)-2-szulfonamid g A lépés szerinti terméket és 530 mg K2CO3-mat beviszünk reakcióedénybe. Ezután beadagolunk 10 cm3 vízmentes CH2CI2-t, és a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-ra állítjuk be, majd hozzácsepegtetjük 342 mg N-bróm-szukcinimidnek minimális mennyiségű vízmentes CH2CI2-ben készített oldatát. A kapott reakcióelegyhez 100 cm3 CH2CI2-t adunk, és a szerves fázist 3 x 200 cm3 desztillált vízzel és 1 x 100 cm3 telített NaCI-oldattal mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 1,09 g kívánt terméket kapunk.
IR spektrum CHCI3-ban
NH2 3440-3344 cm'1 >=O 1634 cm’1 konjugált rendszer 1542-1 520 cm'1 + aromás + NH2
C lépés:
S-M etil-1 -[(2’-(amino-szulfonil)-(1,1’-bifenil)-4-il-metil]-2-butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-2-propil-1 H-imidazol-5-etán-tioát • · ·
- 68 6,8 g B lépés szerinti terméket feloldunk 60 cm3, 25 cm3 q
TFH-t és 75 cm CH2CI2-t tartalmazó elegyben, és a metilén-klorid visszafolyatási hőmérsékletén a reakcióelegyet mintegy 5 órán át forraljuk. A kapott reakcióelegyet telített NaHCO3-oldattal történő kezeléssel pH = 5-6 értékre semlegesítjük, majd 2 x 200 cm3 etil-acetáttal extraháljuk, 1 x 100 cm3 telített NaCI-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A reakcióelegy tisztítását szilikagélen végezzük eluálószerként AcOEt/ciklohexán (5:5) elegyét használva. így 2,7 g kívánt terméket kapunk.
IR spektrum CHCI3-ban
NH2 3445-3350 cm’1 >=O 1670-1614 cm'’ aromás 1542 cm'1 - 1518 cm'1 + heteroaromás + NH2 dif.
5. előállítási példa
Etil-1-[2’-(amino-szulfonil)-(1,r-bifenil)-4-il-metil]-4-(meti I-tio )-2-propil-1 H-imidazol-5-karboxi lát
A lépés:
Etil-ciano-[(1-oxo-butil)-amino]-acetát g etil-(hidroxi-imino)-ciano-acetátot, 40 cm3 tetrahidrofuránt, 11,5 cm3 vajsavanhidridet és 2,5 g platinát összekeverünk, és az elegyet hidrogénlégkörben telítődésig keverjük. Szűrés és 5 x 15 cm3 etil-éterrel történő átöblítés után az étert lepároljuk, kis részletekben hozzáadunk 200 cm3 G oldatot, majd az elegyet elválasztjuk, 3 x 10 cm3 G oldattal
« · · • · · « · • · · · ·
- 69 mossuk, és mintegy 75 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott terméket mintegy 10 cm3 térfogatra pároljuk be, hozzáadunk 50 cm3 G oldatot, és az egészet 30 percig kristályosítjuk szobahőmérsékleten, majd elválasztjuk, 3x3 cm3 G oldattal mossuk, és mintegy 75 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 5,73 g kívánt terméket kapunk.
Op.: 110 °C.
Átkristályosítás analízis céljára:
540 mg előzőek szerint kapott terméket feloldunk 50 cm3 izopropil-éterben visszafolyatás közben, majd az elegyet szűrjük, bepároljuk, a visszamaradó anyagot mintegy 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, elválasztjuk, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 440 mg kívánt terméket kapunk.
Op.: 110 ’C.
Mikroanalizis a C9H14N2O3 összeképlet alapján = 198,22
C H Ν O
számított (%) 54,53 7,12 1,13 24,22
kapott (%) 54,5 7,2 14,0
IR spektrum CHCI·,
=C-NH -3430 cm'1
-C = N -2245 cm'1
C=O 1758 cm 1 észter
1692 cm'1 amid
amid II
1492 cm
- 70 B lépés:
Etil-3-amino-2-[(1-oxo-butil)-amino]-3-(metil-tio)-2-propenoát
1,4 ml trietil-amint hozzáadunk 20 g A lépés szerint előállított nitrilnek 400 ml etanolban készített oldatához, és a reakcióelegyet lehűtjük mintegy -10 °C hőmérsékletre, és átbuborékoltatással beviszünk 22 g metil-merkaptánt. A reakcióelegyet mintegy 72 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. A feleslegben lévő metán-tiolt eltávolítjuk, az etanolt lepároljuk, a visszamaradó anyagot G benzinnel elkeverjük, szűrjük és szárítjuk. így 24,3 g kívánt terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.
Op.K115:120-1 24 °C
Mikroanalízis a C10H18N2O3S összegképlet alapján = 246,33
c H N S
számított (%) 48,76 7,37 11,37 13,02
kapott (%) 48,6 7,5 11,4 12,6
IR spektrum CHCU
=c-nh2 3500, 3412 cm'1
=C-NH 3365,3275 cm'1
C=O komplex 1665 cm’1
C=C és NH2 def. 1592 cm’1
amid II 1488 cm'1
UV spektrum EtOH-ban
max 220 nm ε = 5500
max 291-292 ε = 19400 • · · ·
- 71 C lépés:
Éti l-4-( metil-tio)-2-propi 1-1 H-imidazol-5-karboxilát
12,9 g 4-(dimetil-amino)-piridinnek 90 cm3 metilén-kloridban készített oldatát hozzáadjuk 20,1 g foszfor-pentakloridnak 300 cm3 metilén-kloridban készített, mintegy -70 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához. A reakcióelegy hőmérsékletét mintegy további 15 percen keresztül mintegy -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadjuk 12 g B lépés szerinti terméknek 120 cm3 metilén-kloridban készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk mintegy 22 órán át. A kapott reakcióelegyet 2,5 liter víz/jég elegybe öntjük, és mintegy 60 g nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával semlegesítjük. A keverést ismét mintegy 30 percen keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet dekantáljuk, 500 cm3 CH2CI2-vel extraháljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert mintegy 50 °C hőmérsékleten lepároljuk. A tisztítást szilikagélen kromatográfiásan végezzük, eluálószerként CH2CI2/AcOEt (90:10) elegyét, majd CH2CI2/AcOEt (80:20) elegyét használva. Az oldószereket mintegy 50 °C hőmérsékleten lepároljuk, a visszamaradó anyagot G benzénnel elkeverjük, szűrjük és szárítjuk. így 7,4 g kívánt terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.
θΡ·Κ95· ’C.
Mikroanalízis a C10H16N2O2S összegképlet alapján = 228,32 • · · · • · ··· · ····· • · · · · · · «·* ··· «· · c
Számított (%): 52,61
Kapott (%); 52,7
IR spektrum CHCI3 =C-NH komplex C=) max. heterociklus
UV spektrum EtOH-bán
Max. 213-214 nm
Infl. 229 nm
H N S O
7,06 12,17 14,04 14,02
7,3 12,2 14,0
3440-3260 cm -1672 cm 1
1542-1498 cm ε = 14500 ε = 7200
Max. 286 nm ε = 12200
UV spektrum EtOH/HCI n/10 elegyében Max. 238 nm ε = 6800
Max. 277 nm ε = 9600 alaphelyzetbe történő visszatérés -> max. 296 nm.
D lépés:
Etil-1-{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1 ,Γ-bifenil )-4-il-meti l}-4-(metil-tio)-2-pro p i 1-1H-imidazol-5-ka rboxilát
8,1 g C lépés szerinti terméket feloldunk 80 cm3 dimetil-formamidban és az oldathoz hozzáadunk 16,1 g 4’-(bróm- metil)-N-(dimetil-amino-metilén)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamidot és 4,9 g kálium-karbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük mintegy 24 órán át. A DMF-et 50 °C hőmérsékleten lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, szűrjük, vízzel mossuk és mintegy 60 CC hőmérsékleten szárít- 73 juk. A kapott termékhez 240 cm3 AcOEt-et adunk, a reakcióelegyet mintegy 30 percig mintegy 50 °C hőmérsékleten keverjük, 160 cm3 hexánt adunk hozzá, szűrjük és szárítjuk.
így 14 g kívánt terméket (sz θΡ·κΐ63· 182 °C.
IR spektrum CHCI3 =C-NH kötés hiányzik C=O
C = N heterociklusos
UV spektrum EtOH-ban
Infl. 230 nm ε max. 287 nm ε ntelen kristályos anyag) kapunk.
1690 cm 1628 cm'1 1504-1565 cm
32000
15500
E lépés:
Etil-1-[2’-(amino-szulfonil)-(1,1’-bifenil)-4-il-metil]-4-(meti l-tio)-2-pro p i I-1 H-imidazol-5-karboxilát
11,2 g D lépés szerinti terméket összekeverünk 200 cm3 etanollal és 100 cm3 tömény sósav-oldattal. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk mintegy két órán át. Az etanolt lepároljuk és a visszamaradó anyagot 400 cm3 vízzel hígítjuk, keverés közben nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel és sós vízzel történő mosás, szárítás és szűrés után az oldószert mintegy 50 °C hőmérsékleten lepároljuk. A tisztítást szilikagélen kromatográfiásan végezzük, eluálószerként AcOEt/hexán 60:40 arányú elegyét használva. így 9,3 g kívánt terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.
• « • · · · ·
- 74 θΡ·κΐ35 ~ 130-132 °C.
IR spektrum CHC13 A kiindulási termék hiányzik
C=O
NH2
Konjugált rendszer + aromás NH2 def.
