IT8319993A1 - Composizioni farmaceutiche contenenti composti a scheletro flavanonico, procedimento per la preparazione di detti composti e nuovi composti ottenuti - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:
"COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CONTENENTI COMPOSTI A SCHELE-TRO FLAVANONICO, PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI DET TI COMPOSTI E NUOVI COMPOSTI OTTENUTI"
R I A S S U N T O
Composti a scheletro flavanonico aventi formula I
in cui R1 e R2, che possono essere uguali o diversi, rappresentano idrogeno, ossidrile, metossile, tiometile o un gruppo amminico eventualmente sostituito, sono dotati di attivit? espettorante, mucolitica, mucopoietica, coleretica ed ipolipeSi ? ora soprendentemente trovato che i composti di formula I, in cui R1 e R2 hanno il significato sopra specificato, sono dotati di esaltate attivit? espettoranti, mucolitiche e mucopoietiche e di interessanti propriet? coleretiche ed ipolipemizzanti .
Un ulteriore oggetto della presente invenzione ? inoltre costituito da un processo per la preparazione dei composti di formula I caratterizzato da una condensazione in ambiente alcalino del dimetil-triidrossiacetofenone con un?aldeide aromatica sostituita (schema I)
o dalla reazione di Friedel-Craf ts del 2, 4 , 6-triidrossi-1 , 3-dimetilbenzene con cloruri di acidi cinnamici meta-para o para sostituiti (schema II ) .
mizzante.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
La presenteinvenzione ha per oggetto nuove composizioni farmaceutiche utili nel trattamento di patologie broncopolmonari, epatiche e del metabolismo lipidico, contenenti, in qualit? di principio attivo, composti a scheletro flavanonico di formula generale I
in cui R1 e R2 che possono essere uguali o diversi, rappresentano idrogeno,ossidrile, metossile, tioraetile o gruppi am minici eventualmente sostituiti?
I composti I in cui sia R1 sia R2 rappresentano metossile oppure almeno uno di essi rappresenta tiometile o gruppi ammi nici eventualmente sostituiti, sono nuovi e sono essi stessi compresi nell'ambito dell'invenzione.
I composti di formula I in cui R1 e R2 rappresentano idrogeno o ossidrile, sono invece noti. Di questi composti noti non ? tuttavia mai stata descritta alcuna?attivit? farmacologi ca o terapeutica mentre ? noto che alcuni flavanoni, quali il farrerolo e l'eriodictiolo, di origine prevalentemente estrattiva e presenti in piccola quantit? in alcune piante della fa miglia delle Ericacee e delle Hydrophylaceae, sono dotate di attivit? espettorante e raucolitica.
Gli intermedi di queste sintesi sono delle sostanze note dalla letteratura ma le reazioni finora descritte non consentono l'applicazione su scala industriale e le rese non sono soddisfacenti da un punto di vista preparativo.
Il diraetil-triidrossi-acetofenone, prodotto base di tutte le sintesi dei flavanoni citati, ? stato preparato in accordo alla presente invenzione secondo lo schema seguente (schema III) :
Il floroglucinolo, per trattamento con ossicloruro di fosforo in dimetiliormamide e idrolisi acida successiva, fornisce in rese pressoch? quantitative la 2,4,6-triidrossi-1,3-benzodialdeide che per riduzione secondo Clemensen viene trasformata in 2,4,6-triidrossi-1,3-dimetilbenzene.
Il 2,4,6-triidrossi-1,3-dimetilbenzene viene convertito in triidrossi-dimetilacetofenone per condensazione dello stesso con acetonitrile in ambiente acido in presenza di zinco cloruro e idrolisi successiva dell?immina formatasi.
Alternativamente (schema IV) il 2,4,6-trinitro-1,3-dimetilbenzene viene ridotto con Fe in ambiente acido a 2,4,6-triam mino-1,3-dimetilbenzene che a sua volta per idrolisi in acidi viene convertito in 2,4,6-triidrossi-1,3-dimetilbenzene.
