IT8322813A1 - Nuovo chemioterapico delle vie urinarie - Google Patents

Description

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE

e i suoi sali con acidi farmaceuticamente accettabili.

L'acido pipemidico, o acido 8-etil-5-oxo-5,8-diidro-2-(1-piperazinil )pirido/2 ,3-d/pir imidin- 6-carboss ilico , ? dotato di un ampio spettro di attivit? antibatterica e di caratteristiche farmacocin etiche (escrezione in forma attiva a livello dell'emuntorio renale) che ne fanno un ottimo agente antibatterico delle vie urinarie.

Si ? ora sorprendentemente trovato, e costituisce l'oggetto della presente invenzione, che il composto di formula I (d'ora in poi indicato per brevit? con la sigla MR 022) presenta un'attivit? antibatterica nei confronti dei batteri Gram-positivi nettamente superiore a quella dell'acido pipemidico, e un'attivit? verso i batteri Gram-negativi praticamente sovrapponibile a quella di quest'ultimo. MR 022 potr? perci? essere utilizzato con successo come agente antibatterico delle vie urinarie, dotato di un ampio spettro di attivit?.

Il composto dell'invenzione ? preparato per reazione tra l'idrazide dell'acido tritil-pipemidico e 4-nitro-furanaldeide in solventi inerti e in presenza di acidi, operando preferibilmente alla temperatura di riflusso. Al termine della rea zione , il gruppo tritile ? sbloccato per trattamento con HC1 in acqua/diossano.

Il seguente esempio illustra il procedimento di preparazione di MR 022, senza tuttavia avere carattere limitativo.

ESEMPIO

METODO DI PREPARAZIONE

In un pallone da 200 mi si pongono: 4 g di idrazide dell'aci^ do trit?lpipemidico , 1,2 g di 4-nitro-furanaldeide , 100 mi di tetracloruro di carbonio e 1 g di acido p-toluensolfonico .

Si manda a ricadere per 1 ora: si forma un precipitato giallo. Si evapora a secchezza, si riprende il residuo con diclorometano e si lava con una soluzione di NaHCO3. Dopo evaporazione del solvente, si cristallizza il residuo da diclorometano ed ete re etilico. Si ottengono cos? 4,3 g di triti1-pipemidoi 1idrazone della 4-nitro-furanaldeide, che vengono posti in un pallone da 200 mi contenente:

40 mi di diossano, 30 mi di acqua, 10 mi di HC1 conc.

Si lascia 1.ora sotto agitazione in bagnomaria a 80?C. Si filtra quindi il solido indisciolto, si elimina il diossano sotto vuoto, si diluisce con acqua e si porta a pH .14 con.Na CO , Si filtra il solido e lo si lava con acetone e diclorometano . Si

Verranno ora illustrate le propriet? farmacologiche del composto in oggetto.

ATTIVIT?' ANTIBATTERICA "IN VITRO"

L'attivit? antibatterica "in vitro" di MR 022 ? stata valutata verso 22 ceppi di diverse specie batteriche Gram-positive e Gram-negative di recente isolamento clinico, mediante la determinazione della minima concentrazione inibente (M.I.C.), ossia della pi? bassa.concentrazione della sostanza capace di inibire la moltiplicazione batterica.

Per tale sperimentazione sono stati impiegati i seguenti ceppi batterici:

- Staphy1GCOCCUS aureus

- Streptococcus faecalis (due ceppi)

- Streptococcus epidermidis (due ceppi)

- Micrococcus luteus

Come terreno di coltura ? stato adoperato il Phenol Red Broth Base a cui era stato aggiunto lo 0 ,5% di glucosio.

MR 022 e acido pipemidico, a concentrazioni equimolari, venivano sciolti come indicato di seguito:

di mo

La soluzione madre (1000 mcg/ml come acido pipemidico) veniva diluita in brodo, dopo di che venivano eseguite delle diluizioni al raddoppio fino,ad ottenere? le concentrazioni--finali di:

100 - 50 - 25 - 12,5 - 6,25 - 3,12 - 1,56 - 0,78 mcg/ml di brodo.

Le differenti concentrazioni delle molecole in esame venivano quindi distribuite in piastre per microtitolaz ione a 96 cellette nella quantit? di 0,25 mi per celletta.

La semina dei batteri veniva quindi praticata per mezzo di un. "multi-point inoculator" con una brodocoltura, di 18 pre. . di sviluppo di ciascun ceppo in esame. Con tale metodo l'inoculo batterico, per punto, ? pari a circa 10 unit? formanti colonie (UFC).

La lettura dei risultati veniva effettuata dopo permanenza delle piastre a 37?C per 18 ore .

I risultati riportati nella Tabella seguente evidenziano come MR C22 sia nettamente pi? attivo dell'acido pipemidico verso i batteri Gram-positivi, mentre ha un'azione a lui com-parabile nei confronti dei batteri Gram-negativi.

e suoi sali con acidi farmaceuticamente accettabili.

2. Procedimento per la preparazione del composto di formula I, caratterizzato dal fatto che la triti1idr azide dell'acido pipemidico viene fatta reagire con 4-nitro-f uranaldeide , e il tritilp ipemidoil idrazone cos? ottenuto viene poi idrolizzato in ambiente acido.

3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che si opera in solventi organici inerti.

4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che si opera in tetracloruro di carbonio.

5. Composizioni farmaceutiche ad attivit? antibatterica con tenenti come principio attivo il composto della rivendicazione 1 o suoi sali.

6. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 5, in forma di capsule, compresse, confetti, soluzioni, fiale.