IT8247582A1 - Derivati dell'indolo, loro preparazione e loro impiego come medicamenti - Google Patents
Derivati dell'indolo, loro preparazione e loro impiego come medicamentiInfo
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:
"Derivati de11'indolo, loro preparazione e loro impiego come medicamenti".
RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
L'invenzione riguarda derivati dell'indolo eventualmente sostituiti in posizione 2 e 3 e portanti in posizione 4 un resto 3-an?mino-2-idrossi-propossi sostituito e i loro derivati fisiologicamente idrolizzatili e accettabili il cui gruppo idrossi situato in posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi ? esterificato, Questi composti possono venire impiegati in terapeutica come cardiotonici, antiaritmici e agenti bloccanti i recettori or? e ?-adrenergici.
La presente invenzione ha per oggetto derivati dell'indolo, loro preparazione e loro impiego in terapeutica, a titolo di principi attivi di medicamenti.
L'invenzione riguarda pi? in particolare i composti di formula I
OCH2 ?CHCH2-R1
^ 3 (I)
?
in cui
A) R^ significa
a) un gruppo -B-CO-R^ in cui B rappresenta un gruppo i), ii) o iii), i gruppi i), ii) e iii) avendo i significati seguenti
,v
N
i) i - in cui
Ri.
V e W significano un atomo d'idrogeno o formano insieme un legame supplementare,
R^ significa un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile contenente da 1 a 4 atomi di carbonio o un gruppo fenile portante eventualmente 1 sostituente o 2 sostituenti identici o diffe renti scelti tra i gruppi alchile e alcossi contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio e gli atomi d'alogeno aventi un numero atomico compreso tra 9 e 35;
ii) in cui R. significa un atomo d'idrol geno o un gruppo alchile contenente da 3
1 a 4 atomi di carbonio;
iii) ?N?(CH )? N? in cui
I 2 ? I
\ Ee
n significa 2, 3 o 4,
ha il significato indicato sopra per R^ e
R?ha il significato indicato sopra per R^, e
rappresenta un gruppo fenilalchile contenente da 7 a 11 atomi di carbonio o un gruppo difenilalchile contenente da 13 a 17 atomi di carbonio, ciascuno dei cicli fenilici di questi gruppi portando eventualmente 1 sostituente o 2 sostituenti identici o differenti scelti tra i gruppi alchile e alcossi contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio e gli atomi d'alogeno aventi un numero atomico compreso tra 9 e 35; b) un gruppo -NO Rm in cui
R significa -COR o -R in cui
m n p
RQ ha il significato indicato sopra per R^ e
Rp ha il significato indicato sopra per o rappresenta un gruppo fenile portante 2 sostituenti identici o differenti scelti tra i gruppi alchile e alcossi contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio e gli atomi d'alogeno aventi un numero atomico compreso tra 9 e 35,
R^ rappresenta un gruppo idrossi e
R^ significa un atomo d'idrogeno,
oppure
B) R^ rappresenta un gruppo i'), ii') o iii'), i gruppi i'), ii') e iii?) avendo i significati seguenti:
i') R,b
ii ) "N??
R-;
iii'> -li \j
W
in cui
Y e Y' rappresentano un legame o un gruppo metilene, e i simboli 3 i
a R^ significano un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile o aicossi contenente da 1 a 4 atomi di carbonio o un atomo d'alogeno avente un numero atomico compreso tra 9 e 35,
R^ rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo metile, idrossimetile, carbossile, alcossicarbonile contenente da 2 a 5 atomi di carbonio, carbammoile o ciano e
R^ significa un atomo d'idrogeno o un gruppo metile,
oppure
C) R^ rappresenta un gruppo i1') o ii1'), i gruppi i'1) e ii'') avendo i significati seguenti:
i" ) V7 - CHj?rH
\
o
11' ~\J "CH -
in cui R^ rappresenta un gruppo metossi o un stono di cloro, R^ significa un gruppo ciano e
rappresenta un atomo d'idrogeno,
e i loro derivati fisiologicamente idrolizz?bili e accettabili il cui gruppo idrossi situato in posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi ? esterificato, denominati qui di seguito "i composti dell'invenzione".
