IT8149213A1 - Procedimento per la produzione di cisplatina microcristallina e prodotto ottenuto - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

_ia._c.orr.edo .dL.una -domanda. di_.brevet.to .per., invenzione

!

!av.ente_per _t.itolo.;_

.l'Pr.ocedimento .per laiprcduzione. di cisplatina . micro _ ! icristallina ..e._prodotto._ottenuto".

la .nome;...BRISTOL-MYERS .COMPANY

!

_ .RIASSUNTO

*

i,_ _ _ l _ La presente invenzione si., riferisce ad una forima . stabile micr.ocristallina di,.cisplatina,ad._un. pro-Ic.edimento __p.er 1 a_.su a_produz ione.,. _ed a. formulazioni.

<4

?. stabili, - -sterili-secche-di- questa che-vengono pi&>? r ? \..

?4 ? ? rapidamente .ricostituite.con_acqua._sterile.-per?pira-^

e? ?? *4 durre - soluzioni-adatte? <?>Der-_La-somministr.azione_inQ._ n .

o ,i O travenosa all?uomo di ouanfco,lo siano,formulazioni^ --analoghe contenenti cisplatina ?regolare?. La ciso fll-a "i ? ?! ri -o??^O <!>-tina_microcristallina-e-le_sue-formulazioni -secche.^

1 IM <0,1 >OS

J.sono_-preparate_senz.a_llimp.iego...deIla.liofilizzazioni.

a ci

.DESCRIZIONE. DELLA INVENZIONE,

.._ La.presente invenzione si riferisce ad una ?orma_mi omeri stallina, stabile.,. _rapid ara.ent_e_s o.lubile ,

i di. cisplatina,_ed alle__sue?formulazioni__se.cche.,__.che,. jdopo ricostituzione con acqua sterile,_ sono usate ;

4mediante iniezioni nella chemioterapia del.cancro.

- I_jcom.posti_.del_platino- f ormano,.._un,_gruppo?tmicQ. . _

__di......c_oinp o s t i_n e X . _grup p o degii^agenti. contro _le_ne.opla- _

! :

_ s i e . _ Ss si _s ono .. s.t ati- per. .la _pr ima. .volt a. _ no t.at i_.per_ ; _ __

il -loro eff etto -antibiotico _da_Rosenberg_ e ...collabora- _

)

_tori. nel 1965_(Rosenberg., . B ._ e.t.._al_. , -Nature . (London)., _

*

-205, _698-699 (1965) )- ed.in. seguito__e.ssi sono, .stati _ _

trovati da .Rosenberg.. e collaboratori tali da costi- _

.tuire.. potenti agenti, antitumorali. .negli animali (Ho- _

. senb.erg , 3 , et ...al . , . Nature.. (London) , 222 , 585-586 _

i ;

-C1969)) _ . _ L _

? !

} I <3

_? _ S_tru.tturalmenbe._e ss.i_rappr e_s_e_nt anp__un._ c omp les- _ a.

?/?

. <

soffermato. da un. atomo . centrale .di platino... e circoni ; O _dat.o_da_sjra2^?5,t_e__dispo_sizi.o.ni_di_.Ato-m^di_cloro__Q _ !

fi u fi.:

_ gruppi di ammoniaca in relazione cis o trans rispetto < O ai <">Z<? >< IN, ad. un piano. Bue dei ..composti, del. platino pi? comune IN co ? o mente studiati-sono.espressi in .formule .qui sotto :.. Z o <'>< NJ

a:

: _ _.oi _ L

O) C1 - NH3 _ -CI NEL c Pt Pt

ci.. _1TH_ 01. NK

01.

Cis-platino_.(II) ... . _Cis-platino (IV)

! <? ? >I

diammino __d i.c 1 omro_ ..di amiaino_t.e_tr.acLL o=_

_rur_o_

Come si pu? vedere, il composto cis? platino

- j(II)--diammino diclorura possiede - tutti i . suoi- gruppi _ del. -doro ..ed. amminici_in_. un piano .singolo.. Questo _

Ij

_ composto, ora _noto_s.eeondo, il nome..adottato negli

_ 6tati_.Uniti .diAmerica..(."United States.Adopted Name.

i

I

_ <?>(USAN)"). di.cisplatin .Ccisplatina)....? stato sintetiz-_ _ Izato eseguendo, .la. reazione qui_esppsta:_ _

- ; - , .. -.-NH4C1 _ : _ - ? ,? ? K2 [ptCl j 2NH^ cis- [Pt(NH^)2Cl2j . 2KC1 .

_ (si _veda Kauffman, ,G.. . B . et al . ,_in lhiorganic Synthei

1

_ 3?s,__J._Kleinberg (Ed,),_pag. 239.-24-5, KcGraw-Hill _.3ook Co..,..Ine.,..,. New_York .1963).._ - ??? -Breusova-Baidala , Y . _G.et al.,_in_Akademia <' >< iauk-SSSRj-ilo^?6.,-pag? .12.5?-124-2__(giugno.JL2740_-discu-. O ? a o _ tono la lenta .isomerizzazione del . composto cis-nlati-^ r : io_ (TT) rii animino dicloruro in soluz ione acquosa nel-? ^ *

la_f-orma_.trans...

OS

_ Reia.hu.s., _ J . M .__ejilartin,v. D . S . , in Journal of

f

!The American Chemical Society, 83, 24-57-2462 (1961) ^

. . .

_desori.vono...1 idro1isi..acida_de11a. cisp1atina a11e. i

- temperature di 25?C e ,35_?C... Questi, studi sono stati Lonriotti .in_soluzioni_ acquose a concentrazioni di ?1;5?X-10.<?>_.-..Ii,_2,5-..X.1Q<"5>_.M.e .5.,.0..x IO.<"5>.M,.che _cor.-., i

?

'(rispondono rispettivamente ...alle... cpncentrazipni_di .

!

_0,45,_0,75_ed. 1,5 mg/ml. Gli autori citati stabili-<1 >j

Iacono che vi era una_certa ambiguit? nel collocare

.1.'.origine (alo? il <n>punto zero") per le curve di i4

drolisi. poich? __i_campioni... richiedevano . da..10 -?._30_.-. ; _

minuti .per_d.isciogliersi .completamente a cuelle basse -concentrazione._

. - Rozencweig et ..al.?,.in...Annals. of Internai <? >_

\

u-Iedicine,.86, .8.03-812.(1977)*.passano.,in .rassegna i_

| i

risultati, di svariati-studi preclinici_.e_clinici _

dell '.impiego della cisplatina .nei..tumori.sperimentali..negli,animali.,come..anche,,svariati_tipi di tumori_

i

unati?. Essi mettono in evidenza..cb.e._il .medicamento[_

d a-sottoporre_all o__studio,...disp_onibile per gli stud iosi__qua1ificati_,pe.r__i1 tramite delljlnvestigati ojnaL_I)rug_Branch . of.. th.e__C_an_c_er Therapy Evaluation

- ^Program of.-the National_Cancer Institute, era forni- O?

I <? ' .>

_ |_tn nella forma di una polvere bianca liofilizzata_

? !

I

_ |in_fiale contene_nti_ 10_mg di_cisplatina, 90 mg di <<>

,

iI oI _ _ nlaru.ro..sodico,_100._ing.djLmahnitolo (USP) ed acido!_ Ci

i ?

< ? :_ cloridrico ...per?la_.regolaz?Qne__del_pH_._..Quando___si__nf-_

?> i _r - j-fettuava-la ^ricostituzione con 10_ml di acgua ste-._

! !

j

m <1>

_ _ irile per iniezioni (USP), ciascun millilitro della

_ -_ -.37isultanta aoluzione conteneva un milligrammo di_

_ __ cisplatina.,_ 10 mg di mannitolo e 9 mg di NaCl._ _

_ lalXe^._R . W. et al., in Cancer Chemotherapy_

Renorts, 57,.465-471 (1.973)? -descrivono i risultati

j

dellauprima-faae del__loro studio clinico dell*impie-I!

- -- -go.della-cisplatina -nella-cura-di-6-5--pazient?-umani- -

- - con ..uni.ampia.variet? -di .neoplasie. Come-nella-prece?- _

- - dente-...pubblicazione,? il-medicamento-veniva ad.essi-;- _

- fornito dal-I'Tational-Cancer -Institute -in -fiale con- -

- -tenenti 10 mg di cisplatina,-90-mg- di -cloruro -di-so-

- dio e-100-mg.di-marn itelo,-per la.-ricostituzione?eon

_ _ 10 mi di.acqua,sterile.._ _ _ _

_ ...._ Rossof,?A ._H,..et..al _in Cancer,..30,_1451~1456

_ _ _ (1972) , descrivono.-.i...risultati__d.el loro -impiego.._del-

_ - - ? la-cisplatina-nella cura--di-31-pazienti umani-con? .

! <! >_ __ un _c.e.rt.o._nuiner.o_.di.tipi di__tum.orL.__Essi?_affermano_ |_

? : _ che- il -medicamento... fornito ..dal.lIational-Cancer ..Insti- _

1

- tute? era? prodotto? dalia Ben Uenu-e-laboratoriea,? Ine.. _

- e-conteneva per? ogni-fiala-lO-mg-di-ci-spl-atina,? 10-rng -i

_ __ ._ (sic.) di.mannitolo e 9 mg (sic),di NaCl, e che la

_ polvere, di colore..bianco-giallastro.si. discioglieya. ^ .. _

- facilmente, in -un volume, di -8-10 .mi. di. acqua, sterile.. .. .. ..1. ..

_ j _ [ _ Certe ..informazioni riguardanti la chimica e -<1 >j

_ _ la-formulazione . farmaceutica? della cisplatina sono _ _ ..

_ _ fomite? alle, nagine .1-5- ed alle pagine. 31-32 .della . . _

I <' ? >_ :_ _ pubbl icazione..dal-tdholo...-.Clinical_Brochur.e?_JCi ;_

_ Platinum (II) Diamninedichloride (NSC-119875) H. <!>

J

- Handelsman-et. al Investigational. Drug..Bran.c.h.,._C.an-_

_ ._ c;er_Chemotherapy-Evaluation .Program, D.ivision.of_

fi 1 _ Cane er-Treatment,__lla.tional._Cancer. institute (revisio?_ .

?

.nata nell-lagosto_1.9.7AX.._Le pagine?31 e._32 _di_questa.

1

..pubblicazione riguardano -la -formulazione .?della...cis-L?

! I platina f omita- gratuitamente .dalla- il. C .1. -ai-clinij i

ci- per -la loro ..stima clinica .nella cbemioterauia del

| <' >;

cancro ed _in_esse si..legge.-quanto segue:_ L

-Dati-Farmaceutici

S?<?>SC-119875 ? ..Cis-diamminodicloroolatino (II) ormulazione di dosaggio __

10 mg/fiala t.Il.contenuto di ciascuna fiala flint.

da 20-mi..appare..come ima..massa,,aggioo, vi rr.erata_.liof ili z zata. b.ianc astra .... Cia- _

5 O UI

.. ..scuna f iala_ contiene 10. mg_ di_ KSC-| G? <

119B75; 90 mg di cloruro sodico; O

tz <1 >' A O

?- t i 2 -100-mg.di..manni.tolo_e_cL_acid.o.._cl_ori- ' ?.<* >drico per la regolazione del pH. -Q -?

2 ? ? Preoarazione della soluzione S

m< -10 ?ng/f iala _ : Quando ...venga rie ost.i.t.uita__p.on_10 mi -?>-di acqua sterile per .iniezioniV US:P,. .

j

ciascun _mi11i1itro.dellari su 1tante_ soluzione?conterr?..l._mg di KSQ-119875, 10._mg._di_mannitolo, e 9 mg di clor

ruro .di sodio avente un intervallo

di pH_-deL-3,-5-a-^ -5

Conservazione,_ Le fiale non aperte, asciutte do-<?>

_vrebber.o__essere.conservate alle tem

-peratrure di un frigorifero (&~8<9>C) .Stabilit? -Le fiale intatte hanno -una stabili-t? provvisoria di_un .anno cmando -.vengono conservate alla temperatu-..ra .di un frigorifero (4-8?C). Le..

-raccomandazioni djL stabilit? possono anche essere adattate durante

_il ..completamento di uno studio.di.

_due anni di. conservazione in scaf-. . ? fale...La.ricostituzione in .accordo

.con .auantO-raccomandato..d?-^come ri-Ou _ sultato .una soluzione di colore*'*.

-giallo.-pallido che~?-stabile-perQ.V-<" ><

O

non? pi? di un'ora a temueratura a ^<' >CS r? O < ai ..ambiente (22?C) quando vengale sofs?'- ?N. .sta-ad-illuminazione, in ambiente<^7.\.r.o-? o normale-e oer-non.pi? .di 8-ore-a?C?- .

<

1attemperatur a ambiente, C22?.C).._p#kn-_ccn _do? venga, jpro tetta .d al 1 a . luce.- _ Le _ soluzioni ricostituite nossono for--mare _ un_pre c ipit at o -dop o ..un lora.

_ alla .temperatura di un frigorifero _ _ (^-8?C) . . . ...

_Cautele _ _ _ :__Le_f ormulazioni di _dosaggi_o_lipfi-.. lizzato non .contengono preservanti ..e_:perei?-si.-consiglia-di.-gettars.? -,.

-le-soluzioni-8--ore-dooo-la~rico~i?-.?

f

_stituzione._ ._ __ L

^Agosto .197^

iC.lini c al . JDrug ..D i s trib? t ion _ S e c t i on

i

Jlrug Development .Branch _

i ia presente invenzione fornisce una forma.sta-..

?

f? ?

ibile, microcristallina di cisplatina?che ?.rapidamen-...

j j

Ite -solubile in acqua?-ed.un processo per la.sua.pre~

.la oresente.invenzione inoltre, fornisce

luna_mis ce1a_.s_terile* s.tabile_d.i_b_ett.gL_f.orma.jnicro.-o. c/i tristallina _di_cisplatina.adatta.,per..la .rapida_ricosti 4L _

S

tubi one.con acqua sterile e la somministrazione in- OOC H-O "<? >tr.aveno?a all'uomo;..detta.-misdel.a...secca._facpltatiya-_ DOS <1>,__oV <z mente .contenendo.una sorgente..inorganica sterile, j -hs *

OS : -non tossica,_ farmac.eut.icaineni.e_acc.ettabile..di ioni

j j i < .. <c-i >[cloruro .in, quant it ?_ equi valente, a quella prodotta j M ! I -cc ---4-| i \ m _j.dalla presenza di. c1orurn_di_sodio.in^ onqentrazioni

; ida circa 1 a circa 20 mg, e di preferenza di circa!

