IT202400000099A1 - Modulatori di concentrazione di cloruro intracellulare - Google Patents

Modulatori di concentrazione di cloruro intracellulare

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IT202400000099A1 IT102024000000099A IT202400000099A IT202400000099A1 IT 202400000099 A1 IT202400000099 A1 IT 202400000099A1 IT 102024000000099 A IT102024000000099 A IT 102024000000099A IT 202400000099 A IT202400000099 A IT 202400000099A IT 202400000099 A1 IT202400000099 A1 IT 202400000099A1
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Marco Borgogno
Annalisa Savardi
Vivo Marco De
Laura Cancedda
Luce Micaela Mattio
Forconesi Gabriella Vitali
Michele Ruggeri
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Iama Therapeutics S R L
Fondazione St Italiano Tecnologia
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Description

[0001] "MODULATORI DI CONCENTRAZIONE DI CLORURO INTRACELLULARE"
[0004] DESCRIZIONE
[0005] CAMPO TECNICO
[0006] La presente invenzione ? relativa a nuovi derivati chinolinici in grado di inibire il cotrasportatore di sodio, potassio e cloruro (NKCC1).
[0007] CONTESTO DELL'INVENZIONE
[0008] Negli ultimi anni, un'ampia letteratura ha indicato che la trasmissione GABAergica inibitoria tramite recettori di GABA<A >permeabili a Cl<? >in molte altre malattie dello sviluppo neurologico, tra cui la sindrome di Down, ? difettosa ( Modulation of GABAergic transmission in development and neurodevelopmental disorders: investigating physiology and pathology to gain therapeutic perspectives. Front Celi Neurosci 2014, 8, 119.3; Contestabile, A. et al. The GABAergic Hypothesis for Cognitive Disabilities in Down syndrome. Frontiers in Cellular Neurosciences 2017, 11.54). Tuttavia, l'uso di inibitori dei recettori di GABA<A >comuni per il ripristino della trasmissione GABAergica difettosa non rappresenta una valida opzione terapeutica. Ci? ? dovuto al rischio elevato di crisi epilettiche nei pazienti.
[0009] I disturbi cerebrali caratterizzati da una trasmissione GABAergica alterata comprendono autismo idiopatico, sindrome di Rett, sindrome dell'X fragile, sindrome di Asperger, sindrome di DiGeorge, sindrome di Angelman, duplicazione 15q11.2, Complesso della sclerosi tuberosa, sindrome di Down, disturbo ossessivo compulsivo, Sindrome di Prader-Willi, schizofrenia, comportamenti di tipo depressivo, disturbo da deficit di attenzione e iperattivit?, privazione del sonno, polimicrogiria, displasia corticale focale, deficit di succinico semialdeide deidrogenasi, Sindrome di Dravet, crisi epilettiche neonatali, epilessia del lobo temporale, lesioni cerebrali traumatiche, lesioni del midollo spinale, lesioni dei nervi periferici, dolore neuropatico, iperalgesia indotta da astinenza da nicotina, ictus cerebrale, edema cerebrale indotto da chetoacidosi diabetica, idrocefalo, glioma, Malattia di Huntington, Malattia di Alzheimer, Morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, disturbo da stress post-traumatico e disturbo dello spettro fetale alcolico (FASD). I cotrasportatori di Na<+>, K<+>, Ci<- >(NKCC) codificati dai geni SLC12A2 (NKCC1) e SLC12A1 (NKCC2) appartengono a una famiglia di trasportatori che forniscono un trasporto elettroneutrale di sodio, potassio e cloruro attraverso la membrana piasmatica; traportando due ioni di carica positiva (sodio e potassio) insieme a due ioni di carica negativa (cloruro), si ottiene un bilancio neutro delle cariche trasferite all'interno della cellula.
[0010] L'NKCCl ? ampiamente espresso nelle ghiandole esocrine e nel cervello; l'NKCC2 si trova nel rene, dove serve a estrarre sodio, potassio e cloruro dalle urine in modo tale che possano essere riassorbiti nel sangue.
[0011] Nei neuroni, l'NKCCl importatore di Cl<- >e il KCC2 esportatore di Cl<- >controllano principalmente la concentrazione di Cl<- >intracellulare.
[0012] Alterazioni nel rapporto di espressione NKCC1/KCC2 (dovute a una maggiore espressione di NKCC1 e/o a una minore espressione di KCC2) sono state osservate in una serie di disturbi cerebrali, sia in modelli animali che in campioni umani. Queste alterazioni del co-trasportatore portano a un'azione depolarizzante patologica (rispetto a quella fisiologica iperpolarizzante e inibitoria) del neurotrasmettitore acido ?-aminobutirrico (GABA) attraverso i recettori GABA<A >permeabili al Cl<- >nei neuroni maturi.; il bersagliamento di NKCC1 con inibitori ha quindi come risultato un effetto terapeutico per svariate malattie.
[0013] L'inibizione della NKCC1 da parte del diuretico bumetanide, approvato dalla FDA, ha recentemente dimostrato di essere una potenziale strategia terapeutica in diversi studi preclinici/clinici su patologie neurologiche. Tuttavia, la bumetanide ha una scarsa penetrazione cerebrale e provoca una diuresi indesiderata a causa dell'inibizione della NKCC2 nel rene.
[0014] Per superare questi problemi, un numero crescente di studi ha riportato pro-farmaci, analoghi e nuove entit? molecolari pi? penetranti a livello cerebrale e/o selettivi della bumetanide.
[0015] Tuttavia, tali composti presentano ancora diversi inconvenienti e limitazioni; i derivati della bumetanide sono una prima strategia promettente per la progettazione di inibitori della NKCC1 pi? penetranti a livello cerebrale. Tuttavia, i dati disponibili non supportano l'ipotesi che tutti questi analoghi della bumetanide condividano lo stesso meccanismo d'azione, mettendo in discussione il loro bersaglio principale. Inoltre, alcuni di essi possono condividere anche lo stesso effetto diuretico della bumetanide.
[0016] Negli ultimi anni, diversi approcci farmacologici hanno cercato di ripristinare la [Cl-]i nei disturbi cerebrali agendo indirettamente su NKCC1 o KCC2 attraverso componenti a monte delle loro vie di segnalazione. Ad esempio, 1'inibitore ZT-la della chinasi ricca in prolinaalanina Ste2Op-correlata (SPAK), gli inibitori della tirosin-chinasi 3 fms-like (inibitore FLT3 KW-2499) o della glicogeno sintasi chinasi 3 (inibitore GSK3? BIO, 6-bromoindirubina-3 '-ossima) e gli attivatori della sirtuina 1 (SIRT1 agonista resveratrolo) e del canale del potenziale cationico del recettore transiente sottofamiglia V membro 1 (TRPV1 agonista piperina), hanno ulteriormente rafforzato il concetto che il ripristino farmacologico del rapporto fisiologico tra i trasportatori NKCC1/KCC2 pu? attenuare i sintomi di diversi disturbi cerebrali. Tuttavia, i composti testati hanno agito anche su vie coinvolte nella regolazione di diversi altri processi cellulari, sollevando numerosi problemi di tollerabilit? e tossicit?.
[0017] Infine, ? stato recentemente presentato un nuovo inibitore di NKCC1 selettivo e pi? penetrante nella barriera emato-encefalica, ARN23746.
[0018] Questa nuova entit? molecolare appartiene a una nuova classe chimica di acidi 4-amino-3-(alchilsulfamoil)-benzoici. L'ARN23746 ha recuperato i deficit cognitivi in un modello murino di DS e i comportamenti sociali/ripetitivi nel modello murino di autismo VPA, senza effetti diuretici e senza tossicit? evidente con il trattamento cronico in animali adulti. ARN23746 rappresenta un buon esempio di come sia possibile sviluppare nuove molecole non derivate dalla bumetanide per colpire selettivamente NKCC1 nel cervello. Tuttavia, ARN23746 e i suoi derivati condividono ancora alcune caratteristiche farmacologiche con la bumetanide, come la presenza di una parte fondamentale di acido carbossilico, un sostituente noto per essere subottimale nei farmaci per il sistema nervoso centrale.
[0019] Pertanto, sussiste la necessit? di approcci terapeutici alternativi per la sindrome di Down e altri disturbi cerebrali, i quali consentano il ripristino della trasmissione GABAergica difettosa tramite l'inibizione di NKCC1.
[0020] Lo scopo della presente invenzione ? pertanto quello di fornire nuovi composti in grado di inibire il cotrasportatore di sodio, potassio e cloruro (NKCC1).
[0021] SOMMARIO
[0022] Tale scopo ? raggiunto mediante un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1, suoi usi secondo le rivendicazioni 8, 9 e 10 e una sua composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11.
[0023] BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
[0024] La presente invenzione sar? ora descritta in dettaglio con riferimento ai disegni allegati, in cui:
[0025] La Figura 1 illustra lo schema di sintesi dei composti 1.11-1.15;
[0026] La Figura 2 illustra lo schema di sintesi dei composti 2.10 - 2.13;
[0027] La Figura 3 illustra lo schema di sintesi dei composti 3.8-3.10;
[0028] La Figura 4 illustra lo schema di sintesi dei composti 4.4 - 4.13;
[0029] La Figura 5 illustra A) lo schema di sintesi dei composti 5.32 - 5.49 e 5.54 - 5.60; B) e C) le formule di struttura dei composti 5.11-5.31;
[0030] La Figura 6 illustra lo schema di sintesi del composto 6.6;
[0031] La Figura 7 illustra lo schema di sintesi dei composti 7.1 - 7.4;
[0032] La Figura 8 illustra lo schema di sintesi del composto 8.4;
[0033] La Figura 9 illustra lo schema di sintesi del composto 9.4;
[0034] La Figura 10 illustra lo schema di sintesi dei composti 10.5 e 10.6;
[0035] La Figura 11 illustra lo schema di sintesi del composto 11.6;
[0036] La Figura 12 illustra lo schema di sintesi dei composti 12.7 - 12.9;
[0037] La Figura 13 illustra lo schema di sintesi dei composti 13.11, 13.13 - 13.17, 13.19 - 13.21, 13.23 - 13.25;
[0038] La Figura 14 illustra lo schema di sintesi dei composti 14.2, 14.5, 14.6, 14.8, 14.10;
[0039] La Figura 15 illustra lo schema di sintesi del composto 15.3;
[0040] La Figura 16 illustra lo schema di sintesi dei composti 16.1-16.4;
[0041] La Figura 17 illustra lo schema di sintesi dei composti 17.4 e 17.5.
[0042] DESCRIZIONE DI FORME D'ATTUAZIONE
[0043] In particolare, secondo un primo aspetto dell'invenzione, viene fornito un composto di formula (I):
[0046]
[0048] o suoi sali, zwitterioni, enantioneri, diastereoisomeri, isomeri geometrici, solvati e tautomeri farmaceuticamente accettabili.
[0049] In particolare:
[0050] R1 ? scelto nel gruppo costituito da H, C<1>-C<6 >alchile; C<1>-C6 aloalchile; alogeno; -0-Ci-C6alchile; -O-C<4>-C<10 >cicloalchile opzionalmente sostituito con un C<1>-C<6 >alchile; -O-Ci-Ce aloalchile; -NH<2>; -NH-Ci-Ce alchile; -NH-C4-C10 eterocicloalchile; -N-di-C1-C6 alchile; -NHSO<2>-C<1>-C6 alchile; -NHC (=0)Ci-Ce alchile; -NHC(=O)C<3>-C<6 >cicloalchile;
[0051] R<2 >? scelto nel gruppo costituito da H, OH, alogeno, -O-C<1>-C<6 >alchile opzionalmente sostituito con un sostituente R6,
[0052] R3 ? scelto nel gruppo costituito da H, C<1>-C<4 >alchile opzionalmente sostituito con un sostituente R<7>, fenile opzionalmente sostituito con un sostituente Rs, C6-C10 eterociclo aromatico monociclico o biciclico avente 1 o 2 eteroatomi, preferibilmente scelti indipendentemente tra O, N e S; -C(=O) C<5>-C<10 >eterociclo aromatico monociclico avente 1 o 2 eteroatomi, preferibilmente scelti indipendentemente tra O, N e S;
[0053] R<4 >? scelto nel gruppo costituito da H,
[0054] - C<1>-C<6 >alchile lineare o ramificato opzionalmente sostituito con almeno un sostituente scelto nel gruppo costituito da C3-C6 cicloalchile, OH, -O-C<1>-C6 alchile, alogeno, COOH;
[0055] - C<3>-C<6 >cicloalchile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, NH<2>, -NHC(=O) C<1>-C6 alchile
[0056] - C<3>-C<10 >eterocicloalchile monociclico o biciclico comprendente 1 o 2 eteroatomi, preferibilmente scelti indipendentemente tra N, O e S, e opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da C<1>-C6 alchile lineare o ramificato - C<6>-C<10 >eterobicicloalchile spiro-legato comprendente 1 o 2 eteroatomi, preferibilmente scelti indipendentemente tra N, O e S;
[0057] o R<3 >e FU presi insieme con l'azoto al quale sono legati formano un ciclo avente formula
[0058]
[0060] dove R<a>, Rb, Re, Rd, Re e R<f >sono indipendentemente selezionati nel gruppo costituito da H, alogeno, C<1>-C<3 >aloalchile, OH, -C(=0)NH-Rg dove Rg ? scelto nel gruppo costituito da:
[0061] fenile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da alogeno, -O-Ci-C6alchile,
[0062] C<6>alchile)<2>, CN, C(=O)NH<2>;
[0063] - C<3>-C<10 >eterociclo aromatico monociclico o biciclico comprendente 1 o 2 eteroatomi, preferibilmente scelti indipendentemente tra N, O e S;
[0064] R<6 >? scelto nel gruppo costituito da fenile, fluorofenile, pirazina;
[0065] R<7 >? scelto nel gruppo costituito da C<3>-C<6 >cicloalchile, C<4>-C<6 >eterocicloalchile comprendente un eteroatomo selezionato tra N e 0, fenile opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg, C<5>-C<10 >eterociclo aromatico monociclico o biciclico avente da 1 a 4 eteroatomi, preferibilmente e indipendentemente scelti tra O, N e S, opzionalmente sostituito con almeno un sostituente R9;
[0066] Re? scelto nel gruppo costituito da C0NH<2>, CN, alogeno, OH, metossi, CF3, C<1>-C<4 >alchile, NH<2>;
[0067] R9 ? scelto nel gruppo costituito da C<1>-C<6 >alchile lineare o ramificato, alogeno, NH<2>, OH, -O-C1-C<4>alchile, fenile.
[0068] In una forma di realizzazione Ri ? scelto nel gruppo costituito da C<1>-C<4 >alchile, C<1>-C<4 >fluoroalchile, alogeno, -O-C<1>-C3 alchile, -O-C<1>-C3 aloalchile, -NH<2>, -NH-C<1>-C3 alchile, -N-di-Ci-C3 alchile, -NHSO<2>-C<1>-C<4 >alchile, -NHC (=O)C<1>-C3 alchile, -NHC(=0)C3-C6 cicloalchile.
[0069] In una ulteriore forma di realizzazione Ri ? scelto nel gruppo costituito da butile, trifluorometile, fluoro, metossile, etossile, -O-CF<3>, -NHC(=0)CH<3>, -NHC(=0)etile, NHC (=0)cicloesile, -NHSO<2>-butiie, N(CH<3>)<2>.
[0070] Secondo una forma di realizzazione, R<2 >? scelto nel gruppo costituito da H, alogeno, -O-C<1>-C<4 >alchile opzionalmente sostituito con un sostituente R<6>.
[0071] Secondo una ulteriore forma di realizzazione, R<2 >? scelto nel gruppo costituito da H, cloro, etossile, metossile opzionalmente sostituito con un sostituente R<6>, dove R<6 >? preferibilmente selezionato nel gruppo costituito da un sostituente scelto nel gruppo costituito da fenile, fluorofenile, pirazina.
[0072] In una forma di realizzazione, R<3 >? scelto nel gruppo costituito da H, C<1>-C<4 >alchile opzionalmente sostituito con un sostituente R<7>, fenile opzionalmente sostituito con un sostituente Rs, C6-C<1>0 eterociclo aromatico monociclico o biciclico avente 1 o 2 eteroatomi, preferibilmente scelti indipendentemente tra S, O ed N, C(=O)C5-C6 eterociclo aromatico monociclico avente 1 o 2 eteroatomi, preferibilmente scelti indipendentemente tra S e N.
[0073] In una forma di realizzazione, R<3 >? scelto nel gruppo costituito da H, metile opzionalmente sostituito con un sostituente R<7>, fenile opzionalmente sostituito con un sostituente R8, benzotiazolo, benzoimidazolo, benzossazolo, piridina, pirimidina, tiazolo, tiofene, chinossalina, chinazolina, 2-benzossazolinone, 3,4-diidro-1,4-benzossazin-2-one,
[0076]
[0078] In una ulteriore forma di realizzazione R<3 >? scelto nel gruppo costituito da H, metile opzionalmente sostituito con un sostituente R<7>, fenile opzionalmente sostituito con un sostituente R8, benzotiazolo, benzoimidazolo, benzossazolo, piridina,
[0081]
[0083] In una forma di realizzazione, R<4 >? scelto nel gruppo costituito da H,
[0084] - C<1>-C<4 >alchile lineare o ramificato opzionalmente sostituito con almeno un sostituente scelto nel gruppo costituito da C3-C6 cicloalchile, OH, -O-C<1>-C3 alchile, alogeno, COOH;
[0085] - C<4>-C<6 >cicloalchile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, N?, -NHC(=0)C<1>-C<3 >alchile;
[0086] - C<4>-C<10 >eterocicloalchile monociclico o biciclico comprendente un eteroatomo, preferibilmente scelto tra S, 0 ed N, e opzionalmente sostituito con un C1-C<4 >alchile lineare o ramificato;
[0087] - C<6>-C<10 >eterobicicloalchile spiro-legato comprendente 1 o 2 eteroatomi, preferibilmente scelti indipendentemente tra N, O e S.
[0088] In una forma di realizzazione, R<4 >? scelto nel gruppo costituito da H
[0089] - C<1>-C<4 >alchile lineare opzionalmente sostituito con almeno un sostituente scelto nel gruppo costituito da C3-C6 cicloalchile, OH, -O-C<1>-C3 alchile, alogeno, COOH;
[0090] - C<4>-C<6 >cicloalchile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, N?, -NHC(=O)C<1>-C<3 >alchile;
[0091] - C<4>-C<10 >eterocicloalchile monociclico o biciclico comprendente un eteroatomo selezionato tra N e 0 opzionalmente sostituito con un C<1>-C<4 >alchile lineare o ramificato;
[0092] - C1<0 >eterobicicloalchile spiro-legato comprendente un atomo di azoto.
[0093] In una forma di realizzazione, R<4 >? scelto nel gruppo costituito da metile sostituito con ciclopropile; etile sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, COOH, OCH<3 >e CF<3>; butile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, e OCH<3>; cicloesile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, NH<2 >e -NHC(=0)CH3; ciclopentile; ciclobutile; piperidina opzionalmente sostituita con un sostituente scelto nel gruppo costituito da metile, isopropile, isobutile, butile; tetraidropirano; tetraidrofurano; ossetano; pirrolidina; azepano; 8-azabiciclo [3.2.1]ottano; 2-azaspiro[3.5]nonano; aziridina; azetidina; pirrolidina; imidazolina; pirazolina; piperidina; azocane.
[0094] Preferibilmente R<4 >? scelto nel gruppo costituito da metile sostituito con ciclopropile; etile sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, COOH, OCH<3 >e CF<3>; butile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, e OCH<3>; cicloesile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, ?? e -NHC(=O)CH3; ciclopentile; ciclobutile; piperidina opzionalmente sostituita con un sostituente scelto nel gruppo costituito da metile, isopropile, isobutile, butile; tetraidropirano; tetraidrofurano; ossetano; pirrolidina; azepano; 8-azabiciclo[3.2.1]ottano; 2-azaspiro[3.5]nonano.
[0095] In una forma di realizzazione, R<7 >? scelto nel gruppo costituito da C3-C6 cicloalchile, C<4>-C6 eterocicloalchile comprendente un eteroatomo selezionato tra N e 0; C<5>-C<10 >eterociclo aromatico monociclico o biciclico avente da 1 a 4 eteroatomi opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg.
[0096] In una forma di realizzazione, R<7 >? scelto nel gruppo costituito da C<5>-C<10 >eterociclo aromatico monociclico o biciclico avente da 1 a 3 eteroatomi, preferibilmente selezionati tra 0, S e N, opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg.
[0097] In una forma di realizzazione, R<7 >? scelto nel gruppo costituito da ossazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg; ossadiazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg; chinolina opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg; tiazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg; isossazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg.
[0098] In una forma di realizzazione, R<7 >? scelto nel gruppo costituito da ossazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente
1,3,4-ossadiazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg; 1,2,4-ossadiazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente R9; chinolina opzionalmente sostituito con almeno un sostituente R9; tiazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente R9.
[0099] In una forma di realizzazione, R8 ? scelto nel gruppo costituito da CONH<2>, CN.
[0100] In una forma di realizzazione, Rg ? scelto nel gruppo costituito da alogeno, N?, OH, -O-C1-C<4>alchile, fenile; preferibilmente Rg ? scelto nel gruppo costituito da fenile, fluoro, cloro, NH2, OH, OCH3.
[0101] In una forma di realizzazione, quando R<3 >e R<4 >sono presi insieme con l'azoto al quale sono legati formano un ciclo avente formula
[0104]
[0106] Ra, Rb, Rc, Rd, Re e R<f >sono indipendentemente selezionati nel gruppo costituito da H, fluoro, OH, C(=O)NH-Rg dove Rg ? scelto nel gruppo costituito da:
[0107] fenile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da fluoro, OCH3, SO<2>N(CH3)<2>, CN, -C(=O)NH<2>;
[0108] piridina;
[0109] benzotiazolo;
[0110] benzoimidazolo;
[0111] benzossazolo;
[0112] pirimidina;
[0113] tiazolo;
[0114] ossazolo;
[0115] tiofene;
[0116] chinossalina;
[0117] chinazolina.
[0118] Preferibilmente, Rg ? scelto nel gruppo costituito da fenile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da fluoro, OCH3, SO2N (CH3)<2>, CN, C(=O)NH<2>; piridina e benzotiazolo.
[0119] In una forma di realizzazione, quando R<3 >e R<4 >presi insieme con l'azoto al quale sono legati formano un ciclo, Ri ? preferibilmente scelto nel gruppo costituito da C<1>-C<4 >alchile, C<1>-C3 aloalchile, alogeno, -NHSO<2>-C<1>-C<4 >alchile, -NHC(=0)C<1>-C3 alchile, -NHC(=O)C3-C6 cicloalchile e R<2 >? scelto nel gruppo costituito da H, -O-C<1>-C<4 >alchile opzionalmente sostituito con un sostituente R<6>.
[0120] In una forma di realizzazione preferita:
[0121] R1 ? F;
[0122] R<2 >? H;
[0123] R<3 >e R<4 >presi insieme con l'azoto al quale sono legati formano un ciclo avente formula
[0124]
[0126] dove R<a>, Rb, Rc, Rd, Re e R<f >sono indipendentemente selezionati nel gruppo costituito da H, fluoro, OH, C(=0)NH-Rg dove Rg ? scelto nel gruppo costituito da fenile sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OCH<3>, S0<2>N (CH<3>)<2>, CN, -C(=0)NH<2>; piridina e benzotiazolo.
[0127] Alternativamente, in una forma di realizzazione preferita:
[0128] Ri ? scelto nel gruppo costituito da F, etossile;
[0129] R<2 >? H;
[0130] R<3 >? scelto nel gruppo costituito da benzotiazolo, benzotiazolo, fenile sostituito con CONH<2>, piridina, benzoimidazolo sostituito con CH<3>, -CH<2>-tiazolo, -CH<2>-tiazolo-NH<2>, -CH<2>-tiazolo-OH, e
[0131] R<4 >? scelto nel gruppo costituito da cicloesile, cicloesile sostituito con OH, piperidina sostituita con CH<3>, tetraidrofurano, ossetano, etile sostituito con OH.
[0132] In particolare, il composto di formula (I) pu? essere selezionato nel gruppo costituito da:
[0134]
[0135]
[0136]
[0137]
[0138]
[0139]
[0140]
[0141]
[0143] Preferibilmente, il composto di formula (I) pu? essere selezionato nel gruppo costituito da:
[0144]
[0145]
[0146]
[0148] Un secondo aspetto della presente invenzione si riferisce a una composizione farmaceutica comprendente un composto di Formula (I) o suoi sali, zwitterioni, enantioneri, diastereoisomeri, isomeri geometrici, solvati e tautomeri farmaceuticamente accettabili e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile. Un esperto nella tecnica ? a conoscenza dell'intera variet? di tali eccipienti quali ad esempio veicoli e diluenti, idonei a formulare una composizione farmaceutica.
[0149] I composti di Formula (I), insieme a un adiuvante, veicolo, diluente o eccipiente convenzionalmente impiegato, possono essere formulati in composizioni farmaceutiche e relativi dosaggi unitari, e in tale forma possono essere impiegati come solidi, ad esempio compresse o capsule riempite, o liquidi, ad esempio soluzioni, sospensioni, emulsioni, elisir, o capsule riempite con gli stessi, tutti per uso orale, o nella forma di soluzioni iniettabili sterili per la somministrazione parenterale (incluso l'uso sottocutaneo ed endovenoso). Tali composizioni farmaceutiche e relative forme di dosaggio possono comprendere ingredienti in proporzioni convenzionali, con o senza composti o principi attivi aggiuntivi, e tali forme di dosaggio unitario possono contenere una qualsiasi quantit? efficace idonea dell'ingrediente attivo proporzionata all'intervallo di dosaggio previsto da impiegare.
[0150] Le composizioni farmaceutiche contenenti un composto di questa invenzione possono essere preparate in modo ben noto nella tecnica farmaceutica e comprendono almeno un composto attivo. In generale, i composti di questa invenzione sono somministrati in una quantit? farmaceuticamente efficace. La quantit? del composto effettivamente somministrata sar? tipicamente determinata da un medico alla luce delle circostanze rilevanti, inclusi la condizione da trattare, la via di somministrazione selezionata, l'effettivo composto somministrato, l'et?, il peso e la risposta del singolo paziente, la gravit? dei sintomi del paziente, e simili.
[0151] Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono essere somministrate tramite una variet? di vie, incluse le vie orale, rettale, sottocutanea, endovenosa, intramuscolare, intranasale e polmonare. Le composizioni per la somministrazione orale possono assumere la forma di soluzioni o sospensioni liquide sfuse, o polveri sfuse. Pi? comunemente, tuttavia, le composizioni sono presentate in forme di dosaggio unitario per facilitare il dosaggio preciso. L'espressione "forme di dosaggio unitario" si riferisce a unit? fisicamente distinte idonee come dosaggi unitari per soggetti umani e altri mammiferi, ciascuna unit? contenendo una quantit? predeterminata di materiale attivo calcolata per produrre l'effetto terapeutico desiderato, in combinazione con un eccipiente farmaceutico idoneo. Tipiche forme di dosaggio unitario includono fiale o siringhe premisurate, pre-riempite, delle composizioni liquide, o pillole, compresse, capsule o simile, nel caso delle composizioni solide.
[0152] Le forme liquide idonee alla somministrazione orale possono includere un veicolo acquoso o non acquoso idoneo con tamponi, agenti sospendenti e disperdenti, coloranti, aromi e simili. Le forme solide possono includere, per esempio, uno qualsiasi dei seguenti ingredienti, o composti di natura simile: un legante, come cellulosa microcristallina, gomma adragante, gomma arabica, amido di mais o gelatina; un eccipiente come amido, fosfato dicalcico o lattosio, un agente disintegrante come acido alginico, Primogel o amido di mais; un lubrificante come stearato di magnesio; un agente scivolante come biossido di silicio colloidale; un agente dolcificante come saccarosio, lattosio o saccarina; o un agente aromatizzante come menta piperita, metil salicilato o aroma d'arancia.
[0153] Le composizioni iniettabili si basano tipicamente su soluzione fisiologica sterile o soluzione fisiologica tamponata al fosfato iniettabili o altri veicoli iniettabili noti nella tecnica.
[0154] Le composizioni farmaceutiche possono essere sotto forma di compresse, pillole, capsule, soluzioni, sospensioni, emulsione, polveri, supposte e formulazioni a rilascio prolungato .
[0155] Se desiderato, le compresse possono essere rivestite tramite tecniche acquose o non acquose standard. La quantit? di composto attivo in tali composizioni terapeuticamente utili ? tale da conseguire il dosaggio terapeuticamente attivo.
[0156] Quando una forma unitaria di dosaggio ? una capsula, essa pu? contenere, in aggiunta a materiali del tipo di cui sopra, un veicolo liquido come un olio grasso. Vari altri materiali possono essere presenti come rivestimenti o per modificare la forma fisica dell'unit? di dosaggio. Per esempio, le compresse possono essere rivestite con gommalacca, zucchero o entrambi. Per evitare la disgregazione durante il transito attraverso la porzione superiore del tratto gastrointestinale, la composizione pu? essere una formulazione con rivestimento enterico.
[0157] Uno sciroppo o un elisir possono contenere, in aggiunta all'ingrediente attivo, saccarosio come agente dolcificante, metil e propilparabeni come conservanti, un colorante e un agente aromatizzante come aroma di ciliegia o arancia.
[0158] I composti attivi possono essere somministrati anche per via intranasale, per esempio come gocce liquide o spray.
[0159] Le composizioni per la somministrazione polmonare includono, ma senza limitazioni, composizioni in polvere secca costituite dalla polvere di un composto dell'invenzione e dalla polvere di un veicolo e/o lubrificante idoneo. Le composizioni per la somministrazione polmonare possono essere inalate da un qualsiasi dispositivo inalatore di polveri secche noto a un esperto nella tecnica.
[0160] La somministrazione delle composizioni ? eseguita seguendo un protocollo e a un dosaggio sufficiente a ridurre l'infiammazione e il dolore nel soggetto. In alcune forme di realizzazione, nelle composizioni farmaceutiche della presente invenzione il principio attivo o i principi attivi sono generalmente formulati in unit? di dosaggio.
[0161] In alcune forme di realizzazione, le quantit? efficaci per una formulazione specifica dipenderanno dalla gravit? della malattia, del disturbo o della condizione, dalla precedente terapia, dallo stato di salute individuale e dalla risposta al farmaco.
[0162] Quando usato in combinazione con uno o pi? altri ingredienti attivi, il composto della presente invenzione e l'altro ingrediente attivo possono essere usati in dosi inferiori rispetto a quando ciascuno ? usato singolarmente. Per quanto riguarda le formulazioni in relazione a una qualsiasi variet? di vie di somministrazione, metodi e formulazioni per la somministrazione di farmaci sono illustrati in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17? edizione, a cura di , 1985, e Remington's Pharmaceutical Sciences, a cura di Gennaro AR, 20? edizione, 2000, Williams & Wilkins PA, USA, e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21? edizione, edizioni Lippincott Williams & Wilkins, 2005; e in Loyd V. Alien e Howard C. Ansel, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 10? edizione, edizioni Lippincott Williams & Wilkins, 2014.
[0163] I componenti descritti sopra per composizioni somministrate oralmente o iniettabili sono puramente rappresentativi .
[0164] I composti di questa invenzione possono essere somministrati anche in forme a rilascio prolungato o da sistemi di erogazione di farmaci a rilascio prolungato.
[0165] Un terzo aspetto della presente invenzione si riferisce a composti di Formula (I) come illustrati sopra o alla relativa composizione farmaceutica, per uso come medicamento.
[0166] Un quarto aspetto della presente invenzione si riferisce a composti di Formula (I) o loro sali, solvati o isomeri farmaceuticamente accettabili, per l'uso nella prevenzione o nel trattamento di un disturbo associato alla trasmissione GABAergica depolarizzante.
[0167] I composti di formula (I) possono in particolare essere utilizzati nella prevenzione o nel trattamento di un disturbo selezionato nel gruppo costituito da autismo idiopatico, sindrome di Rett, sindrome dell'X fragile, sindrome di Asperger, sindrome di DiGeorge, sindrome di Angelman, duplicazione 15qll.2, Complesso della sclerosi tuberosa, sindrome di Down, disturbo ossessivo compulsivo, Sindrome di Prader-Willi, schizofrenia, comportamenti di tipo depressivo, disturbo da deficit di attenzione e iperattivit?, privazione del sonno, polimicrogiria, displasia corticale focale, deficit di succinico semialdeide deidrogenasi, Sindrome di Dravet, crisi epilettiche neonatali, epilessia del lobo temporale, lesioni cerebrali traumatiche, lesioni del midollo spinale, lesioni dei nervi periferici, dolore neuropatico, iperalgesia indotta da astinenza da nicotina, ictus cerebrale, edema cerebrale indotto da chetoacidosi diabetica, idrocefalo, glioma, Malattia di Huntington, Malattia di Alzheimer, Morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, disturbo da stress post-traumatico e disturbo dello spettro fetale alcolico (FASD).