Per semplificare la cosa, i conposti dell'invenzione si riferiscono - alla forma tautomera di formula I, per esempio quando significa un gruppo idrossi. Tuttavia, l'invenzione si estende a tutte le forme tautomere dei composti, per esempio quando significa un gruppo idrossi, anche alla forma ossindolo.
Un derivato fisiologicamente idrolizzabile ? un derivato che in condizioni fisiologiche viene scisso nel corrispondente composto avente un gruppo idrossi nella posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi.
Un gruppo di composti dell'invenzione comprende i composti di formula 1 in cui R^, R^ e R^ hanno i significati indicati sotto A) e B) sopra, e i loro derivati fisiologicamente idrolizzabili e accettabili il cui gruppo idrossi situato in posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi ? esterificato, e i composti di formula I in cui R^, e R^ hanno i significati indicati sotto C) sopra
Un altro gruppo di composti dell'invenzione comprende i composti di formula I in cui R^,R^ e R^ hanno i significati indicati sotto A) sopra, e i loro derivati fisiologicamente idrolizz?bili e accettabili il cui gruppo idrossi situato in posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi ? esterificato.
Un altro gruppo comprende i composti di formula I in cui ha il significato indicato sotto B) i1) sopra e e ' hanno i significati indicati sotto B) sopra, e i loro derivati fisiologicamente idrolizzabili e accettabili il cui gruppo idrossi situato in posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi ? esterificato.
Un altro gruppo comprende i composti di formula I in cui R^ ha il significato indicato sotto B) ii') sopra e e R^ hanno i significati indicati sotto B) sopra, e i loro derivati fisiologicamente idrolizzabili e accettabili il cui gruppo idrossi situato in posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi ? esterificato.
Un altra gruppo comprende i composti di formula I in cui R^ ha il significato indicato sotto B) iii') sopra e R^ e R^ hanno i significati indicati sotto B) sopra, e i loro derivati fisiologicamente idrolizzabili e accettabili il cui gruppo idrossi situato in posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi ? esterificato.
Un altro gruppo comprende i composti di formula I in cui R^, R? e R^ hanno i significati indicati sotto C) sopra.
Un gruppo di derivati esterificati dei composti di formula I comprende per esempio i composti di formula E
OCOR
R
1
R (E)
3
R
in cui H 2
V e hanno i significati gi? indicati, e
R^ rappresenta un gruppo alchile contenente da 1 a 12 atomi di carbonio, cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio, fenile, fenilalchile contenente da 7 a 12 atomi di carbonio, fenile o fenilalchile contenente da 7 a 12 atomi di carbonio monosostituiti sul cilco fenile'con un gruppo alchile contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, o portante sul cilco fenile 1 sostituente o 2 sostituenti identici o differenti scelti tra gli atomi d'alogeno aventi un numero atomico compreso tra 9 e 35, o mono-, di- o trisostituito sul ciclo fenile con gruppi alcossi contenenti ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio.
I composti preferiti sono quelli in cui il gruppo idrossi situato in posizione 2 della catena laterale 3-amminopropossi ? non esterificato.
Quando il nucleo fenilico ? monosostituito, quest'ultimo ? preferibilmente sostituito in posizione para. Quando il nucleo fenilico ? disostituito, questo porta preferibilmente i sostituenti in posizione meta e.para. Quando il nucleo fenilico ? trisostituito, i sostituenti sono preferibilmente situati in posizione meta,meta e para. I nuclei fenilici sono preferibilmente non sostituiti o mono- o disostituiti. Quando il nucleo fenilico porta pi? sostituenti, questi sono preferibilmente identici.
