IT1269986B - Composizioni farmaceutiche a base di melatonina - Google Patents

Abstract

Si descrivono composizioni farmaceutiche idrosolubili e biodisponibili contenenti melatonina associata ad adenosina in rapporti molari compresi fra 1:1 e 1:4. La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche idrosolubili a base di melatonina. La melatonina, ormone secreto dalla ghiandola pineale, è da tempo oggetto di studi volti ad approfondire le potenziale terapeutiche nei confronti di svariate patologie.Oltre che la regolazione del ritmo sonno/veglia, la melatonina è stata proposta come immunostimolante, eventualmente in associazione con altri farmaci.L'area di maggior impiego della melatonina, come dimostrato dagli studi condotti dallo stesso autore della presente invenzione, risiede tuttavia nel trattamento di trombocitopenie (piastrinopenie) idiopatiche e iatrogene, trombociotopenie secondarie a emopatie, emopatie maligne, linfomi Hodgkin, vari tipi di neoplasie solide (eventualmente in associazione con SRIF, retinoidi tocoferoli, ascorbati etc.) patologie vascolari con rischio trombotico, anemie, leucopenie.L'impiego farmaceutico della melatonina è peraltro limitato dalle sue insoddisfacenti caratteristiche di idrosolubilità che rendono problematica dopo somministrazione orale. Si è ora trovato che è possibile aumentare notevolmente la idrosolubilità della melatonina associandola in rapporti definiti ad adenosina.La presenta invenzione riguarda pertanto composizioni farmaceutiche contenenti melatonina e adenosina, in rapporti molari compresi tra 1:1 e 1:4 rispettivamente, preferibilmente tra 1:2 e 1:4. Rapporti superiori a 1:4 sono possibili, ma non si ottiene un aumento di solubilità della melatonina. Le composizioni dell'invenzione possono essere somministrate per via orale e penetrale, utilizzando veicoli od eccipienti opportuni, come descritti ad esempio in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Pub Co. USA.Esempi di formulazioni comprendono fiale per iniezioni endovenosa o intramuscolare, sciroppi, soluzioni bevibili, granulati, compresse, capsule e simili. Il dosaggio unitario sarà tipicamente compreso tra 1 e 30 mg.Le composizioni dell'invenzione presentano un'elevata idrosolubilità è una migliorata biodisponibilità dopo somministrazione orale tale da permettere una riduzione di dosaggio della melatonina, rispetto alle formulazioni convenzionali.L'adenosina può essere aggiunta in qualsiasi stadio della preparazione delle formulazioni dell'invenzione ma preferibilmente la melatonina e l'adenosina sono sciolte nei rapporti sopra indicati in acqua, la soluzione viene acidificata a pH compreso fra 2 e 3 e quindi liofilizzata. Il prodotto così ottenuto può quindi essere utilizzato, assieme ad altri eccipienti convenzionali, per la preparazione di forme di dosaggio orali solide o di fiale iniettabili pronte o da ricostituire con un adatto solvente. Oltre all'adenosina, possono essere impiegate altre basi puriniche o pirimidiniche quali guanosina, uridina, o citidina.Il seguente esempio illustra ulteriormente l'invenzione.Esempio In ambiente con luce rossa si procede alla pesata di gr. 1 (uno) di melatonina, che viene posta in recipiente sterile. La melatonina viene addizionata, nel rapporto preferibile di 1:4 secondo quanto sopra esposto, con gr. 4,602 di adenosina. Si aggiunge quindi acqua bidistillata agitando continuamente fino a completa solubilizzazione della miscela. La soluzione è stabile a pH compreso fra 2 e 3 per acido cloridrico. La soluzione così ottenuta viene quindi filtrata per candela in recipiente sterile, e successivamente si procede alla sua liofilizzazione:a) nel caso della preparazione di compresse a contenuto X mg di melatonina (X variabile fra 1 e 5), a mg (X + 4,602 X) del liofilizzato precedentemente ottenuto si aggiungono 69 X mg di glicocolla;b) nel caso della preparazione di fiale iniettabili contenenti X mg di melatonina (X variabile fra 10 e 30 mg), il volume totale della soluzione viene suddiviso in un numero pari a 100/X fiale. Le fiale vengono quindi sottoposte a liofilizzazione e poi chiuse alla fiamma.