IT8323005A1 - Procedimento per la preparazione di 2-idrossi-5- { l-idrossi-2-[ (4-fenil-2-butil)ammino]etil} benzammide - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
dell'invenzione industriale avente per titolo:
"Procedimento per la preparazione di 2-idrossi-5- | l-idrossi-2- (4 fenil-2-butil)ammino etil benzammide
RIASSUNTO
Per la preparazione di labetalolo, ossia 2-idrossi-5- l-idrossi-2- (4-fenil-2-butil) ammino^7etil^ benzammide, utile in particolare come antiipertensivo, si effettua la bromurazione diretta di 5-acetilsalicilammide, e Talchilezione del bromochetone risultante con l-fenil-3-ammino butano,dopo diche siporta a reagire con sodio boroidruro.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda la preparazione di 2-idrossi-5- lidrossi-2- 4-fenil-2-butil)ammino]etil benzammide noto anche sotto la denominazione dilabetalolo,avente formula distruttura;
Il labetalolo ? un importante principio attivo farmaceutico dotato di attivit? sia 06 chej?> bloccante dei recettori adrenergici e grazie a queste attivit? combinate in una sola molecola costituisce una importante innovazione nel trattamento dell'ipertensione.
Sono descritti in letteratura numerosi tipi di sintesi del labetalolo: Gold, E.H. e Chang, W. (Lunts, L.H.C. e Collin, D.T., domanda di -brevetto tedesca No. 2032642 e Brevetto Europeo No. 9702) che possono essere riassunti come:
- Ammonolisi di metiI-2-idrossi-5- -idrossi-2- ?(l-metil-3-fenil-propil) benziiamminoj etil^ benzoato e successiva idrogenazione catalitica per debenzilare il gruppo amminico.
- Ammonolisi di metil-2-idrossi-5-[^N-benzil-N-(-l-metil-3-fenil propil)glicifj benzoato e successiva idrogenazione catalitica per contempocontamporanea riduzione del guppo chetonico e debenzilazione del gruppo amminico.
- Alchilazione del 4-idrossi-3-carbamoil-fenacilbromuro con N-(l-metil-3-fenil propil) fenil-metilammina e successiva idrogenazione catalitica per debenzilare il gruppo amminico.
- Alchilazione del 4-benzilossi-3-carbamoil-fenacilbromuro con N-Q-metil-3-fenil propil) fenil-metilammina e successiva idrogenazione catalitica per contemporanea debenzilazione dei gruppi amminico e fenolico.
- Alchilazione catalitica riduttiva della 5-(N,N-dibenzil-glicil)salicilammide in presenza di 4-fenil-2-butanone.
- Condensazione ad azametino della 2-idrossi-5-(2-ammino-l-idrossietil)benzammide con 4-fenil-2-butanone e successiva riduzione mediante idrogenazione catalitica.
Come si pu? agevolmente osservare, si tratta di sintesidelicate che comportano uno stadio diprotezione deU'l-fenil-3-ammino butano o della 5-acetilsalicilammide o di entrambi. Tale stadio di protezione infatti, oltre ad aumentare la durata e la complessit? della sintesi, rende altres? necessario un successivo processo di idrogenazione catalitica, processo i cui problemi ed inconvenienti industriali, (sia come costo dei catalizzatori che come natura degli impianti da utilizzare)sono ben notied evidenti.
Un altro problema intr?nsecamente connesso alla molecola dellabetalolo ? l'esistenza di quattro possibili stereoisomeri, ossia (RR), (SR), (RS) ed (SS), aventi attivit? differenti nel blocco dei recettori e .Tra questi? noto che l'isomero RR ? l'isomero pi? potente come attivit?^) bloccante, mentre l'isomero SR ? il principale responsabile dell'attivit? bloccante deirecettori?6 .
La realizzazione diforme dilabetalolo aventiun rapporto prestabilito di determinatiisomeri,in particolare degliisomeri RR ed SR,? stata finora possibile solo ricorrendo a uno deiprocessisopra menzionaticon irelativiinconvenienti.
Scopo principale della presente invenzione ? quindiquello direalizzare un procedimento per la preparazione dilabetalolo diformula (I)con il quale siovviiagliinconvenientie problemisopra brevemente accennati.
Un altro scopo altrettanto importante della presente invenzione ? quello difornire un procedimento per la preparazione dilabetalolo nel quale gli isomeri RR ed SR siano presenti in rapportiprestabiliti, in particolare nelrapporto 50/5D.
Infatti con un prodotto in cui nelrapporto 50/50 sono rappresentati solo gliisomeriRR ed SR sipu? pervenire ad una forma farmaceutica cIJ e?? bloccante pi? attiva e pertanto utilizzabile a dosaggipi? bassi, con tuttiglievidentivantaggi.
