IT8149121A1 - Procedimento per la preparazione di un acido beta-mercapto-alcanoico otticamente attivo - Google Patents

Description

Deaerialone

La presente invenzione s? riferisce ad un procedimento per la preparazione di un acido ?-merca^ toalcanoico otticamente attivo. Pi? in particolare la presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di un acido ?-mercajptoalcanoico otticamente attivo rappresentato dalla formula (I):

HSCH^HOOgH

R, (I)

in cui ? inf.alchile avente da 1 a 4 atomi di car__ bonio, partendo da un acido ?-idrossialcanoico otti__ camente attivo rappresentato dalla formula (II)i HOGE^CHCOgH

? (II)

in cui R^ ? 3?? stosso come aopra definito.

Il prodotto della presente invenzione ? un composto utile quale intermedio per la preparazione di un agente antiipertensivo quale la H-(2-mercaot?~ 2~D-metilpropanoil)~L~prolina che ? gi? stata messa sul mercato in Europa. La ?i-(3-ffiepcapto-2?--D~metilpro_ panoil)-L-prolinaj che ? stata finora preparata me__ diante procedimenti che comportano laboriosa risolo^ z?one ottica, viene preparata mediante acilazione del composto (I) e successiva copulazione del risul__ tante prodotto con L-prolina seguita da deacilazione del prodotto copulato [B.W. Gusbman, H.S, Cbeung* E.F. Sabo, ed K.A. Ondett?, Biochemistry, 16.

(1977)? ???. Ondetti et al!*,,brevetti U.S.A.

4 046 889 (1977) 4 105 776 (1978) 4154 840 (1979)]? Eoa ? stato finora preparato un acido p-mercaptoalcanoico di formula (I) otticamente attivo,? stata soltanto preparata una miscela racemica di acido

3-mercapto-2*-metiipropanoico mediante aggiunta di solfuro di idrogeno a metil-metaerilsto seguito da idrolisi del risultante estere C R. Treseel, M. Holzer, e M. Apetz, J. Agric, Food Cbem., 2$. 455 (1977)3? Di conseguenza per ottenere un acido 3-fliercapto-2-metilpropanoico otticamente attivo questa miscela racemica deve venire sottoposta a laboriosa.risolu__ zione ottica.

Lo scopo della presente invenzione ? quindi di fornire un procedimento perfezionato per la prepa^ razione di un acido ?-mereaptoalcaaoi!co (I) ottica mente attivo partendo da un acido ?-idrossialcanoico (II) otticamente attivo.

La presente invenzione ? un procedimento per la preparazione di un acido ?-mercaptoalcanoico otticamente attivo rappresentato dalla formula (I):

HSOB^CHCOgB

?? (I)

in cui R-, ? inf?alchile avente da l a 4 atomi di car bonio , il quale comprende le operazioni di:

1) far reagire un acido ?-idrossialcanoice otticamen^ te attivo rappresentato dalla formala (II):

HOOH^ CO^a

(II) in cui ? lo stesso come sopra definito, con un reagente alogenante per preparare un alogenuro di ?-alo-alcano?le otticamente attivo rappresentato dalla formula (III):

XCHoCHC0X

?i (ITI) in cui X ? alogeno ed R^ ? lo stesso come sopra definito;

2) far reagire 1*alogenuro di ?-aloalcanoile con ac_ qua oppure una soluzione alcalina acquosa per pre^ parare un acido ?-aloalcanoico otticamente attivo rappresentato dalla formula (IV):

XCHgCHCOgH

(IV) in cui X ed R^ sono gli stessi come sopra definiti o rispettivamente un suo sale; e

3) far reagire l?acido ?-aloalcsnoico con un reagen_ te capace di convertire l?alogeno in un gruppo tio Ileo, la configurazione del composto (II), (III) e (17) essendo mantenuta attraverso il procedimento per preparare il composto rappresentato dalla formula (I).

Secondo il procedimento della presente inveri^ zione , un acido p-mercapto-aleanoico (?) otticamente attivo pu? venir^bttenuto da un acido ?-idrossialcanoi, co (II) otticamente attivo di partenza in un procedi^ mento semplice che non implica laboriosa risoluzione ottica. ?* un appetto vantaggioso della presente inven_ zione che la configurazione di tutti composti otticamen te attivi che entrano in gioco nel procedimento ? com plet amente mantenuta attraverso il procedimento.

Il materiale di partenza della presente ??_ venz?on?, il composto (II), ? arrivato ad essere pro^ dotto industrialmente secondo invenzioni della ri_ chiedente, nelle quali il composto (II) ? prodotto set toponendo il corrispondente acido alcanoico alla az?o__ ne stereospecifica di microorganismi. In particolare, il composto (II) in cui ? metile, pu? venire pro_ dotto sottoponendo acido isohutirrico oppure acido met acrilico all'azione stereospscif?ca di specifici mi crborganismi (domande d^/brevetto USA 201337? domande di brevetto giapponesi 140258/1980, 140259/1980 e 141455/1980).

