IT8267776A1 - Composti aporofinici somministrabili per via orale per la prevenzione ed il trattamento di ulcere duodenali e di turbe neurologiche e psichiche e procedimento per la loro preparazione. - Google Patents

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:

"Composti aporfinici somministrabili per via orale per la

prevenzione ed il trattamento di ulcere duodenali e di NU-106

turbe neurologiche e psichiche, e procedimento per la loro

preparazione"

di: NORTHEASTERN UNIVERSITYtnazionalit? statunitense, Hun?

tington Avenue, Boston, Massachusetts 02115, Stati Uniti

d'America

Inventore designato: John L. NEUMEYER

Depositata il: 17 GIU. 1982 67776 A/82

*** ???* * ** ***

?? RIASSUNTO Q_ oa Procedimento per provvedere composti aporfinici

K- 4 co <?? efficaci per via orale, e nuovi composti, che sono efficaci -*X ui C_J per via orale nella prevenzione e nel trattamento delle u <.a c? ulcere duodenali e nel trattamento delle turbe neurologiche

e psichiche, aventi la formula seguente

in cui R^ ? alchile inferiore, alchile inferiore sostitui k Ufficiale Rogj

to, cicloalchile, cicloalchile sostituito, alchenile infe?

riore, alchenile inferiore sostituito, alchinile inferiore,

F PA/d

alchinile inferiore sostituito, fenilalchile inferiore,

fenilalchenile inferiore e fenialchinile inferiore, R^ e

sono idrogeno, metile, alchile inferiore, alchile inferiore

sostituito, cicloalchile , cicloalchile sostituito, alcheni-

le inferiore, alchenile inferiore sostituito, alchinile

inferiore, alchinile inferiore sostituito, fenilalchile

inferiore, fenilachenile inferiore e fenilalchinile inferio?

re e R ? idrogeno, ossidrile, -0-R e O-C-R e R ? metile

4 5 H 5 5

0

e alchile inferiore. Sono particolarmente efficaci i com?

posti in cui R^ ? idrogeno.

Sfondo dell<1 >invenzione

OH

La presente invenzione si riferisce ai composti

<=><3 aporfinici aventi attivit? terapeutica. Molti composti

co aaporfinici hanno attivit? terapeutica. Cos?, l'apomorfina -<t uj

(APO) e la N-n-propilnorapomorfina (NPA) hanno azioni poten?

ti e selettive nei siti centrali ed altri siti ricettori

di dopammina. Tali composti aporfinici sono stati usati

clinicamente, in particolare nelle turbe neurologiche

e psichiche, ma il loro impiego clinico ? stato limitato

dalla loro scadente bio-disponibilit? orale e .breve durata

di azione.

Sommario dell*invenzione

Secondo la presente invenzione, un composto aporfi-

nico che contiene due gruppi ossidrilici adiacenti su un

nucleo aromatico e che ha un'azione terapeutica quando ? somministrato per via sottocutanea od intraperitoneale, pu? essere convertito in un composto terapeutico efficace per via orale unendo mediante ponte i gruppi ossidrilici in modo da formare un gruppo diossilico; come ad esempio metilen-diossile . Il diossi-gruppo ? scisso in vivo/ per provvedere il composto avente due gruppi ossidrilici adiacenti .

I composti aporfinici terapeutici aventi la seguente struttura sono particolarmente utili nella presente invenzione e sono convertibili in una composizione terapeutica efficace per via orale, che ? scissa in vivo con messa in libert? del composto avente i due gruppi ossidrilici adiacenti

o-ts

,N VIVO ..

R,

H O-f^

ove R^ ? alchile inferiore, alchile inferiore sostituito,

cicloalchile , alchenile inferiore, alchenile inferiore

sostituito, alchinile inferiore, alchinile inferiore sosti?

tuito, fenilalchile inferiore, fenilalchenile inferiore

e fenilalchinile inferiore, R ? idrogeno, ossidrile, -0-R

4 5

oppure -O-C-R ,ove ? ? metile, e alchile inferiore e R

?j 5 5 <7 >2

e R^ sono idrogeno, metile e R^.

La presente invenzione ? anche generalmente applica?

bile ai composti dopammino-agonisti, che hanno due gruppi

ossidrilici su posizioni adiacenti su un nucleo aromatico

e che hanno attivit? dopammino-agon?sta quando sono sommini?

strati per via sottocutaneo/ oppure interperitoneale. Tali

composti comprendono non soltanto i composti aporfinici

ma anche composti non aporfinici, come ad esempio, i compoco <Q>t sti delle seguenti strutture: O L?) O

(A;

ove R^ e R^ sono idrogeno, metile ed alchile inferiore

tU !

R ?-

o

Hi

(?)

ove R e R sono idrogeno, metile ed alchilE inferiore

2

(C) N

?-

?? ove R^ e sono idrogeno, metile ed alchile inferiore. -a ?(??<D-Inoltre, secondo la presente invenzione sono de -<tVi C_J ? scritti composti aporfinici, che sono efficaci per via

orale nel trattamento di turbe neurologiche e psichiche.

Sono anche descritti composti aporfinici, che sono efficaci

nella prevenzione e nel trattamento delle ulcere duodenali

e possono essere somministrati per via orale, sottocutanea

o peritoneale. Gli esempi preferiti di questi nuovi compo?

sti e diossi-gruppi, hanno le seguenti strutture:

c

0 -<R>3 ^

COMPOSTO DIOSSI-GRUPPO

in cui R ? alchile inferiore, alchile inferiore sostitui-1

to, cicloalchile, cicloalchile sostituito, alchenile infe?

riore, alchenile inferiore sostituito, alchinile inferiore,

alchinile inferiore sostituito, fenilalchile inferiore,

fenilalchenile inferiore e fenilalchinile inferiore e R

2

e R^ sono idrogeno, metile, alchile inferiore, alchile

inferiore sostituito, cicloalchile, cicloalchile sostitui?

to, alchenili inferiore, alchenile inferiore sostituito,

o<3 alchinile inferiore, alchinile inferiore sostituito, fenil-< d alchile inferiore, fenilalchenile inferiore e fenilachinile vi C_> inferiore e loro sali di addizione con acidi farmaceutica?

mente accettabili.

In particolare, la Richiedente ha trovato che la

(-) - 10, 11-metilendiossi-N-n-propilnoraporfina ? partico?

larmente efficace, quando ? somministrata per via orale,

nella prevenzione e nel trattamento delle ulcere duodenali

e nel trattamento dei disturbi psichici e neurologici.

La Richiedente ha anche trovato che il gruppo metilen-dios-

silico ? un gruppo diossilico particolarmente efficace.

Si ritiene che i composti secondo la presente invenzione

vengano convertiti in vivo nel diidrossi-composto, e sono

efficaci per via orale ed hanno azione prolungata.