Tali scopi vengono conseguiti con il procedimento della presente invenzione per la sintesidi2-idrossi-5- l-idrossi-2- (4-fenil-2-butil)-amminq 7etilj benzammide diformula (I)caratterizzato daglistadidi: a) bromurazione diretta di 5-acetilsalicilammide, con introduzione del bromo in posizione ? algruppo chetonico;
b) alchilazione del 4-idrossi-3-carbamoil-fenacil bromuro risultante con l-fenil-3-amminobutano;
c) reazione della 2-idrossi-5-[ N-(l-metil-3-fenilpropil)ammino.7-acetil benzammide risultante con boroidruro di metallo alcalino, preferibilmente sodio,con ottenimento delprodotto (I)desiderato. Il procedimento secondo l'invenzione pu? quindi riassumersi nello schema seguente:
Nel procedimento sopra definito la bromurazione diretta della 5-acetilsalicilammide viene effettuata preferibilmente in cloruro di metilene e portando la miscela a ricadere fino a completamento della reazione.
A sua volta la fase dialchilazione delbromochetone viene condotta a bassa temperatura non superiore a 10?C,ed in un solvente alcoolico, quale etanolo,o clorurato.
Se Io stadio dialchilazione viene condotto a partire da (R)-(-)-l-fenil-3-amminobutano si ottiene un intermedio, ossia (R)-(+)-2-idrossi-5-N-(l-metil-3-fenilpropil)amm inq_/acetil^ benzammide che a sua volta, portato a reagire con sodio boroiduro, fornisce una miscela di isomeri(RR) ed (5R),in particolare nelrapporto 50/50.
L'importanza di quest'ultimo risultato ed aspetto della presente invenzione ? diper s? evidente ed ? gi? stata commentata.
Nella sintesi secondo l'invenzione, pertanto, viene realizzata la bromurazione diretta della 5-acetilsalicilammide,con introduzione del bromo in algruppo chetonico senza che siverifichiun'apprezzabile bromurazione nell'anello e senza dover procedere alla protezione del gruppo fenolico. L'alchilazione delbromochetone viene poirealizzata utilizzando l'l-fenil-3-amminobutano, operando quindi sull'ammina primaria non protetta, a differenza diquanto ? descritto in tutta la letteratura riferentesiallabetalolo. E'importante a questo proposito far rilevare che nelle condizionioperative della presente invenzione non si-nota mai la formazione di prodotti derivanti dalla doppia alchilazione dell'ammina.
Se il processo di alchilazione non viene attentamente controllato il prodotto principale della reazione ? un dimero che mostra la sotto indicata struttura, confermata dalle propriet? chimico-fisiche (NMR, MS, IR,analisielementale)
Vengono ora forniti alcuni esempi che illustrano l'invenziane senza costituirne una indebita limitazione.
ESEMPIO
a) 4-idrossi-3-carbamoil-fenacilbromuro
In un pallone da 2 litri munito diagitatore, refrigerante a ricadere, imbuto gocciolatore e termometro si caricano mi 950 di cloruro di metilene e g 50 (0,279 moli)di5-acetilsalicilammide.
La sospensione viene portata a ricadere. Si inizia a gocciolare una soluzione ottenuta da g.44,4 (0,278 moli) dibromo e mi65 dicloruro di metilene, mantenendo la miscela a ricadere, neltempo dicirca 60 minuti.
Terminata l'aggiunta delbromo simantiene la miscela a ricadere per altri30 minuti.
La sospensione viene raffreddata a 20?C e quindifiltrata.
Ilsolido bianco cristallino ??ene quindilavato con cloruro dimetilene, poicon etanolo e quindicon acqua.
Siessicca a 50?C sotto un vuotoresiduo di20 mmHg.
Siottengono g70 (resa 97,2%),con punto difusione di206?C (dee.) Ilprodotto pu?esserericristallizzato da alcooletilico.
Lo spettro NMR (in D --DMSO)mostra bande a 4,992H (s),7,16
IH (d,j=4 p.p.m.), 8,232H (d,d,j=1-4 p.p.m.), 8,26 IH (s all., scompare per deuterazione),8,76 IH (d,j=1 p.p.m.),8,80 IH (s all., scompare perdeuterazione).
Per cromatografia in strato sottile (TLC su gel di silice -eluente :benzene/etile acetato/N-esano/isopropanolo 30/20/20/5 v/v) si evidenzia la macchia principale che ha lo stesso Rf (0,45) di un campione standard.
b) 2-idrossi-5-^?N-(l-metil-3-fenilpropil)ammino7-acetil? benzammide cloridrato
In un pallone da due litrimunito diagitatore e termometro,sicaricano 1000 midialcooletilico e 300 g dil-fenil-3-amminobutano al 98% (1,970 moli).