[0168] Nel seguito, la presente invenzione sar? illustrata per mezzo di alcuni esempi, i quali non sono destinati a essere considerati limitativi dell'ambito dell'invenzione.
[0169] Esempi
[0170] Materiali e metodi
[0171] Tutti i reagenti e i solventi disponibili in commercio sono stati utilizzati come acquistati dai fornitori senza ulteriori purificazioni. I solventi secchi sono stati acquistati da . Le purificazioni cromatografiche automatizzate su colonna sono state effettuate utilizzando un'apparecchiatura Teledyne ISCO (CombiFlash? Rf) o Biotage? Selekt con colonne preconfezionate in gel di silice o allumina basica o silice C18 in fase inversa di diverse dimensioni (da 4 g a 120 g) e miscele a polarit? crescente di cicloesano ed etilacetato (EtOAc), cicloesano e tert-butil-metile etere (TBME) o diclorometano (DCM) e metanolo (MeOH) o acetonitrile (MeCN) e acqua (H<2>O). Gli esperimenti NMR sono stati eseguiti su un sistema Bruker Avance III 400 (400,13 MHz per IH e 100,62 MHz per 13C), dotato di una sonda BBI e di gradienti Z. Gli spettri sono stati acquisiti a 300 K, utilizzando come solventi dimetilsolfossido deuterato (DMSO-d6) o cloroformio deuterato (CDCl<3>)? Per l'1H-NMR, i dati sono riportati come segue: spostamento chimico, molteplicit? (s= singoletto, d= doppietto, dd= doppio di doppietti, t= tripletto, q= quartetto, m= multipletto), costanti di accoppiamento (Hz) e integrazione. Le analisi UPLC/MS sono state eseguite su un sistema Waters ACQUITY UPLC/MS costituito da uno spettrometro di massa SQD (single quadrupole detector) dotato di un'interfaccia per la ionizzazione electrospray e di un rivelatore photodiode array. L'intervallo PDA era di 210-400 nm. Le analisi sono state eseguite su una colonna ACQUITY UPLC BEH C18 (100x2,1 mmID, dimensione delle particelle 1,7 ?m) con una pre-colonna VanGuard BEH C18 (5x2,1 mmID, dimensione delle particelle 1,7 ?m). La fase mobile era costituita da 10 mM NH<4>OAC in H<2>O a pH 5 aggiustato con CH<3>COOH (A) e 10 mM NH<4>OAc in CH<3>CN-H<2>O (95:5) a pH 5,0. A seconda dell'analisi sono stati applicati due tipi di gradienti: gradiente 1 (dal 5% al 100% di fase mobile B in 3 minuti), gradiente 2 (dal 5% al 50% di fase mobile B in 3 minuti) o gradiente 3 (dal 50% al 100% di fase mobile B in 3 minuti). ? stata applicata la ionizzazione elettrospray in modalit? positiva e negativa. ? stata applicata la ionizzazione elettrospray in modalit? positiva e negativa. L'ESI ? stata applicata in modalit? positiva e negativa. Tutti i composti testati hanno mostrato una purezza > 90 % mediante analisi NMR e UPLC/MS.
[0172] Procedure generali
[0173] Procedura A
[0174] Al: Alla soluzione di anilina (3 g, 27 mmol, 1 eq) in toluene (0,2 M, 135 mL) a temperatura ambiente, ? stato aggiunto etil vinil etere (2 eq, 54 mmol, 5,170 mL), seguito dall'aggiunta catalitica di iodio (0,1 eq, 2,7 mmol, 685 mg), e la miscela di reazione ? stata agitata a riflusso per 5h. La miscela ? stata raffreddata a temperatura ambiente e calmata con una soluzione di NaHCO3 (pH 8-9). Lo strato acquoso ? stato estratto tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. Il grezzo ? stato purificato su gel di silice mediante cromatografia su colonna per ottenere il prodotto desiderato.
[0175] A2: Alla soluzione dell'anilina appropriata (1 eq, 2g, 16,24 mmol) in HCl 6M (81 mL, 30 eq) ? stata aggiunta una soluzione di crotonaldeide (2 eq, 32,48 mmol) in toluene (0,75 M) e la miscela ? stata agitata a 100?C, fino al completamento della reazione. La miscela di reazione ? stata raffreddata a t.a. e basificata con NaOH 2N acquoso fino a raggiungere pH 10. La miscela ? stata estratta con etilene e poi estratta con etilene. La miscela ? stata estratta con acetato di etile per tre volte. Gli strati organici combinati sono stati lavati con salamoia, essiccati su Na<2>SO<4>, filtrati ed evaporati. La purificazione per cromatografia su colonna ha permesso di ottenere il prodotto desiderato.
[0176] Procedura B
[0177] Alla soluzione dell'opportuna 2-metilchinolina (1 g, 6,2 mmol, 1 eq) in acetonitrile (0,2 M, 31 mL) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta N-bromosuccinimmide (0,8 eq, 4,96 mmol, 883 mg), seguita dall'aggiunta di benzoilperossido (0,2 eq, 1,24 mmol, 300 mg) e la miscela di reazione ? stata agitata a riflusso per Ih e poi a temperatura ambiente per una notte. La miscela di reazione ? stata calmata con NaHCO3 saturo acquoso (pH 8-9), estratta tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su MgSO4 anidro, filtrati ed evaporati. Il grezzo ? stato purificato su gel di silice mediante cromatografia su colonna per ottenere il prodotto desiderato.
[0178] Procedura C
[0179] Alla soluzione dell'opportuna 2-metilchinolina (1 g, 6,2 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,2 M, 31 mL) a temperatura ambiente, ? stato aggiunto il diossido di selenio (1,3 eq, 8,07 mmol, 895 mg) e la miscela di reazione ? stata agitata a 80?C per 2-20 h. La miscela di reazione ? stata filtrata su un tampone di celite e lavata con acetato di etile. Il filtrato ? stato lavato con una soluzione acquosa satura di Na<2>CO3 per eliminare l'eventuale presenza del derivato N-ossido di chinolina come prodotto collaterale della reazione. Lo strato acquoso ? stato estratto con acetato di etile per tre volte. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO4 anidro, filtrati ed evaporati. Il grezzo ? stato utilizzato come tale per il passaggio successivo o purificato su gel di silice per cromatografia su colonna per ottenere il prodotto desiderato. Procedura D
[0180] Alla soluzione del derivato alogenuro appropriato (50 mg, 0,21 mmol, 1 eq) in tetraidrofurano (0,1 M) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta N, N-diisopropilammina (6 eq) seguita dall'aggiunta dell'ammina appropriata (2 eq). La miscela di reazione ? stata agitata a riflusso per una notte. Successivamente, la miscela ? stata lasciata raffreddare a temperatura ambiente e diluita con acqua. Lo strato acquoso ? stato estratto tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO4 anidro, filtrati ed evaporati. Il grezzo ? stato purificato su gel di silice mediante cromatografia su colonna per ottenere il prodotto desiderato.
[0181] Procedura E
[0182] Alla soluzione di ammina (1-2 eq) e aldeide (1-2 eq) in diclorometano (0,1 - 0,3 M), sono stati aggiunti acido acetico (0,1 - 10 eq) e triacetossiboroidruro di sodio (2-5 eq), e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 3-20 h. La miscela di reazione ? stata calmata con Na<2>CO3 acquoso saturo. Lo strato acquoso ? stato estratto tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO4 anidro, filtrati ed evaporati. Se necessario, il grezzo ? stato purificato mediante cromatografia su colonna per ottenere il prodotto desiderato.
[0183] Procedura F
[0184] Alla soluzione di 2-metilchinolin-6-ammina (60 mg, 0,38 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (0,2 M, 1,9 mL) a temperatura ambiente, sono stati aggiunti l'appropriato cloruro di acetile o sulfonile (1,1 eq, 0,42 mmol) e la trietilammina (3 eq, 1,14 mmol) e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 2-20 ore. La miscela di reazione ? stata diluita con acetato di etile e lavata con una soluzione di NaHCO3 (pH 8). Lo strato acquoso ? stato estratto tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. Il grezzo ? stato purificato su gel di silice mediante cromatografia su colonna per ottenere il prodotto desiderato.
[0185] Procedura I
[0186] Alla soluzione dell'idrossichinolina appropriata (50 mg, 0,28 mmol, 1 eq) in N, N-dimetilformammide secca, ? stato aggiunto carbonato di potassio (2-3 eq), seguito dall'aggiunta dell'alogenuro alchilico appropriato (1,2 -2 eq). La miscela ? stata agitata per 20 ore a temperatura ambiente o riscaldata, se necessario. La miscela di reazione ? stata calmata con NaHCO3 saturo ed estratta tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. Il grezzo ? stato purificato su gel di silice mediante cromatografia su colonna per ottenere il prodotto desiderato.
[0187] Procedura K
[0188] K1: Alla soluzione di anilina (0,13 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (0,1 M, 1,3 mL) a temperatura ambiente, ? stato aggiunto trimetilalluminio (3 eq, 0,38 mmol). Si ? osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 15 minuti. Quindi ? stato aggiunto con cautela l'estere appropriato (1 eq, 0,13 mmol) e la miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. Successivamente, la miscela di reazione ? stata diluita con cautela con acetato di etile e filtrata su un tampone di celite per filtrare i sali di alluminio. Il filtrato ? stato lavato con NaHCO<3 >acquoso. Lo strato acquoso ? stato estratto tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. La purificazione per cromatografia su colonna ha permesso di ottenere il prodotto puro.
[0189] K2: Alla soluzione dell'anilina appropriata (1 eq, 0,16 mmol) in tetraidrofurano secco (0,1 M, 1,6 mL) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta l'idruro di sodio disperso al 60% in olio minerale (8 eq) e la miscela ? stata fatta rifluire per 30 minuti. Quindi ? stato aggiunto l'estere (1 eq, 0,16 mmol) e la miscela ? stata lasciata a riflusso per 30-60 minuti. La miscela di reazione ? stata lasciata raffreddare a temperatura ambiente e spenta cautamente con acqua. Lo strato acquoso ? stato estratto tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. La purificazione per cromatografia su colonna ha permesso di ottenere il prodotto puro.
[0190] Procedura L
[0191] Alla soluzione di opportuna 2-metilchinolina (1 g, 6,2 mmol, 1 eq) in acetonitrile (0,25 M) a temperatura ambiente, ? stato aggiunto iodio (0,75 eq, 4,65 mmol, 1,181 g), seguito dall'aggiunta di solfato di rame pentaidrato (0,4 eq, 2,48 mmol, 620 mg), e la miscela di reazione ? stata agitata a 70?C per 3-20h. La miscela di reazione ? stata lasciata raffreddare a temperatura ambiente e diluita con una soluzione acquosa satura di Na<2>CO<3>. Lo strato acquoso ? stato estratto tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2 >SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. Il grezzo ? stato purificato su gel di silice mediante cromatografia su colonna per ottenere il prodotto desiderato .
[0192] Procedura M
[0193] Alla soluzione dell'aldeide appropriata (1-2 eq) e dell'ammina (1-2 eq) in tetraidrofurano secco (0,2 M), ? stato aggiunto acido trifluoroacetico (3 eq) e la miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 1h.
[0194] Quindi ? stato aggiunto il fenilsilano (3 eq) e la miscela di reazione ? stata lasciata ad agitare a temperatura ambiente per una notte. La miscela di reazione ? stata cautelata con una soluzione acquosa di Na<2>CO<3 >saturo. Lo strato acquoso ? stato estratto con acetato di etile per tre volte. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. La purificazione per cromatografia su colonna ha permesso di ottenere il prodotto desiderato.
[0195] Procedura N
[0196] Alla soluzione dell'ammina appropriata (1 eq) in acetonitrile secco (0,1-0,3 M), a temperatura ambiente, sono stati aggiunti 1'alogenuro alchilico appropriato (1-1,2 eq) e il carbonato di potassio (2,5 - 3 eq); la miscela ? stata agitata a riflusso per una notte. La miscela di reazione ? stata lasciata a temperatura ambiente, diluita con acqua ed estratta con acetato di etile per tre volte. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. La purificazione per cromatografia su colonna ha permesso di ottenere il prodotto desiderato.
[0197] Procedura O
[0198] 01: Alla soluzione dell'ammina N-Boc protetta (230 mg, 0,47 mmol, 1 eq) in diossano (0,1 M) ? stata aggiunta una soluzione di HC14M in diossano (8 eq) e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. Il solvente ? stato evaporato. Se necessario, la purificazione mediante ricristallizzazione o cromatografia su colonna ha permesso di ottenere il prodotto desiderato.
[0199] 02: Alla soluzione dell'ammina N-Boc protetta (1 eq) in metanolo (0,2 M) ? stato aggiunto clorotrimetilsilano (0,1 mi) e la miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. Quindi ? stato aggiunto fenilsilano (3 eq) e la miscela di reazione ? stata lasciata agitare a temperatura ambiente per una notte. La miscela di reazione ? stata evaporata e trattata con etere per formare un precipitato. Il precipitato ? stato filtrato per ottenere il composto.
[0200] Procedura P
[0201] Alla soluzione dell'appropriato chetone protetto da acetale (1 eq, 230 mg, 0,51 mmol) in TFA/DCM 1:4 (0,1 M, 5,11 mL) ? stata aggiunta acqua (100 ?L) e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. La reazione ? stata spenta con una soluzione acquosa satura di Na<2>CO<3>. Lo strato acquoso ? stato estratto con acetato di etile per tre volte. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2 >SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. Il prodotto ? stato utilizzato come tale per la fase successiva o, se necessario, purificato per cromatografia su colonna per ottenere il prodotto desiderato.
[0202] Procedura Q
[0203] Alla soluzione del chetone appropriato (1 eq) in metanolo/etanolo (0,2M) ? stato aggiunto boroidruro di sodio (1,2 - 6 eq) e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente fino alla scomparsa del materiale di partenza. La miscela di reazione ? stata raffreddata con acqua ed estratta con acetato di etile per tre volte. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. La purificazione per cromatografia su colonna ha permesso di ottenere il prodotto desiderato.
[0204] Procedura W
[0205] Alla miscela dell'ammina appropriata (0,33 mmol, 1,0 eq) e dell'acido carbossilico appropriato (1,1 eq, 0,36 mmol) in acetonitrile secco (0,1 M, 3,3 mL) a temperatura ambiente, ? stato aggiunto HATU (1,1 eq, 0,36 mmol), seguito dall'aggiunta di N, N-diisopropiletilammina (2,0 eq, 0,66 mmol)m e la miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. La miscela di reazione ? stata evaporata e calmata con una soluzione acquosa di Na<2>CO<3 >saturo. La miscela ? stata estratta tre volte con diclorometano . Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. La purificazione per cromatografia su colonna di gel di silice ha permesso di ottenere il composto puro.
[0206] Preparazione dei composti 1.4-1.15 (Schema 1, Figura 1) 6-fluoro-2-metilchinolina (composto 1.4, Schema 1)
[0207]
[0209] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura Al precedentemente descritta, partendo da 4-fluoroanilina 1.1 (3 g, 27 mmol, 1 eq) in toluene (0,2 M, 135 mL), etilviniletere (2 eq, 54 mmol, 5,170 mL) e iodio (0,1 eq, 2,7 mmol, 685 mg), agitando la reazione per 5h. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido brunastro in una resa del 40% (1758 mg). Caratterizzazione: Rt 1,82 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 162,1 [M+H]<+ >. Massa esatta: 161.0641. 1H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.24 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, IH), 7.73 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, IH), 7.62 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
[0210] 2-metil-6- (trifluorometil)chinolina (composto 1.5, schema 1)
[0213]
[0215] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura Al precedentemente descritta, partendo da 4-trifluorometilanilina 1.2 (500 mg, 3.1 mmol, 1 eq) in toluene (0.2 M, 15.5 mL), etilviniletere (2 eq, 6.2 mmol, 0.59 mL) e iodio (0.1 eq, 0.31 mmol, 79 mg), agitando la reazione per 20h. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido brunastro in una resa del 39% (260 mg). Caratterizzazione: Rt 2,16 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 211,8 [M+H]<+ >. Massa esatta: 211.0609. <1>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.49 - 8.39 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.95 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, IH), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, IH), 2.71 (s, 3H).
[0216] 6-butil-2-metilchinolina (composto 1.6, schema 1)
[0219]
[0221] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura Al precedentemente descritta, partendo da 4-butilanilina 1.3 (300 mg, 2,01 mmol, 1 eq) in toluene (0,2 M, 9 mL), etilviniletere (2 eq, 4,02 mmol, 0,385 mL) e iodio (0,1 eq, 0,20 mmol, 51 mg), agitando la reazione per 5h. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido brunastro in una resa del 49% (200 mg). Caratterizzazione: Rt 2,51 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 200,1 [M+H]<+ >. Massa esatta: Massa esatta: 199.1361. ? NMR (400 MHz, CDC1<3 >) ? 8.00 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.55 (dq, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.2 Hz, IH), 2.2 (d, J = 3.2 Hz, IH).2 Hz, IH), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.72 (tt, J = 9.1, 6.8 Hz, 2H), 1.42 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0222] 2-(bromometil)-6-fluorochinolina (composto 1.7, schema 1)
[0225]
[0227] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura B precedentemente descritta, partendo da 6-fluoro-2-metilchinolina 1.4 (1 g, 6.2 mmol, 1 eq) in acetonitrile (0.2 M, 31 mL), N-bromosuccinimmide (0.8 eq, 4.96 mmol, 883 mg) e benzoilperossido (0.2 eq, 1.24 mmol, 300 mg). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato 95:05) ha permesso di ottenere il prodotto puro titolato in una resa del 46% (550 mg). Caratterizzazione: Rt 2,07 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 239,8 [M+H]<+ >. Massa esatta: 238,9746.). 1H NMR (400 MHz, CDC13_3mm) ? 8.13 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, IH), 7.59 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, IH).6, 0,9 Hz, IH), 7,50 (ddd, J = 9,3, 8,3, 2,8 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, IH), 4,70 (s, 2H).
[0228] 2-(bromometil)-6- (trifluorometil)chinolina (composto 1.8, schema 1)
[0231]
[0233] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura B precedentemente descritta, partendo da 6-trifluorometil-2-metilchinolina 1.5 (180 mg, 0,85 mmol, 1 eq) in acetonitrile (0,2 M, 5 mL), N-bromosuccinimmide (0,8 eq, 0,68 mmol, 121 mg) e benzoilperossido (0,2 eq, 0,17 mmol, 41 mg). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato 95:05) ha permesso di ottenere il prodotto puro titolato in una resa del 54% (107 mg). Caratterizzazione: Rt 1,13 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 289,9 [M+H]<+ >. Massa esatta Massa esatta: 288,9714. 1H NMR (400 MHz, CDC1<3>) ? 8.27 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, IH), 8.14 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H).
[0234] 6-fluorochinolin-2-carbaldeide (composto 1.9, Schema 1)
[0237]
[0239] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C precedentemente descritta, partendo da 6-fluoro-2-metilchinolina 1.4 (1 g, 6,2 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,2 M, 31,0 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 8,07 mmol, 895 mg). La miscela di reazione ? stata agitata a 80?C per 2h. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna (resa 94%, 1,036 g, solido marrone chiaro). Caratterizzazione: Rt 1,82 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 175,9 [M+H]<+ >. Massa esatta: 175.0433. 1H NMR (400 MHz, DMSO) ? 10,12 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 9,3, 5.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.85 (td J = 8.9, 2.9 Hz, 1H).
[0240] 6-butilchinolin-2-carbaldeide (composto 1.10, Schema 1)
[0243]
[0245] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C precedentemente descritta, partendo da 6-butil-2-metilchinolina 1.6 (200 mg, 1.00 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0.2 M, 5.0 mL), biossido di selenio (1.3 eq, 1.30 mmol, 145 mg). La miscela di reazione ? stata agitata a 80?C per 2h. Il prodotto titolato ? stato ottenuto puro senza purificazione in cromatografia su colonna (resa quantitativa, 220 mg, solido marrone chiaro). Caratterizzazione: Rt 2,62 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 214,1 [M+H]<+ >. Massa esatta: 213.1154. 1H NMR (400 MHz, CDC1<3>) ? 10,21 (d, J = 0,8 Hz, IH), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7.71 -7.60 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.40 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[0246] 2-((3,3-difluoropiperidin-l-il)metil) -6-fluorochinolina (Composto 1.11, Schema 1)
[0249]
[0251] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura D precedentemente descritta, partendo da 2-(bromometil)-6-fluorochinolina 1.7 (50 mg, 0,21 mmol, 1 eq) in THF (0,1 M, 2,1 mmol), N, N-diisopropilammina (6 eq, 1,25 mmol, 0,21 mL) e 3,3-difluoropiperidin-1-io cloruro (2 eq, 66 mg). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 60:40) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 78% (46 mg). Caratterizzazione: Rt 2,16 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 281,1 [M+H]<+ >, massa esatta: 280,1187. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.34 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.75 (dt, J = 9.5, 2.7 Hz, IH), 7.68-7.59 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.72 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.88 (tt, J = 13.9, 6.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H).
[0252] 2-((4,4-difluoropiperidin-l-il)metil) -6-fluorochinolina (Composto 1.12, Schema 1)
[0255]
[0257] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura D precedentemente descritta, partendo da 2-(bromometil)-6-fluorochinolina 1.7 (50 mg, 0,21 mmol, 1 eq) in THF (0,1 M, 2,1 mL), N, N-diisopropiletilammina (6 eq, 1,25 mmol, 0,21 mL) e 3,3-difluoropiperidin-l-io cloruro (2 eq, 66 mg). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 60:40) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 75% (44 mg). Caratterizzazione: Rt 2,10 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 281,1 [M+H]<+ >, massa esatta: 280,1187. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.35 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, IH), 7.78 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.70 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, IH).5, 0,9 Hz, IH), 7,65 (td, J = 8,9, 2,9 Hz, IH), 3,83 (s, 2H), 2,58 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 1,99 (tt, J = 14,1, 5,7 Hz, 4H).
[0258] 1-((6- (trifluorometil)chinolin-2-il)metil)piperidin-3-olo (composto 1.13, schema 1)
[0261]
[0263] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura D precedentemente descritta, partendo da 2-(bromometil)-6-trifluorometilchinolina 1.8 (50 mg, 0,17 mmol, 1 eq) in THF (0,1 M, 1,7 mL), N, N-diisopropilammina (6 eq, 1,25 mmol, 0,15 mL) e 3,3-difluoropiperidin-l-io cloruro (2 eq, 47 mg). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (acetato di etile/metanolo 95:05) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio giallastro in una resa dell'89% (48 mg). Caratterizzazione: Rt 1,63 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 311,1 [M+H]<+>. Massa esatta: 310.1293. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.52 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, IH), 8.47 (s, IH), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.96 (dt, J = 8.9, 2.1 Hz, IH).9, 2.1 Hz, IH), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, IH), 4.66 (q, J = 5.1 Hz, IH), 3.78 (qd, J = 14.1, 1.7 Hz, 2H), 3.52 (dt, J = 9.1, 1.7 Hz, 2H).52 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, IH), 2.80 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, IH), 2.65 (d, J = 11.3 Hz, IH), 2.08 - 1.92 (m, IH), 1.91 - 1.73 (m, IH) . 91 - 1 . 73 (m, 2H) , 1 . 63 (dt, J = 12 . 6, 3 . 9 Hz , IH) , 1 . 45 ( q, J = 12 .2 Hz , IH) , 1 . 14 - 0 . 94 (m, IH) .
[0264] 1-((6-butilchinolin-2-il)metil)piperidin-3-olo (composto 1.14, schema 1)
[0267]
[0269] Alla soluzione di cloruro di 3-idrossipiperidin-l-io (39 mg, 0,28 mmol, 1,2 eq) in diclorometano secco (0,1 M, 2,3 mL) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 1,55 mmol, 0,22 mL). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere 1'ammina libera, che ? stata fatta reagire con la 6-butilchinolin-2-carbaldeide 1.10 (1 eq, 0,23 mmol, 50 mg), l'acido acetico (10 eq, 2,34 mmol, 0,1 mL) e la triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 0,94 mmol, 199 mg), secondo la procedura E precedentemente descritta. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo 95:05) ha permesso di ottenere il composto come olio giallo in una resa del 74% (52 mg). Caratterizzazione: Rt 2,00 min metodo generico, MS (ESI) m/z = 299,5 [M+H]<+>. Massa esatta: 298.2045. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.22 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.60 - 7. 55 (m, 2H), 7.5 (m, 2H).55 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 5.0, 2.2 Hz, IH), 3.75 (d, J = 13.6 Hz, IH), 3.67 (d, J = 13.6 Hz, IH), 3.49 (tt, J = 9.0, 4.5 Hz, IH), 2.5 (tt, J = 9.0, 4.5 Hz, IH).5 Hz, IH), 2.84 - 2.72 (m, 3H), 2.69 - 2.62 (m, IH), 1.97 (td, J = 11.2, 2.8 Hz, IH), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 2H, 2H, 2H.68 - 1.57 (m, 3H), 1.51 - 1.38 (m, IH), 1.38 (s, IH), 1.08 (tdd, J = 12.1, 10.1, 4.2 Hz, IH), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0270] N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)cicloesanammina (composto 1.15, schema 1)
[0273]
[0275] II composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E precedentemente descritta, partendo da cicloesilammina (391 ?L, 1,2 eq, 3,43 mmol) in diclorometano secco (0,2 M, 2,3 mL), 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (1 eq, 2,85 mmol, 500 mg), acido acetico (10 eq, 28,55 mmol, 326 pL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 11,42 mmol, 2,419 g), agitando la miscela di reazione per 18 ore. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 40:60 a 0:100) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido beige in una resa del 63% (472 mg). Caratterizzazione: Rt 1,71 min, metodo generico. MS (ESI) m/z = 259,7 [M+H]<+>. Massa esatta: 258,1532. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.29 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.69-7.59 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.44 - 2.34 (m, IH), 1.84 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.53 (s, IH), 1.23 - 0.99 (m, 5H).
[0276] N-(2-metilchinolin-6-il)acetammide (composto 2.2, schema 2)
[0279]
[0281] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura F precedentemente descritta, partendo dalla 2-metilchinolin-6-ammina 2.1 (60 mg, 0,38 mmol, 1 eq) in diclorometano (0,2 M, 1,9 mL), cloruro di acetile (30 ?L, 1,1 eq, 0,42 mmol) e trietilammina (158 pL, 3 eq, 1,14 mmol), agitando per 2 ore. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato 60:40) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido giallo in resa quantitativa (76 mg). Caratterizzazione: Rt = 1,24 min, MS (ESI) m/z = 201,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 200,0950. <1>H NMR (400 MHz, CDC1<3>) ? 8.32 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, IH), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, IH), 2.73 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
[0282] N- (2-metilchinolin-6-il)propionamide (composto 2.3, schema 2)
[0285]
[0287] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura F precedentemente descritta, partendo dalla 2metilchinolin-6-ammina 2.1 (50 mg, 0,32 mmol, 1 eq) in diclorometano (0,2 M, 1,6 mL), cloruro di propionile (30 pL, 1,1 eq, 0,35 mmol) e trietilammina (132 pL, 3 eq, 0,95 mmol), agitati per 18 ore. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo 95:05) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in resa quantitativa (70 mg). Caratterizzazione: Rt = 1,41 min, MS (ESI) m/z = 213,1 [M-H]-. Massa esatta: 214.1106. <1>H NMR (400 MHz, CDC1<3>) ? 8.33 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.58 -7.45 (m, J = 9.0 Hz, IH).58 - 7.45 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, IH), 2.71 (s, 3H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0288] N- (2-metilchinolin-6-il)cicloesancarbossamide (composto 2.4, Schema 2)
[0291]
[0293] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura F precedentemente descritta, partendo dalla 2-metilchinolin-6-ammina 2.1 (50 mg, 0,32 mmol, 1 eq) in diclorometano (0,2 M, 1,6 mL), cicloesancarbonilcloruro (47 pL, 1,1 eq, 0,35 mmol) e trietilammina (132 ?L, 3 eq, 0,95 mmol), agitando per 18 ore. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato 60:40) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 93% (80 mg). Caratterizzazione: Rt = 1,96 min, MS (ESI) m/z =
[0294] 267,2
Massa esatta: 268.1576. ? NMR (400 MHz, CDC1<3>
[0295] ) ? 8.38 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.0 Hz, IH), 2.73 (s, 3H), 2.31 (tt, J = 11.0 Hz, 2H).31 (tt, J = 11.7, 3.5 Hz, IH), 2.01 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.60 (q, J == 12.5 Hz, 2H), 1.32 (q, J = 12.8 Hz, 4H).
[0296] N- (2-metilchinolin-6-il)butan-1-solfonammide (composto 2.5, Schema 2)
[0299]
[0301] Alla soluzione di 2-metilchinolin-6-ammina 2.1 (50 mg, 0,32 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (0,2 M, 1,6 mL) a 0?C, sono stati aggiunti cloruro di butile solfonile (1,5 eq, 0,47 mmol, 61 ?L) e trietilammina (3 eq, 0,95 mmol,132 ?L) e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. Quindi sono stati aggiunti NaOH 2M acquoso (4,5 eq, 0,72 mL) e metanolo (1,3 mL) per distruggere il derivato bisolfonammidico . La miscela risultante ? stata agitata a temperatura ambiente per 3 ore. La miscela ? stata diluita con acetato di etile e acqua. Lo strato acquoso ? stato estratto tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2 >SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato 70:30) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio trasparente in una resa dell'83% (74 mg). Caratterizzazione: Rt = 1,79 min, MS (ESI) m/z = 277,1 [M-H]-. Massa esatta: 278.1089. H NMR (400 MHz, CDC1<3 >) ? 8.00 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 2.5 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, IH), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.5 (d, J = 8.5 Hz, IH).5 Hz, IH), 6.92 (s, IH), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.41 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[0302] N- (2-formilchinolin-6-il)acetammide (composto 2.6, schema 2)
[0305]
[0307] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C precedentemente descritta, partendo da N- (2-metilchinolin-6-il)acetammide 2.2 (75 mg, 0,379 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,2 M, 1,9 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 0,49 mmol, 54 mg). La miscela di reazione ? stata agitata a 80?C per 2h. Il prodotto titolato ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna. Resa: 95% (76 mg). Caratterizzazione: Rt 1,37 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 215,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 214,0742. H NMR (400 MHz, CDC1<3>) ? 10.19 (d, J = 0.9 Hz, IH), 8.45 (s, IH), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, IH), 8.02 (d, J 8.5 Hz, IH) , 7.65 (dd, J 9.1, 2.4 Hz, IH) , 7.45 (s, IH), 2.29 (s, 3H).
[0308] N- (2-formilchinolin-6-il)propionamide (composto 2.7, schema 2)
[0311]
[0313] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C precedentemente descritta, partendo dalla N-(2-metilchinolin-6-il)propionammide 2.3 (65 mg, 0,30 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,2 M, 1,5 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 0,39 mmol, 44 mg). La miscela di reazione ? stata agitata a 80?C per 2h. Il prodotto titolato ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna. Resa: 61% (43 mg). Caratterizzazione: Rt 1,56 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 227,0 [M+H]<+ >. Massa esatta: Massa esatta: 228,0899. H NMR (400 MHz, CDC13 3mm) ? 10.19 (s, IH) , 8.48 (d, J = 2.3 Hz, IH) , 8.25 (d, J = 8.5 Hz, IH) 8.18 (d, J = 9.1 Hz, IH), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, IH).01 (d, J 8,4 Hz, IH) , 7,66 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, IH) , 7,45 (s, IH) 2,48 (dq, J = 14,8, 7,5 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H). N- (2-formilchinolin-6-il) cicloesancarbossamide (composto 2.8, Schema 2)
[0316]
[0317] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C precedentemente descritta, partendo dalla N- {2-metilchinolin-6-il)cicloesancarbossamide 2.4 (75 mg, 0,28 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,2 M, 1,4 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 0,49 mmol, 54 mg). La miscela di reazione ? stata agitata a 80?C per 2h. Il prodotto titolato ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna. Resa: 98% (76 mg). Caratterizzazione: Rt 2,13 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 283,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 282.1368. ? NMR (400 MHz, CDC1<3>) ? 10,21 (d, J = 0,9 Hz, IH), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, IH), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, IH), 8,20 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,68 (dd, J = 9,1, 2.4 Hz, IH), 7.56 - 7.47 (m, IH), 2.35 (tt, J = 11.7, 3.5 Hz, IH), 2.04 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 3H), 1.76 (d, J = 9.7 Hz, IH), 1.72-1.58 (m, IH), 1.44 - 1.24 (m, 3H).