Di conseguenza sotto un aspetto la presente invenzione ? molto vantaggioso .nel seqso che il mate__ riale d? partenza ? facilmente disponibile dall5indu__ stria e la sua attivit? ottica pu? venire mantenuta per produrre il desiderato prodotto otticamente atti_ vo. In Questa maniera la presente invenzione ita eli__ minato i preced?nti inconvenienti in noti processi, fornendo un procedimento Vantaggioso per preparare un acido ?-mereaptoalcanoieo (I) otticamente attivo.

Per quanto riguarda lffalogenazione di acido ?-?drossialcanoico, che si riferisce al primo stadio del procedimento della presente invenzione, era sta^ to descritto che il cloruro di tienile veniva fatto reagire su un acide ?-idrossi-?sobutirrico, [E.E.

Blaise e M. Montagne, Gompt*, rend., 174-* 1555 (1922)]; tuttavia il prodotto della reazione non era cloruro d? a-cloro-isobutirrile ma era anidro-solfito di aci^ do ?-?dross?-isobutirrieo ed inoltre nella reazione non vi era alcuna descrizione circa 1*attivit? otti^ ca. In un*altea relazione [E.L. Elie! et all., Org. Syntbu. Coll., Voi. IV, pagina 169 (19?>)3> ? stato prodotto acido ?-clorofenilacetico otticamente atti_ vo da acido siandelico secondo un procedimento in due stadi in cui il gruppo carboss?lico veniva dapprima protetto mediante estexdf?cazione con etanolo e suc^ cessivamenfce s? effettuava una alogenazione con clo^ raro di tienile, il desiderato acido libero essendo infine ottenuto mediante idrolisi del gruppo estere?. In contrasto con questa nota alogenazione di acido idross?alcano?co. si deve osservare che nel pro__ cedimento della presente invenzione la alogenazione di un acido P-idross?aleanoic? (II) otticamente atti^ vo viene effettuata sia sul gruppo ossidrilico che sul gruppo carboss?lico in una sola operazione con mantenimento della configurazione per produrre un alo. genuro di ?-aloalcanoile (III) otticamente attivo.

Nella successiva operazione, un acido ?-aloalcanoico (IV) otticamente attivo oppure un suo sale viene preparato da un alogenuro di ?-alo-aleaao?le (III) otticamente attivo. Non ? stato finora prepa^ rato un acido ?-aloalcanoiCG (IV) otticamente attivo; soltanto una miscela racemica di acido 5~eloro-2-aetilpropanoico ? stata preparata per aggiunta di cloruro di idrogeno ad acido met-acrilico [M.G. Lin'Kova, et all.; Izv. Akad, Nauk URSS, Ser. Khim., 1886 (?968); Chem. ?bstr., ?0, 5225 e seguenti (196$].

Secondo il procedimento della presente inven_ sione, un alogenuro di ft-alo-alcanoile (III) otticaaen_ te attivo viene trattato con acqua oppure una soluzio_ ne alcalina acquosa come ad esempio una soluzione ac__ quosa di un idrossido, carbonato, idrogenocarbonato, borato oppure fosfato di un metallo alcalino oppure al^ calino-terroso oppure di ammonio per preparare un acido ?-aloalcanoico (IV) otticamente attivo o r?_ spett?vamente un suo sale.

La conversione dell'alogene nel composto (IV) o un suo sale nel gruppo tiolico nella terza operazione del procedimento della presente invenzio_ ne viene effettuata con i reagenti usuali in grado di convertire lfalogeno nel gruppo tiolico [P.Klason e T. Carlson, Chem. Ber., 59? 732 (1906)5 per una rassegna della reazione vedere Methoden der Organi^ schen Chemie (Houben-Weyl), vol.9t pagina 7 e seguen_ ti (1955)3. D'altra parte per? non vi sono relazioni sull'applicazione di tali reagenti alla conversione di un alogeno nel gruppo tiolico in un composto ot_ ticamente attivo quale il composto (IV) del procedi^ mento della presente invenzione.

In generale il reagente, per esempio idrosolfuro di sodio oppure idrosolfuro di ammonio, ? fortemente alcalino in soluzione e di conseguenza nessuno ha mai tentato l'applicazione dei reagenti ad un composto otticamente attivo perch? si prevede che una racemissazione abbia immediatamente luogo in tali condizioni alcaline.

Ci? nonostante, si ? trovato in maniera SOJ? prendente che l'attivit? ottica viene mantenuta com~ p?etaiaente nella reazione del composto (IV) con un reagente alcalino quale idresolfuro di sodio e idro_ solfuro di ammonio* ed inoltre le reazioni secondarie possono venire minimizzate adottando un rapporto mola^ re ottimale del reagente rispetto al composto (IV) 0? pure un suo sale, 1

Il gruppo inf.alcb?lico, avente da 1 a 4 atq^ ? mi di carbonio rappresentato da nei composti (I), (II) , (III) e (IV), include radicalii?rncarburici a catena lineare e ramificata come ad esempio metile, etile, propile, ?sopropile, botile, ?sobutile, terz. butile eoe.

Secondo il procedimento della presente inven_ zione, un acido ?-idrossialeanoico (II) otticamente attivo pu? venire facilmente convertito in un alogenu_ ro di ?-alo-alcsnoile (III) otticamente attivo mante_ nendo la attivit? ottica, in una reazione in un solo stadio come in precedenza descritto. Come descritto in confronto con noti metodi per alogenazione di aci_ do idrosslalcanoico, questa operazione nel procedimene to della presente invenzione ? il pritometodo facile per preparare un alogenuro di ?-aloaleaaoile ottica^ mente attivo da un acido ?-?drossialcanoico ottica__ mente attivo con mantenimento della attivit? ottica in una reazione ad un solo stadio.