4.9-.mg per mg di.cisplatina microcristallina; detta

miscela secca -inoItre. facoltativament.e_..contenendo.

??_?colpi ente .di solito .impiegato, senza pericolo

logicarnenietac ceti.abi1e.,.__che_.?__di__preferenz_a

mannitolo, .ad una concentrazione..da circa 2 mg a

circa.-150.. mg,_e._di_nr.ef.erenza_._cirea..10 mg per.mg_.di

- cisp.latina-microcristallina;-.-detta--miscela- secca-es f

- ^sendo completamente .solubile -in aequa -sterile -entro

- Lcirca -3 minuti -Ce .di solito entro circa 2 -minu-ti)- -- i

_ - _ :. ad una ..concentrazione- di -1 mg di cisplatina -micro--

- L .cristallina per .mi-di. acqua sterile. -

i_ ^...JViene .inoltre _f ornita -dalla -presente . invenzio-

ne .una miscela secca sterile._e stabile .di .cisplati-

.na microcristallina in un. contenitore sigillato co-

-me ad._esempio.una--ampolla- o -una- fiala, in forma -di..

-dosaggio -unitario,? adattgu-per? la. -rapida-ricosfcituzio-

ne-Con-acqucL sterile? e -la- somministrazione- intrave-r .

? Inos a.. all -.uomo^ _.dett a_ _f armnlaz i on.e-secc.a_ c omprenden^ -i -

?do.r? per? ml-di _.acqua_ sterile-da . impiegarsl-per? la-id-jj.

O

-costituzione,. una_ quantit? da. circa . 0,1 a? circa l?mg <7 >, j <j <' >_Le_ di_pref e re nz a._d i__c ire. a__l... mg, _di .cispla.tina_e_te.r?:^ _

N

le m i c.r o cr i s t a 11 ina; ..detta. m is c eia _. s.e c c a _f a c oli a pi- _ <1 >2 <v>-.bramente contenendo,- per. millilitro . di. .acqua. -Sterne . .

oc

da?impiegar e-per? la-rie os.t it.uz i one, ..una s or gente c <o

e dT in or gani c a -si e rii e - n on?t os sic a- f armac.eut.ic.am ente ? ,-

-accettabile di ioni cloruro, in .quantit? equivalente

! ? La quella._prodotta_dalla presenza di una quantit? da _

irca_l_a . circ_a.._20 . mg , _ e di preferenza del valore _

dj _ circa .9 .mg,, di cloruro .. di. sodio ;_._dett a-.miscela_

! s e c c a^ i no 11 r e- f ac o 11 a t i vam en t e - c on t en e nd o - p e r- mil 1 i -

-ilitro -di- acqua-sterile- da- impiegarsi- per .la. ricosti<'>t.uzione,?una-.quantit?-di._circa_2_fino a-circa .150 .rag,

- le- di ..preferenza, .circa _10 -mg,? dLun. .eccipiente., abi-.j _

! i

_ ituale ,-senza pericolo, -fisiologicamente . accettabile

- .? cbe . _? di .preferenza ranni t ol o ; - d.et t amais cela_s e cc a . | _

' ?tessendo completamente .solubile.in acqua sterile en-?--\ :

! , l

._Jtro..circa-3 minuti (e.di solito entro circa .2 minu-!Iti), ad una-concentrazione di 1 mg di cisplatina mi i-

-Icrocristallina per.mi di acqua sterile,. _ |.

.Inoltre viene fornito.,dalla presente invenzio-_

ne un procediraento-oer-la..preparazione di cisplatina

microcri stallina che comprende Rii stadi consecuti-

ri?djL

a. a) fornire lina prima soluzione comprendente w < un-'ammide.-liquida .organica, e '.di preferenza un'ammide

f O LJ terziaria,? e?piindi?preferenza?la?dimetilformammi.d.?,_ O oer contenente._in_volume_.da_c.irea. l^$_a_ci_rca_2_0_ ,_ e

< N dipre tenenza. circa 10 % di acido cloridrico acquO|

O

;so avente_ppncpntrazipne circa 6 N fino a circa 12 .N, s ?t f'.

oc e_pr.eferibdimenie. circa 12 N;

o> I b) -disciogliere..la cisplatina nella detta pri?

? _ j

Ima soInzinne in Quantit? variabile da circa 10 g aj_

<1 >_circ a _ 60. _K.,_ n -preferibilmente ci.rca </>'-0 g T per , li.t.rp i _

-della- d? 11 a_prima . soluzione , in modo da fornire una

-seconda -soluzione ; - -

c).miscelare la detta seconda soluzione, conj_

^agitazione con--una -quantit? variabile da-circa 0,5

-a circa -5--volumi,-e -di-preferenza-da-circa-0,75 a -circa -2,5 volumi,?e pi?-di -preferenza-circa 2 -volu- ? ..mi.-di .acqua,o-acido-cloridrico -acquoso-diluito-avente-concentrazione- fino -a circa 0,2 N,-e- preferibi ^niente circa 0,1-N,-ad una -temperatura -da--circa 10?G a circa A0?C,_e..preferibilmente .all'incirca a.tempe -ratura ambiente,-in modo da formare cisplatina mi-->t -icrocristallina; _ ? K. X_ ,_ recuoerare la .cisplatina-microcristallina ! <' >r/.. .^ : <' >i < \ ! <? >M -ia^nezzO'-di filtrazione^- .- L? %~

CD

..i_ e )._1avare--la-cisplatina microcristallina-recu- 5cn I , i -iperata-con-acqua-QW-erc-acido-cloridrico-acquosc aavente -concentrazione -fino a cirea-0,2- N, -e-di? pref e-:ronzaleir.ca.0,.1._K.;_

f )_ faco1tativament_e__uIteriormente_lay_ando._.la.:... icisnlatin a-.mierocriataliina_con?im .solvente,organiice-Volatile_non_r.eattivo ,.miscibile ..con..acqua,...di.

_Lpreferenz.a__scel.to_da-_alcanoli inferiori...e-.c.h.e.toni.

-di-alchilici inferiori; .e-_

_g)__essiccare--facoltativamente.-1a?cisp1atina.T _ ?imic roeris tali ina .lavata.

-Cjonsider anioni? pratiche_impongona che . un .medi-. Lcaaento -il-auale-richieda-la-ricostitnzione-.c.on- aciqua? in_ modo.. da.. f ormar.e_una _saluzione_prima_della_

_ !somministrazione.,da parte..di_un medico.sia.praticaimente solubile -nell '-appropriata -quantit? di .acqua, -f

--cos? da-evitare -periodi di perdita -di -temoo-e fati---j!-Ca- per 1 -' agitazi<^>one da parte-dei medico- stesso o -de Ii _

isuoi assistenti . La cisplatina, come viene preparata a - i-dalle usuali -tecniche, di produzione tipicaraente.-ri? 5

! i

l O l,chiede da 10 a 25 -minuti per la dissoluzione in ac >O -C V. |qua ad una concentrazione di un mg per mi, anche se - cc u ! i! z

<

[ \essa viene,dapprima passata ad uno staccio fino a_ A_ - , ) ? [<?>

200 mesh. Il medesimo periodo ..di tempo ?..necessario _ ? - o l cy o Iperila.dissoluzione_d.e.l1a_c.isp1atinaialia medesima ?concentrazione JLn unjveicolo_a_cquoso contenente 9_mg/ ri> c -ppr mi di cloruro di<.>

so<' >.

dio <'>

e 10 mg per <.>

mi di <">

m<.>

a<. >?

nni4

-itolo r -ovvero -per disciogliere..una .miscela . di_cispla^

Jtina, cloruro sodico, e mannitolo. (in un rapporto ili _

peso di-l:-9; 10)? in-acqua-ad-una-.concentrazione.?di_ <RZAKi >1 mg . di _aisplat ina. per...mi ... : _ I _

_ La_cisplatina__?_disponibile_in commercio at- [

?

bualmente. per la chemioterapia del cancro col mar-j

jchio di-fabbrica di PLA.TIU0L. Essa .viene fornita ih

.-forma..di-dosaggio unitario in una fiala come <p>olve??

re?liofilizzata contenente _1Q.mg._di._c.isplatina,_90 mg

d i_.c1oruro-.sodico._e__l0_0_mg__di mannitolo, e deve es-?

sere?ricost ituita-C.on._10._nil_di_.ac.qua _ste.rile_._La

xi costituzione__di_questo prodotto pu? essere ottenu?

- ^ta-entro 3 minuti-di-agitazione.-Tuttavia, il proce- - -_ : _ dimento.. _di .pjroduzione_.rich.iede _la.. liofilizzazione. ..

_ .. ?delle, fiale individuali di una soluzione accuosa. di _ _ _ ..cisplatina,.cloruro_di_sodio ,._mannitolo:ed.HCl.di-... ._ __ luito,_che ...?..un.procedimento...costoso-.e.che.richiede . - - - ite rapo - Cos?., - .un ' operazione di liofilizzazione su^j - -d.

_ scala commerciale.per.-esempio.jdi^produzione di _ -- 40.000 fiale,richiederebbe circa 4-6 giorn i perJL-1<L4 >.

C < - - completamento . Questa tecnica--include--la -carica-del- -^5 , _ __ ilenfiaie _sui-sostegni?della._cam.era,_la-liofilizza--<?" >_ _ K -, _ - _ : _ zione. delle -soluzioni .-.facendo. ?l.Jvuoto_ nella ..camer . v _ ; 1 o ? ? ? t*<v>l - - -ra-finch? la-liofilizzazione--?_comnleta,-..e regol txa.r- .. .

i < ; ? _ do.-la.temperatura della camersuad un valore al df.. ? - - <? i >sopra della .temperatura ambiente in modo da.comp sie- 1

!

- .? piare-H essierazione-,-1!introducione_di_aria-.neIla_ _ ?;_ -camera,...sigillando suindi..le. fiale_e_scaricandole

c

_ dalia-camera. .Una....t_ipi.c.a_operazione.,di carica,steri- . - ___ U e-.a-secco,~ d'altra .parte, utilizzando-mia,macchina _ d:L .carica-singola, per..introdurre.2CLQ._mg.d.i_s_oXidi._ ? _.. ? - - per fiala, pu? produrre secondo...quanto_ci.si pu?. .

i _ i

- - -attendere^ _ c ircau 40.-Q.0CL fi ale_.c ar i c at e _e .. sigillai e _ - iper? un -peri odo -di . 8. ore...-Inoltre, _ poich? la solubir- .. _ ilit? della olsplatina ? soltanto di circa 1 mg/ml,:_

I <* >i _ _ i? cosio_di_..preparazione. delle forme di dosaggio

i

_ ^contenenti pi? di circa 23 mg di cisplatina per fiaI

....la .a_mezzo.di..liofilizzazione .diventa..Droibi.tivo a

_ causa del.grande-volume.-di_acqua .da rimuovere?_n?ut~:_

_ .tavia. tali -.forme, di dosaggio .possono essere -facilmen-_

_ -te .-preparate a mezzo, di ..tecniche .sterili., di scarica ^ _

.... ..a.secco. Ulteriori,svantaggi-presentati .dalla .liofi-__..

_ iizzazione ^includono . la_..possibilit? di una mancanza _

i

_ di.energia durante il lungo..periodo,del ciclo', cosa?_

4

_. ...che normalmente significherebbe .che..!'intera jiuanti- . o.

.. ? t?-di-cisplatina .deve..essere-gettata._Inoltre,_llac.i-.

tu i- < - 4o -cloridrico rimosso durante ia liofilizzaziona_pu?_ *o r.-I ! es? oOS corrodere la camera-del_liofilizzatore_e.d^.il.._sisiema.?.

i

?^S -. C _ Sia_il .foglio .di ..dati farmaceutici__WGI_.per_-.la

O O

V o .lei spl atina - che la cir? olare?Ufficiale "Officia!LEac^.

.-kage.-Clrcular?per-il_PLATIWOL (cisplatina) .sopra d_i- < co ! . ! ?* scussi stabiliscono,che la.fiala non apepta._di.pro-:_

-dotto .liofilizzato._d_eve..essere_c_onseryata_.alla tem---pera-tura-de-1--frigorifero..?Le_prove._di_stabilit?,sul-.da.cisplatina microcristallina e le sue formulazioni

Jsecche indieano_una buona stabilit? alia temperatura

ambiente Le_t>rove di stabilit?jli tre quantitativi

1 <' : ' * '>?<' . " ' >f

di cisplatina microcristallina mostravano ciascuna ?

.una.perdita minore..de11<1>l_$L_dopo__inveechiamento di <1>

; i

<;>tr? TTIPCH a 56?c e 4S?C, Quattro mesi a 37?C e dieci

|mesi a 25?C quando. si effettuava il riempimento u- j

s and? fiale di vetro di colore ambrato sigillate

..con.tappi -di_gomma-rivestiti..di_teflon ..ed .alloggiate _ in scatole di cartone._Si..verificava..una.oerdita_mi-- - - nore di lt7 -^-con cisplatina- microcristallina_intro- -_ _ _ dotta_in fiale di .vetro-di ..colore .ambra .usando stappi i

- _ _ .? di gomma .rivestiti- di -teflon, quando si.. effettuava ...;_ ... _ la .prova, .in...condizioni^accelerate di. luce.a. .temperaj

.. . _ .tura ambiente per..un.mese_s.enza_scatole,_

?

_ . .Prove di stabilit? venivano, anche condotte su _ _ _ formulazioni . secche, mi.c.rocristalline _di__ci_s platina .contenenti-10_mg_di _cisplatina_jnicrocris_tallina,_ yi < i 5 ?90_mg.di. cloruro di sodio .e._100 mg di mannitolo in- IU i ? I-.tradotte in_.fiale_di_vetro.._di..col.ore__ambra..sigillate;.