[0318] N- (2-formilchinolin-6-il)butan-l-solfonammide (composto 2.9, schema 2)
[0321]
[0323] II composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C precedentemente descritta, partendo dalla N- (2-metilchinolin-6-il)butan-l-solfonammide 2.5 (70 mg, 0,26 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,2 M, 1,3 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 0,33 mmol, 36 mg). La miscela di reazione ? stata agitata a 80?C per 2h. Il prodotto titolato ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna. Resa: 73% (55 mg). Caratterizzazione: Rt 1,89 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 293,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 292,0882. ? NMR (400 MHz, CDCl<3>_3mm) ? 10.20 (d, J =:0.9 Hz, IH), 8.24 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.75 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.58 (dd, J = 9.6 Hz, IH).58 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, IH), 6.97 (s, IH), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0324] N- (2-((3-idrossipiperidin-l-il)metil)chinolin-6-il)acetammide (Composto 2.10, Schema 2)
[0327]
[0329] Alla soluzione di cloruro di 3-idrossipiperidin-l-io (31 mg, 0,22 mmol, 1,2 eq) in diclorometano secco (0,1 M, 1,9 mL) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 1,23 mmol, 0,17 mL). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere 1'ammina libera, che ? stata fatta reagire con N- (2-formilchinolin-6-il)acetammide 2.6 (1 eq, 0,19 mmol, 40 mg), acido acetico (10 eq, 1,9 mmol, 0,1 mL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 0,75 mmol, 158 mg), secondo la procedura E precedentemente descritta. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (etilacetato/metanolo 95:05) ha permesso di ottenere il composto come solido bianco schiumoso in una resa dell'85% (48 mg). Caratterizzazione: Rt 0,87 min metodo generico, MS (ESI) m/z = 300,1 [M+H]<+>. Massa esatta: 299.1634. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.24 (s, IH), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 9.0 Hz, IH).74 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, IH), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, IH), 4.59 (s, IH), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, IH), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, IH), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, IH).6 Hz, IH), 3.48 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, IH), 2.80 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz, IH), 2.71 - 2.61 (m, IH), 2.12 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, IH), 3H (s, IH).93 (m, IH), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.63 (dt, J = 13.4, 3.6 Hz, IH), 1.45 (q, J = 12.3 Hz, IH), 1.13 - 1.03 (m, IH). N- (2-((3-idrossipiperidin-l-il)metil)chinolin-6-il)propionamide (composto 2.11, schema 2)
[0332]
[0334] Alla soluzione di cloruro di 3-idrossipiperidin-l-io (29 mg, 0,21 mmol, 1,2 eq) in diclorometano secco (0,1 M, 1,8 mL) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 1,16 mmol, 0,16 mL). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere 1'ammina libera, che ? stata fatta reagire con N- (2-formilchinolin-6-il)propionammide 2.7 (1 eq, 0,18 mmol, 40 mg), acido acetico (10 eq, 1,75 mmol, 0,10 mL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 0,70 mmol, 149 mg) secondo la procedura F precedentemente descritta. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il composto come solido bianco in una resa del 58% (32 mg). Caratterizzazione: Rt 1,16 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 312,1 [M+H]<+>. Massa esatta: Massa esatta: 313.1790. <!>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.18 (s, IH), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 9.0 Hz, IH).75 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, IH), 4.62 (d, J = 4.9 Hz, IH), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, IH), 3.65 (d, J = 13.6 Hz, IH), 3.65 (d, J = 13.6 Hz, IH).6 Hz, IH), 3.53 - 3.43 (m, IH), 2.80 (d, J = 10.4 Hz, IH), 2.66 (d, J = 11.1 Hz, IH), 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, J = 4.9 Hz, IH).02 - 1.92 (m, IH), 1.82 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.57 (m, IH), 1.45 (q, J = 12.2 Hz, IH), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 4H).
[0335] N- (2-((3-idrossipiperidin-l-il)metil)chinolin-6-il)cicloesanecarbossamide (composto 2.12, schema 2)
[0338]
[0340] Alla soluzione di cloruro di 3-idrossipiperidin-1-io (41 mg, 0,30 mmol, 1,2 eq) in diclorometano secco (0,1 M, 2,5 mL) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 1,64 mmol, 0,23 mL). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere l'ammina libera, che ? stata fatta reagire con N- {2-formilchinolin-6-il)cicloesancarbossamide 2.8 (1 eq, 0,25 mmol, 70 mg), acido acetico (10 eq, 2,5 mmol, 0,14 mL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 0,99 mmol, 210 mg), secondo la procedura E precedentemente descritta. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 95:05) ha permesso di ottenere il composto come solido bianco in una resa del 46% (42 mg). Caratterizzazione: Rt 1,69 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 368,1 [M+H]<+>. Massa esatta: 367.2260. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.11 (s, IH), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, IH), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 9.0 Hz, IH).1, 2.4 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, IH), 4.61 (d, J = 4.9 Hz, IH), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, IH), 3.65 (d, J = 13.6 Hz, IH), 3.54 - 3.42 (m, IH), 3.5 - 3.5 (m, IH).42 (m, IH), 2.80 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, IH), 2.66 (d, J = 11.0 Hz, OH), 2.40 (tt, J = 11.6, 3.5 Hz, IH), 2.01 - 1.92 (m, IH), 1.88 - 1.73 (m, IH).88 - 1.73 (m, 6H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.45 (q, J = 12.3 Hz, 3H), 1.27 (dq, J = 23.9, 12.2 Hz, 3H), 1.08 (qd, J = 12.2, 4.2 Hz, IH).
[0341] N- (2-((3-idrossipiperidin-l-il)metil)chinolin-6-il)butan-1-solfonammide (composto 2.13, schema 2)
[0344]
[0345] Alla soluzione di cloruro di 3-idrossipiperidin-l-io (40 mg, 0,29 mmol, 1,2 eq) in diclorometano secco (0,1 M, 2,4 mL) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 1,58 mmol, 0,22 mL). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere l'ammina libera, che ? stata fatta reagire con N- (2-formilchinolin-6-il)butan-1-solfonammide 2.9 (1 eq, 0,24 mmol, 70 mg), acido acetico (10 eq, 2,39 mmol, 0,14 mL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 0,96 mmol, 203 mg), secondo la procedura E precedentemente descritta. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il composto come solido bianco in una resa del 57% (52 mg). Caratterizzazione: Rt 1,47 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 378,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 377.1773. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.24 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.67 (s, IH), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, IH), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, IH).60 (d, J = 5.0 Hz, IH), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, IH), 3.66 (d, J = 13.7 Hz, IH), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.80 (d, J = 10.5 Hz, IH), 2.80 (d, J = 10.5 Hz, IH).5 Hz, IH), 2.69 - 2.66 (m, IH), 1.97 (t, J = 9.4 Hz, IH), 1.83 (t, J = 9.8 Hz, IH), 1.65 (td, J = 14.5, 6.5 Hz, 3H), 1.53 - 1.38 (m, IH), 1.33 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 10.7 Hz, IH), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[0346] 6-fluoro-2-metilchinolin-4-olo (composto 3.1, schema 3)
[0347]
[0349] La 4-fluoroanilina 1.1 (4000 mg, 36 mmol, 1 eq) ? stata agitata in acido polifosforico (20 g) a 80?C per 10 min. Quindi ? stato aggiunto lentamente l'acetoacetato di etile (4556 pL, 1 eq, 36 mmol) e la miscela ? stata agitata a 130?C per 4 ore. L'olio nero ottenuto ? stato lasciato raffreddare a temperatura ambiente. Quindi sono state aggiunte acqua e ammoniaca e la miscela risultante ? stata agitata per 15 minuti. Si ? osservata la formazione di un solido. Il solido ? stato filtrato e lavato con acqua. Il residuo ? stato essiccato e purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando come eluente DCM/MeOH dal 100% all'80% per ottenere il composto come solido bianco con una resa del 51%. (3295 mg). Caratterizzazione: Rt 1,08 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 177,8 [M+H]<+>. Massa esatta: 177.0590. <!>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 7.68 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 5.94 (s, IH), 2.35 ( , 3H 4-(benzilossi)-6-fluoro-2-metilchinolina (composto 3.2, schema 3)
[0352]
[0354] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura I precedentemente descritta, partendo da 4-fluoro2-idrossichinolina 3.1 (50 mg, 0,28 mmol, 1 eq), carbonato di potassio (2 eq, 0,56 mmol, 79 mg) e benzilbromuro (1,2 eq, 0,34 mmol, 40 pL) in N, N-dimetilformammide secca (0,3 M, 0,9 mL). La miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 20 ore. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato 70:30) ha permesso di ottenere il composto come solido bianco in una resa dell'85% (65 mg). Caratterizzazione: Rt 2,39 min, metodo generico. MS (ESI) m/z = 268,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 267,1059. ? NMR (400 MHz, CDC1<3>) ? 7.94 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, IH), 7.79 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, IH), 7.49 (ddd, J = 10.1 7.8, 1.6 Hz, 3H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 6.72 (s, IH), 5.26 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
[0355] 6-fluoro-4- ((4-fluorobenzil)ossi)-2-metilchinolina (composto 3.3, schema 3)
[0358]
[0360] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura I precedentemente descritta, partendo da 4-fluoro-2-idrossichinolina 3.1 (60 mg, 1 eq, 0,34 mmol) in N,N-dimetilformammide secca (0,3 M, 1,1 mL), carbonato di potassio (2 eq, 0,68 mmol, 94 mg) e 4-fluoro-benzilbromuro (1,2 eq, 0,41 mmol, 51 pL). La miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 20 ore. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 90:10 a 60:40) ha permesso di ottenere il composto come solido grigio in una resa dell'88% (85 mg). Caratterizzazione: Rt 2,44 min, metodo generico. MS (ESI) m/z = 285.6, 287.0 [M+H]<+>. Massa esatta: 285,0965. ? NMR (400 MHz, CDC13_3mm) ? 7.96 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, IH), 7.77 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.21 -7.10 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.70 (s, 3H).
[0361] Pirazina-2-metil metansolfonato (composto 3.4a, Schema 3)
[0364]
[0366] Alla soluzione di pirazin-2-ilmetanolo (100 mg, 0,91 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (1M, 0,9 mL) a 0?C, sono stati aggiunti metansulfonilcloruro (1,8 eq, 1,63 mmol, 126 pL) e trietilammina (1,8 eq, 1,63 mmol, 227 pL) e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 18 h. I solventi sono stati evaporati e l'intermedio ? stato utilizzato come tale per il passaggio successivo.
[0367] 6-fluoro-2-metil-4- (pirazina-2-metossi)chinolina (composto 3.4, Schema 3)
[0370]
[0372] II composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura I precedentemente descritta, partendo dalla 4-fluoro-2-idrossichinolina 3.1 (50 mg, 1 eq, 0,28 mmol) in N, N-dimetilformammide secca (0,15 M, 1,9 mL), carbonato di potassio (3 eq, 0,85 mmol, 117 mg, e pirazin-2-metil metansolfonato 3.4a (1 eq, 0,85 mmol).15 M, 1,9 mL), carbonato di potassio (3 eq, 0,85 mmol, 117 mg) e pirazin-2-metil metansolfonato 3.4a (1,2 eq, 0,34 mmol, 63 mg), aggiungendo ioduro di sodio catalitico (0,2 eq, 0,06 mmol, 8 mg). La miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 20 ore, quindi riscaldata a 70?C per 5 ore. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il composto come solido bianco in una resa del 43% (33 mg). Caratterizzazione: Rt 1,74 min, metodo generico. MS (ESI) m/z = 270,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 269.0964. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.00 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.72 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, IH), 8.70 (d, J = 2.5 Hz, IH), 7.94 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH).2, 5,4 Hz, IH), 7,82 (dd, J = 9,7, 2,9 Hz, IH), 7,62 (td, J = 8,8, 3,0 Hz, IH), 7,18 (s, IH), 5,55 (s, 2H), 2,61 (s, 3H).
[0373] 4-(benzilossi)-6-fluorochinolin-2-carbaldeide (composto 3.5, Schema 3)
[0376]
[0378] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C precedentemente descritta, partendo da 4-(benzilossi)-6-fluoro-2-metilchinolina 3.2 (65 mg, 0,24 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,2 M, 1,2 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 0,32 mmol, 35 mg). La miscela di reazione ? stata agitata a 80?C per 2h. Il prodotto titolato ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna. Resa: 95% (67 mg). Caratterizzazione: Rt 1,56 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 281,9 [M+H]<+>, 280,0 [M-H]-. Massa esatta: 281,0852. ? NMR (400 MHz, CDC1<3>) ? 10.13 (s, IH), 8.20 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, IH), 7.56 (ddd, J = 9.3, 8.0, 2.9 Hz, IH), 7.53 - 7.38 (m, 6H), 5.36 (s, 2H).
[0379] 6-fluoro-4- ((4-fluorobenzil)ossi)chinolin-2-carbaldeide (composto 3.6, schema 3)
[0382]
[0384] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C precedentemente descritta, partendo da 6-fluoro-4- ((4-fluorobenzil)ossi)-2-metilchinolina 3.3 (70 mg, 0,25 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,2 M, 1,2 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 0,32 mmol, 35 mg), agitato a 80?C per 2h. Il prodotto titolato ? stato ottenuto puro senza purificazione in cromatografia su colonna (resa quantitativa, 74 mg). Caratterizzazione: Rt 2,55 min, MS (ESI) m/z = 300,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 299,0758. ? NMR (400 MHz, CDC133mm) ? 10.15 (s, IH), 8.22 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, IH), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.52 (s, IH), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 5.35 (s, 2H).
[0385] 6-fluoro-4- (pirazin-2-ilmetossi)chinolin-2-carbaldeide (composto 3.7, Schema 3)
[0388]
[0390] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C precedentemente descritta, partendo da 6-fluoro-2-metil-4- (pirazin-2-ilmetossi)chinolina 3.4 (42 mg, 0,16 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,2 M, 0,8 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 0,32 mmol, 22 mg), agitato a 80?C per 2h. La purificazione del prodotto mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il composto puro titolato in una resa del 29% (13 mg). Caratterizzazione: Rt 1,84 min, MS (ESI) m/z = 283,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 283,0757. H NMR (400 MHz, CDC1<3>) ? 10,16 (s, IH), 8,92 (d, J = 1,5 Hz, IH), 8,71 - 8,64 (m, 2H), 8,25 (dd, J = 9,2, 5.3 Hz, IH), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, IH), 7.62 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.55 (s, IH), 5.57 (s, 2H).
[0391] 1- ((4-(benzilossi)-6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-3-olo (composto 3.8, schema 3)
[0392]
[0394] Alla soluzione di cloruro di 3-idrossipiperidin-1-io (38 mg, 0,28 mmol, 1,2 eq) in diclorometano secco (0,1 M, 2,3 mL) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 1,58 mmol, 0,22 mL). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere l'ammina libera, che ? stata fatta reagire con la 4-(benzilossi)-6-fluorochinolin-2-carbaldeide 3.5 (1 eq, 0,23 mmol, 65 mg), l'acido acetico (10 eq, 2,31 mmol, 0,13 mL) e la triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 0,92 mmol, 196 mg), secondo la procedura E precedentemente descritta. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il composto come solido bianco in una resa del 57% (49 mg). Caratterizzazione: Rt 2,05 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 367,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 366.1744. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 7.97 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, IH), 7.63 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, IH), 7.60 - 7.55 (m, J = 8.0 Hz, IH).60 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, IH), 7.25 (s, IH), 5.41 (s, 2H), 4.61 (s, IH), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 7.60 (td, J = 9.8, 3.0 Hz, IH).60 (m, 2H), 3.50 (bs, IH, sovrapposto al segnale del solvente), 2.78 (dd, J 10.4, 3.9 Hz, IH), 2.60 (d, J 11.2 Hz, IH), 2.02 - 1.90 (m, IH), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 13.4, 3.9 Hz, IH), 1.43 (q, J = 11.8 Hz, IH), 1.09 (qd, J = 12.1, 4.0 Hz, IH).
[0395] 1-((6-fluoro-4- ((4-fluorobenzil)ossi)chinolin-2-il)metil) piperidin-3-olo (composto 3.9, schema 3)
[0398]
[0400] Alla soluzione di piperidin-3-olo cloridrato (41 mg, 0,3 mmol, 1,2 eq) in diclorometano secco (0,1 M, 2,5 mL) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 1,65 mmol, 230 pL). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere 1'ammina libera, che ? stata fatta reagire con 6-fluoro-4-((4-fluorobenzil)ossi)chinolin-2-carbaldeide 3.6 (1 eq, 0,25 mmol 75 mg), acido acetico (10 eq, 2,51 mmol, 143 pL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 1 mmol, 212 mg) secondo la procedura E precedentemente descritta. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo 95:05) ha permesso di ottenere il composto come solido giallo pallido in una resa del 58% (56 mg). Caratterizzazione: Rt 2,16 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 385,0 [M+H]<+>, 443,1 [M+CH3COO] <" >. Massa esatta: 384.1649. <1>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 7.96 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, IH), 7.61 (dddd, J = 10.3, 7.0, 4.9 Hz, IH).3, 7.0, 4.1, 2.2 Hz, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.69 (s, IH), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 2.7 (dd, J = 10.6, 2.9 Hz, IH), 2.7 (dd, J = 10.3 Hz, 2H).77 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, IH), 2,58 (d, J = 11,1 Hz, IH), 1,96 (td, J = 11,1, 2,8 Hz, IH), 1,91 - 1,82 (m, IH), 1.82 - 1.74 (m, IH), 1.61 (dt, J = 13.1, 3.8 Hz, IH), 1.43 (qd, J = 12.3, 7.5 Hz, IH), 1.16 - 1.03 (m, IH).
[0401] 1-((6-fluoro-4- (pirazin-2-ilmetossi)chinolin-2-il)metil)piperidin-3-olo (composto 3.10, schema 3)
[0404]
[0406] Alla soluzione di piperidin-3-olo cloridrato (7 mg, 0,05 mmol, 1,2 eq) in diclorometano secco (1 mL) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 0,28 mmol, 39 pL). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere l'ammina libera, che ? stata fatta reagire con 6-fluoro-4-(pirazin-2-ilmetossi)chinolin-2-carbaldeide 3.7 (1 eq, 0,04 mmol, 12 mg), acido acetico (10 eq, 0,42 mmol, 24 pL) e sodio triacetossiboroidruro (4 eq, 0,17 mmol, 36 mg) secondo la procedura E precedentemente descritta. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il composto come solido bianco in una resa del 63% (10 mg). Caratterizzazione: Rt 1,51 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 369,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 368.1649. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.97 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.74 - 8.66 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, IH), 7.85 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, IH), 7.65 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, IH), 7.26 (s, IH), 5.58 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.1 Hz, IH), 3.76- 3.57 (m, 3H).76- 3.57 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, IH), 2.76 (d, J = 10.5 Hz, IH), 2.57 (s, IH), 1.96 (t, J = 11.6 Hz, IH), 1.82 (dt, J = 19.5 Hz, IH).82 (dt, J = 19.3, 10.5 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.9 Hz, IH), 1.41 (d, J = 12.6 Hz, IH), 1.13 - 1.03 (m, IH).
[0407] 2-(etossicarbonil)piperidin-l-io cloruro (composto 4.2, schema 4)
[0410]
[0412] Alla soluzione dell'acido pipecolinico 4.1 (1 g, 7,74 mmol, 1 eq) in etanolo assoluto (0,5 M, 16 mL) ? stato aggiunto il cloruro di tionile (1,2 eq, 9,3 mmol, 0,67 mL). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. I solventi e l'eccesso di cloruro di tionile sono stati evaporati per ottenere il prodotto. Il prodotto ? stato ottenuto puro senza alcuna purificazione. Caratterizzazione: Rt = 0,86 min, metodo generico. MS (ESI) m/z = 158,1 [M+H]. Massa esatta: 157.1103. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 9,50 (s, IH), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 10,9 Hz, IH), 3,24 (d, J = 12.7 Hz, IH), 2.89 (t, J = 11.5 Hz, IH), 2.12 - 2.01 (m, IH), 1.80 - 1.46 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0413] etile 1- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossilato (composto 4.3, Schema 4)
[0416]
[0418] Alla soluzione di 2-(etossicarbonil)piperidin-1-io cloruro 4.2 (850 mg, 4,3 mmol, 1,2 eq) in diclorometano secco (18,3 mL, 0,2 M) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 24,11 mmol, 3,36 mL). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere l'ammina libera, che ? stata fatta reagire con la 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (1 eq, 3,65 mmol, 640 mg), l'acido acetico (10 eq, 36,54 mmol, 2,09 mL) e la triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 14,62 mmol, 3,097 g), agitando la reazione per una notte, secondo la procedura E precedentemente descritta. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato 95:05) ha permesso di ottenere il prodotto come solido giallo in resa quantitativa (1,215 g).
[0419] Caratterizzazione: Rt 2,43 min, metodo generico. MS (ESI) m/z = 317,1 [M+H. Massa esatta: 316.1587. H NMR (400 MHz, CDC1<3 >) ? 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.5 0.9 Hz, IH), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 4.20 (qd, J = 7.5, 0.9 Hz IH).20 (qd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 14.1 Hz, IH), 3.69 (d, J = 14.1 Hz, IH), 3.26 (dd, J = 8.3 4.0 Hz, IH).3, 4,0 Hz, IH), 2,94 (dt, J = 11,6, 4,8 Hz, IH) 2,27 (dt J = 12,0, 6,2 Hz, 1H), 1,98 - 1,77 (m, 2H), 1.71 1.63 (m, OH), 1.56 (qd, J = 6.3, 4.3 Hz, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0420] 1-((6-fluorochinolin-2-il)metil) -N-fenilpiperidin-2-carbossamide (composto 4.4, schema 4)
[0423]
[0425] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura Kl, partendo da etile 1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossilato 4.3 (40 mg, 0,13 mmol, 1 eq), anilina (1 eq, 0,13 mmol, 11 ?L) e trimetilalluminio 2M in toluene (3 eq, 0,38 mmol, 0,19 mL), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato 60:40) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa dell'88% (41 mg). Caratterizzazione: Rt 2,40 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 364,1 [M+H]<+>. Massa esatta: 363.1747. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.95 (s, IH), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, IH).6 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.06 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, IH), 3.99 (d, J = 13.9 Hz, IH), 3.55 (d, J = 13.9 Hz, IH), 3.11 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, IH), 2.84 (d, J = 11.6 Hz, OH), 2.23 - 2.13 (m, 2H).23 -2.13 (m, IH), 1.93 - 1.82 (m, IH), 1.75 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.33 (d, J = 11.8 Hz, IH).
[0426] 1-((6-fluorochinolin-2-il)metil) -N- (piridin-3-il)piperidin-2-carbossamide (composto 4.5, schema 4)
[0429]
[0431] II composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura Kl, partendo da etile 1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossilato 4.3 (50 mg, 0,16 mmol, 1 eq), 3-amminopirina (1 eq, 0,16 mmol, 15 mg) e trimetilalluminio 2M in toluene (3 eq, 0,47 mmol, 0,24 mL), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (acetato di etile/metanolo da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 62% (36 mg). Caratterizzazione: Rt 2,00 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 363,1 [M-H]-.Massa esatta: 364.1699. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.17 (s, IH), 8.80 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, IH), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.25 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, IH), 8.10 (ddd, J = 8.5 Hz, IH).10 (ddd, J = 8.4, 2.6, 1.5 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.64 (td, J = 8.5 Hz, IH).64 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 3.99 (d, J = 13.9 Hz, IH), 3.57 (d, J = 13.9 Hz, IH), 3.13 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, IH), 2.89-2.82 (m, IH), 2.24 - 2.14 (m, IH), 1.93 - 1.84 (m, IH), 1.75 (q, J = 10.3 Hz, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.35 (t, J = 11.8 Hz, IH).
[0432] N- (benzo[d]tiazol-6-il)-1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossamide (composto 4.6, schema 4)
[0435]
[0437] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura Kl, partendo dall'etile 1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossilato 4.3 (50 mg, 0.16 mmol, 1 eq), benzo[d]tiazol-6-ammina (1 eq, 0,16 mmol, 24 mg) e trimetilalluminio 2M in toluene (3 eq, 0,47 mmo1, 0,24 mL), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte.
[0438] La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 80:20 a 70:30) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 55% (36 mg). Caratterizzazione: Rt 2,27 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 421,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 420.1420. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.24 (s, IH), 9.25 (s, IH), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 2H).0, 4.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, IH), 7.62 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 4.5 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH).9 Hz, IH), 4.00 (d, J = 13.9 Hz, IH), 3.59 (d, J = 13.9 Hz, IH), 3.15 (dd, J = 9.5, 3.4 Hz, IH), 2.86 (d, J = 11.5 Hz, IH), 2.21 (t, J = 9.8, 2.1 Hz, IH).21 (t, J = 9,3 Hz, IH), 1,90 (d, J = 12,5 Hz, IH), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,58 - 1,44 (m, 2H), 1,36 (t, J = 11,6 Hz, IH). N- (3-fluorofenil)-1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossamide (composto 4.7, schema 4)
[0441]
[0443] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura Kl, partendo da etile 1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossilato 4.3 (50 mg, 0,16 mmol, 1 eq), 3-fluoroanilina (1 eq, 0,16 mmol, 15 ?L) e trimetilalluminio 2M in toluene (3 eq, 0,47 mmol, 0,24 mL), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato 70:30) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco schiumoso in una resa del 33% (20 mg). Caratterizzazione: Rt 2,50 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 380,1 [M-H]-.Massa esatta: 381.1653. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.17 (s, IH), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 9.5 Hz, IH).75 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.41 (dt, J = 8.3, 1.2 Hz, IH), 7.33 (td, J = 8.2, 6.7 Hz, IH), 6.92 -6.82 (m, IH), 7.9 (dt, J = 8.5 Hz, IH), 7.9 (dt, J = 8.5 Hz, IH).82 (m, IH), 3.96 (d, J = 13.9 Hz, IH), 3.62 - 3.53 (m, IH), 3.10 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, IH), 2.87 - 2.78 (m, IH), 2.24 - 2.13 (m, IH).24 - 2.13 (m, IH), 1.87 (d, J = 12.6 Hz, IH), 1.73 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 23.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 15.5 Hz, IH).
[0444] 1- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)-N-(3-metossifenil)piperidin-2-carbossamide (composto 4.8, schema 4)
[0447]
[0448] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura Kl, partendo da etile 1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossilato 4.3 (50 mg, 0,16 mmol, 1 eq), 3-metossianilina (1 eq, 0,16 mmol, 17 ?L) e trimetilalluminio 2M in toluene (3 eq, 0,47 mmol, 0,24 mL), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 80:20 a 60:40) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 32% (20 mg). Caratterizzazione: Rt 2,45 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 394,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 393.1853. <!>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.93 (s, IH), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.77 - 7.71 (m, J = 8.5 Hz, IH).77 - 7.71 (m, IH), 7.63 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.36 (t, J = 2.2 Hz, IH), 7.21 (dt, J = 15.9, 8.1 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, IH), 3.98 (d, J = 14.0 Hz, IH), 3.72 (s, 3H), 3.55 (d, J = 13.8 Hz, IH), 3.10 (d, J = 9.3 Hz, IH), 2.84 (d, J = 11.4 Hz, IH), 2.16 (d, J = 11.4 Hz, IH), 2.5 (d, J = 11.5 Hz, IH), 2.6 (d, J = 11.5 Hz, 2H).16 (d, J = 11,7 Hz, IH), 1,88 (d, J = 12,4 Hz, IH), 1,74 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,64 - 1,40 (m, 2H), 1,38 - 1,16 (m, IH).
[0449] 1-((6-fluorochinolin-2-il)metil) -N-(piridin-2-il)piperidin-2-carbossamide (composto 4.9, schema 4)
[0450]
[0452] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura K2, partendo da 2-amminopiridina (15 mg, 0,16 mmol, 1 eq) in tetraidrofurano secco (0,1 M, 1.6 mL), idruro di sodio disperso al 60% in olio minerale (8 eq, 1,26 mmol, 50 mg), ed etile 1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossilato 4.3 (1 eq, 0.16 mmol, 50 mg). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 95:05) ha permesso di ottenere il prodotto come solido giallo schiumoso in una resa del 62% (36 mg). Caratterizzazione: Rt 2,34 min, metodo generico. MS (ESI) m/z = 363.1 [M-H]-, 364.9 [M+H]<+>. Massa esatta: 364.1699. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.43 (s, IH), 8.38 - 8.31 (m, 2H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.64 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.11 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.1 Hz, IH), 4.02 (d, J = 14.1 Hz, IH), 3.2 (d, J = 14.1 Hz, IH).1 Hz, IH), 3.66 (d, J = 14.1 Hz, IH), 3.28 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, IH), 2.90 - 2.82 (m, IH), 2.32 - 2.22 (m, IH), 1.93 - 1.86 (m, IH), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.54 (s, IH), 1.51 - 1.33 (m, 2H).
[0453] N- (2-(?,?-dimetilsulfamoil)fenil)-1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossamide (composto 4.10, schema 4)
[0454]
[0456] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura K2, partendo dalla 2-ammino-N,N-dimetilbenzensolfonammide (22 mg, 0,11 mmol, 1 eq) in tetraidrofurano secco (0,1 M, 1.1 mL), l'idruro di sodio disperso al 60% in olio minerale (8 eq, 0,89 mmol, 35 mg) e l'etile 1- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossilato 4.3 (1 eq, 0,11 mmol, 35 mg). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo 95:05) ha permesso di ottenere il prodotto come solido bianco in una resa del 29% (15 mg). Caratterizzazione: Rt 2,53 min, metodo generico. MS (ESI) m/z = 471,1 [M+H]<+>. 470.1788. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.53 (s, IH), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH).2, 5,4 Hz, IH), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,70 - 7,56 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, IH), 4. (d, J = 13,5 Hz, IH).12 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,78 (d, J = 14,0 Hz, IH), 3,21 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, IH), 2,83 (d, J = 11,9 Hz, IH), 2.70 (s, 5H), 2.30 (t, J = 10.5 Hz, IH), 1.93 (d, J = 12.9 Hz, IH), 1.70 (d, J = 45.5 Hz, 2H), 1.47 - 1.29 (m, 2H).
[0457] N-(3-cianofenil)-1- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin2-carbossamide (composto 4.11, schema 4)
[0460]
[0462] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura Kl, partendo da etile 1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossilato 4.3 (50 mg, 0,16 mmol, 1 eq), 3-aminobenzonitrile (1 eq, 0,16 mmol, 18 mg) e trimetilalluminio 2M in toluene (3 eq, 0,47 mmol, 0,24 mL), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato da 80:20 a 60:40) ha permesso di ottenere il prodotto come bianco in una resa del 40% (25 mg). Caratterizzazione: Rt 2,40 min, metodo generico. MS (ESI) m/z = 389,0 [M+H]<+ >. Massa esatta: 388.1699. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.27 (s, IH), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.14 (q, J = 1.3 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.90 (dt, J = 7.5 Hz, IH).90 (dt, J = 7.0, 2.4 Hz, IH), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, IH), 7.61 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 3.98 (d, J = 13.9 Hz, IH), 3.58 (d, J = 13.9 Hz, IH), 3.12 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, IH), 2.87 (dt, J = 11.6, 4.1 Hz, IH), 2.25 -2.14 (m, J = 8.9, 2.9 Hz, IH).25 - 2.14 (m, IH), 1.88 (dd, J = 13.2, 4.2 Hz, IH), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.34 (t, J = 11.7 Hz, IH).
[0463] N- (4- (N ,?-dlmetllsulfamoil) fenil)-1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossamide (composto 4.12, schema 4)
[0466]
[0468] II composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura K2, partendo dalla 4-ammino-N,N-dimetilbenzensolfonammide (32 mg, 0,16 mmol, 1 eq) in tetraidrofurano secco (0,1 M, 1.6 mL), l'idruro di sodio disperso al 60% in olio minerale (8 eq, 1,26 mmol, 51 mg), e l'etile 1- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)pirolizzato.6 mL), idruro di sodio in dispersione al 60% in olio minerale (8 eq, 1,26 mmol, 51 mg) ed etile 1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossilato 4.3 (1 eq, 0,16 mmol, 50 mg). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 96:04) ha permesso di ottenere il prodotto come solido bianco schiumoso in una resa del 27% (20 mg). Caratterizzazione: Rt 2,35 min, metodo generico. MS (ESI) m/z = 469,2 [M-H]-. 470.1788. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.37 (s, IH), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H).82 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,75 (dd, J = 9,4, 2,9 Hz, IH), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (td, J = 8,9, 2,9 Hz, IH), 3,98 (d, J = 14..0 Hz, IH), 3.59 (d, J = 13.9 Hz, IH), 3.16 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, IH), 2.87 (d, J = 11.7 Hz, IH), 2.57 (s, 6H), 2.21 (t, J = 10.5 Hz IH), IH).5 Hz, IH), 1.89 (d, J = 12.5 Hz, IH), 1.75 (q, J 11.3 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 11.6 Hz, IH).