Quale qui impiegato, il termine "alchile inferiore"

significa radicali alifatici monovalenti saturi, comprenden?

ti radicali a catena lineare e ramificata, con 2 a 6 atomi

di carbonio, quali illustrati da, ma non limitati a, etile,

propile, isopropile, butile, sec-butile, amile od esile.

Quale qui impiegato, il termine "alchenile inferio?

re" significa radiacali alifatici monovalenti con 3 a 7

atomi di carbonio, che contengono almeno un doppio legame

e sono a catena lineare o ramificata, quali illustrati

da, ma non limitati a, 1-(2-propenile), l-(3-metil-2-pro-

penile), 1-(1,3-dimetil-2-propenile ) oppure l-(2-esenile).

Quale qui impiegato, il termine "alchinile inferio?

re" significa radicali alifatici monovalenti con 3 a 7

atomi di carbonio, che contengono almeno un triplo legame

e sono lineari o ramificati, quali illustrati da, ma non

limitati a, 1-(2-propinile), l-(l-metil-2-propinile) oppure <i PRAtil >H<COBACCCSI>U <8EIE>-<SAp>...

1-(2-eptinile ).

Quale qui impiegato, il termine "cicloalchile"

designa radicali alifatici saturi ciclici con 3 a 8 atomi

di carbonio nell?anello, quali illustrati da, ma non limita?

ti a, ciclopropile, ciclobutile, 2-metilciclobutile, ciclo?

esile, 4-metilcicloesile o cicloottile.

Quali qui impiegati, i termini "fenilachile inferio

re", "fenilalchenile inferiore" e "fenilalchinile inferiore" designano radicali monovalenti costituiti da un nucleo

fenilico legato al resto della molecola attraverso, rispettivamente, un radicale alchilenico inferiore bivalente

contenente 1 a 4 atomi di carbonio, quale illustrato da,

ma non limitato a, metilene, 1,1-etilene, 1,2-etilene,

1 .3-propilene, 1,2-propilene oppure 1,4-butilene; oppure

attraverso un radicale alchinilenico inferiore bivalente

contenente da 2 a 4 atomi di carbonio, quale illustrato

da, ma non limitato a, 1,2-etinilene , 1,3-propinilene,

1.3-(1-butinilene ) e simili. Inoltre, l'anello benzenico

di tali radicali fenilalchilici inferiori, fenilachenilici

inferiori e ferjilalchinilici inferiori pu? essere sostituito con uno o pi? sostituenti scelti nel gruppo costituito da alchile inferiore, alcossile inferiore, alogeno (cloro, bromo, iodio o fluoro), nitro, alchilmercapto inferiore, metilendiossile e trifluorometile.

I sali di addizione con acidi appropriati sono

<J04CB?CCI CASETTA S PERifJI>-<S>A<p>... quelli derivati da tali differenti acidi quali acido formico, acido acetico, acido isobutirrico,acido alfa-mercaptopropionico, acido malico, acido fumarico, acido succinico,

acido succinammico , acido tartarico, acido citrico, acido

lattico, acido benzoico, acido 4-metossibenzoico , acido

ftalico, acido antranilico, acido 1-naftalencarbossilico,

acido cinnamico, acido cicloesancarbossilico, acido mandeli

co, acido tropico, acido crotonico, acido acetilen-dicarbos-

silico, acido sorbico, acido 2-furancarbossilico , acido

colico, acido pirencarbossilico, acido 2-piridincarbossili?

co, acido 3-indolacet.ico, acido chinico, acido solfammico,

acido metansolfonico , acido benzensolfinico, acido butilar-

sonico, acido p-toluensolfonico , acido benzensolfinico,

acido butilarsonico , acido dietilfosfinico, acido p?animino?

fenilarsinico , acido fenilstibinico, acido fenilfosfinoso,

acido metilfosfinico, acido fenilfosfinico, acido fluoridri?

co, acido cloridrico, acido bromidrico, acido iodidrico,

3E OC. acido perclorico, acido nitrico, acido solforico, acido

t*3 fosforico, acido cianidrico, acido fosfotungstico , acido

co ? molibdico, acido fosfomolibdico, acido pirofosforico, acido ui

arsenico, acido picrico, acido picrolonico, acido barbituri?

co, trifluoruro di boro e simili.

Attivit? dopammino-agonista

Per quanto concerne l?attivit? dopammino-agonista,

.i composti secondo la presente invenzione sono stati esami?

nati per determinare il comportamento rosicante stereotipo

dei ratti secondo le tecniche descritte in Baldessarini,

R.J., (Walton, K.G. e Borgman, R.J. 1976), "Effetti prolun?

gati degli esteri di apomorfina sul comportamento, simili

a quelli dell 'apomorfina". Neuropharmacology 15, 471).

In alcuni ratti, il tessuto del proencefalo ? stato saggia?

to dopo somministrazione di (-)-10,11-metilendiossi-N-n-pro

pilnoraporfina (MDO-NPA) per determinare la presenza di

N-n-propilnorapomorfina (NPA) libera mediante un procedimen?

to sensibile e specifico di cromatografia in fase liquida

ad alta prestazione, con rivelazione elettrochimica

(HPLC/ec). (Westerink, B.H.C. e Horn, A.S. 1979. "I neuro-

lettici impediscono la penetrazione dei dopammino-agonisti

nel cervello?" Eur. J. Pharmacol. 58,39). I risultati sono

riportati nella tabella 1.

I composti secondo la presente invenzione sono

molto attivi nell'indurre in vivo il comportamento stereoti?

po,quando sono somministrati per via orale.

MDO-NPA, in dosi superiori a 2yumoli/kg, i.p. (cirodi ca 0,68<m>g/kg), prodace aumenti, dipendenti dalla dose,

dell'attivit? motoria generale. NPA e APO esercitano azioni <2 (/?

molto simili sull'attivit? motoria, con conteggi accresciuaa ti per dosi superiori a 2 yumoli/kg, ma nessun effetto note?

vole per dosi inferiori. Invece, MDO-NPA induce inibizione

dell'attivit? locomotoria a dosi inferiori a 2 ^imoli/kg,

con un effetto massimo riscontrato a 0,3 ^pmoli/kg (circa

0,1 mg/kg). Inoltre, soltanto MDO-NPA induce forte catales?

si in dosi simili a quelle che inibiscono l'attivit? genera-

le? dijnuovo con un massimo effetto riscontrato per 0,3 /imo-

li/kg, i.p. (alla stessa dose molare, NPA e APO producono,

rispettivamente, soltanto 15% e 7% della stereotipia prodot?

ta da MDO-NPA; N=12). Cos?, MDO-NPA ha uno schema di attivi-

io.

t? nettamente bistadio, in cui le dosi basse esercitano

notevoli azioni motoinibitorie e catalettiche simili a

quelle di un neurolettico classico, mentre le dosi pi?

elevate provocano comportamenti eccitatori e stereotipi

quali previsti per un tipico dopammino-agonista quale APO

oppure NPA.

