IT201600109433A1 - Composizioni gastroresistenti comprendenti bromelina associata a un estratto secco di ananas comosus (l.) - Google Patents

Description

“COMPOSIZIONI GASTRORESISTENTI COMPRENDENTI BROMELINA ASSOCIATA A UN ESTRATTO SECCO DI ANANAS COMOSUS (L.)”

L’invenzione riguarda una composizione per uso orale in forma di granulato o micro-granulo comprendente bromelina associata a un estratto secco di Ananas comosus (L.) e maltodestrine, detto granulato o micro-granulo essendo rivestito con un film gastroresistente

Stato della tecnica

Il termine bromelina indica un gruppo di enzimi a prevalente attività proteolitica, che naturalmente è presente in diverse parti di pianta dell’Ananas comosus (L.) Merr. (sin. Ananas sativus Schult. & Schult.f.), pianta della famiglia delle Bromeliaceae. In commercio sono reperibili diverse materie prime a base di bromelina, comunemente utilizzate negli integratori alimentari.

La bromelina è composta principalmente da proteasi cisteiniche ma contiene anche piccole quantità di altri enzimi (fosfatasi acida, amilasi, perossidasi, ecc). Essa vanta diversi effetti sull’organismo, tra cui attività digestiva, antinfiammatoria, immuno-modulatoria, antidiarroica, anticancerogena e cicatrizzante. Molte di queste attività sono correlate all’attività enzimatica.

L’attività enzimatica della bromelina può essere espressa in diversi modi, i più comuni dei quali sono le GDU (Gelatin Dissolving Units) e FIP U (Federation International Pharmaceutical Units). Un’altra misura che si riscontra è la MCU (Milk Clotting Units); 1 GDU equivale a circa 1.5 MCU.

In studi placebo-controllati doppio cieco la bromelina si è dimostrata efficace nel diminuire il dolore ed accelerare il tempo di cicatrizzazione dopo interventi chirurgici di varia natura, comprese la chirurgia orale e l’episiotomia. Tali effetti positivi sono stati correlati ad un’azione antinfiammatoria della bromelina ma l’esatto meccanismo d’azione non è stato del tutto chiarito. Inoltre, essa è stata impiegata con successo nel trattamento di varie contusioni sportive, portando ad una riduzione dell’edema e del dolore nell’apparato muscolo-scheletrico di 59 pazienti.

La bromelina ha dimostrato anche una certa inibizione dell’aggregazione piastrinica con effetti positivi in pazienti affetti da angina o trombosi, come dimostrato da uno studio in doppio cieco che ha coinvolto pazienti con tromboflebite acuta. L’utilizzo di bromelina, anche in combinazione con altri nutrienti, può apportare notevoli benefici contro patologie cardiovascolari, le quali sono al giorno d’oggi una delle principali cause di morte.

La bromelina, in combinazione ad altri nutrienti, ha mostrato un effetto paragonabile a quello del diclofenac, uno dei principali farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nella riduzione del dolore e dell’infiammazione in 103 soggetti affetti da osteoartrite del ginocchio. Altri studi clinici hanno evidenziato come la bromelina possa essere utile in caso di osteoartriti.

L’utilità di impiego della bromelina nelle bronchiti croniche e nelle sinusiti è stata confermata da alcuni studi. In particolare, uno studio condotto su bambini affetti da sinusite acuta ha evidenziato miglioramenti nella sintomatologia dopo assunzione orale di bromelina.

A livello del sistema immunitario in uno studio randomizzato controllato, si è riscontrato che la bromelina è stata in grado di modulare il rilascio di alcune citochine dopo somministrazione orale, ipotizzando che gli effetti osservati siano in parte correlati all’attività proteolitica dell’enzima a livello della membrana cellulare, per alterazioni nelle interazioni ligando-recettore. Inoltre, c’è evidenza che la bromelina possa produrre beneficio in pazienti affetti da artrite reumatoide.

La farmacocinetica della bromelina nell’uomo non è del tutto nota. Nonostante la sua attività enzimatica si svolga in un ampio intervallo di pH (3-10), la bromelina, una volta ingerita, subisce l’attacco dei succhi gastrici. Per svolgere le sue attività, in particolare l’azione antinfiammatoria ed immunomodulante, la bromelina deve essere assorbita nell’intestino, implicando il passaggio attraverso lo stomaco, che costituisce un elemento di criticità.

