IT201600108927A1 - Metodo per sintetizzare un farmaco antifibrotico - Google Patents
Metodo per sintetizzare un farmaco antifibroticoInfo
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Description
“METODO PER SINTETIZZARE UN FARMACO ANTIFIBROTICO”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la sintesi di pirfenidone, farmaco immunosoppressore, valutato in clinica come farmaco anti-fibrotico a largo spettro e sviluppato ad esempio per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica.
STATO DELLA TECNICA
Il composto 5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridinone, noto come pirfenidone, avente la seguente formula (I)
è un potente inibitore di citochine fibrogeniche e del TNF-α. E’ ben documentato infatti in letteratura che pirfenidone è in grado di inibire l’eccessiva biosintesi e/o il rilascio di varie citochine fibrogeniche, quali ad esempio TGF-β1, bFGF, PDGF ed EGF. È stato inoltre riportato che pirfenidone è in grado di bloccare il rilascio di eccessive quantità di TNF-α dai macrofagi e altre cellule. Attualmente pirfenidone trova utile applicazione in terapia, ad esempio per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica.
La necessità di disporre in clinica di pirfenidone, avente una purezza idonea a soddisfare i requisiti regolatori, ha stimolato la ricerca di vari metodi alternativi per la sua preparazione, che fossero al contempo anche efficienti ed economici dal punto di vista industriale.
A titolo di esempio, US 3,839,346 ne descrive la sua preparazione per reazione di “coupling” per tra un composto di formula (II) ed un alo-benzene di formula (A)
H3C
Z N O
H (II) (A)
dove Z è cloro, bromo oppure iodio, e dove la reazione è condotta in presenza di rame metallico finemente polverizzato e di un sale carbonato di un metallo alcalino, ad esempio carbonato di potassio. Preferibilmente la reazione è condotta in assenza di solventi e ad una temperatura compresa tra il punto di fusione ed il punto di ebollizione dei reagenti.
US 8,519,140 descrive la stessa reazione di “coupling” tra un composto di formula (II), come sopra definito, ed un composto di formula (A), come sopra definito, dove Z è bromo, in presenza di Cu2O e di una base inorganica, ad esempio un idrossido di un metallo alcalino oppure un sale carbonato di un metallo alcalino oppure un sale bicarbonato di un metallo alcalino, in un solvente organico, ad esempio dimetilformammide, ad una temperatura di almeno 135°C.
WO 2003/014087 descrive un ulteriore metodo per preparare pirfenidone, dove un composto di formula (II), come sopra definito, viene fatto reagire con un composto di formula (A), come sopra definito, dove Z è bromo oppure cloro, in presenza di un catalizzatore a base di rame (I) oppure rame (II), preferibilmente rame ossido, ed una base.
Infine, WO 2016/122420, pubblicato il 4 agosto 2016, descrive la preparazione di pirfenidone per reazione tra un composto di formula (II) ed un alo-benzene di formula (A) come sopra definiti, dove Z è bromo, in un solvente polare aprotico in presenza di un catalizzatore a base di rame (I) oppure rame (II) e una base, e dove il solvente polare aprotico, in particolare dimetilsolfossido (DMSO), viene usato da 0,1 a 1 equivalente in volume rispetto al composto di formula (II). È stato accertato dagli inventori della presente invenzione che la reazione condotta in tali condizioni, nel sistema solvente indicato, non sarebbe sicura poiché in condizioni adiabatiche, potrebbe assumere carattere esplosivo.
Gli inventori della presente invenzione hanno trovato un nuovo e sicuro metodo alternativo per la preparazione di pirfenidone, che data l’elevata resa è particolarmente idoneo per la sua produzione a livello industriale.
Grazie alla particolare selezione delle condizioni di reazione ed alla scelta del rapporto tra i reagenti, ed essendo inoltre la reazione di N-arilazione condotta in assenza di solventi di reazione oppure di un opportuno solvente polare protico, il nuovo procedimento fornisce un prodotto avente un elevato grado di purezza, così da soddisfare i requisiti regolatori richiesti per gli API.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
Pirfenidone in forma cristallina, qui definita come Forma I, è stato caratterizzato tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction). Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro Bruker D8 Advance. Il detector usato è un PSD LynxEye detector. La radiazione usata è Cu Kα (λ = 541875 Å) filtrata con Nickel. Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti nel range 2� da 3° a 40° e con una step size di 0,02°.