I^alogenazione dell*acido f3-idrossialcanoi_ co (II) otticamente attivo viene effettuata di prefe^ renza in presenza di un catalizzatore per esempio una ammina organica, suo sale di addizione con acido, oppure ammide di acido organico? Quale apaina organi^ ca viene impiegata ad esempio metilamminn, dimetilam__ mina, trimetilammina, etilamm?na, d?otilamminas trietilamm?na, imidazolo, piperid?na, morfolina, piridi_ na, S,N-d?metilanilina oppure ?,?-dietilnnilina. Ira questi maggiormente preferito ? imidazolo. Quale sale di addizione con acido della ammina organica si impies ga cloridrato, bromiirato, solfato oppure fosfato.

Quale ammide di acido organico si impiega per esem_ pio formama?de, N-metilformaamide, ?,?-dimetilfonaain^ m?de, acetammide, Jf,N-dimetilacetemmide, N-rformil-mor felina oppure N-formilpiperidiaa. Nella alogenazione, il rapporto molare tra catalizzatore e l?*acido ?-idros^ s?alcanoico (II) si trova da circa 0,0001 a circa 0,1, di preferenza da circa 0,0001 a circa 0,??. Il reagente alogenante ? per esempio alogequro d? tioni? le come cloruro di tion?le, bromuro di tienile, trialogenuro di fosforo come tricloruro di fosforo, pen__ talogenuro di fosforo come pentacloruro di fosforo, ossicloruro di fosforo, alogenuro di osgalile come cloruro di ossalile e fosgene. Ira questi agenti alo genanti, ? particolarmente preferito alogenuro di tio^ nile per esempio cloruro di tionile e bromuro d? tio_ nile.

Il rapporto molare tra alogenur? di tionile e acido ?-idross?alcanoico (II) si trova da circa 2 a circa 3, di preferenza da circa 2 a circa 2*4. Ii'al?^ genazione pu? venire condotta in assenze di un solven^ te 5 ma 1'impiego di un solvente organico inerte, ad esempio etere ?iet?lico, tetraidrofurano, cloruro di metilene, dicloruro di etilene, cloroformio, tetraclq^ ruro di carbonio, benzene oppure toluene rende control^ labile la reazione. Nell*alogenaz?one, la regolazione di temperatura ? importante per ridurre al minimo le reazioni secondarie e per mantenere la configurazione dell'acido ?-idrossialcanoico (?) di partenza. I rea__ genti, per esempio alogenuro di tionile ed il composto (II), vengono mescolati mentre la temperatura della miscela di reazione viene mantenuta a non oltre 25?0. Successivamente, dopo completamento della mescolazione, la miscela di reazione viene lasciata scaldare fino 4 temperatura ambiente sotto agitazione e mantenuta a quella temperatura fino a che cessa lo sviluppo di alogenuro di idrogeno gassoso e di diossido di zolfo. Il desiderato composto (III) ?.?solabile mediante nor_ male distillazione a pressione ridotta oppure viene idrolizzato direttamente con acqua oppure una solu_ zione alcalina acquosa senza isolamento del composto (IV),

Si ? trovato che una operazione che deter__ mina la velocit? nella alogenazione del composto (IH ) ? la decomposizione di un alogenuro di ?-alo-solfonilossialcanoile, prodotto intermedio non isolabile ed instabile, rappresentato dalla formula (V)s XS0CHoCHC0X

Il 2I

0 ? CO in cui X ed R^ sono entrambi lo stesso come sopra de, finito, ed esso viene rapidamente convertito nel com posto (III) per decomposizione termica, di preferen_ za a pressione ridotta come quando il composto (III) viene separato per distillazione liberando diossido di zolfo? Di conseguenza quando il cos?>osto (III) viene dirattamente sottoposto alla successiva reaziq_ ne senza isolamento, dopo completamento della mescola zione di entrambi i reagenti, la temperatura della ri_ saltante miscela di reazione viene aumentata da c?r_ cs 50?G a circa 1000C, di preferenza da circa 70?C a circa 80?C, per completare la decor osizione del com posto (V) fornendo il desiderato composto (III). Il trattamento termico dopo completamento della mesco__ Iasione di entrambi ?.reagenti, sopra descritto, ? una vantaggiosa realizzazione della presente inven_ zione nel senso che il prodotto della alogenazione un alogenuro di ?-aloalcanoile (III) otticamente at_ t?vo non ha bisogno di venire isolato ma pu? venire convertito nel composto (IV) oppure un suo saie me_ diante idrolisi diretta con acqua oppure con la suc__ citata soluzione alcalina acquosa, dopo el?minaz?o^ ne di un solvente, se ? stato impiegato, e d? un ec_ cesso di alogenuro di tionile.

Un sale di metallo alcalino, di metallo alcalino- terr?so, di ammonio oppure di base organica del composto (II) pu? venire pure impiegato come ma^ teriale di partenza per 1*alogenazione.