La trasformazione successiva in triidrossi-dimetil-acetofenone si ottiene con il procedimento sopra descritto.
La sintesi dei flavanoni finali avviene, come prima descritto per condensazione del triidrossidimetil-acetofenone con le aldeidi aromatiche in ambiente alcalino, ed in modo particolare operando in una miscela di pippridina/benzene o altri idrocarburi idonei quali toluene, xilene ecc., riscaldata a riflusso e dalla quale viene eliminata in continuo l'acqua che si genera nella condensazione stessa o in ambiente aieolico in presenza di idrossidi di sodio o di potassio utilizzando in questo caso come composti di partenza non i composti fendici ma i loro metileteri.
Nel caso in cui vengano impiegati i metileteri come intermedi di reazione i gruppi metilici vengono rimossi dal prodotto finale per riscaldamento del flavanone metilato in acido bromidrico o per trattamento dello stesso con tribromuro di boro in solventi clorurati operando a temperature comprese tra -5?C e 40?C.
Per quanto concerne la purificazione dei composti desiderati, nel caso in cui la condensazione venga effettuata in presenza di piperidina la miscela di reazione viene diluita con solventi non miscibili con acqua quali l'etile acetato o il metiletilchetone ecc. ed estratta con acidi minerali diluiti quali l'acido cloridrico o solforico, fosforico,ecc? fino a completa eliminazione della piperidina.
la fase organica di reazione viene evaporata sotto vuoto ed il residuo cristallizzato da solventi quali l'etile acetato, l'acetonitrile, l'acetone o alcoli puri o diluiti con acqua. Se la reazione viene effettuata in ambiente alcolico in presenza di idrossidi di sodio o di potassio il prodotto finale viene sempre recuperato per estrazi?ne con solventi non miscibili al mezzo di reazione, diluito con acqua, acidificato, e dopo evaporazione della fase organica, cristallizzato da opportuni solventi?
Qualora per l'ottenimento dei prodotti della presente invenzione si seg?isse lo schema di condensazione implicante la reazione di Friedel-Crafts condensando in questi casi il triidrossi-me taxilene con cloruri di acidi cinnammici sostituiti in presenza di cloruro di alluminio, i composti desiderati sono isolati seguendo procedimenti analoghi a'quelli descritti preceden temente?
I flavanoni ottenuti attraverso queste sintesi sono molecole dotate di attivit? espettorante e mucolitica paragonabile a quella dei pi? noti farmaci utilizzati in questo settore terapeutico ma caratterizzati da una minore tossicit? e maggiore tollerabilit?.
Gli stessi composti controllati come coleretici e come ipolipemizzanti in confronto a note sostanze attive hanno dimostrato accanto ad una perfetta tollerabilit? un?attivit? estremamente interessante.
L'attivit? espettorante ? stata valutata con il metodo di Nawatarih (Kagoshima Daig?ku Igaku Zasshi 27, 561, 1976) alla fluo resceina secondo il quale si determina nel topo da esperimento lo incremento di colorante escreto nel liquido bronchiale: si ? valu tata l'attivit? di 6,8-dimetil-5,7,3',4'-tetraidrossi-flavanone in confronto a quella di bromexina cloridrato come standard di riferimento? I risultati, riportati in Tabella 1, sono espressi in ED50 (dose capace di incrementare del 50% la escrezione del colorante).
Dai valori sopra riportati e dai dati di -tossicit? acuta (DL ) dopo somministrazione orale nel topo (riportati di seguito), risulta evidente come il ?6,8-dimetil-5,7?3'?4'-tetraidrossiflavanone sia dotato di un indice terapeutico nettamente pi? favorevole di quello della bromexina.
L'attivit? espettorante ? stata anche controllata secondo il metodo di Perry e Boyd (J.Pharmacol.Exp.Ther.7, 580, 1941) nel., quale si determina nel coniglio la quantit? diretta di espettorato. Il
ha dimostrato una ED50 di 200 mg/kg/os.