?< con tanni di somma rivestiti di teflon. Le nerdit?. ; i <?>

<" >. . <. J >? "

INJ4-_di_.potenza osservate, dono invecchiamento di due mesi:--C V , ' 1: ^ o e di tre mesi alla temperatura di 56?C e 45?C erano^ J t? minori del 75?; le perdite dopo quattro.mesi e do <no --sei -mesi alla temperatura di..37?C..erano,minori del - 5..#?_e-le perdite-dopo dieci.nesr e dono undici mesi - alla temperatura.di. 25?C .erano minori del.6 _

s

. . 1. ._ . La cisplatina microcristallina fornita a mezzo -dellSL-Dresente_invenzi.on.e._n_o.s.s_i.e.de. _una_dListribuzione. delle dimensioni particellare di almeno circa SO % hell .'.intervallo da._0_a._5. micron.e.minore,di cirea 20L# nelliintervallo da 5_a 20_micron,_nqiL_essendovi I'

-'essenzialmente alcuna particella .di dimensioni mag- -glori. &i?20 -micron.-- Quando ? -preparata? nelle -condizio -i 1

- <; >?ni-preferite la c isplatina- -microcri stali ina tipica - \

- - - Lmente. non ..contiene .particeli e. -maggiori _di ,_10_ micron., _

i ;

_ .Questa distribuzi?ne _del le _dim.ensionl_oart.icellari _

_ .e ...del. medesimo., ordine ..di._.quellO? della . cisp.latina_.che

_ .? .stata _liof ili zzata., da ac idonei or idrico diluito. ed_

- Le significativamente pi? piccola .della_??imensione _

_ .particellare_. tipica, .dei prodotti, farmaceutici micro- _ ? d.

?/> _ nizzati ,.a_ macchina?. .La .tabella l^qui. sotto,, mostra; _ <

O

- Lia .stima, delle dimensioni, oarticellari microscopiche . cz

! c r _ idi t-re onantit? di cisnlatina microcristallina., di c..

! . .

_ ;una_quant it.?__di_ c.?sp latin a._l iof ili z z ata (da HC1 0^ 07 N)

C

te.ii _un a_qua_n t it ? tipica di cefarina benzatina com?

? j

i < _ marciale .micronizzata__a_macchiria.. _ _ N CiI < ca f cn Distribuzione- delle_dimensioni

Materiale- Micron

.0-5 -5-10 _ 10-20 10-750 Cisplatina. micro- _ _

cristallina (No . 759) 96 _ 4_

jcis p 1 a t ina mi c no - _

cristal lina- _(.No..515)? 82_ JJk.

_L .ci s p 1 a t ina_ mic_r p

cristallina (No .277) 85 15 0

!

i!

!

i

_ [.cisolatina liof _ _

i

_ [;.lizzata.(No.276)_ 97-- 3 - 0 -?

_ icefarina.benzatina _

!

_ !micronizzata .a mac-_

I

china (No.-158) - 11,3 -85,5 . ----- . 3,4-

Sebbene gli .studi sulla distribuzione delle

..dimensioni particellari indichino che le dimensioni I < iparticellari. della cisplatina microcristallina<?sonc | vi ^dei-medesimo -ordine di quello della,cisplatina?lio-

^O ?|? filizzata,.-ed_.un semplice esame,al.microscopio*mo-?-& stri che__la_.cisplatina. microcristallina_diff ei <a>l?S 2dehs.

< ;

marcatamente -nelle dimensioni-particellari -dallai--<K>

<1 >

? ?* o cisplatina regolare (di-volume), la situazione:?ie>

< <N>

N

ne-rovesciata-nei-termini-della struttura cristallo.-? oo

tna. Gli spettri.di diffrazione ai raggi X delj?k poli

-veri mostrano-che la cisplatina microcristallina .e i

-1la.cisolatina liofilizzata sono,.forme,^cristalline. .

-j chiaramente differenti, _ e che -la. cisplatina micro-

tcristallina e la cisplatina regolare hanno la .mede-

Lsima-forma-cristallina -(differenze minori? negli._spet- _

triadi-diffrazione essendo, dovute-alla -differenza

deli e_dimensioni._pariic.e11ari.,_al_-.rie.mpimento.__d.e1_

capillare ,._eccetera)<">..._La__.tabella..2_mostra i_.dat:i_ot-

tenuti dagli studi.,sulla diffrazione delle polveri ai _ _ raggi X (radiazione del.. Cu. K* filtrata, __1,54051 A):_

t

_ .della cisplatina.. regolare ,. -della. cisplatina, microcri- _

_ stallina, e.-della, cisplatina .liofilizzata, _ _ ; _

_ !_ __ ;_ Tabella, 2.

... Dati .ai raggi, X_per differenti forme _ ;_

di cisplatina

..Campione _ Due theta _ Intensit? _ Spaziature , .

J_ ( gradi )...__ relativa .. _ tr_a._i_. piani,

-j? -. .. . . _ : _ (angstrom) c.

vi ?Cisplatina . ? 15,89 .100 _ 6,370 _ <

l <?>

O ui f .regolare. 15., P_0 49_ 5,901 ;

o -.? ^ Q ^ ^ (-No * -389) _ 16, 50 28. 3,433 _ - a- ^ C ? ? ?<? >- ?-, _ _ 24,10, _11_ 3,690. , ] _ < <c>- IS 4- csr-.26,84. 40. 3,3.19. ? - o - 2?- c .2.8,37- .18. 3_*143 _ J _ _ f,

oo 38,30, _ 3_ _2 ,.348,- . _ _ ?i

Cisplatina. -12, .51 - -5_ .7,070 .

liofilizzata _12,_7.6 _ 3 .6, 932

(No . 359) _ 13,88 _ 100 . . .. 6, 375

i !

.! _ 14, 13 _ 100 _ 6L, 263. , L

! _ 19,30 _ 6] _ 4J458_ _J

i

I

| _ _ _ 2.0, 19- _ 66 _ _ _ 4,J_94___.j.

_ : _ _ _ _ _ 28, 11 _ 8 5, 172 J

<' ' >t

_ <: >_ 28,21. _ _ _ _ .9 .. 3,107_ ]

I

i

i

-31,90 - -- 4 - -.2 , 80-3--

-Cisplatina _ -13, 8i _ioa._ 6,.407

l

jEicrocris talli -1 4, 9.3_ .-._84 ._ 5,929.

ta (No . ?05) _ - .16,26 ? 71 - -5,W

<? >r - ...24,05.. -.2.7- 3,697

26, 57 _ 22 . 3,352 .28,37- . 16 3,143 - 30,35-. 13 . 2,9.43 -33, 1* ... 13 2,701 o.

' o _ Nella... <?>oreparazione_della cisplatina ..microcri- ~ v- __

<' ' " >0

Q <' >..si allina-de ll.a_pre sent.e_inv.enz i_on_e.,_ia_c is.p.l.at ina_ . _ z regolare ..(di volume)_:viene _dapprima disciolta. in JJ*

>3 ? -una -soluzione di uniammide organica liquida e_ di a-^

< ^ ? j.cido cloridrico Le_ammidi adatte saranno., evidenti oc j oc / in? coloro che-sono es.perti_nel-r.ajno. relativo, i_re.- ?._ quisiti essendo-la-stab-ilit?- dell-'aiiuiiide _e .la. .solu- . ... -bili-t?. -sufficiente .della .cisplatina nella-miscela_. . . . ammide-HCl . Ammidi adatte per .1 ' impiego in questo

--procedimento.. includono., ..per esempio, la formammide , N=metilf ormammide , ..N,.N-dimetilf ormammide , N-e,tilf or- _ mammid e,... N , JJ-di et ilf or mamm i de., _ N,.N- di me.tilac.et amm ir _ _ _der ..li , N-di e t i 1 ac e t aznm ide ,? N- (_2_-idross i et il) ac et am 7- , . mide , N-metil? 2? pirrolidinone ,??? simili.? Si. _pref eri_sce...utilizzare-le_ammidi?ter_ziarie..come._ad...esempio

I

?

_le_N,N-dialchilformammidi. e._le_N,.NT-dialchilacetammi.-_

,di..L'ammide..pi? preferita_?_la...N,N-dimetilf.ormammi-_.

~ i

-de.-Si preferisce.che nel.procedimento..venga...utiliz- .

-zata.un?ammide.di .elevata-qualit?.-In esperimenti

paralleli -utilizzando (a)--Di-nidi-Qualit? reagente.e?

(b).DIUT.di..bassa qualit? di.prodotto.tecnico, si .?

..trovato .che.la ,DMP_di.qualit?-inferiore-diminuiva.la-.

-resa-dei .prodotto..di_circa-_il-l %-ed.aumentava,il?J__

\

tempo.-di._s.olubilizzazione_d.el_p.rodo.tt.o fino__a_circ_a: ? m ; o> -C-inq.ue-minut1._ ,_ !_ :_ _ _ _

6?? La__c.OEip..o.s.izi.one del1a soluzione di aamide-HCl mi Ci oc pu? variare da_cirea l 'i. % (in.volume fino a .circa!., <

Z

< ?? 20 % (in volume) di acido cloridrico, e la concen- Ni e* ?

-trazione .dell'acido cloridrico pu? variare.- da. circa _ 2.

-4 f f v r -6-N- fino- a. circa 12-N. La composizione , ottimale . del?

._la.. soluzione. ammide -HC1 per. ogni . data ammide pu? es- _ rc -sere, determinata facilmente da., coloro che sono esper-__ti..nel ramo..relativo.,mediante prove ordinarie. Con .

.il-'.ammide preferita,?la ?,?-dimetilformammide, si pr.e-_ f eris.ce._utilizzare..una__soluzione_di_.ammide?HC1 com?

nrendente circa_il .90 % (in volume) di ammide e circa-il..10_? X in vol <">u<.>me) di HCl circa 12 N , Si dov <">r<">eb t--ib.e--not.ar.e_che-.una. concentrazione di HC1 troppo alta

! i

[potrebbe ..causare jma certa degradazione della cis- j

- d.L -

.{platina,

- :.A.seconda -della particolare,ammide-impiegata

-4 Ie-della composizione della soluzione-di -amnide-HCl

..'possono essere,disciolti da ..circa -10.a circa?60 g._ i

..idi cisplatina.ner litro della soluzione di ammide-1

t

-jHCl. -In molte soluzioni,di.ammide-HCl possono venire !

Idisciolti fisicamente ?quantit? .significativamente

maggiori di .60 g di cisplatina per .un litro,.ma si I

l? trovato che la successiva._cristallizzazione da so-j

O-luzioni troppo concentrate d? un,prodotto che..rwn

si? discioglier?_.completamente_in_3_minuti_._All.l0 emSi tb-r.q ?<-

imo-inferiore, si ? trovato, che auantit? inferio Ori u '?? .

c*. -' v < L<">S ai a-C-irca 10 g di cisplatina uer litro generalmente^:

M -t co Idanno rese significativamente diminuite e, naturai?

2 ^ ? mente.,_.richiedono._v_olumi_ecce_s.simamente, elevati<Md:L !.

K

< iso.luzione per una .data, quantit? di prodotto. Usando

la-soluzione preferita ..di.DME-HCl.concentrat.o_Cci.r-

p.a 9:1. in_-Volume) si preferisce utilizzare circa

]4-0-.g di cisplatina.-per-litro....

. . Lo stadio della cristallizzazione pu? essere

condotto ad una temperatura da circa 10?C_ a circa

_35?C A- temperature..piu. alte_la_resa_del prodotto __;

.? inferiore-a causa della aumentata solubilit?. A_ i

.temperature indie rior i_ a cir? a 10?C s i ? trovato, che

il. -prodotto, spesso ha tempi di. solubilit? superiori - ai.3..minuti._Si .?..pensato,che..questo,sia dovuto.al^ . .

- ..fatto ch.e -il prodotto .viene troppo.-.rapidamente .Vfor^_

? .mato--ad .urto" dalla soluzione piuttosto che venire !_

- lasciata crescere,in .qualche..modo pi?-,lentamente la _

? . _ .cisplatina microcristallina appropriata. Ka questo 4_

: >i

_ _ ?.solo un-concetto teorico,e non ..fa .parte della pre- _

- Esente invenzione . Naturalmente,, ? .pi? conveniente

- -condurre lo.stadio,di..cristallizzazione .a.temneratu-, .. .

- ;ra-ambiente-.-e^_poich?_._a.?temperatura ambiente_si_ot.Tr_

_ ^tengono -rese_-eccellenti._di_..cisplatina__mic.r.ocristallina_ i .di..elevata qualit?., (per esempio a 20-25?C), questa

<~ >e??c w > ? - i-<? >_ l?. la. temperatura di. cristallizzazione preferita._ ;_ DQ '<y >> i ? Oi O _ _Lu_.cris.tal1izzazione,viene effettuata miscelan- < ?

{ < N. do la soluzione di ammide-HCl di cisplatina con da Ni 03

<5 ^ . . ! ? O _ .circa...Q,_5???cir_ca__5 volumi di acqua n di EC1 diluito_ 2; ? o I? NI OC

.avente, una.. c.onc en t ra zi one . fino, a circa 0,2 N. La s o- < _luzione..di^claplatina?pu?_es.sere__Egsiunta_annacqua

<: >?

.C-0?al1.1HCl.__ac_q_u.oso._diluito).,. oppure il contrario._ ^

_:.Ciascun procedimento,d?_sostanzialmente 1a medesima

-... resa e la medesima qualit? di cisplatina rr-icrocri-| !

--stallina . -Il volume_ottimale .di_acqua ( o _di HC.l__ac-_

! I

_ rquoso diluito) che deve essere miscelato coli la solu~

_ Lzione?di?-cisplatina_.dipende_dalll.ammide._particplare^_ .

utilizzata cos? come anche dalla composizione della

-Soluzione _de_lla_ammide?HC1?cispiatina. Il v<p>iume ot?

i!

t <?>

- 1itinaie.uer...ogni .data soluzione-di-cisolatina pu?-es-

( <?>

- - - ? sere-determinato ..mediante .prove .ordinarie . . Generaij

- imente, si .preferisce utilizzare circa 1,5 fino a -cir ? _

- ^..ca 2,5 volumi di acqua.(o HCl acquoso.-diluito) per .

?(

- - ... . . . ^volume di . soluzione di ammide-HCl-cisplatina. .Quando .. ...

- si.usa. la .soluzione preferita di DIiF-hCl concentra- . ..