La risultante soluzione acquosa di un aci_ do p-raloslcanoico (IV) otticamente attivo oppure un suo sale, viene poi sottoposta a sostituzione dello alogeno mediante un gruppo tiolico, fornendo il desi_ dorato prodotto della presente invenzione cio? un aci_ do (3-mercaptoalcanoico (!) otticamente attivo. In que_ sto modo ? un aspetto vantaggioso della presente in__ venzione il fatto che il desiderato acido ?-mercaptoalcanoico (!) otticamente attivo viene preparato me? diante reazione cos? detta in un solo recipiente, dal. l'acido ?-?drossialcanoico (H ) otticamente attivo di partenza senza isolamento ?i composti intermedi alo_ genuro di ?-aloalcanoile (III) ed acido ?-alo*alca_

BLOiCO (IV).

Il reagente in grado di convertire l*aloge? no nel grappo tiolico ? per esempio sale di solfuro di idrogeno con una base di metallo alcalino oppure alealino-terroso, di ammonio oppure organica, di pre_ ferenza idrosolfuro d? sodio oppure ammonio. La ba_ se organica include metilammina, dimetilasna?na, tri^ metilammina, etiLammina, dietilammina, triet?lammina, piridina, pipereidina, morfolina, imidazolo, metilanilina, ??,?-dietilanilina ecc. Tra le basi or_ geniche ? preferibile la metilammina.

La sostituzione dell'alogeno mediante il gruppo tiolico viene effettuata in acqua oppure in un solvente polare aprotico, come dimet?lsolfossido^ 3ff,N-dimetilformammide e H^-dimetilacetammide. I rea, genti sopra descritti, che sono in grado di converti^ re 1*alogeno nel gruppo tiolico sono tutti fortemen^ te alcalini in aequa oppure nel solvente polare apro_ tico, ma n? il composto (IV) n? il composto (I) subi_ sce racemizzazioae in questa reazione. Questo ? rimar chevole perch? un composto otticamente attivo in ge_ ne subisce racemizzasione in una soluzione alcalina, in particolare quando si riscalda come si verifica con la presente invenzione. Hon sono state finora pre.

eentate relazioni sulla sostituzione di un atomo di alogeno in un co^Sposto otticamente attivo mediante un sale di solfuro di idrogeno.

Il desiderato prodotto dell'invenzione, il conquesto (I), ottenuto nella succitata operazione finale del procedimento, ? in grado di venire oss?__ dato per dare il disolfuro rappresentato dalla se_ guente formula

EO^CCECHgSSCE^CHC 0^

in cui ? lo stesso Come sopra definito, il quale pu? venire ritrasformato al composto tiolieo (I) me diante trattamento con ordinario agente riducente, per esempio polvere d? zinco in un acido minerale diluito eppure idrosolfito di sodio.

Si ? trovato che la reazione secondaria pu? venire evitata adottando un rapporto molare ottimale tra il sale del solfuro di idrogeno e l'acido ?-aloalcanoieo (IV). Il rapporto molare ottimale si trova da circa 1 a circa 10, di preferenza da circa 1 a circa 6

La concentrazione del sale d? solfuro di idrogeno nel sistema di reazione ? pur? un fattore importante per ridurre al minimo la quantit? di sottoprodotti* La concentrazione ottimale si trova da circa 5% in peso a circa 10% in peso. La reazione in una atmosfera di gas inerte ? efficace per r?dur^ re al minimo la quantit? del disolfuro sopra deaeriti to. La reazione viene effettuata ad una temperatura da circa 30?C a circa 100?CT di preferenza da circa 60?C a circa 90?G, nelle quali condizioni non si ve^ rifica racemizzazione.

Secondo una preferita procedura per prepara^ re il composto di formula (I), in particolare quando ? metile ed X ? cloro, un acido p~idrosei**alcanoi_ co di formula (II) viene slogenato con alogenuro di t?on?le, di preferenza cloruro di tionile, in un sol. vente organico anidro inerte, di preferenza cloruro di metilene.^.in presenza di un catalizzatore, di pre ferenza imidasolo, di cui il rapporto molare rispet__ to all ?acido d? formula (II) si trova da circa 0,0001 a circa 0,1, mantenendo la temperatura della miscela di reazione a non oltre 25?C durante 1*addizione del^ 1* alogenuro di tionile all ?acido d? formula (II), cui segue 1*agitazione della miscela di reazione a tempe. ratura ambiente per circa 1 ora, fino a che cessa Io di

sviluppo di alogenuro/idrogeno e di diossido di zolfo. Lfalogenuro della formula (ili) viene isolato dalla miscela di reazione mediante distillazione a preselo ne ridotta e idrolizzato poi con acqua oppure una so^ luz?one alcalina acquosa, di preferenza di idrogenocarbonato d? sodio a temperatura ambiente, per prepa^ rare l?acido ?-alo-alcanoico di formula (IV) oppure un suo sale. Successivamente, la miscela di reazio__ ne, dopo neutralizzazione con una soluzione alcalina acquosa, di preferenza una soluzione acquosa di ?drojs sido di sodio oppure d? ?drossido di ammonio, viene fatta reagire con un reagente in grado di convertire l?alogeno nel grappo tiolico, di preferenza idrosol-f' furo di sodio oppur^?Ldrosolfuro di ammonio, del qua_ le il rapporto molare rispetto all?acido ?-aloalcanoico (IV) si trova da circa 1 fino a circa 6, in acqua oppure un solvente polare aprotico, di pre_ ferenza in acqua, ad una temperatura da circa 60?G a circa 90?Cj produrre un acido p-mercaptoalca__ noico otticamente attivo di formula (I).