L'attivit? coleretica ? stata determinata nel ratto misurando sia il flusso biliare che l'escrezione dei colati, in confronto a catechina.
Il 6,8-dimetil-5,7?3',4'-triidrossi-flavanone ha fornito i seguenti dati riportati in Tabella 2.
L'attivit? ipolipemizzante ? stata valutata in differenti test nei quali sono state determinate le variazioni di colesterolo, trigliceridi, ??FA (acidi grassi non esterificati) e le varie/frazioni lipoproteiche?
Nella Tabella 3 ? riportato l'effetto del 6,8-dimetil-5, 7,4,-triidrossiflavanone e dell'acido nicotinico nell'iperlipemia da olio di oliva nel ratto a digiuno da 16 ore.
Le sostanze sotto test sono state somministrate per via ora le due ore prima del carico lipidico e la iperlipemia ? sta ta indotta somministrando per via orale 20 ml/kg di olio di oliva.
Il sacrificio ? avvenuto tre ore dopo la somministrazione dell'olio.
Per tutte le attivit? esaminate i prodotti presentano -una linearit? di risposta dose/effetto. Anche dosi elevate e somministrate ripetutamente non provocano effetti collaterali di ri lievo a livello di organi ed apparati. La dose terapeutica da utilizzare in campo clinico ? di circa 1004 1000 mg/die per via orale o rettale somministrabile agevolmente in forme farmaceutiche solide o liquide, capsule, compresse, confetti, sci roppi, supposte ecc.
Gli esempi pi? sotto riportati chiariscono in ogni aspetto i risultati oggetto della presente invenzione.
PREPARAZIONE 1
a) Sintesi di 2,4,6-triamino-1,3-dimetilbenzene solfato
560 Grammi (2,32 moli) di 1,3-dimetil-2,4,6-trinitrobenzene vengono sospesi in 1,51 di etanolo acquoso e sotto agitazione addizionati di 1,070 kg (19,1 moli) di Fe in polvere. La miscela di reazione viene riscaldata all'ebollizione e sempre sotto agitazione addizionata in un tempo di circa 3 ore di 0,061 di acido cloridrico concentrato; il riscaldamento viene mantenuto per altre tre ore, quindi la sospensione viene filtrata per eliminare l'ossido di ferro e materiali di polimerizzazione.
Il filtrato dopo raffreddamento a 20?C viene trattato con 0,7 kg di acido solforico concentrato. Dopo riposo per una notte in frigorifero della soluzione acida cristallizzano 0,65 kg di 2,4,6-triamino-1,3-dimetilbenzene solfato avente un grado di purezza del 90% utilizzabile per i passaggi successivi della sin tesi.
b) Sintesi di 2,4,6-triidrossi-1,3-dimetilbenzene: 0,65 kg di 2,4,6-triamino-1 ,3-dimetil-benzene solfato vengono sciolti in 6,5 1 di una soluzione tampone di cloruro di potassio/acido cloridrico 0,2 N. La miscela di reazione viene riscaldata a debole riflusso per 48 ore in atmosfera di azoto; a reazione completa si raffredda il tutto e si estrae per tre volte con 31 per volta di etile acetato. La fase organica viene disidratata su sodio solfato anidro e quindi evaporata sotto vuoto ad una temperatura di 50?C fino a circa 0,61, Questo concentrato fornisce per cristallizzazione da benzene 0,21kg di 2,4,6-triidrossi-1,3-dimetilbenzene avente le caratteristiche chimico-fisiche seguenti:
PREPARAZIONE 2
a) Sintesi di 2,4,6-triidrossi-1,3-dimetilbenzene
0,6 Kg di floroglucina vengono sciolti in 1,41 di diossano ed addizionati lentamente e sotto energica agitazione di una miscela contenente 0,81 di ?,?-dimetil-formamide e 0,961 di ossicloruro di fosforo. Terminata Raggiunta del reagente la reazione si mantiene a 40?C per 12 ore continuando ^agitazione e quindi il tutto si versa su kg 10 di ghiaccio frantumato.