I gruppi alchile e/o alcossi contengono preferibilmente 1 o 2 atomi di carbonio, e significano specialmente un gruppo metile e metossi. Per alogeno s?intende preferibilmente il cloro o il bromo, specialmente il cloro. I gruppi fenilalchile contengono preferibilmente da 7 a 9 atomi di carbonio, pi? in particolare 7 atomi di carbonio. I gruppi difenilalchile contengono preferibilmente da 13 a 15 atomi di carbonio, in particolare 13 atomi di carbonio. I gruppi alcossicarbonile contengono preferibilmente 2 o 3 atomi di carbonio, in particolare 2 atomi di carbonio; quando contengono pi? di 3 atomi di carbonio, essi sono preferibilmente ramificati in posizione a come-nel gruppo isopropossicarbonile.
ha preferibilmente il significato indicato sotto A)b), B) o C). R^ significa preferibilmente un gruppo idrossi o ciano. R^ significa preferibilmente l'idrogeno. B significa preferibilmente un gruppo i) come definito sopra.V e W significano preferibilmente l'idrogeno. R^ e/o R^ significano preferibilmente l?idrogeno o un gruppo alchile. R^ e/o R^ significano preferibilmente l'idrogeno, n significa preferibilmente 2. R^ e/o R^ significano preferibilmente un gruppo difenilalchile. R significa m preferibilmente R^. R^ significa preferibilmente un gruppo fenilalchile o difenilalchile non sostituito o sostituito, in particolare un gruppo difenilalchile non sostituito o sostituito.
Quando R^ significa un gruppo i'), ii') o iii'), si tratta preferibilmente d'un gruppo i') o iif). Y e/o Y' significa preferibilmente un gruppo metilene. I significati preferiti per i simboli da R^ a R^ sono l?idrogeno, alcossi o alogeno. Quando R^ significa un gruppo i") o ii"), si tratta preferibilmente d'un gruppo ii"). Quando R^ significa un gruppo ii1), il nucleo fenilico portante i sostituenti e * preferibilmente legato in posizione 4 del nucleo fenilico portante R* e R^. Quando R^ significa un gruppo iii*), il nucleo naftalenico ? preferibilmente legato in posizione 1 con Y'.
Tra i composti dell'invenzione, un gruppo preferito di composti comprende quelli di formula Is
OCH2?CHHCH2-R1 (Is) O
in cui
A') R^ significa un gruppo Si-R~* dove
1 \_ / P
S a m
R significa un gruppo difenilachile contenente da 13 a 17 P
atomi di carbonio, ciascuno dei nuclei fenilici del gruppo difenilalchile potendo portare eventualmente 1 sostituente o 2 sostituenti identici o differenti scelti tra i gruppi alcossi contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio o gli atomi d'alogeno aventi un numero atomico compreso tra 9 e 33, e R^ significa un gruppo idrossi,
oppure
?') R^ significa un gruppo ^
r~\
*C H_ W -r-fOTO
dove Y e Y' hanno i .significati gi? indicati, e
g
significa un gruppo ciano,
oppure
g
C') R^ significa un gruppo i") o ii") come definito sopra e
g
R^ significa un gruppo ciano.
Conformemente all'invenzione, un composto dell'invenzione pu? venire ottenuto mediante un procedimento che comprende lo stadio di sottoporre in modo appropriato ad una 3-ammino-2-ossipropilazione un composto corrispondente di formula IV
OH
(IV)
Rv
in cui e R^ hanno i significati gi? indicati, o sotto forma d'un precursore di questo composto.
Il procedimento dell'invenzione pu? venire effettuato secondo metodi usuali per la preparazione di composti 3-ammino-2-ossi-propossiarilici analoghi.
La scelta della variante la pi? appropriata deve naturalmente tener conto delle reattivit? dei sostituenti presenti.
Si impiega preferibilmente un composto di formula IV, piuttosto che un suo precursore.
Un precursore d'un composto di formula IV ? un composto capace di venire trasformato in un composto di formula IV, per esempio per acilazione appropriata, o per eliminazione dei gruppi protettori. Cos?, quando significa un gruppo alcossicarbonile, un precursore ? per esempio un corrispondente composto in cui significa un gruppo carbossi.