Secondo una procedura particolarmente prefe__ rita per preparare il composto di formula (I), in par ticoiare quando Rj ? metile ed X ? cloro, l?acido ?-idrossialcanoico di formula (II) viene fatto reagii re con alogenuro di tionile, di preferenza cloruro di t?onile, in presenza di un catalizzatore, di preferenza ?aidazolo, in assenza di un solvente. In questo caso, il composto di formula (II) viene addizionato al clo? raro di tienile. Il rapporto molare tra catalizzatore ed acido di formula (II) si trova da circa 0,0001 a circa 0,05- La temperatura della miscela di reazione viene mantenuta a non oltre 25?0 durante l?addizione dell?acido di formula (II) e, dopo completamento del_ la mescolazione di entrambi i reagenti, aumentata da circa 30?C a circa 100?C, di preferenza da circa 70?C a circa 80?G, per completare la conversione del comp? sto intermedio (V) nel composto della formula (III). La conversione completa viene rivelata osservando lo spettro HMK della miscela di reazione. L?alogeauro di formula (III) viene poi idrolizzato, senza isola^ mento, con acqua oppure una soluzione alcalina acquo_ sa, per esempio una soluzione acquosa di idrogenocar_ bonafco di sodio per preparare un acido ?-aloalcaaoico di formula (IV) oppure il suo corrispondent^sale* Successivamente la miscela di reazione, dopo neutra^ l?zzazioae con una soluzione alcalina acquosa, di pre_ fereaza una soluzione acquosa di idrossido di sodio 0? pure d? ammonio, viene sottoposta alla sostituzione dell?alogeno mediante il gruppo tiolico con un reagen^ te in grado di convertire l?alogeno nel gruppo tiolico,di preferenza idrosolfuro di sodio oppure idrosolfu__ ro d?ammonio, nel quale il rapporto molare rispetto all?acido ?-aloalcano?co di formula (IV) si trova da circa 1 a circa 6, ad una temperatura da circa 60?C a circa 90?C, per produrre un acido ?~mercaptoalcanoi_ co otticamente attivo di fornula (?).

Per illustrare ulteriormente la presente invenzione, e non nel senso di limitarla, vengono dati i seguenti esempi*

Esempio 1

cloruro di 5-eloro--2-D-?me?ilpropanoiIe

Ad una miscela di acido 3-idross?-2-D-met?lpr?panoico (56,6 g) e ??,?-diaetilforaammide (l,28g), ? stato aggiunto a gocce cloruro di tioni_ le (92,0 g) sotto agitazione per un periodo di 90 minuti, mentre la temperatura della miscela di rea_ zione veniva tenuta a non oltre 25? mediante raffred damento in un bagno di acqua ghiacciata* la miscela di reazione ? stata poi riscaldata a 40? e tenuta a questa temperatura per 1 ora* Dopo aver scacciato 10 eccesso di cloruro di tionile mediante evaporazione nel vuoto, si ? ottenuto cloruro di 3-clor-2-D-metilpropanoile in forma di un liquido incoloro, median^ te distillazione a pressione ridotta (32,1 gr 69%). Punto ebollizione 53?C mmHg. Caj|p- 4>,8? (C 2,0, CH2C?2).

Esempio 2

cloruro di 3-cioro~2~D~metilpropanoile

Una soluzione di acido 3-idrossi-2-D-metilpropano!co (10,4 g) In cloruro di metilene (10 mi) contenente imidasolo (0,5 g) come catalizzatore ? stata aggiunta a gocce a cloruro di tionile (30 g) sotto agitamento ad una temperatura da circa 0?C a circa 15?C. La miscela d? reazione ? stata trattata nello stesso modo che nell*esempio!, dando cloruro di 3-cloro?2-D-metilpropanoile (11,7 g, 83%)? Punto ebollizione 65?A/'67?C/34 mmEg.

Esempio 3

Cloruro di 3-cloro-2-D-metilpropanoile Sostituendo toluene al cloruro di metilene e riscaldando la miscela di reazione ad una tempera^ tura d? 80?C per 3 ore dopo aggiunta di clorur? di tionile nel procedimento dell8esempio 2, si ? ottenu to cloruro di 3~cIoro-2-D~metilpropanoile (85%).

bromuro di 3~bromo-2-D-metilpropanoile Sostituendo bromuro di tionile al cloruro di tionile nel procedimento di esempio 3 si ? otte^ auto bromuro di 3-hronio-2-D-metilpropanoile.

Esempio 5

Cloruro di 5~cIoro-2-L-metilpropanoiIe Sostituendo lo L-enantiomero all'acido 3-idrossi-2-D-metilpropanoico nel procedimento di esempio 2, si ? ottenuto alogenuro di 3--cloro-2-L~ aetilpropaaoile. [a]jp+ 4,7? (C 2,0, CH?C12).