Viste le molteplici attività attribuite alla bromelina, questa è ampiamente impiegata in integratori alimentari da sola od in associazione ad altre sostanze attive. La bromelina è preferibilmente impiegata in forma gastroprotetta, per impedirne una parziale o totale degradazione gastrica.

Sono note diverse tecnologie che modificano il profilo di rilascio, impiegate vantaggiosamente qualora si voglia evitare il contatto di composti sensibili all’ambiente acido con i succhi gastrici. Queste tecnologie sono applicate generalmente a forme farmaceutiche solide, principalmente compresse ma anche capsule di gelatina dura.

È noto, ad esempio, che per ottenere compresse gastroresistenti si può ricorrere alla ricopertura con film in grado di conferire caratteristiche di gastroresistenza. Anche impiegando capsule di gelatina rigida è possibile ottenere un controllo del rilascio di sostanze; per esempio utilizzando involucri di gelatina gastroresistenti, che si sciolgono specificatamente nel lume intestinale. Il principale limite di questa tecnologia consiste nell’impedire la previa disaggregazione della compressa a livello gastrico, limitando, quindi, l’assorbimento di altri eventuali attivi combinati con l’attivo gastro-labile. Nel caso, invece, di compresse realizzate con granuli precedentemente gastroprotetti, la disaggregazione inizia a livello gastrico, dove la compressa si frammenta in parti più piccole e gli attivi vengono in parte assorbiti. Tuttavia questo fenomeno non riguarda gli attivi contenuti nei granuli gastroresistenti, che giungono intatti nel lume intestinale dove possono essere assorbiti, previo processo di dissoluzione. La dissoluzione è un passaggio indispensabile affinché un determinato attivo venga rilasciato dalla forma farmaceutica e venga poi assorbito; questo processo è regolato da diversi parametri e descritto dalla legge di Noyes-Withney:

dc/dt = KS (CS – CT)

Il parametro che influenza maggiormente la dissoluzione a parità di altri fattori, ritenuti costanti per tipologia di sostanza, è la superficie specifica delle particelle solide “S” esposte al mezzo di dissoluzione; in altri termini, questa può essere definita come area per unità di volume della particella solida, che aumenta al diminuire delle dimensioni della particella. Ne consegue, quindi, che le dimensioni dei solidi influenzano notevolmente il loro grado di dissoluzione e che la presenza di granuli nel lume intestinale, piuttosto che di un’intera compressa o capsula, possa comportare un notevole vantaggio nell’assorbimento.

Seppur compresse e capsule siano forme farmaceutiche orali di uso molto comune fra gli integratori alimentari, altre forme sono altrettanto impiegate, ad esempio polveri predosate, raccolte in bustine da ricostituire in acqua o da assumere tal quale. Il loro ricorso è richiesto quando è necessaria la somministrazione di grandi quantità di attivi (nell’ordine dei grammi), che non è possibile inserire in compresse o capsule. L’esigenza di ricorrere a prodotti in buste, inoltre, può nascere quando è richiesta l’assunzione di componenti che, prima di essere ingeriti, necessitano di idratazione, allo scopo di svolgere la loro azione benefica. In aggiunta a queste motivazioni, l’impiego di prodotti in buste risulta particolarmente utile per quei soggetti che, per motivi patologici ma non solo, presentano difficoltà di deglutizione. I prodotti in buste rappresentano un’utile soluzione alla difficoltà di deglutizione: infatti, in caso di polveri da ricostituire in acqua, l’aggiunta di agenti addensanti in idonee quantità è un facile accorgimento per migliorare la consistenza della soluzione ricostituita. Particolarmente sensibile alla difficoltà di deglutizione è il target pediatrico.

Sono note tecnologie che applicano il processo di granulazione, utilizzando principalmente eccipienti di natura idrofoba. In particolare, EP 1861075 descrive la realizzazione di formulazioni in forma di granuli per uso orale ricoperti con grassi idrogenati vegetali e agenti surfattanti per diversi scopi, tra cui la protezione dai succhi gastrici. I granuli ottenuti mediante queste tecnologie sono per loro natura incompatibili con l’acqua, mezzo indispensabile per la somministrazione, generando precipitati che non potranno essere assunti, compromettendo di conseguenza l’efficacia dei prodotti. Solitamente, in casi di difficoltosa omogeneità della soluzione ricostituita, si cerca di intervenire con l’aggiunta di opportuni eccipienti che favoriscano la dispersione dei granuli idrofobici. Questa strategia, comunque, non sempre porta a soluzioni soddisfacenti perché impone l’utilizzo di grandi quantità di eccipienti.