UV spektrum EtOH-ban
Infl. 210 nm
Infl. 234 nm
Max. 286 nm
1689 cm’’
3444.3340 cm'1
1618-1590-1560-1540-1508 cm'1 ε = 45000 ε = 17000 ε = 15000
6. előállítási példa
A lépés:
2,4,5-T ribróm-1 -{[2-(tri meti l-szil il)-etoxi]-meti l}-1 H-imidazol
3,04 g tribróm-imidazolt feloldunk 20 cm3 vízmentes THF-ben. A kapott oldathoz kis részletekben 550 mg 50 %os olajos NaH-t adunk. A reakcióelegyet 20 percig hagyjuk szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 1,95 ml 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-kloridot. A kapott reakcióelegyet 30 percig hagyjuk szobahőmérsékleten, majd telített NH4CI-oldattal hidrolizáljuk, majd AcOEt-tel extraháljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kromatográfiás kezelést szilikagélen, eluálószerként ciklohexán/AcOEt (9:1) elegyét használva végezzük, és így 4,2 g kívánt terméket (olaj) kapunk.
* · · ·
- 75 • ·· • · ·
B lépés:
2-(n-Propil-tio)-4,5-dibróm-1 -{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-1 H-imidazol
3,48 g A lépés szerinti terméket feloldunk 25 cm3 éterben. A kapott oldathoz 3 ml 3 m, éterben készített EtMgBr-oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percig hagyjuk szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 2,5 cm3 n-dipropil-diszulfidot, ezután 40 cm3 vízmentes THF-et. Az étert ledesztilláljuk, és a visszamaradó reakcióelegyet 20 órán át a THF visszafolyatási hőmérsékletén forraljuk. A kapott reakcióelegyet telített NH4CI-oldattal hidrolízáljuk, majd AcOEt-tel extraháljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Kromatográfiás kezelés után eluálószerként ciklohexán/AcOET (9:1) elegyét használva 2,7 g kívánt terméket (olaj) kapunk.
C lépés:
2-(n-Propil-tio)-4-bróm-5-(metil-tio)-1 -{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-1 H-imidazol
2,4 g B lépés szerinti terméket feloldunk 25 cm3 vízmentes THF-ben. A kapott oldathoz 3 ml 3 m, éterben készített EtMgBr-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 1,08 cm3 dimetil-diszulfidot, és a kapott reakcióelegyet 1 ótán át szobahőmérsékleten hagyjuk, majd telített NH4CI-oldattal hidrolízáljuk, AcOEt-tel extraháljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Kromatográfiás kezelés után eluálószerként ciklohexán/AcOEt (9:1) elegyét használva 1,83 g kívánt terméket (olaj) kapunk.
• »
- 76 D lépés:
2-(n-Propil-tio)-5-( metil-tio)-1 -{[2-(trimetil-szi lil)-etoxi]-metÍI}-1 H-imidazol
7,94 g C lépés szerinti terméket szobahőmérsékleten beviszünk 80 cm3 THF-be, majd a reakcióelegyet lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és beadagolunk 13,75 cm3 1,6 m, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot. 15 perc elteltével beadagolunk 15 cm3 etil-klór-formiátot, majd a reakcióelegyet további 15 percen át keverjük -78 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez 60 cm3 vizet adunk, hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, a THF-et lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 10 cm3 32 %-os nátrium-karbonát-oldatot adunk a feleslegben lévő etil-klór-formiát elbontádára, majd a kapott reakcióelegyet 3 x 200 cm3 AcOEt-tel extraháljuk, 2 x 80 cm3 vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként AcOEt/ciklohexán (2:8) elegyét alkalmazva 4,34 g kívánt terméket kapunk.
IR spektrum: CHCI3-ban =O 1708 cm'1
C=C 1504 cm'1
C = N
E lépés:
Etil-2-(n-propil-tio)-5-(metil-tio)-imidazol-4-karboxilát 4,34 g D lépés szerinti terméket, 40 cm3 EtOH-t, 28 cm3 vizet, 28 cm3 füstölgő sósavat összekeverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet két órán át 70 °C hőmérsékleten • · · • · · · ··«·· • · · ··· · ··· ··· ·· ·
- 77 melegítjük fürdő alkalmazásával. Az EtOH-t lepároljuk, a viszszamaradó reakcióelegyet mintegy 20 cm3 32 %-os nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, pH-értékét mintegy 6-ra állítjuk be 1-2 cm3 ecetsavval, majd a reakcióelegyet 3 x 300 cm3 AcOEt-tel extraháljuk, 2 x 70 cm3 vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként AcOEt/ciklohexán (3:7) elegyét használva G benzinnel elkeverjük, így szárítás után 3,72 g kívánt terméket kapunk, amelyből 200 mg mennyiséget MeOH/víz (50:50) elegyéből átkristályosítunk. így 149 mg kívánt terméket kapunk.
IR spektrum: CHCI3-ban =C-NH 3430-3225 cm'1 =O 1682 cm'1 heterociklus 1522 cm'1
F lépés:
Etil-1 -{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1,1 -bife ni I)-4-i I-m etil}-4-(m éti l-tio)-2-( n-pro pi I-tio) -1 H-imidazol-5-karboxilát
1,04 g E lépés szerinti terméket, 10 cm3 DMF-et, 0,55 g K2CO3-at, 2,1 g 4’-(bróm-metil)-N-[(dimetil-amino)-metilén]-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamidot összekeverünk szobahőmérsékleten. A reakciót szobahőmérsékleten két órán át folytatjuk, majd a DMF-et lepároljuk, a visszamaradó anyagot felveszszük 3 x 150 cm3 CH2CI2-ben, majd a kapott reakcióelegyet 2 x 50 cm3 vízzel, 50 cm3 telített NaCI-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatográ- 78 fiás kezelés után eluálószerként AcOEt/ciklohexán (6:4) elegyét használva, majd éterből történő átkristályosítás után 1,93 g terméket kapunk, amelyből 100 mg mennyiséget izopropil-éterből átkristályosítunk. 66 mg kívánt terméket kapunk.
Op.: 160 °C.
IR spektrum: CHCI3-ban =O 1685 cm'1
SO2N = CH-N^ 1624 cm'1
1. példa
4’-[2-Butil-5-(2,4-dioxo-5-metil-3-propil-5-oxazolidinil)-4-(metil-tio)-l H-imidazol-1 -il-metiI]-N-(propil-amino-karbonil)-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamid
A lépés:
Éti 1-1 - [(2’-amino-szulfoni 1)-(1,1 ’-bifenil-4-il-metil]-2-butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-acetát
1,24 g 1. előállítási példa szerinti terméket összekeverünk 30 cm3 etanollal és 10 cm3 tömény sósav-oldattal. A kapott oldatot mintegy 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, teljes átalakulásig. A kapott terméket lehűtjük, vízzel hígítjuk, NaOH adagolásával meglúgosítjuk, a vizes fázist K2CO3-mal telítjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetátot használva. így 930 mg kívánt terméket (szalmaszínű gyanta) kapunk.
IR spektrum CHCI3
-SO2-N=CH-N hiányzik
OH ~ 3520 cm'1 komplex • · ·
- 79 ΝΗ2 ~ 3442 cm'1, ~ 3355 cm'1
C=0 1721 cm'1 aromás 1614-1592-1565-1543-1517 cm'1 heteroaromás
NH2
B lépés:
4’-[(2-Buti 1-5-(2,4-dioxo-5-metil-3-propil-5-oxazol idini 1)4-[metil-tio)-1 H-imidazol-1 -il-metil]-N-(propil-amino-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
300 mg A lépés szerinti terméket feloldunk 10 cm2 3 acetonban és az oldathoz hozzáadunk 157 mg K2CO3-at. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, majd bevezetünk 0,13 cm3 propil-izocianátot. A visszafolyatást mintegy 1 órán át folytatjuk, majd beadagolunk 0,5 cm3 propil-izocianátot, és a visszafolyatást mintegy 1 órán át tovább folytatjuk. A K2CO3-at kiszűrjük, és az oldószert és a reagenst 60 °C hőmérsékleten lepároljuk. így 626 mg terméket kapunk, amelyet két tisztítási lépésnek vetünk alá.
1) Tisztítás szilikagélen kromatográfiás úton
Oldószerként CH2CI2 és AcOEt 60:40 arányú elegyét, majd CHCI3/MeOH 95:05 arányú elegyét használjuk. így 356 mg terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.
Op.: 178-180 °C.
2) Tisztítás átkristályosítással
356 mg, az előző kromatográfiás tisztítás után kapott
- 80 anyagot feloldunk 90 cm3 izoéterben és 10 cm3 etil-acetátban vísszafolyatás közben. A kapott elegyet forrón szűrjük, és mintegy 40 cm3 térfogatra pároljuk be, ekkor megindul a kristályosodás. Az anyagot ezután jéggel hűtjük, szűrjük és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 260 mg kívánt terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.
Op.: 170-172 °C.
IR spektrum CHCI3
OH hiányzik =C-NH- ~ 3416 és 3492 cm'1
C=O 1812, 1737, 1713 cm'1 aromás 1604, 1592, 1538, 1520 cm'1 heteroaromás amid II
2. példa
Etil-2-metil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát
A lépés:
Etil-1-[(2’-(amino-szulfonil)-(1,1’-bifenil)-4-il-metil]-2-metil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát
4,8 g 2. előállítási példa szerinti terméket feloldunk 50 cm3 etanol és 30 cm3 tömény sósav-oldat elegyében. A kapott reakcióelegyet mintegy 5 órán át vísszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott oldatot vákuumban bepároljuk, a viszszamaradó anyagot felvesszük jéghideg vízben. A kapott elegyet NH4OH adagolásával pH ~8 értékre meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetátot használva. így 2,4 g kívánt terméket kapunk.
IR spektrum CHCI3
-NH2
C=O aromás heteroatom NH2 def.