Cosi, si pu? effettuare il procedimento dell1invenzionze in pividi uno stadio, impiegando per esempio un composto di formula IV sotto forma protetta, o introducendo un gruppo 3-ammino-2-ossipropile sotto forma protetta ed eliminando in seguito, dopo aver effettuato la 3-ammino-2-ossipropilazione, i gruppi protettori presenti.
Come gruppi protettori, si possono per esempio citare i gruppi benzile, metile o tetraidropiranile,preferibilmente il benzile.
Secondo un aspetto del procedimento dell'invenzione si effettua la 3-ammino-2-ossipropilazione in due stadi principali.
In un primo stadio, si introduce per O-alchilazione in un composto di formula IV un gruppo -CH -R , in cui R significa / X X
un gruppo suscettibile di reagire con un'ammina primaria o secondaria per dare un gruppo 2-ammino-l-idrossietile, ci? che d? un corrispondente composto di formula II
*??
o. (II)
in cui R , R e R hanno i significati gi? indicati.
X z ^
In un secondo stadie, si fa reagire un composto di formula II con un corrispondente composto di formula III
H - (III) in cui R ha il significato gi? indicato,
e, se necessario, si esterifica in modo appropriato nel composto di formula I risultante la posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi.
Lo stadio di O-alchilazione pu? venire effettuato in modo noto per la preparazione di eteri analoghi. Si fa preferibilmente reagire un composto di formula IV sotto forma anionica.
Lo stadio di amminazione pu? venire effettuato in modo usuale per la preparazione di composti 3-ammino-2-idrossipropossiarilici analoghi. Per esempio, R pu? significare un gruppo di formula -CH-CH^ o un derivato di questo gruppo, per esempio un gruppo di formula -CHCOHJ-CH^L in cui L significa cloro, bromo o un gruppo R -SO^-O- in cui R^ significa un gruppo fenile, tolile o alchile inferiore. L significa specialmente un atomo di cloro. La reazione viene preferibilmente effettuata In etanolo o in un etere appropriato come il diossano. Come solvente si pu? eventualmente impiegare un eccesso dell'ammina.
Si pu? ugualmente effettuare la reazione in una massa fusa. Si effettua la reazione a temperature comprese tra circa 20 e circa 200?C, preferibilmente alla temperatura di riflusso della miscela di reazione quando ? presente un solvente.
L'eventuale esterificazione del gruppo 2-idrossi nella catena laterale 3-ammino-propossi pu? venire effettuata in modo noto per la preparazione di esteri analoghi di composti 3-ammino-2-idrossipropossiarilici, impiegando se necessario reazioni selettive quando sono presenti altri gruppi reattivi, per esempio gruppi animino.
I composti dell'invenzione possono presentarsi sotto forma libera, cio? normalmente sotto forma di base, o sotto forma di sale, per esempio di sale di addizione con acidi. Le forme libere dei composti dell'invenzione possono venire trasformate in modo usuale in sali e viceversa. Come acidi appropriati per la foramzione di sali di addizione con acidi, si possono citare l'acido cloridrico, l'acido maionico e l'acido maleico.
Nei composti dell'invenzione, l'atomo di carbonio, situato per esempio in posizione 2 della catena laterale 3-amminopropossi, ? sostituito in modo asimmetrico. I composti possono dunque esistere sotto forma racemica o sotto forma di isomeri ottici individuali. L'isomero ottico preferito possiede la configurazione S su questo atomo di carbonio sostituito in modo asimmetrico della catena laterale 3-ammino-propossi. Gli isomeri ottici individuali possono venire ottenuti in modo usuale, impiegando per esempio prodotti di partenza otticamente attivi o per cristallizzazione frazionata dei sali racemici impiegando acidi otticamente attivi.
Quando la preparazione dei prodotti di partenza non ? descritta, questi possono venire preparati in modo usuale.
Gli esempi che seguono illustrano la-presente invenzione senza limitarne la portata in alcun modo. Le temperature sono tutte indicate in gradi Celsius, senza correzioni.