Descrizione dell’invenzione

Si è ora trovato che la bromelina associata a un estratto secco di Ananas comosus (L.) ad attività enzimatica può essere vantaggiosamente formulata in granulati o micro-granuli gastro-resistenti utilizzando maltodestrine come eccipienti di granulazione e opportuni rivestimenti gastro-resistenti.

L’invenzione ha pertanto per oggetto una composizione per uso orale in forma di granulato o micro-granulo comprendente bromelina associata a un estratto secco di Ananas comosus (L.) e maltodestrine, detto granulato o micro-granulo essendo rivestito con un film gastroresistente.

Secondo un ulteriore aspetto, l’invenzione riguarda un kit comprendente: - una fase liquida in un flaconcino, e

- una fase in polvere in tappo dosatore di detto flaconcino, detto tappo contenente il granulato o i micro-granuli gastroresistenti di bromelina associata a un estratto secco di Ananas comosus (L.) e maltodestrine.

Secondo ancora un ulteriore aspetto, l’invenzione riguarda integratori alimentari o alimenti medicali o dispositivi medici comprendenti il granulato o i micro-granuli gastroresistenti di bromelina associata a un estratto secco di Ananas comosus (L.) e maltodestrine.

Descrizione dettagliata dell’invenzione

Le composizioni dell’invenzione contengono bromelina associata con una ulteriore fonte di bromelina, in particolare un estratto di Ananas comosus (L.) Merr. (sin. Ananas sativus Schult. & Schult.f.), in particolare un estratto ottenuto dagli stipiti e/o dal frutto della pianta.

L’attività enzimatica complessiva del granulato è preferibilmente compresa tra 200 e 2.500 GDU/g, più preferibilmente tra 500 e 1.250 GDU/g e ancora più preferibilmente tra 600 e 900 GDU/g. L’attività enzimatica della bromelina è tipicamente di 2.500 GDU/g, mentre quella dell’estratto di Ananas è pari a circa 250 GDU/g.

In termini ponderali, le composizioni dell’invenzione contengono ad esempio da 200 a 400 parti in peso di bromelina e da 100 a 200 parti in peso di estratto di Ananas.

Una composizione particolarmente preferita comprende da 250 a 300 parti in peso di bromelina e da 125 a 150 parti in peso di estratto di Ananas comosus (L.).

Il rapporto fra maltodestrine e bromelina con estratto di Ananas è tipicamente compreso fra 1:2 e 2:1.

Il rivestimento gastroresistente dei granuli è preferibilmente costituito dalla gomma shellac.

Preferibilmente le composizioni dell’invenzione non contengono altri eccipienti oltre alla maltodestrine e al rivestimento gastroresistente, in particolare shellac.

I granuli dell’invenzione possono essere preparati in un granulatore a letto fluido granulando con acqua la miscela di maltodestrine, bromelina e estratto di Ananas. Dopo essicazione, si applica la soluzione filmante di shellac o simile polimero.

Le caratteristiche di gastroresistenza del granulato sono tali da garantire almeno il 70%, preferibilmente almeno l’80%, dell’attività enzimatica dichiarata sul teorico dopo 2 ore in ambiente acido.

Le composizioni dell’invenzione possono essere impiegate in buste o stick pack da ricostituire o assumere direttamente, compresse deglutibili, capsule rigide, capsule molli, buste o stick pack da ricostituire o assumere direttamente, compresse o granulati effervescenti, compresse masticabili, sospensioni orali in flaconi, flaconcini, stick pack o buste.

Le composizioni dell’invenzione, oltre alla caratteristica di gastroresistenza, presentano un ottimo grado di dispersione in acqua e consentono di ottenere una sospensione perfettamente omogenea, senza l’uso di ulteriori eccipienti. Inoltre, la somministrazione del granulato risulta gradevole, non lasciando residui in bocca o sulla lingua.