Si lascia a se la soluzione ottenuta per 24 ore in modo da permettere la cristallizzazione della 2,4,6-triidrossi-1,3-benzen-dialdeide, la massa cristallina viene filtrata e ricriatal. lizzata da etile acetato; si ottengono 0,61 kg di prodotto aven
^ b) 0,61 Kg di 2,4,6-triidrossibenzendialdeide vengono posti in un recipiente munito di agitatore e gocciolatone e addizionati dell'amalgama di zinco ottenuto secondo le normali procedure, a partire da 3 kg di Zn e 0,6 kg di HgClg. Alla sospensione si aggiungono sotto energica agitazione e lentamente 1,51 di acido cloridrico concentrato. La temperatura di reazione ? di 80?C. Dopo due ore la massa di reazione viene raffreddata e filtrata. La soluzione acquosa contenente il prodotto viene estratta per tre volte con 1 l di etile acetato. Gli estratti organici riuniti vengono concentrati sotto vuoto a secchezza? Il residuo ? di 0,52 kg che viene sciolto in 0,4501 di aceto nitrile e 3,51 di etere etilico. A soluzione completa vengono aggiunti In un tempo di circa tre ore 0,5kg di acido cloridrico e il tutto viene lasciato a s? per 48 ore.
Si ha formazione di un abbondante precipitato che viene separato per decantazione e dopo diluizione con 41 di acqua ri scaldato a 100?C per 5 ore.
Dopo raffreddamento della soluzione e filtra zione si ottengono 0,46 kg di 2,4,6-triidrossi-3,5-dimetil-acetofenone grezzo che viene ricristallizzato da etile acetato fornendo 0,42 kg di 2,4,6-triidrossi-3, 5-dimetil-acetofenone puro.
ESEMPIO 1
6,8-Dimetil-5,7t3l ,4*-tetraidro3ai-flavanone (cyrtominetina)
a) Sintesi di 2,4,6-triidrossi-3,5-dimetil-acetofenone 0,21 Kg di 2,4,6-triidrossi-1,3-dimetil-benzene preparato secondo la preparazione 1 o 2, vengono sciolti in 10 volumi di una miscela costituita da 2 parti di acetonitrile e 8 parti di etere etilico, A questa soluzione vengono addizionati 0,09 kg di cloruro di zinco e 0,2 kg di acido cloridrico gassoso mantenendo la temperatura ad un valore compreso fra 0?C e 10?C, la miscela di reazione viene lasciata a se per tre giorni a temperatura ambiente; si separa per decantazione il solido formatosi che ancora umido di solvente viene sospeso in 2,5 1 di acqua, ed ? quindi riscaldato a ricadere per 5 ore controllando che la temperatura interna sia superiore a 90?C, Per raffreddamento della soluzione acquosa si ottengono per filtrazione 0,19 kg di 2,4,6-triidrossi?3,5-dimetil-acetofenone.
Il prodotto ottenuto viene cristallizzato da etile acetato fornendo 0,175 kg di 2,4,6-triidrossi-3,5-dimetilacetofenone puro avente un punto di fusione di 218?C, M+ a ra/z 196?
b) Sintesi di 6,8-dimetil-5t7,3',4f-tetraidrossiflavanone
0,13 Kg di 2,4,6?triidrossi?3,5~dimetil?acetofenone vengono sciolti in 1,31 di una miscela costituita da una parte di piperidina e da una parte di benzene; a questa soluzione riscaldata a debole riflusso vengono addizionati a piccole porzioni 0,082 kg di 3,4-diidrossibenzaldeide mantenendo poi il tutto all*ebollizione per 24 ore, la reazione ? effettuata in un apparato che consenta l'eliminazi?iie dell'acqua che si forma nella condensazione, A condensazione completa si elimina per distillazione sotto vuoto il benzene e si versa la miscela di reazione in 41 di una soluzione acquosa di acido cloridrico raffreddata a 0?C; la fase acquosa acida (pH 3,5) viene estratta per 3 volte con 11 di etile acetato; le fasi organiche riunite sono disidratate su sodio solfato anidro e concentrate sotto vuoto fino a 0,51?