La soluzione viene raffreddata a 0?C.
Si caricano poi 100 g (0,387 moli)di4-idrossi-3-carbamoilfenacilbromuro, mantenendo la temperatura a 0/5?C,neltempo diquattro ore. La soluzione di reazione viene quindi mantenuta sotto agitazione a 0/5?C per una notte.
Si aggiungono 100 mi di acido cloridrico concentrato, si lascia cristallizzare ilprodotto sotto agitazione.
Il precipitato bianco cristallino viene separato per filtrazione, lavato con alcoole seccato a 5Q<n>C sotto un vuoto residuo di20 mmHg.
Si ottengono g 120 diprodotto secco (resa:85,3%)con punto difusione di 220-222<D>C.
Alcalinizzando le acque madridireazione siricupera ilfenilamminobutano non reagito.
20/1 v/v)sievidenzia la macchia principale che ha lo stesso Rf (0,36) diun campione standard.
c) 2-idrossi-5- l-idrossi-2- (4-fenil-2-butil)ammino]7etil' benzammide
In un pallone da due litrimunito diagitatore e termometro sicaricano, a temperatura ambiente, 1200 mi di acqua, 200 mi di sodio idrato soluzione al 30% (2 moli) e 350 g (0,96 moli) di2-idrossi-5- N-(lmetil-3-fenilpropil)amminoJ7acetilJ benzammide cloridrato
La miscela viene mantenuta in agitazione fino a completa dissoluzione dell'intermedio direazione.
Si caricano quindi a porzioni, in circa quattro ore, 30 g di sodio boroidruro al 95% (0,75 moli). Terminata raggiunta del riducente si lascia sotto agitazione,sempre a temperatura ambiente,per una notte, avendo comunque cura dicontrollare perTLC la fine della reazione (eluente:cloroformio/metanolo/ammoniaca 75/25/2,5 v/v).
La soluzione viene decolorata con carbone.
Si precipita il labetalolo base con acido acetica diluito fina al pH isoelettrico (10,5).
5i filtra ilprecipitato bianco ottenuto,silava con acqua distillata fino a pH neutro e sisecca a 60?C sotto un vuoto residuo di20 mmHg.
Siottengono 270 g diprodotto secco (resa:85%)con punto difusione di 139-141?C.
Per cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC)deldansilderivato sinotano due picchi,ilrapporto deiquali? circa 1 :1.
Ilprodotto ottenuto,esaminato in TLC (eluente cloroformio/metanolo/ammoniaca 75/25/2,5 (v/v), mostra la presenza di una macchia principale avente lo stesso Rf(0,63)diun campione standard.
Il labetalolo base cosiottenuto viene trasformato nel corrispondente cloridrato.
In un pallone da un litro si caricano 400 mi di acetone e 50 g di labetalolo base.Sipone la miscela in agitazione e sicaricano 15 midi acido cloridrico concentrato.
La sospensione viene scaldata a ricadere per 30 minuti e quindi raffreddata a 15DC.
Ilsolido viene separato per filtrazione,lavato sulfiltra con acetone e seccato a 50?C sotto un vuoto residuo di20 mmHg.
Si ottengono g 52 diprodotto puro (resa:94%)con punto difusione di 180-181?C.
Lo spettro dimassa mostra picchia M/E :310 (3% M<+ >-18), 292 (3% 310 - 17),162 (70% 310 - 140),91 (100% M<+ >-237).
d) Preparazione di: (R)-(+)-2-idrossi-5-^Z.N-(l-metil-3-fenil-propil)-ammino]acetilbenzammide cloridrato.
In un pallone da due litrimunito diagitatore e termometro,sicaricano 1000 midi alcooletilico e 300 g di(R)-(-)-l-fenil-3-amminobutano al 98% (1,970 moli).
La soluzione viene raffreddata a 0?C.
Si caricano poi100 g (0,387 moli)di4-idrossi-3-carbamoil-fenacilbromuro mantenendo la temperatura a 0?/5?C,neltempo diquattro are. La soluzione di reazione viene quindi mantenuta sotto agitazione a 0/3?C per una notte.
Si aggiungono 100 mi di acido cloridrico concentrato, si lascia cristallizzare ilprodotto sotto agitazione.
Ilprecipitato bianco cristallina viene separato per filtrazione, lavato con alcoole seccato a 50?C sotto un vuoto residuo di20 mmHg.
Siottengono g 120 diprodotto secco (resa:85,3%).
In un pallone da due litri munito di agitatore e termometro si caricano a temperatura ambiente, 1200 mi di acqua, 200 mi di sodio idrato soluzione al 30% (2 moli) e 350 g (0,96 moli) di R-(+)-2-idrossi-5-[N-(l-metil-3-fenilpropil)ammin^acetil benzammide cloridrato.