La durata degli effetti comportamentali stereotipi

di MDO-NPA ? superiore a quella di NPA alle dosi superiori

a 1 ^amole/kg, i.p., e MDO-NPA presenta un coerente aumento

nella durata dell'azione con l'aumentare della dose. La

durata dell'azione di NPA sul comportamento ? all'incirca

uguale o leggermente superiore a quella di APOj e NPA e

APO presentano una 'molto minore tendenza della durata ad

aumentare con la doser? paragone con MDO-NPA.

Quando vengono valutati altri derivati di NPA oppure APO, con sostituenti sul carbonio metilenico oppure

un gruppo prelevatone di elettroni, quale una nitro-funzione, nella posizione 8, MDO-APO presenta ad una dose elevata

<JCOBCI iACICASETAPANIAER>-(10 mg/kg, i.p.) effetti eccitatori relativamente deboli <S>A<p>... ed irregolari e nessuna notevole azione comportamentale

dopo somministrazione per via orale (1 a 5 mg/kg).

Misura dell'attivit? biologica

Ratti Sprague-Dawley (Charles River Labs.) maschio

(inizialmente 175-200 g) vengono alloggiati quattro per

gabbia, con libero accesso a cibo ed acqua, sotto illuminali.

zione controllata (accesa da 7:00 a.m. a 7:00 p.m.), temperatura costante di 21-23?C ed umidit? controllata (40-50%).

Le aporfine sono somministrate, come descritto in seguito,

disciolte di fresco in acido citrico 1 mM mescolato con

soluzione fisiologica (1/4,volumi) allo 0,9% (peso volume);

questo solvente ? anche usato come controllo del veicolo

("placebo"). L'alogenoperidolo ? somministrato nello stesso

mezzo; il cloridrato di 2-dietil-amminoetil-2,2-difenilvalerato (SKF-525A) ? somministrato in soluzione salina.

L'attivit? locomotoria ? valutata mediante uso di

un monitor di attivit? elettronico a stampa (EAM, Stoelting

Co., Chicago, IL) entro una camera ad attenuazione dei

suoni, tipicamente per 60 minuti, come descritto anteriormente (Stewart, Campbell, Sperk e Baldessarini, 1979, Psychopharmacology 60 281-289; Campbell e Baldessarini 1981a, Psycopharmacology 73:219-222).

Il comportamento stereotipo ? valutato da un osservatore addestrato^ secondo una tecnica di classificazione

<ANIJOCCSTI&PER?CBACIAiA>-riferita anteriormente (Campbell e Baldessarini, 1981a).

In breve, le classifiche sono come segue: 0, nessuna stereotipia, locomozione normale; 1, annusamento discontinuo,

locomozione ridotta; 2, annusamento continuo, esplorazione

soltanto periodica; 3, annusamento continuo, movimenti

della bocca, attivit? esploratoria non frequente. Le valutazioni sono effettuate ogni 10 minuti mediante osservazione

per 30 secondi, in modo tipico per 60 minuti (punteggio

massimo = 18,0/ora).

La catalessi ? valutata come descritto particolareg?

giatamente in altro luogo (Campbell e Baldessarini, 1981a;

1981b, Life Sciences 29 1341?46). In breve, i ratti sono

valutati ogni 10 minuti rilevando il tempo (cronometro)

del loro mantenimento di una posizione anormale con gli

arti anteriori su una barra di acciaio del diametro di

1 cm parallela al banco e 8 cm al disopra dello stesso,

in modo che il ratto poggia soltanto sui suoi arti posterio?

ri; 60 secondi sono presi come massimo e quasi tutti i

ratti normali non trattati rimangono sulla barra per meno

di 5 secondi. Le classificazioni sono effettuate come se?

gue: 0, rimane sulla barra 0-10 secondi; 1, 10-29 secondi; c_>

? u 2, 30-59 secondi; 3, ;> 60 secondi. Cos?, in una tipica u

seduta di 60 minuti, il punteggio massimo ? 18,0.

In tutti gli esperimenti salvo quelli valutanti

l'andamento nel tempo degli effetti del farmaco, i ratti

ricevono un'iniezione di veicolo e poi sono lasciati in

riposo per 15 minuti per adattarsi ad effetti eccitanti

non specifici, prima di una seconda iniezione di agente

di prova (oppure placebo) ed immediato esame del comporta?

mento. I dati comportamentali sono valutati mediante la

prova, t di Student e sono sempre espressi come media

Le tabelle che seguono illustrano i dati di valutazione dei composti secondo la presente invenzione sotto

il profilo della loro attivit? dopammino-agonista. La tabella 1 confronta la via di somministrazione ed il comportamento stereotipo tra MDO-NPA ed altre aporfine. La tabella

2 indica gli effetti di inibitore di ossidasi microsomica

sugli effetti comportamentali di dosi basse ed elevate

di MDO-NPA. La tabella 3 valuta gli effetti di alogeno

peridolo sul comportamento stereotipo indotto da MDO-NPA.

La tabella 4 confronta le caratteristiche di NPA e MDO--NPA. La tabella 5 confronta MDO-NPA ed analoghi sotto

il profilo del comportamento stereotipo e dell'attivit?

locomotoria.

<JC0BACCIC4S?EITA&APERNI>-<SAp>...

Tabella 1

Via di somministrazione e risposta stereotipa a MDQ-NPA ed altre aporfine.

Agente Punteggio di stereotipia Durata dell'effetto (min.)

(1 mg/kg) P.O. S.C. I.P. P.O. S.C. I.P.

MDO-NPA 17,0 1,2 17,5 0,4 16,5 0,8 112 20 106 10 116 12

NPA 0 17,5 0,8 17,5 1,0 0 72 6 70 10

APO 0 17,5 0,4 16,5 2,4 0 70 5 72 12

I dati sono valori medi SEM per N = 6 ratti per gruppo, che ricevono dosi di ogni aporfina (1 mg/kg oppure circa 3 yumoli/kg) mediante intubazione orogastrica (P.O.) oppure iniezione sottocutanea (S.C.) od intraperitoneale (I.P.). La stereotipia ? valutata per un'ora come descritto in Procedimenti e la durata ? definita completa quando il punteggio diminuisce a 5J3 (su un punteggio massimo possibile di 18).

JiCOBACCI-CASETIA 5 PERAM

S.p.A,

Tabella 2

Effetti di inibitore di ossidasi microsomica (SKF-525A) sugli effetti com?

portamentali di dosi basse,ed elevate di MDO-NPA.

