IT8219588A1 - Composti policiclici sostituiti sull'anello a, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents

Description

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* "COMPOSTI POLICICLICI SOSTITUITI SULL'ANELLO At PROCEDIMOTTO PER LA LORO 140 PREPARAZIONE E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO". OQ ??

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., a Budapest (Ungheria). ? Inv.Des.iMariaZAJER nata BALAZS, Csaha SZANTAY, Lajos SZABO, Gy?rgy KALAUS, Egon KARPATI, Gy?ngyver KIRALY nata SOOS, Arpad KIRALY, Bela ROSDY, Lilla PORGACH e Laszio SZPORNY.

Depositata il .?\0 ???.?932 al No 1 9 S8 ? A/ 82

L'invenzione riguarda nuovi composti policiclici sostituiti sull'anello A. Pi? particolarmente l'invenzione riguarda nuovi composti policiclici della formula generale 1.

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2 5

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CH30

CH3P

1

in cui R ? metossi o al?geno e

_2 , -R e idrogeno; oppure

1

R ? idrogeno e

2

R ? alogeno

e loro sali di addizione con acidi

Secondo un altro aspetto dell<1>invenzioni nuovi composti della formula generale I sono preparati mediante rea? zione di composti della formula generale II

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H

5

1 2

in cui R e R sono come definiti prima, con acido 3,4,5-trimetossi-benzoico o un suo derivato in grado di acilare.

Secondo ancora un altro aspetto dell'invenzione sono forniti composizioni farmaceutiche comprendenti, come ingrediente attivo, un composto della formula generale I. I compo-sti hanno attivit? inibente la fosfodiesterasi.

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DESCRIZIONE

L'invenzione riguarda nuovi composti policiclici so-stituiti sull'anello A. Pi? particolarmente l'invenzione ri-guarda nuovi composti policiclici della formula generale I.

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in cui SS?*

1

R ? metossi o alogeno, e?

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R e idrogeno; oppure .

1

R ? idrogeno e

2

R ? alogeno.

e loro sali d'addizione con acidi.

Secondo un altro aspetto dell'invenzione ? fornito un procedimento per la preparazione dei composti della formula 1 2

generale I (R e R sono come definiti sopra) e di loro sali d'addizione con acidi.

Ancora un altro aspetto dell'invenzione ? una composizione farmaceutica avente attivit? inibitrice della fosfodiesterasi la quale comprende, come ingrediente attivo, una quantit? farmaceuticamente efficace di un composto della formula generale I o di un suo sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile insieme con almeno un eccipiente od un diluente faimaceuticamente inerti.

Secondo l'invenzione i composti della formula generale I, in cui R1 e R 2 hanno il significato definito sopra, sono preparati per reazione di un corrispondente composto del-la formula generale II

5s

C?H

o di un suo sale, in cui E1 e R2 sono come definiTis^**

sopra, con acido 3,4,5-trimetossi-benzoico o con un suo derivato in /;

grado di acilare e, se?richiesto, convertendo il composto della fonnula generale I ottenuto in un suo sale d'addizione con acido. <?>

I composti della formula generale I e II sono nuovi. II termine "alogeno? usato nel corso della esposizione si riferisce a cloro, bromo, fluoro 0 iodio, preferibilmente cloro 0 bromo, ancor pi? preferibilmente bromo.

I composti strutturalmente pi? prossimi noti nella tecnica sono 1*11-metossi-apovincaminolo (apovincinolo) e il suo sale trimetossibenzoato. La preparazione di questi composti dalla vincina che si trova in natura e la loro attivit? selettiva vasodilatatoria cerebrale sono descritte nella esposizione di brevetto statunitense n. 4.065.458. I composti noti corrispondono rispettivamente a composti della formula generale I e II in cui R1 ? idrogeno e R2 ? metossi.

Il nuovo composto della formula generale II in cui R1 2

? metossi e R ? idrogeno pu? essere preparato dalla10-metossiapovincamina che ? stata riportata nella domanda di brevetto tedesco pubblicata 2458164? Un altro metodo per la sintesi di questo composto e descritta in Heterocycles 6/3, 321, 1977, da G-, Kalaus et al.

I nuovi composti della formula generale II in cui .?<?>< \uv y

R 1 ? alogeno, R2 ? idrogeno oppure R1 ? idrogeno e R2 ? aloge) no possono essere preparati dalla 10- o dalla 11-alogeno-apovincamina..

Sebbene la 10-e la 11- alogeno-apovincamina rientrino nell'ambito della domanda di brevetto tedesco pubblicata

n. 2458164, fino ad ora la loro preparazione non ? stata specificatamente descritta. L? preparazione?della 10- e 11-alogeno-apovincamina ? illustrata rispettivamente dall'esempio 3 e dall'esempio 6 della presente domanda. v

Sia l'esposizione di brevetto statunitense n. 4.056.458 che l'esposizione di brevetto tedesco pubblicato n. 2458164 descrivono composti che influenzano la condizione dei vasi, mentre i nuovi composti secondo l'invenzione inibiscono l'attivit? dell'enzima fosfodiesterasi e possono essere usati principalmente per curare malattie della pelle accompagnate da una proliferazione patologica delle cellule o per prevenire il ritorno periodico di tali malattie.

Le malattie della pelle accompagnate da una proliferazione patologica dell'epidermide sono relativamente frequenti e interessano percentuali abbastanza elevate della popolazione. Le malattie di questo tipo includono malattie bepkigne: .ermaligne,;: quale ad esempio?la psoriasi, la dematitis at?pias , la dermatite da contatto primaria, la dermatite da contatto allergica, il carcinoma basso- e spino-cellulare,l*it tiosi, l'ipercheratosi premaligna, la cheratosi indotta dalla V 1

lu.ce, l'acne, e la dermatite seborroica<, Certe malattie sono caratteristiche degli esseri umani mentre altre si possono osservare anche in animali.

Poich? una parte delle malattie della pelle accompagnate da una proliferazione patologica non si verificano negli animali, per esempio la psoriasi, si pu? rendere provabile l'attivit? anti-psoriatica dei composti in base ad esperimenti su.animali solo indirettamente.

Voorhees et al. Arch. Derm. 104, 359-365, 1971, hanno stabilito che la proliferazione patogena delle cellule ? accompagnata da una riduzione nel livello di adenozina monofo-sfato ciclica (c-AlSP. Come ? noto, il c~AMP ? formato dalla adenil ciclasi ed ? decomposto sotto l'effetto della fosfodiesterasi. Voorhees.ha influenzato con successo la psoriasi per mezzo di agenti che stimolano l'attivit? della adenil ciclasi (per esempio la norepinefrina) o che inibiscono l'atti-vit? della fosfodiesterasi (per esempio la papaverina).

Quando la Richiedente ha progettato esperimenti con modello ? partita dalla supposizione che fosse anche vero lo inverso di quanto asserito da Voorhees, che cio?, se un compo-sto inibisce l'attivit? della fosfodiesterasi, ci? rende indirettamente probabile che il composto sia adatto per la cura dello,psoriasi o di altre affezioni della pelle accompagnate da una proliferazione patogena delle cellule. Questa suppo9ss^ sizione ? stata verificata ,e il composto che presenta iii<^>Vitro ?nlattivit? inibente la fosfodiesterasi si ? dimostrato effi-cace nel trattamento clinico della psoriasi?

Gli esperimenti-modello sono stati condotti per mezzo di fosfodiesterasi isolata dal tessuto animale (cervello di ratto, cervello di bovino, cuore dibovino).l'enzima ? stato isolato con la tecnica di <T. Schroder e H,V, Richenberg (Biochem. Biophys. Acta 302, 50 (1973) dopo di che la fosfodiesterasi is? lata ? stata.purificata ,secondo J.G7 Hardman e E.W. Suthcrland (J.Biolv Chem, 240, 3704 (1965) e si ? misurata l'attivit? dell'enzima purificato mediante il metodo radioisotopico svilup-pato da G. Poch in presenza di una quantit? in eccesso di

c-AMP contrassegnato con tritio (10,1 mmoli di substrato di c-AMP contenente 2,59 KBq di 3H-c-AMP), in un incubatore. La misurazione era effettuata prima senza la sostanza inibente e poi in presenza di uno dei composti della formula generale I come agente inibente . dopo un periodo di incubazione di 20 minuti (E.S. Arch. Pharmacol. 268, 272 (1971). Dai composti in esame si preparava una soluzione di riserva 1 millimolare con soluzione acquosa d'acido cloridrico e ai preparati enzimatici si aggiungevano quantit? differenti in modo da ottenere 5 x

10<" >, 1 X 10<" >, 1 X 10 , 5 x 10<">? e 10<"4 >moli/ litro del com-posto in esame. Al preparato enzimatico si aggiungeva in maniera analoga una soluzione di papaverina usata come materiale

O

<? ' >W<d ??o di riferimento.