Esempio 1; 4~[3-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-2-idrossipropossi]-lH-indol-2(3H)-one
Si riscaldano per 17 ore al riflusso 2 g di 4-(2,3-epossipropossi)-lH-indol-2(3H)-one e 2,5 g di l-(difenilmetil)piperazina in soluzione in 50 mi di diossano. Si evapora poi il solvente a siccit? sotto pressione ridotta, si scioglie l'olio giallo risultante in etanolo e si aggiunge etere fino a che la cristallizzazione cominci. Si ottiene cosi il composto del titolo (p.f. 162-164? - nell'acetato d'etile).
Procedendo come descritto nell'esempio 1, si possono ottenere, dal composto di formula II appropriato in cui significa -CH -CH , i seguenti composti di formula I per reazione con *0 ^
i composti di formula III appropriati.
Esempio
R1 P.F.
No. R2 R3
2 4-(2,2-difeniletil)-l-piperazinile OH H b 113-116?
3 4~(4,4,-dimetossidifenilmetil)-l-piperazinile OH H b 113-114,5?
4 4-(4,4,-diclorodifenilmetil)-l-piperazinile OH H b 116-119?
5 4-difenilamminopiperidin-l-ile CN . H hmo 124-126?
6 4-(4-bifenilil-metil)-piperazin-l-ile CN H b 164-166?
7 4-(naftalen-l-ilmetil)piperazin-l-ile CN H zml 167-170?
8 4-(4,4*-dimetossidifenilmetilj-l-piperazinile CN H zml 114-116?
9 4-(4,4?-diclorodifenilmetil)-l-piperaziiiile CN H mi 140-143?
10 4-benzilpiperazin-l-ile CN H Ui zml 203-204?
b = base libera
hmo = idrogenomalonato
mi = maleato
zml - bis(base)idrogenomaleato
I composti dell?invenzione non sono stati descritti finora nella letteratura. Nelle prove effettuate su animali da laboratorio, essi si distinguono per interessanti propriet? farmacodinamiche. Essi esercitano un?attivit? cardiotonica, come risulta dalle prove standard. Nel cane normotono anestetizzato con Numal, per esempio, si e potuto osservare un aumento della forza contrattile del ventricolo sinistro, dopo somministrazione per via endevenosa d?una dose compresa tra circa 0,2 e circa 2 mg/kg. Il metodo di prova ? il seguente: si impiegano dei cani di ambedue i sessi aventi un peso compreso tra.10 e 15 kg. Come anestetico, si impiega il Numal ad una dose di 65 mg/kg per via endovenosa. Si fissa l'animale in posizione supina sul tavolo operatorio. Dopo avere effettuato i preparativi usuali, si introduce un catetere eparinizzato attraverso l'arteria carotide destra nel ventricolo sinistro sotto controllo radiologico e si registra la trasmissione della pressione con una membrana donatrice (Could Statham P 23 Gb). L'amuneto della pressione in funzione del tempo viene calcolato e registrato con un fisiodifferenziatore HSE, L'aumento della pressione nel ventricolo sinistro ? una misura della forza contrattile del cuore. Si indica l'ampiezza della pressione differenziale in mm Hg/secondo. Si mantiene costante una temperatura corporea appropriata (circa 36-37?). Dopo un periodo di controllo di circa 40 minuti, si inietta la sostanza da esaminare nella vena femorale e si osserva il suo effetto sui parametri registrati o calcolati.
I composti dell'invenzione possono dunque venire impiegati come cardiotonici, per esempio per il trattamento della insufficienza cardiaca,
I composti preferiti per questa indicazione sono quelli degli esempi 1, 2, 3 e 6, specialmente quelli degli esempi 1 e 3.
L? dose giornaliera appropriata e compresa tra circa 1 mg e circa 500 mg e verr? somministrata 2-4 volte al giorno sotto forma di dosi unitarie contenenti ciascuna circa da 0,25 mg a circa 250 mg, oppure sotto forma ad azione protratta.Una dose giornaliera contiene per esempio da 10 mg a 500 mg.