;to (9:1 in_volume) contenente circa 40 .g di cisplati-

!

... na.per litro,,si preferisce usare circa .2 volumi-di

!acqua (o .di acido cloridrico acquoso, diluito) per

...J Ivolume di soluzione di .DHF-HCl-cisolatine. Si_dovreb?-S? vi _ lb_e__no_tare?__c_he_l.!_impi.eg.o_di_un_JVQluine?d_!_acqua_tropp-Ol?_

<1 >0 -- .

.grande .(o di.HCl acquoso diluito) tende a far crist?lq iI o? <? ?>- ^--? [lizzare, .anche, le impurezze .che ..si. -trovavano nella

! <? >I <(H *--.cisplatina di .partenza, -per esempio, .il .transplatino <?' >? <'>

<-* .

1 e "<1>* <v>* _ Comete stato evidenziato qui sopra, la cis-P ?? . . i

?Jplatina microcristallina pu?.essere..cristallizzata*?

? ^

. . .(!dalla sua soluzione_.di ammide-HG1_mediante l'aggiun?

_ ita. di acaua. o-.di...acido-_cloridrico_acquoso_diluito...

_ pa..scelta tra .1..due_non._?_critica,__e_si_jpreferi.see

. .farsi guidare dalla quantit? e dalla concentrazione

Jdell 'HCl -presente jnella soluzione^di ammide-KGl-cis-

. .

_ !t)latina.Cos?,_se.._que11a_soluzione contenesse.una

|quantit? rel_ativamente_bassa di.HC1, vicina ?i limi-

te -i-nfeniore .di...cirea ..di.__EC1 _6_IT,__si. dovrebbe

.preferire _liiinpiego_di_HCl__approssimativamente 0,2 N per effettuare la cristallizzazione. Contrariamente.

se. la soluzione di.ammide-HCl-cisplatina contenesse

una grande .quantit? di HC1,..vicina al .limite .superio-r _

i

re del 20 % di .HC112 II,.si-dovrebbe preferire di utilizzare l'acqua per effettuare la cristallizzazione.

! . !

Quando si .usa la soluzione preferita di .DKF-HC1 con- .

i <' >r centrato (9?1) contenente,circa 40 g di.cisplatina per litro, si -preferisce utilizzare HC1 approssimativa-!

mente 0,1 N per effettuare la cristallizzazione .

i t

? i

_ La cisplatina microcristallina .fornita.,dalla pr_esente?invenzione Xd_op.oJLa-SterilizzazionejL pu?

essere confezionata,da sola_.in .un.contenitore sigili <? >. <' >i jlato._com_e_-ad_esempio.un<1>ampolla o una fiala, preferivilmente in ..forma., di dosaggio -.uni t a r i o.,._ p er_.1 a _r_? c o -stituzione con acqua sterile (almeno 1 mi. per. mg di.

{ i cisplatina microcristallina)- per...produrre una solu-j....

\ f-svi zione adatta per la somministrazione intravenosa. Al-^ ternativamente, .la cisplatina microcristallinapu?

essere miscelata con una sorgentedi ioni cloruro . sterile, non .tossica,, farmaceuticamente accettabile,

]i inorganica _in_una_quanti.t?_..eq.ui.v.alente_a._quellA_prodotta dalla presenza_di cloruro di sodio in una com bentrazione- da-circa -l-..a_.eirc.a_20 -iiig._C.e_preferi.bilrabrT?-te_circa_9-mg.)_.per mg. di cisplatina.microcristallina..

! <} '>Preferibilmente, la sorgente di ioni cJLoruro? cloruro

- - r- - di ..sodio..In .un'altra realizzazione,-la cisplatina .

? - ? microcristallinsL sterile- pu? venire miscelata con-

- un. eccipiente .sterile,-usuale, innocuo, fisiologica-

- 1- mente -accettabile, che-di-preferenza -?-il mannitolo,

- in. una.quantit? -da circa 2-.mg.-a circa -I5O-mg -(e-pre-

- - - -- feribilmente, circa -10-mg) per.mg-di .cisplatina,.micro-

- cristallina -sterile. In ancora.un'altra realizzazio-

- ne, -la-cisplatina microcristallina sterile pu? esse-

- - -re .miscelata -con -entrambi..la..sorgente.sopra.-citata ..

- di ioni,clortree-lieccipiente.nelle, quantit?,sopra

_ menzionate ...Ciascuna di_aueste_..miscelesecche po..i??3j.e-

. . _ . . . . ne confezionata- in un .contenitore sigillato come

5

- - esempio -un'ampolla . o - una., fiala, -?preferibilmente .n^?-vi c < -i2 . . .. la forma di dosaggio unitario, per .la ricostituzi<fhei-; ' -T? i_* OoS - 1 - con__acqua_.st.erile__Calmeno 1 mi _per_mg__di .jcisplatiit?. . N,

M - r CO cii - - - - ? -microcristallina) oer- orodurre. una soluzione, adatta.", O -O

- per?la-.somministrazione_intr.avenosa._Le__misc.ele_.s^c- .

< co

-- ? - -che -sopra menzionate -possono essere_.preparate_med^mjC - - te- semplice miscelazione a-secco-degli ingredienti .

__ __ _ _ ..desiderati o mediante tecniche,di.granulazione. a umi-

i <4 >_ do.,- entrambe ..Le__quali_s.ono._ben_ note., nel-? iranip ..relati-

- -- vo-.-Con.-i?procedimenti-di_ gnamilazione a umido, si .

- - ?_ preferisce .che__la-granulazione..venga..effettuata di .?..

; - ! _ r_ tutti- gli,.ingredi?nti_.ad._eccezione_cLe.11a.cispiatina_

; ? * _ e_che ,.dopo-11essiteazione, la granulazione.,venga.mir

i I pcelata_.con la . quantit?- desiderata, di. cisp.latina.mi-

r I

?icrocristallina.- :_ ._ L_

_ La.xisplatina. microcristallina della presente

invenzione, e le sue miscele secche,-sono.facilmente .

\

solubili in acqua sterile -(almeno 1 mi per mg di.<'>cis-. i

i

p ina microcristallina).entro circa 3 minuti. LaJ <1>

r*?lat ,

I j soluzione. ricostituita, ..se non ? usata immediatamen-

te, dovrebbe essere conservata a circa temperatura ,

\ ;

ambiente. Il raffreddamento.a. temperature al di sot

*-.ito di circa 10?C d? come risultato la cristallizza-

zione?della-cisolatina_che._non_?_ nella^formapnicro-!

I <? >! cristallina. Questa cisolatina ? eccessivamente dif-?X Q. Ifielle da ridisciogliere a temperatura ambiente, ma vi

si pu?.ottenere la soluzione .riscaldando .a circa_ .. _03-U?.- L I oc i~ i

35-4-0?C._ _ ;_ :_ OO ?C.? 7-** O La cisolatina ? un composto inorganico dappri- ...a:

? 00 - jma-noto perch?.,previene..la^riproduzione.del_JS__..coli-<?? >?>3

?

_ ied_in_ Z ? o .seguito pi ? trovato che possiede attivit? an- CN ( <' " . . " >7 4 oc _ __ !titumorale,__I1_medicamento__esereita il suo effetto <1 >_ c <a

?? c

.di interferenza nella sintesi del DNA causando la

j

;retic dazione. dei. f ilaihenti^conrplementari_ del DNA. j

Esso. ha. un <1 >attivi t ?__ in svariati sistemi tumorali

compresi.L1210,? Sarcoma_18Q,? carcinosarc.omaJlalke.r

v tumori delle mammelle indotti da DMBA ed il

[melano s are orna , ascitic o _B16. _ XI composto e specialm?n?

te interessante in quanto esso mostra sinergismo_ con un .grande numero-di.agenti chemioterapici..cor-.

.rentemente usati.Gli studi.tossicologici su anima--li- grossi .hanno,mostrato necrosi tubolare renale,- -.enterocolite,.ipoplasia .del midollo-delie..ossar-e .

-atrofia limioide .-Gli?studi della-I fase hanno dimostrato le seguenti tossicit?: mielosoppressione, -in--sufficienza renale, .ototossicit? ad.elevate frequenze..ed intolleranza.a Gl. I dosaggi correntemente impiegati .con.una?tossicit?,debole.,fino...a_mpderata- . mente accettabile-sono,.compresi-nelllintervallo ..di

-60-100 mg/m^ IV.come,dosaggio ?ingolo oppure.suddivisi-..in..3-?5 giorni, da-ripetersi.-ad-intervalll.di_ ..quattro settimane. Le prime.prove, cliniche, mostrano^-j 3

Jalc.une_.rispos_te_al_me_di.cament_OL_per_i...tumori _de.lle__j?_ cellule. .germinali ,.. i JLinf orni ,... i_. sarcomi ,.. i_carcino-P . PI ? : C <' >OS -mi? -del netto e della,testa .e..del?collo.-.Un.-dosae:gio-di.?.60 mg/m^ A-atrorossimativamente<'>' .

? - o -equivalente a _1 ,5- mgA?-Ch.e.?a_sU-a^volta_?_.apsrossi^ <<N>_<c>j? .nativamente eguale a 105 mg/peso del paziente.. di.. & <1 >? r 70-kg..

La cisplatina microcristallina della presente ^-invenzione, o..le-.sue.miscele..secche.,?dopo..la ric.osti---tuzione?vengono-impiegate nello stesso modp?e-per? i I - lo stesso scooo che .sono stati..affermati qui. sopra ; ? :e- nelle ..altre .pubblicazioni e -nell a..voluminosa le t?

i v

? ;teratura-medica_su_questo...?oggetto...Come .? .stato sta-

? jhilito . qu:L, -viene -fatto .un.,uso frequente della _.tera-

? ?pia. concomi.tante _.con _.altri ..agenti? chemioterapici.. per

: ;

? lottener? i risultati, migliori ... Quando si desideri,

? <' ? >i

r ?

-?le soluzioni,della .presente invenzione tossono,esse?

e immediatamente prima dell'u<? >!

-- re.-aggiunt so ad.un di-

luente acouoso sterile.farmaceuticamente accettabile

jcome ad..esempio il glucosio o una. soluzione salina.

|!

;La somministrazione ..avviene q mediante iniezi.o.ne.i.n..-.._

' k

-travenosa_diretta.o _me.diante?infusione intravenos.a.1_ 1

"Platinol" _?.un marchio di fabbrica depositato

della-Eris-tol-MyerS?Comp.any_p.er_la_ei_s.platIna*

H arcpl ? il marchio di fabbrica depositato

della Atlas Chemical Industries per .il carbone atti <=? ZiJxi:ni-...1 vo

. ? <n>15illipore" ?. un marchio di fabbric a_ deposita-

to ..della Tiillipore Corporation per i filtri a mem- ;

t

bruna _ L ) -f Esempio 1

Preparazionq_d eIla cisplatina

..micro.cristallina.

Ad una soluzione di 0,7 mi di HC1 1 1? e di

Ut? ??? di dimetilformammide C-BMF) si aggiungevano

?80_mg_di cisplatina, e si agitava la miscela per

_ .un '.ora ..senza, ottenere .una -soluzione .completa . -Si .ag-

- giungevano- 2..mi.aggiuntivi-di DITE<1>-.e-0,-7mi-di HC1-

_ .concentrato,-e_si -.agitava la soluzione..risultante^. :

- per-1.ora .e -poi si-divideva in due parti.- -

_ :_ (a).Ad .una parte della soluzione,.di. cui. sopra.

- .(4,9 mi)-si-aggiungevano 20 mi di HC1-0,11?, ed -il

_ precipitato risultante veniva messo in sospensione .

-tter 15 minuti..I..solidi .erano recuperati,mediante

. filtrazione, lavati con.1,5 mi_di.HC1.0,1.N.e.3--mi .

_ di ..acetone.,..ed.essiccata sotto__vuotO-a 20?0 per .18..

_ ?re...-_Iia-..resa-.della_cisplatina-_microcristallinEL_era.--_.

_ di--93-mg (66 %) ..L.'analisi di_Karl.Fischer mostrava ..

. _ che_-il?prodotto era privo.-dj ac_q.ua^_erl.e___analisi .di_._,_

risonanza .magnetica_nuc.leare).mostravano _che_

I ^ essa era esente da -DMF e da .acetone. -__ _ a.

vj < Analisi: valori calcolati per PtH N CJ : H, 2,02;^_

6 2 2 ? iu _-.N,_9,34;.-Cl^_25,63. z *

OS O

J_ .valori, trovati:._H,..1,.8_9.;.-.N.V_S,33

Di.eci mg de11a..ci.splatina micrqc_rista1lina di cuivi !g-o^<N >? ,o a. .f iala. da_17 mi- insie?<*>V

ijs <v>'-? --pra- venivano pesati -in .un <N ? . NJ OS

_con_90Ljiig..di .l?a01_e -100_. mg._ di mannita lo .._A._c[u es^a _

cn -miscelarsi.aggiungevano 9?9 mi di .acqua, sterile*; e <: >

.si ott.ene.va_una_soluzione compl.e_t.a._en_tr.o._l_.minuto..di_

.agitazione . _Un ial.tr a_.p orzione di 10__. mg_ di cisplatina

jnicro.cristal1ina_di_cui sopra veniva agitata con 10 al -i ?li._una. soluzione .acquosa di_NaCl (90.mg/10 .mi) e _di._

i |

-.mannitolo (100 mg/10 mi), e disciolta completamente ! _

entro 1 .minuto .

t

(.b.)....L<,>altra,parte,deIla .soluzione_di_cui_sopr.a

(4,8. mi) .veniva aggiunta a 20 mi. di. HC1 0, 1 N .ed .il. _

| : !

.precipitato risultante, era sospeso per 15 minuti . !..

solidi .venivano recuperati amezzo di filtrazione, '

j

lavati con 1,5 mi di HG1 0,1 .11 e.3 .mi. di acetone, ed

i

essiccati, sotto .vuoto a 20?C...per.l8..ore. La resa del- ..

\ i ; ;

ila cisplatina microcristallina .era .di .98 mg (70 %) ..

i

J

Jna_p.orzi one_di_10_.mg_.di _que s.t o._prodott o veniva agitata

con .10_m! di una.,soluzione acquosa di.JNaCl .(90. mg/ |

10 mi) e di mannitolo (100 mg/lO mi) e disciolta

completamente, nel tempo. di._l ..minuto..