L'attivit? delle soluzioni contenenti i composti di formula I e delle soluzioni contenenti la papaverina, viene espressa in per cento del controllo (soluzione di enzima senza alcuna sostanza inibitrice, la attivit? della quale era posta uguale a 100$). I risultati ottenuti su un enzima misurato dal cuore dibovino sono i seguenti:

Composto in esame effetto di una concentrazione (inibitore enzima) 5 x 10 ^ 1 x 10 ^ 5 x 10 ^

moli/l.del composto in esame sulla attivit? dell'enzima

1

1O-metossi-apovincamiriol

3'f4?f5'-trimetossibenzoato

in IMSO 59, 1 40,3 31 ,3 1 O-bromo-apovincaminol-3<?>_4?_5 '-trimetossi-benzoato

in IMSO 67,8 61 ,8

(-)-1 1 -bromo-apovincaIIlinol-3<,>-4<,>-5 ?-trimetossi-benzoato .HC1

in acqua 31,9 21,8 21,8 papaverina .HC1 <?>

(in acqua o in L&ISO) 91 , 3 82,7 43,7 I risultati sopra dimostrano che l'attivit? l?de??r? composti in esame supera sostanzialmente quella della papaverina usata per il confronto.

le prime prove cliniche erano condotte con preparati per uso topico, per esempio unguenti, creme, soluzioni, tinture, paste, aereosol, eccetera contenenti il nuovo composto se-condo l'invenzione come ingrediente attivo. Pi? particolarmente erano impiegate cr?me contenenti due 2$, 1$, 0,5$, 0,25$ e 0,1$ di un composto della formula generale I.

le prove cliniche erano condotte su pazienti sofferenti di psoriasi. Durante le prove i pazienti non erano stati sottoposti ad alcun trattamento sistemico, per esempio un , \ .

trattamento immurosoppressivo, citostatico o glucocorticoide, per la loro affezione di base.

Gruppi di 5 pazienti venivano esaminati con il metodo cosiddetto delia placca. Un lato di lesioni simmetriche della pelle era trattato con unq^crema contenente l'ingrediente attivo nella concentrazione richiesta, mentre sull?altro lato era applicato placebo. Gli altri punti psoriatiei della pelle erano sottoposti ad alti trattamenti topici, per esempio con unguenti contenenti, come ingrediente attivo, pivalato di flumetaame e acido salicilico, che sono ampiamente usati per il trattamento delle psoriasi.

le prove erano iniziate con creme aventi una conA t.Y-& centrazione di ingrediente attivo pi? elevata e poi altri pazienti erano trattati con preparati contenenti la pi? piccola concentrazione efficace di ingrediente attivo. Da pelle era trattata per due o tre volte al giorno fino a che i sintomi non scomparivano o non erano notevolmente migliorati (da 1 a 6 settimane).

Il rendimento er? valutato osservando tre sintomi; infiammazione, infiltrazione, e disq.uamazione (spellatura), la intensit? dei sintomi era qualificata con tacche tra 0 e 3? Il numero totale delle tacche serviva come misura della riduzione dei sintomi. I risultati erano valutati con metodi di matematica statistica^ le prove dimostravano senza ambiguit? che le composizioni descritte sopra possono essere usate con successo per il trattamento della psoriasi. Durante il trattamento non sono mai stati osservati effetti collaterali indesidera-'bili

Secondo l'invenzione i nuovi composti della formula generale I in cui R-1 e R2 hanno lo stesso significato definito prima vengono preparati da nuovi composti della for-

1 2

mula generale II.in cui R e R sono come definiti prima, o da loro sali.

I nuovi composti di partenza della formula ge-nerale II sono preparati dalla lO-metossi-apovincamina descritta in Heterocycles 6 (3)? 321 (1977) o dalla 10- o.

-1 1-bromo-apovincamina preparata come descritto negli esempi rispettivam?nte 3 e <'>6, mediante riduzione selettiva. Come al-gente riducente si possono impiegare idruri di metalli comples-si, preferibilmente idruro di litio-alluminio o sodio-diidrobis-(2-metossiet03si)-alluminato ,

I composti della formula generale II ottenuti sono poi fatti reagire con acido 3?4,5-trimetossi-benzoico o con un suo derivato in grado di acilare in modo da ottenere composti della formula generale I.<1>

L'acilazione ? condotta in presenza di un solvente organico, preferibilmente benzene, o suo omologo, un idrocarburo clorurato, un chetone alifatico o piridina; preferibilmente cloruro dimetilene, cloroformio e/o piridina. Se la reazione ? condotta con un alogenuro di 3,4,5-trimetossi-benzoile, si aggiunge -preferibilmente alla miscela di reazione un agente che fissa l'acido in una quantit? equivalente all'acido alogenidrico formato o in un leggero eccesso su di essa. Come agente legante l'acido si possono impiegare per esempio carbonati di

/

metalli alcalini, carbonati acidi di metalli alcalini od ammine basiche organiche, per esempio si pu? impiegare piridina, quest' ultima ? usata anche come solvente. Se la reazione ? con dotta con acido 3,4,5-trimetossi-benzoico^alla miscela di reazione si aggiunge una quantit? catalitica di un acido, preferibilmente acido cloridrico o acido solforico o un attivatore del gruppo carbossilico e/o un agente disidratante. Come attivatore del gruppo carbossilico si possono impiegare per esempio ? lov /*/ fenoli alogenati, preferibilmente pentaclorofenolo,<1 >come agente disidratante G? pu? impiegare per esempio IT, N'-dicicloesil--carbodiimido ? La acilazione ? condotta ad una temperatura

tra -20?C e la temperatura d?ebollizione della miscela di reazione, preferibilmente fra 20 e 60<>C.

Il prodotto ? .isolato dalla miscela di r?azione me-diante estrazione e/o evaporazione.

So necessario il prodotto ottenuto viene convertito in un salo di addizione con acido, preferibilmente in un sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile. Sali di addizione con acidi inorganici includono per esempio 3ali cloridrati, solfati e fosfati, mentre tipici sali di addizione con acidi organici sono il tartrato acido, il succinato, il

?

citrato e l'ascorbato. Quando si preparano i sali si aggiunge al prodotto tuia soluzione alcoolica, eterea o acetonica del componente acido* I sali sono preparati ad un pH da 3 a 6.

Lo composizioni farmaceutiche contengono da 0,1 a 8,0$ in peso, meglio da 0,2 a 2,0$ in peso di un ingrediente attivo della formula generale I. Le composizioni possono con-tenere anche altre sostanze farmaceuticamente attive, per esem-plo antibiotici, citostatici, prostaglandine, ditranolo, acide salicilico, catrame, sostanze antiinfianimatorie, gluco?ortieoidi immuno soppressori, e, nel caso della somministrazione parenterale, anestetici locali.

Come glucoeorticoide si usa preferibilmente triam-5?r cinolon acetonide. Preferibilmente vengono preparate formulazioni adatte per uso topico locale, come per esempio creme, unguenti, soluzioni, gelatine, aerosol, schiume per aerosol, cerotti eccetera.

Sebbene l'ingrediente attivo sia preferibilmente impiegato in forma di base, si possono anche usare i suoi sali di addizione con acido farmaceuticamente accettabili, quale il tartrato acido o il cloridrato, eccetera.

Gli ingredienti attivi vengono preferibilmente in corporati in creme facili da togliere per lavaggio.

Quando si preparano le creme si scioglie l'ingredien-te attivo in un solvente alcoolico, preferibilmente glicol propilenipo o glicol dipropilenico o una miscela di questi con una piccola quantit? d'acqua e si mischia la soluzione con una fase grassa compatibile con la pelle e chepu? essere ben diete sa,

la fase grassa pu? contenere alcool cetilico, stearilico, cetostearilico , olio di paraffina, monostearato di glicerina, eccetera.

le creme possono inoltre contenere agenti emulsionanti, preferibilmente poliossietilene-sorbitano monooleato o monostearato e, come agente preservante,svariati derivati del- .. l'acido benzoico, preferibilmente l'estere metilico dell?acido p-idrossi-benzoico.

la crema ottenuta contiene preferibilmente tra 0,25 e 2,5$ in peso di ingrediente attivo, da 45 a 50$ in peso di glicol, da 23 a 27$ in-peso di olio di paraffina, da 11 a 15$ in peso di alcool stearilico ed altri additivi fino a 100$.

La sostanza attiva pu? eventualmente essere impiegata anche coaie unguento il quale non pu? essere lavato via con acqua. In questo caso l'ingrediente attivo ? direttamente incorporato nella fase grassa? . ,

Le soluzioni preparate dai composti secondo la invenzione o dai loro sali d'addizione con acidi contengono per esempio da-20 a 40$ in peso di glicol propilenico'o glicol dipropilenfco come solvente, da 40 a 55$ in peso di un etanolo al 96$ e acqua distillata fino a 100$.

Se si devono preparare preparati pier aerosol, ad una soluzione dell'ingrediente attivo ? di un suo sale di addizione con acido in glicol propilenico si aggiungono un grasso, preferibilmente niristato isopropilico , un propellente, preferibilmente freon.

- Le schiume per aerosol possono essere preparate per esempio aggiungendo una soluzione alcoolica dell'ingrediente attivo o di un suo sale di addizione con acido ad una miscela di 0,5-1,5$ in peso di alcool cetostearilico,

) 1_3$ in peso di alcool benzilico, 15-20$ in peso di poliossietilene-sorbitano monooleato 0 mostea.rato e 25-30$ in peso d'acqua, seguiti dall'aggiunta di un propellente,

'aolV per esempio freon

Per la somministrazione parenterale, preferibilmente per la somministrazione subcutanea od intracutanea, sono generalmente preparate soluzioni da iniettare. In questo caso si scioglie un sale dell'ingrediente attivo in una soluzione acquosa allo 0,72$ di cloruro sodico e si regola il pii della soluzione a 5.

Altri particolari dell'invenzione sono illustrati 'dagli esempi che seguono che non vanno intesi in alcun modo come limitanti l'ambito di protezione.