La miscela viene mantenuta in agitazione fino a completa dissoluzione dell'intermedio direazione.
Si caricano quindi a porzioni, in circa quattro ore, 30 g di sodio boroidruroal95% (0,75 moli). Terminata l'aggiunta del riducente si lascia sotto agitazione,sempre a temperatura ambiente,peruna notte, avendo comunque curadicontrollare perTLC iltermine della reazione (eluente:cloroformio-metanolo/ammoniaca 75/25/2,5 v/v).
La soluzione viene decolorata con carbone.
Si precipita il labetalolo base con acido acetico diluito fino alpH isoelettrico (10,5).
Sifiltra ilprecipitato bianco ottenuto,silavacon acquadistillata fino a pH neutro e siseccaa 60?C sotto un vuotoresiduo di20 mmHg.
Siottengono g270 diprodotto secco (resa:85%)con punto difusione di 159-160?C.
HPLC: rapporto degliisomeriRR/SR =48,37/51,63.
Il labetalolo base RR-SR cosiottenuto viene trasformato nelcorrispondentecloridrato,secondo le modalit? gi? viste,con resa 94%.
Con il prodotto ottenuto mediante il procedimento della presente invenzione,nella variante che porta ad una miscela 50/50 diisomeri (RR) ed (SR),sipossono,come gi? menzionato,prepararecomposizioni farmaceutiche pi? efficaci,a parit? didosaggio rispetto alle composizionitradizionalia base dilabetalolo,oppure composizionia minore
Claims (15)
- RIVENDICAZIONIcaratterizzato daglistadidi:a) bromurazione diretta di 5-acetil salicilammide, con introduzione delbromo in posizione ? algruppo chetonico;b) alchilazione del 4-idrossi-3-carbamoil-fenacilbromuro risultante con l-fenil-3-amminobutano;c) riduzione della 2-idrossi-5- [N-(l-metil-3-fenilpropil)ammino acetil^ benzammide risultante con boroidruro di un metallo alcalino con ottenimento delcomposto (I)desiderato.
- 2) Procedimento secondo la rivendicazione 1,caratterizzato dalfatto che detto stadio (a) viene effettuato in un solvente organico inerte, portando a ricadere la miscela fino alcompletamento della reazione.
- 3) Procedimento secondo la rivendicazione 2,caratterizzato dalfatto che detto solvente organico ? cloruro dimetilene.
- 4) Procedimento secondo la rivendicazione 1,caratterizzato dalfatto che lo stadio (b) di alchilazione del bromochetone viene condotto a bassa temperatura,non superiore a 10?C.
- 5) Procedimento secondo la rivendicazione 4,caratterizzato dalfatto che detta temperatura ? di0?C circa.
- 6) Procedimento secondo la rivendicazione 4,caratterizzato dalfatto che l'alehilezione viene effettuata in un solvente alcoolico a clorurato.
- 7) Procedimento secondo la rivendicazione 6,caratterizzato dalfatto che detto solvente alcoolico ? etanolo.
- 8) Procedimento secondo la rivendicazione 1,caratterizzato dalfatto che detto stadio (b)dialchilazione viene effettuato con (R)-(-)-l-fenil-3-amminobutano, con ottenimento di (R)-(+)-2-idrossi-5- [N-(l-metil-3-fenilpropil)ammino7acetil^ benzammide.
- 9) Procedimento secondo la rivendicazione 8,caratterizzato dalfatto che (R)-(+)-2-idrossi-5- [N-(l-metil-3-fenilpropil)ammino]Jacetil benzammide viene sottoposta a riduzione con boroidruro alcalino, con formazionidiuna miscela diisomeri(RR)ed (SR)delcomposto (I).
- 10) Procedimento secondo la rivendicazione 9,caratterizzato dal fatto che in detta miscela dettiisomerisono presentinelrapporto 50/50.
- 11) 2-idrossi-5- [N -(l-metil-3-fenilpropil)ammino]acetil benzammide e suo cloridrato,utilicome intermedinelprocedimento secondo la rivendicazione 1.
- 12) Isomero (R)-(+)-2-idrossi-5- [-(l-metil-3-fenilpropil)ammino]/-acetil^ benzammide e suo cloridrato.
- 13) Miscela diisomeri(RR)ed (SR)delcomposto diformula (I)quando ottenuta con ilprocedimento della rivendicazione 9.
- 14) Miscela secondo la rivendicazione 13,caratterizzata dalfatto che dettiisomerisono presentiin detta miscela nelrapporto 50/50.
- 15) Composizione farmaceutica, caratterizzata dal contenere quale ingrediente attivo la miscela di isomeri del composto di formula (I) secondo la rivendicazione 14.
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