[0469] N- (3-carbamofenil)-1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossamide (composto 4.13, schema 4)
[0472]
[0474] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura Kl, partendo dall'etile 1-((6-fluorochinolin-2-il)metil)piperidin-2-carbossilato 4.3 (50 mg, 0,16 mmol, 1 eq), dalla 3-aminobenzammide (1 eq, 0,16 mmol, 22 mg) e dal trimetilalluminio 2M in toluene (3 eq, 0,47 mmol, 0,24 mL), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. Il grezzo ? stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente diclorometano/metanolo da 100:0 a 80:20. Una seconda cromatografia su colonna su gel di silice, utilizzando come eluente cicloesano/etil acetato da 60:40 a 0:100, ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco schiumoso in una resa del 31% (20 mg). Caratterizzazione: Rt 1,88 min, metodo generico. MS (ESI) m/z = 405,1 [M-H]-.Massa esatta: 406.1805. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 10,10 (s, IH), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,14 (t, J = 1,9 Hz, IH), 8,04 (dd, J = 9,2, 5,4 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.63 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.54 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, IH), 7.41 - 7.29 (m, IH), 7.29 (s, IH).41 - 7.29 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.9 Hz, IH), 3.63 - 3.53 (m, IH), 3.17 (dd, J = 33.2, 11.9 Hz, IH), 2.84 (d, J = 11.6 Hz, IH), 2.19 (t, J = 10.2 Hz, IH).19 (t, J = 10,7 Hz, IH), 1,90 (d, J = 14,0 Hz, IH), 1,75 (q, J = 10,9 Hz, 2H), 1,65 - 1,41 (m, 2H), 1,34 (d, J = 11,9 Hz, IH).
[0475] 6-metossi-2-metilchinolina (composto 5.3, schema 5)
[0478]
[0480] Il composto del titolo ? stato sintetizzato secondo la procedura A2, partendo dalla 4-metossianilina 5.1 (1 eq, 2g, 16.24 mmol) sciolta in HC16M (81 mL, 30 eq), e una soluzione di crotonaldeide (2 eq, 32.48 mmol, 2.69 mL) in toluene (0.75 M, 21.7 mL), agitando la reazione a 100?C per 48h. La purificazione del grezzo mediante cromatografia su colonna di gel di silice ha permesso di ottenere il composto puro del titolo come solido brunastro in una resa del 74% (2,1 g). Caratterizzazione: Rt 1,69 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 173,8 [M+H]<+>. Massa esatta 173,0841. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8,14 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,39 - 7,29 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
[0481] 2-metil-6- (trifluorometossi)chinolina (composto 5.4, schema 5)
[0484]
[0486] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura Al, partendo da 4-trifluorometossianilina 5.2 (500 mg, 2,82 mmol, 1 eq) in toluene (0,2 M, 14 mL), etilvinil etere (2 eq, 5,65 mmol, 540 ?L) e iodio catalitico (0,1 eq, 0,28 mmol, 72 mg), agitando la miscela di reazione a 80?C per 6h. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come olio brunastro in una resa del 47% (307 mg). Caratterizzazione: Rt 2,24 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 227,8 [M+H]<+>. Massa esatta: 227,0558. H NMR (400 MHz, CDCI<3>) ? 8.04 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 2H), 7.60 (s, IH), 7.53 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, IH), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, IH), 2.75 (s, 3H).
[0487] 6-fluoro-2- (iodometil)chinolina (composto 5.6, schema 5)
[0490]
[0492] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura L, partendo da 6-fluoro-2-metilchinolina 1.4 (1 g, 6.2 mmol, 1 eq) in acetonitrile (0.25 M, 25 mL), iodio (0.75 eq, 4.65 mmol, 1.181 g), solfato di rame pentaidrato (0.4 eq, 2.48 mmol, 620 mg), agitando la reazione a 70?C per 5h. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come solido marrone chiaro in una resa del 64% (870 mg). Caratterizzazione: Rt 2,20 min, metodo generico. MS (ESI) m/z = 287,9 [M+H]<+>.Massa esatta: 286,9607. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.33 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 7.78 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 4.76 (s, 2H).
[0493] 6-(trifluorometil)chinolin-2-carbaldeide (composto 5.7, Schema 5)
[0496]
[0498] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C, partendo dalla soluzione di 6-trifluorometil-2-metilchinolina 1.5 (100 mg, 0,47 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,3 M, 1,6 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 0,62 mmol, 68 mg), agitando la miscela di reazione a 80?C per 2h. Il prodotto titolato ? stato ottenuto puro senza purificazione con cromatografia su colonna come solido marrone. Resa: 91%, 98 mg. Caratterizzazione: Rt 2,25 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 225,7 [M+H]<+>. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 10,16 (d, J = 0,8 Hz, IH), 8,83 (d, J = 8,5 Hz IH), 8,69 (d, J 2,1 Hz, IH), 8,43 (d, J 8,8 Hz, IH) 8,19 8,11 (m, 2H).
[0499] 2-(iodometil)-6- (trifluorometossi)chinolina (composto 5.8, schema 5)
[0502]
[0504] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura L, partendo da 2-metil-6-trifluorometossichinolina 5.4 (150 mg, 0,66 mmol, 1 eq) in acetonitrile (0,25 M, 2,6 mL), iodio (0,75 eq, 0,5 mmol, 126 mg), solfato di rame pentaidrato (0,4 eq, 0,26 mmol, 66 mg), agitando la miscela di reazione a 70?C per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 80:20) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come solido brunastro in una resa del 50% (92 mg). Caratterizzazione: Rt 2,52 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 353,7 [M+H]<+ >. Massa esatta: 352.9524. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.44 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, IH), 8.06 - 7.99 (m, IH), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 4.77 (s, 2H).
[0505] 6-metossichinolin-2-carbaldeide (composto 5.9, Schema 5)
[0508]
[0510] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C, partendo da 6-metossi-2-metilchinolina 5.3 (100 mg, 0,58 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,3 M, 1,9 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 0,75 mmol, 83 mg), agitando la miscela di reazione a 80?C per 2h. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna (resa 92%, 100 mg). Caratterizzazione: Rt 1,86 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 188,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 187.0633. IH NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.08 (s, IH), 8.41 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, IH), 7.97 (ddd, J = 9.2, 8.3, 2.8 Hz, IH).
[0511] 6-etossichinolin-2-carbaldeide (composto 5.10, schema 5)
[0514]
[0516] Il prodotto ? stato sintetizzato secondo la procedura C, partendo da 6-etossi-2-metilchinolina 5.5 (500 mg, 2,67 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,3 M, 8,9 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 3,47 mmol, 358 mg), agitando la miscela di reazione a 80?C per 2h. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione mediante cromatografia su colonna come solido brunastro in una resa del 97%. Caratterizzazione: Rt 2,06 min, metodo generico, MS = 201,8 [M+H]<+>. Massa esatta: 201,0790. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 10,08 (d, J = 0,8 Hz, IH), 8,50 - 8,41 (m, IH), 8,12 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,95 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, IH), 7.51 (d, J 2.7 Hz, IH), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz 3H).
[0517] N-cicloesilanilina (composto 5.11, schema 5)
[0518]
[0520] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da cicloesanone (105 pL, 1.02 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (0.2 M, 5 mL), anilina (1.2 eq, 1.22 mmol, 111 ?L), acido acetico (10 eq, 10.2 mmol, 583 ?L) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 4.08 mmol, 583 pL).22 mmol, 111 ?L), acido acetico (10 eq, 10,2 mmol, 583 ?L) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 4,08 mmol, 863 mg), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato 99:01) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa dell'85% (155 mg). Caratterizzazione: Rt 2,60 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 176,1 [M+H]<+>.Massa esatta: 175.1361. H NMR (400 MHz, CDC1<3 >) ? 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.58 (tt, J = 7.3, 1.1 Hz, IH), 6.53 - 6.49 (m, 2H) 3.42 ( , 1H), 3.18 (tt, J = 10.1, 3.7 Hz, IH), 1.98 (dt, J 12.7, 3.8 Hz, 2H), 1.69 (dp, J = 11.6, 4.0 Hz, 2H) , 1.61 1.50 (m, IH), 1.36 1.21 (m, 2H), 1.21 1.00 (m, 3H). N-cicloesilbenzo [d]tiazol-6-ammina (composto 5.12, schema 5)
[0523]
[0525] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da cicloesanone (1 eq, 2,27 mmol, 234 ?L), benzo[d]tiazol-6-ammina 6.1 (1 eq, 2,27 mmol, 340 mg), acido acetico (10 eq, 22.67 mmol, 1,3 mL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 9,07 mmol, 1,92 g) in diclorometano secco, agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 94% (500 mg). Caratterizzazione: Rt 2,36 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 232,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 232,1034. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.86 (s, IH), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, IH), 5.80-5.74 (m, IH), 4.41 (d, J = 4.2 Hz, IH), 3.31 - 3.19 (m, IH), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.67 (ddt, J = 46.4, 12.2, 3.9 Hz, 6H), 1.44 - 1.28 (m, 2H).
[0526] 4-(cicloesilammino)benzamide (composto 5.13, schema 5)
[0529]
[0531] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da cicloesanone (263 pL, 2,55 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (0,8 M, 3,2 mL), 4-aminobenzammide (1 eq, 2,55 mmol, 347 mg), acido acetico (10 eq, 25,47 mmol, 1,46 mL), sodio triacetossiboridruro (4 eq, 10,19 mmol, 1,46 mL).55 mmol, 347 mg), acido acetico (10 eq, 25,47 mmol, 1,46 mL), sodio triacetossiboridruro (4 eq, 10,19 mmol, 2,16 g), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna (resa 100%, 565 mg, solido bianco). Caratterizzazione: Rt 1,88 min, metodo generico, MS = 219,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 218,1419. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.53 (s, IH), 6.80 (s, IH), 6.57 - 6.49 (m, 2H), 5.97 (d, J = 7.9 Hz, IH), 3.26 - 3.14 (m, IH), 3.5 (m, IH).14 (m, IH), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.71 (dt, J = 13.0, 3.7 Hz, 2H), 1.64 - 1.54 (m, IH), 1.34 (qd, J = 12.3, 3.3 Hz, 2H), 1.24 - 1.05 (m, 3H).
[0532] N-cicloesilpiridina-3-ainmina (composto 5.14 , schema 5)
[0535]
[0537] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da cicloesanone (317 ?L, 3,06 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (0,3 M, 10,2 mL), 3-amminopiridina (1 eq, 3,06 mmol, 288 mg), acido acetico (10 eq, 30,57 mmol, 1,750 mL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 12,23 mmol, 2,591 g). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 98:02) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come cristalli bianchi in una resa del 62% (336 mg). Caratterizzazione: Rt 1,84 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 177,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 176.1313. H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ? 7.99 (d, J = 2.9 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, IH), 7.05 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, IH), 6.84 (ddd, J = 8.3 2.9, 1.4 Hz, IH), 3.55 (s, IH), 3.24 (s, IH), 3.5 (s, IH).24 (s, IH), 2.04 (dd, J = 12.1, 4.5 Hz, 2H), 1.78 (dq, J = 13.2 4.1 Hz, 3H), 1.66 (dt, J = 12.6, 3.8 Hz, IH), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.29 1.07 (m, 3H).
[0538] 4-(cicloesilammino)benzonitrile (composto 5.15, schema 5)
[0541]
[0543] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da cicloesanone (1 eq, 2,04 mmol, 211 pL) in diclorometano secco (0,3 M, 6,8 mL), 4-ammino benzonitrile (1 eq, 2,04 mmol, 241 mg), acido acetico (10 eq, 20,4 mmol, 1,166 mL) e triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 8,15 mmol, 1,166 mL).04 mmol, 241 mg), acido acetico (10 eq, 20,4 mmol, 1,166 mL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 8,15 mmol, 1,727 g), agitando la miscela di reazione per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 98:02) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come cristalli bianchi in una resa del 59% (243 mg). Caratterizzazione: Rt 2,48 min, metodo generico, MS = 200,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 200.1313. <1>H NMR (400 MHz, CDC1<3>) ? 7.43 - 7.35 (m, 2H), 6.56 6.48 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, IH), 3.29 (tdt J = 10.9, 7.8, 3.8 Hz, IH), 2,01 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 1,81 1,75 (m, 2H), 1,67 (dt, J = 12,8, 3,8 Hz, IH), 1,45 - 1,31 (m, 2H), 1,29 1,11 (m, 3H).
[0544] N-cicloesil-l-metil-1H-benzo [d]imidazol-6-ammina (composto 5.16, schema 5)
[0547]
[0549] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da cicloesanone (140 pL, 1.36 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (4.5 mL, 0.3 M), 1-metil-1H-benzo [d]imidazol-6-ammina (1 eq, 1.36 mmol, 200 mg), acido acetico (10 eq, 13.6 mmol, 775 pL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 5.42 mmol, 775 pL).36 mmol, 200 mg), acido acetico (10 eq, 13,6 mmol, 775 pL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 5,42 mmol, 1,148 g), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 95:05) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido schiumoso viola in una resa del 68% (212 mg). Caratterizzazione: Rt 1,90 min, metodo generico, MS = 230,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 229.1579. <1>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 7.80 (s, IH), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3. (s, 3H), 3. (s, 3H), 3. (s, 3H).68 (s, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H).
[0550] N-cicloesilbenzo [d]ossazolo-6-ammina (composto 5.17, schema 5)
[0553]
[0555] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da cicloesanone (153 ?L, 1,48 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (4,9 mi, 0,2 M), benzo[d]ossazolo-6-ammina (1 eq, 1.48 mmol, 198 mg), (10 eq, 14,77 mmol, 845 ?L) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 5,91 mmol, 1,25 mg).48 mmol, 198 mg), (10 eq, 14,77 mmol, 845 pL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 5,91 mmol, 1,252 g), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (etere di petrolio/acetato di etile 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio viola in una resa del 53% (171 mg). Caratterizzazione: Rt 2,31 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 216,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 216,1263. <!>H NMR (400 MHz, CDC1<3 >) ? 7.88 (s, IH), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.63 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, IH), 3.76 (s, IH), 3.29 (tt, J = 10.2, 3.8 Hz, IH).2, 3,8 Hz, IH), 2,11 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 2H), 1,81 (dt, J = 13,2, 3,9 Hz, 2H), 1,74 - 1,56 (m, IH), 1,50 - 1,34 (m, 2H), 1,34 - 1,14 (m, 2H).
[0556] N- ((3-fenil-l,2,4-ossadiazol-5-il)metil)cicloesanammina (composto 5.18, schema 5)
[0557]
[0559] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura F, partendo da cicloesanone (263 ?L, 2,55 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (0,8 M, 3,2 mL), (3-fenil-l,2,4-ossadiazolo-5-il)metanammina (1 eq, 2.55 mmol, 446,73 mg), acido acetico (10 eq, 25,47 mmol, 1,46 mL) , sodio triacetossiboridruro (4 eq, 10,47 mmol, 1,46 mL).55 mmol, 446,73 mg), acido acetico (10 eq, 25,47 mmol, 1,46 mL), sodio triacetossiboridruro (4 eq, 10,19 mmol, 2,16 g), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione in cromatografia su colonna (resa 100%, solido bianco, 655 mg). Caratterizzazione: Rt 1,93 min, metodo generico, MS = 258,1 [M+H]<+>. Massa esatta: 257,15.
[0560] N- ((5-fenil-l,3,4-ossadiazol-2-il)metil)cicloesanammina (composto 5.19, schema 5)
[0563]
[0565] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da cicloesanone (263 pL, 2,55 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (0,8 M, 3,2 mL), (5-fenil-1,3,4-ossadiazolo-2-il)metanammina (1 eq, 2.55 mmol, 446 mg), acido acetico (10 eq, 25,47 mmol, 1,46 mL) , sodio triacetossiboridruro (4 eq, 10,19 mmol, 1,46 mL).55 mmol, 446 mg), acido acetico (10 eq, 25,47 mmol, 1,46 mL), sodio triacetossiboridruro (4 eq, 10,19 mmol, 2,16 g), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna (resa 87%, 388 mg, solido bianco). Caratterizzazione: Rt 1,88 min, metodo generico, MS = 176,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 175.19.
[0566] N- ((2-fenilossazolo-5-il)metil)cicloesanammina (composto 5.20, schema 5)
[0569]
[0571] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da cicloesanone (263 ?L, 2,55 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (0,8 M, 3,2 mL), (2-fenilossazolo-5-il)metanammina (1 eq, 2.55 mmol, 445 mg), acido acetico (10 eq, 25,47 mmol, 1,46 mL), sodio triacetossiboridruro (4 eq, 10,19 mmol, 1,46 mL).55 mmol, 445 mg), acido acetico (10 eq, 25,47 mmol, 1,46 mL), sodio triacetossiboridruro (4 eq, 10,19 mmol, 2,16 g), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione in cromatografia su colonna (resa 90%, 587 mg, solido bianco). Caratterizzazione: Rt 1,88 min, metodo generico, MS = 257,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 256,16. N- (piridin-3-ilmetil)cicloesanammina (composto 5.21, schema 5)
[0574]
[0576] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da cicloesanone (263 ?L, 2.55 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (0.8 M, 3.2 mL), piridin-3-ilmetanammina (1 eq, 2.55 mmol, 275.75 mg), acido acetico (10 eq, 25.47 mmol, 1.46 mL), sodio triacetossiboridruro (4 eq, 10.19 mmol, 1.46 mL).55 mmol, 275,75 mg), acido acetico (10 eq, 25,47 mmol, 1,46 mL), sodio triacetossiboridruro (4 eq, 10,19 mmol, 2,16 g), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna (resa 100%, 484 mg, solido bianco). Caratterizzazione: Rt 1,88 min, metodo generico, MS = 191,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 190.15. N- (tetraidrofuran-3-il)benzo[d]tiazol-6-ammina (composto 5.22, Schema 5)
[0579]
[0581] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E precedentemente descritta, a partire dalla benzo [d]tiazol-6-ammina 6.1 (431 mg, 2,87 mmol, 1 eq) in DCM (0,3 M, 10 mL), diidrofurano-3(2H)-one (1 eq, 2.87 mmol, 247.87 mg) acido acetico (10 eq, 28,7 mmol, 1.67 mL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 11,48 mmol, 2,43 g) agitando la reazione per una notte a temperatura ambiente. La reazione ? stata spenta aggiungendo bicarbonato di sodio, estratta con acetato di etile, lavata con salamoia e asciugata su Na<2>SO4. Il solvente ? stato evaporato per rotavapor e il grezzo ottenuto ? stato purificato per cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato 90:10) ottenendo il composto titolato puro come solido bianco in resa del 90% (569 mg). Caratterizzazione: Rt 1,5 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 220,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 220,07;<1 >H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8,91 (s, IH), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, IH), 6,87 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, IH), 6,20 (d, J = 6,3 Hz, IH), 4,03 (ddt, J = 10,0, 6,7, 3.3 Hz, IH), 3.92 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, IH), 3.84 (dt, J = 8.4, 7.3 Hz, IH), 3.74 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, IH), 3.56 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, IH).56 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, IH), 2,28 - 2,15 (m, IH), 1,79 (dddd, J = 12,6, 7,3, 5,5, 3,6 Hz, IH).
[0582] N-(ossetan-3-il)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 5.23, schema 5)
[0585]
[0587] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E precedentemente descritta, partendo dalla benzo [d]tiazol-6-ammina 6.1 (431 mg, 2,87 mmol, 1 eq) in DCM (0,3 M, 10 mL), ossetan-3-one (1 eq, 2.87 mmol, 206.8 mg) acido acetico (10 eq, 28,7 mmol, 1.67 mL) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 11,48 mmol, 2,43 g) agitando la reazione per una notte a temperatura ambiente. La reazione ? stata spenta aggiungendo bicarbonato di sodio, estratta con acetato di etile, lavata con salamoia e asciugata su Na<2>SO<4>. Il solvente ? stato evaporato per rotavapor e il grezzo ottenuto ? stato purificato per cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etilacetato 90:10) ottenendo il composto puro titolato come solido bianco in resa del 95% (561 mg). Caratterizzazione: Rt 1,36 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 206,9 [M+H]+. Massa esatta: 206,05;<1 >H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8,93 (s, IH), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, IH), 6,82 (dd, J = 8.8, 2,3 Hz, IH), 6,71 (d, J = 6,3 Hz, IH), 4,88 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,58 (h, J = 6,4 Hz, IH), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
[0588] N-(ciclopropilmetil)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 5.24, schema 5)
[0590] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E a partire dalla benzo[d]tiazol-6-ammina 6.1 (60 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq) in DCM secco (0.3 M, 1.3 mL), ciclopropano carbaldeide (30 ?L, 0.40 mmol, 1 eq), acido acetico (10 eq, 4.00 mmol, 228 ?L) e sodio triacetossiboroidruro (4 eq, 1,60 mmol, 338 mg) . La purificazione mediante cromatografia flash su gel di silice (cicloesano/EtOAc 85:15) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco (39,3 mg, resa 48%). Caratterizzazione: Rt = 2,02 min; MS (ESI) m/z: 205,3 [M+H]<+>. Massa esatta: 204,0721.<1 >H NMR (400 MHz, CDC1<3 >) ? 8.64 (s, IH), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, IH), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.4, 1.0 Hz, IH), 4.04 (s, IH), 3.00 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 2H), 1.17 - 1.07 (m, IH), 0.63 - 0.52 (m, 2H), 0.27 (qd, J = 4.8, 2.5 Hz, 2H).
[0591] tert-butile 4- ((benzo[d]tiazol-6-ilammino)metil)piperidin-1-carbossilato (composto 5.25, Schema 5)
[0594]
[0596] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E a partire dalla benzo[d]tiazol-6-ammina 6.1 (100 mg, 0,67 mmol) in DCM secco (0,3 M, 2 mL), 1-Bocpiperidin-4-carbossaldeide (142 mg, 0,67 mmol), acido acetico (10 eq, 6,66 mmol, 380 ?L) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 2,66 mmol, 565 mg) . La purificazione mediante cromatografia flash su gel di silice (cicloesano/EtOAc 85:15) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come schiuma bianca (134,6 mg, resa 58 %). Caratterizzazione: Rt = 2,33 min; MS (ESI) m/z: 348,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 347,1667. H NMR (400 MHz, CDCI<3 >) ? 8.65 (s, IH), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, IH), 4.21 - 4.07 (m, IH), 3.96 (bs, IH), 3.09 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82 - 2.41 (m, 2H) 1.87 1.73 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.29 1.13 (m, 2H).
[0597] tert-butile 3- (benzo[d]tiazol-6-ilammino)pirrolidin-1-carbossilato (composto 5.26, Schema 5)
[0600]
[0602] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E a partire dalla benzo[d]tiazol-6-ammina 6.1 (100 mg, 0.67 mmol) in DCM secco (0.3 M, 2 mL), terzbutil-3-ossopirrolidin-l-carbossilato (112 ?L, 0.67 mmol), acido acetico (10 eq, 6.66 mmol) e sodio triacetossiboridrato (4 eq, 2,66 mmol, 565 mg). La purificazione mediante cromatografia flash su gel di silice (cicloesano/EtOAc 80:20) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio bianco (143,8 mg, resa 68 %). Caratterizzazione: Rt = 2,09 min; MS (ESI) m/z: 320,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 319,1354. <1>H NMR (400 MHz, CDC1<3 >) ? 8.68 (s, IH), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.80 (dd, J 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.29 3.96 (m, IH), 3.9 (m, IH).96 (m 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.58-3.38 (m, 1H), 3.34-3.15 (m 1H), 2.23 (dtd, J = 13.2, 7.7, 5.6 Hz, 1H), 1.99-1.86 (m IH), 1.47 (s, 9H).
[0603] tert-butile 4- (benzo[d]tiazol-6-ilammino)azepano-1-carbossilato (composto 5.27, Schema 5)
[0604]
[0606] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E a partire dalla benzo[d]tiazol-6-ammina 6.1 (100 mg, 0,67 mmol) in DCM secco (0,3 M, 2 mL), tertbutil 4-ossoazepano-l-carbossilato (142 mg, 0,67 mmol), acido acetico (10 eq, 6,66 mmol, 380 ?L) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 2,66 mmol, 565 mg) . La purificazione mediante cromatografia flash su gel di silice (cicloesano/EtOAc 75:25) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come schiuma bianca (171,4 mg, resa 74%). Caratterizzazione: Rt = 2,32 min; MS (ESI) m/z: 347,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 347,1667. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.87 (s, IH), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 6.81 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, IH), 5.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H) 3.59 3.44 (m, 3H).59 3.44 (m, IH), 3.41 3.34 (m, 3H) 3.22 (dt, J = 8.7, 4.9 Hz, IH), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.94 1.71 (m, 2H), 1.70 1.49 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
[0607] tert-butile 4- (benzo[d]tiazol-6-ilammino)piperidin-1-carbossilato (composto 5.28, Schema 5)
[0610]
[0612] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo dalla benzo[d]tiazol-6-ammina 6.1 (528 mg, 1 eq, 3.52 mmol) in diclorometano secco (0.3 M, 11.7 mL), l-boc-4-piperidone (1 eq, 3.52 mmol, 700 mg, acido acetico (10 eq, 35.2 mmol, 2.01 mL) e sodio triacetossiboroidruro (4 eq, 14,08 mmol, 2,98 g). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio giallastro in una resa del 67% (800 mg). Caratterizzazione: Rt 2,24 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 333,9 M+H]<+>; 392,2 [M+CH<3>COO-]- . Massa esatta: 333.1511. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.89 (s, IH), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, IH), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, IH), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, IH), 5.87 (d, J = 8.1 Hz, IH), 3.2 (d, J = 8.1 Hz, IH).1 Hz, IH), 3.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.42 (m, IH), 2.93 (s, 2H), 1.93 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.30 - 1.16 (m, 2H).
[0613] N- (tetraidro-2H-piran-4-il)benzo[d]tiazol-6-ammina (composto 5.29, schema 5)
[0616]
[0618] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da tetraidro-4H-piran-4-one (200 mg, 2 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (5 mL, 0.3 M), benzo [d]tiazol-6-ammina (1 eq, 2 mmol, 300 mg), acido acetico (10 eq, 20 mmol, 1.144 mL) e triacetossiboroidruro di sodio (4 eq, 8 mmol, 1,693 g), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 50:50) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come cristalli bianchi in una resa del 30% (140 mg). Caratterizzazione: Rt 1,60 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 234,9 [M+H]+. Massa esatta: 234.0827. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.88 (s, IH), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, IH), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.0.1 (d, J = 8.0 Hz, 1H).0 Hz, IH), 3.89 (dt, J = 11.6, 3.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 3H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.40 (qd, J = 11.1, 4.4 Hz, 2H). N- (tiazol-5-ilmetil)ciclopentanammina (composto 5.30, schema 5)
[0621]
[0623] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da ciclopentammina (1 eq, 26 ?L, 0,265 mmol) in diclorometano secco (900 pL), aldeide 13.12 (1 eq, 20 pL, 0,265 mmol), triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 225 mg, 1,06 mmol), agitando la reazione a temperatura ambiente per una notte. Il grezzo ? stato sottoposto direttamente alla reazione successiva senza ulteriori purificazioni.
[0624] N- (4-(benzo[d]tiazol-6-ilammino)cicloesil)acetammide (composto 5.31, schema 5)
[0625]
[0627] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da N- (4-ossocicloesil)acetammide (155 mg, 1 mmol, 1 eq), benzo[d]tiazol-6-ammina 6.1 (1 eq, 150 mg, 1.0 mmol), acido acetico glaciale (1 eq, 1 mmol, 59 ?L) e triacetossiboroidruro di sodio (2 eq, 424 mg, 2 mmol) in diclorometano secco (0,3 M, 3 mL) a temperatura ambiente. La miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (esano/i-PrOH da 99:01 a 80:20) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro in una resa dell'87% (250 mg). Caratterizzazione: solo LCMS, MS (ESI): m/z = 290,1 [M+H]<+ >. Massa esatta: 289.1249.
[0628] N-cicloesil-N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)anilina (composto 5.32, schema 5)
[0631]
[0633] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da N- 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (50 mg, ,29 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (0,1 M, 2,9 mL), N-cicloesilanilina 5.11 (1,2 eq, 0,34 mmol, 60 mg), acido acetico (10 eq, 2,85 mmol, 163 ?L) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 2,85 mmol), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 95:05) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 20% (20 mg). Caratterizzazione: Rt 2,40 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 335,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 334.1845. <1>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.25 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.73 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, IH), 7.66 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.10 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.2, 5.4 Hz, IH).71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 7.2 Hz, IH), 4.65 (s, 2H), 3.85 (s, IH), 1.79 (dd, J = 28.3, 10.3 Hz, 4H), 1.61 (d, J = 13.0 Hz, IH), 1.44 (h, J = 12.5 Hz, 4H), 1.15 (dd, J = 21.3, 9.5 Hz, IH).
[0634] N-cicloesil-N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)benzo[d]tiazol-6-ammina (composto 5.33, schema 5)
[0637]
[0639] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura N, partendo dalla N-cicloesilbenzo[d]tiazol-6-ammina 5.12 (70 mg, 0,30 mmol, 1 eq) in acetonitrile secco (0,1 M, 3 mL), carbonato di potassio (3 eq, 0,90 mmol, 125 mg) e 6-fluoro-2-(iodometil)chinolina 5.6 (1,1 eq, 0,33 mmol, 95 mg). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 95:05) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 55% (70 mg). Caratterizzazione: Rt 1,99 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 392,3 [M+H]<+>. Massa esatta: 391.1518. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.94 (s, IH), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.73 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.66 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.49 -7.41 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 4.76 (s, 2H), 4.02 - 3.89 (m, IH), 1.86 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 10.9 Hz, 2H).76 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 12,8 Hz, IH), 1,47 (q, J = 11,7 Hz, 4H), 1,26 - 1,04 (m, 2H).
[0640] 4-(cicloesil ((6-fluorochinolin-2-il)metil)animino)benzamide (composto 5.34, schema 5)
[0643]
[0645] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo da fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (64 mg, 0,37 mmol, 2 eq), 4-(cicloesilammino)benzamide 5.13 (1 eq, 0,18 mmol, 40 mg) in THF secco (0,2 M, 0,9 mL), acido trifluoroacetico (3 eq, 0,55 mmol, 42 ?L), fenilsilano (3 eq, 0,55 mmol, 69 ?L). Il grezzo ? stato purificato su gel di silice mediante cromatografia su colonna utilizzando come eluente diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10 per ottenere il composto non sufficientemente puro. Il composto ? stato ulteriormente purificato per cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando come eluente diclorometano/etil acetato da 100:0 a 90:10 per ottenere il composto puro titolato come solido bianco in una resa del 16% (11 mg). Caratterizzazione: Rt 2,39 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 378,0 [M+H]<+ >. Massa esatta: 377.1903. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.27 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 7.73 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.70 - 7.53 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.88 (s, IH), 6H (s, IH).88 (s, IH), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 4H), 1.60 (d, J = 12.8 Hz, IH), 1.45 (q, J = 11.7 Hz, 4H), 1.27 - 1.09 (m, IH).
[0646] N-cicloesil-N- ( (6-fluorochinolin-2-il)metil) piridin-3-ainmina (composto 5.35 , schema 5)
[0649]
[0651] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo dalla fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (80 mg, 0.45 mmol, 2 eq) e dalla N-cicloesilpiridin-3-ammina 5.14 (1 eq, 0,23 mmol, 40 mg) in tetraidrofurano secco (0,2 M, 1,1 mL), acido trifluoroacetico (3 eq, 0,68 mmol, 52 ?L), fenilsilano (3 eq, 0,68 mmol, 85 ?L). Il grezzo ? stato purificato su gel di silice mediante cromatografia su colonna utilizzando come eluente diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10 per ottenere il composto non sufficientemente puro. Il composto ? stato ulteriormente purificato mediante una seconda cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando come eluente cicloesano/isopropanolo da 100:0 a 90:10 per ottenere il composto come solido bianco schiumoso in una resa del 23% (18 mg). Caratterizzazione: Rt 2,57 min, metodo generico, MS = 335,8 [M+H]<+>. Massa esatta: 335,1798. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.28 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 3.9, 1.8 Hz, IH), 7.73 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.66 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.15 - 7.05 (m, IH).15 - 7.05 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.88 (d, J = 9.5 Hz, IH), 1.82 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 13.1 Hz, IH), 1.45 (h, J = 12.7 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 12.3 Hz, IH).