Esempio 1

10-metossi-apovincaminolo

Si sciolgono 0,6 g (1,64 mmoli) di 10-m.etossi--ap<'>ovincamina in 18 mi di benzene assoluto e alla soluzione si aggiungon\o a temperatura ambiente, con agi-tazione, 0,8 mi di sodio diidro-bis(2-metossietossi)-alluminato , dopo di che si continua l'agitazione per un'altra ora. Quando la reazione ? completa, alla miscela di reazione si aggiungono due mi di acetato di etile e si evapora quindi sotto vuoto. Si scioglie il residuo dell'evaporazione in 15 mi di una soluzione acquosa al 2,5$ d'acido solforico, si re-"C->

gola il pH. a.10 con soluzione acquosa al 40$ di idrossido sodico mentre si raffredda e si estrae successivamente con 15 mi, 10 mi e 5 mi di diclorometano. Si essicca la fase organica con solfato di magnesio, si filtra e si evapora il * I^! }>]

<'>oV Jo) filtrato sotto vuoto. Il residuo oleoso ? cristallizzi^ ^/

da acetonitrile . Resa 0,45 g (8l,2?S) del composto del ti-

tolo. . <1>

Punto di fusione da 148 a 150?C

Po mula: C H -EL0rt

21 ^6 2 2

Peso molecolare 338,45

IR Spettro(l3r). ^ 1642 CIn-l^c=0=y

1603

Spettro 1 -KMR (CPCl )

<* >H -3

? : 0,94 /t, 3H CH3CH2- /

/ : 2,90 /s, IH, HO- /

.: 3,84 /s, 3H, CHjO- /

/ : 4,IO /s, IH, fused H /

i : 4,55-4,75 /q, 2H, H0-CHz- /

?r : 5,03 /s, IH, ?C<n>CH- /

(? ? 6^8I~7?56 /m, 3H,aromatico H /

Spettro di massa (m/?) ! 338/ 26/, 309/ 89/, 307/ 5/,_

290/ 8/, 268/I00/, 266/ 38/,

. 237/ 2I/, 208/ IO/, 115/ 9/, 77/ 14/,

43/ 64/, 30/ 14/.

Esempio 2

lO-m.etossi-apovincaoiinolo-3 *~4 *-5 '-trimetossi-ben-

zoato .

Si sciolgono 0,45 g (1,33 mmoli) di lO-aetossi-

-ap?vrincaminolo in 10 mi di diclorometan? assoluto ed alla

soluzione si aggiungono 0,45 g di carbonato sodico anidro e Pi34 g (1,48 amoli) di cloruro di 3,4,5-trimetossi-benzoi-vj? le, la soluzione venendo poi agitala per 24 ore a temperatura abbiente. Si diluisce la miscela di reasione con

15 mi di acqua, s? separa la fase organica, si estrae la fase acquosa con due porzioni da 5 al di diclorometano. la soluzione di diclorometano combinata, ? essiccata con solfato di magnesio, filtrata,ed il filtrato ? evaporato sotto . vuoto. Il residuo dell?evaporazione ? cristallizzato da metanolo.

Resa 0,45 g (63,1$)del composto del titolo. Punto di fusione da 167 a 168?C

Formula: N 0 *

31 3o 2 6

Peso molec?lare 532,63

1

Spettro IR (KBr) : max 1725 cm (=0=0) <y>

1655 cm -1 (=0=0=;

Spettro 1. ? KMR (CDC1 )

H <' >3

<? ><f : 6,97 . /t, 3H,CH3CH2-/

cT: 3, 73 /s , 6H, CH30- /

, cT : 3, 83 /s, 6H, CHjO- /

i : 4 * 17 /s, I H, H fuso /

?? : 5, 23 /s, I H, "OCH- /

<5/ : 5, *27- ?5,45 / q , 2H , -0CH2- /

<f : 6,70-7, 52 /m, 5H, H aromatico /

Spettro di massa (a /e) : 532/ 33/, 501 / 100/, 462/ 91 /,

322/ 20/, 307/8/, 292/ 85/,

252/ 50/.

Esempio 3

1O-Promo-apo vincaminolo

Si sciolgono 1,50 g (3,61 mmoli) di 10-bromo-apovincamina in 45 mi di benzene assoluto e alla soluzi?ne si aggiungono a gocce, con agitazione, a temperatura ambiente,

45 mi di diidro-bis(2-metossietossi)-alluminato sodico (RED?l) Si continua l'agitazione per altre due ore dopo di elle alla miscela di reazione si aggiungono 10 mi di acetato di etile e si evapora quindi sotto vuoto. Si scioglie il residuo in 150 mi di una soluzione acquosa al 2,5$ d'acido solforico e si regola il pH a 10 con soluzione acquosa al 40$ di idrossido sodico mentre si raffredda dall'esterno. Si estrae la miscela di reazione successivamente con 120 mi, 110 mi e 100 mi di diclorometano. Si essicca la, fase organica con solfato di magnesio, si filtra, e si evapora il filtrato sotto vuoto. Il residuo oleoso ottenuto, dal peso di 1,8 g ? cristallizzato da 10 mi di metanolo. <? >.

Resa 1,10 g (78,4$) del composto del titolo.

Punto di fusione da 178 a 180?C

Analisi per <G>2Q^24^<r>^2? (388,33),

calcolata: G 61,86$, H.6,23$, N 7,22$

Trovata: C 61,92$, H 6,43 $,<' >N 6,82$

Spettro IR (KBr): 1630 cm-1

max (=c=c=)

Spettro 1^-KMR (CDC1?)

(? : 0,96 /m, 3H, CH3CH2- /

? : 2,0 /s, IH, -OH /

i : 4,12 /s , IH, H fuso / ? : 4,56-4,75 /m, 2H, HO-CH2? / <f r 5,12 /s, IH, -CH? /

i : 7,24-7,56 /m, 3H, n aromatico ! Spettro d? massa (m/e) : 386/ 47/, 388/ 48/, 369/ 2/,

371/ 3/, 357/ 96/, 359/ 95/, 339/ 8/, 341/ 6/, 316/100/, 318/ 88/, 237/13/.

la 10-bromo-vincamina usata come composto di parten za era preparata come descritto qui di seguito:

Si facevano rifluire 4,60 g (10,6 mmoli) di 10-bromo-vincamina in 92 al di anidride acetica per 20 ore. Si evaporava sotto vuoto la miscela, di reazione bruno scuro, si mischiava l'olio residuo con 190 mi di acqua e si regolava il pH a 11 con soluzione acquosa al 40^ di sodio idra.to . Si agita successivamente con 80 mi, 70 mi e 60 mi di diclorometano , si essicca la fase organica con solfato di magnesio, si filtra e si evapora il filtrato sotto vuoto. Il residuo dell'evaporazione ? cristallizzato da 15 ini, di metanolo.

Resa 3,60 g, (8l,7^b) di 10-bromo-apovincatnina

Punto di fusione : 1S3-165?C

/o ?

00 Analisi per <C>2i<H>23<BrK>2?2<' >^ 415, 33)

Cm Calcolata: C 60,7 3% H 5,58% H 6,75%

Trovata: C 60,74%, H<'>5,54, II 6,69%

Spettro IR (KBr) V max 1718 cm<"1 >(=C=0) <?>

1620 cm <1 >(=C=C3

Spettro 1 -KKR (IMS0-<f6)

( : 0,94 /?, 3H CH3CH2- /

?? : 1,85 /q, 2H CHjCH^ / . / : 3,89 /s, 3H, -OCHj/

I ? : 4,05 /s, IH H fuso /

i : 6, I8 / s, IH, =C<B>CH- / <f : 7,17-7,57 /m, 3H, H aromatico /

Spettro di massa (m/e) 417, 35, 415, 36, 388, 100

386, 99, 347, 90, 345, 95

3<'>

331, 8, 329, 9, :06, 99

*

187, 6

Esempio 4

10?<'>bromo-apovincaminol~3<, >,4^5 '-trimetossi-benzoato .

-Si sciolgono 0,50 g (1,29 mmoli)di 10-bromo-apovincaminolo in 15 mi di piridina assoluta ed alla solu- . zione si aggiungono 0,4 g (1,74 mmoli) di cloruro di 3,4,5-trimetossi-benzoile. Si lascia la miscela di reazionV-a^riposo a temperatura ambiente per 24 ore. Si evapora sotto vuoto e si tritura l'olio -residuo con una soluzione acquosa al 5?^ di bicarbonato sodico (30 mi), la sostanza solidificata ? filtrata, lavata con 15 mi di acqua e ricristallizzata da 5 mi .di metanolo.

Resa 0,55 g (73?55?) del composto del titolo

Punto di fusione : 121 - 122?C

Analisi C H M 0 (581,49):-30 33 2

Calcolata C 6l,96fb H 5,72??, H 4,82^.

Trovata: C 62,07 i? H 5,81?b, N 4,90$

Spettro IR (KBr): v> 1705 cm

max <?'1 >(=C=0)

<v>

1640 cnf<1 >(+C=&)

Spettro 1jj-K?ViR (CDCl )

/ 1,00 /?, 3H, ?H3CH2- /

; 3,73 /s, 6H, 2 x -0CH3 /

r 3,86 /s, 3H, -0CH37

s 4,16 /s, IH, H fuso /

t /m, 3H, "0CH2- ? -CH" /

i 7, (-7,6 /m, 5H, H aromatico /

Spettro di massa (m/e)? 580/ 39/, 582/ 38/, 551/100/,

553/ 98/, 510/ 86/, 512/ 79/,

370/ 19/, 372/ 14/, 340/ 33/,

342/ 25/, 300/ 23/, 302/ 19/,

281/ 26/, 212/ 23/, 207/ 20/.

Esempio 5 ? ? 10-bromo-apovincaminol~3 <1 >, 4 ' , 5 ?-trimetossi-benzoato, tartrato acido .. . _

Si scioglie il prodotto dell<1 >esempio 4 in etere dietilico e alla soluzione si aggiunge etere dietilico saturato con acido B-tartarico fino a che non e completa la precipitazione del sale tartrato acido.

Punto di fusione: 118 - 120?C

Peso molecolare: 731,58 .

Spettro IR (KBr) v; 1710 cm<"1 >(=0=0 )

max

Esempio 6

(-)-ll-hromo-apovincaminolo.