Esempio 6

Cloruro di 3~cIoro-2--L-etilpropanoile

Sostituendo acido 3?idrossi-2-L-etilpropa<ie noico allfacido 5-idrossi-2-D-*metilpropanoico nel procedimento di esempio 2, s? ? ottenuto cloruro di 3*-cloro-2~L-et?lpropanoile. Punto ebollizione $0?*^ 52?C/40 mmHg. [oOjp -3,8? (c 2,0, CH2C12).

Esempio 7

Cloruro di 3-cloro~2~D-etilpropanoil8

Sostituendo acido 3-idrossi-2-D-etilpropa-_ noico all?acido 3~idrossi-2-LHnetilpropanoico nel procedimento d? esempio 2, si ? ottenuto cloruro di 3-cloro-2-D-etilpropanoile. [a]^ 5,8 (C2,0, CH2C12)-Esempio 8

Acido 3-cloro~2-S~inetilpropa]ioico

Cloruro di 3-cloro-2-D-metilpropanoile (5,35g) ? stato aggiunto in una porzione ad acqua (80 mi) ed agitato a temperatura ambiente per 4 ore, durante il quale periodo la temperatura della miscela di reazio_ ne ? salita fino a circa 40? nello stadio iniziale ed ? poi gradualmente discesa a temperatura ambiente? La miscela di reazione ? diventata una soluzione omogenea l?mpida e la cromatografia a strato sottile ha mostra to soltanto un prodotto. Il prodotto ? stato estratto con.acetato di etile (100 mi 50 mi) a pH 1 (6~F HC1) e l'estratto ? stato lavato successivamente con una soluzione acquosa di cloruro di sodio e con acqua, essiccato su HgSO^. L'eliminazione del solven^ te organico ha lasciato uno sciroppo di acido 5-cloro-2-D-metilpropanoico (4,46 g, 96%)? Un campione analitico ? stato ottenuto per distillazione a pres^ sione ridotta. Punto ebollizione 91?-v920C/9 mmHg.

[a]2'*- 15,2? (C 4, MeOH). n2^ 1,4450.

Esempio 9

Acido 3-cloro~2-L-metilpropanoico

Cloruro di 5-cloro-2-L-metilpropanoile (5*35g) ? stato trattato con NaHCO^ (7g) in acqua (100 mi) per 5 ore a temperatura ambiente. Il prodotto ? sta_ to isolato nella stessa maniera come in esempio ? per dare un liquido incolore di acido 5-cloro-2-L-metilpr? panoico (4,42 g?< 95%).

Acido 3-cloro-2-D-et-ilpropanoieo

Sostituendo il cloruro di 5~cloro~2-D-etil~ propanoile al cloruro di 3-cloro-2~D-meti?propanoile nel procedimento di esempio 8 si ? ottenuto acido 5-cloro-2~D-etilpropanoico.

Esempio 11

Acido 5-cloro-2-Ip~etilpropanoico

Sostituendo il cloruro di 3-cloro-2~L~ etilpropanoile al cloruro di 3-cloro-2-D-metilpro__ panoile nel procedimento di esempio 8, si ?.ottenu_ to acido 3~cloro-2-L-etilpropanoico.

Esempio 12

Acido 3-mercapto-2-D-metilpropanoico

Una miscela di acido 3-cloro-2-D-metilpro_ panoico (1,5 g) e idrosolfuro di sodio (4,5 g) in acqua (40 mi) ? stata riscaldata ad 80? per 7 ore in atmosfera ?i azoto. La miscela di reazione ? stata raffreddata a temperatura ambiente, regolata a pH 2 con acido fosforico, ed il prodotto ? stato estratto con acetato di etile (complessivamente 80 mi, 2 vol_ te). L'estratto ? stato lavato eoa una soluzione ac_ quosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su Na^SO^ ?nidro. L'eliminazione del solvente dallo estratto ha lasciato un olio giallo pallido (1,4 g). L'olio ? stato poi d?sciolto in H^SO^ (20 mi) la e trattato con polvere di zinco (1,5 g) in atmosfera di azoto agitando a temperatura ambient^per 5 ore, nel qual caso il sottoprodotto di-solfuro (circa 10 moli %) ? stato ridotto ad acido 3-mercapto-2-*I)-me^ tilpropanoicc. I materiali insolubili sono stati separati per filtrazione e lavati con acetato di etile. Il filtrato ed i lavaggi sono stati riuniti ed estratti con acetato di etile.(50 mi x 3). Lo estratto di acetato di etile ? stato lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed es__ siccato su ?%???. L'eliminazione del solvente dall?estratto ha lasciato uno sciroppo incolore di aci_ do 3-mercapto-2-D~metilpropanoico (1,25 g, 85%). ???25 - 26,5?C (C3, MeOS). n2? 1,4818.