? __ _ <' >Esemnio 2 - ? d. - -co Ereparazione. di._c.isp1aiina micro- <

<. >? - ! o u, i _ r_ cristallina % ir ^

_ Cisplatina (280 mg") veniva. ?isciolta in un vo- S o f -0 3-2

ilume_di_7,.Q_ml di-una_.soluzione. .?i_.DM!-Eei preparata. 5 N _ co ?=? __

[ <1>

miscelando 0,7 mi di HCl concentrato e 6,5 mi di ? s o <z >9 <' >

DliP ,..La- soluzione... era. agitata per .1 ora e p .oi . si agi- _ <' >t 3>?

- <?>

? a< - - i I - -giungevano 14 mi di HCl 0,1 N. Il risultante precipi- di

? c - - -?

tato? era? sospeso_per_15-mimuti_ed._i_._s elidi ?e.r ano _ppi _

r e.cuperati_a._mezzo di.filtrazione, lavati con 2 mi ?

di JC1 .0.,.?. II. a ..0<o>C_ e <' >.4 mi . di ac et one , ed essiccato !

- .<'>sotto vuoto a 20?C per 2Q ore. La resa della cispla-

_ _ _ tina microcristallina- era.di .225 rag _(80.#). Un cara-

- -- - .pione di .10 mg..di questo prodotto era.agitato con_

_ _ 10 mi_di una.soluzione acquosa di NaCl (90 mg/10..mi)

- - _.e.mannitolo (100 mg/10 mi) ed esso..si..discioglieva ..

- - completamente.in un.periodo di 5 minuti. Un.altro _

?

- - - .campione del peso di 10 mg del prodotto era miscela-

- - to con 90 mg di.NaCl e .100.mg di.mannitolo, e .questa

_ formulazione secca.era. completamente solubile in _ ..

_9,9 mi di acqua entro un periodo di.5 minuti..

1!

?_ ....Esempio_3_

Preparazione di^cisplatina. micro-

_ cristallina _ _

Cisplatina (210 ..rag). era aggiunta ad un volume

JdL-3-ml-di-una-soluzione djL DMF?HC.l_nre-Dar.ata misee- j.

a Hando. 0, 3 mi-di -HCl._concentrato?e_2.,.7_ mi di _DMF ._U- 4 _ ? t ;

-na-soluzione completa. non era?ottenuta dopo .un'ora_ ^

<5 >O r? c < ?> _idl_agitazione.e..quindi._un_.volume aggiun.tivq_di_0^1 _ml.^ Q.

"z.

di HCl concentrato e 0,9 mi di PHP veniva aggiunto.5 ^- c<K>s La risultante soluzione era agitata per un'ora e ? -o Z ClN<5 >c -quindi,si aggiungevano..8..mi-di ,HC1..0V1_.N,_II.preci-:t<*:. j| _

00 ipitato.risultante. yeniva sospeso.perj^-.minviti ed i?_

! ? -gelidi,erano- quindi recuperati?a_mezzo_di_.filtrazio- _

1,

-ne,-lavati -con_l?-5 mi di ?01__0,1_.?..?..2 mi?dl_a_ceto- ...

1;

Jne ed .essiccati sotto, vuoto, a.20<?>0. per_20 ore La : resa di...cisplatina microcristallina .era di. 162 mg

(77 ?)- :_ _ _

i \.? - - Esem-pio A - - - _

J_ Preparazione di cisplatina micro-_

i

cristallina _.... ._ _

i

j_. ..Cisplatina (210 mg) era disciolta.in .5*25 .ml.?

!

di una soluzione di DKF-HC1 ..(9/1). La soluzione era

agitata per.un'ora e quindi si aggiungevano 10,5 ini

idi-HCl 0,1 N. Il risultante precinitato era sospeso

!

per 15 minuti ed i solidi.erano poi. recuperati a :

m?zzo di__filtrazione,..lavati con 1 ml_di_HCl_0,1_N_

!e .2 mi di acetone,__ed essiccati- sotto vuoto a 20?C per

J Il8_ore._La_r_esa_de11a_cisp1atina mierocristailina i1_

tra di 168 mg (80 %<">) . 10 mg di questo prodotto vent-

ano- agitati_con 10 mi di una soluzione - - ? A

NaCl (90 mg/10 mi) e mannitolo (100 mg/10 mi)_ed il

? ?N 7<?>,fi

materiale-.si-discioglieva.-completamente^entro^ mi- i r.

<">i W nuti. Una quantit? aggiuntiva di 10 mg di questo _ 9 i <? >I

prodotto era.miscelata con 90 mg di NaCl.e 100 mg di . *

I # U. nannitolo e.la miscela secca era completamente solubile

j

in_9,9..ml. di acq.ua._ster?le. entro 2 minuti di agita-- -tN-

zione... -?4 OD

Esempio...5. c

Preparazione .di ...cisplatina micro-.

ori stailina

i? - Cisplatina (1,0 g) era-disciolta in 25-mi di una soluzione.9/1 di DMP-HC1. La soluzione limnida - era .agitata per un'ora sotto atmosfera di azoto e-- -poi si aggiungevano 50-mi di HCl.-0,1-N.-Il risultan-- - - te precipitato era sospeso per 15 minuti ed i soli-? - - - .--di-.erano poi recuperati-a mezzo di filtrazione e la--- - vati .con 5 mi-di.HCl 0,1 N a -4?C-e-10 mi di acetone. _ _ _ Circa 1/4 dei solidi erano,essiccati.sotto vuoto a 40?0 per.18 ore in modo-da-dare 0,120 g-di prodotto. .rLa.-parte_restante_dei-solidi-era-poi essiccata sot~. ..to vuoto a 20?C-per 18-ore-in -modo da dare 0,682 g

? t

( I idi .prodotto. La resa -totale di-cisplatina raicrocri-_stallina-era -di 0,802 -g- (80-%) . - ? . _ Un campione del peso di ,10 _mg di ciascuno dei ! < ^prodotti- essiccatf-era_agitato?c_on_10 mi di una so4 -?

< -luzione acquosa contenente NaCl (90 mg/10 mi) e.ma&-: c O ? | c: f~ ^ _ni.tolo-(100.mg/10 mlX,?e?ciascuno veniva?trovatolo ? ?-CK:? O completamente solubile entro 3-minuti. . -<i ^ _ _ La. -cromatografia .su strato, sottile- (TLC). de? ? <1 >5<?>

'O o -due prodotti non rivelava alcuna.impurezza in ent^am-<0>

NI

! C5 .

.ibi*- La? c r ornato grafi a_su_l iquido? acLa 1 e vata-fun z i og|a-! _ cii _lit? (HPLC) dei due prodotti indicava .una.potenzaE?_ _?i?$84..meg/mg-per.-il-materiale-essiccato_a_40 ?C-ed---una-potenza-di -1027^mc?/mg-per-il-materiale_essiccato a 20?C,

- l?- Composizione analitica calcolata,per la forrau? _

- la-PtH6N2Cl2: -H,.2,02; N,-9,34;-CI, 23,65._ -_

- - (essiccato a 40?C) valori trovati: H, 1,77;.il, 9,31;_

- CI, 25,29 -_ __ _ _ __ _ _

_ (essiccati a .20?C) valori.trovati: H,.1,79; N, 9,21;_

- Cl, 25,15 _ __ _ _ _ _

_ ._ _ _. _ _ Esempio 6 _ -_

_ ? _ Preparazione di..cisplatina micro-_ __

_ cristallina _

_ _ ...Cisplatina (2,5 g) era.disciolta in 62,5 mi_

___di.DMP-HC1...(preparata.mediante dissoluzione di.15. mi_

i HCl concentrato in 155 mi di.DKF)...La soluzione-?- era-agitata-per_l_ora_ sotto _azoto_e_poi_si_aggiunge:T_

! i

_ vano 125 mi di.HC1 0,1 N. Il precipitato risultante < .

Q.

? | vi _ ;era_sospeso_per__15_minuti ed i .solidi erano poi.recu- _ < _ operati_a_mezzo_di filtrazione,. lavati con 12_ml_di_ co: i i <~>oo -Z O T

_ HC1?0,1_K-e-25?mi di__acetone, ed essiccati sotto_yup-_ ce

-oMi-; ?

' ?

_ __ __._to. a.20?C, per_18 ore,._La resa della cisplatina micro^_

I ! S sa 01 _ .cristallina^ era_di 2t0 g (80 %) . Un campione di 10 mg _ ? .o 2 CN JO| <

M

dei prodotto era agitato con 10 mi di una soluzione ce

< CQ

.acquosa contenente. NaCl .(90 mg/10 mi) e .mannitplp _ ; _ Oc) i . '

_(100-mg/10_miX^_.ed._era._completamente-solubile..in_u?___

oeriodo-di?2_minuti..- I? _Un.a_f_Qrmu.lazione secca veniva preparata mediante-miscelazione .completa di 750 mg del prodotto di

_icui sopra_(200.mesh) , .6,75 .g di .NaCl .(20G mesh.) e .

i

47?5 g-di-mannitolo (200 mesh)._ _ _

_ __ Esempio. 7-_

? -- Preparazione di-cloruro sodino sterile _ esente da .pirogeni. . . .

-ITaCl (18,5 g) era disciolto.in 62 mi di acqua ^distillata. A questa soluzione si aggiungevano.1,85 g di carbone attivo (Darco KB), e la miscela era agitala per mezz'ora. Il carbone era rimosso a mezzo di

{Ifiltrazione attraverso carta da filtro dura ed il

j

'filtrato era^lentamente.,aggiunto a 62.mi di BOI concentrato agitato rapidamente. Il precipitato risul- . tante^era -sospeso-per-mezz-!ora^-recuperato-a-inezzo <:>

I

di filtrazione attraverso carta da filtro dura ed

s essiccato a 10Q?C per 18 ore. La resa del prodotto * T

V?<* >era di 13,8 g (75 %) _ _ _ --_ _ - <

n -Esempio 8 "Ci<?" >-e a - . _ Preparazione di mannitolo sterile, CE

*-? r J - esente da pirogeni ...-* ^ Hannitolo .(10 g) era disciolto in 67 mi di ac-<N INI

_[qua .distili ata ... Carbone_att.ivo _ ( 1, 0__g,?D arco. KB )_era i ?2

.

-[aggiunto e.-.la_miscela_veniva-agitata-per mezz'ora^ Ila miscela era poi filtrata attraverso carta da filtro <'>.dura_ed_il_filtrato___era_lentainente aggi.unto_a_ _<[>_ ?335.mi.di.acetone tenuto,in rapida^agitazione. .Il ri- ? .sultante.precipitato era sospeso.per mezz'ora,.recu?

- perato .a.mezzo ,di...filtrazione,attraverso^;arta* da _

_ filtro dura ed essiccato a..l.00?0_.per 18 ,ore.__La resa

_ del .prodotto era di 8,0 g..(80 _ __

- r - ^- Esempio 9 -

- -- - Preparazione .di cisplatina confeziona-.

_ ta.sterile per iniezioni (10 mg di_

_ cisplatina pei?fiala)

- A.,_Preparazione_di cisplatina sterile.microcri-\ stallina _ !

\_ !_ _ Precauzioni^ _ _ i__

J i_ Tutto il personale,che deve .trattare..questo _ ?

prodotto dovrebbe_proteggersi_come? segue t _ _ _ | _

1 _ _ a) _portare,una .maschera facciale,, con protezioT _ ]

! <' " ??>C ne..degli_occhl,. portare guanti ed abiti protettivi i_ <* >

:durante .la,produzione.,_i1_trattamento ed i1 cqnfezio-

1 - ri ?????+? j

_ _ b) Evitare ogni possibile <?>contatto con il me- '

_ _ Ldicamento .per inalazione o per contatto dermico._ ;_

<? >? ; - :_ c).Pulire tutte le apparecchiature e l'area ?

<? >? <' >I , ?

- :? Ldi*produzione* in maniera..completa per. rimuovere una._ ^_

_ ! Lpossibile.._contaminazione da parte d.el jnedic amento . i i _ -<r >

I j

- 1 I_ ___ =_ Tecnica_da .seguire_ ? _ ! _

_ !_ .1. P?rre 90 mi di d ' !

; _ I imetilformammide (X) in un

Ladatto, conteni<.>tore<* >di <.>vetro:e <">m <">antenere uno strato!;_

? r

>

!

i

- {.superiore di azoto. Si avvia .e-si.mantiene una..rapi-- -da.agitazione. -Lentamente si aggiungono 10 ni di-_ _ jHC1..concentrato _(USP)._Si mantiene_la temperatura

?

_ ?nell<1>intervallo da 20 a 2??C_ _

_ !(*)-La dimetilformammide dovrebbe essere esente da j

. .. 'dimetilammina.e di purezza approssimativamente equi-. ^valente alla dimetilformammide della Burdick e Jack-I

_ Lson Laboratories, .distillata in vetro,.ow ero la di- .

i

_ i metili ormammide JFiscber Certified (ACS) , . List D-119.

Ii

_

j- . I

_ j_ 2. Si continua,ad.agitare,rapidamente _il?volu-!

_ |me_diJ.00 ml..di ..soluzione, preparata. di_fresco?sotto _ : un .ricoprimento di azoto mantenendo la temperatura _ neJ.Llinterv.all o da 20 a 27?C . _ : _ _ + 1 _ !| _ 3.-c Lentamente ..si. aggiungono^? g di ci.splatina ?

- Lin.un intervallo di 5 minuti. Si.,continua la.rapida - .-agitazione sotto un ricoprimento di azoto per 1 ora.

i

_ iSi ottiene una soluzione 0.quasi soluzione. _ *0

! <' >k. '

?< ? .. 4-, Usando pressione di azoto si fa passare la _ '.soluzione attraverso.. un _filtro._sterile_Millipore _ I daJO,22 micron entro un contenitore adatto di vetro _ ?- sterile ed~esente-da_pirogeni.usando una...tecnica_.arr._

! i _ Isettica in-un.'area .sterile.._ _ _ .

i

_ [_ 5? Al filtrato mantenuto in rapida agitazione _ _si .aggiungono,.entro-.un.intervallo di.5...minuti,.200 ni _ _ - ^.i .acido-cloridrico-0,1-N-esente da pirogeni-,?steri- -- le,?a -temperatura da 20.a 27?-C.-Si formano oicrocri- ?-i

- _? stalli .gialli-.e.densi?.Si_agita,per 15-minuti._ ._ !..? :- - ? _ :- 6.?Usando una tecnica asettica,--si isolano i :_

1

- -cristalli mediante-un'adatta filtrazione. Si tiene -- sotto aspirazione la massa agglomerata sul filtro fi--- no ad evidente secchezza.-Non si fa passare aria in- --_ eccesso .attraverso .alla massa agglomerata sul.filtro. _

__ SI ?trattiene_-il..filtrato._ -_ _ :_ __ _ ! ?

?