Il tracciato DSC è stato acquisito con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsule di alluminio, intervallo 30-250°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min).
Le dimensioni delle particelle sono state determinate con la nota tecnica di “laser light scattering” impiegando uno strumento Malvern Mastersizer 3000 e il campione di 200 mg disperso in 2 ml di lecitina e trasferito immediatamente nella cella di misurazione.
La Figura 1 mostra lo spettro XRPD di pirfenidone in forma cristallina, qui definita come Forma I, dove i picchi principali (espressi in ° in 2θ) si riscontrano a: 9,04; 14,53; 15,24; 18,62; 19,01; 20,13; 21,26; 22,26; 23,12; 24,58; 26,71; 27,03; 27,52; 30,55; e 32,59 � 0,2° in 2��
La Figura 2 mostra il tracciato DSC di pirfenidone in forma cristallina, qui designata come Forma I, che mostra un picco a circa 109°C.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di pirfenidone, dove una appropriata scelta dei reagenti di formula (II) e (III), di seguito descritti, del catalizzatore, della base, del loro rapporto e delle condizioni di reazione in assenza di solventi oppure di un opportuno solvente polare protico, permette sorprendentemente di ottenere pirfenidone in modo sicuro per gli operatori, con una elevata resa e purezza.
Oggetto dell’invenzione è inoltre pirfenidone in forma cristallina, qui definita Forma I, un metodo per la sua preparazione, ed una composizione farmaceutica contenente detta Forma I, come principio attivo, ed uno o più eccipienti e/o veicolanti farmaceuticamente accettabili.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
L’invenzione fornisce, come primo oggetto, un procedimento per la preparazione del composto 5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridinone, avente la seguente formula (I),
H3C
N O
(I)
comprendente la reazione di N-arilazione di un piridone di formula (II) con un composto di formula (III), dove X è un atomo di alogeno,
H3C
X N O
H (II) (III)
dove la reazione è condotta in presenza di un sale di rame di formula CuY, dove Y è un alogeno, in presenza di una base; e dove la reazione viene condotta in assenza di solventi oppure in presenza di un solvente polare protico.
In un composto di formula (III) il sostituente alogeno X può essere un atomo di cloro, bromo o iodio, preferibilmente bromo.
In un sale di rame di formula CuY, il sostituente alogeno Y può essere un atomo di bromo o iodio, preferibilmente iodio.
Una base può essere un sale carbonato oppure un sale bicarbonato di un metallo alcalino, tipicamente litio, potassio oppure sodio, preferibilmente carbonato di potassio. Tale base può essere tipicamente utilizzata in una quantità almeno stechiometrica rispetto al piridone di formula (II).
Un solvente polare protico può essere ad esempio un alcanolo, tipicamente C3-C8 alcanolo lineare, ramificato oppure ciclico, con 1, 2 oppure 3 gruppi idrossilici, ad esempio 1-propanolo, 2-propanolo, 1-butanolo, 2-butanolo, ter-butanolo, 1-pentanolo, 2-pentanolo, 3-pentanolo, 1-cicloesanolo, 1-eptanolo, glicole etilenico, glicerolo, preferibilmente 1-butanolo, 2-butanolo, ter-butanolo e 1-cicloesanolo, più preferibilmente 1-butanolo.
La reazione di N-arilazione, sia in assenza che in presenza di solvente, può essere vantaggiosamente condotta impiegando circa da 1,6 a circa 1,2 moli di un composto di formula (III), in particolare bromo-benzene, per mole di piridone di formula (II), preferibilmente da circa 1,5 a circa 1,3 moli, più preferibilmente circa 1,3 moli.
Un sale di rame di formula CuY, dove il sostituente alogeno Y è come sopra definito, preferibilmente iodio, sia in assenza che in presenza di solvente, può essere usato in una quantità compresa tra circa il 5 ed il 20% in peso rispetto alla quantità di piridone di formula (II), preferibilmente tra circa l’8 ed il 18%, più preferibilmente tra circa 14 ed il 18%. È stato sorprendentemente trovato che detta quantità di sale di rame è tale da permettere sia il completamento della reazione di N-arilazione, ma anche la sua completa rimozione a fine reazione.