Esempio 15

Acido 3-mercapto-2~S-metilpropanoico

Acido 3~cldro-2-D-metilpropanoico (7,9 g) ? stato aggiunto ad una soluzione acquosa di idrosolfuro di ammonio, che ? stata preparata disciogliendo solfuro di idrogeno (15,9 g) in una ammoniaca acqUo_ sa (circa 3,3 % in peso, 270 mi) a temperatura ambiente. La risultante soluzione ? stata agitata a 78?C per 5 ore in atmosfera di azoto, nel qual caso non ? stato scoperto alcun alogenuro di partenza sul lo spettro JJIffi (la conversione dell*alogenuro nel composto tiolxco ? stata seguita osservando ad in_ tervalli lo spettro Nfffi). La miscela di reazione ? stata poi concentrata a circa 50 mi e regolata per divenire una soluzione H^SO^ In mediante aggiunta di H^SO^ concentrato. La risultante soluzione ? st? ta trattata con polvere d? zinco (3g) quale agente riducente agitando a temperatura ambiente per 5 ore in atmosfera di azoto. Il prodotto ? stato poi iso^ lato nella stessa maniera che in esempio 12 per da__ re uno sciroppo incolore (7,0 g, 91%)* Punto ehollizione 62?^63?C/1 mmHg. - 26,6? (C 3, MeQH). Esempio 14

Acido 3-mercapto~2-L-?me?ilprQpanoico

Sostituendo l'acido 3-cloro-2-If-metilpropa_>> noico, il quale viene preparato da cloruro di 3-clorp-2-L-m?tiipropano??e nella stessa maniera che in esempio 8, all'acido 3-cloro~2-D-metilpropanoico nel prodedimento di esempio 13* ? stato ottenuto acido 3-mercapto*-2-Ir-metilpropanoico. (a]^ 26,6? (C 3, MeOH).

Esempio 15

Acido 5-mercapto~2-I3~metilpropaaoico da cloruro di 3-cloro-2~D-iaetirprooanoile

Acido 3-*cloro-2-D-metilpropanoico ? stato ottenuto in forma di una soluzione acquosa mediante idrolisi di cloruro di 3-cloro-2~D-metilpropaao?le (5>35 g) nel procedimento di esempio 8, ed a questa soluzione acquosa si ? aggiunto NaOH 6n (un equivalente). Alla risultante soluzione neutra ? stato ag_ giunto idrosolfuro di sodio (4,35 g) e si ? agitato ad 30?C per 8 ore in atmosfera di azoto, nel qual C?* so il pH della soluzione era 8,7* Sa miscela di rea_ zione ? stata trattata nello stesso modo che nell'esem pio 12, dando uno sciroppo di acido 3-mercapto-2-D-me_ tilpropanoico (3,53 g, 80%).

Esempio 16

Acido 3-mercapto~2"-3)--metilpropanoico da acido 5-idrossi-2-D-met ilpropanoico.

Acido 3~idrossi-2-D~metilpropanoico (10,4g) in cloruro di metilene (10 mi) ? stato fatto reagii re con cloruro di tionile (19,1 mi) a in pre_ senza di iraidazolo (68 mg per mezz?ora e poi riscaldato ad 80?C per 3 ore, mentre il cloruro di metile^, ne e l?eccesso di cloruro di tionile venivano elimi_ nati dalla miscela di reazione. La miscela d? reazio_ ne raffreddata ? stata poi trattata con acqua (60 mi) per 4 ore, seguita da neutralizzazione con HaGH a 10% (40 mi). A questa soluzione ? stato aggiunto BH^PS 10 n (60 mi), ed ? stato assorbito solfuro di idrogeno (13g) mediante gorgogliamento nella soluzione a tempe, ratura ambiente. La risultante soluzione ? stata poi agitata 80?C per 2 ore e trattata nella stessa manie^ ra che nell'esempio 13 dando uno sciroppo incolore di acido 3-raercapto-2-L-metilpropanoico (8,17 g, 68%). Punto ebollizione 68?C/0,2 mmHg.

Esempio 17

Acido 3-mercapto-2-D-etilpropanoico

Sostituendo l'acido 3-cloro-2-B-et?lpropanoi co all'acido 3-cloro-2-D-metilpropanoico nel procedi^ mento di esempio 12, si ? ottenuto acido 3-?ercapto-2-B-et?lpropanoi co.

Esempio 16

Acido 5-niercapto~2-L-etilpropanoico

Sostituendo l'acido 3-cloro-2-L-etilpropanoi co all'acido 3-cloro-2-B-metilpropanoico nel procedi^ mento di esempio 12, si ? ottenuto acido 3-mercapto-2-L-eti?propanoico.

In aggiunta ai reattivi ed alle condizioni impiegate negli esempi che precedono, altri reattivi e condizioni come esposte nella descrizione possono pure venire impiegati per ottenere sostanzialmente gli stessi risultati.

- HI7ENDICAZI0HI-

1. Procedimento per preparare un acido ?-mereaptoalcanoico otticamente attivo rappresentato dalla formu., la (I):

HSCHgCHCOgH

!

? (I) in cui R^ ? inf.alchile avente da 1 a 4 atomi di car_ bonio, il quale comprende le operazioni di:

1) fare reagire un acido ?-idrossialcanoico otticamente attivo rappresentato dalla formula (II):

HGCHrpHCO^H

h (II) in cui ? lo stesso come sopra definito, con un reagente alogenante per preparare un alogenuro di ?-aloalcano?le otticamente attivo,rappresentato dalla formula (III):

XCELdC?HCOX

\ (III) in cui X ? alogeno e lo stesso pome sopra de_ finito;

2) far reagire 1?alogenuro di Praloalpjmoile con ac^ qua oppure una soluzione alcelina acquosa per prje parare un acido ?-aloalcanoico otticamente attivo rappresentato dalla formula (IV):

XCH^HPOJH

in cui X ed sono entrambi gli stessi pome sq^ pra definiti, o rispettivamente un pu? sale; e 3) far reagire ??acido ?-aloalcanoico oppure il suo sale con un reagente capace idi convertire l?aloge__ no nel gruppo t?olieo, la coiftiigurupione del composto (II), (III) e (IV) essendo muotenuta durante il procedimento per preparar^ il composto rappre^ sentalo dalla formula (I)*

2, Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui ? metile?