_ I _ 7* -S?-lava JLa. mass a_.agglomerat a. sul-f iltro . con_ _ _ _

i !

- ?? volume di -10 mi di acido cloridrico 0,1 N.sterile,- :_

| i

| i

- ? esente da-pirogeni-,-a-20^27??? Si?aggiunge?la?parteJ- -- di-lavaggio -al-flitra to-de-11o-stadio-6 Si?sottopone- :-_ Ila massa<' >agglomerata-sul..fil<?>tr<?>o a.d as-pirazione fino ? -_

_ ad.evidente secchezza<*>. Non_si...4a.passare .aria_in_ecces-_ .

<: >I

- so-at traverso.alla -massa.agglomerata sul filtro._ ;_

_ i_ _ Si lava,la massa-agglomerata sul_filtro._con.un_ _. - volume di .20 mi -di .acetone sterile,?esente da?piro-:_ _

_ ^.geni.??Si_aggiunge j.1-lavaggio-..al_filtrato.__Si_.sotto-_

* i l _ pone-ad -aspirazione- la .mass a_ aggi omerata_sul._f litro _ _ _ , _ j

? j

_ _ fino ad evidente,secchezza.. Non si fa passare aria.1 _ _ .

:. . I

_ in? e.cc.ess o. att raverso__all a _ma s s a _agg l.o.me rat a sul fil- _

: i

- tro?(si?mettono-da-parte?i-filtrati.combinati.^-si.r?- _ _ _

I <? ? >.<f>

_ .cupere 1? c?splatina dal filtrato come viene descrit? _

i

(

?

!

1 <'>

_ !-to_nello_ stadio- 9 che. segue) - - - -i

_ _ _ ! _ 8....Usando. una tecnica, asettica, s? rimuove e

|

_ _4_si ..essicca,sotto vuoto.spinto_.la_cisplatina micro-1s

_ <?>cristallina;(in..assenza di .luce) per 24 ore a .37-\

- j.42?C. Resa:,circa.3,3-3,5 g (corrispondente all*80-

.._ : - 86 #)..Si conservano.! microcristalli.gialli 4n un

. . . Iadatto contenitore di vetro sterile, di colore am-

_ _ .. - tra, esente da pirogeni, tappato con un tappo metal-

_ ._ __ ;lico a vite contenente un.rivestimento di teflon o

_ _ \polietilene a temperatura ambiente controllata. ed.

!i

Loperando._in._assenza_.di_luce._ :_ _ .

_?_ 9..a) Si raffredda il filtrato.dello stadio... j

__ 7 di. cui sopra con agitazione a temperatura da 0 a .?

_4?C. Non sono richieste condizioni asettiche. Si man-

Jtiene la_miscela_senza._agitazione._per_4.8_.or.e_a_tetn-

iperatura da 0_a_4_<o>C._Vengono._depositati cristalli

f ?? I

Ldorati.-Questi-cristalli.-vengono-rimossi a mezzo d?. ' S ?^?? 8<7 R!>4OA -_v.filtrazione-.-Si-lava-Con.20 mi.di__ac.etone e.si_.ess^c O

J4_cano_sotto._vuoto_s.pinto_i_cristall?_.(.in_assenza _d 2

S

.luce) a temperatura da 37 a 42?C per 24 ore. Resa

i!circa 0,2.g (resa del-5 ?). Questi cristalli non. t

-Lhanno le propriet? in soluzione della forma micro?

cristallina_e_dovrebbero .essere di nuovo.sottoposti_

a .trattamento. per_il_ tramite. della_tecnic.a d? . cui _ .

sopra . in modo da dare .la cisplatina jnicroc ristali ina.

!

i :

! I

! t

i . !

-Ji- b.)_I_composti-del.platino -restanti nel-filtra,-- --| S

? I.to-possono?essere-recuperati _a.mezzo,di.distillazio- _

? Tne -dell.<1>acqua,.e-della..dimetilformammide.

?4- Proprie t?-della.cisplatina.micro- _

_ _ cristallina sterile.come preparata_ _

? .- mediante- la tecnica di cui sopra_

.Saggio mediante la cromatografia ?u liquido

_ ^ad__alta funzionalit?:_.picco singolo di 2,8 minuti

- di- tempo,di ritenzione.(1028 mcg/mg)._ L

? <(>

_ i_ _ 2,JSpetiro .infrarosso _in accordo perula, strut

(

- itura.

1

_ 1_ 5. Risonanza...magnetica nucleare: in.???. nessui i

_ na..pr.osra._di_pr.esenza di ace.tone___o__di_dimetilfQrmam-|.

- mide-._

- L_- 4*-Analisi elementare: d_'accordo con la.formula;

4.11...prodotto...appare, anidro, _ i.

-5.??Morfologia cristallina:__a._250_ingrandimenti

Lin. olio^minerale usando il microscopio polarizzato- O Z O

Lre i mlcrocristalli. appaiono_come bacchette_molto_ < CN . fSJ < CD

-piccole che mostrano estinzione specifica...La eia-.. ?. ! ' ?H I platina_jcome composto,genitore,appare.ne 1la_formac i

_ ?.lamine irregolari molto grandi,(eventualmente centi?

<1 >j

_ inaia di volte le dimensioni dei microcristal1i) che

.mostrano-.birifrangenza dello spettro colorato.

_ _B.._Prenarazione di cloruro sodico sterile

- - 1. .Si.pongono 90 mi.di acqua sterile-per inie? _ i

- -- zioni,-USP-.in..un adatto contenitore di vetro. Si co- . ? -j

- mincia.ad agitare-e si mantiene la temperatura nell

!

- ?- intervallo da 20..a_26<0>.C..27 g di.cloruro sodico~vengo- .

- !.. -no aggiunti e.disciolti. Si mantiene l'agitazione - - .

- - - - finch? ?i ottiene una soluzione._ ....?_ _ .

i

- - j ?2._Si continua ad agitare e si aggiungono 2,7 g

-- - - di carbone attivo Darco KB. Si mantiene l?agitazione

prer 1,0 ore.- - -i

-I- 5. Si..rimuove,il carbone a-mezzo di.filtrazio

i

ne Si lava la massa agglomerata.di carbone con.un

.volume di 5-ml.di acqua sterile.per iniezioni. Si.ag-

- giunge-il lavaggio-al -filtrato. ? - ? - ? - p - - ?

? - - 4. Si impiega pressione di azoto ed una tecnica

! ; i - - asettica, -per_far_passare il_filtrato_attraverso _ .?_

?

- - , .. filtro Millipore adatto, sterile, esente.da pirogeni, ^

I - c _ dIa 0,22^micron.entro un_adatto contenitore sterile .. -.

! <T >?

v _ di..vetro, esente da pirogeni. Questo ? la soluzione^A. <^>

I o -- - L_ 5. Usando una tecnica asettica, si aggiungono r-?_ j f ....._ 5 volumi (virca 550 mi) di acetone che sono stati fil- I

? C.i _ trati_attraverso _un_filtro_st.e.r.ile,J-iiliipore?da_.Q,22. mi- .

- Jron alla soluzione A filtrata con Millipore con -ra- ?

_ !_ pida.agitazione?entro..un_intervallo_di_10__minuti_ (co-_ :_

- ? - m ? ?e-altem ativa,?la soluzione A pu?^essere.aggiunta,a<1 >_

;

!

- 550--ml~di-acetone,in.rapida agitazione .che-JL-Stata^...._ ...

| j

j

- ^filtrata attraverso,un filtro..sterile-da-0,22-micron _ _ Millipore) .. Si formano..cristalli._ : _ _ 6..Si mantiene.1.?agitazione..^..temperatura .amr... _ .M ente per mezz'ora._ ;_ L 7. I .cristalli vengono, allontanati mediante _ -adatta filtrazione usando una tecnica asettica._ _ !. . 8. Si lavano i cristalli sul filtro con due _ ..porzioni di acetone ciascuna del volume, d? 40. mi che _ ? stato filtrato attraverso un .f iltro. ..sterile .Milli-- :pore da 0,22 micron._ _ .

i

_ ;_ 9* Usando_una tecnica _asettica t si rimuovono I!

_ i_.cristalli__dal filtro .e questi sono .essiccati all'a-|ria attemperatura_.d_a 115 a 125?C per 24 ore. Resa: .-.circa 21,5. g .(corrispondente all'eo^ ).._

,_ 10. Si conservano i cristalli in un adatto ^contenitore di.-vetro,.aterile,__di colore?ambra__ed_ i -esente_da--pirogeni,_tappato con un tappo metallico a _vlte aontenente un rivestimento di teflon o di po-<*>lietilene._.

. . . Propriet? del cloruro sodico _ _ _ steri le_.preparato mediante .la_ _ _ _ r; _ tecnica di cui .sopra_ l._A.cetone_non ..rive.labile mediante risonanza -magnetica nucleare...

2. Acqua (col metodo di Karl Fisher)=tipica1

l

_ __ mente, circa..!.#._

-I_ C..Preparazione .di gannitolo sterile ...

!- 1. Si.pongono -90 mi -di.acqua sterile per inie-- zioni, -USP, in un adatto,contenitore, di vetro...Si ini-.zia .l?agitazione .e si mantiene la temperatura .nell<1>-i *

intervallo da 20 a 26?C._13,6.g di-marnitelo vengono Aggiunti e.disciolti . Si mantiene l'agitazione .fino a che si ottiene una soluzione.

t_ 2. Si.continua ad agitare e si aggiungono 1,4-g di -carbone attivo Parco KB, Si mantiene l'agitazione - -per-1 ora.- -- =_ ?? _ .- .

j j .. ; _ 3. Si allontana.il carbone , a. mezzo..di _ filtra-!zione.._.Sl_lava_la_mas.s_a_agglom_erata._di_c_arbone_cLon ; ? 5 mi di acqua sterile per iniezioni, USP..Si aggiunge_il_.lavaggio__al_filtrato._ _ _ !_ i

1_ 4.-Impiegando pressione di-Szoto, ed una tecni-- .ca?asettica,_si_fa passare.il_.filtrato attraverso _

! <?>

- :- .un adatto filtro Millipore da 0,22 micron, sterile

!

_ ed esente,da pirogeno entro un adatto, contenitore

? <; >' _ _ di vetro sterile, esente da pirogeni.. _ _ _ L.,

5 Usando-una- tecnica.asettica,__vengono__aggiun-_ T5ti-al.filtrato,.con_rapida agitazione _ed__in._un.inter- _ jvallo di 10 minuti, 500 mi di acetone che ? stato _ _ ?f il trato- attraverso- un f iltro .Mdllipore_st.erile_da _ ?0 , 22 -micr on.? S i - formar o _c o s ? _dei.___cristalli_Xcome.. al- _ i ..ternativa, .il filtrato pu?..essere aggiunto.in un.in4-_.

tervallo di 10 minuti ad un volume-di-500 mi di ace-

tone in rapida agitazione.che.? .stato filtrato attra-,

i

.verso un filtro sterile. Millipore__da 0,22 micron).._

.Si.mantiene l'agitazione per mezz'ora a temperatura

i f

ambiente. _ _ _ _ __ __ _

. ? _ 6. I cristalli vengono rimossi mediante adatta

! i

filtrazione usando una tecnica asettica.... . . L

j :

-i _ 7* Si lavano.!.cristalli sul filtro con. due ..J

?; <1>i

j ; 4

d porzioni di acetone ciascuna del volume di .20 mi, a-... vi < cetone che-?...stato_filtratO-attr.averso_un_.filtro.Kii- -O-JU-es ?- < ! - ! <1 >.lipore sterile da 0,22 micron._ _ _ _ j.

? ? ? n <?>

< ? ??--a al .8. Us and? una .teorie a__as ettica si allontanano i??

hi oo -i-cristalli.-dal-filtro_e_questi-vengono essiccati al-_ <c?>...> ?r:.

'9 ?r g l'aria a temperatura da 100 a 115?C per 24. ore, La

? i a e

< resa ? di-circa_ll,4 g (corrispondenti_all_'.84__?).._ |_ 02

?I ?? 9. Si conservano i cristalli in un adatto conte-

nitore di-vetro-di colore ambra, sterile..ed.esente

i ?

|

da pirogeni,..tappato conjun tappo,metallico a vite_ [

? ?

contenente un. rivestimento di teflon. _

_ ^ _ Propri et? di m anni t o 1 o ste ri 1 e _

.preparato mediante la tecnica

di cui?sopra-

l.^_Acetone-non rivelato_a.me.zzo_.di .risonanza

magnetica. nucleare

- ;- 2.-Acqua (con il metodo di-Karl Fisher)-=?tipi-

- .camente-da circa 0,4 % ad-1 . -- - :

- :- D. Preparazione di una granulazione sterile -

- - di mannitolo e cloruro.?odico per 1'impiego in cis-

- - - - -platina microcristallina- sterile in confezione per

- ? 1_ ..._ iniezioni

- Formulazione - -

- Per fiala di _ Per ?O.OOO.fiale

_ cisplatina da_ di cisplatina

- -10 mg - :? da 10 ms; ?af--marnitelo sterile- 0,1000-g- vi -1000,00 -g- ^ -? _ cloruro.sodico O UJ ? - - cc fi * 4-sterile - 0,0900?g- -900,00-g cO * 2? Z a: s- ? -acqua sterile per - - <? <*'? >N <1 >1 -? OQ ! ini e z i onL, USP. __Q, 025_mli -250,00. ml^

4. " Q

<

OC

? -La.quantit?-di-acqua_impiegat a_pu??variare?in_fun-

-zione dell'otbenimento dL-una-granulezione -umida?1- f

-^avente-adatta-consistenza. Li-acqua -viene rimossa-du^.