Dose di MDO-NPA Controllo SKF-525A

(mg/kg) Attivit? Stereotipia Attivit? Stereotipia

0 409 36 0 422 28 0

0,05 190 20 ND 425 40* ND

0,10 130 30 ND 415 29* ND

0,20 260 33 ND 410 32* ND

0,30 435 29 12,8 0,6 440 38 1,7 0,6*

1,0 ND 16,5 0,1 ND 0,8 0,2*

3,0 ND 16,2 0,9 ND 0,8 0,5*

I dati sono valori medi SEM (N - 4 a 8 ratti per condizione). Gli anima?

li sono pretrattati con SKF-525A (40 mg/kg, i.p.) o suo veicolo 30 minuti

prima di MDO-NPA (nelle dos indicatela 0 a 3 mg/kg, i.p.). L'attivit? ?

poi .determinata elettronicamente mediante monitore per un'ora dopo le dosi

< Q. basse di MDO-NPA (dati in conteggi/ora) oppure viene valutata la ste-U reotipia ogni 10 minuti per un'ora dopo le dosi superiori. N.D. indica

"non determinato". (*) indica una differenza significativa mediante la

prova t tra controllo e ratti pretrattati con inibitore di ossidasi (p<L.

0,01). In un esperimento di controllo, ratti vengono pretrattati con SFK-

-525A (40 mg/kg, i.p.) o suo veicolo (N = 6) come descritto e poi ricevono

NPA (3 mg/kg, i.p.); i risultanti punteggi di stereotipia sono 17,4 _0,2

contro 17,0 0,3 per controlli contro ratti aventi ricevuto inibitore di

ossidasi, rispettivamente, ci? che indica nessun effetto significativo del

farmaco sulle azioni di NPA stesso.

Tabella 3

Effetti di alogenoperidolo sul comportamento stereotipo

indotto da MDO?NPA

Alogenoper idolo MD0-NPA (mg/kg)

(mg/kg)

0,3 1,0

0 11,6 0,8 16,6 0,4

0,3 0,3 0,2* 0,5 0,2*

1,0 0,3 0,2* 1,2 0,4*

L'alogenoperidolo o suo veicolo ? somministrato 30 minuti

prima di MD0-NPA (ambedue disciolti nello stesso veicolo i/i acido citrico/soluzione fisiologica) . La stereotipia ?

valutata per 60 minuti come descritto in ^Procedimenti.

I dati sono medie SEM (punteggi di stereotipia, quando

18 = massimo in un'ora) per N = 6 ratti per gruppo; (*)

indica p < 0,0001 mediante la prova t.

L Ufficiate

Tabella 4

Caratteristiche di NPA e MDO-NPA. I dati sono<' >per;la stimolazione di cAMP negli omogenati di corpo striato di ratto;

inibizione dell'unione di /^H/APO alle membrane sinaptosomiche caudate di bue; punteggi di stereotipia (massimo possibile - 18,0); e tenori cerebrali di NPA mediante HPLC/ec;

(*) P < 0,01.

Condizione X *.SEM (N)

Stimolazione di adenilato-ciclasi (cAMP, pmol<7prova)

Controllo (nessuna aggiunta) 2,38 0,14 (8)

NPA (50 juM) 5,67 0,28 (4)* Od LM

?e

MDO-NPA (100 /JM) 2,92 0,32 (4)

ir; < (1000 /iM) 2,06 0,30 (4) Q.

vi 3

IC per l'unione di L H7 ??0 (nM) u 50

NPA 2,5 < 0,2 (3)

MDO-NPA 850 c85 (3)

Punteggio di stereotipia per 30 min, dopo MDO-NPA (1 mg/kg)

i.p. 16,5 1,2 (5)

p.o. 15,5 1,6 (5)

NPA cerebrale (ng^g) 30 min, dopo MDO-NPA (1 mg/kg)

i.p. 6,0 0,8 (3)

p.o. 3,3 1,8 (3)

Tabella 5

Effetti di analoghi di MDO-NPA sul comportamento stereotipo e sull'attivit? locomotoria

Composto Sostituenti Stereotipia Locomozione

R R R

1 2 3

8-Nitro-MDO?NPA <CH>3^<CH>2<)>2 <H H >4,4 2,5 74,4 9,8

Metil-etil-MDO?NPA CH (CH ) CH OH CH 31,5 1,9* ND

3' 22 3 3 2 <7 >? . <1>

Metil-pentil-MDO-NPA CH (CH ) CH CH (CH ) 11,1 5,7 86,1 22,3

3 22 3 3 24 ? <* >?

I dati sono valori medi SEM (N = 3 a 6 ratti per condizione) per effetti di 7 composti aporfinici (R =

sostituenti, legati alla suindicata struttura). I nomi chimici completi per tutti i composti sono

provvisti in Procedimenti. Le valutazioni sono espresse come percentuale del massimo punteggio possibile

(100% - 18,0) di stereotipia (i controlli iniettati con placebo provvedono punteggi di 4,4 2,5%); e

come percentuale dell'attivit? locomotoria dei controlli (100% = 430 86 conteggi/ora). I dati sono

provvisti per una dose di 10 mg/kg (i.p.), sebbene siano state anche esaminate dosi di 1 e 5 mg/kg.

(*) MD0-AP0 provvede un effetto significativo (p 0,01 mediante la prova t) per inibire l'attivit?

locomotoria a 10 mg/kg i.p., ma induce una stereotipia debole ed irregolare (statisticamente non signifi?

cativa); l'analogo metil-et.il-sostituito di MD0-NPA presenta debole attivit? stereotipa, il cui inizio ?

ritardato di circa 30 minuti e dura circa 60 minuti.

(ND = non determinato). JAC0BACC1- CASETTA l PERANI

S.p.A.

ATTIVIT?' ANTIULCEROGENA

?' risultato che le ulcere duodenali nel ratto,

indotte da cisteammina oppure da propionitrile, sono model?

li adatti per studiare la patogenesi del disturbo ulcera

duodenale acuta e cronica, nonch? per saggiare l'azione

terapeutica dei farmaci antiulcera. Anteriori studi di

struttura-attivit?, farmacologici e biochimici, in laborato?

rio^ hanno suggerito il coinvolgimento di catecolammine,

specialmente dopammine nella patogenesi dei disturbi da

ulcera duodenale sperimentale nel ratto. Un'accentuata

variazione nell'incidenza ed intensit? dell'ulcera duodena?

le indotta da cisteammina ? stata dimostrata mediante sommioa nistrazione di dopammino-agonisti od antagonisti. I dopammi-< no-agonisti (ad esempio^ bromocriptina oppure lergotrile) 6.

vi somministrati o come pre-trattamento o come post-trattamen (_>

c_> to, diminuiscono l'intensit? delle ulcere duodenali acute

*

e croniche e riducono la produzione di acido gastrico nei

ratti a cui sono somministrati cisteammina o propionitri?

le. L'ulcerazione duodenale indotta chimicamente ? associa?

ta con variazioni della sensibilit? e del numero dei dopam-

mino-ricettori nelle mucose e muscularis propria gastriche

e duodenali. Le limitazioni farmacologiche dei potenti

agonisti dopammino-ricettori disponibili quali apomorfina

e N-n-propilaporfina (NPA) sono, in particolare, la breve

durata dell'azione e la scadente biodisponibilit? per via

orale. La Richiedente ha trovato che la (?)?10,11-metilendiossi-N-n-propilnoraporf ina (MDO-NPA) ? un derivato apomorfinico eccezionale, efficace per via orale e ad azione

prolungata; che sembra agisca come profarmaco di NPA esercitando un'attivit? al livello dei dopammino-ricettori nel

cervello .