3443-3343 cm
1734-1627 cm
1593
1565
1542 cm cm cm
B lépés:
Etil-2-metil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1-1 ’-bifeni l)-4-i l-meti l}-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát
0,8 g A lépés szerint kapott terméket feloldunk 25 cm3 acetonban és az oldathoz hozzáadunk 465 mg kálium-karbonátot. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, és eközben becsepegtetünk 0,2 cm3 benzil-izocianátot, és a reakcióelegyet a megadott körülmények között keverjük mintegy egy órán át. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, majd nátrium-hidrogén-foszfát adagolásával megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, bőségesen mossuk vízzel, majd szárijuk. A kapott terméket tisztítás céljából 10 m3 izopropanol és 20 cm3 izopropil-éter elegyébe visszük, majd elválasztjuk, 2 x 25 cm3 izopropil-éterrel mossuk, így 480 mg kívánt terméket (sárga szilárd anyag) kapunk.
Op.: 130 °C.
- 82 IR spektrum: CHCI3
SO2CI3 hiányzik komplex -NH-C=
C=O
3395-3375 cm
1732-1714-1624 cm’1 aromás
1539-1497 cm’1 heteroatom amid II
3. példa
2-Metil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metiI}-1 H-imidazol-5-ecetsav
300 mg 2. példa szerinti terméket beviszünk 15 cm3 etanol és 0,1 cm3 KOH elegyébe. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott szuszpenziót vízbe öntjük, majd n sósav-oldat adagolásával pH = 2 értékre megsavanyítjuk, a kiváló fehér szilárd anyagot elválasztjuk, alaposan mossuk vízzel, majd szárítjuk.
Tisztítás
A kapott nyersterméket 20 cm3 etil-acetátba visszük, majd hozzáadunk 10 cm3 forró etanolt. Elválasztás és 10 cm3 etanollal való mosás után 85 mg kívánt terméket (fehér szilárd anyag) kapunk.
IR spektrum: Nujol komplex abszorpció OH/NH sávban
C=O 1720-1644-1630 cm 1 sh.
aromás
1560 cm’1
- 83 heteroatom 1546 cm amid II 1520-1497 cm’1
Mikroanalízis
C H N S
Számított (%) 58,11 4,52 9,68 11,08
Kapott (%) 57,9 4,5 9,5 10,9
4. példa
Etil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-i l-m éti l}-1 -propil-1 H-imidazol-5-acetát
3,6 g 3. előállítási példa szerinti terméket beviszünk 50 cm3 acetonba, majd hozzáadunk egyszerre 2 g kálium-karbonátot. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk és becsepegtetünk 1 cm3 benzil-izocianátot, és a visszafolyatást mintegy 2 órán át folytatjuk. A kapott sárga szuszpenziót 500 cm3 jéghideg vízbe öntjük, majd a reakcióelegyet n sósav-oldat adagolásával megsavanyítjuk, elválasztjuk, alaposan mossuk vízzel, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott nyersterméket először 50 cm3 izopropil-éterrel tisztítjuk. 4,2 g terméket kapunk (op.: 170 °C), ebből 500 mg-ot 25 cm3 etanolból átkristályosítunk. Elválasztás és szárítás után 300 mg kívánt terméket kapunk.
Op.: 188 °C.
IR spektrum CHCI3 =C-NH 3375 cm'1
C=O konjugált rendszer
1714 (F) 1621 cm 1537-1495 cm'1
- 84 + aromás + amid II
Mikroanalízis
Számított (%) C 60,54 H 5,39 N 8,82
Kapott 60,5 5,3 8,7
S
10,1
10,0
5. példa
4-(M éti l-tio)-1-{2’-[(feni l-meti l-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-i l-meti l}-1 - pro pil-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-ecetsav cm3 2 n nátrium-karbonát-oldatot hozzáadunk 300 mg
4. példa szerinti termékhez 5 cm3 etanolban készített szuszpenzióban. A reakcióelegyet mintegy 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet 2 n sósavoldat adagolásával megsavanyítjuk, a kiváló sárga szilárd anyagot elválasztjuk, alaposan mossuk vízzel, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott nyersterméket felvesszük 20 cm3 forró etanolban, a kiváló fehér szilárd anyagot elválasztjuk forrón, majd 2 x 10 cm3 etanollal mossuk. 50 °C hőmérsékleten történő szárítás után 170 g kívánt terméket kapunk.
Op.: 215 °C.
IR spektrum: Nujol általános abszorpció OH/OH + max abszorpció 3360-3350-3190 cm'1
C=O 1720-1640-1610 cm'1 konjugált rendszer 1558-1538-1510-1498 cm 1
- 85 + amid II
Mikroanalízis
C H N S
Számított (%) 59,39 4,98 9,25 10,56
Kapott (%) 59,2 4,9 9,4 10,4
6. példa
S-M éti l-2-b úti 1-1-{2’-[(ciklo hexil-metil-amino-ka rbon il)-amino-szulfonil]-(1, r-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-etán-tioát
3,20 mg 4. előállítási példa szerinti terméket beviszünk 100 ml vízmentes acetonba, és hozzáadunk 1,78 g kálium-karbonátot. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk és beviszünk 1,1 cm3 ciklohexil-metil-izocianátot. A kapott reakcióelegyet mintegy egy órán át keverjük, lehűtjük szobahőmérsékletre, telített vizes ammónium-klorid-oldattal (150 ml) hidrolizáljuk, pH-értékét 1 n sósav-oldattal ~ 4-re állítjuk be. A kapott reakcióelegyet háromszor CH2CI2-vel extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk, majd szilikagélen szűrjük (eluálószer CH2CI2/AcOEt 50:50 arányú elegye). így 3,5 g kívánt terméket (sárga szilárd anyag) kapunk.
Op.: 145 °C.
IR spektrum CHCI3 = C-NH >=0 konjugált rendszer + aromás
3406-3375 cm’1 1716-1670-1616 cm’1 1598-1542-1492 cm 1 • · · ·
- 86 + amid II
7. példa
2-Buti 1-1 -{2’-[(ciklohexil-metil-a minő-karbon il)-amino-szulfonil]-(1,r-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1H-imidazol-5-ecetsav
2,8 g 6. példa szerinti terméket beviszünk 100 ml etanolba. A kapott elegyhez szobahőmérsékleten 2 n NaOH-oldatot adunk. Az etanolt lepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 50 ml vizet adunk. A vizes fázist háromszor éterrel extraháljuk, majd lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten 1 n HCI-oldattal megsavanyítjuk. Szűrés, szárítás és forró, vízmentes EtOH-ból történő átkristályosítás után 2 g kívánt terméket kapunk.
Mikroanalízis a C31H38N4O6S2.1 H2O összegképlet alapján
C Η N S molekula H2O-val
számított 57,8 6,05 8,7 9,9
kapott 58,0 5,9 8,6 9,9
H2O molekula nélkül
számított 59,42 6,07 8,95 10,22
8. példa
4’ - [ 2-Buti l-5-(me ti l-szu Ifi nil-ace ti l)-4-(metil-tio)-1H- imidazol-1 -il-metil]-N-( prop il-a minő-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
3,52 g 50 %-os olajos NaH-t beviszünk reakcióedénybe, majd háromszor egymást követően pentánnal történő mo• · · * • »· · · · ··· · ··· · * • · · ···< ··· «·· ·· ·
- 87 sással, majd ezt követő szárítással az NaH-t eltávolítjuk az olajból. A kapott anyaghoz 42 cm3 vízmentes DMSO-t adunk, és mintegy egy órán át 75 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és a kapott DMSO-anionhoz hozzáadunk 40 cm3 vízmentes THF-et, majd becsepegtetünk 12 g etil-2-butil-H-(metil-tio)- 1-{[2’-(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-b ifen i I)-4-il-meti I}-1 H-imidazol-5-karboxi látót 80 cm3 vízmentes THF-ben oldva. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és mintegy egy órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet 400 cm3 desztillált vízbe öntjük, és pH = 2 értékre megsavanyítjuk 2 n sósavoldattal, majd ezt követően a reakcióelegyet 3 x 200 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 1 x 200 cm3 telített NH4CI-oldattal és 2 x 200 cm3 desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyaghoz izopropil-étert adunk, és szilikagélen tisztítjuk eluálószerként CH2CI2/metanol (95:5) elegyét alkalmazva. A kapott anyagot izoéterben elkeverjük, így 8,93 g kívánt terméket (fehér por) kapunk.
Mikroanaiízis
C H N S O
Számított (%) 55,61 5,99 9,27 15,9 13,23
Kapott (%) 55,5 5,9 9,2 16,0 -
IR spektrum: CHCI3
NH ~ 3370 cm 1 kapcsolódó >=0
1710-1635 cm
- 88 9. példa
4’-{2-butil-5-[2-(metil-szulfinil-acetil)-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1-il-metil]-N-(fenil-metil)-amino-ka rbonil}-( 1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
400 mg 4. előállítási példa A lépése szerint kapott terméket, 162 mg K2CO3-at és 10 cm3 vízmentes acetont öszszekeverünk. A kapott reakcióelegyet az aceton visszafolyatási hőmérsékletén forraljuk, és becsepegtetünk 0,156 ml benzil-izocianátot. A kapott reakcióelegyet mintegy egy órán át keverjük, az acetont lepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük NH4CI-ben pH = 6-7 érték eléréséig. A kapott reakcióelegyet 3 x 50 cm3 CH2CI2-vel extraháljuk, az extraktumot 2 x 50 cm3 vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük CH2CI2-ben és szilikagélen eluálószerként CH2CI2/metanol (93:7) elegyét használva tisztítjuk. így 240 mg kívánt terméket kapunk.