? rante il trattamento. . ? - - .

_J_ ?Istruzioni per la produzione_ _

(sI-..osservino..le.precauzioni-.._.

di...sicurezza_sott0-citate)_

.L._XJsand? una -tecnica .ase11ica._ed .un ^appropria-.

Ita apparecchiatura sterile esente da pirogeni, si__ t t

j !

imacinano .separatamente, il mannitolo sterile. esente ; _

! ?

1 da ..pirogeni ed . il .cloruro sodico__sterile, esente , da _

I

jpirogeni, ..attraverso una rete o staccio da 40 . mesh, _

_ 2. JUsando una tecnica_asettica, si pongono le _ _

i

quantit? richieste ;di mannitolo esente da pirogeni,

_sterile .macinato, .e cloruro sodico in^un appropria- ? _

i . i

ito miscelatore sterile, esente da pirogeni. Un mi- _

i

1

^scalatore a V sotto vuoto con intercapedine o un miseelatore.a .cono fornito .di barra di agitazione sol

no desiderabili. Sijsiscela per__l ora.

3 .?In_piccoli-increment?_s??aggiunge _una__quan- c-5

a.

(? tit? sufficiente di acqua sterile .per. iniezioni_esen- -?-??? ..!..

da -pirogeni USP _.( x ) attraverso la barra dell?'agidtatore con_il?.misc.elat.ore._rot.ant.e._finch? ?i_f_orma

!- --!

una massa granulata di adatta consistenza. Dopo eia- _ ^ ?scuna .aggiunta di acqua per iniezioni, si^fa.muove-??_ <">?,, r re -la-barra-deli<1>agitatore per due?per?odi ciascuno_

?

di circa-5?minuti. durante un periodo di miscelazio- _ "O--c ne.di.mezzora..

.(x)-La-quantit? di acqua mostrata nella formulazione era determinata in una prova di laboratorio su

picc.o1a_sc_ala_._In dipendenza dall<1>apparecchiatura

?1 ripiegata per produrre quantitativi maggiori, la

quantit? di acqua richiesta per preparare una massa

_ _ ^granulata di adatta-consistenza..pu?-variare dalla

i

_ _quantit? -indicata.- - - - -_ _ : _ _ 4....Quando si .ottiene .un?adatta granulazione _ ..

_ _ _ si continua .la rotazione del miscelatore escludendo ._

_ ..._ la barra dell'agitatore dall?eccitazione e essiccar- ...

_ __ do -sotto vuoto nel miscelatore.con l?acqua di riscal-_ _demento nell?intercapedine regolata a 50-70?C.per

_ _ _ 24.ore ovvero-finch? _il contenuto di acqua ?.al di.

_ sotto di_.0,3~?.- ? _ - _ _ <'>_ Come_alternatiya,_ .la..miscela. pu?.essere...rimo.s-_

(

_ _ -sa-dal miscelatore_ed_essiceata a?temperatura,da - -i

_ 50 a 60?0-in-.una.stufa,sotto vuoto.sterile Devine.. ...

_ _p_er_48__ore._ _ _ __ <' >_ _

<? >1 . <? >. I <' >_ _ 5.-Usando,una tecnica, asettica, si .fa passare

i ' _ Lla.-miscela-.essiccata-at_traverso_un._adatt.o_macinatoi _

?<' >-40?. <4 >* ' - 1_ re?sterile-,-esente-da?pirogeni,...fornito-di uno-stac-_ _ . _ L_cio ..sterile, .. esente.. -da_.pir.ogeni, _ da_60_mesh oppure j

1

&

---- _ uno_staccio- equivalente ._ __ _ .i_ _r , _ __ 6. Si pone il materiale di gpanulazione jste- _

? _ rile macinato entro.:un adatto miscelatore sterile,

? !

-- -- _?esente_da_pirogeni,_e_si__misc.ela._per_.mezz<,>_ora_ow e- __ f !

_ __ rn finch? si ottiene una uniformit? di contenuto. _ ___

!

- J _ LLsL_nolver.e _pu?-essere saggiata, per stabilime _il ! _

? <~ >? - - - -contenuto di. cloruro in_seguito come controllo- della _

I <? ? >j _ Lunif ormit??del?contenuto-. _ _ !__ _ - <[>- 7.-S? conserva._la_polvere,.in.adatti.contenitori ji

- - {.di.vetro di?colore_ambra,...sterili,...esenti.da-piroge-..

- imi,.tappati.con.un tappo metallico,a vite contenen- _

i

- <;>te un rivestimento di teflon o di polietilene. Come ..

Jalternativa, .la.quantit? richiesta di miscela sterile ?! :j -ipu? essere lasciata .nel miscelatore e.la...quantit?

|richiesta di cisplatina.microcristallina aggiunta

*

?

;per produrre,cisplatina per iniezioni. _ _

! -- - - Precauzioni di sicurezza _ _

i . . .Tutto il personale ..interessato nel trattamen-I

-to-di-questo urodotto-dovrebbe...proteggersi come_se-_ i gue: _ __ _ _ ? _ -----_ - - ----_- - -j!-

a) Indossare maschera facciale, protezione o-j-

-culare,- guanti ed abiti protettivi durante la prody-_

zione, il trattamento e il confezionamento. [

_ b) Evitare ogni._possibilit?_di_contatto^con ;

? -il.medicamento^per inalazione _o_cpntatto dermico

i _ _ |_ c) Ripulire^tutte le_ apparecchiature.e_l'_area_

_ .._ ?j-di.produzione completamente allo scopo di allontana-?

i !

re una possibile contaminazione da parte del medica-

mento. _ __ _ _ | __

<' >I <">? _ B, Cisplatina sterile per iniezioni in confe-

zione sterile (10 mg di cisplatina per fiala)

.(.Quantit?.indicata sull'etichetta 10 mg di

ci s-diamminodic1orop latino II (eisplatina) per fia- la)-..

- Precauzioni - ---- Tutto il personale interessato-nelle operazio-_JI? di confezionamento di questo prodotto dovrebbe -. -.proteggersi adeguatamente nel modo che segue:. . .

_? a).Indossare maschere facciali, protezione de-gli occhi, guanti .ed abiti protettivi durante la-pro-duzione, il.trattamento ed.il confezionamento .

_ b.)._Evitare-.ogni_possibilit?-di-inalazione_

dei-medicamento ovvero ogni-contat >t to dermico.-1 t - c) Ripulire-tutte le apparecchiature e 1larea .1 -di.produzione completamente in modo da rimuovere og^i possibile- futura- contaminazione-, LU <? >!

.. - - - - Formulazione Q

^ <LJ ts >Ingrediente - Per- fiala ? Per 100 fia??-?? ? < co _Cisplatina _mi crocri-_.. O-C V O

stallina -sterile , e- O MM fV

< OM CQ

sente _da pirogenj_ 0,0100 -g*_ 1,00 -g et c.

cloruro - s odic o s t e- _

rile, esente da. pif

rogeni. _(A0 -mesh-) ? J0,0-900-g- 5,-00_! mannitolo -sterile-,-e s ent e-dsupir ogeni

_(4-Q-mesh) 0,1000. g. -10,00 g _

0,20p0_g -20,0_0_g_

.? Qu?sto peso di cisplatina assume-una potenza di l

i

l?G?? mcg/mg..Per.calcolare la quantit?..dl cisplatina _

d I.? i .mpi .egare, si applica la. seguente .formula: _ i _

;1?)00 _? 0, 0100 g ? grammi di cisplatina per fla -

pot?nza della cispla- ....la ? _ _ _ L.

r :

ifin? in mc?/mg . _ L__

I.. _ Istruzioni di produzione_ j!..

_ _ ?i.Usando tecniche .asettiche ed appropriate _

?pp?r???M ?ture sterili, esenti.da .pirogeni, si maci-

nano s?p?ratamente il mannitolo.sterile, esente da j_

p?reg?ni* ?d il cloruro sodico-sterile, esente.da .

?J??Og?ni* attraverso uno staccio da 40 mesh. _ ri 5 -O ? I i-J33^ialscelano_le richieste di cloru ?? f-O <71 >? <? >ir? s?dico ? mannitolo setacciati, sterili, esenti da c Q~ ??' Of < ti ? ;. _ ?

p?r?gen? ih_unLappr.opriata_apparecchi.atura sterile.! N Ivi ^ co ? _ d? miscelazione esente da .pirogeni, per.1 ora...Un_mi- ? - c ^ c<?>i K:

Js??l?t?r? a._V.o un.miscelatore a. cono_fornito._di _j a:

-<-K, ih?rr? d? agitazione ? desideratile. _ _ _ _ ? ? -c i _ 5-, Si fa passare la cisolatina microcristalli-

!<~>

?? attravers? uno staccio sterile da 40 mesh allo ?

t

I???p? ?i eliminare ogni eventuale massa agglomerata.

I

Al m?ac???t?r?.contenente .la miscela dal-

l? stadio pre.c.edente_Covvero il materiale

::pr?v?hi?nt?_dal1o stadio B di cui sopra) si aggiun^

ge..la ri?hi?sta quantit? di cisplatiha microcristal

!lina sterile, esente da.-.pirogeni,.-in .tre -incrementi ^separati .ed all<1>incirca eguali Si-miscela per-30 ni-..nuti dopo ciascuna aggiunta. Si fa-passare la raisce-.!la.attraverso uno staccio sterile da 40 mesh e si --fa.tornare il.materiale al miscelatore...Si.miscela .

_per _30.minuti o anche per un tempo pi? lungo finch?

!si realizza.una miscela uniforme._ _ _ _ .

_ __ .4.* .Si.fa.gocciolare la miscela entro adatti .contenitori di-vetro-sterili, di-colore arabra,-esen--jti_da.pirbgeni,.tappati con un tappo metallico a vi-!

-contenente -un rivestimento di?teflon.-S?-conser? _Lva._il tutto all*oscuro .....i.

iJ yj ? - 5-^-Si?introduce?la quantit? richiesta-di -misce-10 -Q ' la-in adatte,fiale di vetro di colore ambra sterili;?.?. O esenti_da-pirogeni.? Si?tappale?si-sigilla-con-un.a-'J ?___

? ? ^datto?tappo?di^gomma-sterile-,.-rivestito.di_.teflon,'0 c. v __ iesente-da- pirogeni,-e.-sf-.sigilla- con- tappi-di alili- . -.mino . -Si .. c ons ervano? le. fiale? all ioscuro . - c

: _ : _ 6.,?La fiala -di cisplatina..da_10 .mg .deve , essere ricostituita con un volume non minore di 10 mi di -acqua-sterile per-iniezioni , USP,-a-temperatura-di

|

!22=-J0?G?_Si_.dovreb.be_ottenere.una-soluzione..limpida in un ?-di-agitazione di 3 jninuti.._.Si._nota..un lpH-da-4.,0-~a-5,-5?*?I<e soluzioni-di cisplatina .ad-una leoneentra zione,maggiore. _di 0.,5 mg/ml non dovrebbero

! ! jessere refrigerate-poich? la-cisplatina-pu? -separar-

isi.per cristallizzazione.dalla .soluzione i

RIVENDICAZIONI

1_ 1. Cisplatina microcristallina.stabile avente..

ilina distribuzione delle dimensioni particellari di .I

I t

! i

<?>almeno circa 80 % minorici circa 5 micron; meno di_

i? t

;circa 20 % nell'intervallo da 5 a 20 micron ed essen-I ?

i

jzialmente nessuna particella di dimensioni maggiori,

! I

di 20.micron; la forma cristallina,della detta.cis- .

platina microcristallina essendo..facilmente__differ?ni

ziata da quella della cisplatina liofilizzata.median-.

J

te_il_suo_spettro_.di_diffrazione_di__pQlveri_ai_ragrT

gl X; e detta cisplatina microcristallina essendo

completamente solubile in acqua entro circa 3 minuti

ad una concentrazione di 1 mg per mi._

1

2? Cisplatina microcristallina secondo la ri-

vendicazione 1, avente uno spettro di diffrazione se <. >' ! vr di polveri ai..raggi. X. sostanzialmente come segue<; >^

<. . .. " ' >f

I

- .Due theta _ -..Intensit?_ Distanze tra i [

(gradi) relativa piani (Angstrom)j

13,81 100 6,407_

14-93 84 5,929

16,26 71 5,447

-24,.01 27 3

- i? 26,57 - 22- - 5,352- ? : .

< - -- 28,37-- 16- - 3,143 ? - ?- 30,35-- 13 - 2,943 - ? ? ?

fc? t? - 55,14 - 15 - 2,701 _ .0. % ? -? g ? O - 1- 3. Cisplatina-microcris tallina delle rivendi-^ ~

i <

? ?? CO _ caaioni.l o 2 in cui la detta cisplatina microcri-?

- stallina ? sterile. Z VA o

.--J_ .4,. Cisplatina microcristallina stabile sterili

? _ in un.contenitore sigillato, in-forma di-dosaggio. :?? _ -unitario, ricostituitibile,. con acqua sterile entro

? <1 >- i.circa-3-minuti ad una -concentrazione-di_cis.platina_

< \ \<1 >- microcristallina di.lmg .per mi di.acqua sterile, ed

! \ - iadatta--per-la_somminis trazione.- intraveno?a^allluomo ; ? _ _ detta cisplatina microcristallina-avendo, una-distri- .

- ibuzione.delle, dimensioni particellari.di-almeno cir-- lca-80 -5^ minori di_circa-5 micron, -meno di. circa .20 ,% _ _ _ nell -intervallo.. da-.5- a_ 20 micron e.d_-essenzialmente _

_ nessuna particella .di dimensioni maggiori_di .20 mi- . ... _ __ cron;._la_forma-cristallina della,detta -c-isplatina-___

. . .microcristallina essendo facilmente differenziata . . .

I * - 'da-quella della.cisplatina_liofilizzata. per _il -suo.- _ _ :_ -spettro di -diffrazione-.di-polveri__ai -raggi X._ _

I_ 5. Forma di dosaggio unitario sterile__di-eia-_ jplatina microcristallina?della-riv.endic?zione_4_in--<!>cui?detta cisplatina-microcristallina possiede uno spettro -di -diffrazione di polvere ai raggi .? .sostane

I i

-.zialinente - come -segue: _ ! _

.1?? due theta _ _ Intensit? _ Dis.tanze.tra i..