In assenza di solvente, la reazione di N-arilazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 120°C e circa 140°C, preferibilmente intorno ai 130-138°C.
In presenza di solvente, ad esempio 1-butanolo, la reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 120°C e circa 140°C, preferibilmente intorno a 120-128°C.
Per completare la reazione, in assenza di solvente, è sufficiente un tempo di reazione compreso tra circa 14 e 17 ore, tipicamente intorno a 16 ore; mentre, in presenza di solvente, la reazione viene condotta in un tempo compreso tra circa 16 e 48 ore, tipicamente intorno alle 24 ore.
Come sopra indicato, la reazione di N-arilazione può essere condotta in assenza di solventi di reazione. Infatti gli inventori della presente invenzione hanno sorprendentemente trovato che il composto di formula (III) stesso, in particolare bromobenzene, quando utilizzato nella quantità sopra definita, agisce in modo ottimale sia come agente arilante, che come solvente di reazione.
La reazione di N-arilazione, essendo condotta in assenza di solventi, ovvia al problema tecnico dovuto alla presenza di tracce residue di solvente, come si verifica ad esempio nel caso della comunemente usata dimetilformammide, presente nel prodotto finale come impurezza e di difficile e laboriosa eliminazione.
Lo stesso problema tecnico sopra esposto, dovuto alla presenza di tracce residue di solvente, viene sorprendentemente superato dall’utilizzo di un solvente polare protico, come qui definito.
Inoltre, l’utilizzo di un solvente polare protico, contrariamente a quanto verificato nel caso dell’utilizzo di DMSO, come riportato in WO 2016/122420, risulta in una reazione intrinsecamente più sicura, poiché, anche in condizioni adiabatiche, non può assumere un decorso esplosivo. La reazione può essere condotta in condizioni operative non pericolose per gli operatori senza particolari precauzioni aggiuntive, rendendo il processo più facilmente applicabile a livello industriale.
Operando a queste condizioni, la reazione di N-arilazione in accordo alla presente invenzione procede con una conversione maggiore del 99%.
Quindi, grazie alle particolari condizioni di reazione e reagenti, un composto di formula (I), così ottenuto, già a questo stadio presenta una purezza chimica Area %, determinata per HPLC a 220 nm, maggiore del 94%, tipicamente intorno al 95%.
Una volta formato il prodotto pirfenidone, la miscela di reazione può essere sottoposta ai comuni trattamenti noti nell’arte. Ad esempio, il composto pirfenidone può essere estratto dalla miscela con toluene; la fase organica contenente il composto pirfenidone può essere poi trattata con ammoniaca circa al 10% per rimuovere il catalizzatore sale di rame, e quindi trattata con una soluzione salina acquosa contenente da circa 5% a circa 25%, preferibilmente da circa 10 a circa 20%, di cloruro di sodio. La fase organica residua può essere poi concentrata a pressione ridotta, preferibilmente sotto vuoto, ad una temperatura interna compresa tra 60°C e 80°C, fino a residuo, ad ottenere pirfenidone come solido cristallino.
A questo punto il prodotto può essere sottoposto a ricristallizzazione per incrementare ulteriormente il grado di purezza.
In accordo ad un ulteriore aspetto, l’invenzione fornisce pirfenidone in forma cristallina, qui definita Forma I, avente uno spettro XRPD come illustrato nella Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a : 9,04; 14,53; 15,24; 18,62; 19,01; 20,13; 21,26; 22,26; 23,12; 24,58; 26,71; 27,03; 27,52; 30,55; e 32,59 � 0,2° in 2����
La stessa forma cristallina I ha un tracciato DSC come riportato nella Figura 2, che mostra un picco a circa 109°C.
L’invenzione fornisce anche un metodo per ottenere pirfenidone in forma cristallina I, come sopra definita, mediante un procedimento comprendente: - la completa dissoluzione del pirfenidone precedentemente ottenuto in isopropanolo;
- il raffreddamento della soluzione ad una temperatura inferiore a 0°C;
- il mantenimento della soluzione a tale temperatura;
- l’opzionale inseminazione con un germe cristallino di Forma I precedentemente ottenuto; ed
- il recupero del solido cristallino.
La dissoluzione di pirfenidone in isopropanolo può essere effettuata riscaldando la dispersione di pirfenidone in isopropanolo fino a completa dissoluzione.
