IT201900006104A1 - Metodo di preparazione di un prodotto a base di chitosano - Google Patents

Metodo di preparazione di un prodotto a base di chitosano Download PDF

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chitosan
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iii
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Elena Madaro
Mirko Dominoni
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S I I T S R L Servizio Int Imballaggi Termosaldanti
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Description

DESCRIZIONE dell’invenzione avente per titolo:
“METODO DI PREPARAZIONE DI UN PRODOTTO A BASE DI CHITOSANO”.
La presente invenzione si riferisce a un metodo per preparare una composizione liquida in forma di soluzione omogenea comprendente un chitosano. Inoltre, la presente invenzione si riferisce a una composizione liquida in forma di soluzione omogenea ottenibile mediante detto metodo. Infine, la presente invenzione si riferisce a un uso di detta composizione in un metodo di trattamento di patologie e/o disturbi delle vie respiratorie collegate a una iper-secrezione di muco.
È noto che le forme catarrali in genere, e le riniti in particolare, sono tra i disturbi respiratori più comuni nella popolazione umana e che frequentemente interessano i soggetti in età adolescenziale e pediatrica. I sintomi più comuni sono la congestione nasale e l’irritazione delle vie respiratorie, in particolare del naso e della gola.
Per il trattamento di detti disturbi delle vie respiratorie che provocano una iper-secrezione di muco, in particolare nel naso e nella gola, esistono sul mercato formulazioni decongestionanti a uso topico e formulazioni mucolitiche che agiscono attraverso la diretta fluidificazione del muco. Tuttavia le formulazioni mucolitiche non sempre sono efficaci e le formulazioni decongestionanti presentano alcuni inconvenienti ed effetti collaterali che limitano il loro impiego, in particolare in soggetti in età pediatrica o adolescenziale.
Pertanto è sentita dagli operatori del settore la necessità di poter disporre di nuove formulazioni/composizioni che consentano di ottenere una rapida eliminazione di una secrezione di muco in eccesso nelle vie respiratorie, naso e gola in particolare, che si verifica nel caso di disturbi da raffreddamento, catarro, raffreddore, influenza, infezioni nasali, riniti, riniti allergiche e sinusiti.
Il muco è una secrezione colloidale viscosa ricca in glicoproteine, acqua e sali che ricopre le mucose delle vie respiratorie e svolge, tra le altre, una funzione lubrificante e di barriera biologica contro gli agenti infettivi. Quando gli agenti infettivi, allergenici o irritanti fanno scattare una reazione infiammatoria, l’organismo reagisce incrementando la secrezione di muco che causano la congestione delle vie respiratorie, del naso e della gola provocando difficoltà nella respirazione. I principali componenti del muco sono le mucine (o mucina), proteine a alto peso molecolare cariche negativamente. Le mucine in un mezzo acquoso tendono ad aggregarsi fungendo da agente viscosizzante del muco. A pH fisiologico il muco che aderisce alla mucosa porta con sé una parziale carica negativa dovuta alla presenza di acido sialico e residui solfati nelle mucine. Conseguentemente, le mucine presenti nel muco a contatto con una macromolecola avente una parziale carica positiva possono dare luogo ad una interazione nota come mucoadesione. Alcuni agenti mucolitici dell’arte nota comprendono macromolecole con parziale carica positiva che agiscono mediante detta interazione di mucoadesione dissociando i legami interni delle mucine e determinandone la loro precipitazione. La sottrazione di mucine dal muco ha come conseguenza la fluidificazione del muco.
Un esempio di una macromolecola con parziale carica positiva utilizzata come componente attivo di un mucolitico è il chitosano, polimero lineare di beta-(1,4)-D-glucosamina. Il chitosano con un parziale grado di deacetilazione presenta gruppi amminici liberi. In soluzioni acquose acide, detto chitosano passa in soluzione a causa della presenza di cariche positive sui gruppi amminici e diviene mucoadesivo in quanto interagisce con le cariche negative presenti nei residui dell’acido sialico delle mucine. Le interazioni chitosano-mucine sarebbero elevate impiegando composizioni di chitosano a pH acido, cioè aventi elevata densità di carica positiva. Tuttavia, non è possibile impiegare nel trattamento delle vie respiratorie composizioni comprendenti chitosano a pH acido, in quanto questa acidità causerebbe bruciori e danni a tessuti/mucose delle vie respiratorie (i.e. naso e gola). È necessario, quindi, utilizzare come mucolitici composizioni a base di chitosano a pH compatibile con le mucose delle vie respiratorie. Al tempo stesso, la formulazione di composizioni acquose a base di chitosano a pH compatibile con le mucose delle vie respiratorie non è di facile realizzazione essendo il chitosano una macromolecola.