I composti dell'invenzione esercitano ugualmente un'attivit? antiaritmica, come risulta dalle prove standard. Essi prolungano per esempio il periodo refrattario funzionale nell'atrio
-6 -4 sinistro della cavia ad una concentrazione compresa tra 10 e 10 M secondo il metodo di N. R?uter e E. Heeg [Arch.Pharmakol. 268 (1971) 323-333].
I composti dell'invenzione possono dunque venire impiegati come agenti antiaritmici, per esempio per il trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco.
I composti dell'invenzione esercitano inoltre un'attivit? bloccante sui recettori ?-adrenergici, come risulta dalle prove standard. Questa attivit? pu? per esempio venire osservata su strisce spirali isolate della vena femorale di cani (E. Miiller-Schweinitzer e E. Stlirmer, Br.J.Pharmacol. [1974], 5_1, 441-446), ad una concentrazione del bagno compresa tra circa 10 ^ e circa 10 ^ M.
I composti dell'invenzione possono dunque venire impiegati come agenti di bloccaggio dei recettori ?-adrenergici, per esempio per la profilassi e il trattamento dei disturbi dovuti ad una paralisi della motilit? intestinale come l'ileo paralitico.
1 composti dell'invenzione esercitano ugualmente un'attivit? di bloccaggio sui recettori ?-adrenergici, come risulta dalle prove standard. Cosi,nella prova effettuata sull'orecchietta isolata della cavia battente spontaneamente, secondo il metodo descritto da A. Bertholet e collaboratori in Postgrad. Med.J. 9-17 [suppl. 1] 51_ (1981), si osserva una inibizione dell'effetto cronotropo positivo dell'isoprenalina quando si aggiungono i composti dell'invenzione ad una concentrazione del
-9 -6
bagno compresa tra circa 10 e 10 M.
I composti dell'invenzione possono dunque venire impiegati in terapeutica come agenti di bloccaggio dei recettori ?-adrenergici, per esempio per la profilassi e il trattamento delle malattie coronariche come l'angina pectoris, delle condizioni risultanti da una sovrastimolazione simpatica come i disturbi cardiaci di origine nervosa, dell'ipertensione, dell'infarto del miocardio, per il trattamento intervallare dell'emicrania e per il trattamento del glaucoma e della tireotossicosi.
Per queste indicazioni, una dose giornaliera appropriata sar? compresa tra circa 0,1 mg e circa 1000 mg, da somministrare vantaggiosamente sotto forma di dosi unitarie contenenti ciascuna circa da 0,025 mg a circa 500 mg, 2-4 volte al giorno, oppure sotto forma ad azione protratta. Le dosi giornaliere contengono per esempio da 0,1 mg a 100 mg.
In generale, gli isomeri ottici aventi la configurazione S in posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi sono pi? attivi degli isomeri ottici aventi la configurazione R quali agenti di bloccaggio dei recettori ?-adrenergici.
Si noter? che pu? essere necessario trasformare un composto avente il gruppo idrossi situato in posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi sotto forma esterificata in un composto corrispondente non esterificato prima di effettuare le prove in vitro indicate sopra per determinare l?attivit? dei composti dell'invenzione.
Tra le applicazioni terapeutiche indicate sopra per i composti dell?invenzione, l'applicazione preferita ? l'impiego dei composti dell'invenzione come agenti cardiotonici.
I composti dell'invenzione possono venire somministrati sotto forma di sali di addizione con acidi accettabili dal punto di vista farmaceutico. L?attivit? di questi sali di addizione con aici ? del medesimo ordine di quella delle basi libere corrispondenti.L'invenzione riguarda ugualmente una composizione farmaceutica contenente un composto dell'invenzione, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acidi accettabile dal punto di vista farmaceutico, in associazione con eccipienti o diluenti farmaceutici. Tali composizioni possono essere per esempio soluzioni Riven dicazion i
1) Derivati dell?indolo di formula I
OH
OCII2CHCH2-R1
(I) o
m cui
A) R^ significa
a) un gruppo -B-CO-R^ in cui B rappresenta un gruppo i), ii) o iii), i gruppi i), ii) e iii) avendo i significati seguenti: W
i) -li / NY - in cui
h
V e W significano un atomo d?idrogeno o formano insieme un legame supplementare,
R^ significa un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile contenente da 1 a 4 atomi di carbonio o un gruppo fenile portenti, eventualmente 1 sostituente o 2 sostituenti identici o differenti scelti tra i gruppi alchile e alcossi contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio e gli atomi d'alogeno aventi un numero atomico compreso tra 9 e 35;
u, TQ - in cui Rj significa un atomo d?idrok geno o un gruppo alchile contenente da 3.