Per cristallizzazione si ottengono 0,12 kg di 6,8-dimetil-5,7,3',4*-tetraidrossi-flavanone praticamente puro avente le caratteristiche chimico-fisiche spettroscopiche seguenti.
ESEMPIO 2
6, 8-Dimetil-5,6-diidrossi-4t-tiometil-flavanone
0,13 Kg di 2,4,6-triidrossi-3,5-dimetil-acetofenone, preparato come nell*Esempio 1a), vengono mescolati con 0,09 kg di 4-metilmereaptobenzaldeide e disciolto in 0,61 di una miscela di piperidina/benzene in rapporto 1:2, il tutto viene riscaldato in un apparato che consenta l'eliininazione dell'ac qua a debole riflusso per 5 ore,
A condensazione completa si elimina sotto vuoto il benzene ed il residuo ? versato in 21 di acido cloridrico diluito; si estrae la fase acquosa acida per tre volte con 0,51 di etile acetato?
Le fasi organiche riunite dopo disidratazione su sodio solfato vengono concentrate sotto vuoto fino a secchezza ed il residuo viene cristallizzato da 2 volumi p/v di acetonitrile?
Si ottengono dopo filtrazione ed essiccamento 0,1 kg di 6,e-diinetil-5,7-diidrossi-4 -tiometil-flavanone avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche e spettroscopiche.
ESEMPIO 3
Sintesi di 6,8-dinietil-5,7,4*-lriidrossi-3t-metossi-flavanone
0,1 Kg di 2,4,6-tridrossi-3,5-dimetil-acetofenone preparato come nell'esempio 1a) vengono mescolati con kg 0,073 di vanillina ed il tutto disciolto in 21 di una miscela di benzene/piperidina in rapporto 1:1 e riscaldato a debole ri flusso per 24 ore, A condensazione completa la soluzione vie ne diluita con 21 di etile acetato e lavata con acido d ori drico acquoso fino a eliminazione della piperidina.
Per concentrazione della fase organica e cristallizzazio ne del residuo da acetone si ottengono 0,95 kg di 6,8-dimetil-5,7,4'-triidrossi-3'-metossi-flavanone avente le caratte ristiche seguenti:
ESEMPIO 4
Sintesi di 6,8-dimetil-5,7-diidrossi-4'-(dimetilamino)-flavanone
0,1 Kg di 2,4,6-triidrossi-3,5-?imetil-acetofenone preparato come nellTesempio 1a) vengono mescolati con kg 0,071 di p-dimetilamino-benzaldeide e il tutto discioltoin 21 di una miscela di piperidina benzolo in rapporto 1:2 e riscaldato a debole riflusso per 8 ore in un apparato che consenta l?eliminazione dell'acqua. A condensazione completa la miscela di reazione si raffredda e si lascia a s? a temperatura ambiente per 12 ore. Cristallizzano 0,85 kg di prodotto che viene ricristallizzato da 1,21 di metiletilchetone.
Si ottengono dopo filtrazione ed essiccamento 0,8 kg di 6,8-dimeti1-5,7-diidrossi-4 f-(dimetilamino)-flavanone avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche e spettroscopiche.
ESEMPIO 5
Preparazione di uno sciroppo contenente come principio attivo il 6,8-dimetil-5,7,3',4'-tetraidrossi~flavanone.
Ogni 100 mi contengono:
ESEMPIO 6
Preparazione di capsule contenenti 6, 8-dimetil--5,7,3' ,4,-tetraidrossi-f lavanone .
ESEMPIO 7
Preparazione di supposte contenenti 6,8-dimetil-5,7,3',4,-tetraidro ssi-flavanone.