EP2942063 A1 descrive composizioni liquide acquose a base di chitosano a pH 6-7 in forma di emulsioni per uso nel trattamento di disturbi da raffreddamento mediante fluidificazione del muco e un metodo per la loro preparazione. Detto metodo di preparazione prevede la miscelazione di un chitosano con un polimero emulsionante (i.e. copolimeri o omopolimeri reticolati) a dare una dispersione o sospensione di chitosano e polimero emulsionante in acqua, in altre parole a dare una emulsione. Le emulsioni così come le dispersioni e le sospensioni, se non adeguatamente agitate meccanicamente prima della loro somministrazione, soffrono di fenomeni di stratificazione e disomogeneità dei componenti contenuti al loro interno che alterano la ripetibilità della dose somministrata.
Come è noto, le emulsioni di per sé sono soggette alla separazione delle fasi rendendo le composizioni in forma di emulsioni non stabili nel lungo termine, in particolare se non conservate in condizioni ambientali (e.g. temperatura, umidità) appropriate. Conseguentemente, le composizioni in forma di emulsione hanno sia una shelf life limitata, sia un tempo di utilizzo limitato dalla data di apertura della confezione contenente la composizione. Inoltre, l’instabilità intrinseca delle composizioni formulate in forma di emulsioni rende incerta l’efficacia delle composizioni stesse.
Il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve è quello di fornire un metodo per la preparazione di composizioni a base di chitosani in una forma liquida stabile e non soggetta a separazione di fase, tali composizioni essendo idonee per il trattamento efficace di disturbi da raffreddamento, catarro, raffreddore, influenza, infezioni nasali, riniti, riniti allergiche e sinusiti.
Per superare detti problemi tecnici, la Richiedente, dopo una lunga e intensa attività di ricerca e sperimentazione, ha elaborato un metodo innovativo (in breve, metodo dell’invenzione) per la preparazione di composizioni liquide a base di chitosani in forma di soluzioni omogenee in assenza di emulsionanti (in breve, composizioni dell’invenzione).
Essendo in forma di soluzioni omogenee (i.e. soluzioni in un’unica fase stabili), le composizioni dell’invenzione non sono soggette a separazione di fasi e, quindi, presentano una shelf life (durata di conservazione) maggiore e condizioni di conservazione meno gravose, a temperatura ambientale, rispetto alle composizioni a base di chitosani in forma di emulsioni dell’arte nota.
Inoltre, il metodo dell’invenzione è di facile realizzazione, economicamente vantaggioso e ripetibile, in quanto l’assenza di utilizzo di emulsionanti permette di ridurre il numero di passaggi o fasi nel metodo di produzione, e di ridurre il numero di materie prime necessarie per la produzione della composizione liquida a base di chitosano.
In aggiunta, la stabilità di dette composizioni in forma di soluzioni omogenee ottenute mediante il metodo dell’invenzione rende dette composizioni efficaci per il trattamento di malattie e disturbi delle vie respiratorie che portano alla sovrapproduzione di muco, in quanto non vi è variazione nel tempo del titolo della composizione.
Le composizioni dell’invenzione, essendo a base di acqua e chitosano, sono prive di effetti collaterali o controindicazioni, in particolare per soggetti in età pediatrica o adolescenziale.
Questi scopi, e altri ancora che risulteranno chiari dalla descrizione dettagliata che segue, sono raggiunti dal metodo e dalle composizioni della presente invenzione grazie alle caratteristiche tecniche rivendicate nelle unite rivendicazioni.
BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI.
La figura 1 descrive l’efficacia di interazione di una composizione ottenuta secondo il metodo dell’invenzione con mucina a diversi intervalli di tempo e per diverse quantità di mucina.
Le figure da 2A a 2D mostrano un raffronto dell’efficacia della composizione oggetto della presente invenzione rispetto a una composizione placebo, effettuato tramite lo studio clinico discusso nel seguente Esempio 3.
La figura 3 mostra un raffronto dell’efficacia della composizione oggetto della presente invenzione rispetto a una composizione placebo, in relazione al prurito nasale, effettuato tramite lo studio clinico discusso nel seguente Esempio 3.
Le figure 4 e 5 illustrano un raffronto dell’efficacia della composizione oggetto della presente invenzione rispetto a una composizione placebo, in relazione alla viscosità dinamica del muco nasale, effettuato tramite lo studio clinico discusso nel seguente Esempio 3.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Forma oggetto della presente invenzione un metodo per preparare una composizione liquida in forma di soluzione omogenea comprendente un chitosano comprendente le fasi di:
(I) preparare una soluzione (i) comprendente acqua e un acido forte e avente un valore di pH compreso in un intervallo da 1 a 3, preferibilmente da 1 a 2; seguita da (II) aggiungere a detta soluzione (i) in agitazione un chitosano a dare una soluzione (ii) comprendente acqua e il chitosano e avente un valore di pH acido compreso in un intervallo da 1 a 4, preferibilmente da 1,5 a 2,5; seguita da
(III) aggiungere una base a detta soluzione (ii) fino a dare una soluzione omogenea (iii) comprendente acqua e il chitosano e avente un valore di pH compreso nell’intervallo da 5 a 6,8 (i.e. che sia compatibile con le mucose umane delle vie respiratorie), preferibilmente da 5,5 a 6,0; più preferibilmente avente un valore di pH di 5,8 0,1.