Il raffreddamento della soluzione contenente pirfenidone può essere effettuato in un tempo variabile da circa 3 ore a circa 5 ore, preferibilmente intorno alle 4 ore, portando la temperatura ad un valore compreso tra circa -5°C e -15°C.
La soluzione così raffreddata può essere mantenuta a tale temperatura per un tempo preferibilmente compreso tra circa 1 e 3 ore.
La cristallizzazione può essere favorita innescandola con un germe cristallino di pirfenidone in forma cristallina I precedentemente ottenuto.
Il recupero del solido cristallino può essere effettuato in accordo a metodi noti, ad esempio per essicamento in stufa, sotto vuoto, ad una temperatura compresa tra circa 45°C e 60°C, e per un tempo che può variare da circa 10 a circa 15 ore.
Pirfenidone in forma cristallina I può essere così ottenuto con una resa tipicamente superiore al 66%.
Pirfenidone in forma cristallina I, così ottenuto presenta una purezza chimica Area %, valutata mediante HPLC a 220 nm, superiore o uguale al 99,8%, preferibilmente superiore o uguale al 99,9%, più preferibilmente superiore o uguale al 99,97%, dove un composto di formula (II), come impurezza, è tipicamente presente in una percentuale uguale o inferiore a 0,01%, preferibilmente uguale o inferiore a 0,006% quindi praticamente assente, e ben inferiore a 0,05% richiesto dalle Autorità Regolatorie.
La dimensione dei cristalli di pirfenidone in forma cristallina I, come ottenibile in accordo al procedimento sopra descritto, è caratterizzata da un valore di D50 compreso tra circa 25 e 250 �m, preferibilmente compreso tra circa 100 e 150 �m. Se desiderato, tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
L’invenzione in un ulteriore aspetto fornisce una composizione farmaceutica comprendente pirfenidone, in particolare in forma cristallina I, come principio attivo, ed uno o più eccipienti e/o veicolanti farmaceuticamente accettabili.
La stessa composizione può contenere uno o più ulteriori principi attivi, tipicamente da 1 a 3, tipicamente antibiotici, come ad esempio ciprofloxacina.
La composizione farmaceutica, preferibilmente in forma solida, può essere allestita in accordo a metodi noti.
Il dosaggio di pirfenidone in forma cristallina I, ed eventualmente di altri principi attivi presenti nella composizione, può essere comunemente quello già noto in terapia.
L’invenzione in un suo ulteriore aspetto fornisce pirfenidone in forma cristallina I per l’uso come farmaco, sia da solo che in associazione ad uno o più ulteriori principi attivi, tipicamente da 1 a 3, ad esempio antibiotici, come ad esempio ciprofloxacina, in particolare per l’uso come agente immunosoppressore, più in particolare nel trattamento della fibrosi polmonare idiopatica.
Un composto di formula (III) è un composto noto, ad esempio da US 3,839,346, e può essere preparato in accordo a metodi noti.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l’invenzione.
Esempio 1 - Sintesi di pirfenidone in forma cristallina I
In un reattore in vetro incamiciato da 2 litri, munito di agitatore meccanico e refrigerante, mantenuto sotto azoto si caricano 5-metil-2-piridone (200 g), carbonato di potassio (305 g), bromo benzene (374 g) e rame ioduro (35,2 g). Si scalda la miscela fino ad una temperatura di circa 135-138°C. Si mantiene in queste condizioni per circa 12 h. Il completamento della reazione viene determinato mediante analisi HPLC di un’aliquota della miscela di reazione. Operando a queste condizioni, la reazione di N-arilazione procede con una conversione maggiore del 99%. A reazione completata, si raffredda la massa a circa 80°C e si caricano acqua demineralizzata (400 g) e toluene (432 g) e si raffredda la miscela bifasica ad una temperatura di circa 70°C. Quindi si ferma l’agitazione e si filtra la miscela bifasica. La miscela filtrata viene ricaricata nel reattore da 2 litri e successivamente si separa la fase acquosa sottostante circa 950 g (800 ml). Quindi sulla fase organica toluenica si effettuano una serie di trattamenti con soluzione di ammoniaca al 10% (280 g) e di sodio cloruro (25 g). Successivamente la fase organica viene concentrata sotto vuoto ad una temperatura interna di circa 70°C fino a residuo.