[0652] 4-(cicloesile ((6-fluorochinolin-2-il)metil)animino) benzonitrile (composto 5.36, schema 5)
[0655]
[0657] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo dalla fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (87 mg, 0,5 mmol, 2 eq) e dal 4-(cicloesilammino)benzonitrile 5.15 (1 eq, 0,25 mmol, 50 mg) in tetraidrofurano secco (0,2 M), acido trifluoroacetico (3 eq, 0,75 mmol, 57 gL), fenilsilano (3 eq, 0,75 mmol, 94 gL). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido beige in una resa del 45% (41 mg). Caratterizzazione: Rt 2,06 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 358,1 [M-H]-.Massa esatta: 359,1798. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8,29 (d, J = 8,6 Hz, IH), 8,03 (dd, J = 9,2, 5,4 Hz, IH), 7,76 (dd, J = 9,4, 2,9 Hz, IH), 7,66 (td, J = 8,9, 2,9 Hz, IH), 7,56-7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.05 - 3.90 (m, IH), 1.86 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.36 (m, 5H), 1.19 -1.03 (m, 1H).
[0658] N-cicloesil -N- ( (6-fluorochinolin-2-il)metil) -1-metil-1H-benzo [d] imidazol-6-ainmina (composto 5.37 , schema 5)
[0661]
[0663] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo dalla fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (2 eq, 0.44 mmol, 76 mg) e dalla N-cicloesil-l-metil-1H-benzo [d]imidazol-6-ammina 5.16 (50 mg, 0,22 mmol, 1 eq) in tetraidrofurano secco (0,2 M, 1,1 mL) acido trifluoroacetico (3 eq, 0,65 mmol, 50 ?L), fenilsilano (3 eq, 0,65 mmol, 82 ?L). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come solido giallo schiumoso in una resa del 46% (39 mg). Caratterizzazione: Rt 2,59 min, metodo generico, MS = 389,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 388,2063. <!>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.71 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH).4, 2,9 Hz, IH), 7,65 (td, J = 8,9, 2,9 Hz, IH), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, IH), 6,87 (d, J = 2..4 Hz, IH), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, IH), 4.70 (s, 2H), 3.95 - 3.77 (m, IH), 3.64 (s, 3H), 1.89 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.5 (d, 2H).6 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 13.0 Hz, IH), 1.55 - 1.34 (m, 4H), 1.20 - 1.01 (m, IH).
[0664] N-cicloesil -N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)benzo [d]ossazol-6-ammina (composto 5.38, schema 5)
[0667]
[0669] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo da N-cicloesilbenzo [d]ossazolo-6ammina 5.17 (50 mg, 0,23 mmol, 1 eq), fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (2 eq, 0,46 mmol, 81 mg) in tetraidrofurano secco (0,2M, 1,2 mL), acido trifluoroacetico (3 eq, 0,69 mmol, 53 gL), fenilsilano (3 eq, 0,69 mmol, 53 gL). Il grezzo ? stato purificato su gel di silice mediante cromatografia su colonna utilizzando come eluente cicloesano/etilacetato da 80:20 a 50:50 per ottenere il prodotto non sufficientemente puro. Il composto ? stato ulteriormente purificato mediante una seconda cromatografia su colonna su gel di silice utilizzando come eluente diclorometano/etil acetato da 100:0 a 90:10 per ottenere il composto puro titolato come solido giallo schiumoso in una resa del 40%. Caratterizzazione: Rt 1,95 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 376,0 [M+H]<+>. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.38 (s, IH), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH).74 (dd, J = 9,4, 2,9 Hz, IH), 7,67 (td, J = 8,9, 2,9 Hz, IH), 7,47 (dd, J = 11,2, 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, IH), 4.73 (s, 2H), 3.92 (t, J = 9.8 Hz, IH), 1.87 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 10.2 Hz, 2H).76 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.0 Hz, IH), 1.48 (q, J = 12.1 Hz, 4H), 1.21 - 1.08 (m, IH).
[0670] N-((6-fluorochinolin-2-il)metil) -N-((5-fenil-1,3,4-ossadiazol-2-il)metil)cicloesanammina (Composto 5.39, Schema 5)
[0671]
[0673] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M precedentemente descritta. La 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (350 mg, 2 mmol) viene sciolta in 14 mL di THF, il TFA (3 mmol, 235 ?L) e la N-((5-fenil-1,3,4-ossadiazol-2-il)metil)cicloesanammina 5.19 (1 mmol, 258 mg) vengono aggiunti e la miscela viene agitata per 1 h. Il fenil silano (2,25 mmol, 273 pL) viene aggiunto a goccia e la miscela viene agitata per una notte. La reazione viene calmata con carbonato di sodio, estratta con acetato di etile, lavata con salamoia e asciugata su solfato di sodio. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco con una resa del 45% (187 mg). Caratterizzazione: Rt 2,41 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 417 [M+H]<+>. Massa esatta: 416,50. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.26 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.66 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.62 -7.47 (m, 4H), 4. (s, 2H), 4. (s, 2H), 4. (s, 2H), 4. (s, 2H).18 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.72 2.59 (m, IH), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 11.6 Hz, IH), 1.33 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 1.14 (dq, J = 26.0 12.4 Hz, 3H).
[0674] N-((6-fluorochinolin-2-il)metil) -N-((2-fenilossazolo-5-il)metil)cicloesanammina (Composto 5.40, Schema 5)
[0677]
[0679] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M precedentemente descritta. La 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (350 mg , 2 mmol) viene sciolta in 14 mL di THF, si aggiungono TFA (3 mmol 235 ?L) e N?((2? fenilossazol-5-il)metil )cicloesanammina 5.20 (1 mmol, 2.56 mg) e la reazione viene preagitata per 1 h. Si aggiunge goccia a goccia il fenil silano (2.25 mmol, 273 pL) e la miscela viene agitata per una notte. La reazione viene calmata con carbonato di sodio, estratta con acetato di etile, lavata con salamoia e asciugata su solfato di sodio. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 74% (307 mg). Caratterizzazione: Rt 2,28 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 416 [M+H]<+>. Massa esatta: 415,21.
[0680] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.25 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.03 (s IH) , 7.99 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, IH) , 7.92 - 7.87 (m, 2H) , 7.80 (d, J = 8.6 Hz, IH) , 7.69 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, IH) , 7.59 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH) .9, 2.9 Hz, IH) , 7.51 - 7.46 (m, 3H) , 3.97 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 2.62 - 2.53 (m, 1H) , 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.72 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 1.54 (d, J = 10.5 Hz, IH) , 1.42 - 1.00 (m, 5H) .
[0681] N- ( (6-fluorochinolin-2-il)metil) -N- ( (3-fenil-l ,2,4-ossadiazol-5-il)metil) cicloesanainmina (Composto 5.41, Schema 5)
[0684]
[0686] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M precedentemente descritta. La 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (350 mg, 2 mmol) viene sciolta in 14 mL di THF, si aggiunge TFA (3 mmol 235 ?L) e N- ((3-fenil-1,2,4-ossadiazol-5-il)metil )cicloesanammina 5.18 (1 mmol, 2.57 mg) e la miscela viene agitata per 1 h. Si aggiunge il fenil silano (2.25 mmol, 273 pL) goccia a goccia e si agita la miscela per una notte. La reazione viene spenta con carbonato di sodio, estratta con acetato di etile, lavata con salamoia e asciugata su solfato di sodio. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 52% (216 mg). Caratterizzazione: Rt 2,44 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 417 [M+H]<+>.Massa esatta: 416,20.? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.26 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.66 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.62 - 7.47 (m, 2H).62 - 7.47 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.74 - 2.60 (m, IH), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 11.6 Hz, IH), 1.42 - 1.01 (m, 5H).
[0687] ?,?-bis ((6-fluorochinolin-2-il)metil)cicloesanammina (composto 5.42, schema 5)
[0690]
[0692] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M precedentemente descritta; la 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (350 mg, 2 mmol) viene sciolta in 14 mL di THF, si aggiunge TFA (3 mmol 235 pL) e la N-(piridin-3-ilmetil)cicloesanammina 5.21 (1 mmol, 190 mg) e la reazione viene preagitata per 1 ora.
[0693] Viene aggiunto per caduta il fenil silano (2,25 mmol, 273 pL) e la miscela viene agitata per una notte. La reazione viene calmata con carbonato di sodio, estratta con acetato di etile, lavata con salamoia ed essiccata su solfato di sodio. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 57% (238 mg). Caratterizzazione: Rt 2,12 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 418 [M+H] . Massa esatta: 417,20. <!>H NMR (400 MHz, CDC1 _<33 >mm) ? 8.02 - 7.93 (m, 4H), 7.75 -7.68 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 4H), 2.54 (tt, J = 11.8 Hz, 2H).54 (tt, J = 11.7, 3.4 Hz, IH), 2.02 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.20 -1.09 (m, 2H).
[0694] N-cicloesil -N-((6-metossichinolin-2-il)metil)benzo[d] tiazol-6-ammina (composto 5.43, schema 5)
[0697]
[0699] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo dalla N-cicloesilbenzo[d]tiazol-6-ammina 5.12 (62 mg, 0,27 mmol, 1 eq) e dalla 6-metossichinolin-2-carbaldeide 5.9 (2 eq, 0,54 mmol, 100 mg) in tetraidrofurano secco (0,2 M, 1,3 mL), acido trifluoroacetico (3 eq, 0,8 mmol, 61 ?L), fenilsilano (3 eq, 0,8 mmol, 100 pL). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come solido bianco con una resa del 49%. Caratterizzazione: Rt 1,92 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 403,9 [M+H]<+>. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.94 (s, IH), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 4.73 (s, 2H), 3.94 (d, J = 11.0 Hz, IH), 3.88 (s, 3H), 1.87 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.0 Hz, IH), 1.48 (q, J = 13.0 Hz, 4H), 1.19 - 1.11 (m, IH).
[0700] N-cicloesil-N- ((6-etossichinolin-2-il)metil)benzo[d]tiazol-6-ammina (composto 5.44, schema 5)
[0703]
[0705] Il prodotto ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo dalla cicloesilbenzo[d]tiazol-6-ammina 5.12 (1 eq, 43 mg, 0,19 mmol) e dalla 6-etossichinolin-2-carbaldeide 5.10 (2 eq, 0,37 mmol, 74 mg), acido trifluoroacetico (3 eq, 0,56 mmol, 42 ?L), fenilsilano (3 eq, 0,56 mmol, 70 pL) in tetraidrofurano secco (0,2 M, 0,9 mL). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 80:20) ha permesso di ottenere il prodotto puro titolato come solido bianco in una resa del 45% (35 mg). Caratterizzazione: Rt 2,19 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 418,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 417.1875. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8,94 (s, IH), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, IH), 7,78 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.42 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 6.98 (d, J = 9.2, 2.6 Hz, IH).2, 2,6 Hz, IH), 4.72 (s, 2H), 4.14 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 28,3 Hz, IH), 1.87 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.9 Hz, IH), 1.59 - 1.33 (m, 7H), 1.22 - 1.07 (m, IH).
[0706] N-cicloesil -N- ((6-(trifluorometil)chinolin-2-il)metil)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 5.45, schema 5)
[0709]
[0711] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo dalla cicloesilbenzo[d]tiazol-6-ammina 5.12 (50 mg, 0,22 mmol, 1 eq) e dalla 6-(trifluorometil)chinolin-2-carbaldeide 5.7 (2 eq, 0,43 mmol, 97 mg) in tetraidrofurano secco (0,2 M, 1,1 mL), acido trifluoroacetico (3 eq, 0,65 mmol, 49 ?L), fenilsilano (3 eq, 0,65 mmol, 81 pL). Il grezzo ? stato purificato su gel di silice mediante cromatografia su colonna utilizzando come eluente cicloesano/etilacetato da 100:0 a 90:10. Il prodotto ? stato ulteriormente purificato mediante una seconda cromatografia su colonna su gel di silice utilizzando come eluente cicloesano/diclorometano da 100:0 a 90:10. Il prodotto ? stato ulteriormente triturato con t-butilmetiletere per ottenere il prodotto puro del titolo come solido giallo pallido in una resa del 10% (10 mg). Caratterizzazione: Rt 2,41 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 441,9 [M+H]<+ >. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.95 (s, IH), 8.50 - 8.45 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.04 - 7.97 (m, IH), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, IH), 6.99 (dd, J = 9.0 Hz, IH).99 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 4.83 (s, 2H), 3.97 (s, IH), 1.88 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, IH), 1.49 (q, J = 12.0 Hz, 4H), 1.21 - 1.09 (m, IH).
[0712] N-cicloesil -N- ((6-(trifluorometossi)chinolin-2-il)metil)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 5.46, schema 5)
[0715]
[0717] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura N, partendo dalla cicloesilbenzo[d]tiazol-6-ammina 5.12 (53 mg, 0,23 mmol, 1 eq) in ACN secco (0,1 M, 2.3 mL), carbonato di potassio (3 eq, 0,69 mmol, 95 mg) e 2-(iodometil)-6-(trifluorometossi)chinolina 5.8 (1,15 eq, 0,26 mmol, 93 mg), agitando la miscela di reazione a riflusso per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 95:05) ha permesso di ottenere il titolo puro come solido giallo pallido in una resa del 68% (72 mg). Caratterizzazione: Rt 2,46 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 457,9 [M+H]<+>, 456,0 [M-H]<- >; 515,9 [M+CH3COO ]-. Massa esatta: 457.1436. <1>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8,95 (s, IH), 8,37 (d, J = 8,6 Hz, IH), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, IH), 8,00 (s, IH), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,77 - 7,71 (m, IH), 7,51 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7,44 (d, J = 2. .5 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, IH), 1.87 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2H (d, J = 10.6 Hz, 2H).77 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 12,9 Hz, IH), 1,48 (q, J = 11,5 Hz, 4H), 1,15 (d, J = 12,6 Hz, IH).
[0718] N-(benzo [d]tiazol-6-ilmetil)-N-((6-fluorochinolin-2-il)metil)tetraidrofuran-3-ammina (composto 5.47, schema 5)
[0721]
[0723] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura N, partendo da 6-fluoro-2-(iodometil)chinolina 5.6 (350 mg, 2 mmol) in 20 mL di ACN, carbonato di potassio (3 mmol, 414 mg) e N-(tetraidrofurano-3-il)benzo[d]tiazol-6-ammina 5.22 (1.6 mmol, 352.4 mg). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 90:10-10:90) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 53% (314 mg). Caratterizzazione: Rt 0,93 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 394 [M+H]<+>. Massa esatta: 393,13. <1 >H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.98 (s, IH), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (td, J = 9.0, 2.9 Hz, IH), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2H).99 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, IH), 4.79 (q, J = 18.3 Hz, 3H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.7, 4.1 Hz, IH), 3.66 (q, J = 8.0 Hz, IH), 2.40 (h, J = 7.9 Hz, IH), 1.94 (dq, J = 13.1, 7.7 Hz, IH).
[0724] N- (benzo [d] tiazol-6-ilmetil) -N- ( (6-fluorochinolin-2-il)metil) ossetan-3-ammina (Composto 5.48 , Schema 5)
[0727]
[0729] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura N, partendo da 6-fluoro-2-(iodometil)chinolina 5.6 (350 mg, 2 mmol) in 20 mL di ACN, carbonato di potassio (3 mmol, 414 mg) e N-(ossetan-3-il ) benzo[d]tiazol-6-ammina 5.23 (1.6 mmol, 343.7 mg) . La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 90:10-10:90) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 57% (345 mg). Caratterizzazione: Rt 1,00 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 380 [M+H]<+>. Massa esatta: 379,12.<1 >H NMR (400 MHz, CDC1<3>) ? 8.73 (s, IH), 8.12 - 7.99 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, IH).7, 2,8 Hz, IH), 7,02 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,89 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, IH), 5,05 - 4,91 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 4,83 - 4,73 (m, 2H).
[0730] N-(ciclopropilmetil)-N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 5.49, schema 5)
[0733]
[0735] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale M, partendo dall'intermedio 5.24 (39 mg, 0,19 mmol), dalla fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (67 mg, 0,38 mmol) in THF secco (0,2 M, 1 mL) , dall'acido trifluoroacetico (3 eq, 0,57 mmol, 44 ?L) e dal fenilsilano (3 eq, 0,57 mmol, 71 pL). La purificazione per cromatografia flash in fase inversa (H2O/MeCN 35:65) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido marrone (9,1 mg, resa 13%). Caratterizzazione: Rt = 1,50 min; MS (ESI) m/z: 364,1 [M+H]<+>. Massa esatta: 363,1205. H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ? 8.93 (s, IH), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.79 (d, J = 9.2, 5.4 Hz, IH).79 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.66 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, IH).6 Hz, IH), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, IH), 4.94 (s, 2H), 3.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.20 (dq, J = 13.2, 6.2 Hz, IH), 0.59 - 0.39 (m, 2H), 0.29 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H).
[0736] tert-butile 4- ((benzo[d]tiazol-6-il((6-fluorochinolin-2-il) metil) ammino ) me ti 1) piperidin-1-carbossilato (composto 5.50 , schema 5)
[0739]
[0740] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale N, partendo dall'intermedio 5.25 (134 mg, 0,39 mmol), dalla 6-fluoro-2-(iodometil)chinolina 5.6 (121 mg, 0,42 mmol) e dal carbonato di potassio (3 eq, 1,16 mmol, 160 mg) in acetonitrile secco (0,1 M, 4 mL). La purificazione mediante cromatografia flash in fase inversa (H<2>O/MeCN 30:70) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come schiuma gialla (104,9 mg, resa 54%). Caratterizzazione: Rt = 1,80 min; MS (ESI) m/z: 507,1 [M+H]<+>. Massa esatta: 506,2152. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.91 (s, IH), 8.25 (d J = 8.6 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H).0 Hz, IH), 7.73 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.65 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.36 (d, J = 8.2, 5.4 Hz, IH).36 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.97 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, IH), 4.91 (s, 2H), 4.04 - 3.80 (m, 2H), 3.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2H (d, J = 7.1 Hz, 2H).1 Hz, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.08 - 1.86 (m, IH), 1.73 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H) 1.27 - 0.94 (m, 2H).
[0741] tert-butil3- (benzo[d]tiazol-6-il((6-fluorochinolin-2-il) metil) ammino ) pirrolidin-1-carbossilato (composto 5.51 , Schema 5)
[0744]
[0746] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale N, partendo dall'intermedio 5.26 (143 mg, 0,45 mmol), dalla 6-fluoro-2-(iodometil)chinolina 5.6 (141 mg, 0,49 mmol) e dal carbonato di potassio (3 eq, 1,34 mmol, 186 mg) in acetonitrile secco (0,1 M, 4 mL). La purificazione mediante cromatografia flash in fase inversa (H<2>O/MeCN 40:60) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio marrone (38,7 mg, resa 18%). Caratterizzazione: Rt 1,51 min; MS (ESI ) m/ z : 479, 2 [M+H] <+ >. Massa esatta : 478 , 1839. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.99 (s, IH), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.66 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.57 (d, J = 2.9 Hz, IH).57 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, IH), 4,94 - 4,63 (m, 2H), 3,78 - 3,59 (m, 1H), 3,49 - 3,31 (m, 2H), 3,29 - 3,07 (m, 2H), 1,35 (d, J = 17,2 Hz, 9H).
[0747] tert-butile 4- (benzo[d]tiazol-6-il((6-fluorochinolin-2-il)metil) animino) azepan-l-carbossilato (composto 5.52 , Schema 5)
[0750]
[0752] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale N, partendo dall'intermedio 5.27 (171 mg, 0,49 mmol), dalla 6-fluoro-2-(iodometil)chinolina 5.6 (155 mg, 0,54 mmol) e dal carbonato di potassio (3 eq, 1,48 mmol, 204 mg) in acetonitrile secco (0,1 M, 5 mL). La purificazione mediante cromatografia flash in fase inversa (H<2>O/MeCN 25:75) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come schiuma marrone (38,9 mg, resa 16%). Caratterizzazione: Rt = 1,80 min; MS (ESI) m/z: 507,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 506,2152. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.12 (d, J = 2.3 Hz, IH), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, IH) , 7.21 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz IH), 6.95 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH).95 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz IH) , 6.90 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH) , 6.82 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.6 (d, J = 8.6 Hz, IH).6 Hz, IH), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.12 (t, J = 9.4 Hz, IH) 3.87 (s, 2H), 3.26 - 3.09 (m, IH), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 3.26 2H (m, 2H) .56 (m, 2H) , 2.48 2.40 (m, 2H) , 1.30 1.04 (m, 2H), 1.02 - 0.81 (m, 4H), 0.55 (d, J = 19.7 Hz, 9H). tert-butile 4- (benzo [d]tiazol-6-il ((6-fluorochinolin-2-il)metil) animino) piperidin-l-carbossilato (composto 5.53, Schema 5)
[0755]
[0757] Il composto del titolo ? stato sintetizzato secondo la procedura N, partendo da tert-butil 4- (benzo [d]tiazol-6-ilammino)piperidin-l-carbossilato 5.28 (1 eq, 700 mg, 1.786 mmol) in acetonitrile secco (0.1 M, 18 mL), 6-fluoro-2-(iodometil)chinolina 5.6 (1.15 eq, 2.05 mmol, 590 mg), carbonato di potassio (3 eq, 5.36 mmol, 740 mg), agitando la miscela di reazione a riflusso per una notte. Il grezzo ? stato purificato su gel di silice utilizzando come eluente cicloesano/etilacetato da 100:0 a 50:50 per ottenere una miscela del prodotto con il materiale di partenza. La miscela ? stata ulteriormente purificata su gel di silice in fase inversa utilizzando come eluente acqua/acetonitrile da 90:10 a 50:50 per ottenere il composto come solido bianco in una resa del 26% (230 mg). Caratterizzazione: Rt 1,72 min, metodo apolare, MS = 493,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 492.1995. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.97 (s, IH), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.80 (d, J = 9.2, 5.4 Hz, IH).80 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,75 (dd, J = 9,4, 2,9 Hz, IH), 7,67 (td, J = 8,9, 2,9 Hz, IH), 7,52 (d, J = 2.5 Hz, IH), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.04 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 4.75 (s, 2H), 4.18 (t, J = 11.7 Hz, IH), 4.07 (d, J = 26.5 Hz, IH).07 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.85 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
[0758] N- (4-(benzo[d]tiazol-6-il((6-fluorochinolin-2-il ) me til) animino) ci cloesil) acetammide (composto 5.54 , schema 5)
[0761]
[0763] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo da N- (4-(benzo[d]tiazol-6-ilammino)cicloesil)acetammide 5.31 (1 eq, 245 mg, 0.84 mmol), 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (297 mg, 1.7 mmol, 2 eq), acido trifluoroacetico (3 eq, 2.5 mmol, 191 ?L), fenilsilano (3 eq, 2.5 mmol, 308 ?L), in tetraidrofurano secco THF (0,07 M, 12 mL) a temperatura ambiente. Il prodotto grezzo ? stato purificato prima per cromatografia su colonna su gel di silice ( esano/i -PrOH da 99:1 a 80:20) e poi per cromatografia su colonna su gel di silice a fase invertita C18 (acqua/acetonitrile da 90:10 a 50:50) per ottenere il prodotto titolato puro come solido giallo chiaro in una resa del 10% (37 mg). Caratterizzazione: MS (ESI) m/z = 449,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 448.1733. H NMR (400 MHz, dmso) ? 8.94 (s, IH), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.66 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 6. (dd, J = 9.9, 2H).97 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, IH), 4.76 (s, 2H), 3.95 (d, J = 12.1 Hz, IH), 3.50 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 10.8 Hz, 5H), 1.77 (s, 3H), 1.64 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 1.40 (q, J = 12.1 Hz, 2H).
[0764] N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzo[d]tiazol-6-ammina (composto 5.55, schema 5)
[0767]
[0769] Il composto del titolo ? stato sintetizzato secondo la procedura N, partendo dalla N- (tetraidro-2H-pirano-4-il)benzo [d]tiazol-6-ammina 5.29 (130 mg, 0.55 mmol, 1 eq) in acetonitrile secco (0.1 M, 5.5 mL), carbonato di potassio (3 eq, 1.66 mmol, 232 mg) e 6-fluoro-2-(iodometil)chinolina 5.6 (1.15 eq, 0,61 mmol, 175 mg), agitando la miscela di reazione a 60?C per una notte. Il grezzo ? stato purificato su gel di silice utilizzando come eluente cicloesano/etilacetato da 100:0 a 60:40. Il composto ? stato ulteriormente purificato per mezzo di una miscela di eluenti. Il composto ? stato ulteriormente purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice in fase inversa, utilizzando come eluente acqua/acetonitrile da 90:10 a 60:40 per ottenere il composto come solido bianco in resa del 50% (110 mg). Caratterizzazione: Rt 1,00 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 393,9 [M+H]<+ >, massa esatta: 393.1311. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.97 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.80 (d, J = 9.2, 5.4 Hz, IH).80 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.9, 3.0 Hz, IH), 7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.5 (d, J = 2.6 Hz, IH).6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.04 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.24 (tt, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H).1, 5.1 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 2H), 3.53 (td, J = 11.1, 3.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 4H).
[0770] N-((6-etossichinolin-2-il)metil) -N-(tiazol-5-metil) ciclopentanammina (composto 5.56, schema 5)
[0771]
[0773] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo dall'intermedio 5.30 (0,265 mmol, 1 eq) in diclorometano secco (900 ?L), l'aldeide 5.10 (153 mg, 0,265 mmol), l'acido acetico (catalitico) e il triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 225 mg, 1,06 mmol), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia flash su gel di silice (cicloesano/EtOAc 70:30) ha permesso di ottenere il composto titolato puro (25 mg, resa 25 %). Caratterizzazione: Rt = 1,61 min; MS (ESI) m/z: 368,5 [M+H]<+>, massa esatta: 353,1562. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.97 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, IH), 4.5 (d, J = 2.8 Hz, IH).8 Hz, IH), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
[0774] 2- ((benzo[d]tiazol-6-il(piperidin-1-io-4-ilmetil)ammonio) metil)-6-fluorochinolin-1-io cloruro (composto 5.57, schema 5)
[0775]
[0777] Il composto ? stato sintetizzato secondo la procedura generale 01 utilizzando l'intermedio 5.50 (104 mg, 0,21 mmol) in diossano (0,1 M, 2 mL) e HC14M in diossano (8 eq, 1,64 mmol, 410 ?L), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per 6 h. Il solvente ? stato evaporato per ottenere il composto desiderato come polvere gialla in resa quantitativa (105 mg). Caratterizzazione: Rt = 1,74 min; MS (ESI) m/z: 407,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 406,1627. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (td, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2H).01 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 4.96 (s, 2H), 3.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.84 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.08 (m, IH), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.52 - 1.32 (m, 2H).
[0778] 2-((benzo [d]tiazol-6-il(pirrolidin-l-io-3-il)ammonio)metil)-6-fluorochinolin-l-io cloruro (composto 5.58, schema 5)
[0781]
[0782] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale 01 utilizzando l'intermedio 5.51 (38 mg, 0,079 mmol) in diossano (0,1 M, 800 ?L) e HC14M in diossano (8 eq, 0,635 mmol, 160 pL), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per 6 ore. Il solvente ? stato evaporato per ottenere il composto desiderato come polvere gialla in resa quantitativa (38 mg). Caratterizzazione: Rt = 1,66 min; MS (ESI) m/z: 379,1 [M+H]<+>. Massa esatta: 378,1314. <!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.17 (b, IH), 9.08 (b, IH), 9.04 (s, IH), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 9.6 Hz, IH).08 (dd, J = 9,3, 5,4 Hz, IH), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,80 (dd, J = 9,4, 2,9 Hz, IH), 7,70 (td, J = 8,9, 2.9 Hz, IH), 7.62 - 7.43 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, IH), 5.04 - 4.62 (m, 3H), 3.70 - 3.57 (m, IH), 3.5 (td, J = 9.4, 2.9 Hz, IH).57 (m, IH), 3.46 - 3.36 (m, IH),. 3.21 -3.05 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, IH), 1.99 (dt, J = 19.9, 9.2 Hz, IH).
[0783] 2-((azepan-1-io-4-il (benzo[d]tiazol-6-il)ammonio)metil)-6-fluorochinolin-1-io cloruro (composto 5.59, schema 5)
[0786]
[0788] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale 01 utilizzando l'intermedio 5.52 (38 mg, 0,075 mmol) in diossano (0,1 M, 750 ?L) e HC14M in diossano (8 eq, 0,600 mmol, 150 ?L), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per 4 ore. Il solvente ? stato evaporato per ottenere il composto desiderato come polvere gialla in resa quantitativa (37 mg). Caratterizzazione: Rt = 1,75 min; MS (ESI) m/z: 407,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 406,1627. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.39 (b, IH), 9.26 (b, IH), 9.03 (s, IH), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, IH), 8.36 (dd, J = 9.7 Hz, IH).36 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, IH), 7.89 (td, J = 8.9, 2.8 Hz, IH), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.7 (s, IH).7.59 (d, J = 2.5 Hz, IH), 7.09 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, IH), 5.00 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.36 (s, IH), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 3.13 - 3.00 (m, IH), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.66 (m, 4H).
[0789] 2- ((benzo[d]tiazol-6-il(piperidin-1-io-4-il)ammonio) metil)-6-fluorochinolin-l-io cloruro (composto 5.60, schema 5)
[0792]
[0794] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura 01, partendo da tert-butil 4-(benzo[d]tiazol-6-il ((6-fluorochinolin-2-il)metil)ammino)piperidin-1-carbossilato 5.53 (230 mg, 0.47 mmol, 1 eq) in diossano (0.1 M), HCl 4M in diossano (8 eq, 3.74 mmol, 0.9 mL), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per una notte. Il solvente ? stato evaporato per ottenere il composto desiderato come polvere marrone in resa quantitativa (235 mg). Caratterizzazione: 1,72 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 392,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 392.1471. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.03 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.73 (s, IH), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.18 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, IH), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.77 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 4.85 (s, 2H), 4.35 (d, J = 9.6 Hz, IH), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.00 (d, J = 8.5 Hz, 4H).
[0795] N- (1,4-diossaspiro[4,5]decan-8-il)benzo[d]tiazol-6-ammina (composto 6.3, schema 6)
[0798]
[0800] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo dalla benzo[d]tiazol-6-ammina 6.1 (1 eq, 1,28 mmol, 192 mg) in diclorometano secco (0,3 M, 2,47 mL), monoetilene acetale di 1,4-cicloesandione 6.2 (1 eq, 1,28 mmol, 200 mg), acido acetico (10 eq, 12,8 mmol, 732 ?L) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 12,8 mmol, 732 ?L).2 (1 eq, 1,28 mmol, 200 mg), acido acetico (10 eq, 12,8 mmol, 732 ?L) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 1,085 g, 5,12 mmol), e la miscela ? stata agitata a t.a. per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 90:10 a 50:50) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come solido bianco schiumoso in una resa del 77% (408 mg). Caratterizzazione: Rt 1,86 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 290,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 290,1089. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.87 (s, IH), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, IH), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, IH), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.87 (d, J = 2.0 Hz, IH).87 (d, J = 2,0 Hz, 4H), 3,84 - 3,82 (m, IH), 1,91 (dd, J = 12,6, 4,1 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 12,9 Hz, IH), 1,69 - 1,55 (m, 2H), 1,52 - 1,40 (m, 3H).
[0801] N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)-N-(1,4-diossaspiro[4.5] decan-8-il)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 6.4, schema 6)
[0804]
[0806] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura N, partendo dalla N- (1,4-diossaspiro[4.5]decan-8-il)benzo [d]tiazol-6-ammina 6.3 (1.1 eq, 111 mg, 0.38 mmol) in acetonitrile secco (0.1 M, 3.5 mL) , 6-fluoro-2-(iodometil)chinolina 5.6 (1 eq, 0.35 mmol, 100 mg), e carbonato di potassio (3 eq, 1,05 mmol, 145 mg) e la miscela ? stata agitata a riflusso per una notte. La purificazione su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 95:05) ha permesso di ottenere il prodotto desiderato come solido bianco schiumoso in una resa del 47% (75 mg). Caratterizzazione: Rt 2,44 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 450,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 449.1573. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.96 (s, IH), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.67 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH).9, 2.9 Hz, IH), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, IH), 4.72 (s, 2H), 4.10 (s, IH), 3.85 (s, 4H), 1.76 (td, J = 23.7, 12.9 Hz, 8H).