La composizione liquida in forma di soluzione omogenea comprendente un chitosano (composizione dell’invenzione), ottenuta mediante il metodo dell’invenzione (fasi (I)-(II)-(III) o (I)-(II)-(II.1)-(III)), comprende o, alternativamente, consiste di detta soluzione omogenea (iii).
In accordo con una forma di realizzazione, l’acqua utilizzata per preparare la soluzione (i) nella fase (I) è acqua demineralizzata. Preferibilmente, l’acqua utilizzata per preparare la soluzione (i) è acqua di rete, sottoposta a una prima fase di demineralizzazione e a una successiva, seconda fase di osmosi inversa.
Il metodo della presente invenzione non comprende una fase di aggiungere un emulsionante. Conseguentemente, la composizione liquida dell’invenzione non è una emulsione. La composizione liquida ottenibile mediante il metodo dell’invenzione è una soluzione omogenea monofasica (i.e. soluzione omogenea (iii)).
In chimica, e nella presente invenzione, si definisce “soluzione” o “soluzione omogenea” una miscela omogenea in cui una o più sostanze sono contenute in una fase liquida o solida o gassosa; una soluzione contiene particelle diverse mescolate e distribuite in modo uniforme nello spazio o volume disponibile in modo che ogni volume di soluzione abbia la medesima composizione degli altri volumi di soluzione.
Pertanto, nel contesto della presente invenzione, una somministrazione di qualsiasi volume di composizione liquida garantisce una somministrazione omogenea e ripetibile di tale composizione.
Una “emulsione”, invece, è una dispersione di un fluido sotto forma di minutissime goccioline in un altro fluido non miscibile (composizione bifasica).
In una forma di realizzazione, il metodo dell’invenzione comprende, dopo la fase (II) e prima di eseguire la fase (III), inoltre la fase (II.1) di aggiungere a detta soluzione (ii) un sale inorganico, preferibilmente NaCl, fino a portare il valore di osmolarità di detta soluzione (ii) nell’intervallo compreso da 250 mOsmoli a 950 mOsmoli, preferibilmente da 350 mOsmoli a 850 mOsmoli, più preferibilmente da 400 mOsmoli a 820 mOsmoli.
L’osmolarità delle composizioni dell’invenzione è stata misurata mediante metodi standard e noti al tecnico del ramo, quale il metodo seguente: si provvede a misurare un’osmolalità su 0,3 ml di composizione, tramite un osmometro. Dopodiché, l’osmolalità misurata viene moltiplicata per la densità della composizione, in modo da ottenere l’osmolarità.
A titolo di esempio, un osmometro utilizzabile per misurare l’osmolalità nel modo suddetto è uno strumento Osmometro Emanuele Mires, modello MIR300-P.
Vantaggiosamente, al fine di ottenere la osmolarità desiderata, in detta fase (II.1) il sale inorganico, preferibilmente NaCl, è aggiunto in una % in peso compresa da 0,05% a 10% rispetto al peso totale della composizione liquida dell’invenzione, preferibilmente compresa da 0,1% a 5%, più preferibilmente compresa da 0,5% a 2%.
Esempi preferiti di composizioni liquide in forma di soluzioni omogenee comprendenti un chitosano ottenute mediante il metodo dell’invenzione sono composizioni aventi osmolarità nell’intervallo da 400 a 640 mOsmoli, vantaggiosamente ottenute mediante aggiunta di NaCl circa 0,9% in peso, oppure da 550 a 820 mOsmoli, vantaggiosamente ottenute mediante aggiunta di NaCl circa 1,4% in peso (% in peso rispetto al peso totale della composizione liquida).
Preferibilmente, in detta fase (I) del metodo dell’invenzione l’acido forte è acido cloridrico (HCl), più preferibilmente 1 M, 3 M o 5 M (M = molare).
Preferibilmente, in detta fase (III) del metodo dell’invenzione la base è un idrossido di un metallo alcalino o un idrossido di un metallo alcalino terroso, preferibilmente è idrossido di sodio (NaOH). In accordo con una forma di realizzazione, un idrossido di sodio utilizzabile in questa invenzione è in soluzione acquosa, preferibilmente al 10% oppure al 30%.