Da 0,40 g (0,88 mraoli) di cloridrato di (+)-llbromo-apovincamina si pone in libert? la base libera mediante ripartizione tra<' >5 mi di dicloro metano ed una soluzione acquosa al <v>fj= di carbonato sodico. Si separa la fase organica, si essicca con solfato di magnesio, si filtra e si evapora il filtrato a secchezza sotto vuoto. Si scioglie il residuo in 5 mi di tetraidrofurano assoluto. Si aggiunge quest "ultima soluzione ad una sospensione di 0,10 g di idruro di litio-alluminio in 10 mi di tetraidrofurano assoluto, a temperatura ambiente, con continua agitazione. Si prosegue 1?agitazione per altre due ore e si decompone l?eccesso dei reagenti aggiungendo 2,5 mi di acetato di etilet Si elimina il precipitato inorganico ??\? per filtrazione e si evapora il filtrato a secchezza SO vuoto. Si scioglie il residuo in 15 rnl di una soluzione acquosa al 2,5$ d'acido solforico, se ne regola il pii a 8 ,con una soluzione acquosa concentrata di idrossido di ammonio e si estrae quindi con tre porzioni da 5 mi di diclorometano. le fasi organiche riunite sono essiccate.con solfato di magnesio,sono filtrate e dal filtrato si allontana il solvente per distillazione. Il residuo pu? essere usato nel seguente stadio di reazione senza purificazione.

&esa: 0,26 g (76,5$) del composto del titolo

..Spettro di massa (m/e $) 386 (M+, <C!>20<I?>23<N>2^<B?, >*

385 /53/i 371/8.9/; 357/ 80/;

330 /3I/; 329 /26/; 328 /25/;

327 /I6/; 316 /25/; 300 /I6/;

-J

286 121/i 271 /!2/; 249 /IO/;

(

- -120 , 3? ; / of _7546 - -144, 2? ( c=l,07 ; diclorometano).

Il composto di partenza di questo esempio ? stato preparato come segue:

Si scalda 1,00 g di clori?rato di (+)-ll-bromo-14-osso-15-idrossiimmino-E-omoe<?>burnanio (2,21 mmoli) preparato secondo l'esposizione di <">brevetto britannica numero 2036721 in una miscela di 37,2 mi d? metanolo assoluto e

<? >V <? >

13,5 mi di acido solfori'co concentrato in un bagno di 125

< <1>

?C per otto ore. Si versa poi la miscela di reazione su 20 mi di acqua raffreddata con ghiaccio e si regola il pH della soluzione a 8 con una soluzione acquosa concentra- <? >ta di idrossido d'ammonio. Si estrae la miscela con tre porzioni da 8 mi-di diclorometano, si essiccano le fasi organiche combinate con solfato di magnesio, si filtrano e dal filtrato si allontana il solvente sotto vuoto. Si scioglie il residuo(?,88 g)in 3 mi di acetone, si regola il pH della soluzione a 4 con acetone in acido cloridrico e-^si allontana i solventi per distillazione sotto vuoto. Si cristallizza il?residuo da 3 mi di acetone.

<?>^esa: 0 , 60 g ( 60$) di ci? rid rato di (+ )? 11-bromo-apovincamina. ?

Punto di fusione 228?G (acetone)

-1 Spettro IR (KBr): 1730 (00 estere); 1638 (C=C); 1610 cm (aromatico)

Spettro di massa.(m/e %)t ? 414 /M , ^2I^23^2^2^<r >*

385 /100/; 356 /9.2/; 342 /?3/; 329 /I3/; 329 /IO/; 306 /I3/;

265 /13/; 204/ B.6/; 191 /9.8/; r?J0 ?? -37.6! /??7546 <? >*?.<2>? ! = ? ??<35?>

tano

o Esempio 7 ? $

(- )-ll-Bromo-apovincaminol-3 '-4 <,>~5.<,>-trirnetossi--benzoato, cloridrato .

Si sciolgono 0 ,15 g (0 , 39 mmoli) di (-)-ll-bro-'j

mo-apovincaminolo in 2 mi di piridina assoluta ed alla soluzione si aggiungono 0,1 g (0,43 mmoli) di cloruro di 3?4?5-trim-etossi-benzoile distillato di recente, la miscela? di reazione viene lasciata a temperatura ambiente per un giorno. Poi si aggiungono 0,2 mi di acqua e si agita la miscela per 30 minuti. Si elima il solvente sotto vuoto, si ripartisce il residuo fra 5 mi di diclorometa-\

no e 3 mi di una soluzione acquosa al 5$ di carbonato sodico. Si separa la fase organica, si essicca con solfato di magnesio, si filtra e si evapora il filtrato a secchez-za sotto vuoto. Si sciolglie il residuo (0,22 g)in un mi di acetone, si regola il pH della soluzione a 4.con metanolo in acido cloridrico e si filtrano i cristalli precipitati. '

<? >- Si ottengono 0,15 g (62,6$) del composto del titolo.

Punto di fusione da 157 a 159?C (acetone)

I

Spettro IR <' >/KBr/: I 7 I 2 /ester CO/; 1645 .VC-C/; 1585 cm /aromatico/? ....

>SV ?

Spettro di massa (m/e %) ' 580 /M , <C>30<H>32<N>2?5<Br>' <45>^<J>

565 /0.8/; 551 /I00/; 510 /78/j 369 /I4/; 339 /35/; 299 /17/;

256 /I3/; 255 /I3/; 212 /19/.

Il potere rotatorio della base aessa in libert? dal cloridrato ? il seguente;

L <a>_/j) = -53,5?, J 546 = 62,5? (c = 0 ,78? diclorometano ).

Esempio 8

(~ )-ll~b romo-apovincaaiinol-3<1 >, 4<1 >, 5 '-trimetossi- <' >?<?>?^ .. . benzoato 2 g

gli col propilenico 50 g

olio di paraffina. 26 g

glicol polietilenico 400 5 g

alcool stearilico 15 g monostearato di glicerina 2 g

Si scioglie 1<1>ingrediente attivo in glicol propileni co su un bagno di acqua la cui temperaturanon supera i 50?C. Gli altri componenti sono fusi e raffreddati a 40-45?C con continua agitazione. Alla fusione si aggiunge la soluzione dell'ingrediente attivo con agitazione e si agita la crema ottenuta fino a che essa non si raffredda.

In modo analogo vengono preparate d elle eresie contenenti 0,25, 0,5, 1,0 e 1 , 5 ?* in peso di ingrediente attivo .

Esempio 9

Seguendo il procedimento descritto dell'esempio 8 ma sostituendo il (-)-ll-bromo-apovincaminol-3<1 >,4',5 trimetossi-benzoato con il 10-brom.o- o il 10-metossi-apovincaminol--3<1 >,4',5'-trimetossi-bensoato^si preparano della creme.

Esempio 10

(-)-ll-bromo-apovincaminol-3 '-,4 *,5'-trimetossibenzoato 2g

triamcinolone acetonide 0,1 g

glicol propilenico 49,9 g

olio di paraffina 26 g

glicol polietilenico 400 5 g

alcool stearilico 15 g

monostearato di glicerina 2 g

Si segue il procedimento descritto nell?esempio 8 tranne che in questo caso -si sciolgono due sostanze attive nel glicol propilenico.

In modo analogo si possono preparare, creme contenenti il 10-brorao-?o il 10-metossi-apovincaminol-3',4',5 '-trimetossi-benzoato come ingrediente attivo.

Esempio 11 <' >.

)-H-?rono-apovincaaiinol-3 5 z aoa?6i' ? <1 >,4 ' , <,>-trimetossi-ben <!>^ <] >HC1 k 11?

glicol propilenico 30%

etanolo al ' 965^ 57%

acqua distillata fino a 100%

Si prepara una tintura usando i suddetti ingredienti. Se richiesto la tintura pu? contenere anche 0,1% di t riamcinolone acetonide.

? Esempio 12

(- )-ll-bromo-apovincaminol-3 <1 >,4 ? , 5 ?-t rimetossibenzoato. HC1 0 , 5%

glicol propilenico 30 %

miristato isopropilico <' >4, 5%

freon 65 %

Si prepara un aerosol usando l ' ingrediente suddetto . ?

Esempio 13

(- )-ll-bromo-apovincaminol-3 *-4 ' ,5 '-trimetossibenzoato.HCl 2 %

\

alcool cetostarilico 1 %

alcool benzilico 2 %

poliossi etilene sorbitano monostearato 15%

etanolo al 96% 30%

freon 20 %

x.'

acqua distillata fino a 100%

Claims (16)

RIVENDICAZIONI

1. Procedimento per la preparazione di nuovi composti della formula generale I

H

C 5 CH 9/

CH-,0

in cui CELO

R ? alogeno o metossi e

2\

R e idrogeno; oppure

1 , !.

R e idrogeno e

R<2 >? alogeno,

o eli loro sali di addizione con acidi, il quale comprende la reazione di un composto della formula generale II

R H R

C^H

HO

? V /<?>*/ 1 2 \ty,Q0V in cui ? e R hanno lo stesso significato definito sopra o di un suo sale d 'addizione con aeido^ con acido 3?4? 5-trimetossi-benzoico o con un suo derivato in grado di acilare e, se necessario, la conversione di composto della formula generale I ottenuto in un suo sale di addizione con acido.

2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 che compr?nde l 'U30 di cloruro di 3?4? 5*-trimetossi-benzoile come reagente .

3. Procedimento secondo la rivencklcazione 1 che comprende di effettuare la reazione in presenza di un solvente.

4* Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche con attivit? inibitrice della fosfodiesterasi , il quale comprende di miscelare almeno un composto attivo della formula generale I o un suo sale 1 2 farmaceuticamente accettabile, in cui R e R sono come definiti nella rivendicazione 1, ed eventualmente una o pi? altre sostanze attive, con almeno un eccipiente o un diluente farmaceuticamente inerte.