Sul residuo vengono poi effettuati ripetuti trattamenti con alcool isopropilico (314-236 g) in modo da allontanare il toluene ancora presente. Sul residuo viene poi caricato alcool isopropilico (236 g). La massa viene riscaldata fino ad avere completa dissoluzione e poi raffreddata in circa 4 ore fino a -10°C. Si mantiene la miscela in queste condizioni per almeno 1 ora, poi si filtra su büchner. Il panello viene lavato due volte con alcool isopropilico (94 g). Si ottengono circa 254 g umidi che vengono essiccati in stufa sotto vuoto a 55°C per circa 12 ore ottenendo 224 g di pirfenidone, come un solido cristallino. Resa 66% molare. Il solido cristallino presenta uno spettro XRPD come riportato in Figura 1, dove i picchi più intensi si riscontrano a 9,04; 14,53; 15,24; 18,62; 19,01; 20,13; 21,26; 22,26; 23,12; 24,58; 26,71; 27,03; 27,52; 30,55; e 32,59 ± 0,2° in 2θ. Detta forma cristallina presenta inoltre un tracciato DSC come riportato in Figura 2, che mostra un picco a circa 109°C.
Esempio 2 - Sintesi di pirfenidone in forma cristallina I
In un reattore in vetro incamiciato da 2 litri, munito di agitatore meccanico e refrigerante, mantenuto sotto azoto si caricano 5-metil-2-piridone (250 g), carbonato di potassio (380 g), bromo benzene (468 g), 250 ml di 1-butanolo e rame ioduro (43,8 g). Si scalda la miscela fino ad una temperatura di circa 122-128°C. Si mantiene la sospensione di colore marrone in queste condizioni per circa 24 ore. Il completamento della reazione viene determinato mediante analisi HPLC di un’aliquota della miscela di reazione. A reazione completata, si raffredda la massa a circa 65-70°C e si caricano toluene (625 ml), acqua demineralizzata (875 g) e NH4OH 30%-33% (138 ml) mantenendo la temperatura a circa 60-70°C. Dopo circa 15-20 minuti si ferma l’agitazione e si scarta la fase acquosa e si lava la fase organica per 3 volte con una soluzione di NaCl (12,5 g) in acqua demineralizzata (250 ml) ed aggiungendo NH4OH 30%-33% (28 ml). Successivamente la fase organica viene concentrata sotto vuoto ad una temperatura interna di circa 50-70°C fino a residuo.
Sul residuo vengono poi effettuati ripetuti trattamenti con alcool isopropilico (250 ml) in modo da allontanare il toluene ancora presente. Il residuo viene poi ridisciolto in alcool isopropilico (250 ml) ad una temperatura di 65-70°C. La soluzione ottenuta viene raffreddata fino a 50-55°C. La massa viene riscaldata fino ad avere completa dissoluzione e poi raffreddata in circa 4 ore fino a -10°C. Si mantiene la miscela in queste condizioni per almeno 30 minuti, si filtra il solido ottenuto che poi viene lavato con alcool isopropilico (125 ml) precedentemente raffreddato a -5/-10°C. Si ottengono circa 280 g umidi che vengono essiccati in stufa sotto vuoto a 50°C per circa 12-20 ore per dare 263 g di pirfenidone, come un solido cristallino. Resa 62% molare.