IR spektrum: CHCI3 = C-NH- ~ 3375 cm'1 >=0 1710-1637 cm'1 aromás 1541-1498 cm'1 + amid II >S-»O 1044 cm'1
10. példa
2-Butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1 -{2’-[(feni l-m etil-ami no-ka rbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-ilmetil}-1 -H-imidazol-5-ecetsav • · ·
- 89 A lépés:
5-Metil-2-butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1-{2‘-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 -H-Ímidazol-5-etán-tioát
1,4 g 4. előállítási példa szerinti terméket beviszünk 560 mg K2CO3-nak 35 cm3 acetonban készített oldatába, és a reakcióelegyet az aceton visszafolyatási hőmérsékletén forraljuk, és hozzáadunk 500 μΙ benzil-izocianátot. A kapott reakcióelegyet 1/2 órán át keverjük, az acetont lepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 30 cm3 vízben és pH-értékét telített ammónium-klorid-oldattal 6-7-re állítjuk be. A vizes fázist 3 x 50 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 2 x 50 cm3 desztillált vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot eldörzsöljük etil-éterrel, így 1,67 g sárga port kapunk, amelyet 50 cm3 forró etil-acetátból átkristályosítunk, szűrünk, minimális mennyiségű etil-acetát-tartalomig bepárolunk, és szobahőmérsékleten kristályosítunk. A kapott kristályokat elválasztjuk és szárítjuk. így 1,02 g kívánt terméket (sárga kristályos anyag) kapunk.
Op.: 145 °C.
B lépés:
2-Butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 -H-imidazol-5-ecetsav
990 mg A lépés szerinti terméket feloldunk 20 cm3 etanolban és az oldathoz hozzáadunk 20 cm3 2 n NaOH-olda• · · · • · · · · · ··· · ····· • · · · · · ··· ··· ·· ·
- 90 tót. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten mintegy 1/4 órán át keverjük, majd az etanolt lepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük 50 cm3 desztillált vízben. A kapott reakcióelegyet 2 n HCI-oldattal megsavanyítjuk pH = 6-7 értékre. A kiváló csapadékot elválasztjuk, desztillált vízzel mossuk, majd 80 °C hőmérsékleten szárítjuk, minimális mennyiségű forró etanolban történő feloldással tisztítjuk, szárítjuk és szobahőmérsékleten kristályosítjuk. A kapott kristályokat elválasztjuk és szárítjuk, így 473 mg kívánt terméket kapunk.
Op.: 208 °C.
IR spektrum: Nujol >=0 1720-1620 cm'1 aromás 1542-1595-1495 cm'1 heteroaromás amid II
11. példa
2-Butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-N-(fenil-metil)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 -H-i mid azol-5-aceta mid
A lépés:
-[2’-(Amino-szulfonil)-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil]-2-butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-N-(fenil-metil)-1 H-imidazol-5-ace tamid
503 mg 4. előállítási példa szerinti terméket, 530 μΙ >99 % tisztaságú benzil-amint és 6 cm3 toluolt összekeverünk. A kapott reakcióelegyet a toluol visszafolyatási hőmérsékletén keverés közben forraljuk mintegy 15 percen át, majd a to-
- 91 luolt lepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 50 cm3 etil-acetátban és ezt a szerves fázist 2 x 50 cm3 desztillált vízzel, 1 x 50 cm3 telített NaCI-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Szilikagélen végzett tisztítás után eluálószerként etil-acetát/ciklohexán (1:1) elegyét használva 410 mg kívánt terméket (sárga hab) kapunk.
IR spektrum: C H C13
NH/NH2 3425 cm'1 komplex
3345 cm'1 >=0 1682-1614 cm'1
Konjugált rendszer + aromás 1526-1498 cm + amid II + NH2 dif.
B lépés:
2-Butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-N-(fenil-metil)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifeni l)-4-i l-meti l}-1 -H-im idazol-5-aceta mid
380 mg A lépés szerinti terméket és 182 mg K2CO3-at feloldunk 10 cm3 acetonban. A kapott oldatot az aceton viszszafolyatási hőmérsékletén forraljuk, és beviszünk 88 μΙ 99 %-os benzil-izocianátot. A kapott reakcióelegyet mintegy egy órán át keverjük. Az acetont lepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük 50 cm3 metilén-kloridban és 1 x 20 cm3 telített NH4CI-oldattal és 1 x 20 cm3 desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot eldörzsöljük ciklohexánnal, elválasztjuk
- 92 • ·· · · · •·· · ····· • · · · · · * ··· ··· β, , és szárítjuk, majd minimális mennyiségű forró metanolban történő feloldással tisztítjuk, szűrjük és bepároljuk, és hagyjuk szobahőmérsékleten kristályosodni. így 75 mg kívánt terméket kapunk.
Op.: 194 °C.
IR spektrum: CHCI3 =C-NH- ~ 3390 cm'1 >=0 1713-1665-1623 cm'1 amid II 1535-1497 cm'1 aromás heteroaromás
12. példa
Etil-2-butil-4-(metil-tio)-béta-oxo-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 -H-imidazol-5-propanoát
A lépés:
Etil- és kálium-malonát előállítása [2) reakcióvázlat]
Strube R. E. (Organic Syntheses Coll. Vol. IV 1963, 417), G. Bram és M. Viekas (Bull. Soc. Chim. 1964, 945) szerint módosított eljárása szerint 80 g etil-malonátot feloldunk 50 ml 100 %-os etanolban, majd az oldatot lehűtjük. A hideg oldathoz cseppenként mintegy 2 óra alatt 28 g kálium-karbonátot adunk 200 ml 100 %-os etanolban. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A kiváló csapadékot leszivatjuk, éterrel öblítjük, szárítjuk, így 61 g kívánt kálium-sót (fehér kristályos anyag) kapunk.
• · · · • · · · • ·
- 93 B lépés:
A savklorid előállítása
2,2 ml redesztillált tionii-kloridot hozzáadunk 1,088 g, EP 0 503 162 szerint előállított 2-butil-H-(metil-tio)-1 -{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karbonsavhoz 44 ml vízmentes toluolban. A reakcióelegyet mintegy egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd egy éjszakán át 55 °C hőmérsékleten. A feleslegben lévő toluolt és tionii-kloridot lepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 30 ml tooluolban és ismét bepároljuk (háromszor), majd mintegy 2 órán át 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
C lépés:
Kondenzálás
714 mg A lépés szerinti terméket beviszünk 12 ml etil-acetátba. Mintegy 4-5 °C hőmérsékletre történő lehűtés után beadagolunk 1,062 g trietil-amint, majd 656 mg vízmentes magnézium-kloridot. A kapott reakcióelegyet fokozatosan 35 °C hőmérsékletre (+ 1 °C) melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben mintegy 6 órán át. Az így kapott reakcióelegyet ismét lehűtjük mintegy 2 °C hőmérsékletre, majd a B lépés szerinti savkloridot 20 ml vízmentes THF-ben mintegy 25 perc alatt beadagoljuk. A kapott reakcióelegyet 2 x 3 ml vízmentes THF-fel átöblítjük és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy éjszakán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük 5 °C alatti hőmérsékletre, majd becsepegtetünk 14 ml n HCI-oldatot, és a reakcióelegyet de• · ··· · ····· • · · · · · ··· ··· «« ·
- 94 kantáljuk, etil-acetáttal háromszor reextraháljuk, vízzel és sós vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott terméket szilikagélen eluálószerként CH2CI2/etil-acetát (8:2) elegyét + 0,5 % metanolt használva tisztítjuk, így 757 mg kívánt terméket kapunk. Op.: 193-195 °C.
IR spektrum: CHCI3 =C-NH- 3375 cm'1 komplex >=0 1730-1706 cm’1
1632 cm’1 (konjugált keton) amid II 1540 cm'1
13. példa
2-Butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen il)-4-il-metil}-N-(1 H-tetrazol-5-il)-1 H-imidazol-5-karboxamid
900 mg EP 0 503 162 szerinti 2-butil-H-(metil-tio)-1 -{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonilj-(l, 1 ’-bifen il)-4-il-metil-1 H-imidazol-5-karbonsavat izopropanolból átkristályosítunk és 10 ml toluolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1 ml tioηiI-kloridot adunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 15 percig 55 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot többször felvesszük toluolban az összes SOCI2 eltávolítására. A kapott terméket 3 ml vízmentes THF-ben szuszpendáljuk és a kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 20 ml vízmentes THF-ben készített oldatot, amely 510 mg amino-tetrazol-hidrátot (kereskedelmi) és 210 μΙ piridint tartalmaz, és a reakcióelegyet mintegy 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott oldatot telített
- 95 NH4CI-oldattal hidrolizáljuk és CH2CI2-vel extraháljuk, majd szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10 % MeOH-t tartalmazó CH2CI2-t, majd AcOEt/aceton/CH2CI2 50:45:5 arányú elegyét és MeOH-t progresszív 10 %-ig terjedő mennyiségben tartalmazó elegyet alkalmazva. Szűrés és szárítás után 180 mg kívánt terméket (fehér szilárd anyag) kapunk.
Op.: 130 °C.
IR spektrum: CHCI3
OH-NH sáv erős abszorpció NH-val >=0 1697-1640 cm'1 amid II 1570 cm'1
C=N
NH2
14. példa
Éti l-4-(meti l-tio)-1-{2'-[(ProPÍ l-a mi no-karbon il)-am i no-szulfon i I ]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2-(propi l-tio)-1 H-imidazol-5-karboxilát
A lépés:
Éti l-4-(meti l-tio)-1 -[2’-szulfon amid-(1 ,r-bifenil)-4-il-meti I] - 2-(propi l-tio)-1 H-imidazol-5-karboxilát
5,49 g 6. előállítási példa szerinti terméket, 100 cm3 EtOH-t és 50 cm3 füstölgő 37 %-os sósav-oldatot reakcióedénybe viszünk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 32 %-os nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, az EtOH-t lepároljuk, a visszamaradó anyagot 3 x 300 cm3 CH2C2-vel extraháljuk, 2 x 30 cm3 vízzel mossuk,
- 96 szárítjuk és szűrjük. Szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után eluálószerként AcOEt/ciklohexán (3:7) elegyét használva, majd éterből történő átkristályosítás, elválasztás és éteres mosás után 2,32 g kívánt terméket kapunk.
Op.: 113 °C.