(gradi),,._ relativa piani rom

_ .13,81 . _ 100 _.6,407

< . 14?, 93 _ _ 84 5,929 _ : ?.

- ai < _...16,26 .... -.--71 5,4-47_ ; J-fi ?s: h ^-24,05 - _ 27? 3,697. Q ?<?

Ci ? ^ ca -j O ? 26,57 _ _ _22 ?3,352 '

-z<r>'L i.j X.

- -< <?>- N* - 28, 37 . 16.. _ ...5,143. ^ < co -?

?30,35 _ 13 Z ^ ^ o ?

? o3c -__33-,14 _ -15 3,701. C <D

1 cn .6_,_Misjc.e.l?.stabi!e sterile di cisplatina mi-; c

crocristallina in un contenitore sigillato in.forma.

! !

di dos aggio . unitario ,_jrico3tituitibile con acqua _ \

iterile entro circa 5 minuti ad una concentrazione

-di 1-mg-di-cisplatina-microcristallina_per- ml_ di ac-..

_q.ua?sterile,___ed adatta per la somministrazione intra-

_venosa_all_Luomo; detta miadela secca inoltre conte-_

nendo una sorgente inorganica sterile non tossica.

i

-f-armacettic amente accettabile di ioni cloruro _in.

-quantit? .equivalente.a.quella prodotta dalla presenza

? . !

Jdi-C?oruro-S.odico_ad una concentrazione da circa 1 ?

Lcirca 20 mg per mg di cisplatina microcristallina;

<* >t<' >La detta~cisplatina_microcrlstallina_avendp_una__di--:

.stribuzione delle dimensioni particellari di almeno-

-icirca SO % minore,di.circa .5 micron,-minore di-circa

I

-20 % nell'intervallo da 5 a 20 micron ed essenziale il

_ 1mente nessuna particella di_ .dimensioni .maggiori. di ..

I

-20 micron; la forma cristallina della detta cisplati-|

na microcristallina essendo facilmente differenziata i -4 -da quella della .cisplatina liofilizzata per il suo tA GL <1>spettro di diffrazi<*>one di polveri dei raggi X.. ? 3

Li u. *

L_ 7. Miscela secca secondo la rivendicazione 6? ti V: . -in cui la sorgente inorganica di ioni cloruro e clof* ? <

. \ <~ >ruro .di_sodio._ <N >' - _-_- _- :_- ?r?...

? -8. Miscela secca della rivendicazione. 7,.in ?z '<'>*<? >h4 Or. cui-ilcloruro sodico e \?presente ad.una? concentrai.

di zione di circa 9 mg per mg-di.cisnlatina microcristali

ilina.

1_ _ 9? Cisplatina microcristallina,sterile .e.stabi-

!

-de-nella forma di una. miscela. secca- in un _contenito*~

- re sigillato in forma di dosaggio unitario, ricosti-

- -tuibile con-acqua sterile entro circa 3 minuti ad una

_ 'concentrazione di 1 mg di clsplatiba microcristalli-

na per_ml..di acqua^sterile,. .ed adatta per la sommi-;

_ Inistrazione intravenosa all.' uomo; detta miscela sec-

i _ c ont enendo un_ eccipiente ..tra _que lli_.solip -

-ft amen te? usati, senza, pericolo, fisiologicamente. _.ac-J

|1 h :

'cettabile^ ad-una . concentrazione _da_circa 2 _mg

- ca .150.mg per.mg di cisplatina microcristallina;-la -

- detta -cisplatina microcristallina-avendo una.distri- ?

! i

- - buzione delle -dimensioni particellari di almeno cir-

_ ^c.a_80..$ minore di .circa.5 micron,.,meno,di .circa. 20 $>. ....

. . nell' intervallo.da 5 a.20.micron ed essenzialmente..

- nessuna particella di.dimensioni massiori.di.20 mi-.

- cron; la forma,cristallina della detta cisplatina_

t/t ? ?- microcristallina essendo facilmente differenziata - <

?

UJ

_ da ..quella della. cisplatina liofilizzata per il suo . o Oc ?? i i O o o ^ - ;spettro di diffrazione.delle.polverioai .raggi X._ 1 E?; ? o

! ! <

_ J_ 10. Misce1a secca.de11a_rivendi caz????-9_in.-. N! <? >00-! j c3 _ .'cui l?eccipiente ? mannitolo._ j_. ? o -Z- -o -f

_ 11. Miscela secca della rivendicazione 10 in ' o iSc

i <

I m - cui il mannitolo ?.presente ad una concentrazione -c ?t

I - I

_ idi circa 10 mg per mg di cisplatina microcristalli-

-..- Lna.? -- --; !

_ t _ 12. Miscela statile e secca, sterile di cisoiaj i

- tina microcristallina in.un contenitore_sigillato..._

? j

! j

_ _ .in forma di dosaggio unitario,, ricpstituibile con ^_

? I

_ ;.acqua.sterile entro circa 3_minuti ad una concentraj ? i

_ 1zione di 1 mg di cisnlatina microcristallina per mi _

|

_ .1di?acqua...sterileL ed adatta?per. la. sojnministrazioneJ_

! ?

_ Lintravenosa all-Luomo,.detta miscela secca inoltre j_

! , . . <? >I

__ .contenendo sia una sorgente inorganica, sterile, non_

! <1>

_ Ltossic a, . f armac e.ut icament e accettabile di ioni clo-7 _

i i

ruro in quantit? equivalente a quella prodotta -dalla _ ?i

presenza di cloruro di.sodio.in concentrazione da_

i

.<'>circa 1 a circa 20 mg per.mg di. cisplatina mierocrii

-Tstallina ed.un eccipiente come quelli di solito im-

piegati, senza pericolo, fisiologicamente accettabi-

le, ad una concentrazione da circa.2 mg a circa 150^mg j.

!per mg di cisplatina .microcristallina; detta, cisoiai- j T O ? ?V % tina microcristallina avendo una distribuzione delire Q O <* >< -dimensioni particellari di almeno circa 80 % minore t<?>

i<* C >

di circa -3 micron, meno di circa 20 nell Vinterva alr?. oc

-lo da 5 a-20 micron ed essenzialmente nessuna parti-| S i cella di dimensioni-maggiori ..di.20 .micron; ;la forma _t.

i cr, .

-Cristallina, della_de.tta_._cisplatina_microcr.istallina

j I essendo facilmente differenziata da quella della cis-

.platina_liofilizzata^per_il_suo _spe.ttro_di_diffrazio-.

.ne?di..polvere__dei_.raggi X._ _ _ :_ t?

13 .?Misee1a secoa_de11a_rivendic azione_12_in

cui_la sorgente inorganica di ioni cloruro ? cloruro

|

di-esodio e.1* eccipiente... ?__mannitolo. _ _ -I

! 14. Miscela secca della rivendicazione 13 in : ..

O i ui -il- cloruro. di..sodio , ? presente ad una ..concentrar _ _ |

zione?di-circa -9-mg per mg_di cisplatina microcristal-

lina-ecL-il mannitolo.? .presente ad.una concentrazior-._

.ne.-di_circa.10._mg.per._mg di.cisplatina microcristal-

-lina,

- ;- 15.-Miscela secca delle-rivendicazioni 6,-7,- - -

- 8, 9, 10,.11,.12, .13-o .14-in-cui.la cisplatina.mi- .- - -

- crocristallina possiede uno spettro di diffrazione ... - . .

della polvere .ai raggi .X.sostanzialmente.come segue:

-Due theta_ Intensit? _ Distanze tra -i.pia-..

(gradi) relativa -ni (Angstrom)

-13,81. 100 - 6,407 - - -

O lil -14,93 _ 84 _ _ _ 5,929 _ as t~

O f <z>i ^ Ci 5 .16,26 - 71-- 5,-447-<?>-- i- ? c?

I -.24,05. _ 2? _ 5,697 _ L <?>

?3 J .26,5.7. _ 22_ 5,352._ ? o ! Z o<' >-28,37. _ 16_ 3,145 _ ?...

<

! sa 3.0,35.. _ 13_ _ 2,943_ j__

33,14-_ 15 _ 2,701 _ _

?f

_ _ 16._Er oc e.dimento per_l a?produz i one di _ c.i spi a-

tina-mieroe ristai1ina?i1_quale.comprende- gli_stadi

-? -? conset'utivi-di- - 1- ? --'' i

_ T_ a), fornire,una.prima _soluzione comprendente_ ?_ _

i

- unlammide. organica-liquida contenente., in..volume _

_ .da circa .1.% a circa 20 % di acido,cloridrico acquo-, _ _

j i

_ :so--avente-.concentrazione_da circa .6 .N a.circa^ 12. NI:_

! !

_ i_ b.) Dise.iogli.ere .la__cisplatina in detta prima_

_ [soluzione_in .quantit? da_circa 10_a circa 60 g per i_

_ initro della detta prima ?oluzione, in modo da forn Ji"-_

i <! >!

_ ire-una seconda-soluzione ; _ _ :_ L _

|_ c) miscelare la detta .seconda soluzione, .con

!agitazione, .con una.quantit? da circa 0,5 a circa

?5 volumi di acqua ovvero acido cloridrico acquoso

:diluito avente concentrazione fino a.circa 0,2 N ad

.una temperatura da circa 10?C a circa 4-0?C in modo

da formare cisplatina microcristallina; _ . ._

. .._ d).recuperare la cisplatina microcristallina

I O IJJ

;a mezzo di filtrazione; - _ _ . ?r

.?._ e) lavare la cisplatina microcristaliina_ recu-| Z ~ operata con.acqua ovvero con acido cloridrico _acqu?j-?r !I ?' / so-avente-.concentrazione-fino. a_circa 0,2..N;_ v.:5?

<? >jS > i _ _f.)?facoltativamente ulteriormente lavando las CQ

cisplatina microcristallina con_un_solvente organico i volatile, non reattivo, miscibile con acqua, e

gX _essic.cando.facoltativ.ame.nt_e_la_c.is.p_latina

imicrocristallina- lavata*.

17 .Procedimento. _della_rivendicazione_16_in..cui <HC >M A

jl?ammide liquida organica ? unLamraide terziaria...

!

_ 18.. ..Procedimento per..la_produzione di cispla-

itina microcristallina che comprende gli stadi conse-

-cutivi-di.

)?fornire una-prima.?.?oluzione comprendente._.?..

uniammide _ organica. .terziaria... liquida contenente,^ in.

volume*_da circa 5,O a. circa _15,0 yolumi_di acido

cloridrico acauoso avente concentrazione j?i_circa _ 12_??.

i_ b) ..disciogliere,la -cisplatina.nella ..detta pri-. _

na.soluzione in quantit? di_circa 4-0 .g-per_litro.del- .._

la detta prima soluzione,-in modo-da fornire una se-_

ronda soluzione; ? - - .- -_ c) ..miscelare la detta seconda soluzione.con agitazione, _con circa 0,75 fino._.a .circa.2,5 volumi di...acqua. ._ _ .<?>ovvero acido cloridrico acquoso diluito avente con-_ _ rentrazione fino. a circa ,0,2. N all/incirca_a tempera- _ -0Pi ?~

z C < ? <? >-tura ambiente, in modo da formare cisnlatina-raicro- - -<; ? >. - l! ? z<-T<*>

. ? ? .cristallina;. __ __ i_ _ *3 -?fi j?)_.recuperare la cisplatiha microcristallina 'O -mediante .filtrazione,_ J FO

.., .e) lavare la cisplatina microcristallina recu- ?i e ! <' 5>

Operata con,acido cloridrico acquoso avente concentra-^zione,fino a circa, .QV2_N;__ _ _ ;_

f ) facoltativamente lavando ulteriormente la ;

.cisplatina_microprisial lina con un solvente organico

svolatile ,.non reattivo e miscibile con acqua,_e

_ g) essiccando facoltativamente la cisplatina ?nicrocristallina lavata_. _ 1 _

1

_ 19. Procedimento della rivendicazione 18, in_ [

lui-la ammide organica liquida terziaria ? una N,N-'dialchilformammide , una.N,N-dialchi1ac etammide ow e-!/ ? *i

iro-un N-metil-2-pirrolidinone._ ;_ 1__ _!_

-20. Procedimento per la produzione di cispla-

.|tina microcristallina-che comprende gli stadi-consei

Jcutivi di _ _ _ _ I

_i_ a) fornire una_nrima soluzione comnrendente.di-

metiliormammide che contiene, in volume, circa 10 %

|

4di acido cloridrico acouoso avente concentrazione di 1

circa .12 N;_ _ 1_ _ __.

-1 - --b) disciogliere la cisplatina in detta prima ;

^soluzione in una. quantit? di circa .4-0 g per litro -!i

^di detta prima soluzione, in modo,da fornire 4Uia_:5e-! 3?

! Q ui :conda soluzione:_ ;_

Oo -o 3- <? >. . c).miscelare la detta seconda soluzione<^? ucoKn zZ tx ?. agitazione,-con circa-2 -volumi-di-acido-cloriQric^

? > - I acquo?o diluito avent? concentrazione di cir?? ,0,jg N

< " ! aliiincirca-a? temperatura ambiente ,._in-jnodo d?_ formai <03

re.cisplatina microcristallina ;- -Or-

_dX_recuperare? la_cisplatina. microcristallina

mediante filtrazione; _ _ _ _ __ _ - .

_ e) lavare la cisplatina microcristallina recu- .

)

perata con acido cloridrico acquoso avente concentra-

zione...di-.cirea_0.,.l_PT.;.

f)_.ulteriormente facoltativamente_lavando _la

Sc.is.p.latina microcristallina con un solvente organico

?volatile_non reattivb_e_miscibile _con._ac.qua sceIto.

.?dagli_ aleanoli. inferiori.. e.._dai_ch_etoni_.di-alehi1ici

Claims (1)

1. -inferiori;

   :_ g) facoltativamente- essiccando la cisplatina.

   , ;

   -microcristallina lavata. - . . -ILL<S>*L?L _ l

   Lp: . BRISTOL-MYERS. .COMPANY _ _ _

   __p.? ING . BARZANO .ZANAHDO. ROMA S.p . A.

   SS/_

   - 7348

   00

   -? -Ufficiale Rogante O tu oc t-Q O

   S* V oc o ? v 0? z -co. o3 ? . O z~ ? ^ TV

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