5. Composto della formula generale I

&0 VM^

<C>2<H>5

Il /

OH3C 0

CH30

in cui

R^? alogeno o metossi e

?.2 \

R e idrogeno; o(ppure

R?1 e? i.drogeno e

R^ ? alogeno,

e loro sali d'addizione con acidi.

6. 10-metossi-apovincaminol-3 <1 >,4<r >?5'-trimetossi-benzoato e suoi sali d'addizione con acidi.

7. 10-bromo-apovincaminol-3 <1 >,4',5'-trimetossi-benzoato e suoi sali d'addizione con acidi.

8. ll-bromo-apovincaminol-3 <1 >>4'?5*-trimetossibenzoato e suoi sali d'addizione con acidi*

9. Composizione farmaceutica per il trattamento e la profilassi di malattie della pelle accompagnate da una proliferazione patologica delle cellule, in particolare della psoriasi, la quale comprende, come ingrediente attivo, una quantit? farmaceuticamente efficace di uno o

1 2 pi? composti della formula generale I in cui R e R sono come definiti nella-rivendicazione 5, o loro sali di ad-dizione con acido farmaceuticamente accettabile, insieme

?

con almeno un eccipiente o un diluente farmaceuticamente inerti e, eventualmente, con una o pi? altre sostanze attive.

10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9, che comprende da 0,1 a 8,0% in peso, meglio da 0,2 a 2,0% in peso, di un<'>ingrediente attivo del-1 2

la formula generale I in cui R e R sono come definiti

nella rivendicazione 5, o di un suo sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile.

11. Procedimento di trattamento di malattie

della pelle accompagnate da una proliferazione patologica delle cellule, in particolare della psoriasi, il quale comprende di applicare sulla pelle da curare una composizione farmaceutica comprendente una quantit? farmaceuticamente efficace di un composto della formula generale

I o di un suo sale di addizione con acido. /

12. Procedimento secondo la rivendicazione 11

che comprende di applicare la composizione come crema, unguento, soluzione, aerosol, schiuma per aerosol 0 preparato da iniettare per la somministrazione subcutanea od

intra cutanea

13. Composti della formula generale II

1 ,--r .

H

R ??

C^ 2H 5

HO

m cui

R ? alogeno o metossi e

2

R ? idrogeno; oppure

R^ ? idrogeno e

R^ ? alogeno,

e loro sali di addizione con acidi.

14. 10-metossi-apovincara.inolo.

15. lO-bromo-apovin casino lo

16. (lj-ll-lrorno-apovincasinolo .

Il Mandatario

- d o Guid o Kodiano -

! <o 'icial? Roganti Hati?/Mettinoo)

\?

Irete"'

E/UcyrO .

^WWIDBPO <f>PER LA FBEPABAZIOBB DI COMPOSTI POLI CICLICI SOSTITUITI SULL* AHEL-v-LO A" <* V>

Bichter Gedeon Vegy?szeti Gy?r Et. , Budapest

Depositata 1* 11 febbraio 1981

L?invenzione riguarda un processo per la preparazione di nuovi composti polioioli sostituiti sull'anello A, di formula generale (i), e loro sali di addizione con aoidi.

Bella formula generale (i)

B^ ? metossi o alogeno e

B^ ? idrogenoy oppure

B^ ? idrogeno e

B^<' >? alogeno?

Secondo l'invenzione) i oomposti di formula generale (?) possono essere preparati mediante reazione di un composto di formula generale (II) o di un suo sale, in cui B 1 e B 2 sono come definiti prima, oon acido 3,4,5~trlmetos si -benzoico o un suo derivato in grado di ac il are, e, se necessario, convertendo il composto di formula generale (i) ottenuto in un suo sale di addizione oon aoido.

Tutti i composti di formula generale (2) e (II) sono nuovi.

E 1 ? alogeno, E2 ? idrogeno oppure E1 ? idrogeno e E2 ? aloge) no possono essere preparati dalla 10- o dalla 11-alogeno-apovincamina..

Sebbene la 10-e la 11- alogeno-apovincamina rientrino nell'ambito della domanda di brevetto tedesco pubblicata

n. 2458164, fino ad ora la loro preparazione non ? stata specificatamente descritta. L? preparazione della 10- e 11-alogeno-apovincamina ? illustrata rispettivamente dall'esempio 3 e dall'esempio 6 della presente domanda.?

Sia l'esposizione di brevetto statunitense n. 4.056.458 che l'esposizione di brevetto tedesco pubblicato n. 2458164 descrivono composti che influenzano la condizione dei vasi, mentre i nuovi composti secondo l'invenzione inibiscono l'at-tivit? dell'enzima fosfodiesterasi e possono essere usati principalmente per curare malattie della pelle accompagnate da una proliferazione patologica delle cellule o per prevenire il ritorno periodico di tali malattie.

Le malattie della pelle accompagnate da una proliferazione patologica dell'epidermide sono relativamente frequenti e interessano percentuali abbastanza elevate della popolazione. Le malattie di questo tipo includono malattie benigne ??l,igne.t quale,ad esempio la psoriasi, la demutitis atopias , la dermatite da contatto -primaria, la dermatite da contatto allergica, il carcinoma basso- e spino-cellularejl'it tiosi, l'ipercheratosi premaligna, la cheratosi indotta dalla luce, l'acne, e la dermatite seborroica<> Certe malattie sono caratteristiche degli esseri umani mentre altre si possono osd: I

servare anche in animali.

Poich? una parte delle malattie della pelle accompagnate da una proliferazione patologica non si verificano negli animali, per esempio la psoriasi, si pu? rendere provabile l'attivit? anti-psoriatica dei composti in base ad esperimenti su animali solo indirettamente,

Voorhees et al. Arch. Derm. 104, 359-365, 1971, hanno stabilito che la proliferazione patogena delle cellule ? accompagnata da una riduzione nel livello di adenozina monofosfato ciclica (c-AMP. Come ? noto, il c-AlEP ? formato dalla adenil ciclasi ed ? decomposto sotto l'effetto della fosfodiesterasi. Voorhees.ha influenzato con successo la psoriasi per mezzo di agenti che stimolano l'attivit? della adenil ciclasi (per esempio la norepinefrina) o che inibiscono l'atti-vit? della fosfodiesterasi (per esempio la papaverina).

Quando la Richiedente ha progettato esperimenti con modello ? partita dalla supposizione che fosse anche vero lo inverso di quanto asserito da Voorhees, che cio?, se un compo-sto inibisce l'attivit? della fosfodiesterasi, ci? rende in-' dire,t.tajfl;ente. probabile.cheil composto sia adatto per la cura della psoriasi o di altre affezioni della pelle accompagnate da una proliferazione patogena delle cellule. Questa supposizione ? stata verificata ,e il composto che presenta in vitro un'attivit? inibente la fosfodiesterasi si ? dimostrato efficaco nel trattamento clinico della psoriasi?.

Gli esperimenti-modello sono stati condotti per mezzo di fosfodiesterasi isolata dal tessut\o animale (cervello di ratto, cervello di bovino, cuore dibovino).l'enzima ? stato isolato con la tecnica di J. Schroder e H,V. Richenberg (Eiochem. Biophys, Acta 302, 50 (1973) dopo di che la fosfodiesterasi is? lata ? stata,purificata -secondo J.GV Hardman e E.W. Sutherland (J.Biol. Chem. 240, 3704 (1965) e si ? misurata l'attivit? dell'enzima purificato mediante il metodo radioisotopico svilup-pato da G. Poch in presenza di una quantit? in eccesso di

c-AMP contrassegnato con tritio (10,1 mmoli di substrato di c-AMP contenente 2,59 KBq di 3H-c-AMP), in un incubatore. la misurazione era effettuata prima senza la sostanza inibente e poi in presenza di uno dei composti della formula generale I come agente inibente dopo un periodo di incubazione di 20 minuti (N.S. Arch. Pharmacol. 268, 272 (1971). Dai composti in esame si preparava una soluzione di riserva 1 millimolare con soluzione acquosa d'acido cloridrico e ai preparati enzimatici si aggiungevano quantit? differenti in modo da ottenere 5 x

?V m-S K <C M>

10 '+ 1 x 10 , 4 x 10 , 5x 10 e IO moli/ litro del com-posto in esame. Al preparato enzimatico -si -aggiungeva in maniera analoga una soluzione di papaverina usata come materiale d? riferimento.

' L'attivit? delle soluzioni contenenti i composti di f- l

formula I e delle soluzioni contenenti la papaverina, viene espressa in per cento del controllo (soluzione di enzima senza alcuna sostanza inibitrice, la attivit? della quale era posta uguale a 100$). I risultati ottenuti su un enzima misurato dal cuore dibovino sono i seguenti:

Composto in esame effetto di una-concentrazione (inibitore enzima) 5 x 10-^ 1 x 10<?>^ 5 ? 10<?>'<5>

moli/l.del composto in esame sulla attivit? dell'enzima

I

10-me tossi-apovincamin ol

3'? 4',5'-trimetossibenzoato

in LMSO 59,1 40,3 31,3 10?bromo-apovincaminol-3<,>-4'-5<,>-trimetossi-benzoato

in mSO 67,8 61 ,8

(-)-1 1-bromo-apovincaminol-3'-4'-5 '-trimetossi-benzoato .HC1

in acqua 31,9 21,8 21,8 papaverina .HGl

(in acqua o in IMSO) 91,3 82,7 43,7 -O

I risultati sopra dimostrano che l?attivit? dei tre composti in esame supera sostanzialmente quella della <">papave-? i _ rina usata per il confrontoe ;

Le prime prove cliniche erano condotte con preparati per uso topico, per esempio unguenti, creme, soluzioni, tinture, paste, aereosol, eccetera contenenti il nuovo composto secondo l'invenzione come ingrediente attivo? Pi? particolarmente erano impiegate creme contenenti due 2$, 1$, 0,5$, 0,25$ e 0,1$

/

di un composto della formula generale I.