Nei ratti a cui ? stata somministrata cisteammina,

MDO-NPA provoca una prevenzione significativa delle ulcere

duodenali sperimentali. Le ulcere duodenali acute indotte

da cisteammina sono praticamente abolite da MDO-NPA^ in

un modo di risposta sia alla dose,sia al tempo: una singola

dose elevata di MDO-NPA oppure di NPA ? attiva, mentre

un trattamento giornaliero con piccole quantit? abolisce o3 virtualmente le ulcere duodenali indotte da cisteammina.

?? O. Il dopammino-antagonista (+) - butaclamolo aggrava le ulcere duodenali sperimentali e rovescia l'effetto benefico

di NPA e MDO-NPA.

Il dopammino-agonista MDO-NPA sembra eserciti una

notevole azione antiulcera duodenale. La sua azione ? circa

200 volte pi? potente di quella dell'antagonista istammino-H2-ricettore/, cimetidina. E' 10 volte pi? attiva di altri

dopammino-agonisti (ad esempio bromocriptina, lergotrile)

e la sua potenza ? identica a quella delle prostaglandine

che si trovano in natura, le quali ugualmente inibiscono

questa ulcera duodenale sperimentale. Cos?, MDO-NPA ? un

profarmaco con attivit? efficace per via orale e prolungata

a livello dei dopammino-ricettori (ad esempio, nel duodeno

e/o nel cervello). Il farmaco od uno dei suoi analoghi

pu? anche avere utilit? clinica per la prevenzione e/o

il trattamento del disturbo ulcera duodenale.

Come dimostrato nelle tabelle 6 e 7, MDO-NPA somministrata per via orale riduce l'incidenza e l'intensit?

delle ulcere duodenali e la produzione di acido gastrico.

Con riferimento all'attivit? duodenal-antiulcerogena, il composto (-)-10,ll-metilendiossi-N-n-propilnoraporfiod na (MDO-NPA) ? somministrato una volta al giorno per 7

oa giorni a ratti prima della somministrazione di cloridrato

oo e? di cisteammina, che provoca le ulcere duodenali. Dosi al

livello di 50 oppure 100 microgrammi per 100 g di peso

corporeo sono efficaci nel prevenire le ulcere. Questa

dose ? di gran lunga inferiore a quella di qualsiasi altro

composto antiulcera conosciuto, che comunemente richiede

almeno 0,2 milligrammi per 100 g di peso corporeo.

Tabella 6

Effetto di MDO-NPA oppure NPA sull'ulcera duodenale indotta

da cisteammina, nel ratto

Gruppo Pretrattamento Dose Ulcera duodenale

(,Mg/ Incidenza Intensit?

100g) (Positiva/Totale) (Scala: 0-3)

Controllo 10/12 1,8

MDO-NPA 50 4/6 0,8

3. 100 3/6 0,5

4 NPA 50 2/9 1,1

100 6/9 0,9

O-o?J -SE on o.

? ? i/j U

I gruppi consistono di 3-4 ratti femmina Sprague-Dawley (160-180 g). Ogni J3 aa esperimento ? ripetuto almeno due volte ed i risultati di tali gruppi sono

riuniti. I dopammino-agonisti vengono iniettati per via sottocutanea una

volta al giorno per sette giorni prima della somministrazione di cloridrato

di cisteammina (Aldrich), 28 mg/100 g, p.o., tre volte con intervalli di 3

ore. Gli animali vengono uccisi 48 ore dopo la somministrazione dell'ulcero-

geno duodenale. L'intensit? dell'ulcera duodenale ? valutata su una scala di

0-3, ove 0 = nessuna ulcera, 1 - erosione superficiale della mucosa, 2 -

necrosi transparietale, ulcera profonda, 3 = ulcera duodenale perforata o tabella

penetrata. Nella suindicata^<- >MDO-NPA ? convertito in vivo a NPA, ad esempio

N??-propilnorapomorfina.

TABELLA 7

EFFETTO DI MDO-NPA SULLA PRODUZIONE DI ACIDO GASTRICO INDOTTA DA CISTEAMMINA

PRETRAT PRODUZIONE PRODUZIONE TAMENTO (A) INIZIALE TOTALE (B) 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h (? Eq)

187 20 68 17 195 48 141 32 110 25 104 18 91 12 99 10 1043 102

MDO-NPA 47 13*+* 28 18 66 29 81 40 17 8* 10 3** 20 11** 18 6*** 288 67*<+>* (0-lmg/100 g.

x 1 giorno)

MDO-NPA 120 36 29 10 66 21* 36 9* 14 6** 17 7** 18 14** 9 4*** 306 62*** (0,1 mg/100 g.

x 1 giorno,

settimana)

(A) Inoltre, i ratti di tutti i gruppi ricevono cloridrato di cisteammina,

15 mg/100 g, p.o. x 1, 30 minuti dopo (l'ultima dose di) MDO-NPA.

(B) All'apertura della fistola gastrica

* = P ?.0,09; ** = P<0,01 ; *** = P< 0,001

J4C0BACC1- CASETTA i PERANI

S. .A.

Esempi specifici dell'invenzione

Esempio 1. Sintesi di (-)-10,11-metilendiossi-N-n-propil-

noraporfina. HC1 (MDO-NPA)

Una soluzione di cloridrato di (-)-N-n-propilnora-

pomorfina (NPA) (2,0 g) in dimetilsolfossido (DMSO) (16

mi) e NaOH acquoso (0,8 g in 8 mi di acqua) ? trattata

con bromuro di metilene (1,2 g) in atmosfera di azoto.

La miscela risultante ? agitata per 4 ore a 80?C, raffredda?

ta e versata in acqua ghiacciata. Il precipitato cos? otte?

nuto ? filtrato, essiccato ed estratto da acetato etilico.

Evaporazione dell'estratto essiccato provvede il prodotto

greggio, che viene purificato mediante cromatografia in

colonna impiegando gel di silice ed una miscela di acetato

etilico e cloruro di metilene (1:10? volumi) come eluente.

La base libera cos? ottenuta ? convertita nel sale clori?

drato con cloruro di idrogeno etereo, ottenendosi 0,75

g di prodotto (36%) fondente a 245-250?C (decomposizione):

spettro di massa, M 307; Co?J -49,55 (c 0,44 g in MeOH).