[0807] 4-(benzo [d]tiazol-6-il((6-fluorochinolin-2-il)metil)animino) cicloesan-1-one (composto 6.5, schema 6)
[0810]
[0812] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura P, partendo da ((6-fluorochinolin-2-il)metil) -N-(1,4-diossaspiro[4.5]decan-8-il)benzo[d]tiazol-6-ammina 6.4 (1 eq, 230 mg, 0,51 mmol) in TFA/DCM 1:4 (0,1 M, 5,11 mL), e acqua (100 pL), agitando la miscela a temperatura ambiente per una notte. Il grezzo ? stato utilizzato come tale per il passaggio successivo. Il composto ? stato ottenuto in una resa del 94% come solido schiumoso bianco. Caratterizzazione: Rt 0,87 min, metodo apolare, MS 406,1 [M+H]<+>. Massa esatta: 405.1311. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.98 (s, IH), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.67 (td, J = 8.9, 3.0 Hz, IH), 7.57 (d, J = 2.9, 3.0 Hz, IH).57 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.07 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, IH), 4.79 (s, 2H), 4.58 (t, J = 11.6 Hz, IH), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.26 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.99 (s, 2H).
[0813] 4-(benzo [d]tiazol-6-il((6-fluorochinolin-2-il)metil)ammino) cicloesan-l-olo (composto 6.6, schema 6)
[0816]
[0818] Il prodotto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura Q, partendo da 4-(benzo[d]tiazol-6-il((6-fluorochinolin-2-il)metil)ammino)cicloesan-1-one 6.5 (195 mg, 0,94 mmol, 1 eq) in metanolo (0,2 M, 4,7 mL), e boroidruro di sodio (1,2 eq, 1,13 mmol, 43 mg), agitando la miscela di reazione per Ih. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il prodotto puro titolato come solido bianco schiumoso in una resa del 91% (180 mg). Caratterizzazione: Rt 2,03 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 408,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 407.1468. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.95 (s, IH), 8.26 (d, J 8.6 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, IH).1, 2.6 Hz, IH), 4.74 (s, 2H), 4.58 (d, J = 4.3 Hz, IH), 3.96 (t, J = 11.5 Hz, IH), 3.47 - 3.38 (m, IH), 1.85 (t, J = 15.4 Hz, 5H), 1.60 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 1.42 (q, J = 11.5 Hz, 2H).
[0819] N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 7.1, schema 7)
[0822]
[0824] Alla soluzione di 2-((benzo[d]tiazol-6-il(piperidin-1-io-4-il)ammonio)metil)-6-fluorochinolin-1-io cloruro 5.60 (1 eq, 50 mg, 0,1 mmol) in diclorometano secco (0,1 M, 1 mL), ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 0,66 mmol, 91 ?L). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere l'ammina libera, che ? stata fatta reagire con paraformaldeide in acqua (36%) (1,2 eq, 0,12 mmol, 8 ?L), acido acetico (10 eq, 1,0 mmol, 57 ?L) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 0,75 mmol, 84 mg), secondo la procedura E precedentemente descritta. Il grezzo ? stato purificato su gel di silice utilizzando come eluente diclorometano/metanolo/ammoniaca da 100:0 a 80:19:1 per ottenere il composto come solido bianco schiumoso in resa del 37% (15 mg). Caratterizzazione: Rt 1,71 min, metodo generico, MS = 407,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 406.1627. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.96 (s, IH), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.67 (td, J = 8.9, 3.0 Hz, IH), 7.51- 7.44 (m, J = 8.9, 3.0 Hz, IH).51 - 7.44 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 4.76 (s, 2H), 3.93 (dt, J = 11.2, 6.4 Hz, IH), 2.81 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 4H).
[0825] N- (1-butilpiperidin-4-il)-N-((6-fluorochinolin-2-il) metil)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 7.2, schema 7)
[0828]
[0830] Alla soluzione della materia prima Alla soluzione di 2-((benzo[d]tiazol-6-il(piperidin-1-io-4-il)ammonio)metil)-6-fluorochinolin-l-io cloruro 5.60 (1 eq, 50 mg, 0,1 mmol) in diclorometano secco (0,1 M, 1 mL), ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 0,66 mmol, 91 ?L). ? stata osservata uno sviluppo di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere l'ammina libera, che ? stata fatta reagire con butirraldeide (3 eq, 0,3 mmol, 27 pL), acido acetico (10 eq, 1,0 mmol, 57 pL) e sodio triacetossiboroidruro (4 eq, 0,75 mmol, 84 mg), secondo la procedura E precedentemente descritta. Il grezzo ? stato purificato su gel di silice utilizzando come eluente diclorometano/metanolo/ammoniaca da 100:0 a 80:19:1 per ottenere il composto come solido bianco schiumoso in resa del 66% (30 mg). Caratterizzazione: 2,02 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 449,0[M+H]<+>. Massa esatta: 448,2097. <1>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.96 (s, IH), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 9.1 Hz, IH).75 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.67 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.52 -7.44 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, IH), 4.76 (s, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.85 (m, 2H).00 - 3.85 (m, IH), 2.92 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 12.6, 10.3 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.81 (s, 2H).8 Hz, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.38 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (dq, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0831] N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)-N-(1-isopropilpiperidin 4-il)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 7.3, schema 7)
[0834]
[0836] Alla soluzione di 2-((benzo[d]tiazol-6-il(piperidin-1-io-4-il)ammonio)metil)-6-fluorochinolin-1-io cloruro 5.60 (1 eq, 50 mg, 0,1 mmol) in diclorometano secco (0,1 M, 1 mL), ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 0,66 mmol, 91 pL). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere l'ammina libera, che ? stata fatta reagire con acetone (2 eq, 0,2 mmol, 15 ?L), acido acetico (10 eq, 1,0 mmol, 57 ?L) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 0,75 mmol, 84 mg), secondo la procedura E precedentemente descritta. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 50:50) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come solido bianco schiumoso in una resa del 64% (29 mg). Caratterizzazione: Rt 1,82 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 435,3 [M+H]<+>. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.96 (s, IH), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.79 (d, J = 9.2, 5.4 Hz, IH).79 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.67 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, IH).6 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, IH), 4.76 (s, 2H), 3.93 (s, IH), 2.85 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.68 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
[0837] N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)-N-(1-isobutilpiperidin-4-il)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 7.4, schema 7)
[0838]
[0840] Alla soluzione di 2-((benzo[d]tiazol-6-il(piperidin-1-io-4-il)ammonio)metil)-6-fluorochinolin-1-io cloruro 5.60 (1 eq, 50 mg, 0,1 mmol) in diclorometano secco (0,1 M, 1 mL), ? stata aggiunta trietilammina (6,6 eq, 0,66 mmol, 91 ?L). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 5 minuti per ottenere l'ammina libera, che ? stata fatta reagire con isobutiraldeide (2 eq, 0,2 mmol, 18 pL), acido acetico (10 eq, 1,0 mmol, 57 ?L) e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 0,75 mmol, 84 mg), secondo la procedura E precedentemente descritta. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 50:50) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come solido bianco schiumoso in una resa del 66% (30 mg). Caratterizzazione: Rt 1,96 min, MS (ESI) m/z = 449,3 [M+H] <+>. Massa esatta: 448.2097. <1>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.96 (s, IH), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.67 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.51 - 7.44 (m, J = 8.9, 2.9 Hz, IH).51 -7.44 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, IH), 4.77 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, IH), 2.88 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.88 1 . 64 (m, 5H) , 0 . 84 (d, J = 6. 6 Hz , 6H) . tert-butile 3- (benzo [d] tiazol-6-ilammino) -8-azabiciclo [3.2.1]ottano-8-carbossilato (composto 8.2 schema 8)
[0843]
[0845] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, a partire dalla benzo[d]tiazol-6-ammina 6.1 (150 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) in diclorometano secco (0.3 M, 3.3 mL) , tert-butil 3-osso-8-azabiciclo [3.2.1]ottano-8-carbossilato 8.1 (1 eq, 1.0 mmol, 225 mg), acido acetico (1 eq, 1.0 mmol, 59 ?L) e sodio triacetossiboridruro (2 eq, 2.0 mmol, 424 mg). Il grezzo ? stato utilizzato come tale per il passaggio successivo. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice ( cicloesano/i -PrOH da 99:1 a 80:20) ha permesso di ottenere il prodotto come solido marrone chiaro. MS (ESI) m/z = 360,1 [M+H]+. Massa esatta: 359.1667.
[0846] tert-butile 3- (benzo[d]tiazol-6-il((6-fluorochinolin-2-il)metil)ammino )-8-azabiciclo[3.2.1]ottano-8-carbossilato (composto 8.3, Schema 8)
[0847]
[0849] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo dalla 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (2 eq), tert-butile 3-(benzo[d]tiazol-6-ilammino)-8-azabiciclo [3.2.1]ottano-8-carbossilato 8.2 (1 eq) in tetraidrofurano secco (0.2 M), acido trifluoroacetico (3 eq), fenilsilano (3 eq). Il grezzo ? stato purificato su gel di silice mediante cromatografia su colonna utilizzando come eluente diclorometano/acetone da 100:0 a 90:10 per ottenere il composto come solido beige. Caratterizzazione: solo LCMS, MS (ESI) m/z = 519,1 [M+H]<+>. Massa esatta: 518.2152.
[0850] 2-((benzo [d]tiazol-6-il((IR,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]ottano-8-io-3-il)ammonio)metil)-6-fluorochinolin-1-io cloruro (composto 8.4, schema 8)
[0853]
[0854] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura 02, partendo da tert-butile 3-(benzo[d]tiazol-6-il((6-fluorochinolin-2-il)metil )ammino)-8-azabiciclo
[0855] [3.2.1]ottano-8-carbossilato 8.3 (1 eq) in metanolo (0,2 M), clorotrimetilsilano (0,1 mi) e fenilsilano (3 eq). La miscela di reazione ? stata evaporata e trattata con etere per formare un precipitato. Il precipitato ? stato filtrato per ottenere il composto come solido arancione in una resa del 5% su tre passaggi (30 mg). Caratterizzazione: MS (ESI) m/z = 419,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 418.1627. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.16 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 9.06 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, IH), 8.15 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, IH), 7.88 - 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 2.5 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, IH).6 Hz, IH), 7.13 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, IH), 4.85 (s, 2H), 4.63 (t, J = 8.2 Hz, IH), 2.44 - 2.51 (m, 6H, sovrapposto al segnale del solvente), 2.02 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.79 (dd, J = 14.1, 9.3 Hz, 2H).
[0856] tert-butile 7- (benzo[d]tiazol-6-ilammino)-2-azaspiro[3.5] nonano-2-carbossilato (composto 9.2, Schema 9)
[0859]
[0861] Il prodotto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo dalla benzo[d]tiazol-6-ammina 6.1 (150 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) in DCM secco (0.3 M, 3.3 mL), tertbutile 7-osso-2-azaspiro[3.5]nonano-2-carbossilato 9.1 (1 eq, 1,0 mmol, 239 mg), acido acetico (1 eq, 1,0 mmol, 59 ?L) e sodio triacetossiboridruro (2 eq, 2,0 mmol, 424 mg). Il grezzo ? stato purificato su gel di silice utilizzando come eluente cicloesano i-PrOH da 99:1 a 80:20 per ottenere il prodotto come solido marrone chiaro. Caratterizzazione: solo LSMS, MS (ESI) m/z = 374,0 [M+H]+. 373.1824.
[0862] tert-butile 7- (benzo[d]tiazol-6-il((6-fluorochinolin-2-il)metil)animino)-2-azaspiro[3.5]nonano-2-carbossilato (composto 9.3, Schema 9)
[0865]
[0867] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo da 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (2 eq), tert-butil 7-(benzo[d]tiazol-6-ilammino)-2-azaspiro [3.5]nonano-2-carbossilato 9.2 (1 eq) in tetraidrofurano secco (0.2 M), acido trifluoroacetico (3 eq), fenilsilano (3 eq). Il grezzo ? stato purificato su gel di silice mediante cromatografia su colonna utilizzando come eluente diclorometano/acetone da 100:0 a 90:10 per ottenere il composto come solido beige. Caratterizzazione: solo LCMS, MS (ESI ) m/ z = 533, 1 [M+H] <+ >. Massa esatta : 532 .2308 .
[0868] 2-((benzo [d]tiazol-6-il(2-azaspiro[3.5]nonan-2-io-7-il)ammonio)metil)-6-fluorochinolin-1-io cloruro (composto 9.4, schema 9)
[0871]
[0873] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura 02, partendo da tert-butile 7-(benzo[d]tiazol-6-il ((6-fluorochinolin-2-il)metil)animino)-2-azaspiro[3.5] nonano-2-carbossilato 9.3 (1 eq) in metanolo (0,2 M), clorotrimetilsilano (0,1 mi) e fenilsilano (3 eq). La miscela di reazione ? stata evaporata e trattata con etere per formare un precipitato. Il precipitato ? stato filtrato per ottenere il composto come solido arancione in una resa del 33% in tre passaggi (168 mg). MS (ESI) m/z = 433,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 432.1784. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.13 (s, 2H), 9.00 (s, IH), 8.58 (d, J = 8.7 Hz, IH), 8.30 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, IH), 7.98 - 7.91 (m, 2H).98 - 7.91 (m, IH), 7.84 (dd, J = 24.1, 9.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, IH), 7.04 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H).1, 2,6 Hz, IH), 4,93 (s, 2H), 3,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,50 (IH sovrapposto al segnale del solvente), 2.10 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 14.7, 11.5 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 12.1 Hz, 2H).
[0874] 3- (benzo [d] tiazol-6-ilammino) cicloes-2-en-1-one (composto 10.2 , schema 10)
[0877]
[0878] L'1,3-cicloesandione 10.1 (200 mg, 1,78 mmol, 1 eq), la benzo [d]tiazol-6-ammina 6.1 (1 eq, 1,78 mmol, 268 mg) e l'acido para-toluene solfonico monoidrato (0,1 eq, 0.178 mmol, 34 mg) sono stati disciolti in toluene (0,2 M, 8,9 mL) in un reattore a microonde, in presenza del setaccio molecolare 4A (0,2 g), e la miscela ? stata riscaldata sotto irraggiamento a microonde per 4h a 100?C. Successivamente, la miscela di reazione ? stata lasciata raffreddare e spenta cautelativamente con una soluzione acquosa satura di NaHCO3 (controllare il pH intorno a 8). Lo strato acquoso ? stato estratto tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. La purificazione su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il prodotto puro come olio giallo chiaro in una resa del 49% (215 mg). Caratterizzazione: Rt 1,28 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 244,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 244.0670. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.32 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, IH).7, 2,2 Hz, IH), 5,38 (s, IH) 2,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,19 (dd, J = 7,1, 5,8 Hz, 2H), 1,92 (p, J = 6,3 Hz, 2H).
[0879] rac- (IR,3R)-3-(benzo[d]tiazol-6-ilammino)cicloesan-l-olo (composto 10.3, schema 10) e rac-(IR,3S)-3-(benzo[d]tiazol-6-ilammino)cicloesan-1-olo (composto 10.4, schema 10)
[0882]
[0884] Compound10.3 Compound10.4 I composti titolati sono stati ottenuti secondo la procedura Q, partendo dal 3-(benzo[d]tiazol-6-ilammino)cicloes-2-en-1-one 10.2 (160 mg, 0,65 mmol, 1 eq) in etanolo secco (0,2 M, 3,3 mL), boroidruro di sodio (6 eq, 3,9 mmol, 148 mg), agitando a temperatura ambiente per 24h. Il grezzo ? stato purificato mediante cromatografia su colonna di ossido di alluminio basico utilizzando come eluente diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10 per ottenere i due diastereoisomeri separati, la frazione 1 e la frazione 2, come solidi bianchi schiumosi, rispettivamente con una resa del 12% (20 mg) e del 21% (35 mg). La frazione 1 ? stata identificata come rac-(IR,3R)-3-(benzo[d]tiazol-6-ilammino)cicloesan-1-olo e la frazione 2 come rac-(1R,3S)-3- (benzo[d]tiazol-6-ilammino)cicloesan-1-olo.
[0885] rac- (IR,3R)-3-(benzo[d]tiazol-6-ilammino)cicloesan-1-olo (composto 10.3): Caratterizzazione: Rt 1,56 min, metodo generico, MS (ESI) m/z 248,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 248.0983. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.86 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, IH), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, IH), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, IH), 5.75 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.48 (d, J = 3.0 Hz, IH), 3.5 (d, J = 3.0 Hz, IH), 3.5 (d, J = 3.0 Hz, IH), 3.5 (d, J = 3.0 Hz, IH).4 Hz, IH), 3.96 (s, IH), 3.64 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, IH), 1.83 (s, 2H), 1.68 (dd, J = 13.1, 8.8 Hz, IH), 1.49 (td, J = 16.8, 8.3 Hz, 4H), 1.26 (q, J = 9.6 Hz, IH).
[0886] rac- (IR,3S)-3-(benzo[d]tiazol-6-ilammino)cicloesan-l-olo (composto 10.4): Caratterizzazione: Rt 1,56 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 248,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 248.0983. <1>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.87 (s, IH), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, IH), 6.82 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, IH), 5.81 (d, J = 8.3 Hz, IH), 4.61 (d, J = 4.6 Hz, IH), 3.54 - 3.42 (m, OH), 3.27 (d, J = 3.7 Hz, IH), 2.18 (d, J = 12.0 Hz, IH), 1.93 (d, J = 12.6 Hz, IH), 1.83 (d, J = 11.8 Hz, IH), 1.70 (dt, J = 13.5, 3.5 Hz, IH), 1.37 - 1.22 (m, IH), 1.12 - 0.92 (m, 2H).
[0887] rac-(1S,3S)-3- [1,3-benzotiazol-6-il-[(6-fluoro-2-chinolil)metil]amino]cicloesanolo (composto 10.5, schema 10)
[0890]
[0892] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo da rac- (IR,3R)-3-(benzo[d]tiazol-6-ilammino)cicloesan-1-olo 10.3 (1 eq, 20 mg, 0.08 mmol) e 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (2 eq, 0.16 mmol 28 mg), acido trifluoroacetico (3 eq, 0.24 mmol), fenilsilano (3 eq, 0.24 mmol, 30 pL).11 grezzo ? stato purificato su gel di silice utilizzando come eluente diclorometano/metanolo da 100:0 a 80:20 e poi in fase inversa utilizzando come eluente acqua/acetonitrile da 90:10 a 50:50 per ottenere il prodotto titolato puro come solido schiumoso bianco in resa del 24% (8 mg). Caratterizzazione: Rt 2,20 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 407,9 [M+H]<+>, 466,1 [M+CH3COO] <- >. Massa esatta: 407.1468. <!>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.87 (s, IH), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.7 (d, J = 9.1 Hz, 1H).1 Hz, IH), 7.67 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.59 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, IH), 6.5 (d, J = 2.5 Hz, IH), 6.5 (d, J = 2.5 Hz, IH).5 Hz, IH), 6.91 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 4.60 (s, IH), 4.30 (t, J = 12.0 Hz, IH), 4.01 (s, IH), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (d, J = 10.0 Hz, IH), 1.33 - 1.22 (m, IH).
[0893] rac- (1R,3S)-3-[1,3-benzotiazol-6-il-[(6-fluoro-2-quinolil) metil]amino]cicloesanolo (composto 10.6, schema 10)
[0894]
[0896] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo da rac- (IR,3S)-3-(benzo[d]tiazol-6-ilammino)cicloesan-l-olo 10.4 (1 eq, 35 mg, 0.14 mmol.14 mmol) e 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (2 eq, 0.28 mmol, 50 mg), acido trifluoroacetico (3 eq, 0.42 mmol, 32 pL), fenilsilano (3 eq, 0,42 mmol, 52 ?L). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 80:20) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come solido bianco schiumoso in una resa del 17% (10 mg). Caratterizzazione: Rt 2,11 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 407,9 [M+H]<+>, 466,1 [M+CH3COO ]-. Massa esatta: 407.1468. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.88 (d, J = 1.7 Hz, IH), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.99 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, IH).1 Hz, IH), 7.67 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.60 (td, J = 8.9, 3.0 Hz, IH), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH).2, 2.6 Hz, IH), 4.69 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.0 Hz, IH), 3.92 (s, IH), 3.55 (dd, J = 12.6, 2.9 Hz, IH), 1.98 (d, J = 10.9 Hz, IH), 1.98 (d, J = 10.0 Hz, IH).9 Hz, IH), 1.74 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 10.3 Hz, IH), 1.37 - 1.24 (m, 3H), 1.08 - 0.91 (m, IH). 2-metil-6-nitrochinolina (composto 11.2, Schema 11)
[0897]
[0899] Il composto ? stato sintetizzato secondo la procedura Al, partendo da 4-nitroanilina 11.1 (1 eq, 2 g, 14.48 mmol) in HC1 6M (72 mL, 30 eq) e una soluzione di crotonaldeide (2 eq, 28.96 mmol, 2.4 mL) in toluene (1.5M, 19.3 mL) e la miscela ? stata agitata a 100?C per 5h. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 90:10 a 80:20) ha permesso di ottenere il prodotto puro del titolo come solido ocraceo in una resa del 66% (1,83 g). Caratterizzazione: Rt 1,81 min, MS (ESI) m/z = 188,8 [M+H]<+>. Massa esatta: 188.0586. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 9,02 (d, J = 2,6 Hz, IH), 8,59 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,43 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, IH), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, IH), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 2,73 (s, 3H).
[0900] 6-nitrochinolin-2-carbaldeide (composto 11.3, Schema 11)
[0903]
[0905] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C, partendo da 2-metil-6-nitrochinolina 11.2 (1 eq, 4,67 mmol, 880 mg) in diossano (0,2 M, 23,3 mL), e biossido di selenio (1,3 eq, 6,079 mmol, 675 mg), agitando la miscela di reazione per 2h a 80?C. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione tramite cromatografia su colonna (resa 88%, 840 mg, solido marrone).
[0906] Caratterizzazione: Rt 1,86 min, MS (ESI) m/z = 202,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 202,0378. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 10,17 (d, J = 0,9 Hz, IH), 9,22 (d, J = 2,6 Hz, IH), 8,96 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,59 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, IH), 8,45 (d, J = 9,3 Hz, IH), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, IH).
[0907] N-cicloesil-N- ((6-nitrochinolin-2-il)metil)benzo[d]tiazol-6-ammina (composto 11.4, schema 11)
[0910]
[0912] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo dalla N-cicloesilbenzo[d]tiazol-6-ammina 5.12 (1 eq, 440 mg, 1,896 mmol), 6-nitrochinolin-2-carbaldeide 11.3 (2 eq, 3,79 mmol, 767 mg), acido trifluoroacetico (3 eq, 5,69 mmol, 436 ?L) e fenilsilano (3 eq, 5,69 mmol, 702 pL) in tetraidrofurano secco (0,2 M, 9,5 mL). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/acetato di etile da 100:0 a 50:50) ha permesso di ottenere il prodotto puro del titolo come solido giallo schiumoso in una resa del 65% (525 mg). Caratterizzazione: Rt 1,98 min, metodo apolare, MS = 419,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 418,1463. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 9,02 (d, J = 2,6 Hz, IH), 8,95 (s, IH), 8,61 (d, J = 8,6 Hz, IH), 8,47 (dd, J 9.3, 2.7 Hz, IH), 8.19 (d, J 9 .3 Hz, IH), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.45 (d J = 2.6 Hz, IH), 6.5 (s, IH).6 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 4.84 (s, 2H), 3.98 (s, IH), 1.88 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 13,0 Hz, IH), 1,49 (q, J = 11,6 Hz, 4H), 1,16 (t, J = 8,9 Hz, IH). N- ((6-amminochinolin-2-il)metil) -N-cicloesilbenzo[d] tiazol-6-ammina (composto 11.5, schema 11)
[0915]
[0917] Alla soluzione di N-cicloesil -N- ((6-nitrochinolin-2-il)metil)benzo [d]tiazol-6-ammina 11.4 (1 eq, 0,41 mmol, 170 mg) in tetraidrofurano (0,1 M, 4,1 mL) a temperatura ambiente, sono stati aggiunti boroidruro di sodio (2 eq, 0,81 mmol, 31 mg) e Pd/C 10%wt (35 mg, 20% in peso del materiale di partenza), seguiti dall'aggiunta cauta di metanolo (0,5 mL). SI osserva sviluppo di gas. La miscela ? stata agitata per Ih fino al completamento della reazione. La miscela ? stata filtrata su un tampone di celite, eluendo con acetato di etile. Il filtrato ? stato lavato con salamoia. Lo strato acquoso ? stato estratto tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO4 anidro, filtrati ed evaporati. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come solido giallastro in una resa del 48% (80 mg). Caratterizzazione: Rt 1,24 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 389,1 [M+H]<+>. Massa esatta: 388.1722. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.93 (s, IH), 7.80 (dd, J = 20.2, 8.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, IH).40 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, IH), 6,75 (d, J = 2,5 Hz, IH), 5. (s, 2H), 5. (s, 2H).51 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.93 (s, IH), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, IH), 1.86 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.9 Hz, IH), 1.49 (p, J = 11.9 Hz, 4H), 1.15 (d, J = 12.3 Hz).
[0918] N-cicloesil -N- ((6-(dimetilammino)chinolin-2-il)metil)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 11.6, schema 11)
[0921]
[0923] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da N- ((6-amminochinolin-2-il)metil)-N-cicloesilbenzo [d]tiazol-6-ammina 11.5 (1 eq, 0.154 mmol, 60 mg), paraformaldeide 36% in peso in acqua (2 eq, 0.302 mmol, 15 ?L), acido acetico (10 eq, 1.54 mmol, 88 pL) e sodio triacetossiboroidruro (4 eq, 0.616 mmol, 88 pL) in diclorometano secco (0,1 M, 1,6 mL), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come solido marrone in una resa del 50% (32 mg). Caratterizzazione: Rt 2,05 min, metodo generico, MS = 417,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 416.2035. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.93 (s, IH), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.81 (d, J = 9.3 Hz, IH), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H).1 Hz, IH), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, IH), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, IH), 4.68 (s, 2H), 3.94 (s, IH), 3.01 (s, 6H), 1.87 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 8.6 Hz, IH).2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, IH), 1.48 (q, J = 12.1 Hz, 4H), 1.22-1.06 (m, IH).
[0924] 6-fluoro-4-metossi-2-metilchinolina (composto 12.1, Schema 12)
[0927]
[0928] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura I, partendo da 2-metilchinolin-4-olo 3.1 (80 mg, 0,45 mmol, 1 eq) in DMF secca (0,3 M, 1,5 mL), carbonato di potassio (3 eq, 1,35 mmol, 189 mg) e ioduro di metile (2 eq, 0.90 mmol, 57 ?L), agitando la miscela di reazione per 20 h a temperatura ambiente. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/acetato di etile da 80:20 a 50:50) ha permesso di ottenere il composto titolato puro, solido bianco, con una resa del 46% (40 mg). Caratterizzazione: Rt 1,78 min, MS (ESI) m/z = 191,7 [M+H]<+>. Massa esatta: 191.0746. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 7.90 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.69 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, IH), 7.58 (td, J = 8.9, 3.0 Hz, IH), 6.97 (s, IH), 4.01 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
[0929] 4-etossi-6-fluoro-2-metilchinolina (composto 12.2, Schema 12)
[0932]
[0934] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura I, partendo da 6-fluoro-2-metilchinolin-4-olo 3.1 (80 mg, 0,45 mmol, 1 eq) in DMF secco (0,3 M, 1,5 mL), carbonato di potassio (3 eq, 1,35 mmol, 189 mg), ioduro di etile (2 eq, 0,90 mmol, 73 ?L), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per 20 h. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna. Resa: 88% (82 mg, solido bianco). Caratterizzazione: Rt 2,06 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 206,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 205,0903. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 7.89 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.69 (dd, J = 9.7, 3.0 Hz, IH), 7.58 (td, J = 8. 8, 3.0 Hz, IH).8, 3.0 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[0935] 4-cloro-6-fluoro-2-metilchinolina (composto 12.3, Schema 12)
[0938]
[0940] Il 6-fluoro-2-metilchinolin-4-olo 3.1 (200 mg, 1,13 mmol, 1 eq) ? stato sciolto in cloruro di fosforile (2 mL) e la miscela ? stata fatta rifluire a 100?C per 3h. La miscela ? stata lasciata raffreddare e il residuo ? stato cautamente spento con Na<2>CO<3 >saturo e ghiaccio. Lo strato acquoso ? stato estratto con acetato di etile (3x). Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO4 anidro per ottenere il prodotto sufficientemente puro da poter essere utilizzato direttamente per il passaggio successivo. Il composto ? stato ottenuto in resa quantitativa (221 mg, solido bianco). Caratterizzazione: Rt 2,32 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 195,8, 197,8 [M+H]<+>. Massa esatta: 195.0251. H NMR (400 MHz, CDC1<3>) ? 8.02 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, IH), 7.79 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.49 (ddd, J 9.2, 8.1, 2.9 Hz, IH) 7.41 (d, J = 0.8 Hz, IH), 2.71 (s, 3H).
[0941] 6-fluoro-4-metossichinolin-2-carbaldeide (composto 12.4, Schema 12)
[0944]
[0946] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C, partendo da 6-fluoro-4-metossi-2-metilchinolina 12.1 (40 mg, 0,21 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,2 M, 1 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 0,27 mmol, 30 mg), agitando la miscela di reazione a 80?C per 2h. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna. Resa: 92% (40 mg, solido marrone chiaro). Caratterizzazione: Rt 2,07 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 205,8 [M+H]<+>. H NMR (400 MHz, CDCl<3>) ? 10.13 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, IH), 7.85 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, IH), 7.56 (ddd, J = 9.1, 8.0, 2.8 Hz, IH), 7.40 (s, IH), 4.13 (s, 3H).
[0947] 4-etossi-6-fluorochinolin-2-carbaldeide (composto 12.5, Schema 12)
[0950]
[0952] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C, partendo da 4-etossi-6-fluoro-2-metilchinolina 12.2 (80 mg, 0,39 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,2 M, 1,9 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 0,51 mmol, 56 mg), agitando la miscela di reazione a 80?C per 2h. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna. Resa: 74% (64 mg, solido marrone chiaro). Caratterizzazione: Rt 2,32 min, MS (ESI) m/z = 220,0 [M+H]<+ >. Massa esatta: 219,0696. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.02 (s, IH), 8.23 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.86 - 7.82 (m, IH) 7.79 (td, J 8.8, 3.0 Hz, IH), 7.38 (s, IH), 4.47 4.28 (m, 2H), 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
[0953] 4-cloro-6-fluorochinolin-2-carbaldeide (composto 12.6 Schema 12)
[0956]
[0958] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura C, partendo da 4-cloro-6-fluoro-2-metilchinolina 12.3 (240 mg, 1,23 mmol, 1 eq) in 1,4-diossano secco (0,3 M, 4,1 mL), biossido di selenio (1,3 eq, 1,59 mmol, 177 mg), agitando la miscela di reazione a 80?C per 2h. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione cromatografica su colonna. Resa: 45% (117 mg, solido marrone chiaro). Caratterizzazione: Rt 2,32 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 209,9, 211,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 209.0044. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 10.08 (s, IH), 8.41 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, IH), 7.97 (ddd, J = 9.2 8.3, 2.8 Hz, IH).
[0959] N-cicloesil-N- ((6-fluoro-4-metossichinolin-2-il)metil)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 12.7, schema 12)
[0962]
[0964] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo dalla N-cicloesilbenzo[d]tiazol-6-ammina 5.12 (26 mg, 0,11 mmol, 1 eq) e dalla 6-fluoro-4-metossichinolin-2-carbaldeide 12.4 (1,5 eq, 0,17 mmol, 35 mg) in tetraidrofurano secco, acido trifluoroacetico (3 eq, 0,34 mmol, 25 gL), fenilsilano (3 eq, 0,34 mmol, 42 gL). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 90:10 a 80:20) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come solido bianco in una resa del 65% (31 mg). Caratterizzazione: Rt 2,10 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 421,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 421.1624. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.95 (s, IH), 7.99 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.72 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, IH), 7.64 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, IH), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, IH), 6.99 (dd, J = 9.6 Hz, IH).99 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, IH), 6.94 (s, IH), 4.69 bs, IH), 3.95 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.79 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 13.0 Hz, IH), 1.49 (q, J = 11.2 Hz, 4H)
[0965] N-clcloesll-N- ((4-etossi-6-fluorochinolin-2-il)metil)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 12.8, schema 12)
[0968]
[0970] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo dalla N-cicloesilbenzo[d]tiazol-6ammina 5.12 (20 mg, 0,09 mmol, 1 eq) , 4-etossi-6-fluorochinolin-2-carbaldeide 12.5 (1,5 eq, 0,13 mmol, 28 mg) in tetraidrofurano secco, acido trifluoroacetico (3 eq, 0,26 mmol, 20 gL), fenilsilano (3 eq, 0,26 mmol, 32 gL). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 90:10 a 80:20) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come solido schiumoso dorato in una resa del 55% (21 mg). Caratterizzazione: Rt 2,38 min, MS (ESI) m/z = 436,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 435.1781. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.95 (s, IH), 7.98 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.71 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, IH), 7.64 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, IH), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, IH), 6.90 (s, IH), 4. (s, 2H), 4. (s, 2H), 4. (s, 2H).68 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, IH), 1.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2H (s, 2H).63 (d, J = 12.8 Hz, IH), 1.49 (q, J = 10.9 Hz, 4H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 18.8, 11.7 Hz, IH).