Esempio 3 - Ricristallizzazione di pirfenidone cristallino di Forma I In un reattore in vetro incamiciato da 2 litri, munito di agitatore meccanico e refrigerante, mantenuto sotto azoto si caricano pirfenidone ottenuto in accordo all’Esempio 1 oppure all’Esempio 2 (1960 g), il prodotto può essere impiegato umido in questa fase, e alcool isopropilico (1540 g). Quindi si scalda la massa fino ad avere completa dissoluzione. Si caricano poi circa 16 g di carbone. Si filtra la soluzione a caldo su di un pannello di perlite. La soluzione filtrata viene raffreddata in circa 4 ore fino a -10°C, mantenuta in queste condizioni per almeno 1 ora, poi filtrata su büchner. Il panello viene lavato due volte con alcool isopropilico (157 g). Si ottengono circa 1901 g umidi che vengono essiccati in stufa sotto vuoto a circa 55°C per circa 12 ore ottenendo 1776 g di pirfenidone. Le acque madri e i lavaggi circa 2670 ml (circa 2100 g) vengono analizzate prima di essere concentrate (contengono circa 165 g) insieme alle acque madri del passaggio precedente per fare un secondo getto. Resa pirfenidone = 90,6 % molare. Si ottiene pirfenidone in forma cristallina I come qui definita, avente un diffrattogramma (XRPD) come riportato in Figura 1 dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 9,04; 14,53; 15,24; 18,62; 19,01; 20,13; 21,26; 22,26; 23,12; 24,58; 26,71; 27,03; 27,52; 30,55; e 32,59 ± 0,2° in 2θ. Detta forma cristallina presenta inoltre un tracciato DSC come riportato in Figura 2, che mostra un picco a circa 109°C. La purezza HPLC è pari a circa il 99,97% p/p a 220 nm e il composto di formula (II), come impurezza, è presente in una percentuale pari al 0,006%.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione del composto 5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridinone (pirfenidone), avente la seguente formula (I), H3C N O (I) comprendente la reazione di N-arilazione di un piridone di formula (II) con un composto di formula (III), dove X è un atomo di alogeno, H3C X N O H (II) (III) dove la reazione è condotta in presenza di un sale di rame di formula CuY, dove Y è un alogeno, in presenza di una base, e dove la reazione è condotta in assenza di solventi oppure in presenza di un solvente polare protico.
- 2. Il procedimento secondo la rivendicazione 1, dove in un composto di formula (III) il sostituente alogeno X è un atomo di cloro, bromo o iodio, preferibilmente bromo.
- 3. Il procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2, dove nel sale di rame di formula CuY, il sostituente alogeno Y è un atomo di bromo o iodio, preferibilmente iodio.
- 4. Il procedimento secondo le rivendicazioni 1, 2 oppure 3, dove il solvente polare protico è un alcanolo, tipicamente C3-C8 alcanolo lineare, ramificato oppure ciclico, con 1, 2, oppure 3 gruppi idrossilici, ad esempio 1-propanolo, 2-propanolo, 1-butanolo, 2-butanolo, ter-butanolo, 1-pentanolo, 2-pentanolo, 3-pentanolo, 1-cicloesanolo, 1-eptanolo, glicole etilenico, glicerolo, preferibilmente 1-butanolo, 2-butanolo, ter-butanolo e 1-cicloesanolo, più preferibilmente 1-butanolo.
- 5. Il procedimento secondo le rivendicazioni 3 e 4, dove il sale di rame è usato in una quantità compresa tra circa il 5 ed il 20% in peso in rispetto alla quantità di piridone di formula (II), preferibilmente tra circa il 8 ed il 18%, più preferibilmente tra circa il 14 ed il 18%.
- 6. Il procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 5, dove la base è un sale carbonato oppure un sale bicarbonato di un metallo alcalino, tipicamente un sale di litio, potassio oppure sodio, preferibilmente carbonato di potassio.
- 7. Il procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 6, dove la reazione di N-arilazione è condotta impiegando circa da 1,6 a circa 1,2 moli di un composto di formula (III), in particolare bromo-benzene, per mole di piridone di formula (II), preferibilmente da circa 1,5 a circa 1,3 moli, più preferibilmente circa 1,3 moli.
- 8. Il procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 7, dove in assenza di solvente, la reazione di N-arilazione viene condotta ad una temperatura compresa tra circa 120°C e circa 140°C, preferibilmente intorno ai 130-138°C; mentre in presenza di solvente, la reazione è condotta ad una temperatura compresa tra circa 120°C e circa 140°C, preferibilmente intorno a 120-128°C.
- 9. Il composto 5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridinone (pirfenidone), come definito in rivendicazione 1, in forma cristallina I, avente uno spettro XRPD come illustrato nella Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a: 9,04; 14,53; 15,24; 18,62; 19,01; 20,13; 21,26; 22,26; 23,12; 24,58; 26,71; 27,03; 27,52; 30,55; e 32,59 � 0,2° in 2����
- 10. Una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo pirfenidone, in particolare in forma cristallina I, come definito in rivendicazione 9, ed uno o più eccipienti e/o veicolanti farmaceuticamente accettabili, ed eventualmente uno o più ulteriori principi attivi, tipicamente da 1 a 3, preferibilmente un antibiotico, ad esempio ciprofloxacina.
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