546 <AM >U<COA>U<T>U <5 PESIBCCISE>-L'analisi elementare rivela: C, 99,7%; H, 103,4%; N, 97,3%

dei valori previsti calcolati per C H NO .HC1. Questo

20 21 2

? il composto usato nella valutazione di MDO-NPA.

Esempio 2

Sintesi di (-)-10,ll-metilendiossi-N-n-propilnorapo-

morfina (MDO-NPA) dalla codeina.

Gli stadi della sintesi sono illustrati dallo sche

ma seguente, mostrante i composti A, B, C, D, E e F:

CH,o

Il primo stadio, quello di N-demetilazione della

codeina (A) a norcodeina (B); ? bene conosciuto nella tecnica e pu? essere effettuato in diversi modi. Pu? essere

<JAACOBCCTCIAST&EEAPSAMI>-opportunamente impiegata la procedura descritta da G.A. <5A>... Brine, K.G. Boldt, C. King Hart e F.I. Carroll in Organic

Preparations and Procedures Int. 8 (3), 103-106 (1976).

Essa utilizza cloroformiato di metile per formare l'intermedio metil-carbammato di (A) e poi idrazina per scindere

il carbammato a norcodeina (B).

L <1>alchilazione della norcodeina per formare il

composto C pu? essere effettuata con cloruro, bromuro, ioduro, p-toluensolfonato eccetera di n-propile. Pu? essere condotta in diversi solventi appropriati, alcuni di essi essendo alcooli quali metanolo, etanolo, propanolo, metossietanolo eccetera. Come accettore di acido possono essere aggiunte basi, quali piridina, carbonato di sodio o di potassio oppure ossido di magnesio. A scopo illustrativo, ioduro di n-propile ? usato oon etanolo come solvente in presenza di carbonato di potassio anidro. L'N-n-propil-derivato (C) ? ottenuto in resa quantitativa.

La trasposizione della N-n-propil-norapocodeina pu? essere effettuata mediante trattamento con diversi acidi forti, quali i comuni acidi minerali, ad esempio gli acidi solforico o cloridrico, oppure con acidi solfonici come l'acido metansolfonico o l'acido p-toluensolfonico. L'acido metansolfonico usato sia come solvente, sia come reagente provvede un modo di procedere appropriato e pu? portare ad ottime rese del derivato apocodeina. L'intermedio secondo la presente invenzione, il composto D, pu? essere ottenuto con rese giungenti fino a 98%.

La demetilazione del composto D pu? essere effettuata con l?impiego di reagenti quali acido bromidrico acquoso al 48%, acido bromidrico in acido acetico, tricloruro o tribromuro di boro eccetera. Impiegando il tribromuro di boro si ottengono i risultati migliori, sia nelle rese pi? elevate (78%) sia nella qualit? del materiale. Il tri-

bromuro di boro pu? essere usato in diversi solventi, ma

sono preferiti il cloroformio, il clorobenzene od il cloru?

ro di metilene. La reazione richiede soltanto un breve

periodo di 15 a 60 minuti tra 0? e 20?C.

Lo stadio finale, quello di formazione di un ponte

metilenico tra i due ossidrili fenolici, pu? essere effet?

tuato con cloruro, bromuro o ioduro di metilene. Possono

essere usati solventi dipolari aprotici, quali dimetilformam-

mide, N-metilpirrolidone oppure dimetilsolfossido . Nell'e?

sempio seguente ? usato un procedimento di trasferimento

di fase, con bromuro di metilene in presenza di alcali

a. e con un sale d'ammonio quaternario come catalizzatore. od Il procedimento ? stato applicato per la prima volta ai

co a. catecoli da A.P. Bashall e J.F. Collins in Tetrahedron

Letters , No. 40, pp. 3489-3490 (1975). La reazione procede

intorno a 100?C ed ? completa entro due ore. Si ottiene

una resa di 80% del composto F desiderato. Come sale di

ammonio quaternario si possono usare bromuro di tetra-n-bu-

tilammonio, bromuro di benziltrimetilammonio oppure un

cloruro di metil-trialchilammonio misto del commercio,

conosciuto con il nome commerciale Adogen 464.

Negli esempi che seguono di preparazione dei compo?

sti C, D, E e F? tutte le temperature sono in gradi C (Cel?

sius) .

Composto C

Una miscela di 19,3 g (0,0678 moli) di norcodeina,

13,3 g di ioduro di n-propile (0,078 moli), 11,74 g (0,085

moli) di carbonato di potassio anidro e 150 mi di etanolo

al 95% ? agitata a ricadere per 25 ore. Si aggiunge acqua

(300 mi), la soluzione viene estratta con quattro porzioni

poi

(150 ml;/3 x 100 mi) di cloroformio e gli estratti sono

essiccati su solfato di magnesio anidro. L'evaporazione

a secco provvede 22,15 g (resa 100%) di N-n-propilnorcodei-

na sotto forma di un olio limpido, che d? soltanto una

macchia Rf-v?0,7 nella cromatografia in strato sottile (TLC)

(silice con CHC1 /CH 0H,10:1). ~cX 3 3 ' o?

Composto D c*3 N-n-propil-norcodeina (22,15 g; 0,0678 moli) viene

oo ? in disciolta mediante riscaldamento in 120 mi di acido metan-

solfonico e la miscela viene agitata in atmosfera di azoto

a 90-95? (temperatura interna) per un'ora. La soluzione

viene raffreddata e diluita con 320 mi di acqua,

poi neutralizzata con idrossido d'ammonio concentrato fino

a pH 11, sotto agitazione e raffreddamento. Precipita un

solido che viene filtrato, lavato con acqua ed essiccato

sotto vuoto a 40? fino a peso costante. Esso sinterizza

a 127?, poi fonde a circa 185?. TLC (silice con CH CI /CH

3 3

V*? ?? OH 20:1) mostra una macchia verde Rf 0,9. Si ottengono

>\f/ * 20,44 g (97,8% della teoria).

Ogni qualvolta un'aggiunta troppo rapida di ammoniaca provoca la precipitazione di olio, l'olio ? estratto

con cloroformio ed il cloroformio ? scosso con porzioni

successive di una soluzione di carbonato sodico fino a

scomparsa della totalit? del materiale di basso Rf che

si osserva sulla lastra di t.l.c. J1 cloridrato si forma quantitativamente mediante aggiunta di soluzione eterea

di cloruro di idrogeno ad una soluzione cloroformica della

base. Sinterizza a 203? e fonde a 215-22?,

Composto E

Una soluzione di 2,0 g (0,0058 moli) di cloridrato

di N-n-propilnorapocodeina in 15 mi di cloruro di metilene

viene aggiunta a gocce, in atmosfera di azoto, a 17,4 mi

di una soluzione 1 M di tribromuro di boro (0,00174 moli; do a tre equivalenti), agitata a 5?, per un periodo di 10 minuti. Si allontana il raffreddamento e si prosegue l'agitazione a 20? per un'ora. La soluzione viene decantata da una

piccola quantit? di catrame precipitato e si aggiungono

lentamente, agitando, 3,0 mi di metanolo. Dopo 15 minuti,

si aggiunge un eccesso di etere anidro finch? la precipitazione ? completa. La miscela ? tenuta a 0? per un'ora,

il precipitato viene filtrato ed essiccato sotto vuoto

fino a peso costante, ottenendosi bromidrato di N-n-propilnorapomorf ina (1,70 g; 78,0% della teoria) sotto forma

di un solido incoloro, fondente a 270? dopo sinterizzazione

a 260?. TLC su silice in CHC1 /CH OH 7:1 mostra una sola

3 3

macchia a Rf 0,7.