IR spektrum: CHCI3
SO2NH2 3440-3340 cm'1 >=0 1 686 cm'1
B lépés:
Etil-4-(metil-tio)-1 -{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfo n il]-( 1,1 ’-bifenil)-4-il-m éti l}-2-(propi l-tio)-1 H-imidazol-5-karboxilát
200 mg A lépés szerinti terméket, 4 cm3 acetont és 109 mg K2CO3-at szobahőmérsékleten reakcióedénybe viszünk. A reakcióelegyet visszafolyatásig forraljuk és beadagolunk 0,06 cm3 propil-izocianátot, majd a reakcióelegyet mintegy 15 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet TLCvel eluálószerként AcOEt/CH2CI2 (3:7) elegyét használva és UV spektrummal viszgáljuk. A kapott reakcióelegyhez 5 cm3 telített NH/CI'-oldatot és 10 cm3 vizet adunk, majd 2 x 50 cm3 CH2CI2-vel extraháljuk, 2 x 20 cm3 vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk mintegy 20 cm éterben, forrón szűrjük, mintegy 3 cm3 térfogatra pároljuk be, szobahőmérsékleten kristályosítjuk, a kristályokat éterrel elválasztjuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. Éterből történő átkristályosítás után 107 mg kívánt terméket kapunk.
• · · · *
- 97 Op: 148 °C.
IR spektrum: CHCI3 = C-NH
3404-3365 cm >=0
1710-1685 cm konjugált rendszer +
1614-1592-1538-1500 cm aromás + amid II
15. példa
4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szu lton il]-(1,1 ’-bifenil)-4-i l-meti l}-2-propil-N-(2 H-tetrazol-5-i ΟΙ H-imidazol-5-karboxamid
A lépés:
Etil-4-(metil-tio)-1-{2'-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szu lfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazo l-5-karboxilát g 5. előállítási példa szerinti terméket feloldunk 25 ml vízmentes acetonban, és az oldatba beviszünk 1,2 g káliumkarbonátot. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk és beadagolunk 740 μΙ benzil-izocianátot. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, lehűtjük szobahőmérsékletre, telített vizes NH4CI-oldatttal hidrolizáljuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás és éterből történő átkristályosítás, továbbá szűrés után 1,9 g kívánt terméket kapunk.
B lépés:
4-(Meti,-tio)-1 -{2’-[ (fenil-metil-amino-kar bon il)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil]-2-propil-1 H-imidazol-5• · · ·
- 98 -karbonsav
1,8 g A lépés szerinti terméket, 10 ml etanolt és 10 ml 2 n nátrium-karbonát-oldatot reakcióedénybe viszünk, és mintegy 36 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az etanolt lepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 25 ml vizet adunk, a vizes fázist éterrel extraháljuk, szűrjük, jéggel 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és lassan 1 n HCl-oldattal pH = 1,5 értékre megsavanyítjuk. Szűrés és szárítás után 1,4 g kívánt terméket kapunk.
IR spektrum: CHCI3 az OH-sáv szerint sav =C-NH 3480 cm’1 >=0 1706-1690 cm'1 komplex aromás 1539-1521-1500 cm'1 heteroaromás amid II
C lépés:
4-(M éti l-tio)-1 -{2 '-[(feni l-metil-a mino-karbon i I)-a mi no-szulfonil]-(1,1 ’-b ife n i I )-4-i l-m etil}-2 - p ro p i I-N-(2 H-tetrazo I-5-ί I )-1 H-imidazol-5-karboxamid
270 mg B lépés szerinti terméket beviszünk 5 ml toluolba és ezután beadagolunk 300 μΙ tionil-kloridot és a reakcióelegyet mintegy egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd mintegy 15 percen át 55 °C hőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, a tionil-kloridot vákuumban lepároljuk. A kapott savkloridot 3 ml vízmentes THF-ben szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 10 ml vízmentes THF-ben készített oldatot,
- 99 amely 150 mg amino-tetrazolt és 150 μΙ piridint tartalmaz. A kapott reakcióelegyet mintegy 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután telített vizes NH4CI-oldattal hidrolizáljuk és háromszor CH2CI2-vel extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után a kiindulási sav amidját elválasztjuk preparatív fordított fázisú HPLC-t alkalmazva eluálószerként MeOH/H2O (60:40) elegyét alkalmazva, amely 0,05 mól NH4 + ACO'-t tartalmaz. A kapott terméket MeOH-ból átkristályosítjuk. így 70 mg kívánt terméket kapunk.
Op.: 228 °C.
NMR (DMSO)
0,98 (t) CH3
1,69 (m) CH2
2,75 (m) CH2-lm
2,46 (s) Sme
4,0 (d, s után kicserélődés) 5,53 (s)
6,82 (2H) 7,04 (2H 7,17 (7 - 8H) 7,56 (m) 2H 8,04 (dd) 1H MS (SIMS) MH+ = 646.
HNCH2PH nch2ph
- 100 16. példa
2-Butil-1 -{2'-[(ciklohexil-meti l-amino-karboni l)-ami no-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-4-( metil-tio )-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetamid
250 mg 6. példa szerinti terméket beviszünk 5 ml vízmentes EtOH-ba és 90 mg ammónium-acetátba. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, vizes NH4CI-oldattal hidrolizáljuk és AcOEt-tel extraháljuk. Szárítás, bepárlás után a kapott terméket szilikagélen tisztítjuk eluálószerként AcOEt/CH2CI2-t (50:50) elegyét használva, majd az így kapott terméket CH2CI2-ből és minimális mennyiségű izoéterből átkristályosítjuk, így 65 mg kívánt terméket kapunk.
IR spektrum: CHCI3
NH/NH2 >=0 konjugált rendszer aromás
3510-3400 cm'1 1708-1690-1622 cm'1 1560-1552-1490 cm'1
NH, NH2
17. példa
2-Butil-1-{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-alfa-[(2,4-dinitro-fenil)-hidrazono]-4-(metil-tio)-1 H-imídazol-5-ecetsav
Az eljárást a 16. példában leírtak szerint folytatjuk le 250 mg 7. példa szerinti terméket 10 ml abszolút etanolban és 150 mg 2,4-dinitro-fenil-hidrazinban alkalmazva. A reakcióelegyet
- 101 mintegy 5 órán át keverés és visszafolyatás közben forrajuk, így 160 mg kívánt terméket kapunk.
Op.: 254 °C.
IR spektrum: Nujol általános abszorpció OH/NH >=0 1706-1668-1652 cm'1
C = N konjugált rendszer + 1618-1590-1518-1501 cm'1 aromás + amid II
NO2
18. példa
2-Butil-alfa-[(2,4-dinitro-fenil)-hidrazono]-4-(metil-tio)-1 -{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen i I )-4-i I- metil}-1 H-imidazol-5-ecetsav
100 mg 10. példa szerinti terméket beviszünk 5 ml EtOHba és 48 mg 2,4-dinitro-fenil-hidrazinba. A reakcióelegyet mintegy 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, így 50 mg kívánt terméket kapunk.
Op.: 252 °C.
Mikroanalízis a C37 HaeNgOgS 2 összegképlet alapján M = 543
C H N S
Számított (%) 55,5 4,5 14,0 8,0
Kapott (%) 55,3 4,3 13,7 8,3
- 102 19. példa
4-(Metil-tio)-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfoni I ]-(1,1 ’-bif e η i I )-4-il-m éti l}-2-(prop il-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav
300 mg 14. példa szerinti terméket, 10 cm3 THF-et, 2 cm3 2 n NaOH-oldatot és 8 cm3 vizet szobahőmérsékleten reakcióedénybe viszünk, és ezen a hőmérsékleten keverjük 24 órán át. A THF-et lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 10 cm3 vizet adunk, ecetsavval pH = 5-6 értékre megsavanyítjuk, majd 3 x 80 cm3 CH2CI2-vel extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 20 cm3 AcOEt-ből, 5 cm3 MEOH-ból (forró, mintegy 40 °C hőmérsékletű) kristályosítjuk, majd szűrjük, mintegy 10 cm3 térfogatra bepároljuk, kristályosítjuk, elválasztjuk, AcOEt-tel, majd éterrel mossuk, és szobahőmérsékleten szárítjuk. így 183 mg kívánt terméket kapunk.
Op.: 195 ’C.
IR spektrum: Nujol OH/NH sáv max.
>=0 aromás heteroaromás amid II +
3340 cm'1 + általános abszorpció 1664 cm'1 komplex
1592-15521504-1483 cm
20. példa
4’-{4-(Metil-tio)-5-[2-(fenil-szulfinil)-acetil]-2-propil-1H-imidazol-1 -il-metil}-N-(fen il-m etil-ami no-karbo ni 1)-(1,1 ’bifenil)—2-szulfonamid • · · · · · ··♦ · ··· · « . . · · ···· ··· ·· · ·« 9
- 103 203 mg fenil-metil-szulfoxidot és 440 mg 15. példa A lépése szerinti észtert lehűtünk 0 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez 1 perc alatt hozzáadunk 3,6 cm3 lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot. A kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, hozzáadunk 10 cm3 telített vizes ammónium-klorid-oldatot és n sósav-oldatot, míg pH-értéke 2-3 lesz, majd a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (elálószer: CH2CI2/MeOH 90: 10 arányú elegye), 356 mg nyersterméket kapunk, amelyet metilén-kloridban szolubilizálunk, majd izopropil-étert adunk hozzá és az így kapott reakcióelegyet lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, a kiváló csapadékot feloldjuk forró acetonitrilben, és a kapott 250 mg kristályos kívánt terméket összegyűjtjük.
IR spektrum: CHCI3
NH 3300 cm'1
C=O 1708-1636 cm'1 konjugált rendszer aromás 1587-1540-1497 cm 1 amid II
S -> O 1038 cm'1
A 15. példa B és C lépése szerint dolgozva a 15A példa szerinti terméket (vagy analóg módon előállított terméket) és a megfelelő reagenseket használva állítjuk elő a következő vegyületeket:
• .· ·
Κ · · · • ·«· · • ··
- 104 21. példa
Etil-2-butiI-4-(meti!-tio)-béta-oxo-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bife nil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-propanoát
Op.: 173-175 °C.