Il chitosano utilizzato nel metodo della presente invenzione può essere di origine animale o di origine vegetale, preferibilmente è di origine vegetale, più preferibilmente è chitosano da fungo.
Detto chitosano, preferibilmente di origine vegetale (e.g. da fungo), ha un peso molecolare medio compreso nell’intervallo da 50 KDa a 2000 KDa, preferibilmente da 500 a 1500 KDa, più preferibilmente da 800 KDa a 1200 KDa, quale, ad esempio 1000 KDa.
Detto chitosano, preferibilmente di origine vegetale (e.g. da fungo), ha un grado di de-acetilazione compreso nell’intervallo da 50% a 100% in peso rispetto al peso del chitosano, preferibilmente compreso da 70% a 100%, più preferibilmente compreso da 90% a 100%, ancora più preferibilmente compreso dal 95% a 100% (e.g. 98%), ad esempio è chitosano da fungo de-acetilato al 98% in peso.
“Grado di de-acetilazione” del chitosano significa percentuale di gruppi laterali basici non bloccati dalla presenza del gruppo acetile; quindi, maggiore è il grado di de-acetilazione, maggiore è la percentuale di gruppi basici liberi e, quindi, maggiore è la solubilità del chitosano in soluzioni acquose acide o leggermente acide.
Un esempio di chitosano di origine vegetale utilizzabile nella presente invenzione può essere un chitosano con un grado di de-acetilazione ≥ 98%, con una viscosità compresa da 200 a 800 mpa.s, e con un valore di pH compreso da 7 a 8.
A titolo di esempio, un chitosano utilizzabile nella presente invenzione potrebbe essere il prodotto “Chitosan”, commercializzato da Willows Ingredients Ltd (Irlanda).
Nella fase (II) del metodo dell’invenzione detto chitosano, preferibilmente di origine vegetale (e.g. da fungo), è aggiunto in una quantità tale da essere compreso in detta composizione liquida in forma di soluzione omogenea (o soluzione omogenea (iii)) in una % in peso compresa nell’intervallo da 0,01% a 10% rispetto al peso totale della composizione liquida, preferibilmente da 0,05% a 5%, più preferibilmente da 0,1% a 1%, ad esempio 0,16%.
In una forma di realizzazione preferita, il metodo dell’invenzione comprende le fasi di:
(I) preparare una soluzione (i) comprendente acqua e HCl e avente un valore di pH compreso in un intervallo da 1 a 2; seguita da
(II) aggiungere a detta soluzione (i) in agitazione un chitosano de-acetilato al 95-100% in peso (rispetto al peso del chitosano) in quantità compresa da 0,1% a 1% in peso a dare una soluzione (ii) comprendente acqua e il chitosano e avente un valore di pH acido compreso in un intervallo da 1,5 a 2,5; mantenere detta soluzione (ii) in agitazione per un intervallo di tempo compreso da 30 minuti a 10 ore, preferibilmente per 1 ora; seguita da
(II.1) aggiungere a detta soluzione (ii) NaCl (0,5-2% in peso) fino portare il valore di osmolarità di detta soluzione (ii) nell’intervallo compreso da 400 mOsmoli a 820 mOsmoli; seguita da
(III) aggiungere NaOH a detta soluzione (ii) fino a dare una soluzione omogenea (iii) comprendente acqua e il chitosano e avente un valore di pH a 5,8 0,1, o 5,8 0,2;
se non diversamente specificato le % in peso sono rispetto al peso totale della composizione liquida.
Il metodo dell’invenzione (fasi (I)-(II)-(III) o fasi (I)-(II)-(II.1)-(III)) comprende inoltre una fase (IV) di aggiungere additivi e/o eccipienti di grado farmaceutico o alimentare, preferibilmente successiva alla fase (II) o alla fase (II.1) e prima della fase (IV). Preferibilmente detti additivi e/o eccipienti sono scelti tra aromi, edulcoranti, conservanti (e.g. polilisine, parabene sodici, nipagina sodica), sostanze cicatrizzanti e protettrici della mucosa (e.g. dexpantenolo). È importante che a seguito dell’aggiunta di additivi e/o eccipienti non vi sia un aumento della osmolarità della composizione dell’invenzione, quindi sono da evitare i sali e tutti gli additivi o composti tecnologici di formulazione che possono dissociarsi e apportare un aumento di cariche libere nella composizione liquida in forma di soluzione omogenea della presente invenzione.
Forma oggetto della presente invenzione una composizione liquida in forma di soluzione omogenea comprendente un chitosano, preferibilmente di origine vegetale, ottenibile mediante il metodo della presente invenzione (fasi (I)-(II)-(III) o fasi (I)-(II)-(II.1)-(III)), in cui detta composizione non comprende un emulsionante.