[0971] N- ((4-cloro-6-fluorochinolin-2-il)metil)-N-cicloesilbenzo [d]tiazol-6-ammina (composto 12.9, schema 12)
[0974]
[0976] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura M, partendo dalla N-cicloesilbenzo[d]tiazol-6-ammina 5.12 (50 mg, 0.22 mmol, 1 eq), 4-cloro-6-fluorochinolin-2-carbaldeide 12.6 (90 mg, 0.43 mmol, 2 eq), dal trifluoroacetico (3 eq, 0,65 mmol, 50 pL), fenilsilano (3 eq, 0,65 mmol, 80 pL) . La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come solido giallo pallido in una resa del 31% (30 mg). Caratterizzazione: Rt 2,63 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 425,9, 427,9 [M+H]<+>. Massa esatta: 425.1129. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.01 (s, IH), 8.20 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, IH), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.64 (s, IH), 7.52 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.04 (dd, J = 9.6 Hz, IH).1, 2,6 Hz, IH), 4,82 (s, 2H), 4,00 (s, IH), 1,90 (d, 2H), 1,81 (d, J = 9,9 Hz, 2H, J = 9,7 Hz), 1,67 (d, J = 13,0 Hz, IH), 1,52 (q, J = 10,4 Hz, 4H), 1,23 - 1,15 (m, IH).
[0977] N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)ciclopentanammina (composto 13.1, schema 13)
[0980]
[0982] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E, partendo da 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (1 eq, 50 mg, 0,29 mmol), ciclopentanammina (1 eq, 28 ?L, 0,29 mmol), triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,14 mmol, 242 mg) in diclorometano secco (0,3 M, 1 mL), senza aggiungere acido acetico. Il grezzo ? stato sottoposto direttamente alla reazione successiva senza ulteriori purificazioni. Caratterizzazione: Rt = 1,47 min; MS (ESI) m/z: 244,8 [M+H]<+>. Massa esatta: 244,1376. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.29 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8.4, 2.9 Hz, IH).66 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,65 - 7,58 (m, IH), 3,94 (s, 2H), 3,07 - 2,98 (m, IH), 1,77 - 1,55 (m, 4H), 1,55 - 1,27 (m, 4H).
[0983] N- ((6-etossichinolin-2-il)metil)-4-metossibutan-1-ammina (composto 13.2, schema 13)
[0986]
[0988] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E, partendo da 6-etossichinolin-2-carbaldeide 5.10 (1 eq, 80 mg, 0,40 mmol), 4-metossibutanl-ammina (1 eq, 41 mg, 0,40 mmol), triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,59 mmol, 337 mg) in diclorometano secco (0,3 M, 1,3 mL), senza aggiungere acido acetico. Il grezzo ? stato sottoposto direttamente alla reazione successiva senza ulteriori purificazioni. Caratterizzazione: Rt = 1,62 min; MS (ESI) m/z: 289,7 [M+H]<+>. Massa esatta: 288,1838. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.18 (d, J = 8.6 Hz, OH), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, OH), 7.38 - 7.28 (m, IH), 6.54 (s, IH) , 4.15 (q, J = 6.5 Hz, IH) .15 (q, J = 6,9 Hz 2H) , 3,89 (d, J = 34,8 Hz, IH) , 3,25 - 3,21 (m, 2H) , 2,60 2 , 52 (m, 2H) , 1,58 1,46 (m, 4H) , 1,40 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) . N- ( (6-etossichinolin-2-il)metil) -3 , 3 , 3-trifluoropropan-1-ainmina (composto 13.3, schema 13)
[0991]
[0993] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E, partendo dalla 6-etossichinolin-2-carbaldeide 5.10 (1 eq, 80 mg, 0.40 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-l-ammina cloridrato (1 eq, 60 mg, 0.40 mmol), sodio triacetossiboridruro (4 eq, 1,59 mmol, 337 mg) in diclorometano secco (0,3 M, 1,3 mL), senza aggiunta di acido acetico. Il grezzo ? stato sottoposto direttamente alla reazione successiva senza ulteriori purificazioni. Caratterizzazione: Rt = 1,91 min; MS (ESI) m/z: 299,9 [M+H]<+ >. Massa esatta: 298,1293. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.19 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, IH), 7.32 (d, J 2.8 Hz, IH).32 (d, J = 2,8 Hz, IH), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H) 3,93 (s, 2H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,49 - 2,36 (m, 2H) 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[0994] 4- ( ( (6-etossichinolin-2-il)metil) animino) butan-1-olo (composto 13.4, schema 13)
[0995]
[0997] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E, partendo da 6-etossichinolin-2-carbaldeide 5.10 (1 eq, 80 mg, 0,40 mmol), 4-aminobutan-1-olo (1 eq, 37 ?L, 0,40 mmol), triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,59 mmol, 337 mg) in diclorometano secco (0,3 M, 1,3 mL), senza aggiungere acido acetico. Il grezzo ? stato sottoposto direttamente alla reazione successiva senza ulteriori purificazioni. Caratterizzazione: Rt = 1,40 min; MS (ESI) m/z: 275,6 [M+H]<+>. Massa esatta: 274,1681. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.18 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.34 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.31 (d, J = 2..7 Hz, IH), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H) , 2.57 -2.51 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[0998] N-((6-etossichinolin-2-il)metil)butan-1-ammina (composto 13.5, schema 13)
[1001]
[1003] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E, partendo da 6-etossichinolin-2-carbaldeide 5.10 (1 eq, 80 mg, 0,40 mmol, 1 eq), butan-1-ammina (1 eq, 39 ?L, 0,40 mmol, 1 eq), sodio triacetossiboridruro (4 eq, 1,59 mmol, 337 mg) in diclorometano secco (0,3 M, 1,3 mL), senza aggiungere acido acetico. Il grezzo ? stato sottoposto direttamente alla reazione successiva senza ulteriori purificazioni. Caratterizzazione: Rt = 1,71 min; MS (ESI) m/z: 259,7 [M+H]<+>. Massa esatta: 258,1732. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.18 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, IH), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, IH), 4.15 (q, J = 7.0, 2.8 Hz, IH).15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,56 - 2,51 (m, 2H), 1,44 - 1,38 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 - 1,27 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[1004] (tert-butile ((lr,4r)-4-(((6-fluorochinolin-2-il)metil) animino)cicloesil)carbammato (Composto 13.6, Schema 13)
[1007]
[1009] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E, partendo da 6-fluorochinolin-2-carbaldeide 1.9 (100 mg, 0,57 mmol, 1 eq), 1-N-Boc-trans-1,4-cicloesildiammina (122 mg, 0,57 mmol, 1 eq), sodio triacetossiboridruro (4 eq, 2,28 mmol, 484 mg) in diclorometano secco (0,3 M, 2 mL), senza aggiungere acido acetico. Il grezzo ? stato sottoposto direttamente alla reazione successiva senza ulteriori purificazioni. Caratterizzazione: Rt = 1,78 min; MS (ESI) m/z: 374,6 [M+H]<+>. Massa esatta: 373,2166. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.29 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.64 - 7. 59 (m, IH), 7.59 (m, IH).59 (m, IH), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, IH) 3.98 (s, 2H), 3.65 - 3.58 m, IH) 2.36 - 2.1i m, 2H) 1.7! - 1.66 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.14 - 1.04 (m, 5H).
[1010] N- ((6-etossichinolin-2-il)metil)cicloesanammina (composto 13.7, schema 13)
[1013]
[1015] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da 6-etossichinolin-2-carbaldeide 5.10 (1 eq, 70 mg, 0,348 mmol), cicloesilammina (1 eq, 0,348 mmol, 40 pL), triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,39 mmol, 295 mg) in diclorometano secco (0,3 M, 1 mL), senza aggiungere acido acetico. La miscela di reazione ? stata agitata per 3 ore. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione per cromatografia su colonna (resa 95%, 94 mg, olio marrone). Caratterizzazione: Rt 1,89 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 285,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 284,1889. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.17 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, IH) 7.56 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.5 (s, 2H).95 (s, 2H), 2.46 2.35 (m, IH), 1.86 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.54 (s, IH), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 - 1.00 (m, 5H).
[1016] 2-(( (6-etossichinolin-2-il)metil)ammino )etan-1-olo (composto 13.8, schema 13)
[1019]
[1021] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da 6-etossichinolin-2-carbaldeide 5.10 (1 eq, 70 mg, 0,348 mmol), 2-amminoetan-1-olo (1 eq, 0,348 mmol, 21 pL), triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,39 mmol, 295 mg) in diclorometano secco (0,17 M, 2 mL), senza aggiungere acido acetico. La miscela di reazione ? stata agitata per 3 h. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione in cromatografia su colonna (resa quantitativa, 85 mg, olio giallo). Caratterizzazione: Rt 2,29 min, metodo polare, MS (ESI) m/z = 247,6 [M+H]<+ >. Massa esatta: 246,1368. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.19 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H).20 - 4.10 (m, 2H), 3.94 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (td, J = 7.0, 2.3 Hz, 3H).
[1022] N-((6-etossichinolin-2-il)metil) -2-metossietan-1-ammina (composto 13.9, schema 13)
[1025]
[1027] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da 6-etossichinolin-2-carbaldeide 5.10 (1 eq, 70 mg, 0,348 mmol), 2-metossietan-1-ammina (1 eq, 0,348 mmol, 30 pL), triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,39 mmol, 295 mg) in diclorometano secco (0,17 M, 2 mL), senza aggiungere acido acetico. La miscela di reazione ? stata agitata per 3 h. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione in cromatografia su colonna (resa quantitativa, 90 mg, olio giallo). Caratterizzazione: Rt 1,50 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 261,5 [M+H]<+>.Massa esatta: 260,1525. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.18 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, IH), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, IH), 4.5 (d, J = 2.8 Hz, IH).8 Hz, IH), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[1028] tert-butile (4-(((6-etossichinolin-2-il)metil)ammino )cicloesil)carbammato (composto 13.10, schema 13)
[1031]
[1033] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da 6-etossichinolin-2-carbaldeide 5.10 (1 eq, 70 mg, 0,348 mmol), tert-butile (4-aminocicloesil)carbammato (1 eq, 0,348 mmol, 75 mg), triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,39 mmol, 295 mg) in diclorometano secco (0,3 M, 1 mL), senza aggiungere acido acetico. La miscela di reazione ? stata agitata per 3 h. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione in cromatografia su colonna (resa quantitativa, 140 mg, solido arancione) . Caratterizzazione: Rt 1,99 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 400,3 [M+H]<+>. Massa esatta: 399.2522. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.17 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.65 (bs, IH), 4.15 (q, J = 7.5 Hz, IH).15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,18 (bs, IH), 2,35 - 2,26 (m, IH), 1,91 (bs, 2H), 1,75 (bs, 2H), 1,44-1,32 (m, 11 H), 1,09 (q, J = 9,1 Hz, 2H).
[1034] N-((6-etossichinolin-2-il)metil)benzo [d]tiazol-6-ammina (composto 13.11, schema 13)
[1037]
[1039] Alla soluzione di 6-etossichinolin-2-carbaldeide 5.10 (1 eq, 2,38 mmol, 500 mg) e di benzo[d]tiazol-6-ammina 6.1 (1 eq, 2,38 mmol, 373 mg) in etanolo assoluto (0,2 M, 12,4 mL) a temperatura ambiente, ? stato aggiunto acido acetico (2 eq, 4,96 mmol, 284 pL) e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. Successivamente, ? stata aggiunta lentamente a 0?C il boridruro di sodio (6 eq, 14,88 mmol, 562 mg) e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 4 ore. La miscela ? stata calmata con Na<2>CO<3 >acquoso saturo ed estratta con acetato di etile per tre volte. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 > anidro, filtrati ed evaporati. Il grezzo ? stato purificato mediante cromatografia su colonna su ossido di alluminio neutro { cicloesano/ i -propanolo da 100:0 a 90:10) per ottenere il composto titolato puro come solido giallastro schiumoso in resa del 90% (748 mg). Caratterizzazione: Rt 2,21 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 335,9 [M+H]<+>.Massa esatta: 335.1092. <J>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.89 (s, IH), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, IH), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, IH).32 (d, J = 2.8 Hz, IH), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, IH), 6.82 (t, J = 6.0 Hz, IH), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[1040] N-((6-fluorochinolin-2-il)metil) -N-(tiazol-5-metil) ciclopentanammina (composto 13.13, schema 13)
[1043]
[1045] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E utilizzando l'intermedio 13.1 (0,29 mmol, 1 eq), la tiazol-5-carbaldeide 13.12 (1 eq, 28 ?L, 0,29 mmol) l'acido acetico catalitico e il triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,14 mmol, 242 mg), in diclorometano secco (0,3 M, 1 mL). La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia flash su gel di silice (cicloesano/EtOAc 75:25) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio arancione (55,8 mg, resa 57%). Caratterizzazione: Rt = 1,49 min; MS (ESI) m/z: 342,6 [M+H]<+>. Massa esatta: 341,1362. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 8.97 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, IH), 7.77 (d, J = 0.9 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, IH).68 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, IH), 7.62 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 3.94 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.07 (p, J = 7.9 Hz, IH), 1.76 (s, 2H), 1.58 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.28 (m, 4H).
[1046] N- ((6-etossichinolin-2-il)metil)-4-metossi-N-(tiazol-5-metil) butan- 1 -aitimi na (composto 13.14 , schema 13)
[1049]
[1051] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E utilizzando l'intermedio 13.2 (1 eq, 0,40 mmol), la tiazol-5-carbaldeide 13.12 (39 ?L, 0,40 mmol), l'acido acetico catalitico e il triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,59 mmol, 337 mg), in diclorometano secco (0,3 M, 1,2 mL). La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. La purificazione per cromatografia flash su gel di silice (cicloesano/acetone 65:35) ha permesso di ottenere il composto puro titolato come olio marrone (39,8 mg, resa 26%). Caratterizzazione: Rt = 1,08 min; MS (ESI) m/ z : 386,7 [M+H]<+>. Massa esatta: 385,1824. ? NMR (400 MHz, DMS0-d6) ? 9.01 (d, J = 0.9 Hz, IH) , 8.21 (d, J = 8.5 Hz, IH) , 7.85 (d, J = 9.0 Hz, IH) , 7.79 (d, J = 0.9 Hz, IH) , 7.55 (d, J = 8.5 Hz, IH) , 7.34 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, IH) , 7.32 (d, J = 2.8 Hz, IH) .32 (d, J = 2.8 Hz, IH) , 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.13 (d, J = 0.5 Hz, 2H) , 3.5 (d, J = 0.5 Hz, 2H) .13 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 2,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 1,57 - 1,41 (m, 4H) , 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
[1052] N- ( (6-etossichinolin-2-il)metil) -3 , 3 , 3-trifluoro-N- (tiazol-5 -metil ) propan -1 -ammina (composto 13.15, schema 13)
[1055]
[1057] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E utilizzando l'intermedio 13.3 (1 eq, 0,084 mmol), la tiazol-5-carbaldeide 13.12 (1 eq, 8 ?L, 0,084 mmol), l'acido acetico catalitico e il triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 0,336 mmol, 7 8mg), in diclorometano secco (0,2 M, 650 ?L). La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia flash su gel di silice (cicloesano/acetone 60:40) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio giallo (18,8 mg, resa 57%). Caratterizzazione: Rt 2,42 min; MS (ESI) m/z: 396,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 395,1279. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.03 (s, IH), 8.22 (d J = 8.5 Hz, IH), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.83 (s, IH) 7.55 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, IH), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, IH).33 (d, J = 2,7 Hz, IH), 4,15 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,70 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 2H), 2,63 - 2,52 (m, IH), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[1058] 4-(( (6-etossichinolin-2-il)metil)(tiazol-5-metil)ammino ) butan-1-olo (composto 13.16, schema 13)
[1061]
[1063] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E utilizzando l'intermedio 13.4 (1 eq, 0,40 mmol), la tiazol-5-carbaldeide 13.12 (1 eq, 39 ?L, 0,40 mmol), l'acido acetico catalitico e la triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,59 mmol, 337 mg), in diclorometano secco (0,3 M, 1,2 mL) . La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. La purificazione per cromatografia flash su gel di silice (cicloesano/acetone 70:30) ha permesso di ottenere il composto puro come olio arancione (59,6 mg, resa 44%). Caratterizzazione: Rt = 0,57 min; MS (ESI) m/z: 372,5 [M+H]<+>. Massa esatta: 371,1667. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.01 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.79 (d, J = 0.1 Hz, IH).79 (d, J 0,9 Hz, IH) , 7,56 (d, J = 8,5 Hz, IH) , 7,34 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, IH) , 7,31 (d, J = 2.8 Hz, IH) , 4.36 (d, J = 5.7 Hz, IH), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.31 (q, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.51 (p, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
[1064] N- ( (6-etossichinolin-2-il)metil) -N- (tiazol-5-metil) butan-1-ainmina (composto 13.17, schema 13)
[1067]
[1069] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E utilizzando l'intermedio 13.5 (1 eq, 0,40 mmol), la tiazol-5-carbaldeide 13.12 (1 eq, 39 ?L, 0,40 mmol), l'acido acetico catalitico e il triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,59 mmol, 337 mg), in diclorometano secco (0,3 M, 1,2 mL). La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. La purificazione per cromatografia flash su gel di silice (cicloesano/acetone 65:35) ha permesso di ottenere il composto puro titolato come olio marrone (62,0 mg, resa 44%). Caratterizzazione: Rt = 1,58 min; MS (ESI) m/z: 356,7 [M+H]<+>. Massa esatta: 355,1718. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.01 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.79 (d, J = 0.0 Hz, IH).79 (d, J = 0,9 Hz, IH), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,34 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, IH), 7,31 (d, J = 2.8 Hz, IH), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.43 (t, J 7.1 Hz, 2H) , 1.50 - 1.42 (m, 2H) , 1.39 (t, J = 7.0 Hz 3H) , 1.23 (h, J = 7.3 Hz, 2H) , 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . tert-butile ( (lr,4r) -4- ( ( (6-fluorochinolin-2-il)metil) (tiazol-5-metil) animino) cicloesil) carbammato (Composto 13.18, Schema 13)
[1072]
[1074] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura generale E utilizzando l'intermedio 13.6 (1 eq, 0,57 mmol), la tiazol-5-carbaldeide 13.12 (1 eq, 56 ?L, 0,57 mmol), l'acido acetico catalitico e il triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,59 mmol, 337 mg), in diclorometano secco (0,3 M, 1,2 mL). La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. La purificazione per cromatografia flash su gel di silice (cicloesano/acetone 50:50) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio giallo (83,7 mg, resa 31%). Caratterizzazione: Rt = 1,40 min; MS (ESI) m/z: 471,7 [M+H]<+>. Massa esatta: 470,2152. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.01 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.79 (d, J = 0,9 Hz, IH), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,34 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, IH), 7,31 (d, J = 2.8 Hz, IH), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 -3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[1075] N- ((6-etossichinolin-2-il)metil)-N-(tiazol-5-metil) cicloesanammina (composto 13.19, schema 13)
[1078]
[1080] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da N- ( ( 6-etossichinolin-2-il)metil)cicloesanammina 13.7 (1 eq, 94 mg, 0,33 mmol), tiazol-5-carbaldeide 13.12 (1 eq, 0,33 mmol, 29 ?L), acido acetico catalitico e triacetossiboroidruro di sodio (4 eq, 1,32 mmol, 280 mg), in diclorometano secco (0,15 M, 2,2 mL). La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/acetato di etile da 100:0 a 80:20) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come polvere bianca in una resa del 56% (70 mg). Caratterizzazione: Rt 1,85 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 382,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 381.1875. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.94 (s, IH), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.9 (s, 2H).92 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.50-2.43 (m, IH, sovrapposto al segnale del solvente), 1.84 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.54 (s, IH), 1.43-1.27 (m, 5H), 1.10 (q, J = 10.9 Hz, 3H).
[1081] 2-(((6-etossichinolin-2-il)metil) (tiazol-5-metil)ammino ) etan-1-olo (composto 13.19, schema 13)
[1084]
[1086] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da 2-(((6-etossichinolin-2-il)metil)animino)etan-1-olo 13.8 (1 eq, 78 mg, 0,318 mmol), tiazol-5-carbaldeide 13.12 (1 eq, 0,318 mmol, 27 ?L), acido acetico catalitico e triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,272 mmol, 270 mg), in diclorometano secco (0,16 M, 2,0 mL). La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. Il grezzo ? stato purificato per cromatografia su gel di silice (diclorometano da 100:0 a 90:10). Il prodotto ? stato ulteriormente purificato mediante una seconda cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando come eluente cicloesano/i-propanolo da 100:0 a 90:10 per ottenere il composto titolato puro come olio giallo pallido in una resa del 27% (30 mg). Caratterizzazione: Rt 1,78 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 344,0 [M+H]<+>. Massa esatta: 343.1354. H NMR (400 MHz, DMSO) 59.02 (d, J= 0.7 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, IH), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, IH), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, IH).33 (d, J = 2,7 Hz, IH), 4,56 (t, J = 5,4 Hz, IH), 4,15 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H) , 3,86 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
[1087] N- ( (6-etossichinolin-2-il)metil) -2-metossi-N- (tiazol-5-metil) etan-1 -ammina (composto 13.21, schema 13)
[1090]
[1092] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da N- ((6-etossichinolin-2-il)metil)-2-metossietan-1-ammina 13.9 (1 eq, 70 mg, 0,269 mmol), tiazol-5-carbaldeide 13.12 (1 eq, 0,269 mmol, 23 ?L), acido acetico catalitico e triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 1,076 mmol, 228 mg), in diclorometano secco (0,14 M, 2,0 mL). La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. La purificazione per cromatografia su gel di silice (cicloesano/acetone da 80:20 a 60:40) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come olio giallo pallido in una resa del 59% (57 mg). Caratterizzazione: Rt 2,11 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 357,7 [M+H]<+ >. Massa esatta: 357.1511. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.02 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, IH), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, IH), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
[1093] tert-butile (4-(((6-etossichinolin-2-il)metil)(tiazol-5-metil)animino)cicloesile)carbammato (composto 13.22, Schema 13)
[1096]
[1098] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da tert-butile (4-(((6-etossichinolin-2-il)metil)ammino )cicloesil)carbammato 13.10 (1 eq, 140 mg, 0.348 mmol), tiazol-5-carbaldeide 13.12 (1 eq, 0.348 mmol, 30 ?L) , acido acetico catalitico e sodio triacetossiboridruro (4 eq, 1,32 mmol, 295 mg), in diclorometano secco (0,15 M, 2,3 mL). La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice ha permesso di ottenere il composto titolato puro come polvere bianca in una resa del 36% (63 mg). Caratterizzazione: Rt 1,85 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 497,3 [M+H]<+>. Massa esatta: 496.2508. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.94 (d, J = 0.7 Hz, IH), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 9.9 Hz, 2H).9 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.17 (s, IH), 2.52 (bs, IH, sovrapposto al segnale del solvente), 1.79 (bs, 4H), 1.47 (bs, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.04 (q, J = 12.4 Hz, 2H).
[1099] 2-(( (4-ammoniocicloesil)(tiazol-5-metil)ammonio)metil)-6-fluorochinolin-1-io cloruro (composto 13.24, schema 13)
[1102]
[1104] Il composto ? stato sintetizzato secondo la procedura generale 01 utilizzando l'intermedio 13.18 (1 eq, 22 mg, 0,048 mmol) in diossano (0,1 M, 500 ?L) e HC14M in diossano (8 eq, 0,389 mmol, 100 pL), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per 3 h. Il solvente ? stato evaporato per ottenere il composto desiderato come polvere gialla in resa quantitativa (37 mg). Caratterizzazione: Rt = 1,60 min; MS (ESI) m/z: 371,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 370,1627. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.01 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.79 (d, J = 0.0 Hz, IH).79 (d, J = 0,9 Hz, IH), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,34 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, IH), 7,31 (d, J = 2.8 Hz, IH), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[1105] N<1 >-((6-etossichinolin-2-il)metil)-N<1 >-(tiazol-5-ilmetil)-cicloesan-1,4-diammina (composto 13.25, schema 13)
[1106]
[1108] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura 01, partendo da tert-butile (4?(((6? etossichinolin-2-il)metil )(tiazol-5-ilmetil)ammino) cicloesil)carbammato 13.22 (1 eq, 63 mg, 0,126 mmol) sciolto in diossano (0,1, 1,3 mL) e HC14M in diossano (8 eq, 0,253 mL), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per 5h. Il sale cloridrico derivante dalla deprotezione ? risultato instabile. Dopo evaporazione del solvente, il grezzo ? stato sciolto in acetato di etile e lavato con una soluzione acquosa di NaOH 2M per ottenere l'ammina libera. Lo strato acquoso ? stato estratto con acetato di etile per tre volte. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2 >SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo/ammoniaca da 100:0:0 a 80:19:1) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio giallo in una resa del 42% (21 mg). Caratterizzazione: Rt 1,71 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 397,2 [M+H] <+>.Massa esatta: 396.1984. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.95 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.36 - 7.29 (m, 2H) , 4.15 (q, J 6.5 Hz, IH), 4.5 (q, J 6 .5 Hz, IH), 4.5 (q, J = 6.5 Hz, 1H).15 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,33 (IH sovrapposto al segnale D<2 >O), 2,50-2,45 (m, IH), 1,79 (d, J = 11,5 Hz, 4H), 1,51-1,37 (m, 5H), 0,93 (q, J = 11,8 Hz, 2H).
[1109] 1-(6-etossichinolin-2-il) -N- (tiazol-5-metil)metanammina (composto 14.2, schema 14)
[1112]
[1114] Alla soluzione di tiazol-5-ilmetanamminio cloruro 14.1 (1 eq, 500 mg, 3,33 mmol) in diclorometano secco (0,1 M, 33 mL) a temperatura ambiente, ? stata aggiunta trietilammina (2 eq, 6,66 mmol, 0,92 mL). ? stata osservata un'evoluzione di gas. La miscela ? stata agitata per 1 h per ottenere l'ammina libera, che ? stata fatta reagire con l'etossichinolin-2-carbaldeide 5.10 (1 eq, 0,33 mmol, 670 mg) e il triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 13,35 mmol, 2,82 g), senza aggiungere acido acetico, secondo la procedura E precedentemente descritta. La miscela di reazione ? stata agitata per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/acetone 70:30) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio marrone chiaro in una resa del 56% (564 mg). Caratterizzazione: Rt 1,64 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 300,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 299,1092. <1>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.02 - 8.95 (m, IH), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.76 (d, J = 1.1 Hz, IH) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, IH) .56 (d, J = 8,5 Hz, IH) , 7,39 - 7,30 (m, 2H) , 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,99 (d, J = 1,0 Hz, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . Acido 3- ( ( ( (6-etossichinolin-2-il)metil) (tiazol-5-metil) animino) propanoi co (composto 14.4, Schema 14)
[1117]
[1119] Alla soluzione di 1- (6-etossichinolin-2-il) -N- (tiazol-5-ilmetil)metanammina 14.2 (1 eq, 0,167 mmol, 50 mg) in acetonitrile secco (0,1 M, 1,7 mL), sono stati aggiunti l'acido 3-bromopropionico 14.3 (2 eq, 0,334 mmol, 51 mg) e la trietilammina (5 eq, 0,835 mmol, 116 ?L), e la miscela di reazione ? stata agitata a riflusso per 24 ore. Quindi sono stati aggiunti 2 eq di acido 3-bromopropionico (51 mg) e la miscela ? stata agitata a riflusso per altre 24 ore. La miscela ? stata lasciata raffreddare a temperatura ambiente ed essiccata sottovuoto per ottenere il grezzo, che ? stato purificato per cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 90:10). Il residuo ottenuto ? stato sciolto in i-propanolo per ottenere un precipitato bianco (bromuro di trietilammonio) che ? stato filtrato. Il filtrato ? stato essiccato per ottenere il prodotto puro titolato in una resa del 25% (12 mg). Caratterizzazione: Rt 1,51 min, metodo generico, MS (ESI) m/ z = 370, 4 [M-H] <~>, 372 , 2 [M+H] <+ >. Massa esatta : 371 . 1304 . ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.03 (s, IH), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.38 - 7. 30 (m, 2H), 7.30 (m, 2H).30 (m, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40 (t J = 6.9 Hz, 3H).
[1120] N-((6-etossichinolin-2-il)metil) -N-(tiazol-5-metil) ciclobutanammina (composto 14.5, schema 14)
[1123]
[1125] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da 1-(6-etossichinolin-2-il)-A7-(tiazol-5-ilmetil)metanammina 14.2 (1 eq, 50 mg, 0,168 mmol), ciclobutanone (1 eq, 0,168 mmol, 12,5 pL), acido acetico catalitico, sodio triacetossiboridruro (4 eq, 0,668 mmol, 141 mg) in diclorometano secco (0,1 M, 1,7 mL), agitando la miscela di reazione per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 100 a 70:30) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio trasparente in una resa del 51% (30 mg). Caratterizzazione: Rt 2,49 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 354,6 [M+H]<+>. Massa esatta: 353.1562. <!>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.00 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.76 (d, J = 0.0 Hz, IH).76 (d, J= 0,9 Hz, IH), 7,55 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, IH), 7,32 (d, J = 2.7 Hz, IH), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.23 - 3.10 (m, IH), 1.92 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 1.92 (q, J = 2.5 Hz, IH).9 Hz, 2H), 1.81 (tt, J = 11.1, 8.7 Hz, 2H), 1.55 (ddt, J = 18.4, 10.4, 7.6 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[1126] N-((6-etossichinolin-2-il)metil) -N-(tiazol-5-metil) tetraidrofuran-3-ammina (composto 14.6, schema 14)
[1129]
[1131] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da 1-(6-etossichinolin-2-il) -N-(tiazol-5-ilmetil)metanammina 14.2 (1 eq, 60 mg, 0.20 mmol), diidrofurano-3 (2H)-one (1 eq, 0.20 mmol, 15 pL), acido acetico catalitico, triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 0.80 mmol, 170 mg) in diclorometano secco (0,1 M, 2,0 mL), agitando la miscela di reazione per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 70:30 a 50:50) ha permesso di ottenere il composto puro titolato come olio giallastro in una resa del 53% (39 mg). Caratterizzazione: Rt 2,05 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 370,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 369.1511. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.00 (s, 1H), 8.21 (d, J 8.5 Hz, IH), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.80 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, IH), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, IH), 4. (q, J = 6.8 Hz, IH).15 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,90 - 3,77 (m, 3H), 3,72 - 3,61 (m, 2H), 3,56 (q, J = 8,0 Hz, IH), 2,01 (qd, J = 7,8, 3,9 Hz, IH), 1,93 - 1,80 (m, IH), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[1132] tert-butile 4- (((6-etossichinolin-2-il)metil)(tiazol-5-metil)animino)piperidin-l-carbossilato (composto 14.7, schema 14)
[1135]
[1137] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da 1-(6-etossichinolin-2-il)-N-(tiazol-5-ilmetil)metanammina 14.2 (1 eq, 60 mg, 0,20 mmol), tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato (1 eq, 0,20 mmol, 40 mg), acido acetico catalitico, triacetossiboroidruro di sodio (4 eq, 0,80 mmol, 170 mg) in diclorometano secco (0,1 M, 2,0 mL), agitando la miscela di reazione per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 80:20 a 50:50) ha permesso di ottenere il composto puro titolato come olio giallastro in una resa del 36% (35 mg). Caratterizzazione: Rt 2,60 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 483,4 [M+H]<+>. Massa esatta: 482.2352. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.75 (d, J = 0.9 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.34 (dd, J 9.1, 2.8 Hz, IH), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, IH), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J 18.8 Hz, 4H) 3.88 (s, 2H), 2.70 2.56 (m, 3H), 1.77 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.48-1.32 (m,14H). N- ((6-etossichinolin-2-il)metil)-N-(tiazol-5-metil)piperidin-4-ammina (composto 14.8, schema 14)
[1140]
[1142] Il composto titolato ? stato sintet izzato secondo la procedura 01, partendo dal tert-butile 4-(((6-etossichinolin-2-il )metil)(tiazol-5-ilmetil)ammino) piperidin-l-carbossilato 14.7 (1 eq, 30 mg, 0,062 mmol) sciolto in diossano (1 mL) e HCl 4M in diossano (8 eq, 0,12 mL), agitando la miscela di reazione a temperatura ambiente per 3h. Il sale cloridrico derivante dalla deprotezione ? risultato instabile. Dopo evaporazione del solvente, il grezzo ? stato sciolto in acetato di etile e lavato con una soluzione acquosa di NaOH 2M per ottenere 1'ammina libera. Lo strato acquoso ? stato estratto con acetato di etile per tre volte. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2 >SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo/ammoniaca da 100:0:0 a 80:19:1) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come polvere bianca in una resa del 42% (10 mg). Caratterizzazione: Rt 1,71 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 383,2 [M+H]<H>-. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.95 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.34 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, IH), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, IH), 4.15 (q, J = 6.0 Hz, IH), 7.15 (q, J = 6.0 Hz, IH), 7.15 (q, J = 6.0 Hz, IH).15 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,02 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 2,64 - 2,54 (m, IH), 2,40 (t, J = 12,1 Hz, 2H).40 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[1143] tert-butile 1- (((6-etossichinolin-2-il)metil)(tiazol-5-metil) amminoo) -2-azaspiro [3.5 ] nonano-2-carbossilato (composto 14 . 9 , Schema 14 )
[1146]
[1148] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da 1-(6-etossichinolin-2-il)-N-(tiazol-5-ilmetil)metanammina 14.2 (1 eq, 60 mg, 0.20 mmol), spiro [3.5]nonan-7-one (1 eq, 0.20 mmol, 48 mg), acido acetico catalitico, sodio triacetossiboridruro (4 eq, 0.80 mmol, 170 mg) in diclorometano secco (0,1 M, 2,0 mL), agitando la miscela di reazione per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 80:20 a 50:50) ha permesso di ottenere il composto puro titolato come olio giallastro in una resa del 34% (35 mg). Caratterizzazione: Rt 1,84 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 523,3 [M+H]<+>. Massa esatta: 522.2665. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.95 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, IH), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, IH), 4. (t, J = 6.0 Hz, IH).14 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,42 (s, IH), 1,84 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,45-1,21 (m, 16 H).