Rf = 0,35 (CH2CI2/AcOEt).
22. példa
Metil-2-butil-4-(metil-tio)-béta-oxo-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bif en i I )-4-i l-m éti I}-1 H-imidazol-5-propanoát
Op.: 170 °C.
Rf # 0,85 (CH2CI2/MeOH 90:10).
23. példa
Metil-2-butil-1-{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-béta-oxo-1 H-imidazol-5-propanoát
Op.: ~ 110 °C.
Rf # 0,67 (CH2CI2/MeOH 90:10).
24. példa
4’-[(2-Butil-4-(metil-tio)-5-(3-fenil-1,3-dioxo-propil)-1 H-imidazol-1-il-metil]-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 180 °C.
Rf = 0,4 (CH2CI2/MeOH 97:3).
- 105 *·· ··· «
• *·
25. példa
4’-[4-(Difluor-metil-tio)-5-(fenil-szulfinil-acetil)-2-propil-1 H-imidazo 1-1 -il-metil]-N-(fenil-metil-amino-ka rbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: χ 103 °C.
Rf = 0,25 (AcOEt/ciklohexán 8:2).
26. példa
4-(Metil-tio)-1 -{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1, 1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-karboxamid
Op.: 112 °C.
27. példa
2-Butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bife n i l)-4-il-meti I}-1 H-imidazol-5-karboxamid Op.: ~ 90 °C.
Rf = 0,45 (AcOEt).
28. példa
4’-{5-[2-(Metil-szulfinil-acetil)-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-im idazo l-1-il-metil])-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 100 °C
Rf = 0,5 (CH2CI2/MeOH 95:5).
• · · ·
- 106 29. példa
4’-(2-Butil-4-(metil-tio)-5-(fenil-szulfonil-acetil)-1 H-imidazol-1 -il-metil]-N-(feni l-m éti l-amino-karbo ni 1)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 185 °C.
30. példa
4’-{5-[(4-Metoxi-fenil)-szulfonil-acetil]-4-(metil-tio)-2-prop il-1 H-i m id azol-1 -il-metil)-N-(fenil-metil-amino-karboni 1)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 158 °C.
31. példa
4’-{5-[(4-Metil-fenil)-szulfinil-acetil]-4-(metil-tio)-2-propil-1H-imidazo l-1-il-me ti l)-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: ~ 115 ’C.
32. példa (S)-4’-{5-[(4-Metil-fenil)-szulfinil-acetil]-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-i midazol-1-il-metil)-N-(fenil-m etil-ami no-karbon il)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 109 °C (c = 0,5 CHCI3).
Rf = 0,40 (AcOEt/hexán 80:20)• · · ·
- 107 33. példa
4’-[5-(Ciano-acetil-)-4-metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-1-il-metil]-N-(fenil-metil-amino-karbonil-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 190-193 °C.
Rf = 0,20 (AcOEt/hexán 60:40).
34. példa
4’-[4-(metil-tio)-5-(fenil-szulfinil-acetil)-2-propil-1 H-imidazol-1 -il-metil]-N-[(2-tienil-metil)-amino-karbonil]-(1,1 - bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 200 °C.
Rf = 0,37 (CH2CI2/AcOEt 60:40).
35. példa
4’-{2-Butil-5-[2-(metil-szulfonil)-acetil]-4-(metil-tio)-1 H-imida zol-1 -il-metil}-N-( pro pil-am ino-karboni 1)-(1, 1 ’- b if e n i I )-2-szulfonamid
Op.: 159 °C.
Rf = 0,17 (CH2CI2/AcOEt 80:20).
36. példa
4’-{2-Butil-4-(metil-tio)-5-[2-(fenil-szulfinil)-acetil]-1 H-imidazol-1 - il-metil}-N-(fenil-metil-a mi no-karboni 1)-(1, 1 ’-bifenil)-2-szulfonamid.
Op.: 130 °C.
• · · ·
- 108 37. példa
4’-{2-Butil-5-[2-(metil-szulfonil)-acetil]-4-(metil-tio)-1 H-Ímidazol-1 -il-metil}-N-(fenil-metil-amino-karboni 1)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 116 °C.
Rf = 0,43 (CH2CI2/MeOH 96:4).
38. példa
4’-<2-Buti 1-5-((1 -[(4-metoxi-fenil)-metil]-1 H-tetrazol-5-il-aceti 1)-4-( metil-tio)-1 H-imidazol-1 - il-metil>-N-(fenil-metil-amino-karboni 1)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 185 °C.
Rf = 0,25 (CH2CI2/MeOH 97:3).
39. példa
4’-{2-Butil-5-[(4-metoxi-fenil)-(5-metil)-2H-tetrazol-2-il-acetil]-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1 -il-meti l}-N-(fen il-meti l-amino-karboni 1)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 205 °C
Rf = 0,38 (CH2CI2/AcOEt 70:30)
40. példa
4’-{2-Butil-4-(metil-tio)-5-[2-(fenil-szulfonil)-acetil]-1 H-imidazol-1 - il-metil}-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1 ,Γ-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 191 °C.
Rf = 0,3 (AcOEt/ciklohexán 5:5).
- 109 41. példa
4’-{2-Butil-5-[2-(4-fluor-fenil)-szulfonil-acetil]-4-(metil-tio)-1 H-i mid azol-1-il-metil}-N-(feni l-meti l-a mi no-ka rbon il)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 129 °C.
Rf = 0,3 (AcOEt/ciklohexán 5:5).
42. példa
4’-[2- B úti I-4-(difI uor-m éti l-tio)-5-(fen i I-szu If i n i I-aceti I)-1 H-imidazol-1 - i l-metil]-N-(fe n il-m etil-ami no-ka rbon i 1)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: ~ 95-100 ’C.
43. példa
4’-[2-Butil-4-(difluor-metil-tio)-5-(fenil-szulfonil-acetil)-1 H-imidazol-1 - il-metil ]-N-(fe ni l-meti l-ami no-ka rbon i 1)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: - 190 ’C.
44. példa ’-[2-Éti I-5-(meti l-szu Ifo n il-a ceti 1)-4-( meti l-tio )-1 H-imidazol-1 -il-metil]-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid.
Op.: 180 ’C.
Rf # 0,37 (CH2CI2/AcOEt/MeOH 6:4:0,5).
- 110 • · ·
45. példa
4’-[2-Etil-4-(metil-tio)-5-(fenil-szu Ifi n il-aceti 1)-1 H-imidazol-1 - il-metil]-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 228 °C.
Rf # 0,3 (AcOEt/hexán 80:20).
46. példa (+)-N-(Ciklopentil-metil)-amino-karbonil-4’-[4-(metil-tio)-5-(fenil-szulfinil-acetil)-2-propil-1 H-i m id azol-1 -il-metil ]-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: - 106 °C.
Rf = 0,5 (CH2CI2/AcOEt 6:4).
47. példa (+)-N-{4’-[4-(metil-tio)-5-(fenil-szulfinil-acetil)-2-propil-1 H-imidazol-1-il-metil]-(1,1 ’-bifenil-2-il)-szulfonil}-ciklopentán-propán-amid
Op.: χ 95 °C.
Rf = 0,7 (CH2CI2/AcOEt 6:4).
48. példa (+)-N-(Ciklohexil-metil-amino-karbonil)-4’-[4-(metil-tio)-5- (f en i l-sz u lf i n il-aceti I )-2-p rop il-1 H-imidazol-1-il-metil]-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamíd
Op.: ~ 90-95 °C.
Rf = 0,4 (CH2CI2/AcOEt 8:2).
• · ·
- 111 49. példa
4’-(5-Acetil-2-butil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1-il-metil)-N-(ciklohexil-metil-amino-karboni 1)-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamid
a) Az észter alkilezése
A 20. példában leírtak szerint dolgozunk az 5. előállítási példában leírtak szerint előállított etil-1-{2’-[amino-szulfonil-(1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-4-(metil-tio)-2-butil-1 H-imidazol-5-karboxilátot használva az analóg 2-propil-szármezék helyett, valamint lítium-bisz(-trimetil-szilil)-amidot és dimetil-szulfoxidot használva, így a szulfoxidszármazékot 70 %-os kitermeléssel kapjuk.
b) Kén eltávolítás
220 mg cinket és 7 cm3 ammónium-kloridnak 10 cm3 etanolban készített oldatát hozzáadjuk 300 mg előző lépés szerint kapott termékhez. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük, etil-acetáttal mossuk, metilén-kloriddal extraháljuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és az acil-származékot összegyűjtjük, kitermelés 80 %.
c) Kondenzálás
Az előző lépés szerint kapott terméket egy órán át visszafolyatás közben forraljuk 2 ekvivalensnyi kálium-karbonáttal és 1,2 ekvivalensnyi ciklohexil-metil-izocianáttal acetonban. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük diklór-metánban, n vizes sósav-oldattal mossuk, szárítjuk és
- 112 csökkentett nyomáson bepároljuk. Etanolból történő átkristályosítás után a kívánt terméket 60 %-os kitermeléssel kapjuk.
Op.: 166 ’C.
Az 1. példa B lépése vagy a 49. példa C lépése szerint a megfelelő acilszármazékokat és a megfelelő izocianátot használva állítjuk elő a következő vegyületeket.
50. példa
2-Butil-4’-{(4-metil-tio)-5-[(1 H-tetrazol-5-il)-karbonil]-1 H-imidazol-1 -il-metil}-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid.
Rf = 0,3 (CH2CI2/MeOH 80:20).
51. példa
N-(Ci kló hexi l-metil-amino-karbonil)-4’-{2-( éti l-tio)-5-[2-(metil-szulfinil)-acetil]-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1 - il-m éti I}-(1,1 ’-b ifen il)-2-szulfona mid
Op.: ~ 180 ’C.
52. példa
2-Buti l-4-( metil-tio)-N-pentil-1-{2'-[(fen il-m etil-ami no-karbon il)-a mi no-szulfo nil]-(1 , 1’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karboxamid
Op.: 138 ’C.