Le prove cliniche erano condotte su pazienti sofferenti di psoriasi. Durante le prove i pazienti non erano stati sottoposti ad alcun trattamento sistemico, per esempio un trattamento immunosoppressivo, citostatico o glucocorticoide, per la loro affezione di base.

Gruppi ^di 5 pazienti venivano esaminati con il metodo cosiddetto della placca. Un lato di lesioni simmetriche della pelle era trattato con un^ crema contenente l'ingredien-te attivo nella concentrazione richiesta, mentre sull'altro lato era applicato placebo. Gli altri punti psoriatici della pelle erano sottoposti ad alti trattamenti topici, per esempio con unguenti contenenti, come ingrediente attivo, pivalato di flunretasone<?>eacido salicilico, che sono ampiamente usati per il -trattamento -delle.,psoriasi.

le prove erano iniziate con creme aventi una con-"

O

centrazione di ingrediente attivo pi? elevata e poi altri pazienti erano trattati con preparati contenenti la pi? piccola concentrazione efficace di ingrediente attivo, la pelle era trattata per due o tre volte al giorno fino a che i sintomi non scomparivano o non erano notevolmente migliorati (da 1 a 6 settimane

Il rendimento er? valutato osservando tre sintomi: infiammazione, infiltrazione, e disquamazione (spellatura), la intensit? dei sintomi era qualificata con tacche tra 0 e 3? Il numero totale delle tacche serviva come misura della riduzione dei sintomi. I risultati erano valutati con metodi di matematica statisticav le prove dimostravano senza ambiguit? che le composizioni descritte sopra possono essere usate con successo per il trattamento della psoriasi. Durante il trattamento non sono mai stati osservati effetti collaterali indesidera--bili?

Secondo 1*invenzione i nuovi composti della for-

1 2

mula generale I in cui R- e R hanno lo stesso significato definito prima vengono preparati da nuovi composti della for-

1 2

mula generale II in cui R e R sono come definiti prima, o da loro sali.

.1 nuovi composti di partenza della formula ge-\r

nerale II sbnekjpneparati dalla 10-metossi-apovincamina de-scritta in Heterocycl?S'-'f^ ( 3) , 321 (1977) o dalla 10- o .

? 11? bromo-apovincamina preparaihr-CLpme descritto negli esempi

\ >

Forma oggetto dell'invenzione un processo per la preparazione di nuovi composti gventi la formula generale (I) e loro sali farmaceuticamente accettabili, dove nella formula (X) - <:>

1

fi sta. per idrogeno o metossi, e

fi^ sta per idrogeno e

fi<1 >sta per idrogeno e

fi^ sta per alogeno,

in modo tale per cui un composto di formula generale (il) - in cui fi e fi<1 >hanno lo stesso significato sopra riportato - oppure un sale viene fatto reagire con acido 3 ,4 ?5?trimetossi -benzoico- oppure un suo derivato in grado di aoilare, ed il prodotto ottenuto viene convertito - se richiesto - in un sale di addizione oon acidi*

D'altra parte, l'oggetto dell'invenzione riguarda un perfezionamento del processo per la preparazione di composizione farmaceutiche che svolgono un'attivit? inibente la fosf odi e starasi, nonch? per la preparazione di composizioni atte al trattamento di malattie della pelle accompagnate da proliferazione patologica delle oellule o alla prevenzione del ritorno periodico di tali malattie, in modo tale per cui un composto avente la formula generale oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, se richiesto, in miscela, oon altri composti terapeuti oamen te attivi e supporti oonvenzionali e/o sostanze ausi li ari e viene trasformato in un medicamento*

I nuovi composti di partenza del la formula generale I I sono ps preparati dal la I 0-metoss i -apov i ncam i na descritta in Heterocycles 6 (3); 32 I ( I 977) o dal la IO- o X8 -I l -bromo -apov i ncam i na preparata come descritto negl i esempi

rispettivam?nte 3 e 6, mediante riduzione selettiva. Come agente riducente si possono impiegare idruri di metalli complessi, preferibilmente idruro di litio-alluminio o sodio-diidrobis-(2-metossie tossi)-allmninato .

_ ; I composti della formula generale II ottenuti sono poi fatti reagire con acido 3,4,5-trimetossi-benzoico o con un suo derivato in grado di acilare in modo da ottenere composti della formula generale I.

L'acilazione ? condotta in presenza di un solvente organico, preferibilmente benzene, o suo omologo, un idrocarburo clorurato, un chetone alifatico o piridina; preferibilmente cloruro dimetilene, cloroformio e/o piridina. Se la reazione ? condotta con un alogenuro di 3,4,5-trimetossi-benzoile, si aggiunge-preferibilmente alla miscela di reazione un agente che fissa l'acido in una quantit? equivalente all'acido alogenidrico formato o in un leggero eccesso su di essa. Come agente legante l'acido si possono impiegare per esempio carbonati di

/

metalli alcalini, carbonati acidi di metalli alcalini od animine basiche organiche, per esempio si pu? impiegare piridina, quest'ultima ? usata anche come solvente. Se la reazione ? con. dotta con acido 3,4,5-trimetossi-benzoico^alla miscela di rea-zione si aggiunge una quantit? catalitica di un acido, preferibilmente acido cloridrico o acido solforico o un attivatore del gruppo carbossilico e/o un agente disidratante. Come attivatore del gruppo carbossilico si possono impiegare per esempio fenoli alogenati, preferibilmente pentaclorofenolo; come agente disidratante si pu? impiegare per esempio N, N'-dicicloesil--carbodiimide . La acilazione ? condotta ad una temperatura tra -20?C e la temperatura d'ebollizione della miscela di reazione, preferibilmente fra? 20 e 60?C.

Il prodotto ? .isolato dalla miscela di r?azione me-diante estrazione e/o evaporazione.

Se necessario il prodotto ottenuto viene convertito in un sale di addizione con acido, preferibilmente in un sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile. Sali di addizione con acidi inorganici includono per esempio sali cloridrati, solfati e fosfati, mentre tipici sali di addizione con acidi organici sono il tartrato acido, il succinato, il citrato e l'ascorbato. Quando si preparano i sali si aggiunge al prodotto una soluzione alcoolica, eterea o aeetonica del componente acido. I sali sono preparati ad un pH da 3 a 6.

Le composizioni farmaceutiche contengono da 0,1 a 8,0$ in peso, meglio da 0,2 a 2,0$ in peso di un ingrediente attivo della formula generale I. Le composizioni possono con-tenere anche altre sostanze farmaceuticamente attive, per esempio antibiotici, citostatici, prostaglandine, ditranolo, acido salicilico, catrame, sostanze antiinflaminatorie, glucocorticoidi immuno soppressori, e, nel caso della somministrazione parenterale, anestetici locali.

Come glucocorticoide si usa preferibilmente triamcinol?n acetonide. Preferibilmente vengono preparate formulazioni ^adatte per uso topico locale, come per esempio creme, unguenti, soluzioni, gelatine, aerosol, schiume per aerosol, cerotti eccetera.

Sebbene l'ingrediente attivo sia preferibilmente impiegato in forma di base, si possono anche usare i suoi sali di addizione con acido farmaceuticamente accettabili, quale il tartrato acido o il cl?ridrato, eccetera.

Gli ingredienti attivi vengono preferibilmente in corporati in creme facili da togliere per lavaggio.

Quando si preparano le creme si scioglie l'ingrediente attivo in un solvente alcoolico, preferibilmente glicol propilenipo o glicol dipropilenico o una miscela di questi con una piccola quantit? d'acqua e si mischia la soluzione con una fase grassa compatibile con la pelle e chepu? essere ben diste sa.

la fase grassa pu? contenere alcool cetilico, stearilico, cetostearilico , olio di paraffina, monostearato di glicerina, eccetera.

le creme possono inoltre contenere agenti emulsionanti, preferibilmente poliossietilene-sorbitano monooleato o monostearato e, come agente preservante,svariati derivati dell'acido benzoico, preferibilmente l'estere metilico dell'acido p-idrossi-benzoico.

la crema ottenuta contiene preferibilmente tra 0,25 e 2,5# in peso di ingrediente attivo, da 45 a 50# in peso di glicol, da 23 a 27# in?peso di olio di paraffina, da 11 a 15# in peso di alcool stearilico ed altri additivi fino a 100#.

La sostanza attiva pu? eventualmente essere im-^ piegata anche .come unguento il quale non pu? essere lavato via con acqua. In questo caso l'ingrediente attivo ? direttamente incorporato nella fase grassa* <? >.

Le soluzioni preparate dai-composti secondo la invenzione o dai loro sali d'addizione con acidi contengono per esempio da 20 a 40# in peso di glic?l propilenico o glicol dipropileryLco come solvente, da 40 a 55# in peso di un etanolo al 96# e acqua distillata fino a 100#.

Se si devono preparare preparati per aerosol, ad una soluzione dell'ingrediente attivo ? di un suo sale di addizione con acido in glicol propilenico si aggiungono un grasso, preferibilmente miristato isopropilico, un propellente, preferibilmente freon.

^ r?