[1149] N- ((6-etossichinolin-2-il)metil)-N-(tiazol-5-metil)-2-azaspiro [3.5]nonan-7-aitimina (composto 14.10, schema 14)
[1152]
[1154] Il prodotto titolato ? stato sintetizzato a partire da tert butile 7- (((6-etossichinolin-2-il)metil)(tiazol-5-metil) ammino)-2-azaspiro [3.5]nonano-2-carbossilato 14.9 (1 eq, 0,067 mmol, 35 mg) disciolto in una miscela secca diclorometano/acido trifluoroacetico 10:1 (2 mL), e agitando la miscela di reazione per 2h. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo/ammoniaca da 100:0:0 a 80:19:1) ha permesso di ottenere il composto puro titolato come solido bianco schiumoso in una resa del 70% (20 mg). Caratterizzazione: Rt 1,86 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 423,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 422.2140. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.94 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.9 (s, 2H).84 (s, 2H), NH sovrapposto al segnale D? 0, 3.24 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.41 (t, J = 10.2 Hz, IH), 1.97 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.5 (s, 2H).5 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 12.8 Hz, 2H).
[1155] N- ((6-etossichinolin-2-il)metil)-N-(tiazol-5-metil)-1,4-diossaspiro [4.5]decan-8-ammina (composto 15.1, schema 15)
[1158]
[1160] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura E, partendo da 1-(6-etossichinolin-2-il)-A7-(tiazol-5-ilmetil)metanammina 14.2 (1 eq, 60 mg, 0,2 mmol) sciolta in diclorometano secco (0. M, 2 mL) , 1,4-diossaspiro [4,5]decan-8-one 6.2 (1 eq, 0,2 mmol, 31 mg), acido acetico catalitico, triacetossiboridruro di sodio (4 eq, 0,8 mmol, 170 mg), agitando la miscela di reazione per una notte. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 80:20 a 50:50) ha permesso di ottenere il composto puro titolato come olio giallo in una resa del 49% (43 mg). Caratterizzazione: Rt 1,09 min, metodo apolare, MS (ESI) m/z = 440,3 [M+H]<+>. Massa esatta: 439.1930. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.94 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.75 (d, J = 0.1 Hz, IH).75 (d, J = 0,9 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7.34 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, IH), 7.30 (d, J = 2,7 Hz, IH), 4.15 (q, J = 6,5 Hz, IH).15 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,82 (dt, J = 9,7, 4,8 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 11,4 Hz, IH), 1.79 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,59 (q, J = 13,1 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 6,1 Hz, 5H).
[1161] 4-(((6-etossichinolin-2-il)metil) (tiazol-5-metil)ammino ) cicloesan-1-one (composto 15.2, schema 15)
[1164]
[1166] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura P, partendo da N- ((6-etossichinolin-2-il)metil)-N-(tiazol-5-ilmetil)-1,4-diossaspiro [4.5]decan-8-ammina 15.1 (1 eq, 43 mg, 0,098 mmol) in DCM/TFA (4:1, 2 mL) e acqua (50 pL), agitando la miscela a temperatura ambiente per una notte. Il composto ? stato ottenuto puro senza purificazione per cromatografia su colonna (resa quantitativa, 38 mg, olio giallo pallido). Caratterizzazione: Rt 2,07 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 396,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 395.1667. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.96 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz,, IH), 7.79 (d, J = 0.0 Hz, IH).79 (d, J = 0,9 Hz, IH), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,34 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, IH), 7,32 (d, J = 2.7 Hz, IH), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.03 (t, J = 11.2 Hz, IH), 2.36 (td, J = 14.0, 5.7 Hz, 2H).0, 5.7 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.06 (bs, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
[1167] 4-(((6-etossichinolin-2-il)metil) (tiazol-5-metil)ammino) cicloesan-1-olo (composto 15.3, schema 15)
[1170]
[1172] Il composto ? stato sintetizzato secondo la procedura Q, partendo da 4- (((6-etossichinolin-2-il)metil)(tiazol-5-ilmetil)ammino)cicloesan-1-one 15.2 (1 eq, 0,096 mmol, 38 mg), boroidruro di sodio (2 eq, 0,192 mmol, 7 mg) in metanolo secco (2 mL), agitando la miscela per Ih. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano/metanolo da 100:0 a 80:20) ha permesso di ottenere il prodotto puro in una resa del 63% (24 mg). Caratterizzazione: Rt 1,92 min, metodo generico, MS (ESI) m/z = 398,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 397.1824. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.00 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, IH) 7.89 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.80 (d, J = 0.1 Hz. IH).80 (d, J = 0,9 Hz, IH), 7.64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7.39 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, IH), 7.35 (d, J = 2,8 Hz, IH), 4. (d, J = 4,5 Hz, IH).54 (d, J = 4,5 Hz, IH), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,42 - 3,36 (segnale sovrapposto a D20, IH), 2,54 - 2,43 (m, IH), 1,94 - 1,77 (m, 4H), 1,51-1,28 (m, 5H), 1,16 - 1,01 (m, 2H).
[1173] N-cicloesil-N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)-1,2,3-tiadiazolo-4-carbossamide (composto 16.1, schema 16)
[1176]
[1178] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura W, partendo da N-((6-fluorochinolin-2-il)metil)cicloesanammina 1.15 (0.33 mmol, 1.0 eq, 78 mg), acido 1,2,3-tiadiazolo-4-carbossilico (1.1 eq, 0.36 mmol, 47 mg) in acetonitrile secco (0.1 M, 3.3 mL), HATU (1.1 eq, 0.36 mmol, 137 mg).1 eq, 0,36 mmol, 47 mg) in acetonitrile secco (0,1 M, 3,3 mL), HATU (1,1 eq, 0,36 mmol, 137 mg), N,N-diisopropiletilammina (2,0 eq, 0,66 mmol, 115 ?L). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (esano/i-PrOH da 100:0 a 80:20) ha permesso di ottenere il prodotto titolato puro come olio marrone chiaro in una resa del 66% (80 mg). Caratterizzazione: MS (ESI) m/z 371,2 [M+H]<+ >. Massa esatta: 370.1264. ? NMR (400 MHz DMSO) ? 9.67 (s, IH), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.82 - 7.76 (m, IH), 7.67 (td, J = 9.5, 3.8 Hz, IH), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, IH), 4.99 (d, J = 9.5 Hz, IH).99 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 11,8 Hz, IH), 1,81 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,71 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 2H), 1,30 (d, J = 12,7 Hz, IH), 1,05 (d, J = 12,7 Hz, 3H).
[1179] N-clcloesll-N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)tiazol-5-carbossamide (composto 16.2, schema 16)
[1182]
[1184] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura W, partendo da A/-((6-fluorochinolin-2-il)metil)cicloesanammina 1.15 (0.33 mmol, 1.0 eq, 78 mg), acido tiazolico-5-carbossilico (1.1 eq, 0.36 mmol, 46 mg) in acetonitrile secco (0.1 M, 3.3 mL), HATU (1.1 eq, 0.36 mmol, 137 mg), N, N-dii sopropiletilammina (2,0 eq, 0,66 mmol, 115 pL). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice ( esano/i -PrOH da 100:0 a 80:20) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come olio marrone chiaro in una resa del 45% (55 mg). Caratterizzazione: MS (ESI) m/z = 370,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 369.1311. H NMR (400 MHz, DMSO) ? 9.18 (bs, IH), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.20 (s, IH), 8.02 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.77 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.65 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.52 (d, J = 8.9, 2.9 Hz, IH).52 (d, J = 8.6 Hz, IH), 4.92 (s, 2H), 3.30 (segnale sovrapposto a D<2 >O, IH), 1.83 - 1.62 (m, 4H), 1.52 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.11 - 0.96 (m, IH).
[1185] N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)-N-(tiazol-5-metil) cicloesanammina (composto 16.3, schema 16)
[1188]
[1190] II composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura N, partendo da N-((6-fluorochinolin-2-il)metil)cicloesanammina 1.15 (0,33 mmol, 1,0 eq, 85 mg) in acetonitrile secco (0,1 M, 3,3 mL), 5-(clorometil)tiazolo (1,05 eq, 0,346 mmol), carbonato di potassio (2,5 eq, 0,825 mmol, 114 mg). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (esano/i-propanolo da 100:0 a 90:10) ha permesso di ottenere il composto titolato puro come polvere cristallina bianca in una resa del 60% (70 mg). Caratterizzazione: MS (ESI) m/z = 356,2 [M+H]+.Massa esatta: 355.1518. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.93 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.62 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 3.91 (d, J = 7.9, 2.9 Hz, IH).91 (d, J = 7,7 Hz, 4H), 2,43-2,50 (m, IH, sovrapposto al segnale del solvente), 1,84 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,71 (s, 2H), 1,54 (s, 1H), 1,38 1,27 (m, 2H), 1,13 1,04 (m, 3H).
[1191] N- ((2-clorotiazol-5-il)metil) -N- ((6-fluorochinolin-2-il) metil)cicloesanammina (composto 16.4, schema 16)
[1194]
[1196] Il composto titolato ? stato sintetizzato secondo la procedura N, partendo dalla N-((6-fluorochinolin-2-il)metil)cicloesanammina 1.15b (1.94 mmol, 1.0 eq, 500 mg) in acetonitrile secco (0,1 M, 19,4 mL) , 2-cloro-5-(clorometil)tiazolo (1,05 eq, 2,04 mmol, 348 mg), carbonato di potassio (2,5 eq, 4,85 mmol, 670 mg). La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (esano/i-PrOH da 100:0 a 80:20) ha permesso di ottenere il composto puro come polvere bianca cristallina (600 mg, 80%). Caratterizzazione: MS (ESI) m/z = 390.2, 392.0 [M+H]<+>. Massa esatta: 389.1129. ? NMR (400 MHz, DMSO) ? 8.33 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.65 - 7.59 (m, IH), 7.50 (s, IH), 3.92 (s, 2H), 3.50 (s, IH).92 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.53 (IH, segnale sovrapposto al segnale del solvente), 1.83 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.54 (s, IH), 1.33 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 17.6 Hz, 3H).
[1197] N- ((2-((difenilmetilene)animino)tiazol-5-il)metil) -N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)cicloesanammina (composto 17.2, schema 17)
[1200]
[1202] Alla miscela di N- ((2-clorotiazol-5-il)metil)-N-((6-fluorochinolin-2-il ) metil)cicloesanammina 16.4 (250 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq), difenilmetanimina 17.1 (1.05 eq, 0.672 mmol, 122 mg) e CS<2>CO<3 >(1.5 eq, 0.96 mmol, 313 mg) in 1.4-diossano secco (0.1 M, 6.4 mL) a temperatura ambiente in atmosfera inerte, Pd<2>dba<3 >(0.12 eq, 0,076 mmol, 70 mg) e XantPhos (0,2 eq, 0,12 mmol, 70 mg) e la miscela di reazione ? stata agitata a 95<?>C per una notte. La miscela di reazione ? stata evaporata e spenta con una soluzione acquosa satura di Na<2>CO<3>. La miscela ? stata estratta tre volte con diclorometano . Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. Il grezzo ? stato purificato su gel di silice utilizzando come eluente esano/acetone da 100:0 a 60:40 per ottenere il composto come solido bianco sporco in una resa del 37% (125 mg). Caratterizzazione: solo LMCS, MS (ESI) m/z = 535,1 [M+H]+. Massa esatta: 534.2253.
[1203] 2- ((((2-ammoniotiazol-5-il)metil)(cicloesil)ammonio) metil)-6-fluorochinolin-1-io cloruro (composto 17.4, Schema 17)
[1206]
[1208] Alla soluzione di N- ((2-((difenilmetilene)ammino)tiazol-5-il)metil) -N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)cicloesanammina (145 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq) in 1,4-diossano (0,06 M, 5 mL) ? stato aggiunto HC1 aq concentrato (1 ml) e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora. I solventi sono stati evaporati e il residuo risultante ? stato triturato con etere per formare un precipitato, che ? stato filtrato e lavato accuratamente con acetonitrile ed etere per ottenere il composto titolato puro come solido bianco in una resa del 70% (90 mg). Caratterizzazione: MS (ESI) m/z = 371.2 [M+H]<+ >. Massa esatta: 370.1627. H NMR (400 MHz, CD<3 >OD) ? 8.39 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.25 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, IH), 7.69 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.67 (t, J = 12.1 Hz, IH), 3.67 (t, J = 12.1 Hz, IH), 3.5 (s, 2H).1 Hz, IH), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, IH), 2.28 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 3H), 1.49 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 13.3 Hz, IH), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, IH). N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil)-N-((2-metossitiazol-5-il)metil)cicloesanammina (composto 17.3, schema 17)
[1209]
[1211] Alla soluzione di N- ((2-clorotiazol-5-il)metil)-N-((6-fluorochinolin-2-il)metil )cicloesanammina 16.4 (165 mg, 0,42 mmol, 1,0 eq), in dimetilsolfossido secco (0,1 M, 4,2 mL) a temperatura ambiente, ? stato aggiunto metossido di sodio (3 eq, 0,126 mmol, 170 mg) e la miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 3 giorni. La miscela di reazione ? stata cautamente spenta con acqua. La miscela ? stata estratta tre volte con acetato di etile. Gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na<2>SO<4 >anidro, filtrati ed evaporati. Il grezzo ? stato purificato su gel di silice utilizzando esano/acetone da 90:10 a 60:40 per ottenere il composto come solido bianco in una resa del 37% (60 mg). Caratterizzazione: MS (ESI) m/z = 386,2 [M+H]<+>. Massa esatta: 385.1624. H NMR (400 MHz, dmso) ? 8.31 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, IH), 7.73 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, IH).4, 2.9 Hz, IH), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.62 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, IH), 7.00 (s, IH), 3.92 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.00 (s, 3H).8 Hz, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.48 (IH, sovrapposto al segnale del solvente), 1.80 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.53 (s, IH), 1.28 (dd, J = 26.4, 15.1 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 11.2 Hz, 3H).
[1212] 2-((cicloesil ((2-idrossitiazol-5-il)metil)ammonio)metil)-6 fluorochinolin-1-io cloruro (composto 17.5, schema 17)
[1215]
[1217] Alla soluzione di N- ((6-fluorochinolin-2-il)metil) -N- ((2-metossitiazol-5-il)metil )cicloesanammina 17.3 (30 mg, 0,078 mmol, 1,0 eq) in 1,4-diossano (5 ml), ? stato aggiunto HCl acquoso concentrato (0,05 ml) e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per una notte. I solventi sono stati evaporati e il residuo risultante ? stato triturato con etere per ottenere un precipitato, che ? stato filtrato e lavato accuratamente con acetonitrile ed etere per ottenere il composto come solido giallo in resa del 64% (22 mg). Caratterizzazione: MS (ESI) m/z = 372,1 [M+H]<+>.Massa esatta: 371.1468. <1>H NMR (400 MHz, DMSO) ? 11.24 (s, IH), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.13 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, IH), 7.85 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, IH), 7.76 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.14 - 7.10 (m, IH), 4.69 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.50 (IH sovrapposto al segnale del solvente) 2.16 -2.05 (m, 2H), 1.83 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 1.37-1.21 (m, 2H), 1.19 (t, J = 12.2 Hz, IH).
[1218] Dati biologici
[1219] Saggio di influsso di Cl<- >fluorescente in cellule HEK.
[1220] Coltura e trasfezione di cellule HEK. Le cellule HEK293T sono state coltivate e trasfettate come descritto in
[1221] Chem 2020. In breve, le cellule sono state mantenute in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) integrato con 10% di siero bovino fetale, 1% di L-glutammina, 100 U/ml di penicillina e 100 ?g/ml di streptomicina, a 37 ?C in un'atmosfera umidificata al 5% di CO<2>. Per eseguire il saggio di influsso di Cl-, 3 milioni di cellule HEK293T sono state piastrate in un piatto di coltura cellulare da 10 cm e trasfettate con una miscela di trasfezione comprendente 5 mi di DMEM, 4 mi di Opti-MEM, 8 ?g di plasmide mbYFPQS (Addgene #80742), 8 pg di plasmide PRK-NKCC1 o plasmide PRK vuoto come controllo mock e 32 ul di Lipofectamin 2000. Dopo 4 ore, le cellule sono state raccolte e piastrate in piastre a 96 pozzetti a pareti nere e fondo trasparente a una densit? di 2,5x10<4>. Dopo 48 ore, le cellule sono state utilizzate per il saggio. Tutti i reagenti sono stati acquistati da , se non diversamente specificato.
[1222] Saggio per la misura dell'influsso di Cl<- >in cellule HEK. Il saggio ? stato eseguito come descritto in protocolli presenti in letteratura (
[1223] J. Med. Chem 2021). In breve, le cellule trasfettate sono state trattate con DMSO (come controllo negativo) o con diverse concentrazioni (10 o 50 pM) del composto target in 200 pl/pozzetto di una soluzione ipotonica priva di Cl<- >(67.
[1224] 5 mM Na<+ >Gluconato, 2,5mM K<+ >Gluconato, 15mM HEPES pH 7,4, 5 mM Glucosio, ImM Na<2>HPO<4>, 1 mM NaH<2>PO<4>, 1 mM MgS0<4>, 1 mM CaSO<4>) e incubate per 30 minuti. Quindi, le piastre sono state caricate in un lettore multipiastra Tecan Spark dotato di un sistema automatico di iniettori di liquidi ed ? stata misurata la fluorescenza di mbYFPQS sensibile al Cl-(eccitazione 485 nm ed emissione 535 nm). Per ogni pozzetto, la fluorescenza ? stata registrata per 20 s di linea di base e poi per 60 s dopo l'applicazione di una soluzione di NaCl (concentrazione finale di 74 mM nel pozzetto di saggio). La fluorescenza di mbYFPQS ? inversamente correlata alla concentrazione intracellulare di Cl-, pertanto l'influsso di cloruro nelle cellule causa una diminuzione della fluorescenza di mbYFPQS. Per l'analisi dei dati, il valore di fluorescenza ? stato normalizzato per ogni punto temporale alla media del valore di fluorescenza dei primi 20 s della linea di base (AF/FO) e la diminuzione della fluorescenza all'applicazione di NaCl ? stata espressa come media degli ultimi 10 s dei valori di fluorescenza normalizzati. Inoltre, per ogni piastra, per isolare il solo contributo di NKCC1 nelle variazioni di Cl-, il valore degli ultimi 10 s dei valori normalizzati AF/FO ottenuti da cellule mock (sia di controllo che trattate) ? stato sottratto dai rispettivi valori AF/F0 ottenuti dalle cellule NKCCl-transfettate. ? stata quindi calcolata la percentuale della diminuzione della fluorescenza normalizzata rispetto al controllo DMSO, e di conseguenza la percentuale di inibizione (100 - % della diminuzione della fluorescenza).
[1225] I risultati sono riportati nella tabella 1.
[1226] Tabella 1
[1227]
[1228]
[1229]
[1230]
[1231]
[1232]
[1233]
[1234]
[1235]

Claims (11)

1. RIVENDICAZIONI
1.- Composto di formula (I
o suoi sali, zwitterioni, enantioneri, diastereoisomeri, isomeri geometrici, solvati e tautomeri farmaceuticamente accettabili in cui:
R1 ? scelto nel gruppo costituito da H, C<1>-C<6 >alchile, C<1>-C6 aloalchile, alogeno, -O-C1-C6alchile, -O-C<4>-C<10 >cicloalchile opzionalmente sostituito con un C<1>-C<6 >alchile, -O-C1-C6 aloalchile, -NH<2>, -NH-C1-C6 alchile, -NH-C4-C10 eterocicloalchile, -N-di-C1-C6 alchile, -NHSO<2>-C<1>-C6 alchile, -NHC (=O)C1-C6 alchile, -NHC(=O)C<3>-C<6 >cicloalchile;
R<2 >? scelto nel gruppo costituito da H, OH, alogeno, -O-C<1>-C<6 >alchile opzionalmente sostituito con un sostituente Re,
R3 ? scelto nel gruppo costituito da H, C<1>-C<4 >alchile opzionalmente sostituito con un sostituente R<7>, fenile opzionalmente sostituito con un sostituente R<8>, C<6>-C<10 >eterociclo aromatico monociclico o biciclico avente 1 o 2 eteroatomi, C(=O) C<5>-C<10 >eterociclo aromatico monociclico avente 1 o 2 eteroatomi;
R<4 >? scelto nel gruppo costituito da H,
- C1-C<6 >alchile lineare o ramificato opzionalmente sostituito con almeno un sostituente scelto nel gruppo costituito da C3-C6 cicloalchile, OH, -O-C<1>-C6 alchile, alogeno, COOH;
- C<3>-C<6 >cicloalchile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, NH<2>, -NHC(=0)C1-C6 alchile;
- C<3>-C<10 >eterocicloalchile monociclico o biciclico comprendente 1 o 2 eteroatomi opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da C<1>-C6 alchile lineare o ramificato - C<6>-C<10 >eterobicicloalchile spiro-legato comprendete uno o due eteroatomi;
o R<3 >e FU presi insieme con l'azoto al quale sono legati formano un ciclo avente formula
dove R<a>, Rb, Rc, Rd, Re e R<f >sono indipendentemente selezionati nel gruppo costituito da H, alogeno, C<1>-C<3 >aloalchile, OH, -C(=O)NH-Rg dove Rg ? scelto nel gruppo costituito da
fenile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da alogeno, -O-C1
Cealchile, -SO<2>NH<2>, -SO<2>NH-C1-C<6>alchile, -SO<2>N (C1-C<6>alchile ) <2>, CN, C (=O) NH<2 >;
- Ci-Cioeterociclo aromatico monociclico o biciclico ; R<6 >? scelto nel gruppo costituito da fenile, fluorofenile, pirazina;
R<7 >? scelto nel gruppo costituito da C<3>-C<6 >cicloalchile, C<4>-C<6 >eterocicloalchile comprendente un eteroatomo selezionato tra N e 0, fenile opzionalmente sostituito con almeno un sostituente R9, C<5>-C<10 >eterociclo aromatico monociclico o biciclico avente da 1 a 4 eteroatomi opzionalmente sostituito con almeno un sostituente R9;
Re? scelto nel gruppo costituito da CONH<2>, CN, alogeno, OH, metossi, CF3, C<1>-C<4 >alchile, NH<2>;
Rg ? scelto nel gruppo costituito da C<1>-C<6 >alchile lineare o ramificato, alogeno, NH<2>, OH, -O-C1-C<4>alchile, fenile.
2.- Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che:
R1 ? scelto nel gruppo costituito da C<1>-C<4 >alchile, Ci-C<4 >fluoroalchile, alogeno, -O-C<1>-C3 alchile, -O-C<1>-C3 aloalchile, -NH<2>, -NH-C<1>-C3 alchile, -N-di-C1-C3 alchile, -NHSO<2>-C<1>-C<4 >alchile, -NHC(=O)C<1>-C3 alchile, -NHC(=O)C<3>-C<6 >cicloalchile;
R<2 >? scelto nel gruppo costituito da H, alogeno, -O-C1-C<4 >alchile opzionalmente sostituito con un sostituente R<6>,?
R3 ? scelto nel gruppo costituito da H, C<1>-C<4 >alchile opzionalmente sostituito con un sostituente R<7>, fenile opzionalmente sostituito con un sostituente R8, C<6>-C<10 >eterociclo aromatico monociclico o biciclico avente 1 o 2 eteroatomi, C (=O)C<5>-C<6 >eterociclo aromatico monociclico avente 1 o 2 eteroatomi,
R<4 >? scelto nel gruppo costituito da H,
- C<1>-C<4 >alchile lineare o ramificato opzionalmente sostituito con almeno un sostituente scelto nel gruppo costituito da C3-C6 cicloalchile, OH, -O-C<1>-C3 alchile, alogeno, COOH;
- C<4>-C<6 >cicloalchile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, N?, -NHC(=0)C<1>-C<3 >alchile;
- C<4>-C<10 >eterocicloalchile monociclico o biciclico comprendente un eteroatomo e opzionalmente sostituito con un C<1>-C<4 >alchile lineare o ramificato; - C<6>-C<10 >eterobicicloalchile spiro-legato comprendete uno o due eteroatomi;
R<6 >? scelto nel gruppo costituito da fenile, fluorofenile, pirazina;
R7 ? scelto nel gruppo costituito da C5-C<10 >eterociclo aromatico monociclico o biciclico avente da 1 a 3 eteroatomi opzionalmente sostituito con almeno un sostituente R9;
R8? scelto nel gruppo costituito da CONH<2>, CN;
R9 ? scelto nel gruppo costituito da alogeno, N?, OH, -O-C<1>-C<4>alchile, fenile.
3.- Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che:
R1 ? scelto nel gruppo costituito da C<1>-C<4 >alchile, Ci-C<3 >aloalchile, alogeno, -NHSO<2>-C<1>-C<4 >alchile, -NHC(=O)C<1>-C3 alchile, -NHC(=0)C3-C6 cicloalchile;
R<2 >? scelto nel gruppo costituito da H, -O-C<1>-C<4 >alchile opzionalmente sostituito con un sostituente R<6>,?
R<3 >e R<4 >presi insieme con l'azoto al quale sono legati formano un ciclo avente formula
dove R<a>, Rb, Rc, Rd, Re e R<f >sono indipendentemente selezionati nel gruppo costituito da H, alogeno, OH, C(=O)NH-Rg dove Rg ? scelto nel gruppo costituito da:
fenile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da alogeno, -0-Ci-C6alchile, -SO<2>NH<2>,
C<6>alchile)<2>, CN, -C(=O)NH<2>;
- -C<3>-C<10 >eterociclo aromatico monociclico o biciclico; R<6 >? scelto nel gruppo costituito da fenile, fluorofenile, pirazina.
4.- Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni
1 o 2, caratterizzato dal fatto che:
R<7 >? scelto nel gruppo costituito da ossazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente R9; ossadiazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente R9; chinolina opzionalmente sostituito con almeno un sostituente R9; tiazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente R9; isossazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente R9.
5.- Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 2, caratterizzato dal fatto che:
R<4 >? scelto nel gruppo costituito da:
- C<1>-C<4 >alchile lineare opzionalmente sostituito con almeno un sostituente scelto nel gruppo costituito da C3-C6 cicloalchile, OH, -O-C<1>-C3 alchile, alogeno, COOH;
- C<4>-C<6 >cicloalchile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, NH<2>, -NHC(=O)C<1>-C<3 >alchile;
- C<4>-C<10 >eterocicloalchile monociclico o biciclico comprendente un eteroatomo selezionato tra N e O opzionalmente sostituito con un C<1>-C<4 >alchile lineare o ramificato;
- C10 eterobicicloalchile spiro-legato comprendente un atomo di azoto.
6.- Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni
precedenti, caratterizzato dal fatto che:
R1 ? scelto nel gruppo costituito da butile, trifluorometile, fluoro, metossile, etossile, -O-CF<3>, NHC(=O)CH<3>, -NHC (=O)etile, -NHC(=0)cicloesile, -NHSO<2>-butile, N (CH3)<2>;
R<2 >? scelto nel gruppo costituito da H, cloro, etossile, metossile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da fenile, fluorofenile, pirazina;
R<3 >? scelto nel gruppo costituito da H, metile opzionalmente sostituito con un sostituente R<7>, fenile opzionalmente sostituito con un sostituente R8, benzotiazolo, benzoimidazolo, benzossazolo, piridina, pirimidina, tiazolo, tiofene, chinossalina, chinazolina, 2-benzossazolinone, 3,4-diidro-1,4-benzossazin-2-one,
R<4 >? scelto nel gruppo costituito da metile sostituito con ciclopropile; etile sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, COOH, OCH<3 >e CF<3>; butile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, e OCH<3>; cicloesile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da OH, NH<2 >e -NHC(=O)CH3; ciclopentile ; ciclobutile;
piperidina opzionalmente sostituita con un sostituente scelto nel gruppo costituito da metile, isopropile, isobutile, butile; tetraidropirano; tetraidrofurano; ossetano; pirrolidina; azepano; 8-azabiciclo[3.2.1]ottano; 2-azaspiro [3.5]nonano; aziridina; azetidina; pirrolidina; imidazolina; pirazolina; piperidina; azocane;
o R<3 >e R<4 >presi insieme con l'azoto al quale sono legati formano un ciclo avente formula
dove R<a>, Rb, Rc, Rd, Re e R<f >sono indipendentemente selezionati nel gruppo costituito da H, fluoro, OH, C(=O)NH-Rg dove Rg ? scelto nel gruppo costituito da:
fenile opzionalmente sostituito con un sostituente scelto nel gruppo costituito da fluoro, OCH<3>, SO<2>N(CH<3>)<2>, CN, -C(=O)NH<2>;
- piridina;
- benzotiazolo;
- benzoimidazolo;
- benzossazolo;
- pirimidina;
- tiazolo;
- ossazolo;
tiofene;
chinossalina;
- chinazolina;
R.<6 >? scelto nel gruppo costituito da fenile, fluorofenile, pirazina;
R<7 >? scelto nel gruppo costituito da ossazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg; 1,3,4-ossadiazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg; 1,2,4-ossadiazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg; chinolina opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg; tiazolo opzionalmente sostituito con almeno un sostituente Rg;
Re ? scelto nel gruppo costituito da C(=O)NH<2 >e CN; Rg ? scelto nel gruppo costituito da fenile, fluoro, cloro, NH<2>, OH, OCH<3>.
7.- Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti selezionato nel gruppo costituito da:
8.- Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 per l'uso come medicamento.
9.- Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 per l'uso nella prevenzione o nel trattamento di un disturbo associato alla trasmissione GABAergica depolarizzante .
10.- Composto per l'uso secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che detto disturbo associato alla trasmissione GABAergica depolarizzante ? selezionato nel gruppo costituito da autismo idiopatico, sindrome di Rett, sindrome dell'X fragile, sindrome di Asperger, sindrome di DiGeorge, sindrome di Angelman, duplicazione 15qll.2, Complesso della sclerosi tuberosa, sindrome di Down, disturbo ossessivo compulsivo, Sindrome di Prader-Willi,
schizofrenia, comportamenti di tipo depressivo, disturbo da deficit di attenzione e iperattivit?, privazione del sonno, polimicrogiria, displasia corticale focale, deficit di succinico semialdeide deidrogenasi, Sindrome di Dravet, crisi epilettiche neonatali, epilessia del lobo temporale, lesioni cerebrali traumatiche, lesioni del midollo spinale, lesioni dei nervi periferici, dolore neuropatico, iperalgesia indotta da astinenza da nicotina, ictus cerebrale, edema cerebrale indotto da chetoacidosi diabetica, idrocefalo, glioma, Malattia di Huntington, Malattia di Alzheimer, Morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, disturbo da stress post-traumatico e disturbo dello spettro fetale alcolico (FASD)
11.- Composizione farmaceutica comprendente un composto di formula (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
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