Ogni supposta da 1,5 g contiene:
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI1, Composizioni farmaceutiche ad attivit? mucoregolatrice, coleretica e ipolipemizzante contenenti come principio attivo composti di formula Iin cui R1 e R2, che possono essere uguali o diversi, rappresentano idrogeno, ossidrile, metossile, tiometile, o un gruppo animinico sostituito,2, Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 atte alla somministrazione orale, parenterale, rettale o inalatoria sotto forma di capsule, compresse, confetti, fiale, supposte, aerosols.3. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1 o 2 caratterizzate dal fatto che contengono da 100 a 1000 mg dei composti di formula I ed opportuni eccipienti.4 Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-3, contenenti come principio attivo 6,8-dimetil-5,7,3',4'-tetraidrossi-flavanone ?5. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-3, contenenti come principio attivo 6,8-dimetil-5,7,4?-triidrossiflavanone.6. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-3, contenenti come principio attivo 6,8-dimetil-5,7-diidrossi-4*-tiometi1-flavanone .7. Come nuovi composti, composti di formula Iin cui sia R1sia R2 ppresentano metossile oppure almeno uno di essi rappresenta tiometile o un gruppo ammainico eventualmente sostituito, mentre l?altro rappresenta idrogeno?8. Come nuovo composto secondo la rivendicazione 7, il 6,8-dimetil-5,7-diidrossi-3, ,4*-dimetossi-fiaVanone.9 Come nuovo composto secondo la rivendicazione 7, il 6,8-dimetil-5,7-diidrossi-4l-me tossi-flavanone?10. Come nuovo composto secondo la rivendicazione 7, il 6,8-dimeti1-5 17-diidrossi-4,-tiometi1-flavanone .11. Come nuovo composto secondo la rivendicazione 7, i 16,8-dimeti1-5 ,7-diidrossi-4'-ammj.no-flavanone.12 Procedimento per la preparazione dei composti di formula I caratterizzato dal fatto che il 2,4,6-triidrossi-3,5-dimetil-acetofenone ? fatto reagire con un'aldeide aromatica di formula IIin cui R1 e R2 hanno i significati precisati nella rivendicazione 1, in ambiente alcalino.13. Procedimento secondo la rivendicazione 12 caratterizzato dal fatto che si opera in un solvente costituito da una miscela piperidina/benzene o altri idrocarburi aromatici, allontanando azeotropicamente l'acqua di reazione?14. Procedimento per la preparazione dei composti di formula I in cui R1 e R2 hanno il significato di idrogeno, ossidrile o me? tossile caratterizzato dal fatto che il 2,4,6-trimetossi-3,5-dimetilacetofenone ? fatto reagire con aldeidi aromatiche di formula II in cui R1 e R2 hanno il significato di idrogeno o metossile in solventi alcolici ed in presenza di idrossidi di metalli alcalini?15 Procedimento per la preparazione dei composti di formula I caratterizzato dal fatto che 2,4,6-triidrossi-1,3-dimetil-benzene ? fatto reagire con cloruri di acidi cinnammici di formula IIIin cui R1 e R2hanno i significati sopra esposti, in presenza di catalizzatori di Friedel-Crafts quali16. Procedimento per la preparazione di 2,4,6-triidrossi-3,5-dimetilacetofenone caratterizzato dal fatto che il 2,4,6-triidro?3 si-1,3-dimetilbenzene , preparato per riduzione secondo Clemmensen della 2,4,6-triidrossi-1,3-benzen dialdeide, ? condensato in acetonitrile in ambiente acido e in presenza di cloruro di zinco.17. Procedimento per la preparazione di 2,4,6-triidrossi-3,5-dimetil-acetofenone secondo la rivendicazione 16 caratterizzato dal fatto che il 2,4,6-triidrossi-1,3-dimetilbenzene ? preparato per idrolisi acida dal 2,4,6-triammino-dimetirbenzene, a sua volta ottenuto per riduzione del 2,4,6-trinitro-1,3-dimetilbenzene.
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