- Le schiume per aerosol possono essere preparate per esempio aggiungendo una soluzione alcoolica dell'ingrediente attivo o di un suo sale di addizione con acido ad una miscela di 0,5-1,5# in peso di alcool cetostearilico, 1-3# in peso di alcool benzilico, 15-20# in peso di poliossietilene-sorbitano monooleato o mostearato e 25-30# in p?so d'acqua, seguiti dall'aggiunta di un propellente,

per esempio freon

Per la somministrazione parenterale, preferibilmen te per la somministrazione subcutanea od intracutanea, sono generalmente preparate soluzioni da iniettare. In questo caso si scioglie un sale dell'ingrediente attivo in una soluzione acquosa allo 0,72$ di cloruro sodico e si regola il pH della soluzione a 5.

Altri particolari dell'invenzione sono illustrati 'dagli esempi che seguono che non vanno intesi in alcun modo come limitanti 1'ambito di protezione.

Esempio 1

10-metossi-apovincaminol.o

Si sciolgono 0,6 g (1,64 mmoli) di 10-metossi--apovincamina in 18 mi di benzene assoluto e alla soluzione si aggiungon\*o a temperatura ambiente, con agi-tazione, 0,8 mi di sodio diidro-bis(2-metossietossi)-alluminato, dopo di che si continua l'agitazione per un'altra ora. Quando la reazione h completa, alla miscela di reazione si aggiungono due mi di acetato di etile e si evapora quindi sotto vuoto. Si scioglie il residuo dell'evaporazione in 15 mi jl|p ??>*?

di Kma <^>soluzione acquosa al 2,5$ d'acido solforico, si regola il pH a 10 con soluzione acquosa al 40$ di idrossido sodico mentre si raffredda e si estrae successivamente con 15 mi, 10 mi e 5 mi di diciorometano. Si essicca la fase organica con solfato di magnesio, si filtra e si evapora il filtrato sotto vuoto? Il resi,duo oleoso ? cristallizzato ?a acetonitrile . Resa 0,45 g (81,2$) del composto del tir i

tolo.

Punto di fusione da 148 a 150?C

Formula: C H ^?.?^,

21 2? 2 2

Peso molecolare 338,45

IR Spettro (kSr). ,? 1642 -1 / _ _ v

^ 1603 <Cm >(<=0=>?<=>)

Spettro 1 -NMR (CDCl )

<? >H J

? : 0,94 /?, 3H CH3CH2- /

/ : 2,90 /s, IH, HO- /

.(,1 3,84 /s, 3H, CHjO- /

<T : 4, 10 /s, IH, fused H /

<f : 4,55-4,75 /q, 2H, HO-CH2? /

<T : 5,03 /s, IH, -OCH- /

<f : 6,81-7,56 /m, 3 H, aromatico H /

Spettro di' massa (m/e) ? 338/ 26/, 309/ 89/, 307/ 5/,_

290/ 8/, 268/100/, 266/ 38/,

. 237/ 21/, 208/ IO/, 115/ 9/, 77/ 14/,

43/ 64/, 30/ 14/.

Esempio 2

lO-nietossi-apovincaminolo-3 ?-4 ?-5 ?-trimetossi-benzoato .

Si sciolgono 0,45 g (1,33 mmoli) di lO-metossi--apovincaminolo in 10 mi di diclorometano assoluto ed alla soluzione si aggiungono 0,45 g eli carbonato sodico anidro e 0,34 g (1,48 mmoli) di cloruro di 3,4,5-trimetossi-benzoile, la soluzione venendo poi agitata per 24 ore a tempo-

f i

ratura ambiente. Si diluisce la miscela di reazione con 15 mi di acqua, si separa la fase organica, si estrae la fase acquosa con due porzioni da 5 mi di diclorometano. La soluzione di diclorometano combinata, ? essiccata con solfato di magnesio, filtrata,ed il filtrato ? evaporato sotto vuoto. Il residuo dell<1 >evaporazione ? cristallizzato da metanolo.

Resa 0,45 g (63,1??)del composto del titolo. Punto di fusione da 167 a 168?C

Formula: C_,

31<H >N 0

36 2 6

>

Peso molecolare 532 ,63

Spettro IR (KBr) : ZTLolX 1725 cm ^ C=C=o)

1655 ccf<1 >(=0=0=)

Spettro<' >1. ? NKR (CDC1 )

H -5

^ <f : 0,97 /+, 3H,CH3CH2-/

i<'>i 3,73 /s, 6H( CH30- /

, i : 3,83 . /s, 6H, CHjO- /

j i : 4 , 17 /s, IH, H fuso /

f : 5, 23 /s, I H, -C-CH- /

<T 5, 27-5,45 /q, 2H, -0CH2?

i l 6,70-7 , 52 /m, 5H, H aromatico / ' Spettro di massa (m/e) : 532/ 33/, 501 / 100/, 462/ 91 /,

322/ 20/, 307/ 8/, 292/ 85/,

252/ 50/.

Esempio 3 , <'>

.10-bromo-apovincaminolo

Si sciolgono 1,50 g (3,61 mmoli) di 10-bromo-apovincamina in 45 mi di benzene assoluto e alla soluzione si aggiungono a gocce, con agitazione, a temperatura ambiente,

45 mi di diidro-bis(2-metossietossi)-alluminato sodico (REDAl). Si continua l?agitazione per altre due ore dopo di che alla miscela di reazione si aggiungono 10 mi di acetato di etile e si evapora quindi sotto vuoto. Si scioglie il residuo in 150 mi di una soluzione acquosa al 2,5$ d'acido solforico e si regol \a il pH a 10 con sol >uzione acquosa al 40$ di idrossido sodico mentre si raffredda dall'esterno. Si estrae la miscela di reazione successivamente con 120 mi, 110 mi e 100 mi di diclorometano. Si essicca la fase organica con solfato di magnesio, si filtra, e si evapora il filtrato sotto vuoto. Il residuo oleoso ottenuto, dal peso di 1,8

g ? cristallizzato da 10 mi di metanolo.

Resa 1,10 g (78,4$) del composto del titolo.

Punto di fusione da 178 a 180?C

Analisi per <G>20<H>24<BrN>2<0 >( 388 , 33 ) ,

calcolata: C 61,86$, H 6 , 23$, N 7 ,22$

Trovata: C 61,92$, H 6 ,43 $,<' >N 6 ,82$

Spettro IR (KBr) : v<1 >. 1630

QlSQC <Cta->^

Spettro 1 -HMR (CLC1 )

il J

<? : 0,96 /m, 3?, CH3CH2- /

? : 2,0 /s, IH, -OH /

? : 4,12 /s, IH, H fuso / ? : 4,56-4,75 /m, 2H, H0-CH2- / <f : 5,12 /s, IH, -CH- /

? : 7,24-7,56 /m, 3H, H -aromatico <?>/ Spettro di massa (m/e) : 386/ 47/, 388/ 48/, 369/ 2/,

371/ 3/, 357/ 96/, 359/ 95/, 339/ 8/, 341/ 6/, 316/100/,

e

318/ 88/, 237/13 /.

La 1 O-bromo-viiieaniina usata come composto di parten za era preparata come descritto qui di seguito :

Si facevano rifluire ^ , 60 g (10 , 6 immoli ) di 10-bromo-vincamina in 92 tal di anidride acetica per 20 ore. Si evaporava sotto vuoto la miscela di reazione bruno scuro , si mischiava l ' olio residuo con 150 al di acqua e si regolava il pH a 11 con soluzione acquosa al 40?? di sodio idrato . Si agita/ successivamente con 80 al , 70 tal e 60 mi di diclorometano , si essicca la fase organica con solfato di magnesio, si filtra e si evapora il filtrato sotto vuoto . Il residuo dell ' evaporazione ? cristallizzato' da 15 mi di metanolo .

Resa 3,60 g, (0l,7??) di 10-bromo-apovincamina

Punto di fusione : 163-165?C

Analisi per <c>2i<H>23<BrN>2?2<' ><*<15>?33)

Calcolata: C 60,73/? H 5,58/ N 6,75/

Trovala: ? 60,74/, H<* >5,54, l? 6,69/

Spettro IR (KBr) V max 1718 cnf<1 >( '=G=0)

1620 cm (=C=C3

Spettro 1 -HMR (3MSO-<f6)

<

( : 0,94 /?, 3H CH3CH2- /

& : 1 , 85 /q, 2H CH,CH,- / i ? </>

?? : 3,89 /s, 3H, ~0CH3/

^ : 4,05 /s, IH H fuso / ? : 6,18 / s, f H, ?C-CH- / ?<" >? 7,17-7,57 /m, 3H, H aromatico /

Spettro di massa (m/e) 417, 35, 415, 36, 388, 100

386, 99, 347, 90, 345, 95

3

331, 8, 329, 9, <?>06, 99

?

187, 6

Esempio 4

lO-bromo-apovincaminol-3 <1 >, 4',5 <l>-trimetossi-ben~

\

sosto. . ,

Si sciolgono 0,50 g (1,29 mmoli)di 10 -bromo- apovincaminolo in 15 mi di piridina assoluta ed alla solu-. ?ione si aggiungono 0,4 g (l,74 mraoli) di cloruro di 3,4,5-trimetossi-benzoile. Si lascia la miscela di reazione a riposo a temperatura ambiente per 24 ore. Si evapora sotto

* ?

vuoto e si tritura l ' olio .residuo con una soluzione acquosa al 5$ di bicarbonato sodico ( 30 mi) . La sostanza solidificata ? filtrata, lavata con 15 mi di acqua e . ricristal-

lizzata da 5 mi ,di metanolo.

Resa 0,55 g (73,5$) del composto del titolo

Punto di fusione : 121 - 122?C

Analisi C^H B<'>r^ O (581,49):.

Calcolata C 61,96$ H 5,72$, H 4?82$.