1 a 4 atomi di carbonio;
iii) ?N?(CH )? N? in cui
| 2n ,
\ R??
n significa 2, 3 o 4,
R^ ha il significato indicato sopra per R^ e
Rfha il significato indicato sopra per R^, e
rappresenta un gruppo fenilalchile contenente da 7 a 11 atomi di carbonio o un gruppo difenilalchile contenente da 13 a 17 atomi di carbonio, ciascuno dei cicli fenilici di questi gruppi portando eventualmente 1 sostituente o 2 sostituenti identici o differenti scelti tra i gruppi alchile e alcossi contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio e gli atomi d'alogeno aventi un numero atomico compreso tra 9 e 35; b) un gruppoV \_>/- R in cui
m
R significa -COR o -R in cui
m n p
RQ ha il significato indicato sopra per R^ e
Rp ha il significato indicato sopra per R^ o rappresenta un gruppo fenile portante 2 sostituenti identici o differenti scelti tra i gruppi alchile e alcossi contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio e gli atomi d'alogeno aventi un ninner? atomico compreso tra 9 e 35,
R^ rappresenta un gruppo idrossi e
R^ significa un atomo d'idrogeno,
oppure
B) R^ rappresenta un gruppo i?), ii?) o iii'), i gruppi i'), ii1) e iii') avendo i significati seguenti:
?0 -N R,b
? ') u^V_?V -*/
J R
iii ') -/ Y ? Y' .1
w
in cui
Y e Y' rappresentano un legame o un gruppo metilene, e i simholi fi X
R a R. significano un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile o al-^ J
cossi contenente da 1 a A atomi di carbonio o un atomo d'alogeno avente un numero atomico compreso tra 9 e 35,
R^ rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo metile, idrossimetile, carbossile, alcossicarbonile contenente da 2 a 5 atomi di carbonio, carbammoile o ciano e
R^ significa un atomo d'idrogeno o un gruppo metile,
oppure
C) R^ rappresenta un gruppo i'') o ii''), i gruppi i'') e ii'') avendo i significati seguenti:
i' ') JST
-0 - CH '1
\
o
ii' ') -N
'CH2'
in cui R^ rappresenta un gruppo raetossi o un atomo di cloro, R2 significa un gruppo ciano e
R^ rappresenta un atomo d?idrogeno,
e i loro derivati fisiologicamente idrolizzabili e accettabili il cui gruppo idrossi situato in posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi ? esterificato,
2) Un composto secondo la rivendicazione 1 di formula 1, in cui R^, R2 e R^ hanno i significati indicati sotto A) nella rivendicazione 1, o un suo derivato fisiologicamente idrolizzabile e accettabile il cui gruppo idrossi situato in posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi ? esterificato.
3) Un composto secondo la rivendicazione 1 di formula I, in cui R^ ha il significato indicato sotto B)i') nella rivendicazione 1 e Rj e hanno i significati indicati sotto B) nella rivendicazione 1, o un suo derivato fisiologicamente idrolizzabile e accettabile il cui gruppo idrossi situato in posizione 2 della catena laterale 3-ammino-propossi ? esterificato.
4) Un composto secondo la rivendicazione 1 di formula 1, in cui R^, R2 e R^ hanno i significati indicati sotto C) nella rivendicazione 1.
5) Un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, di formula ?