Composto F

Ad una miscela di 6,9 g (0,04 moli) di dibromometa-

no, 5 mi di acqua e 0,12 g di Adogen 464 (0,00026 moli),

agitata energicamente e scaldata a ricadere in atmosfera

di azoto, si aggiunge lentamente, lungo un periodo di 2

ore, una soluzione di 10,0 g (0,0265 moli) di bromidrato

di N-n-propilnorapomorfina in 12,5 mi di acqua e 7,4 g

di una soluzione al 50% di idrossido di sodio. Completata

l'aggiunta, la miscela di reazione viene agitata e scalda?

ta a ricadere per un'altra ora. Dopo raffreddamento si

aggiunge cloruro di metilene (10 mi), la soluzione viene

essiccata con solfato di magnesio ed adsorbita su una colon?

na di gel di silice. L'eluizione con cloruro di metilene

provvede il prodotto desiderato. Alla frazione principale

dell'eluente si aggiunge cloruro di idrogeno etereo, fino

a completamento della precipitazione. Per essiccazione

<JCOAABCC CASTIET SER?NA PI>-sotto vuoto, si ottengono 8,23 g (80,0% della teoria) di <S>A <p>...

cloridrato di metilendiossi-N-n-propilnorapomorf ina sotto

forma di un solido incoloro, p.f. 251-253?.

Esempio 3

Sintesi di (-)-8-n.itro~10,11-metilendiossi-N-n-pro-

pilnoraporf ina. HC1 (8-nitro-MDO-NPA).

MD0-NPA (80 mg) viene aggiunta in piccole porzio

ni ad acido nitrico al 60% (in volume) (10 mi), sotto agita?

zione. Dopo 15 minuti, si forma una soluzione limpida che

viene agitata per una notte. La miscela di reazione viene

neutralizzata con NaOH acquoso (4%, peso/volume) ed estrat?

ta con etere. L'estratto etereo viene lavato con acqua,

essiccato su CaSO , filtrato ed evaporato a secco. La base

4

libera ? convertita nel suo sale cloridrato mediante aggiun?

ta di cloruro di idrogeno etereo, ottenendosi 50 mg di

prodotto (55%), p.f. 225-229?C; M<+ >352, 351 (M<+ >- 1); 3?3

277 (323-NO ). L'analisi elementare provvede:

2

C, 100,3%, H, 102,8%; N, 100,1% dei valori previsti per

C H N 0 HC1.

20 20 2 4

Esempio 4

(-)-10,ll-eptiliden-2-diossi-N-n?propilnoraporfina .

HC1 (metil-pentil-MDO-NPA)

Una miscela di NPA (1,0 g) ed eptanone-2 (1,0 g)

viene trattata con P O (1,0 g) a 25?C e poi riscaldata

2 5

a 110?C per 2 ore. La miscela ? raffreddata e lasciata

<JC08CACSAICAETT 8 PAEARNI>-<SAp>... per una notte a temperatura ambiente. Il materiale solido

? aggiunto a soluzione di Na CO (10%; peso/volume), agita?

to ed estratto con etere. L'estratto etereo ? essiccato

su CaSO , filtrato ed evaporato a secco. Il materiale greg-4

gio ? cromatografato impiegando gel di silice ed una misce?

la etere:esano (1:2, volumi) come eluente, ottenendosi

300 mg di prodotto sotto forma di base (26%). La base libe

Claims (28)

RIVENDICAZIONI

1. Composto della formula

in cui ? alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, cicloalchile, cicloalchile sostituito, alchenile inferiore, alchenile inferiore sostituito, alchinile inferiore, alchinile inferiore sostituito, fenilalchile inferiore, fenilalchenile inferiore e fenilalchinile inferiore e R 2 e sono idrogeno, metile, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, cicloalchile , cicloalchile sostituito, alchenile inferiore, alchenile inferiore sostituito,

alchinile inferiore, alchinile inferiore sostituito, fenilalchile inferiore, fenilalchenile inferiore e fenilalchinile inferiore e suoi sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili.

2. (-)-10,11-metilendiossi-N-n-propilnoraporf ina e

suoi sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili .

3. Procedimento per inibire gli effetti di un attacco

epilettico mediante somministrazione per via orale di una

quantit? terapeuticamente efficace di un composto della

formula rappresentata nella rivendicazione 1.

4. Procedimento per la prevenzione ed il trattamento

di un'ulcera duodenale, comprendente la somministrazione

di una quantit? terapeuticamente efficace del composto

avente una formula rappresentata nella rivendicazione 1.

5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui

<JCOBAACCA ?I CSETT PRANAE1>-<S>A<p>... il composto ? somministrato per via orale.

6. Procedimento per la prevenzione ed il trattamento

di un'ulcera duodenale, comprendente la somministrazione

di una quantit? terapeuticamente efficace del composto

secondo la rivendicazione 2.

7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui

il composto ? somministrato per via orale.

8. Procedimento per provvedere una forma terapeutica

efficace per via orale di un composto aporfinico, che ha

due gruppi ossidrilici in posizioni adiacenti su un nucleo

aromatico e che ha un effetto terapeutico quando ? sommini?

strato per via sottocutanea o per via intraperitoneale,

detto procedimento comprendendo l'operazione di provvedere

detto composto di un diossi-gruppo un- ente a ponte det?

te posizioni, detto diossi-gruppo essendo caratterizzato

dal fatto che viene scisso in vivo in modo da provvedere

il composto aporfinico avente i due gruppi ossidrilici

adiacenti .

9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui

il composto aporfinico ha la struttura

cL c fi U c_> u <_a

in cui R^ ? alchile inferiore, alchile inferiore sostituite^

cicloalchile , alchenile inferiore, alchenile inferiore

sostituito, alchinile inferiore, alchinile inferiore sosti?

tuito, fenilalchile inferiore, fenilalchenile inferiore

e fenilalchinile inferiore e R ? idrogeno, ossidrile,

4

-0-R oppure -O-C-R , ove R ? metile ed alchile inferiore.