3- Procedimento second? la rivendicazione 1, in cui X ? cloro.

4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui 1'a?ogenazione del composto (II) viene effettuata in presenza di un catalizzatore.

5? Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il rapporto molare d? catalizzatore risp?tto al composto tll) ? da circa 0,9001 a circa 0,1.

6. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il catalizzatore ? una ammina organica oppure un suo sale di addizione con acido.

7* Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui lfammina organica ? metilammina, dirnetilammina, trimeti lam ina, etilammina, dietilammina, trietilammina, imidazolo, piperidina, morfolina, piridina, N,3J*-diaetilanilina oppure ?,??-dietilanilina.

8. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il catalizzatore ? una anaaide di acido organico.

9? Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui la ammide di acido organico ? formammide, JJ-metilformammide, U,H-dimetilformammide, acetamm?de, U,N-diisetilacetammide, N-formilmorfolina oppure N-formilpiperidina.

10. Procedimento secondo la rivendicazione 1 oppu_ re 4, in cui il reagente alogenaate ? cloruro di tio_ nile oppure "bromuro di tienile.

11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui il rapporto molare del reagente alogenante rispetto al composto (II) ? da circa 2 fino a circa 3-12. Procedimento secondo la rivendicazione 1 oppu^ re 4, in cui l'alogenazione del composto (2) viene ef_ fettuata in un solvente organico inerte.

13. Procedimento secondo la rivendicazione 12? in cui il solvente organico inerte ? etere diet?lico? tetraidro furano, cloruro di metilene,dicloruro di eti_ lene, cloroformio, tetracloruro d? carbonio e benzene oppure tuluene.

14. Procedimento secondo la rivendicazione 1, o? pure 10, in cui 1*alogenazione del composto (II) vie_ ne effettuata mantenendo la temperatura della miscela di reazione a non pi? di 25?C quando il reagente di alogenazione viene mescolato con il composto (II) e aumentando poi la temperatura della miscela di reazio^ ne da circa 30?C fino a circa 100*0.

15- Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui una soluzione alcalina acquosa ? una soluzione di un idross?do, carbonato, idrogeno-carbonato, borato oppure fosfato di un metallo alcalino oppure alcalinoterroso oppure di ammonio.

16. Procedimento second? la rivendicazione 1? in cui il sale del composto (IV) ? quello con metal__ lo alcalino oppure alcalino-terroso oppure ammonio. 17. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il reagente in grado di convertire l?alogeno nel gruppo tidico ? un sale di solfuro di idrogeno con una base di metallo alcalino oppure alcalino-terroso, ammoniaca oppure una base organica.

18. Procedimento secondo la rivendicazione 17? in cui la base organica ? metilammina, dimetilanaaina, tr?metilammina, etilammina, dietilamadna, trietilammi^ na, piridina, piperidina, morfolina, imidazolo, ?,?-* dimetilanilina oppure ??,?-dietilanilina.

19. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la conversione dell?alogeno nel composto (XV); oppure suo: sale, nel gruppo tiol?co viene effettuata in. acqua*

20. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la conversione dell?alogeno nel composto (IV) oppure suo sale, nel gruppo tiolico viene effettuata in un solvente polare aprotico.

21. Procedimento secondo la rivendicazione 20, in cui il solvente polare aprotico ? dimetilsolfos__ sido, ?,?-diaetilformasside oppure N,N-dimetilacetaa m?de

22? Procedimento secondo la rivendicazione 17, in cui il rapporto molare del sale di solfuro di idrogeno rispetto al composto (IV) oppure il suo sale ? da circa 1 fino a circa 10.

25* Procedimento secondo la rivendicazione 17, 19 oppure 20, in cui la concentrazione del sale di solfuro d? idrogeno nel sistema di reazione ? da eir_ ca 5 % in.peso a circa 10% in peso.

24?. Procedimento secondo la rivendicazione 1, 2, 3 oppure 17, in cui la conversione dell'alogeno nel composto (IV) oppure suo sale nel gruppo tioli_ co viene effettuata ad una temperatura da cirea 30? fino a circa 100?C.

25- Procedimento secondo la rivendicazione 1, 2- 3 oppure 17, in cui la conversione dell'alogeno nel composto (IV) nel gruppo tiolico viene effettua^ ta in una atmosfera di gas inerte*

26. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui l'acido ?-?drossialcanoico (II) otticamente atti^ vo ? quello preparato sottoponendo il corrispondente acido alcanoioo alla azione stereospec?fica di un mi_ ero organismo.

27*2 Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui l'acido ?-idrossialcanoico (II) otticamente, attivo ? quello preparato sottoponendo acido isobu_ tirrico oppure acido metacrilico alla azione stereo*?* specifica di un microorganismo.