I granulati gastroresistenti convenzionali risultano disomogenei e con caratteristiche organolettiche inadatte all’uso orale, disincentivando pertanto l’assunzione da parte dell’utilizzatore e compromettendo l’efficacia del trattamento.

Gli esempi seguenti illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.

Esempio 1. Preparazione del granulato

E’ stata preparata una miscela di polveri contenenti bromelina 2500 GDU/g, estratto di Ananas 250 GDU/g, in aggiunta a maltodestrine con funzione di carrier.

La miscela viene preparata nell’apposito cestello pre-riscaldato di un granulatore a letto fluido e riscaldata fino al raggiungimento di temperatura ottimale per la lavorazione (circa 40-45°C); successivamente avviene il processo di granulazione con acqua. Al termine di questa operazione i granuli ottenuti devono essere completamente asciutti per procedere alla fase di rivestimento. A questo scopo è stata impiegata una soluzione filmante ottenuta per diluizione di una soluzione di shellac sale d’ammonio, comunemente reperibile in commercio. Al termine del processo di essicamento e di raffreddamento, si ottiene un granulato con la composizione quali-quantitativa riportata in Tabella I:

Tabella I

Bromelina 2500 GDU/g 28,4%

Estratto di Ananas 250 GDU/g 14,3%

Maltodestrina 54,8%

Shellac Acquagold 2,5% di secco (pari al 10.0 % di una soluzione a 25 °Bx)

Esempio 2. Test di gastroresistenza

Le caratteristiche di gastroresistenza attribuite al granulato sono state analizzate e quantificate mediante test determinante l’attività enzimatica della bromelina contenuta nel granulato, opportunamente disciolto in soluzione come previsto da test di gastroresistenza Rif. Farmacopea Ufficiale.

In primo luogo è stata analizzata l’attività enzimatica della bromelina sulla soluzione, ottenuta in seguito al mantenimento del campione in una soluzione acida di HCl 0.1 M per due ore. Successivamente il residuo non disciolto è stato filtrato e tenuto in soluzione neutra tampone fosfato a pH 7 per un’ora; anche di questa è stata, infine, determinata l’attività enzimatica della bromelina. Le attività determinate in entrambe le soluzioni sono state espresse in GDU/g.

I risultati, riportati in tabella II, hanno confermato il superamento del test di gastroresistenza, in quanto su un teorico complessivo di 745 GDU/g del granulato, la soluzione acida dopo due ore ha dato come risultato un’attività enzimatica non superiore al 20% del teorico; mentre l’attività nella soluzione neutra tampone è stata di almeno l’80% del valore teorico.

Tabella II

Attività enzimatica

(GDU/g)

Soluzione acida (pH = 1) 140

Soluzione neutra (pH = 7) 630

Claims (11)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione per uso orale in forma di granulato o micro-granulo comprendente bromelina associata a un estratto secco di Ananas comosus (L.) e maltodestrine, detto granulato o micro-granulo essendo rivestito con un film gastroresistente.
2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui l’attività enzimatica del granulato è compresa tra 200 e 2.500 GDU/g.
3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 2, in cui l’attività enzimatica del granulato è compresa preferibilmente tra 500 e 1.250 GDU/g.
4. 4. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti comprendente da 200 a 400 parti in peso di bromelina e da 100 a 200 parti in peso di estratto di Ananas comosus (L.).
5. 5. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, in cui detto granulato è impiegato in buste o stick pack da ricostituire o assumere direttamente, compresse deglutibili, capsule rigide, capsule molli, compresse o granulati effervescenti, compresse masticabili.
6. 6. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti in cui il rivestimento gastroresistente è costituito da shellac.
7. 7. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti caratterizzata dal fatto che non comprende altri eccipienti.
8. 8. Un kit comprendente: a. una fase liquida, accettabile in ambito dietetico, in un flaconcino, e b. una fase in polvere in tappo dosatore di detto flaconcino, detto tappo contenente una composizione delle rivendicazioni 1-7.
9. 9. Integratore alimentare comprendente una composizione delle rivendicazioni 1-7 o il kit della rivendicazione 8.
10. 10. Alimento medicale comprendente una composizione delle rivendicazioni 1-7 o il kit della rivendicazione 8.
11. 11. Dispositivo medico comprendente una composizione delle rivendicazioni 1-7 o il kit della rivendicazione 8.