5 il 5 5

0

10. Procedimento per provvedere una forma terapeutica

mente efficace per via orale, di un composto dopammino-agonista che ha due gruppi ossidrilici in posizioni adiacenti

su un nucleo aromatico e che ha attivit? dopammino-agonista quando ? somministrato per via sottocutanea o per

via intraperitoneale, detto procedimento comprendendo l'operazione di provvedere in detto composto un diossi-gruppo

un-ente a ponte dette posizioni, detto diossi-gruppo essendo caraterizzato dal fatto che viene scisso in vivo in

modo da provvedere nel composto dopammino-agonista i due

gruppi ossidrilici adiacenti.

11. Procedimento secondo le rivendicazioni 8, 9 oppure

CrZ 10, in cui il diossi-gruppo ha la seguente struttura

oa

CO ?

i/i c_> in cui R^ e R^ sono idrogeno, metile, alchile inferiore, U alchile inferiore sostituito, cicloalchile , ciclo-alchile

sostituito, alchenile inferiore, alchenile inferiore sostituito, alchinile inferiore, alchenile inferiore sostituito,

fenilalchile inferiore, fenilalchenile inferiore e fenilalchinile inferiore.

12. Procedimento secondo le rivendicazioni 8, 9 o 10,

in cui il diossi-gruppo ha la seguente struttura:

0

13. Composto terapeutico efficace per via orale,prodotto mediante il procedimento secondo le rivendicazioni 8,

9, 10, 11 o 12,utile nel trattamento di turbe neurologiche

e psichiche e suoi sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili.

14. Composto terapeutico efficace per via orale,prodotto mediante il procedimento secondo le rivendicazioni 8,

9, 10, 11 o 12^ utile nella prevenzione e nel trattamento

delle ulcere duodenali e suoi sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili.

15. Dopammino-agonista efficace per via orale, prodotto mediante il procedimento secondo la rivendicazione 10.

16. Composto avente attivit? dopammino-agonista efficace per via orale e caratterizzato dal fatto che ha un nucleo aromatico con un diossi-gruppo un? ente a ponte due posizioni adiacenti sul nucleo ed ulteriormente caratterizzato dal fatto che detto diossi-gruppo viene scisso in

vivo per provvedere due gruppi ossidrilici adiacenti.

17. Composto secondo le rivendicazioni 14 o 15, in

cui il diossi-gruppo ha la seguente struttura

c0 in cui R e R sono idrogeno, metile, alchile inferiore,

2 3

alchile inferiore sostituito, cicloalchile , cicloalchile sostituito, alchenile inferiore, alchenile inferiore sostituito, alchinile inferiore, alchm ile inferiore sostituito,

fenilalchile inferiore, fenilalchenile inferiore e fenilalchinile inferiore.

18. Composto secondo le rivendicazioni 14 o 15, in

cui il diossi-gruppo ha la seguente struttura

0

CH

2

0

19. Composto terapeutico efficace per via orale avente

la seguente struttura

* ft in cui ? alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, cicloalchile, cicloalchile sostituito, alchenile infe <NiPtRAt&SitACAI>U^-A<Spi >riore, alchenile inferiore sostituito, alchinile inferiore,

alchinile inferiore sostituito, fenilalchile inferiore, fenilalchenile inferiore e fenilalchin?le inferiore, R^

e R sono idrogeno, metile, alchile inferiore, alchile

3

inferiore sostituito, cicloalchile, cicloalchile sostituito, alchenile inferiore, alchenile inferiore sostituito,

alchinile inferiore, alchinile inferiore sostituito, fenil

alchile inferiore, fenilalchenile inferiore e fenilalchi-

nile inferiore, R ? idrogeno, ossidrile, .-0-R e -O-C-R^

0

e R ? metile e alchile inferiore

20 Composto secondo le rivendicazioni 1, 2, 13, 14

15, 16, 17, 18 o 19 in un veicolo farmaceuticamente adatto.

21. Procedimento per la preparazione di un composto

avente la formula

od in cui R ? alchile con 1 a 6 atomi di carbonio che coni? UJ o. oa prende la N-demetilazione di codeina per formare norcodei-I/) na, 1 'alchilazione di norcodeina per formare 1 'N-alchil-de- c_> rivato, la trasposizione medicante acido forte per formare C_2

s la 10-metossi-ll-idrossi-N-alchil-norapomorfina, la demeti- va

lazione per formare la 10,11-diidrossi-N-alchi 1-norapomorf i-

na e la formazione del ponte 10,11-metilen-diossilico me?

diante reazione con alogenuro di metilene.

22. Procedimento per la preparazione di (-)-10,ll-metil-

endiossi-N-propilnorapomorfina , comprendente la N-demetila-

zione di codeina per formare norcodeina, 1 'alchilazione

della norcodeina per provvedere 1<1 >N-n-propil-derivato ,

la trasposizione mediante acido forte per formare la 10

-metossi-11-idrossi-N-n-propil-norapomorfina , la demetila-

zione per formare la 10,11-diidrossi-N-n-propilnorapomorfi-

na e la formazione del ponte 10,11-metilendiossilico median?

te reazione con alogenuro di metilene.

23. Composto prodotto mediante il procedimento secondo

le rivendicazioni 21 o 22.

24. Composto secondo la rivendicazione 20 in un veicolo

farmaceuticamente adatto.

[

25. Procedimento per la preparazione di composti tera-I

peutici efficaci per via orale, sostanzialmente quale qui

s

descritto con riferimento ad uno qualsiasi degli esempi.

t

26. Composti terapeutici efficaci per via orale sostan?

zialmente quali qui descritti con riferimento ad uno qual?

siasi degli esempi.

ira a.

27. Procedimento per la prevenzione ed il trattamento

di un'ulcera duodenale, che comprende la somministrazione

di una quantit? terapeuticamente efficace di un composto

avente la formula seguente:

in cui ? metile, alchile inferiore, alchile inferiore

sostituito, cicloalchile, cicloalchile sostituito, alche

nile inferiore, ?lchenile inferiore sostituito, alchinile

inferiore, alchinile inferiore sostituito, fenilalchile

inferiore, fenilalchenile inferiore e fenilalchinile inferiore.

28. Procedimento secondo la rivendicazione 27, in cui

? n-propile.

E2S INCARICO

tfj orfine.

Durata dell'effetto (min.)

I.P.

116 12

70 10

72 12

i aporfina (1 mg/kg oppure nea (S.C.) od intraperitola durata ? definita com

vit? locomotoria Locomozione

74,4 9,8

ND

86,1 22,3

composti aporfinici (R = r tutti i composti sono ssimo punteggio possibile nteggi di 4,4 _ 2,5%); e onteggi/ora). I dati sono osi di 1 e.5 mg/kg.

) per inibire l'attivit? tisticamente non signifiereotipa, il cui inizio ?

<? >'