La composizione liquida in forma di soluzione omogenea dell’invenzione comprende o, alternativamente, consiste di: un chitosano, preferibilmente di origine vegetale, parzialmente de-acetilato (secondo le % in peso riportate nella fase (II) del metodo), acqua, preferibilmente un sale inorganico, ad esempio NaCl, per regolare l’osmolarità della composizione in un intervallo compreso da 250 mOsmoli a 950 mOsmoli (preferibilmente da 350 mOsmoli a 850 mOsmoli, più preferibilmente da 400 mOsmoli a 820 mOsmoli) e, opzionalmente, additivi e/o eccipienti di grado farmaceutico o alimentare. La composizione liquida in forma di soluzione omogenea dell’invenzione non comprende un emulsionante.
La composizione liquida in forma di soluzione omogenea dell’invenzione può essere una composizione farmaceutica o una composizione per dispositivo medico.
Forma oggetto della presente invenzione la composizione liquida in forma di soluzione omogenea non comprendente un emulsionante, e ottenibile mediante il metodo della presente invenzione (fasi (I)-(II)-(III) o fasi (I)-(II)-(II.1)-(III)), per uso in un metodo di trattamento di patologie e/o disturbi delle vie respiratorie, preferibilmente scelte/i dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di raffreddamento, catarro, raffreddore, influenza, infezioni nasali, riniti, riniti allergiche e sinusiti, mediante somministrazione ad un soggetto in stato di bisogno.
In particolare, la composizione liquida in forma di soluzione omogenea comprendente il chitosano ottenibile mediante il metodo dell’invenzione (non comprendente un emulsionante) raggiunge una elevata efficacia nel trattamento delle suddette patologie e disturbi da raffreddamento in tempi brevi (ad esempio già dopo 30 secondi dalla somministrazione della composizione), in quanto il chitosano interagisce con la mucina immediatamente dopo che la composizione è messa in contatto con campioni di mucina, svolgendo così l’azione fluidificante, come riportato nella parte sperimentale.
Forma ulteriore oggetto della presente invenzione la composizione liquida esplicitata nell’Esempio 1 riportato a seguire.
La composizione liquida in forma di soluzione omogenea dell’invenzione può essere somministrata a detto soggetto per via inalatoria, orale o topica; preferibilmente per via inalatoria.
La composizione liquida in forma di soluzione omogenea dell’invenzione può essere formulata come spray nasale, spray orale, gocce nasali, gocce auricolari, soluzione orale, soluzione per lavaggi nasali, soluzione per lavaggi auricolari, preferibilmente è uno spray nasale.
Il dosaggio di somministrazione della composizione liquida in forma di soluzione omogenea dell’invenzione ad un soggetto dipenderà, ad esempio, da: condizione da trattare, gravità e decorso della condizione, precedente terapia, età del paziente, quadro clinico del soggetto.
La composizione liquida in forma di soluzione omogenea dell’invenzione è somministrata al soggetto in una o più volte al giorno durante il periodo di trattamento; può essere somministrata come unico trattamento o in combinazione con altre composizioni o terapie (i.e. come coadiuvante) utili nel trattamento, preventivo e/o curativo, delle patologie e/o disturbi delle vie respiratorie.
La presente invenzione verrà ora illustrata in base ai seguenti esempi, riportati a solo scopo illustrativo, e quindi non limitativo.
ESEMPI.
Esempio 1: Composizione liquida secondo una forma di realizzazione.
Un esempio di una forma di realizzazione di una composizione liquida in forma di soluzione omogenea secondo la presente invenzione comprende (% in peso rispetto al peso totale della composizione):
- chitosano vegetale: 0,16%,
- acido cloridrico 1M: 2,20%-2,22%
- sodio cloruro apirogeneo: 1,40%-0,90%
- acqua: 92,90%-93,40%,
- additivi e/o eccipienti: q.b. a 100%
- NaOH: q.b. a pH di circa 5,8 0,1,
- densità: 1,008 g/ml.
Esempio di dosaggio di una composizione liquida in forma di soluzione omogenea secondo l’Esempio sopra riportato: - per adulti, di 1 o 2 puffs per un totale di circa 0,13 ml per narice da 2 a 4 volte il giorno.
- per bambini, 1 puff per un totale di circa 0,07 ml per narice.
Con il termine “soggetti” nell’ambito della presente invenzione vengono indicati soggetti umani o soggetti animali (e.g. animali da compagnia come cani o gatti o altri mammiferi). Preferibilmente, le composizioni dell’invenzione sono per uso in metodi di trattamento su soggetti umani.
Per “metodo di trattamento” nell’ambito della presente invenzione si intende un intervento, comprendente la somministrazione di una sostanza, o miscela di sostanze o combinazione delle stesse, avente come finalità l’eliminazione, la riduzione/diminuzione o la prevenzione di una patologia o malattia e dei suoi sintomi o disturbi.