Trovata; C 62,07$ H 5,81$, N 4,90$<'>

Spettro IR (KBr)s 1705 cnT

max <1 >(=C=0)

-1

1640 cm (+C=C:)

Spettro 1H-RMR (CDCl )

: 1,00 /?, 3H, CH3CH2- /

f : 3,73 /s , 6H, 2 x -0CH3 /

J : 3,86 /s , 3H , -0CH3 /

*f : 4,l6 /s , I H , H fuso /

X : 5,2-5,5 /m, 3H, -0CH?- ? -CH- /

Z ?

f : 7,1-7,6 / m, 5H, H aromatico /

Spettro di massa (m/e) : 580/ 39/, 582/ 38/, 551/100/,

. j 553/ 98/, 510/ 86/, 512/ 79/,

370/ 19/, 372/ 14/, 340/ 33/,

342/ 25/, 300/ 23/,; 302/ 19/,

281/ 26/, 212/ 23/, 207/ 20/.

Esempio 5

10-bromo-apovincaminol-3 <1 >, 4 ' , 5 '-trimetos3i-benzoato, tart rato acido , . _ <?>

Si scioglie .il prodotto dell<1 >esempio 4 in etere dietilico e alla soluzione si aggiunge etere dietilico saturato con acido D-tartarico fino a che non ? completa la precipitazione del sale tartrato acido.

Punto di fusione: 118 - 120?C

Peso molecolare: 731,58

Spettro IR (KBr) V 1710 cm ^ (=0=0)

max

Esempio 6

(- )-ll-bromo-apovincaminolo .

Da 0,40 g (0,88 mmoli) di ci?ridrato di (+)-llbromo-apovincamina si pone in libert? la base libera mediante ripartizione tra'5 mi-di dicloro metano ed una soluzione acquosa al 5^ di carbonato sodico. Si separa la fase organica, si essicca con solfato di magnesio, Si filtra e si evapora il filtrato a secchezza sotto vuoto. Si scioglie il residuo in 5 mi di tetraidrofurano assoluto. Si aggiunge quest'ultima soluzione ad una sospensione di ?!??

0 ,10 g di idruro di litio-alluminio in 10 mi di tet raidrofurano assoluto , a temperatura ambiente , con continua agitazione. Si prosegue 1 ' agitazione per altre due ore e si decompone l ' eccesso dei reagenti aggiungendo 2 ,5 mi di acetato di etile* Si elimina il precipitato inorganico per filtrazione e si evapora 11 filtrato a secchezza sotto vuoto. Si scioglie il residuo in 15 mi di una soluzione acquosa al 2,5$ d'acid.0 solforico, se ne regola il pH a 6 ,con una soluzione acquosa concentrata di idrossido di ammonio e si estrae quindi con tre porzioni da 5 mi di diclorometano. Le fasi organiche riunite sono essiccate con solfato di magnesio,sono filtrate e dal filtrato si allontana il solvente per distillazione. Il residuo pu? essere usato nel seguente stadio di reazione senza purificazione.

^esa: 0,26 g (76,5$) del composto del titolo

.Spettro di massa (m/e $) 386 (?+, 100),

385 /53/; 371 /8e9/; 357/ 80/;

330 /31/j 329 /26/; 328 /25/;

327 /I6/; 316 /23/; 300 /I6/j

)

286 / 27 / ; 271 / 12/; 249 / IO/;

? " ?

i

Q _

L J- <~ >?120 , 3? ; l_ ^7^45 = -144,2? ( c=l,07 ; diclorometano) .

Il composto di partenza di questo esempio ? stato preparato come segue:

Si scalda 1,00 g di cloridrato d? (+ )-ll-hromo-14-osso-15-idrossiimmino-E-omoeburnano ( 2 ,21 mmoli) preparato secondo l ' esposizione di brevetto britannica numero 2036721 in una miscela di 37 ,2 mi di metanolo assoluto e 13, 5 mi di acido solfo ri'co concentrato in tua <">bagno di 125 ?C per otto ore. Si versa poi la miscela di reazione su 20 mi di acqua raffreddata con ghiaccio e si regola il pH della soluzione a 8 con una soluzione acquosa concentrata di idrossido d'ammonio. Si estrae la miscela con tre porzioni da 8 mi di diclorometano, si essiccano le fasi organiche combinate con solfato di magnesio, si filtrano e dal filtrato si allontana il solvente sotto vuoto. Si scioglie il residuo(b,88 g} in 3 mi di acetone, si regola il pH della soluzione a 4 con acetone in acido clo-ridrico e-^si allontana i solventi per distillazione sotto vuoto. Si cristallizza il residuo da 3 mi di acetone, ^esa: 0,60 g (60$) di cloridrato di (+)-ll~bromo-apov?n~ camina. -Punto di fusione 228?C (acetone)

- -1 Spettro IR (KBr): 1730 (CO estere); I638 (C=C); 1610 cm (aromatico)

Spettro di massa.(m/e %): ? 414 /M , ^2I^23^2^2?<?>*

385 /I00/; 356 /9.2/; 342 /I3/; 329 /I3/; 329 /IO/; 306 /13/;

265 / ! 3/ ; 204/ 8.6/; 191 /9.8/; ?* 70 ? .37,6 ; rJjSM ? *46,2? / c ? 0,35; dldcr<o>*.-tane

Esempio 7

(-)-ll-Bromo-apovincaminol-3 '-4'-5'-trimetossi--benzoato, cloridrato.

Si sciolgono 0,15 g (0,39 mmoli)<' >di (-)-ll-bro-??')

mo-apovincaminolo in 2 tal di piridina assoluta ed alla soluzione si aggiungono 0,1 g (0,43 tnmoli) di cloruro di 3,4,5-trim-etossi-benzoile distillato di recente, la miscela di reazione viene<' >lasciata a temperatura ambiente per un giorno. Poi si aggiungono 0,2 mi di acqua e si agita la miscela per 30 minuti. Si elima il solvente sotto vuoto, si ripartisce il residuo fra 5 mi di diclorometano e 3 mi di una soluzione acquosa al 5$ di carbonato sodico. Si separa la fase organica, si essicca con solfato di magnesio, si filtra e si evapora il filtrato a secchezza sotto vuoto. Si sciolglie il residuo (0,22 g)in un mi di acetone, si regola il pH della soluzione a 4 con metanolo in acido cloridrico e si filtrano i cristalli precipitati.

- - Si ottengono 0,15 g (62,6$) del composto del titolo.

Punto di fusione da 157 a 159?C (acetone)

Spettro IH /KBr/: 1712 /ester CO/; 1645 /C=C/; 1585 cm<"1 >/aromatico/.

Spettro di maesa (m/e %) ? 580 /M , <C>30<H>32<N>2?5<Br>' <45>^'

565 /O .Q/ i 551 /I00/; 510 /78/;

369 /I4/; 339 /35/; 299 /17/;

256 /I3/; 255 /|3/; 212 /I9/.

Il potere rotatorio della base messa in libert? dal cloridrato ? il seguente: .?/

Z<?>?_7D = -53,5?, t* J 546 = <62>?5? (o = 0,78; aiclorometano).

Esempio 8

(- )-ll-bromo-apovincaminol-3 <1 >,4<1 >,5'-trimetossi-<~ >,3, benzoato 2 g

glicol propilenico 50 g

olio di paraffina 26 g

glicol polietilenico 400 5 g

alcool stearilico 15 g

monostearato di glicerina 2 g

Si scioglie 1'ingrediente attivo in glicol propilenico su un bagno di acqua la cui temperaturanon supera i 50?C. Gli altri componenti sono fusi e raffreddati a,? 40-# 45?C con continua agitazione. Alla fusione si aggiunge la soluzione dell'ingrediente attivo con agitazione e si agi-<'>{ ta la crema ottenuta fino a che essa non si raffredda.

, K>-

In modo analogo vengono preparate delle creme contenenti 0,25, 0,5, 1,0 e 1,55* in peso di ingrediente attivo.

Esempio 9

Seguendo il procedimento descritto dell'esempio 8 ma sostituendo il (-)-ll-bromo-apovincaminol-3<1 >,4',5 triaetossi-benzoato con il 10-bromo- o il 10-metossi-apovincaminol-3 <1 >,4<1 >,5 trimetossi-benzoatojsi preparano d?lio creme.

Esempio 10

(- )-ll-bromo-apovincaminol-3 , 4<1 >, 5 '-trimetossibenzoato 2g

triaracinoIone acetonide 0,1 g

glicol propilenico 49,9 g

olio di paraffina 26 g

glicol polietilenico 400 5 g

alcool stearilico 15 g

monostearato di glicerina 2 g

Si segue il procedimento descritto nell'esempio 8 tranne che in questo caso si sciolgono due sostanze attive nel glicol propilenico.

In modo analogo si possono preparare creme contenenti il 10-bromo- o il 10-metossi-apovinca.minol-3',4',5 '-trimetossi-benzoato come ingrediente attivo.

Esempio 11

(- )-ll-bro<f>no-apovincatninol-3 <1 >,4 ' , 5 '-triaietossi-benzoato -HC1 v 1$

*

gli.col propilenico 30$

etanolo al <'>96$ 57$

acq.ua distillata fino a 100$

Si prepara una tintura-usando i suddetti ingre-'dienti. Se richiesto la tintura pu? contenere anche 0,1$ di triaacinolone acetonide.

? Esempio 12

(- J-ll-brorao-apovinearninol-O <1 >,4 <1 >, 5 *-t riaietossibenzoato. HC1 0 , 5$

glicol propilenico 30 $

airistato isopropilico 4, 5$

freon 65 $

Si prepara un aerosol usando l'ingrediente suddetto.

Esempio 13

n

(- )-ll-broclo-apovincaainol-3 <,>'-4<, >, 5 ?-triaetossibenzoato.HCl 2 $

\

alcool cetostarilico 1 $

alcool benzilico 2 $ poliossietilene sorbitano aonostearato 15$

etanolo al 965? 30$

freon 20$

acqua distillata fino a 100$