Rf = 0,25 (AcOEt/ciklohexán 5:5).
• · ·· • · · · • · · · · • · ··
-11353. példa
4’-[2-Buti l-4-(metil-tio)-5-(1 -oxo-2-(feni l-szu Ifon i I) - p enti I-1 H-imidazol-1-il-metil]-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1 b ifenil)-2-szulfonamid
Op.: 162 °C.
Rf = 0,34 (AcOEt/ciklohexán 5:5).
54. példa
4’-{2-Butil-4-(metil-tio)-5-[(1,1 -dioxido-tetrahidro-2-tienil)-karbonil]-1 H-im id azol-1 - il-meti l}-N-(fe ni l-meti l-a mi no-karbonil )-(1 , 1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Rf = 0,23 (CH2CI2/AcOEt 85:15).
55. példa
2-Etil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H -imid azol-5-karboxamid
Op.: 140 °C.
Rf # 0,22 (AcOEt/CH2CI2/MeOH 6:4:0,5).
56. példa
Etil-2-butil-4-(metil-tio)-béta-oxo-{2’-[(fenil-metoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1, 1 ’-bifenil)-4-i l-meti l}-1 H-im idazol-5pro-panoát (káliumsó)
Op.: 130 °C.
Rf # 0,5 (CH2CI2/AcOEt 60:40).
-11457. példa
Etil-2-butil-4-(metil-tio)-béta-oxo-{2’-[(fenil-metil-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen il)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-propanoát
Op.: 110 °C.
Rf # 0,38 (CH2CI2/MeOH 98:2).
58. példa
4’-{2-Butil-5-[3-ciklohexil-metil-2,4-dioxo-5-(trifluor-metil)5-oxazolidinil]-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1-il}-metil-N-(ciklohexil-meti l-amino-karboni 1)-(1,1 ’-bifen il)-2-szulfo na mid Rf = 0,50 (CH2CI2/MeOH 99:1).
59. példa
4’-{2-Butil-5-[2-(1,1 -dimetil-etil)-4-metil-5-oxo-1,3-dioxolán-4-il)]-4-(metil-tio)-1 H-i mid azol- 1-il}-metil-N -(ci klohexil-meti l-amino-karboni 1)-(1,1 ’-bifen il)-2-szulfonamid
Rf = 0,40 (AcOEt/hexán 60:40).
A 15. példa B lépése szerint a megfelelő észtert használva állítjuk elő a következő vegyületeket:
60. példa
4-(Butil-tio)-alfa-oxo-1 -{2'-[(feni l-meti l-amino-karboni I)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen i I )-4-i l-m éti l}-2-propi 1-1 H-imidazol-5-ecetsav
Op.: 192 °C
Rf = 0,36 (CH2CI2/MeOH 80:20).
• · ·
- 115 61. példa
1-{2’-[(Ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1 ,r-bifenil)-4-il-metil}-2-etil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-ecetsav
Op.: 190 °C.
Rf # 0,14 (CH2CI2/MeOH 90:10).
A 49. példa B lépése szerint eljárva a következő terméket kapjuk:
62. példa
4’-[4-(Metil-tio)-5-(fenil-acetil)-2-propil-1 H-imidazol-1 -il)-metil]-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 140 °C
Rf = 0,6 (CH2CI2/AcOEt 60:40).
A 38. példa szerinti terméknek trifluor-ecetsavban visszafolyatás közben történő melegítésével állítjuk elő a következő terméket:
63. példa
4’-{2-Bu ti l-4-(m etil-tio)-5-[(1 H-tetrazol-5-il)-acetil]-1 H-imidazo 1-1-il-me til}-N-(fenil-me ti l-amino-ka rbonil)-(1,1’-b ifenil)-2-szulfonamid
Op.: 170 °C
Rf = 0,15 (CH2CI2/MeOH 90:10).
A kövekező termékeket az előzőekben bemutatottak szerint állítjuk elő:
- 116 64. példa
4’-{4-(Metil-tio)-5-[2-(fenil-tio)-acetil]-2-propil-1 H-imidazol-1-il-metil}-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid
Op.: 178 °C
Rf = 0,55 (CHCI3/MeOH 95:5).
65. példa
4’-[5-Acetil-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-1 -i l-meti l]-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(l, 1 '-bifenil)-2-szulfonamid Op.: 200-202 °C
Rf = 0,4 (CHCI3/MeOH 98:2).
66. példa
Gyógyászati készítmény
A következő összetételű tablettákat állítjuk elő:
15. példa szerinti termék 50 mg
Tablettázási segédanyag 200 mg (A segédanyagok a következők: laktóz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát).
Farmakológiai eredmények
1. Angiotenzin II AT! receptoron végzett vizsgálat
Patkánymájból nyert friss membránkészítményt használunk. A szöveteket politron berendezésben 7,4 pH-értékű 50 mmól trisz-pufferben őröljük, majd háromszor 30 000 g-nél 15
- 117 percig centrifugáljuk és közben a pelleteket 7,4 pH-értékű trisz-pufferben felvesszük.
Az utoljára kapott pelleteket inkubációs pufferben (20 mmól trisz, 135 mmól NaCI, 10 mmól KCI, 5 mmól glükóz, 135 mmól MgCI2, 0,3 mmól PMSF, 0,1 mmól bacitracin, 0,1 % lizozim) szuszpendáljuk.
ml-es alikvot részeket üvegcsövekben szétosztunk és beadagolunk angiotenzin II 125l-t (25 000 DPM/cső) és a vizsgálandó vegyületet. (A terméket először 3 x 10'5 mól mennyiségben háromszor vizsgáljuk.) Amikor a vizsgált termék a receptorhoz specifikusan kötött radioaktivitást 50 %-nál nagyobb mennyiségben helyettesíti, a terméket ismét vizsgáljuk 7 különböző koncentrációban annak a koncentrációnak a meghatározása céljából, amely a receptorhoz specifikusan kötött radioaktivitást 50 %-ban gátolja. így az 50 %-os gátló koncentrációt határozzuk meg.
A nem-specifikus kötést az EP 0 253 310 94. példája szerinti terméknek 10'5 mól koncentrációban (háromszor) történő adagolásával határozzuk meg. 25 °C hőmérsékleten 150 percig történő inkubálás után az elegyet 0 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük 5 percig, majd vákuumban szűrjük, 7,4 pHértékű trisz-pufferrel öblítjük, és a radioaktivitást szcintilláló szilárd anyag jelenlétében számoljuk.
Az eredményeket közvetlenül az 50 %-os gátló koncentrációban (IC50) fejezzük ki, ez a terméknek az a koncentrációja nm-ban kifejezve, ami ahhoz szükséges, hogy a vizsgált receptorhoz specifikusan kötött radioaktivitást 50 %-ban helyettesítse.
-118Eredmények:
Az előállítási példa száma
AT, receptor IC50 nanomólban
0,7
0,3
0,18
0,6
0,2
0,24
0,2
0,08
0,08
0,05
0,4
0,09
2) Angiotenzin II AT? receptoron végzett vizsgálat
Nyúl méhéből nyert friss membránkészítményt használunk, amelyet 4 nappal előzőleg 50 gg perkután adagolt ösztradiollal kezeltünk. A szövetet politron berendezésben 7,4 pH-értékű 50 mmól trisz-pufferben őröljük, és az őrlést követően háromszor végzünk centrifugálást 30 000 g értéknél 15 percen át, és közben a pelleteket 7,4 pH-értkű trisz-pufferben felvesszük. Az utoljára kapott pelleteket inkubációs pufferben (20 mmól trisz, 135 mmól NaCI, 10 mmól KCI, 5 mmól glükóz, 10 mmól MgCI2.6H2O, 0,3 mmól PMSF, 0,1 mmól bacitracin, 0,1 °/oo lizozim, pH= 7,4) szuszpendáljuk.
- 119 A kapott homogenizátumot 20 percig 25 °C hőmérsékleten 10 mmól ditiotreit jelenlétében előinkubáljuk, majd 0-4 °C hőmérsékletre hűtjük le.
ml-es alikvot részeket üvegcsövekben szétosztunk és beadagolunk angiotenzin II 125l-t (25 000 DPM/cső) és a vizsgálandó vegyületet. (A terméket először 3 χ 10'5 mól mennyiségben háromszor vizsgáljuk.) Amikor a vizsgált termék a receptorhoz specifikusan kötött radioaktivitást 50 %-nál nagyobb mennyiségben helyettesíti, a terméket ismét vizsgáljuk 7 különböző koncentrációban annak a koncentrációnak a meghatározása céljából, amely a receptorhoz specifikusan kötött radioaktivitást 50 %-ban gátolja. így az 50 %-os gátló koncentrációt határozzuk meg.
A specifikus kötést EXP 655 (= PD 123-177 jelű vegyület, Warner-Lambert) 10 5 mól koncentrációban (háromszor) történő adagolásával határozzuk meg. 25 °C hőmérsékleten 150 percig történő inkubálás után az elegyet 0 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük 5 percig, majd vákuumban szűrjük és 7,4 pH-értékű trisz-pufferrel öblítjük, majd szcintilláló szilárd anyag jelenlétében számoljuk a radioaktivitást.
Az eredményeket közvetlenül az 50 %-os gátló koncentrációban (IC50) adjuk meg, ez a terméknek azt a koncentrációját jelenti nmól-ban kifejezve, amely ahhoz szükséges, hogy a vizsgált receptorhoz kötött specifikus radioaktivitást 50 %-ban helyettesítse.
tf ·»♦ ··»
- 120 Eredmények:
Az előállítási példa száma
AT2 receptor IC50 nanomólban
6.8
15,5
38,0
53,0
83,0
24,0
2,0
0,8
1.0
2.2
2,5
2,09
3. Angiotenzin II antaqonisztikus hatás nyúltagyától megfosztott patkányban
Hím Sprague Dawley patkányokat (250 - 350 g testtömegűek) nátrium-pentobarbitál (60 mg/kg) intraperitoneális injektálásával elaltatunk. A diasztolés artériás nyomást az állat bal nyaki verőerébe vezetett heparin-katéterrel (PE50) regisztráljuk, és ezt Gould nyomásérzékelőn keresztül nyomásfeldolgozó berendezéssel (Gould, Pressure Processor) kötjük össze. Az állat jobb nyaki verőerébe katétert vezetünk be a vizsgált vegyület molekuláinak beinjektálása céljából.