OCOR4
OCH2?HCH2-RJL
(E)
in cui
R^? e?R^ hanno i significati indicati nella rivendicazione 1, e R^ rappresenta un gruppo alchile contenente da 1 a 12 atomi di carbonio, cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio, fenile, fenilalchile contenente da 7 a 12 atomi di carbonio, fenile o fenilalchile contenente da 7 a 12 atomi di carbonio monosostituito sul ciclo fenile con un gruppo alchile contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, o portante sul cilco fenile 1 sostituente o 2 sostituenti identici o differenti scelti tra gli atomi d'alogeno aventi un numero atomico compreso tra 9 e 35, o mono-, di- o trisostituito sul ciclo fenile con gruppi alcossi contenenti ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio.
6) Un composto secondo la rivendicazione?1 di formula Is 9?
OCH2CHCH2-R? (IB) o
in cui
A') R? significa un gruppo ? "Rp dove
R significa un gruppo difenilachile contenente da 13 a 17 P
atomi di carbonio, ciascuno dei nuclei fenilici del gruppo difenilalchile potendo portare eventualmente 1 sostituente o 2 sostituenti identici o differenti scelti tra i gruppi alcossi contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio o gli atomi d'alogeno aventi un numero atomico compreso tra 9 e 35, e R^ significa un gruppo idrossi,
oppure
g
?') R^ significa un gruppo o
^?? Y 0
i? N? Y o o ndicati.
dove Y e Y' hanno i significatiTneTla rivendicazione 1, e R^ significa un gruppo ciano,
oppure
C1) R? significa un gruppo i") o ii") come definitonella riv. lt e R^ significa un gruppo ciano.
7) Un composto secondo le rivendicazione-1, in cui R^ significa 4-(2,2-difeniletil)-l-piperazinile,R^ rappresenta un gruppo idrossi e R^ significa l'idrogeno.
8) Un composto secondo la rivendicazione 1, in cui R^ significa 4-(4,4'-dimetossidifenilmetil)~l-piperazinile, R2 rappresenta un gruppo idrossi e significa l'idrogeno.
9) Un composto secondo la rivendicazione 1, in cui R^ significa 4-(4-bifenililmetil)piperazin-l-ile,R^ rappresenta un gruppo ciano e R^ significa l'idrogeno.
10) Il 4-[3-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-2-idrossipropossi]-lH-indol-2-(3H)-one.
11) Un composto secondo ima qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10 sotto forma libera o sotto forma di sale di addizione con acidi.
12) Un procedimento per la preparazione d'un composto di formula I secondo la rivendicazione 1, che comprende lo stadio di sottoporre in modo appropriato ad una 3-ammino-2-ossipropilazione un composto corrispondente di formula IV
OH
?c (IV)
in cui R^ e R^ h?1110 ? significati indicati nella rivendicazione 1, o sotto forma d'un precursore di questo composto.
13) Un procedimento secondo la rivendicazione 12 per la preparazione d?un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si fa reagire un composto corrispondente di formula II
0CH?2-Rx
o (II)
in cui R^ e R^ hanno i significati indicati nella rivendicazione 1 e R^ rappresenta un gruppo suscettibile di reagire con un'ammina primaria o secondaria per dare un gruppo 2-ammino-l-idrossietile, con un composto corrispondente di formula III
H - R^ (III) in cui R^ ha il significato indicato nella rivendicazione 1 e, se necessario, si esterifica in modo appropriato nel composto di formula I risultante la posizione 2 della catena laterale 3-amminopropossi.
14) L'applicazione in terapeutica dei derivati dell'indolo specificati in ima qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale accettabile dal punto di vista farmaceutico, a titolo di principi attivi di medicamenti.
15) Un medicamento, caratterizzato dal fatto che contiene, a titolo di principio attivo, un derivato dell'indolo specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale accettabile dal punto di vista farmaceutico.
16) Una composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che contiene almeno un derivato dell'indolo specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale accettabile dal punto di vista farmaceutico, in associazione con veicoli o diluenti accettabili dal punto di vista farmaceutico.
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