Il termine “dispositivo medico” nel contesto della presente invenzione è usato nel significato secondo il Decreto Legislativo italiano 24 febbraio 1997, n. 46, (oppure secondo il nuovo Regolamento Dispositivi Medici (UE) 2017/745 (MDR)) cioè indica una sostanza o un altro prodotto, utilizzato da solo o in combinazione, destinato dal fabbricante ad essere impiegato nell'uomo a scopo di diagnosi, prevenzione, controllo, terapia o attenuazione di una malattia, il quale prodotto non eserciti l'azione principale, nel o sul corpo umano, cui è destinato, con mezzi farmacologici o immunologici né mediante processo metabolico ma la cui funzione possa essere coadiuvata da tali mezzi.
L’espressione “componente compresa in un intervallo da x a y” intende che detta componente può essere presente, ad esempio nella composizione, in tutte le quantità presenti in detto intervallo, anche se non esplicitate, estremi dell’intervallo compresi.
Esempio 2.
PARTE SPERIMENTALE
La Richiedente ha effettuato un'analisi delle interazioni tra una composizione liquida secondo l’invenzione a base di chitosano in forma di soluzione omogenea (Campione 1) e la frazione solubile della mucina gastrica del maiale. A tal fine, sono state utilizzate determinazioni microviscosimetriche in soluzione diluita per valutare il cambiamento della viscosità relativa (ηrel) in diversi punti temporali come sotto riportato.
MATERIALI E METODO
- Soluzione di mucina: la mucina gastrica del maiale (tipo III, acido sialico legato 0,5-1,5%, polvere parzialmente purificata) e tutti i prodotti chimici di grado standard sono di Sigma-Aldrich (Monaco, Germania). Tutte le soluzioni sono state preparate in acqua Ultrapure MilliQ. La mucina in polvere è stata idratata in acqua mediante delicata agitazione magnetica per 3 ore a temperatura ambiente e la frazione insolubile rimossa mediante centrifugazione a 25.000 × g per 50 minuti a 10°C.
La concentrazione di mucina (~ 26 mg/ml) è stata stimata in modo da valutare una viscosità relativa (ηrel) di circa 4,5.
- Il Campione 1 comprende: chitosano 0,16% (m/v) e NaCl 1,4% (m/v), grado di de-acetilazione 98%, densità 1 008 g/ml (composizione secondo l’invenzione).
Metodo:
Per valutare l'efficacia del Campione 1 in termini di tempo, è stata valutata la variazione della viscosità relativa (ηrel) di miscele comprendenti il Campione 1 in presenza di mucina in diversi punti temporali.
Campione 1 e soluzione di mucina sono stati miscelati per formare miscele in proporzioni diverse, definite come il rapporto di massa f (f = [Mucina] / [Mucina] [Chitosano]) nell'intervallo da f = 0 (cioè solo Campione 1) a f = 1.0 (cioè solo mucina). In dettaglio, sono state valutate le miscele di rapporti di massa f = 0,2, 0,4, 0,8 riferendosi, rispettivamente, a uno stato di raffreddamento debole, medio e grave, a seconda della quantità crescente di mucina nella miscela.
Le miscele (Campione 1 e mucina a f = 0,2, 0,4 e 0,8) sono state lasciate equilibrare a 37° C per 30 secondi agitando a 400 rpm prima di iniziare le prime misurazioni di viscosità.
Come controlli, sono state usate soluzioni stock di chitosano e di mucina e sono stati determinati i loro ηrel a t = 0 e al punto temporale più lungo.
La viscosità relativa delle miscele è stata misurata come il valore medio di quattro analisi per ciascuna miscela a 37°C utilizzando un microviscometro a sfera rolling automatico AMVn (Anton Paar, Ostfildern, Germania) con angolo del tubo programmabile. Il funzionamento di questo strumento si basa sul principio del tempo della sfera di rotolamento (cioè, il tempo impiegato da una sfera d'acciaio per rotolare attraverso un fluido all'interno di un capillare calibrato del diametro di 1,8 mm tenuto su un blocco termostatato). Tutte le misurazioni della viscosità sono state registrate con un angolo di inclinazione di 50°. La viscosità relativa, ηrel, viene calcolata direttamente misurando i tempi di laminazione della soluzione polimerica (tsoluzione) e il solvente (tsolvente) (ηrel = tsolutione / tsolvente).
RISULTATI
I risultati, riportati in Figura 1, mostrano che la composizione liquida dell’invenzione a base di chitosano in forma di soluzione omogenea (Campione 1) interagisce con la mucina subito dopo essere stata messa a contatto, raggiungendo un'efficacia superiore al 90% in 30 secondi (equivalente a riduzione della viscosità e della clearance del muco nel naso).
Questo comportamento persiste a tutte le concentrazioni di mucina testate (f = 0,2, 0,4 e 0,8).
Dato che l'entità e la velocità dell'interazione sono state migliorate con l'aumentare della concentrazione di mucina, i risultati di questo studio consentono di concludere che, l'effetto della composizione dell’invenzione in forma di soluzione omogenea sulla mucina è più efficiente tanto più è grave lo stato di raffreddamento (maggiore secrezione di muco).
Esempio 3: Valutazione clinica dell’efficacia della <®>composizione oggetto dell’invenzione (Captomucil spray nasale).
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, su un campione di soggetti in condizioni di raffreddamento e di rinite.
I partecipanti allo studio sono stati selezionati dalla Cooperativa Medica Samnium (Benevento, Italia). I partecipanti avevano un’età compresa da 18 a 75 anni. I criteri di ammissione allo studio sono stati un punteggio di sintomi nasali totali (TNSS; total nasal symptom score, definito oltre) ≤ 3, con un punteggio per ciascun sintomo ≤ 2.
Criteri di esclusione: difetti nasali strutturali, polipi nasali ipertrofici (esclusi tramite endoscopia nasale), gravidanza, allattamento e uso di medicamenti che avrebbero influenzato i risultati dello studio.
La durata dello studio è stata di 12 settimane. La selezione dei soggetti è iniziata a febbraio 2019.
110 soggetti adulti (44 uomini e 66 donne) sono stati divisi in modo casuale in due gruppi con lo stesso numero di soggetti (55): ad un GRUPPO A è stata somministrata la composizione oggetto dell’invenzione (Captomucil<®>), ad un GRUPPO B è stata somministrata una composizione placebo.
La composizione oggetto dell’invenzione e la composizione placebo sono state somministrate per un tempo di 14 giorni, con una frequenza di una dose giornaliera.
Risultati di efficacia primaria e secondaria.
I risultati di efficacia primaria misurati hanno coinvolto le variazioni di sintomi nasali individuali (ostruzione nasale, starnuti e secrezione dal naso), che sono state auto-valutate dai soggetti.
Per ciascun sintomo, i soggetti hanno registrato punteggi su schede giornaliere secondo la seguente scala di gravità a quattro livelli: 0 = grave; 1 = moderato; 2 = debole; 3 = assente.
Il punteggio di sintomi nasali totali (TNSS) è stato calcolato sommando i punteggi dei tre sintomi nasali individuali.
Il prurito nasale è stato valutato separatamente, registrando punteggi su schede giornaliere di autovalutazione secondo la seguente scala di gravità a sei livelli: 0 = assente; 1 = molto basso; 2 = basso; 3 = moderato; 4 = alto; 5 = grave.
I risultati di efficacia secondaria sono stati raccolti tramite una misurazione della viscosità del muco. A tal proposito è stato impiegato un reometro magnetico a sfere oscillanti: ciascun campione di muco da analizzare aveva un volume di 4 µl, ed è stato introdotto in una cella di test unitamente ad una microsfera di ferro avente un raggio di 100 µm. La viscosità dinamica (ή) del muco è stata calcolata dai valori di ampiezza di spostamento della microsfera e dello spostamento di fase rispetto alla forza motrice oscillatoria. Le misurazioni sono state condotte a 25°C, in prossimità della frequenza del battito ciliare con (1 Hz) e senza (10 Hz) carico di muco.
Il livello di significatività (valore soglia α) è stato del 95% in tutte le analisi statistiche (P < 0.05).
Risultati e discussione.
Nessuno dei 110 soggetti ha terminato prematuramente la propria partecipazione allo studio.
Misura dell’esito dell’efficacia primaria.
Le figure da 2A a 2D mostrano come la composizione oggetto della presente invenzione sia stata in grado di migliorare i sintomi nasali individuali dei soggetti del GRUPPO A, rispetto ai soggetti del GRUPPO B, già nel primo giorno di valutazione.
Gli andamenti a metà e alla fine del periodo di osservazione sono stati i seguenti:
- Ostruzione nasale: -34,7% (P < 0,005)(giorno 7) e -19,1% (P < 0,001)(giorno 14);
- Starnuti: -22,9% (P < 0,001)(giorno 7) e -26,6% (P < 0,001)(giorno 14);
- Secrezione dal naso: -30,3% (P < 0,001)(giorno 7) e -20,0% (P < 0,001)(giorno 14);
- TNSS: -28,2% (P < 0,001)(giorno 7) e -22,2% (P < 0,001)(giorno 14).
La figura 3 mostra un raffronto dell’efficacia della composizione oggetto della presente invenzione rispetto alla composizione placebo, in relazione al prurito nasale.
Da tale studio emerge come la composizione oggetto della presente invenzione sia stata in grado di ridurre il prurito nasale del 17,9% (P < 0,001)(giorno 7) e del 29,3% (P < 0,001)(giorno 14).
Misura dell’esito dell’efficacia secondaria.
La viscosità dinamica del muco nasale è stata determinata con il reometro magnetico a sfere oscillanti, alla frequenza di 1 Hz e di 10 Hz, in modo da deformare ciclicamente ciascun campione di muco e osservare la risposta del campione di muco alla deformazione.
Gli andamenti a metà e alla fine del periodo di osservazione sono stati i seguenti:
- Viscosità dinamica a 1 Hz: -34,6% (P < 0,001)(giorno 7) e -22,7% (P < 0,001)(giorno 14);
- Viscosità dinamica a 10 Hz: -34,3% (P < 0,001)(giorno 7) e -23,4% (P < 0,001)(giorno 14).
Dai precedenti andamenti è quindi evidente che la composizione oggetto della presente invenzione ha prodotto un’efficacia primaria e un’efficacia secondaria statisticamente rilevanti nei soggetti appartenenti al GRUPPO A, rispetto alla composizione placebo somministrata ai soggetti del GRUPPO B.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un metodo per preparare una composizione liquida in forma di soluzione omogenea comprendente un chitosano comprendente le fasi di: (I) preparare una soluzione (i) comprendente acqua e un acido forte e avente un valore di pH compreso in un intervallo da 1 a 3; seguita da (II) aggiungere a detta soluzione (i) in agitazione un chitosano a dare una soluzione (ii) comprendente acqua e il chitosano e avente pH acido compreso in un intervallo da 1 a 4; seguita da (III) aggiungere una base a detta soluzione (ii) fino a dare una soluzione (iii) omogenea comprendente acqua e il chitosano e avente un valore di pH compreso nell’intervallo da 5 a 6,8.
  2. 2. Il metodo secondo la rivendicazione 1, in cui detto metodo non comprende una fase di aggiungere un emulsionante.
  3. 3. Il metodo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detto metodo comprende inoltre la fase di: (II.1) aggiungere a detta soluzione (ii), prima di eseguire la fase (III), un sale inorganico, preferibilmente NaCl, fino a portare il valore di osmolarità di detta soluzione (ii) nell’intervallo compreso da 250 mOsmoli a 950 mOsmoli; preferibilmente da 350 mOsmoli a 850 mOsmoli, più preferibilmente da 400 mOsmoli a 820 mOsmoli.
  4. 4. Il metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto chitosano ha un grado di deacetilazione compreso nell’intervallo da 50% a 100% in peso rispetto al peso del chitosano, preferibilmente da 70% a 100%, ancora più preferibilmente da 90% a 100%.
  5. 5. Il metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui nella fase (II) detto chitosano è aggiunto in una quantità tale da essere compreso in detta composizione liquida in una % in peso compresa nell’intervallo da 0,01% a 10% rispetto al peso totale della composizione liquida, preferibilmente da 0,05% a 5%, ancora più preferibilmente da 0,1% a 1%.
  6. 6. Il metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui in detta fase (III) la base viene aggiunta fino a dare una soluzione stabile (iii) comprendente acqua e il chitosano avente il pH ad un valore compreso nell’intervallo da 5,5 a 6,0; preferibilmente avente il pH di 5,8 0,1.
  7. 7. Il metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui - in detta fase (III) la base è un idrossido di un metallo alcalino o un idrossido di un metallo alcalino terroso, preferibilmente è sodio idrossido (NaOH); e/o - in detta fase (I) l’acido forte è acido cloridrico (HCl) e la soluzione (i) ha un valore di pH compreso in un intervallo da 1 a 2.
  8. 8. Il metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui - nella fase (II) detto chitosano è aggiunto in una quantità tale da essere compreso in detta composizione liquida in una % in peso compresa nell’intervallo 0,1% a 1% rispetto al peso totale della composizione liquida; e - nella fase (II.1) il NaCl è aggiunto in una % in peso compresa da 0,1% a 5% rispetto al peso totale della composizione liquida, preferibilmente da 0,5% a 2%.
  9. 9. Una composizione liquida in forma di soluzione omogenea comprendente un chitosano ottenibile mediante il metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui detta composizione non comprende un emulsionante.
  10. 10. La composizione liquida in forma di soluzione omogenea secondo la rivendicazione 9 per uso in un metodo di trattamento di patologie e/o disturbi scelti dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di raffreddamento, catarro, raffreddore, influenza, infezioni nasali, riniti, riniti allergiche e sinusiti, mediante somministrazione ad un soggetto in stato di bisogno; preferibilmente mediante somministrazione per via inalatoria.
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