Az állatot lélegeztető berendezésbe helyezzük, a bolygóideget kétoldalt elmetsszük, így a patkányból a nyúltagyat el• ·
- 121 távolítjuk.
Megfelelő stabilizációs periódus után a molekuláknak az angiotenzin ll-vel szembeni antagonizmusát (Hypertensin, CIBA cég gyártmánya) a következők szerint határozzuk meg:
1. 15 percenkénti három egymást követő angiotenzin II injekció (0,75 gg/kg) alkalmazásával reprodukálható és stabil nyomásválasz nyerhető.
2. Míg az angiotenzin II adagolásánál a 15 perces időközöket tartjuk fenn, a molekulákat (0,01-10 mg/kg) az angiotenzin II adagolása előtt 5 perccel injektáljuk.
Az angiotenzin ll-nek az antagonista jelenlétében kapott nyomáshatását az angiotenzin ll-nek csak magában történő alkalmazása során kapott nyomáshatásának a százalékában fejezzük ki. Az 50 %-os gátló adagot (ID50) így határozzuk meg.
Minden állat a saját maga kontrolljaként szolgál.
Eredmények:
Az előállítási példa száma ID50 mg/kg
IV PO
9 0,06 0,7
13 0,12
20 0,04 0,8
21 0,08
- 122 Szabadalmi igénypontok

Claims (1)

1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoport, aril-, aril—tio-, aril-oxi-, aril-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos csoport,
R2 jelentése
OH
I
a) -S-R, -O-R és -COOH
R általános képletű csoport, ahol
R jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az alkil-, alkenil-, cikloalkil- és arilcsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve vannak a következő szubsztituensekkel: halogénatom, hidroxil-, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport és fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxilcsoporttal, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített,
b) halogénatom,
- 123 c) -C-Z általános képletű csoport, ahol
II o
Z jelentése hidroxil- vagy alkoxicsoport vagy szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport,
R3 jelentése
a) -S-R általános képletű csoport, ahol R jelentése a megadott,
b) -C-R5 általános képletű csoport, ahol
II x
X jelentése oxigén- vagy kénatom, N-O-R6 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoporttal helyettesített vagy
X jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, ahol az alkil- és fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve van a következő szubsztituensekkel: halogénatom, hidroxil-, ciano-, nitrocsoport, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy alkoxicsoport, vagy • · · · ·
- 124 R7 és R8 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolil-, pirrolinil-, pírról id ini I-, piperazinil-, alkil-piperazinil-, fenil-piperazinil-, piperidil-, morfolinil- vagy indolinilcsoportot alkot, és
R5 jelentése
i) adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport vagy lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, és az alkilcsoport helyettesített, ha X jelentése oxigénatom és adott esetben helyettesített, ha X jelentése oxigénatomtól eltérő, és a cikloalkil- és alkilcsoportok kívánt esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek a következő szubsztituensekkel: lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-tio-csoport, acilcsoport, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport, halogénatom, aril- vagy aril-tio-csoport, amelyek adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek halogénatommal, hidroxil-, ciano-, nitro-, cikloalkil-, alkil- vagy alkoxicsoporttal, ahol az alkil- és alkoxicsoport lineáris vagy elágazó szénláncú, és legfeljebb 6 szénatomot tartalmaz ii) -C-R9 általános képletű csoport, ahol
II o
Rg jelentése hidroxil-, alkoxi-, alkil-tio-csoport, aminocsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy egy vagy két alkilcsoporttal helyettesített, és az alkoxi-, alkil-tio- és alkilcsoportok lineáris vagy elágazó szénláncúak és legfeljebb 8 szénatomot • · ·
HU9602413A 1994-03-04 1995-02-27 Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same HUT76484A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9402517A FR2716883B1 (fr) 1994-03-04 1994-03-04 Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602413D0 HU9602413D0 (en) 1996-11-28
HUT76484A true HUT76484A (en) 1997-09-29

Family

ID=9460688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602413A HUT76484A (en) 1994-03-04 1995-02-27 Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5807878A (hu)
EP (1) EP0748314B1 (hu)
JP (1) JPH09509925A (hu)
KR (1) KR100373968B1 (hu)
CN (1) CN1147251A (hu)
AT (1) ATE217616T1 (hu)
AU (1) AU697659B2 (hu)
CA (1) CA2184112A1 (hu)
DE (1) DE69526726T2 (hu)
DK (1) DK0748314T3 (hu)
ES (1) ES2176321T3 (hu)
FR (1) FR2716883B1 (hu)
HU (1) HUT76484A (hu)
PT (1) PT748314E (hu)
RU (1) RU2174513C2 (hu)
WO (1) WO1995023791A1 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19731328A1 (de) * 1997-07-22 1999-01-28 Hoechst Ag Imidazol-Derivate mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
EP0855392A3 (de) 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19804251A1 (de) * 1998-02-04 1999-08-05 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19820064A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19832429A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832428A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP1714651A1 (en) * 1999-01-26 2006-10-25 Novartis AG Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
DE60222409T2 (de) * 2001-05-31 2008-09-25 Vicore Pharma Ab Trizyklische verbindungen, nützlich als angiotensin ii agonisten
AR039156A1 (es) * 2002-03-28 2005-02-09 Novartis Ag Amidas del acido piperidinilamino sulfamico o piperazinil sulfamico y su uso para la manufactura de un medicamento en enfermedades mediadas por la accion de la sulfatasa esteroide
US20070161691A1 (en) * 2003-11-27 2007-07-12 Tokai University Modified-protein formation inhibitor
RU2314805C2 (ru) * 2005-01-28 2008-01-20 Арсалан Гармаевич Цындымеев Диуретическое и гипотензивное средство пролонгированного действия
US7592362B2 (en) * 2006-01-19 2009-09-22 Pfizer Limited Substituted imidazoles
US7803940B2 (en) * 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
EP2033526A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-11 Probelte Pharma, S.A. Nutritional products comprising pomegranate extracts containing ellagitannins and their use
JP2011518884A (ja) 2008-04-29 2011-06-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重活性抗高血圧剤
GB2605148A (en) * 2021-03-23 2022-09-28 Vicore Pharma Ab New compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1598877A3 (ru) * 1986-12-31 1990-10-07 Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) Способ получени производных 5-имидазолкарбоновой кислоты, или их стереоизомеров, или их солей
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
TW215434B (hu) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
EP0577023A3 (en) * 1992-07-01 1996-12-18 Hoechst Ag Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0748314B1 (fr) 2002-05-15
ES2176321T3 (es) 2002-12-01
PT748314E (pt) 2002-10-31
CA2184112A1 (fr) 1995-09-08
EP0748314A1 (fr) 1996-12-18
HU9602413D0 (en) 1996-11-28
KR100373968B1 (ko) 2003-05-16
JPH09509925A (ja) 1997-10-07
DK0748314T3 (da) 2002-08-26
DE69526726T2 (de) 2002-11-28
WO1995023791A1 (fr) 1995-09-08
RU2174513C2 (ru) 2001-10-10
AU697659B2 (en) 1998-10-15
ATE217616T1 (de) 2002-06-15
DE69526726D1 (de) 2002-06-20
KR970701699A (ko) 1997-04-12
AU1852395A (en) 1995-09-18
CN1147251A (zh) 1997-04-09
US5807878A (en) 1998-09-15
FR2716883A1 (fr) 1995-09-08
FR2716883B1 (fr) 1996-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75697A (en) Use of imidazole derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating disorders involving angiotensin receptors at1 and at2, certain such products and pharmaceutical compositions containing same
JP5553386B2 (ja) 二重の作用を有する血圧降下剤
JP5180099B2 (ja) 置換イミダゾール誘導体、組成物ならびにｐｔｐアーゼ阻害剤としての使用方法
DE68919195T2 (de) Antitumormittel.
ES2377423T3 (es) Derivados de imidazol como antagonistas del receptor CCR2
JP3192171B2 (ja) イミダゾールの新規な硫黄誘導体、その製造方法、得られる新規な中間体、薬物としてのその使用、及びそれを含有する医薬組成物
CZ225699A3 (cs) Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa
HU208122B (en) Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP2368881A1 (en) Heteropyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
CA2631504A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
RU2174513C2 (ru) Четырехзамещенные производные имидазола, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
DE69321471T2 (de) Dioxcyclobutenderivate als angiotensin ii antagonisten
DE69306792T2 (de) Imidazol-derivate mit angiotensin ii antagonistischer wirkung
KR101109948B1 (ko) 신규 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 약제로서의용도
Guo et al. Synthesis and biological activities of novel nonpeptide angiotensin II receptor antagonists based on benzimidazole derivatives bearing a heterocyclic ring
CA2436176A1 (en) Thrombin inhibitors
EP3089974B1 (en) Novel imidazolidine-2,4-dione derivatives
Sircar et al. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. 2. Design, synthesis, and structure-activity relationships of 2-alkyl-4-(1H-pyrrol-l-yl)-1H-imidazole derivatives: profile of 2-propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1, 1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-4-[2-(trifluoroacetyl)-1H-pyrrol-1-yl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid (CI-996)
HUT51292A (en) Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance
US20040236114A1 (en) Imidazole derivatives as adenosine deaminase inhibitors
HK1230615B (en) Novel imidazolidine-2,4-dione derivatives
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai
JPWO1994027973A1 (ja) １−（２−ベンズイミダゾリル）−１，５−ジアザシクロオクタン誘導体
NZ314407A (en) 2-amino-benzenesulphonic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee