IT8349230A1 - Procedimento per la produzione di acidi amminociclopentanoici - Google Patents

Procedimento per la produzione di acidi amminociclopentanoici

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IT8349230A1
IT8349230A1 ITRM1983A049230A IT4923083A IT8349230A1 IT 8349230 A1 IT8349230 A1 IT 8349230A1 IT RM1983A049230 A ITRM1983A049230 A IT RM1983A049230A IT 4923083 A IT4923083 A IT 4923083A IT 8349230 A1 IT8349230 A1 IT 8349230A1
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Description

DOCUMENTAZIONE
RILEGATA
SIB 84508 49230 4P.143-081
PG 04-7 DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:
"PROCEDIMENTO PER LA PRODUZIONE DI ACIDI AMMINOCICLO-FENTANOICI"
della ditta britannica GLAXO GROUP LIMITED
con sede in LONDON (GEN BRETAGNA)
RIASSUNTO
Viene descritto un procedimento per la produ zione di composti di formula
,2
(CH2)2XWC00H
m cui
W ? C-^_y-alchilene
X ? cis oppure trans -CH=CH- oppure -C^ CI^-Y ? un gruppo amminico eterociclico saturo e p
R ? fenil-tienil- oppure naftilalchile so_ stituito oppure non sostituito, oppure cinnamile,
e i loro sali e solvati.
Il procedimento comprende idrolizzare un corri spondente estere, ammide, nitriie oppure orto-estere.
I materiali di partenza vengono prodotti pre^ feribilmente riducendo il corrispondente ciclopentan<3 ne e la idrolisi pu? aver luogo simultaneamente alla riduzione.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda la produzione di acidi amminociclopentanoici e particolarmente la produzione di f?-idrossicomposti di formula generale (1)
OR2
\
(CH2)2XWC00H
(1) HO
m cui
W ? C^_r?-alchilene lineare oppure ramifica to;
X ? cis oppure trans -CH=CH- oppure -CH^CJ^-; Y ? un gruppo amminico eterociclico saturo (legato all'anello ciclopentanico attraverso l'atomo di azoto) che ha 5-8 membri di anello e (a) contiene z a scelta nell'anello -0-, -S-, -SC^-, oppure NR^ (in cui R ? UD atomo di idrogeno, C^_r7-alchile oppure arai chile avente una porzione C-^_^-alchilica): e oppure (b) ? a scelta sostituito da uno oppure pi? gruppi
p
^-alchilici ; e R ? (i) C^_^-alchile lineare oppure ramificato, sostituito da (a) fenile [sostituito a scelta da C^_^-alchile, C,- ,-,-cicloalchile, fenile (sostituito a scelta da C-^^-alchile, y|-alcossi oppure fenile)], (b) tienile [a scelta sostituito,da C^_g-alchile , C^_^-alcossi, C^_y-cicloalchile oppure fenile ( a scelta sostituito da C, ,-alchile, C-, -,-al
1-3 1-3 ? cossi oppure alogeno)], oppure (c) naftile (a scelta sostituito da ^-alchile oppure y|-alcossi), oppure (ii) cinnamile e
i loro sali e solvati (per esempio idrati}fi_ siologicamente accettabili.
Le formule strutturali si intendono comprende^ re gli enantiomeri di ognuno dei composti in oggetto nonch? miscele degli enantiomeri che comprendono race^ mati , perfino se la struttura esatta riportata si r_i ferisce solamente ad un enantiomero.
I composti di formula (1) sono descritti nel brevetto inglese 2097397A. Essi hanno mostrato attivit? antagonista di endoperossidi e trom bossano e sono perci? di interesse nel trattamento di asma e disturbi cardiovascolari.
II procedimento dell'invenzione ? applicabile particolarmente alla produzione di composti di formula (1) come definiti in appresso.
Il gruppo amminico Y rende possibile ai com posti di formula (1) di formare sali con acidi inorga nici oppure organici, per esempio cloridrati e malea_ ti. I sali possono venrie anche formati con basi, ed esempi di tali sali sono sali con metalli alcalini (per esempio sodio oppure potassi^}, metalli alcalino-terro si (per esempio calcio oppure magnesio^ f ammonio,ammonio S? stituito (trometamitiina oppure dimetilamminoetanolo^f piperazina, N,N-dimetilpiperazinaymorfolina, piperidi^ na e amminaterziario (per esempio trimetilammina).
Il gruppo amminico eterociclico Y pu? per esempio avere un anello a'5, 6 oppure 7 membri, per esempio pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazi_ no, tiamorfolino, 1,1-diossotiamorfolino, omomorfoljL no e esametilenimmino. Esempi dei sostituenti a scelta (R ) che possono essere presenti su un secondo atomo di azoto nell'anello sono metile, etile, butile, esile, benzeile, e fenetile. Gli atomi di carbonio degli anel_ li eterociclici possono per esempio essere sostituiti da metile, etile, oppure butile. Y ? preferibilmente un gruppo morfolino oppure piperidino.
Quando R2 ? un gruppo alchilico sostituito, la porzione alchilenica pu? per esempio contenere 1-3 atomi di carbonio (per esempio metilene, etilene oppure propilene) ed ? preferibilmente un gruppo metilenico.
2
In gruppi R del tipo (i) (a) , il gruppo fe. nilico pu? essere sostituito per esempio da gruppi me. tile, etile, terz.butile, cicloesile, benzile, fen? tile oppure fenile (a scelta sostituito da metile, eti le, metossi oppure butossi).
In gruppi R del tipo (i) (b) il gruppo tieni, lico pu? venire sostituito per esempio da gruppi meti. le, etile, metossi, etossi, cicloesile oppure fenile ( a scelta sostituito da metile, etile, metossi, etossi, cloro oppure bromo).
2
R ? preferibilmente un gruppo benzilico in cui il gruppo fenilico ? sostituito da tienile oppure fenile (il quale gruppo fenilico stesso pu? essere a scelta sostituito da ^-alchile oppure C-^_^-alcossi); oppure cinnamile.
2
Gruppi R particolarmente preferiti sono gru? pi benzile, in cui la porzione fenilica ? sostituita rr
(preferibilmente in posizione para) da un gruppo feni le, tolile oppure metossifenile.
X ? preferibilmente -CH=CH-cis. W pu? per esempio contenere 1-5 atomi di carbonio in una catena lineare oppure ramificata, ed ? preferibilmente -CE^CI^-In genere i composti di formula (1) in cui l'atomo di carbonio che porta il gruppo -(CH^JpXWCOOK ? nella configurazione R ( e miscele contenenti que^ sto isomero) sono preferiti, cio? gli isomeri IR.
Cos? i composti particolarmente preferiti di formula (1) sono quelli in cui W ?-CI^CHp-, X ? -CH=CH-cis,
2
Y ? morfolino oppure piperidino e R ? benzile, in cui il grupoo fenilico ? sostituito da fenile, tolile oppure metossifenile e i loro sali e solvati fisiolo. gicamente accettabili.
Composti importanti di questo tipo sono l'aci^ do [lcx(Z), 2?, 3B, 5a]-(+)-7-C5-[[(l,l'-'biienil)-4-il]-metossi]-3-idrossi-2-(4-morfolinil)ciclopentil]-4-eptenoico e il suo isomero IR; acido [1?(?), 2?,32,5?]-(+_)-7-[5~[[(lil?-bifeni^ -^?ilijmetossiJ-J-idrossi^ -Cl-piperidini^ -ciclopentill-^?eptenoico e il suo iso_ mero IR; e i loro sali e solvati fisiologicamente acce^t tabili (idrati). Gli isomeri IR di questi composti sono particolarmente importanti specialmente l'isomero IR del sale cloridrato del composto piperidinilico appena menzionato.
La sintesi di composti di formula (1) comprende una complessa sequenza di reazioni a pi? stadi e
l brevetto inglese 2097397A descrive parecchie vie al_ ternative possibili. A qualche stadio, queste vie com prendono usualmente lo suadio di trasformare un inter_ medio cx-idrossiciclopentanico in un intermedio B-?dro_s siciclopentanico, per esempio dapprima ossidando lo ou-idrossicomposto per formare un ciclopentanone poi riducendo quest'ultimo per formare il ?-idrossi^ composto. Tuttavia ? anche possibile impiegare una sequenza in cui l'ultimo stadio ? la epimerizzazione del gruppo ?-ossidrilico delL'a-idrossiciclopentano corrispondente al prodotto desiderato. A causa del nu mero e complessit? delle vie di sintesi disponibili, molti fattori debbono venire presi in considerazione riguardo alla produzione di un qualsiasi composto pax ticolare di formula (I). E' non solo desiderabile otti mizzare la sintesi in termini di resa, forma fisica e purezza del prodotto richiesto, ma anche stabilire nuo ve tecniche che possono venire applicate commercialmen te e siano pertanto disponibili per essere considerate come alternative ai metodi noti.
Noi abbiamo trovato che composti di formula (I) possono venire prodotti in modo molto soddisfacente idrolizzando un corrispondente estere, ammide, nitrile oppure ortoestere di formula (2) in appresso. Questo metodo non.,? stato suggerito in precedenza ed ? vantai gioso in ci? che la qualit? e , oppure la resa del pr? dotto finale pu? venire migliroata.
Noi abbiamo anche trovato che ? composti di formula (1) vengono prodotti preferibilmente riducendo e in seguito oppure contemporaneamente idrolizzando un corrispondente estere, ammide, nitrile oppure ortoestere di ciclopentanone di formula (3) come definito in appresso. Un vantaggio particolare di questo metodo ? quello che gli intermedie le condizioni di reazione possono venir scelti in modo che non ? richiesto uno stadio separato di idrolisi e il prodotto viene ottenuto direttamente sotto forma desiderata.
Noi abbiamo anche trovato che gli intermedi di formula (3) vengono prodotti preferibilmente ossi dando il corrispondente estere, ammide, nitrile oppure ortoestere OL-idrossiciclopentanico. A questo riguar do abbiamo trovato .che trasformando un intermedio cx-idrossiciclopentanico nel richiesto prodotto B-oss_i drilico, possono venire ottenuti vantaggi generali realizzando i necessari stadi di ossidazione e ridu zione su un materiale di partenza in cui il gruppo in catena laterale-COOH ? stato modificato in precedenza per formare un gruppo estereo,?ammidico, nitrilico o? pure ortoestereo.
Qos? in un aspetto l'invenzione fornisce un procedimento per la produzione di un composto di fonnu la (l) oppure sale o solvato di questo che comprende idrolizzare un composto corrispondente di.formula (2)
(CH2)2XWZ
(2)
in cui R2, Y, X e W sono come definiti in precedenza e Z
(a) -CO^R1 in cui R1 ?
(1) -CR^R^R^ in cui R^ e R^ sono ognuno fenile (a scelta sostituito da C^_^-alchile, C-^ ^-alcossi, di-(C^_^)-alchilainmino, nitro oppure alogeno) e R^ ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo fenilico sosti. tuito oppure non sostituito come definito per R4 e R^5 (2) -SiR^R? ^ in cui R^, R? e R^ sono arile (per esempio fenile)oppure C^_^-alchile
(5) -CH2CCI5
(4) -CH2CH=CH2
(5) ~CH(R10)BCH2R11 in1cui B ? -0- oppure -S-, ed in cui R^^ e R^ sono -H oppure C-^_^-alchile (per esempio-CH20CH^ , -CH(CH^)0CH2CH^ oppure -CH2SCHJ) oppure in cui R"^ e R"*""*" insieme rappresentano -(CH2)2- oppure -(CH2)J- (per esempio tetraidrofuran-2-ile oppure te^ traidropiran-2-ile)
1? 12
(?>) -C0NR2 in cui R ? K oppure C^_^-alchile (c) -CN, oppure
(d) -C(OCH2)5CR15) in cui R15 ? C1-4-alchile. In un ulteriore aspetto l'invenzione fornisce un procedimento per la produzione di un composto di for mula (1) oppure un suo sale o solvato, che comprende ridurre e contemporaneamente oppure in seguito idrn un
lizzare /ciclopentanone corrispondente di formula (3) come definito in appresso. Gli stadi di riduzione ed idrolisi possono venire realizzati come descritto in modo generale in appresso con riferimento al composto di formula (3) e di formula (2).
Z ? preferibilmente un gruppo (a) (1) per esem pio in cui R^ ? trifenilmetile (in cui i gruppi feni. lici sono a scelta sostituiti da metile, metossi oppu re nitro) oppure difenilmetile (in cui i gruppi feni_ lici sono a scelta sostituiti da alogeno, metile, me tossi oppure dimetilammino). In modo particolarmente preferito R^ ? trifenilmetile.
Quando R^ ? un gruppo?del tipo (a) (5), esso ? preferibilmente tetraidropiranile.
L'idrolisi dei derivati di formula (2) in cui Z ? un gruppo del tipo (a), pu? venire effettuata in generale a condizioni acide oppure basiche, per esem pio in un solvente organico oppure organico-acquoso e ad ogni temperatura adatta fino a e compreso riflusso.
Adatte basi comprendono basi inorganiche c? me NaOH e KOH. Acidi adatti comprendono acidi inorga nici come acido cloridrico, e acidi organici come acido trifluoroacetico oppure acido acetico. Solventi adatti per tali idrolisi comprendono tetraidrofurano, diossano, etere, etere acquoso, CH^Clj, toluene, CH^CN ed alcoli acquosi.
Esteri in cui ? un grupoo (2) possono v? nire anche allontanati impiegando un fluoruro (per esempio fluoruro di tetra-n-butilammonio, KF, oppure HF} per esempio impiegando come solvente di reazione tetraidrofurano oppure CH^CN acquoso.
Esteri in cui ? CH^CCl^ possono venire al. lontanati mediante riduzione per esempio con un metal, lo come zinco a condizioni blandamente acide per esem pio impiegando un tampone acquoso al fosfato. Tetra idrofurano, diossano e dimetossietano sono solventi adatti.
Quando ? un gruppo del tipo (5) e B ? S, l?idrolisi pu? anche essere effettuata in presenza di sali di,Hg^ , per esempio trifluoroacetato mercu rico oppure HgClp per esempio impiegando CH^CN acqu? so come solvente. Questi esteri possono anche essere idrolizzati in presenza di sali di Ag3? ( per esempio AgNO^, per esempio impiegando come solventi tetraidr? furano, diossano, dimetossietano oppure CH^CN acquosi. L'idrolisi dei derivati di formula (2) in cui Z ? un gruppo del tipo (b) oppure (c) pu? venire effettuata in generale impiegando una base inorganica (KOH per esempio) in un adatto solvente come etanolo oppure glicole etilenico acquoso ad una temperatura fino a quella di riflusso compresa.
L'idrolisi dei derivati di formula (2) in cui Z ? un gruppo del tipo (d) pu? venire effettuata in generale impiegando idrolisi acida blanda (per esempio impiegando acido acetico oppure un tampone di fosfa to acido) ad una temperatura di 5 fino a 35?C per esem pio temperatura ambiente.
L'acido di formula (1) prodotto pu? venire isolato sotto forma di un sale, per esempio un sale con un acido inorganico, come acido cloridrico. Que sto ? conveniente in modo particolare e vantaggioso quando l'idrolisi viene effettuata con lo stesso aci^ do; la formazione di sale di idrolisi hanno poi lu? go nello stesso stadio di reazione.
Se desiderato l'acido libero pu? venire li. berato da un sale inizialmente formato e trasformato in un altro sale se richiesto. Un sale pu? venire trasformato in un altro per esempio mediante scambio cationico.
In generale la formazione di sale pu? venire effettuata in solventi organici oppure acquoso-orga nici a temperature,per esempio di 0?C fino a tempera tura ambiente. Esempi di adatti solventi organici sono etere, acetato di etile, e dimetossietano.
Sali di basi inorganiche possono venire prn dotti aggiungendo la base ad una soluzione dell'acido di formula (1) per esempio in un solvente acquoso-or ganico. Certi sali possono anche venire prodotti median te scambio cationico; per esempio un sale di calcio pu? venire prodotto mediante aggiunta di un sale di calcio (per esempio il cloruro oppure acetato ad una soluzio^ ne di un sale di un composto di formula (1) per esem pio un sale con ammina oppure metallo alcalino.
Il procedimento dell'invenzione ? quindi par ticolarmente utile per produrre un sale di un composto di formula (1) trattando un composto di formula (2) per esempio un composto in cui Z ? un gruppo (a), parti^ colarmente un gruppo del tipo (a) (1) per esempio in cui R^ ? trifenilmetile) con un acido oppure una base. Cos? per esempio un cloridrato di un composto di formu la (1) pu? venire prodotto trattando una soluzione del composto di formula (2) appena menzionato, con cloruro di idrogeno oppure acido cloridrico. Questo metodo ? par^ ticolarmente adatto nella produzione dei composti prefj? riti di formula (1) descritti in precedenza.
I composti di formula (2) possono venire pru dotti riducendo il corrispondente ciclopentanone di formula (3)
OR2
-(CH2)2XWZ
( 3 ):
0 Y
In alcuni casi, in modo particolare quando Z ? un gruppo del tipo (a) (1) (per esempio tritile), la idrolisi del composto di formula (2) prodotto ha luogo sia durante la riduzione sia anche durante l'isolamento del prodotto, con il vantaggio che non ? necessario uno stadio di idrolisi separato. Cos? i composti di f?r mula (1) vengono preferihilmente prodotti riducendo e idrolizzando contemporaneamente oppure'in seguito il corrispondente composto di formula (3). La riduzione pu? per esempio venire effettuata con un agente riducen te selettivo come diisobutilalluminio-2,6-di-terz.butil-4-metilfenossido , trisamilboroidruro di litio, idruro di 2,6-di-terz.butil-4-metilfenossimagnesio oppure triisopropossiboroidruro di potassio oppure tri-isobutilal_ luminio. La temperatura di .reazione pu? essere da -10? fino a -78?C. Tetraidrofurano e toluene sono solventi adatti.
I composti di formula (5) vengono prodotti preferibilmente ossidando un corrispondente a.-idrossi_ composto di formula (4)
O IR2
sK MlkWl
\ / K) HO ?
Metodi adatti di ossidazione vengono descritti nel brevetto inglese 2075503A.
I composti di formula (4) in cui Z ? un gru? po del tipo (a) possono venire prodotti mediante estj? rificazione del corrispondente acido carbossilico, cio? il composto di formula (4) in cui Z rappresenta -C00H. Possono venire usati metodi di esterificazione conven zionali.
Pertanto composti di formula (4) in cui Z ? un gruppo del tipo (a) (1) (2), (4) o (5) possono cos? venir prodotti facendo reagire il corrispondente acido carbossilico con/ alogenuro appropriato R^Hal, in cui Hai rappresenta alogeno. La reazione viene condotta in presenza di una base adatta, per esempio terz.butoa sido di potassio oppure una ammina stericamente in_ gombrata come ?,?-diisopropiletilammina oppure trietilammina, in solvente adatto (come CH^CN, oppu re dimetilsolfossido) per esempio ad una temperatura da 0?C a temperatura ambiente.
Esteri in cui R1/?-CI^CCl^ possono venire pr? dotti trattando un derivato reattivo del corrisponden te acido carbossilico con CCl^CI^OH. La reazione pu? per esempio venire condotta a temperatura ambiente im piegando un solvente come acetone e , dove appropria to, in presenza di piridina.
Il derivato reattivo ? convenientemente una anidride mista dell'acido, formata per esempio median te trattamento dell'acido con un cloroformiato, in pr? senza di una basa adatta, per esempio trietilammina eppure piridina a -10?C.
Il cloroformiato pu? per esempio essere un cloformiato C^_^-alchilico (per esempio -isobutilico), arilico (per esempio fenilico)oppure aralchilico (per esempio benzilico).
Gli acidi carbossilici originari richiesti come materiali di partenza nelle reazioni di esterifi cazione possono venir prodotti mediante i metodi deserti ti nel. brevetto inglese 2075503A.
Composti di formula (4) in cui Z ? un gruppo del tipo (b) possono venir prodotti mediante ammidazi? ne dell'acido carbossilico originario, cio? il compo sto corrispondente in cui Z ? -COOH. Possono venire usati metodi convenzionali per trasformare acidi in am midi.
Per esempio un derivato reattivo dell'acido carbossilico pu? venire trattato con ammoniaca oppure una aramina (E12 in un adatto solvente, per esempio acetone oppure acetonitrile. Il derivato reattivo pu? per esempio essere come descritto in precedenza. Com posti di formula (4) in cui Z ? un gruppo del tipo (c) oppure (d) in cui X ? cis-CH=CH- possono venir prn dotti facendo reagire un'aldeide di formula (5)
OR2
?/ CHO
( 5]<
HO Y
con un adatto reagente di Vittig, per esempio un fo. sforano di formula (R"''^)^P=CHWZ (in cui R^ ? C^_?-alchile oppure arile, per esempio arile monociclico come fenile). Adatti solventi di reazione comprendono idrocarburi (per esempio benzene e toluene),eteri per esempio tetraidrofurano, dialchilsofossidi (per esem pio dimetilsolfossido),alcoli e idrocarburi alogenati.
La reazione pu? venir condotta ad ogni temperatura adatta da -70? fino a 50?C, preferibilmente a tempe ratura ambiente. Il gruppo X nel prodotto pu? essere in seguito modificato come desiderato.
La produzione di intermedi di formula (5) viene descritta nel! brevetto inglese 2075503A.
Quando ? richiesto uno specifico enantiomero di formula (1), dovrebbero venire impiegati nei proces^ si di cui sopra materiali di partenza aventi la desi^ derata configurazione stereochimica. Tali materiali di partenza possono essere per esempio prodotti da bini cloeptenone enantiomero come descritto nel
brevetto europeo 74-856, impiegando i metodi dji scritti in generale nei brevetti in glesi 2028805A, 2075503A e 2097397A.
Esempi seguenti illustrano l'invenzione. Le temperature sono in ?C. Vengono impiegate le seguenti abbreviazioni :
T.l.c. Cromatografia su strato sottile impiegando SiO^; PE etere di petrolio (punto di ebollizione 40-60?); TKF tetraidrofurano
DMSO dimesilsolf ossido
Dibai idruro diisobutilalluminio
ER etere
DMF dimetilf ormammide
EA etilacetato
La cromatografia ? stata condotta impiegar do gel di silice se niente altro indicato. "Essicca to" si riferisce all'essiccamento con MgSO^. "Hyflo" ? un ausiliario di filtrazione.
La preparazione dell'intermedio 1 viene de^ scritta nel brevetto inglese 2075503A.
Intermedio 1
Acido [lB-[la(.Z),2B,?a.5Q.]]-(4-)-7-[5-[[(l,ll-M fenil)-4?il]metossi]-3-idrossi-2-(4?morfolinil)ciclopentil]-4?eptenoico
La produzione degli intermedi 2-6 sono descrit^ te nel brevetto inglese 2097397A.
Intermedio 2
[lR-(endo.anti)]-(+)-5-idrossi-7-(l-piperidinil)biciclo-[2.2.1]eptan-2-one
Intermedio 3
[lR-C?Q-.?2g<3OLi3OL) ]-(+ ) - 5- C [ Cl ? ' -b i f e ni 1 ) -4? i 1 ] m e t o s s i ] -3-idrossi-2-(1-piperidinil )ciclopentanacetaldeide .
Intermedio 4-Acido [1R- 2?,3? -C+)-7-[5-LC(1?1'-bifenil )-4? il ]met ossi ]-3-idrossi-2-( 1-piperidinil )ciclopent il] -4? eptenoico
Intermedio 5
Acido [1?-[1?(?).2?.3?5?]]-(?0-7-[5-[[(1.1'-?????11)-4-il]metossi]-3-idrossi-2-(4-mor:folinil)ciclopentil?]-4-eptenoico
Intermedio 6
[IH-(la .2B,3B 15??)]-(+)-3-[[(1,1*-bifenil)-4-il]metossi]-3-idrossi-2- (1-piperidinil)-ciclopentanpropanale
Le produzioni degli intermedi 7 e 8 sono d? scritte nel brevetto inglese 2108116A
Intermedio 7
[lE-[la(Z).2B,?B.5<x]]-(+)-2-propenil 7-CS-tUl.l'-?ifenil)-4-il ]-metossi]-3-idrossi-2-(1-piperidinil )-cilopentil ]-4-eptenoato
Intermedio 8
7-C5-[[(l\l,~'bii,enil)-4-?il]metossi]-3-idrossi-2-Cl-piperidinil)-ciclopent il]-4-epteno&to di [IR-[lcx(Z),2B, 5B,5a]]-(?)-(metiltio)metile
Intermedio 9
[lR-Cla.2B,3o-.3g')]-C-*-)-5-[[Cl<?l-bifenil)-4-il]metossi]-3-idrossi-2-(1-piperidinil )ciclopentanpropanale
Una soluzione dell?intermedio 3 (13 g) in to_ luene (39 mi) ? stata aggiunta a gocce ad una sospen sione di terz.butossido di potassio (5,96 g) in tolu^ ne (52 mi). E? stato aggiunto cloruro di metossimetiletrifenilfosfonio (15,93 g) e la miscela agitata per la notte (18 ore).
?' stato aggiunto acido cloridrico 2N (52 mi) e la miscela riscaldata con agitamento a 40? per 50 minuti. E' stato aggiunto K^CO^ solido (13 g) la fase organica separata, lavata con acqua (52 mi) ed essici cata azeotropicamente per dare una soluzione dell?'in termedio 9 in toluene (115 mi). Una porzione della s? luzione (8,8 mi) ? stata purificata mediante cromato grafia eluendo con EA-metanolo 9:1 per dare il composto del titolo come schiuma (0,53 g).
T.l.c. 4:1 EA - metanolo Rf 0,15
[?]23 = 42,8? (CHC13).
Intermedio 10
Cloridrato di acido [lR-[ltx(Z),2?,3?1?.5(?]]-(+)-7-[5-[[(1,1 '-bifenil)-4-il]metossi]-3-idrossi-2-(l-piperidinil)cicl openti1]-4-eptenoico
Ad una soluzione di terz.hutossido di potassio (21,49 g) in toluene (198 mi) e THE (52 mi) sotto ^ ? stato aggiunto "bromuro di 3-(carbossipropil)-trife. nilfosfonio (41,14 g). Dopo 1,5 ore una soluzione de^L l'intermedio 9 (24,5 g) in toluene (220 mi) ? stata aggiunta e la miscela agitata per 3 ore. E' stata aj? giunta acqua (125 mi) la miscela dibattuta vigorosa mente e le fasi separate. La fase acquosa ? stata l_a vata con toluene (2x225 mi) (scartato^ ,poi acidificata (fino a pH 7,5) con acido cloridrico 2N ed estratta con CH2CI2 (2x225 mi). Gli estratti in CI^C^ riuniti sono stati essiccati ed evaporati per dare il comp? sto del titolo, base (24,47 g) come gomma.
Una soluzione della base (95 mg) in CHgC^ (1,5 mi) ? stata trattare con un eccesso di cloruro di idrogeno etereo. I solventi sono stati allontanati e l'olio residuo triturato con ER (5 mi). Il solido ri^ sultante ? stato filtrato, lavato con ER ed essiccato per dare il composto deltitolo (92 mg).
Punto di fusione 152,5 - 156? (rammollisce a 128?).
I>] 25
= 52,9? (CHC13),
Intermedio 11
[IR-(endo ,anti)-(+)-5-[[4,-metossi(1.1'-bifenil)-4-il]-metossi]-7-(l-piperidinil)bicicloC2.2.1]eptan-2-one Una miscela dell'intermedio 2 (50,51 g)y cloru ro di benziltrietilammonio (6,65 g) e 4-(bromometil)-4 '-metossi(l,1'-bifeni?) (52,6 g) in CH2CI2 (565 mi) e NaOH 17 N (525 mi) ? stata agitata vigorosamente a temperatura ambiente per 18 ore. La miscela ? stata diluita con acqua (1 litro) ed estratta con CI^C^ (5x150 mi). Gli estratti riuniti sono stati essiccati ed evaporati e il residuo ? stato purificato mediante cromatografia impiegando ER - PE (1:1) e in seguito (.7:3) come eluente,per dare il composto del titolo (40,2 g). Una porzione ? stata ricristallizzata da
EA-FE puntodi fusione 109,5-110,5?
[a?p?7 = 22,7? (CHC13) .
Intermedio 12
[lR~(endo,anti)]-(~)-6-[[4,~metossi(l,l,-bifenil)-4~ il]metossi3-8-(l-piperidinil)-2-ossabiciclo[3.2.1. ]ottan-5-one
Una soluzione di acido peracetico in acido acj2 tico (5,6 M, 124 mi) ? stata lentamente aggiunta ad una miscela agitata dall'intermedio 11 (42 g) in CHgC^ (235 nil), I^SO^ ^ (29 mi) e acqua (159 mi) e la miscjB la agitata a temperatura ambiente per 24 ore . La mi. scela ? stata regolata a circa pH 7 impiegando NaOH 5U e tampone fosfato a pH 6,5, poi estratta con
(3x200 mi). Gli estratti organici riuniti sono stati aggiunti ad un eccesso di soluzione di metabisolfito di sodio ed agitati per 24 ore. La miscela ? stata estrat. ta con EA (1x500, 2x250 mi) e gli estratti organici riu niti sono stati essiccati ed evaporati ed il residuo ? stato purificato mediante cromatografia impiegando co me eluente EA-FE 1:1 per dare il composto del titolo (24,4 g).
Una porzione ? stata ricristallizzata da EA-PE punto di fusione 116,5-117,5??
= -25,5? (CHC15).
Intermedio 13
[lR-(l^x,2?,5Q??500]-O?-5-idrossi-5-[[4l-metossi(l^l,-bifenil)-4-il]metossi-2-(l-piperidinil)ciclopentaacetaldeide
DIBAL in esano (1 M, 114 mi) ? stato aggiunto lentamente ad una soluzione agitata, raffreddata (-70?) dell?intermedio 12 (24 g) in (240 mi). Dopo 0,5 ore ? stato aggiunto metanolo (240 mi) dapprima lentamente e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 16 ore. Il precipitato ? stato filtrato ed il filtrato evaporato per dare il composto del tit? lo come schiuma (24,1 g).
T.l.c. 9:1 EA-metanolo Rf 0,35?
Intermedio 14
Cloridrato di [lR-(ltx.2B,3a.5c?-(+)-^-[[^-,-3ietossi-(1,11-bifenil)-4-il]-metossi3-5-(3-nietossi-2-propeni1 )-2-(l-piperidinil)ciclopentanolo
Una soluzione dell'intermedio 13 (24,1 g) in TKF (75 mi) ? stata aggiunta ad una soluzione agitata, raffreddata (-5 fino a 0?), della ilide derivante dal cloruro di metossimetile-trifenilfosfonio (78 g) e terz.butossido di potassio (25,5 g) in THF (800 mi). Dopo 1,5 ore ? stato aggiunto metanolo (100 mi) e i solventi allontanati nel vuoto. Il residuo in tampone fosfato a pH 6,5 (600 mi) ? stato estratto con
(5 x 150 mi) e gli estratti riuniti sono stati essi? cati ed evaporati. Il residuo ? stato purificato mn diante cromatografia impiegando EA-metanolo 4:1 come eluente per da dare il composto del titolo, base c? me olio (24,8 g).
Una porzione ? stata trasformata nel sale cloridr?to, punto di fusione 150-151? (decomposizione)
???23i1
L D = 38,1? (CHClj).
Intermedio 15
Cloridrato di [lR-(l??,2g15?.500]-(+)-3-idrossi-5-??4,-metossi(l ,1*-bifenil)-4-il]metossi]-2-(l-piperidinil)-ciclopentanpropanal e
Una soluzione dell'intermedio 14 (24,3 g) in HC1 2N (55 mi) e acetone (250 mi) ? stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora. La maggior parte dello acetone ? stata allontanata nel vuoto e il residuo in acqua ? stato estratto con CH^C^ (3 x 150 mi). Gli estratti riuniti sono stati essiccati ed evaporati per dare un solido (23,6 g). Una porzione ? stata tritura ta con et?re per dare il composto del titolo come pol_ vere, punto di fusione 182-185? (decomposizione)
[a]^2?7 =+51,5? (CHC13)
Intermedio 16
Cloridrato di 7-[3~idrossi-5-[[/l->-inetossi->(l.l'-bifenil)-4-il]metosBi]-2-(l-pipe?idinil)-ciclopentil]-4? eptenoato di [1?-?[1??(?) ?2B<3tx<3?t-]]-(+)-ffl6tile
Una sospensione dell'intermedio 15 (25,6 g) in THF (300 mi) ? stata aggiunta alla ilide deriva ta da bromuro di 3-(carbossipropil)-trifenilfosfonio (69,5 g) e terz.butoss?do di potassio (36,3 g) in THF (1000 mi). Dopo 2 ore ? stata aggiunta acqua (200 mi) e il THF ? stato allontanato nel vuoto. Il residuo ? stato diluito con acqua (250 mi) ed estratto con ER (3x200 mi); scartato. Lo strato acquoso ? stato neutralizzato impiegando HC15N ed estratto con CH^C^ (3x 200 mi). Gli estratti riuniti sono stati essicca^ ti ed evaporati e il residuo ? stato lasciato per 19 ore a riposo in metanolo (250 mi) che conteneva ac^L do solforico concentrato (5 mi). La maggior parte del metanolo ? stata allontanata nel vuoto e il residuo neutralizzato impiegando NaOH 2N e tampone fosfato a pH 6,5 (150 mi). La miscela ? stata estratta con EA (3x150 mi) e gli estratti riuniti sono stati essiccati ed evaporati. Il residuo ? stato purificato mediante cromatografia impiegando inizialmente ER-metanolo 9:1 seguito da ER-metanolo 4:1 come eluentei per dare il composto del titolo , base come olio (15,9 g). Una por zione ? stata trasformata nel sale cloridrato punto di fusione 122-125? (decomposizione).
[?]22,5 e 55,90 (CHC13)
Intermedio 1?
Cloridrato di acido [lR-[la(Z),2?,3<*,5?]]-(+)-7-L3-idrossi-5-114-1 -metossiCl ,?'-bif enil)-4-il ]metossi]-2-(1-piperidinil )ciclopentil]-4?eptenoico
Una miscela dell'intermedio 16 (6,59 g) NaOH 5N (7,6 mi) e metanolo (65 mi) ? stata agitata vigorosamente a temperatura ambiente per 24 ore. La maggior parte del metanolo ? stata allontanata nel vuoto e il residuo in tampone fosfato a pH 6,5 (170 mi) ? stato estratto con (3x50 mi). Gli estratti riuniti sono stati essiccati ed evaporati per dare una schiuma (6,4 g). Una porzione della base in ER-CH2CI2 ? stata trattata con un eccesso di cloruro di idrogeno etereo per dare il composto del titolo;punto1 di fusione 137-138,5?-=+5i? (CHC15).
Intermedio 18
7-[3-[[(X?l1-~bifenil)-4-il1-metossi]-3-idrossi-2-(lpiperidinil)ciclopentil-]-4-eptenoato di [lR-[la(Z),-2?,3?,5al]-(+)-trif enilmetile
Ad una soluzione fredda (5?) dell'intermedio 10, base (5,88 g) e cloruro di tritile (4,4 g) in
(24 mi) ? stata aggiunta a trietilammina (2,49 mi).
La miscela ? stata agitata per 50 minuti poi ? stata aggiunta acqua (60 mi) e ulteriore Cl^Clg (50 mi).
La fase organica ? stata separata, poi evaporata nel vuoto. Il residuo ? stato distillato azeotropicamente con CH2CI2 (60 mi) per dare un olio (10,15 g) che ? stato cromatografato su allumina (500 g) eluendo con EA per dare il composto del titolo come olio (5,14 g). T.l.c. (AlgOj) 49:1 EA-metanolo Rf 0,52
1*}? = 54,2? (CHClj)
Intermedio 19
a) 7-E5-EL(1.1'-bifenil-4-il]metossi]-5-osso-2-(l-piperidinil)ciclopentil]-4-eptenoato di [lE-[lt*(Z),2?-5a]]-(-)-trifenilmetile
Trietilammina (9,17 mi) ? stata aggiunta a 2? ad una soluzione agitata dell'intermedio 18 (6,47 g) in CH2CI2 (65 mi), seguita da una solu-zione di com plesso piridina/SO^ (5,75 g) in DMSO (65 mi). La s? luzione risultante ? stata agitata a 5-5? per 2 ore e raffreddata mediante aggiunta a gocce di acqua ghia? eia (65 mi). La miscela di reazione ? stata estratta con ER (2 x 65 mi) e l'estratto lavato con acqua
(65 mi), acido citrico 1P1 (4x10 mi) ed acqua (10 mi). L'evaporazione dei solventi essiccati (Na2SO^) ha da^ to il composto del titolo come schiuma (5,9 g)
I.R. (CHBr^) 1?40 cm 1
[?]^ = -12? (CHC15)
I seguenti composti sono stati preparati in modo simile:
b) 7??3?[[(1?11-bifenil)-4-il)-metossi]-5-osso-2-(l-piperidinil)ciclopentil]-4-eptenoato di [lR-[la(Z)-2?,3?1]-(-)-difenilmetile . dell'intermedio 22. Puri^ ficazione mediante cromatografia impiegando 5:2 ER-PE come eluente.
analisi trovata:C,8075; H,7,5; ?,252.;
C43H.7N0l4richiedec,80r5; H.7,4; H,2r2%.
[ ? -?In?? =-~J13? (CHC13)
c) 7~[3?[C(1^11-bifenil)-4-il]metossi]-5-osso-2-(l-piperidinil)ciclopentil]-4-eptenoato di ElR-[lcx(Z),2?,5?]]-(-.)-.(metossimetile)dell1intermedio 20d. Purificazione mediante cromatografia impiegando ER-PE 1:1 come eluente analisi trovata: c,73> 6 ; H,8;3; u,2r6.
C32H^lN05 richieda c, 73 r9; H , 870 ; ?,2^7?.
15 21
'[B]D = -14,4? (CHC13)
d) 7?C3?[[41-metossi(l,11-bifenil)-4-il]metossi]-5-osso-2-(l-piperidinil)ciclopentil]-4-eptenoato di [lR-[lo-(?),2?,5?] ]-( )-trifenilmetile, dell'intermedio 17-Purificazione mediante cromatografia impiegando come eluente ER-PE 1:1 (punto di ebollizione 60-80?) T.l.c. 1:1 ER-PE (punto di ebollizione 60-80?) Rf 0,29 e) [1R-[1Q-(Z),2?,5?]]-(-)-7-L5-[L(1?.!1-bifenil)-4-il]metossi]-2-(4-morf olini^^-ossociclopentill^-eptenammide . composto con acetato di etile (4:1) dell' intei? medio 23e. Purificazione mediante cromatografia impie gando EA-metanolo 9:1 come eluente.
analisi trovata: C,72,o; H,7 ,6; N,5,55.
C29?36N20^-0/25ClfH802 richiede c,72fl ; H,7,7 ; Nf 5,fi5.
[?? = -11,4? (CHC13)
Intermedio 20
a) 7-[5-[[(l<l'-bifenil)-4-il3metossi]-3-idrossi-2-(l-piperidinil)ciclopentil]-4-eptenoato di [lR-[la(Z) 2f?,3B?5(X]]-( )-trifenilmetile
Cloruro di trile (0,56 g) ? stato aggiunto ad una soluzione agitata, raffreddata con ghiaccio, dell'intermedio 4 (0,376 g) in (5 mi), conte^ nente trietilammina (0,45 mi). Dopo 1,25 ore la mi. scela ? stata diluita con tampone fosfato a pH 6,5 (50 mi) ed il prodotto estratto in EA (2x50 mi). Lo estratto in EA ? stato essiccato ed evaporato nel vuo to ed il residuo ? stato purificato mediante cromatogra fia impiegando ER-trietilammina 100:1 come eluente, per dare il composto del titolo (0,28 g) come gomma. T.l.c. (AlgOj) Et20 Rf 0,7
I seguenti composti sono stati prodotti in m? do simile:
b) 7-[5-C[(1->11-bifenil)-4-il]metossi]-3-idrossi-2Cl-piperidinil)ciclopentil]-4?eptenoato di [lR-[la(Z)-2?,3 ]-(+)-(tetraidroC2H]piran-2-ile. dall'intei? medio 4 e 3,4--diidro-[2H]pirano in THF. Purificazi? ne mediante cromatografia su allumina impiegando ER seguito da EA e EA-metanolo 19:1 come eluenti. analisi trovatale,74,3; H,B,7; N,2,6.
C35H47N05richiedeC,74,8; H,8,4; ?,2,5?.!
20
[a]D = 59? (CHC13)
c) 7-[5-CC(l ?l t-'bifenil)-4~il]metoBS?]-3-idrossi-2-(l-piperidinj.l)ciclopentil]-4? eptenoato di [IR- [la? (Z) -2B,3fi?5a]]-(+)-(l-etossietile), dall'intermedio 4?e etere 1-cloroetiletilico in THF. Purificazione median te cromatografia su allumina impiegando ER-PE 1:1 c? me eluente.
analisi trovata^ , 74 , 6 ; H,8,6; N,2,9.
?34?47?05 richiedeC ,74,3; H.B,6; N,2;53?.
[?]?9 ?= 61,8? (CHC13)
d) 7-C3-E[(1.11-bifenil)-4?il]-metossi]-3-idrossi-2-(l-piperidinil)ciclopentil]-4?eptenoato di [lR-[lcx(Z), 2?,3??5?]]-(+)-(metossimetile) ? dall'intermedio IO a base di etere clorometilmetilico e di-isopropiletilam mina in DMF. Purificazione mediante cromatografia im_ piegando come eluente EA-Et^N 99:1
T.l.c. 89:10:1 EA-metanolo-Et^N Rf 0,4-[?]^3 = 62,7? (CHClj)
e) 7-?3-?[(1,1'-bifenil)-4?il]metossi]-3-idrossi-2(4-morfolinil)ciclopentil]-4-eptenoato di [lR-[la~(Z).
2?.3??5?]]-( )-(l,l-dimetiletil)dimetilsilile, dall1in termedio 3 e cloruro di terz.butildimetilsilile.
T.l.c. EH Rf 0,31.
Intermedio 21
a) 7-E5-C[(1?11-bifenil)-4-il]metossi]-3-osso-2-(1-piperidinil)ciclopentil]-4-eptenoato di [lR-[la(Z),2B-5?Q]-( )-(l.l-dimetiletil)dimetilsilil.e
Et^N (0,8 mi) seguita da cloruro di terz.bu til- dimetilsilile (0,42 g) sono stati aggiunti ad npa sospensione agitata, raffreddata (0?) dell1inter medio 10 , canfosolfonato (1,6 g) in CH2CI2 (7 mi). Dopo 0,5 ore sono stati aggiunti ulteriore Et^N (4ml) seguito da una soluzione di complesso piridina/trioj? sido di zolfo (2 g) in DMSO (7 mi) e l'agitamento ? stato continuato per 4 ore. La miscela ? stata dilui^ ta con tampone fosfato a pH 6 (lOO mi]ed estratta con EH (2 x 100 mi). Gli estratti riuniti sono stati essi? cati ed evaporati e il residuo "? stato purificato m? diante cromatografia impiegando ER-PE 1:1 come eluente per dare il composto del titolo come olio (0,8 g). I.R. (CHBr^) 1735, 1705 cnT1.
Il seguente composto ? stato prodotto in m? do simile :
b) 7-[5-[[(!?>!1-bifenil)-4-il]metossi]-3-osso-2-(l-piperidinil)ciclopentil]-4-eptenoato di [1?-[1?(?),2?.
5??]]-( )-(1,11-dimetiletil)difenilsilile, dall'inter medio 10, canfosolfonato impiegando cloruro di terz.bu til? diienilsilile.
I.E. (CHBr5) 1750 cm-1.
Intermedio 22
7-[5-[[(l?l '-bifenil)-^?il]metossi]-3-idrossi-2-(lpiperidinil)-ciclopentil]-4-eptenoato di [1?-[1?(?),-2S.5{X.5fX]]-(+)-difenilmetile
Difen?ldiazometano (1,1 g) ? stato aggiunto ad una soluzione dell1intennedio 10^come base (1 g) in CH2CI2 (30 mi). Dppo 18 ore a temperatura ambiente il solvente ? stato evaporato e il residuo ? stato purificato mediante cromatografia su allumina impie_ gando EE-metanolo 19:1 come eluente per dare il compo^ sto del titolo come olio (1,22 g).
Analisi trovata:C,80,3; H,7,5; N,2,6.
richiede C,80;2;H,7,7; K,2,2%.
[?]^0,3 = ^2D (CHCI3)
Intermedio 25
a) 7-rc3-[t?L.l,-bifenil)-4-in imetossi1-5-idrossi-2~ (1-pjper idinil)ciclopentil-4-eptenammide di [lR-[ltx-(Z).2B.5B.5t]]-(+)-N,N-dimetile
Cloroformiato di isobutile (0,51 mi) ? stato aggiunto ad una miscela agitata fredda (0?) dello intermedio 4 come cloridrato (1 g) ed Et^N (1,08 mi) in acetone (75 ini) - Dopo 0,5 ore, ? stata aggiunta dimetilammina (4 mi) e la miscela lasciata a riposo per 2 ore. La miscela ? stata diluita con tampone to_ sfato pH 6,5 (75 mi) e la maggior parte dell'acetone ? stata allontanata nel vuoto. Il residuo ? stato estratto con EA e gli estratti riuniti sono stati es siccati ed evaporati. Il residuo ? stato purificato me diante cromatografia impiegando EA-metanolo-ammoniaca 80:20:1 come eluente per dare il composto del titolo come olio (0,815 g).
I.R.(CHBr^) 3590, 1635 cm-1
[?]25 = 63,2? (CHC1,)
D 5
I seguenti composti sono stati prodotti in modo analogo:-?
b) 7-[5-C[(l,ll-bifenil)-4-il]metossi]-3-idrossi-2-(l-piperidinil)ciclopentill-4?eptenoato di [lR-[l<x-(Z),28,35,50?]]-(+)-2,2,2-tricloroetile dall'intermedio come cloridrato, impiegando 2,2,2-tricloroeta nolo. Purificazione mediante cromatografia impiegando EA-metanolo-Et^N 95=5:1 come eluente.
Analisi trovata:CT63,5; H,6,65; N,2,55.
C32H*,0C13NDt,richiedeC,63,1; H,6,6; Nf2,3S.
Ca ]? = 590 (CHC1 3 )
c) [1R-[1Q-(Z),2?,3a,5a]]-(+)-7-[5-[[(1,11 bifenil)-4? il)metossi]-3-idrossi-2-(4?morfolinil)ciclopentil]-4? eptenammide, punto di fusione 11? dall'intermedio 1, metansolf onato ed ammoniaca. Purificazione inizialmen te mediante cromatografia impiegando ER-metanolo 7:3 come eluente e poi mediante cristallizzazione da EA-PE (punto di ebollizione 60-80?)
[a]22?1 = 64,2? (CHClj)
Intermedio 24
[lH-[la(Z) ,2B.3g.5a] ]-(+)~7-[5-[[(i q , -bifenil)-4-il]-metossiJ^-idrossi^-Cl-piperidini^ciclopentil?]^-eptennitrile
Una soluzione dell'intermedio 6 (1 g) in THE (20 mi) ? stata aggiunta alla ilide derivata da bromu ro di 5-cianopropiltrifenilfosfonio (2,5 g) e terz.bu tossi di potassio (0,69 g) in THE (25 mi). Dopo 1 ora acqua (100 mi) ? stata aggiunta e la miscela -estratta con EA (3 x 50 mi). Gli estratti riuniti sono stati ejs siccati ed evaporati e il residuo ? stato purificato mediante cromatografia su allumina impiegando ER come eluente per dare il composto del titolo come olio (0,78 g).
Analisi trovata;: C, 78,3; H, 8,5 ; N, 6,5-richied-e ; C,78,6; H, 8,4; R, 6,1%.
[a]25?2 = 69,3? (CHC1,)
D ^
Intermedio 25
[1?-?1??(?),2B,5B,5a]]-(+)-7-[5-[C(l.l1-bifenil)-4-il]metossi]-3-idrossi-2-(4- morfolinil)ciclopentil]-4-eptenammide
Una soluzione di Dibai in esano (1M, 4,2 mi) ? stata aggiunta in 5 minuti ad una soluzione raffred data (0?), agitata, di 2,6-di-terz.butil-4-metilfenolo (1,85 g) in.toluene secco (20 mi) sotto azoto.
Dopo 1 ora la soluzione ? stata raffreddata a -70? ed ? stata aggiunta una soluzione dell'intermedio I9e
(0,2 g) in toluene (5 mi), la miscela ? stata agitata a -70? per 1 ora, poi mantenuta a -20? per 18 ore. E' stato aggiunto acido cloridrico 2N (20 mi) e la miscela lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente per ol^ tre 1 ora. E' stata aggiunta una soluzione di Na2C0^
2N (20 mi) e la miscela ? stata estratta con EA (5x40 mi). Gli estratti riuniti sono stati essiccati ed evaporati ed il residuo ? stato purificato mediante cromatografia impiegando ER-metanolo 7:3 come eluente-per dare il com posto del titolo come solido (0,15 g), punto di fusici^ ne 93-94,5?.
[a]22?5 = 61,6? (CHC1,).
D 5
Esempio 1
Cloridrato di acido [1?-[1??(?),2?,5?,50?]3-(+)-7-[5-[[(1<1'-bifenil)-4-il]metossi]-3-idrossi-2-(l-piperidinil)ciclopentill-4-eptenoico
Metodo a)
Dibai (1M in esano, 5?5 mi) ? stato aggiunto a gocce a 0-2? ad una soluzione agitata di 2,6-diterz.butil-4-metilfenolo (2,9 g) in CH^Cl^ (13 mi). La soluzione ? stata agitata a -5 fino a 0? per 1 ora e poi raffreddata a -20?. Una soluzione dell'interme dio I9a (1,3 g) in CHpC^ (13 mi) ? stata aggiunta a -18 fino a -20?. La miscela ? stata agitata a questa temperatura per 2,5 ore, ? stato poi aggiunto a gocce acido cloridrico IN (20 mi) e la miscela ? stata agitfi ta a temperatura ambiente per 0,5 ore. Le fasi sono state separate e lo strato acquoso ? stato estratto con CH2CI2 (10 mi). Gli estratti organici sono stati riu niti, lavati con salamoia, essiccati (Na2S0^) ed evapc) rati per dare una gomma gialla. Il prodotto ? stato triturato con ER per dare una polvere giallo-pallido (0,68 g). La ricristallizzazione da EA-metanolo ha da to il composto del titolo, punto di fusione 128-130?;
[a]Jp = 66,5? (CHC13)
T.l.c. 25:15:8:2 EA-isopropil-?H-H20-NH3 Rf 0,4
Metodo b)
Una soluzione dell'intermedio 20a (0,27 g) in acetone (7 mi) ed acido cloridrico 2N (4 mi) ? stata agitata a 20? per 2 ore. La maggior parte dell'acetone ? stato allontanato nel vuoto ed il residuo estratto con ER (2 x 15 mi ; scartato). La fase acquosa ? stata estratta con CI^Cl^ (2x15 nil) essiccata, evaporata e il residuo triturato con ER per dare un solido. La ricristallizzazione EA-metanolo ha dato il composto del titolo (104 mg) punto di fusione 125-126?.
T.l,.c. Macchia mista identica con il prodotto del me_ todo a.
Metodo c)
Una soluzione dell'intermedio 2oL (0,142 g) in THF (4 mi) e l'acido cloridrico 2N (4 mi) ? stata mantenuta a 20?C per 3 ore. La maggior parte del THE ? stato allontanante dal vuoto e il residuo ? stato di^ luito con acqua (2 mi) ed estratto con ER (4 mi , scar tati. Lo strato acquoso ? stato estratto con
(3x6 mi) e gli estratti riuniti sono stati essiccati ed evaporati. Il residuo ? stato triturato con ER ed il solido risultante ricristallizzato da EA-metanolo per dare il composto deltitolo (0,048 g). Punto di fusione 125-127?.
T.l.c. Macchia mista identica con il prodotto del metodo a.
Metodo d)
Una soluzione dell'intermedio 20c (0,196 g) in THE (3 mi) e acido cloridrico 2N (2 mi) ? stata man tenuta a 20?C per 0,5 ore. La maggior parte del THF ? stata allontanata nel vuoto e il residuo ? stato di luito con acqua (6 mi) ed estratto con FE-ER 1:1
(7 mi) scartati. Lo strato acquoso ? stato estratto con CH^C^ (4*7 mi) e gli estratti riuniti sono sta ti essiccati ed evaporati. Il residuo ? stato tritu rato con ER per dare il composto del titolo (0,163 g) punto di fusione 128,5-129?-T.l.c. Macchia mista identica con il prodotto del ime todo a.
Metodo e) '
L'intermdio 21a ? stato trasformato nel com posto del titolo seguendo la procedura descritta per il metodo a impiegando come solvente toluene, punto di fusione 124?128?C. T.l.c. Macchia mista identica con il prodotto del metodo a.
Metodo f)
Dibai (1M in 10 mi di esano)? stato aggiunto a gocce a 0? ad una soluzione agitata di 2,6-di-terz.-butil-4?metilfenolo (4-,4-g) in toluene (15 mi). La soluzione ? stata agitata a 0?-per 1 ora, poi raffreni data a -60?. Una soluzione dell?intermedio 2lb (0,7 g) in toluene (5 mi) ? stata aggiunta e l'agitamento con tinuato per 0,5 ore a -60? e 2 ore a -10?. Acido clc> ridrico 2N (2 mi) ? stato aggiunto seguito (dopo 5 mi nuti)da tampone fosfato a pH 6 (80 mi). La miscela ? stata estratta con CEL^C^ (3x50 mi) e gli estratti riu niti sono stati essiccati ed.evaporati. Le impurezze fenoliche sono state allontanate mediante cromatogra fia impiegando come eluente EA-metanolo 9:1 e il r?? siduo ? stato mantenuto a temperatura ambiente per 24 ore in acetone (3 mi) ed acido cloridrico 5N (2 mi). L'acetone ? stato allontanato nel vuoto ed il residuo ? stato lavato con CH^Cl^ (5x10 mi) e gli estratti riu niti sono stati essiccati ed evaporati. Il residuo ? stato triturato con EH per dare il composto del titolo (0,074 g), punto di fusione 123-126?.
T.l.c. Macchia mista identica con il prodotto del me todo a.
Metodo K)
L'intermedio I9b ? stato trasformato nel com posto del titolo seguendo la procedura descritta per il metodo f, punto di fusione 124,5-127,5? T.l.c. Mac chia mista identica con il prodotto del-metodo a.
Metodo h)
L'intermedio I9c ? stato trasformato nel com posto del titolo seguendo la procedura descritta per il metodo a, impiegando toluene come solvente, punto di fusione 122-124?. T.l.c. Macchia mista identica con il prodotto del metodo a.
Metodo i)
Trifluoroacetato mercurico (0,28 g) in acqua (0,75 mi) ? stato aggiunto ad una soluzione agitata dell'intermedio 8 (0,1 g) in CH^CN (3 mi). Dopo 3 ore ? stata fatto passare solfuro di idrogeno attraverso la soluzione fino a che non si formava alcun ulteriore precipitato. I solidi sono stati allontanati mediante filtrazione rtHyflo" ed il filtrato ? stato evaporato nel vuoto. E' stato aggiunto acido cloridrico 0,5 N al residuo e la soluzione ? stata estratta con CI^C^ (3x15 mi). Gli estratti riuniti sono stati essiccati ed evaporati ed il residuo ? stato triturato con ER per dare un solido che era ricristallizzato da EA-m^ tanolo per dare il composto del titolo (0,037 g) punto di fusione 123-126?. T.l.c. Macchia mista identica al prodotto di metodo a.
Metodo ,j
Una soluzione dell'intermedio 7 (75 mg) in NaOH 2n (1 mi) ed etanolo (2 mi) ? stata agitata a 20? per 4 ore. La miscela ? stata regolata a pH 1 im piegando acido cloridrico 5N ed ? stata estratta con CHpC^ ? Gli estratti riuniti sono stati lavati con acqua, essiccati ed evaporati e il residuo ? stato triturato con EE per dare un solido (51 mg). Una pojr zione ? stata ricristallizzata da EA-metanolo per dji re il composto del titolo punto di fusione 124-126?. T.l.c. Macchia mista identica con il prodotto del met? do a.
Metodo k
L'intermedi 23a ? stato trasformato del com posto del titolo seguendo la procedura descritta per il metodo riflusso, punto di fusione 124-127?.
T.l.c. Macchia mista identica al prodotto del metodo a.
Metodo L
Una soluzione dell'intermedio 24 (0,1 g) in NaOH 5N (5 nil) ed etanolo (10 mi) ? stata riscal_ data a riflusso per 3,5 ore. La soluzione ? stata re golata a pH 6 impiegando acido cloridrico 2N, diluita con tampone fosfato a pH 6 (50 mi) ed estratta con CI^C^ (3x50 mi). Gli estratti riuniti sono stati se? cati ed evaporati il residuo in ? stato tratta to con un eccesso di cloruro di idrogeno etereo. I solventi sono stati allontanati ed il residuo ? stato triturato con ER per dare il composto del titolo (0,08 g) punto di fusione 116-119?.
T.l.c. Macchia identica mista con il prodotto del met? do a.
Metodo m
Una miscela dell'intermedio 23h (0,275 g) poi. vere di zinco (2 g) soluzione di ??^??^ (4 mi) e THF (20 mi) ? stata vigorosamente agitata per 24 ore a tem peratura ambiente. La miscela ? stata filtrata ed il filtrato ? stato regolato a pH 1 impiegando acido cl? ridrico 2N. La maggior parte del THF ? stata allontanai ta nel vuoto ed il residuo ? stato estratto con CH^C^ (2x30 mi). Gli estratti riuniti sono stati essiccati ed evaporati per dare il composto del titolo come olio. T.l.c. Macchia mista identica al prodotto del metodo a.
Esempio 2
Cloridrato di acido [lR-[ltx(Z)?2fit3B<5a]]-(+)-7-[5-?drossi-5-[4?1-metossi(l.l'-bifenil)-4-.il1metossi]-2-(l-piperidinil)ciclopentil]-4- eptenoico
Dibai (1M in esano, 11 mi) ? stato aggiunto a gocce a -5? ad una soluzione agitata di 2,6-diterz.butil-4?metilfenolo (4,84 g) in toluene (15 mi). La soluzione ? stata agitata a -5?C per 1 ora, poi ra? freddata a -65?. Una soluzione dell'intermedio I9d (0,83 s) in toluene (4 mi) ? stata aggiunta e la misce. la agitata a -65? per 1 ora e a -10?C per 1 ora. La miscela ? stata estratta con acido cloridrico 2N (5x15 mi) e gli estratti acidi,?assieme con l'olio prj? cipitato, sono stati neutralizzati con NaOH 5N (30 mi) e tampone fosfato a pH 6,5 (50 mi). La soluzione acqu? sa filtrata ? stata estratta con diclorometano (4x25 mi) e gli estratti riuniti sono stati essiccati ed evapora, ti. Il residuo in ER-C^ C^ ? stato trattato con un ec_ cesso di cloruro di idrogeno etereo e il solido risul.
tante ? stato ricristallizato da C^ C^ -isoProAC per dare il composto del titolo (0,191 g), punto di fusi? ne 124,5-125,5?-I.R. (CHBr^) 3500 (ampio), 2800-2300, 1720 cm_1 [?]?1,? = 65,?4? (CHClj)
Esempio 5
Oloridrato di acido [lR-[lo.(Z),2?,5??5?]]-(+)-7-L5-[[(1 ,1,-'bifenil)-4-il]metossi]-5-idrossi-2-(4-morfolinil)ciclopentil]-4-eptenoico
Metodo a)
Una soluzione dell'intermedio 25 (0,125 g) in etanolo (15 mi) e NaOH 2N (5 mi) ? stata riscaldata a riflusso per 5 ore. La soluzione raffreddata ? sta ta diluita con tampone fosfato a pH 6,5 (75 mi) ed estratta coniCE^Cl^ (3x40 mi). Gli estratti riuniti sono stati dibattuti completamente con acido cloridrl co 2R, poi essiccati ed evaporati. Il residuo ? stato triturato con ER per dare il composto del titolo (0,1 g), punto di fusione 66-67?.
[?]22?? = 57,6? (CHCl^
T.l.c. 4:1 EA-metanolo Rf 0,28
Metodo b)
Una soluzione dell'intermedio 20e (0,665 g) in. acetone (45 mi) e acido cloridrico 2N (5 mi) ? stata mantenuta a temperatura ambiente per 18 ore. L'acetone ? stato allontanato nel vuoto e il residuo in acqua (75 mi) ? stato estratto con ER (2x50 mi), scartati. Lo strato acquoso ? stato estratto con CHpClp (5x50 mi) e gli estratti riuniti sono stati essiccati ed evji porati per dare un olio. La triturazione con ER ha dato il composto del titolo come solido (0,4 g), pun to di fusione 66-67?. [a]jp ?5 = 58? (CHClj) T.l.c. Macchia mista identica con il prodotto del m? todo a.
RIVENDICAZIONI
1. Procedimento per la produzione di un com posto di formula (1)
OR2
i ^(CH2)ZXWC00H ...
HO Y
in cui
W ? C-^_r7-alchilene lineare oppure ramificato;
X ? cis oppure trans -GH=CH- oppure -CHpCHp-;
Y ? un gruppo amminico eterociclico saturo (legato al_ l?anello ciclopentanico attraverso l'atomo di azoto) che ha 5-8 membri di anello e (a),a scelta contiene nell'anello -0-, -S-, -SOp- oppure -NR^ (in cui ? un atomo di idrogeno, C^^ -alchile oppure aralchile avente una porzione C^_^-alchilica); e, oppure (b) ? a scelta sostituito da uno oppure pi? gruppi C?^ ,,-al chilici; e
IT ? (i) C alchile lineare oppure ramificato sosti^ tuito da (a) fenile [a scelta sostituito da C^^ -al^ chile/C^_^-cicloalchile, fenilalchile avente una poj? zione C-^_j-alchilica^tienile, fenile (sostituito.a scelta da C-^^ -alchile, 7|-alcossi oppure fenile)] (h) tienile [a scelta sostituito da Cl-6-alchile, alcossi, C cicloalchile oppure fenile (sosti^ tuito a scelta da C alchile, C alcossi oppure alogeno)] oppure (c) naftile (a scelta sostituito da
^-alchile oppure ^-alcossi),
oppure (ii) cinnamile,
oppure un sale o solvato di questo fisiologicamente accettabile,
il quale procedimento comprende
(A) idrolizzare un corrispondente composto di formula (2)
JCHj^XWZ
(2)
in cui R2 Y, X e W sono come definiti in precedenza e Z ?
(a) -COpR in cui R
(1) -CR E?H in cui R e R^ sono ognuno fenile {a scel ta sostituito da C-, .-alchile, C, .-alcossi, di-CC-, ?) alehilanimino, nitro oppure alogeno) e ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo fenilico sostituito oppu .
4. 5
re non sostituito come definito per R e R ,
(2) -SiR^R?^ in cui R^, R? e R^ sono arile oppure ^-alchile,
(3) -CH2CCI3>
(4) -CH2CH?CH2,
(5) -CH(R10)BCH2R1^ in cui B ? -0-, oppure -S-, e in cui R^? e R^ sono H oppure y(-alchile oppure in cui R"^ e R^ assieme rappresentano -(CH2)2- oppure -(CH2)3-f
(b) -CONR^ in cui R^ ? H oppure yj-alchi!e
(c) -CN, oppure
(d) -C(OCH2)3CR^^ dove R^ ? C^^ -alchile; oppure (B) ridurre e contemporaneamente oppure in seguito idrolizzare un composto corrispondente di formula (3)
OIR2
A ,(CH2)2XWZ
D Y
e a scelta dopo la formazione del composto di formu la (1), realizzare una oppure pi? di una delle seguenti trasformazioni :
(C) (i) liberare l'acido libero di formula (1) da un sa le formato inizialmente,
(ii) trasformare un sale di formula (1) in un altro oppure
(iii) trattare un composto di formula (1) con un aci_ do oppure una base per formare un sale.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui Z ? un gruppo del tipo (a) (1).
3- Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui R^ ? trifenilmetile.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui R^ ? tetraidropiran-2-ile.
5- Procedimento secondo la rivendicazione 2 oppure la rivendicazione 3? in cui l'idrolisi viene e? fettuata con NaOH, KOH,acido cloridrico, acido triflu? roacetico oppure acido acetico.
6. Procedimento secondo una qualsiasi delle ri_ vendicazioni precedenti, in cui il composto di formu la (1) prodotto viene isolato sotto forma di un sale.
7- Procedimento secondo la rivendicazione 2 oppure la rivendicazione 3? in cui l'idrolisi viene e_f fettuata con acido cloridrico e il composto di formu la (1) viene isolato come suo sale cloridrato.
8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui W ? -CI^CH^-, X ? -CH=CH-cis, Y ? moriolino oppure piperidino, e R2 ? benzile in cui il gruppo fenile ? sostituito da fenile, tolile, oppure metossifenile.
9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui il composto prodotto ? cloridrato di acido [lR-[la(Z),2f?)3B15o-]]-C+)-7-[5-[[(l,l,-'bifenil)-4-il]-metossi]-3-idrossi-2-(l-piperidinil)-ciclopentil]-4-eptenoico.
10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, che comprende trattare l'estere trifenilmetilico di detto composto con cloruro di idrogeno oppure acido cloridrico.
p.p. GLAXO GROUP LIMITED
wgl
e teli ? Omodto Se&
Brt>v*n S&.A4
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inficio BREVETTI
25 SOUTHAMPTON BUILDINGS,
?
LONDON
Io sottoscritto, essendo un funzionario debitamente autorizzato secondo la Sezione 62(3) della Legge sui Brevetti e Modelli 1907, per firmare e rilasciare certificati da parte del Controllore Generale, con ci? certifico che annessa alla presente ? una copia fedele dei documenti come originariamente depositati in relazione alla domanda di brevetto qui identificata.
Secondo le regole 19B2 sui Brevetti (Re-registrazione di Societ?) se una societ? nominata in questo certificato e in documenti annessi qualsiasi ? stata ri-registrata sotto la legge delle Societ? i960 con il medesimo nome con il quale ? stata registrata immediatamente prima della ri-registrazione, salvo per la sostituzione o la inclusione, come ultima parte del nome, delle parole "public limited company" o loro equivalenti in gallese, i riferimenti al nome della societ? nel presente certificato e in documenti annessi qualsiasi saranno trattati come riferimenti al nome con il quale essa ? ?tata ri-registrata .
Conformemente alle regole, le parole "public limited company" possono venire sostituite da p.l.c., pie, P.L.C. oppure PLC.
La riregistrazione s?tto la clausola delle Cornea gnie con costituisce una nuova entit? legale ma assoggetta semplicemente la Compagnia ad alcune ulteriori norme di legge della Compagnia.
Attesto la mia firma-questo 27esimo giorno di Ottobre 1983 28 Ottobre 1982
LEGGE SUI BREVETTI, 1977
formulario dei brevetti n? 1/77
6, 16, 19)
Il verificatore
Ufficio Brevetti
25 Southampton B?ildings 1982
London VC2A LAY 30770?
RICHIESTA PER IL RILASCIO DI UN BREVETTO
Il rilascio di un "brevetto viene richiesto dal sotto_
scritto in base alla presente domanda
I Riferimento del richiedente o~
dell'agente (inserire se disponibile)
42.139-48-2
II Titolo dell'invenzione "Preparat one di composti carbociclici"
III Richiedente (i) (vedasi nota 2)
Nome (primo o solo Richiedente) GLAXO GROUP LIMITED Indirizzo: Clarge House, 6-12 Clarges Street, London W1Y 8DH Contea UK
Nazionalit?
Nome (del secondo Richiedente, se pi? di uno)
Indirizzo
Nazionalit?
IV Inventore (vedasi nota 5)
;b) una affermazione ? fornita sul formulario per
brevetti n? 7/77
Autorizzazione di agente (vedasi nota -*
FRANK B DEHN & CO
2
\fX Indirizzo di servizio (vedasi nota 3)
Imperiai-House, 15-19 Kingsway
'London WC2B 6UZ
Dichiarazione di priorit? (vedasi nota 6)
Paese d?tta di deposito n? di deposito
,?>8 Ottobre 1982
????' La domanda rivendica una data precedente in base
alla sezione 8(3), 12(6), 15^?) oppure 37(4)
(vedasi nota 7)
n? di domanda o di brevetto - e data di
precedente deposito
.IX Lista di controllo (da riempire da parte del Richiedente o dell'agente)
A. La comanda contiene il seguente La domanda come ieposit, ? accompagnata da: n? di foglio(i):
1 Richiesta 1 foglio 1 Documento priorit?
2 descrizione 16 " 2 traduzione documento di priorit?
3-rivendicazione " 3 Richiesta di ricerca
4 disegno ? " 4 Indicazione di inventor e diritto di applicarla
5 Estratto. II 5 Autorizzazione separata di
X Si suggerisce che la figura n? dei disegni (se vi son
accompagni l'estratto quando pubblicato.
?v
XI Firma (vedasi nota 8)
Per
F.to (illeggibile)
Firmatario autorizzato
NOTE: . -
1. Questo formulario, quando completato, dovrebbe venire portato od inviato all'Ufficio Brevetti insieme con la tassa prescritta e due copie della descrizione della invenzione.'
2. Il nome, l'indirizzo e la nazionalit? di ciascun Ri_ chiedente debbono verire indicati negli spazi forniti
in ???. Nomi di persone naturali devono venire indi_
cati interamente. Societ? debbono venire designate
dalla- loro ragione sociale. Se vi sono,pi? di due Richiedenti?, -1'-informazione.concernente il ,?$r?o-;(ed ulteriori)/ Richiedente deve venire data su un foglio separato. . '
3- Quando il richiedente od i Richiedenti ?/sono l'unico invent?re o.gli ?inventori congiunti, la dichiarazione ? .(a) a tale effetto,in IV deve venire completata e la indicazione alternativa (b) deve venire cancellata.
Se tuttavia ci? non si verifica la dichiarazione -(a)
deve venire cancellata e allora sar? richiesto di de^? p?sitare. una indicazione sui.formulario per brevetti
n? 7/77.-.
4-, Se II richiedente desidera*incaricare un agente, il
suo nome e l'indirizzo della sua sede di affari debV
bono venire indicati negli spazi disponibili in V ,? VI; tale indicazione verr?.,considerata esser? un.'autorizza_ zione per i+agente a far-proseguire la domanda fino al rilascio di un brevetto ed a provvedere per* qualsiasi brevetto cos? rilasciato.
3- Se non viene incaricato alcun agente autorizzato, de_ > ve venire indicato in lil un indirizzo di s?rvizio nel Regno Unito,?,al quale possono venire inviati tutti i documenti e comunicati. Si raccomanda che venga forni
to un numero telefonico, se disponibile.
6..La-dichiarazione di priorit? in VII deve indicare la' data dal deposito precedente ed il paese in cui esso ? stato fatto, ed indicare il numero di deposito, se disponibile.
7 Quando viene eseguito un deposito in virt?.della Se_..
zione 8(5),12(6), 15(4?) oppure 57(4), l'appropriata sezione.?deve venire identificata in Vili e deve veni^ re identificato il numero della domanda antecedente o'di qualsiasi brevetto rilasciato per-essa.
8. Un agente pu? firmare solo se precedentemente autoriz .. ? ? . . . x.
zato . Un ' autorizzazione espressa , firmata dal Richi e_
? --deikt;e(i) deve venire ricevuta dall-'Ufficio Brevetti .prima dello scadere di tre mesi dalla data del depo_ ' sito. . '
9- Viene richiamata l'attenzione dei Richiedenti,sulla opportunit? di evitare una pubblicazione delle?inveh_ zioni riguardanti qualsiasi articolo^.materiale o di_ spositivo destinato od atto all'impiego in guerra (leggi dei segreti ufficiali', 1911, e 1920). Inoltre, dopo- che?all 1Ufficio Brevetti ? stata depositata una ..domanda di brevetto, il verificatore considerer? se?? una pubblicazione o comunicazione dell*invenzione de^ ve venire proibita o?limitata in base allaisezione 22 della Legge ed informer? il Richiedente se ? neces saria una tale proibizione.
10. Ai Richiedenti residenti n.el Regno Unito, si ricorda inoltre che, in base alle disposizioni della sezione 25, non possono venire depositate?domande all?estero senza un permesso scritto od a meno che una domanda sia stata depositata non meno di 6 settimane prima nel -Regno Unito per un brevetto della medesima inven_ zione e non sia stata data alcuna istruzione che proi_ bisca la pubblicazione o la comunicazione, o sia stata ricevuta una qualsiasi istruzione del genere.
P, /"A/W Sa. -Zvofte ?/t' ?Om CJCsZ/CC.
La presente invenzione riguarda la produzione twC _ . /nJeyt iteiUi alh di acidi amminociclopentanoici^e particolarmente^La produzione di B-idrocsicomposti di formula generale (1)
?CH 2)f X WCOOH
IL?
? )
in cui
W ? C^_y-alchilene lineare oppure ramifica to;
X ? cis oppure trans -CH=CH- oppure
/v a J- apfiw*? -3 i
Y ? un gruppo amminico eterociclico saturo (legato all'anello ciclopentanico attraverso l'atomo di azoto) che ha 5-8 membri di anello e (a) contiene a scelta nell'anello -0-, -S-, -SC^-, oppure NTr (in cui ? un atomo di idrogeno, C-^ ^-alchile oppure aral_ chile avente una porzione C^_^-alchilica); e oppure (b) ? a scelta sostituito da uno oppure pi? gruppi
C^^ -alchilici; e R ? (i) C^_^-alchile lineare oppure ramificato, sostituito da (a) fenile [sostituito a
i Pi/vnfc. uno- /har'Hone ?
scelta da C^_^--alchile , C^^-cicloalchile , ^fenile
(sostituito a scelta da C-^ ^ -alchile , ;| -alcossi
oppure fenile) ] , (b) tienile [a scelta sostituito da
C-^^-alchile , C^_^-alcossi , C^_r?-cicloalchile oppure
fenile ( a scelta sostituito da C, -,-alchile , C, ,-al
1-2 ? i-p ?
cossi oppure alogeno)], oppure (c) naftile (a scelta sostituito da C^_^-alchile oppure C-^_^-alcossi), oppure
(ii) cinnamile e
i loro sali e solvati (per esempio idratijfi_ siologicamente accettabili.
Le formule strutturali si intendono comprendi? re gli enantiomeri di ognuno dei composti in oggetto
nonch? miscele degli enantiomeri che comprendono race
mati, perfino se la struttura esatta riportata si ri
ferisce solamente ad un enantiomero.
'tyiLejl?/ composti ???? ?(X)? sano descritti nel brevotto? ingle-se 2Q97397A. Essi hanno mostrato attivit? antagonista di endoperossidi e troni bossano e sono perci? ii interesse nel trattamento di
asma e disturbi cardiovascolari. P&jh /U. / l? procedimento dell'invenzione ? applicabile CL |^ particolarmente alla produzione di composti di formula (1) come definiti in appresso.
Il gruppo amminico Y rende possibile ai com posti di formula (l) di formare sali con acidi inorga nici oppure organici, per esempio cloridrati e malea_ ti. I sali possono venrie anche formati con basi, ed esempi di tali sali sono sali con metalli alcalini (per esempio sodio oppure potassi^, metalli alcalino-terro_ si (per esempio calcio oppure magnesio^ ammonio,ammonio S? stituito (trometammina oppure dimetilamminoetanolo}f piperazina, N,N-dimetilpiperazinaymorfolina, piperidjL na e amminaterziario (per esempio trimetilammina).
Il gruppo amminico eterociclico Y pu? per esempio avere un anello a 5, 6 oppure 7 membri, per esempio pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazi no, tiamorfolino, 1,1-diossotiamorfolino, omomorfoli_ no e esametilenimmino. Esempi dei sostituenti a scelta (RO che possono essere presenti su un -secondo atomo di azoto nell'anello sono metile, etile, butile, esile, benzeile, e fenetile. Gli atomi di carbonio degli ane_l li eterociclici possono per esempio essere sostituiti da metile, etile, oppure butile. Y ? preferibilmente un gruppo morfolino oppure piperidino.
2
Quando R ? un gruppo alchilico sostituito, la porzione alchilenica pu? per esempio contenere 1-3 atomi di carbonio (per esempio metilene, etilene oppure propilene) ed ? preferibilmente un gruppo metilenico.
o
In gruppi R del tipo (i) (a) , il gruppo fje nilico pu? essere sostituito per esempio da gruppi me tile, etile, terz.butile, cicloesile, benzile, fen? tile oppure fenile (a scelta sostituito da metile, eti^ le, metossi oppure butossi).
In gruppi R del tipo (i) (b) il gruppo tieni_ lico pu? venire sostituito per esempio da gruppi meti_ le, etile, metossi, etossi, cicloesile oppure fenile ( a scelta sostituito da metile, etile, metossi, etossi, cloro oppure bromo),
p
R ? preferibilmente un gruppo benzilico in cui il gruppo fenilico ? sostituito da tienile oppure fenile (il quale gruppo fenilico stesso pu? essere a scelta sostituito da C-^ ^-alchile oppure C^_^-alcossi); oppure cinnamile.
2
Gruppi R particolarmente preferiti sono gruj) pi benzile, in cui la porzione fenilica ? sostituita (preferibilmente in posizione para) da un gruppo feni. le, tolile oppure metossifenile. /?/ * e nntJrjnbtJmvntL 2- I
' y'X ? preferibilmente -CH=CH-cis. W pu? per esempio contenere 1-5 atomi di carbonio in una catena lineare oppure ramificata, ed ? preferibilmente
y tronco O (? J. ? ? C H^C iz ? n e~ ??,
In?genere -i--composti di formula (l)? in?etti
eh ?? ***?'*? *>??**> 1 1atomo??di carbonio che porta il?gruppo- (?ii^^XWCQQK. medlk- ) , &&*>**&. Q. j w e>?>/9o <^>? ? nella configurazion? R-( e miscele oontononti?qug
afro-isomero)? seno preferiti^?cio? gli?i-semori 1-R-.
un , u>rhjr?k? ha.
Cos? i -oompo sti. particolarmente preferiti diVrormula
\ ? ? 1 e* rt *? Of/iyre. r> eT ? & ,
(1) 3ono -quoll4- in cuiVw ?-CHgCHg- , X ? -CH=CH-cis,
fi L e. ~ i>/t atomo ?/? /?/?'?^? I 2
jX ? morfolino oppure piperidino e R^ ? benzile, in
cui il gruppo fenilico ? sostituito da fenile, tolile oppure metossifenile e i loro sali e solvati fisiol^ gicamente accettabili.
Composti importanti di questo tipo sono l'ac:? do [??(?), 2?, 3B, 5a]-(+)-7-C5-[[(l,l,-bifenil)-4-il]-metossi]-3-idro ssi-2-(4-morfolinil)ciclopentil]-4-eptenoico e il suo isomero IR; acido [1?(?), 2?,32,5?]-(0-7- [5-CC(1 ,1'-bifenil)-4-il]metossi]-3-idrossi-2-(l-piperidinil)-ciclopentil]-4-eptenoico e il suo is? mero IR; e i loro sali e solvati fisiologicamente accejt tabili (idrati). Gli isomeri IR di questi composti sono particolarmente importanti specialmente 1*isomero -IR ?
4el sale cloridrato del composto piperidinilico appena menzionato.
La sintesi-di compo&ti?di formula (1)?comprend ?n una complessa sequenza di reazioni a pi? stad?-??
il brevetto inglese 2097397A des?E?Veparecchie vie al_ ternative possibili . A^-qtfalche stadio, queste vie com prendono usualmente lo stadio di trasformare un inter
-? nr -i A c e?! r>r\onf n ?_ ? n ^ ??^ ^ r?4~ f? _ ? ?>? c_ -?e-
La reazione pu? venir -condotta ad ogni temperatura adatta da -70? fino a 50?C, preferibilmente a #?mpj3 ratura ambiente. Il gruppo X nel prodotto ptio essere in seguito modificato come desiderato.
La produzione di intermedi pn. formula (5) viene descritta nelle? a/eo^rrzu^t^e. a% brevetto inglese 2075503A.
Quando ? richiesto''uno specifico enantiomero di formula (1), dovrebbero venire impiegati nei procedi si di cui sopra matean.ali di partenza aventi la desi derata configuratone stereochimica. Tali materiali di partenza possano essere per esempio prodotti da bici cloeptenoiv^ enantiomero come descritto nel
?evetto europeo 74-856, impiegando i metodi de^ scro ti in generale nei brevetti in ;esi 2Q28805At 2Q75503A?e 20973-97A.-? J>t Bsempi seguenti illustrano l'invenzione. Le temperature sono in ?C. Vengono impiegate le seguenti abbreviazioni :
siine T.L.6. Cromatografia su strato sottile impiegando etere di petrolio (punto di ebollizione 6?-???); THF tetraidrofurano
DMSO dimesilsolfossido
Dibai idruro diisobutilalluminio
EH etere
DMF dimetilformammide
EA etilacetato
La cromatografia ? stata condotta impiegar,
do gel di silice se niente altro indicato. "Essicca
to" si riferisce all'essiccamento con MgSO^. "Hyflo"
? un ausiliario di filtrazione.
La preparazione dell'intermedio 1 viene dje
C?4W? zca/rt Je(
scritta B^-fbrevetto inglese 2075503A. 3
Intermedio 1 ?2 Acido [lB-[la(Z),2g?3^ W ]-(*)-7-.l5-IClX^-l^ bifenil)-4-il ]metossi]-3-idrossi-2-(4?morfolinil)ciclopent
4-eptenoico
La produzione degli intermedi 2-6/?ono descrijt te nel brevetto inglese 2097397A.
Intermedio 2
ClB-Cendo,anti)]-(+)-3-idrossi-7y-(l-piperidinil)biciclo-[2.2.1]eptan-2-one
Intermedio 3
[IR-(la,2f?,3a,5a)]-j^)-5-C[(1,?!1'-bifenil)-4-il]metossi]
3-idrossi -2-(l-pi^peridinil)ciclopentanacetaldeide.
Intermedio 4
Acido 2? ?3B , 50-11- CO -7- C3-CCC U 1 -bif enil ) -4-il to ssi]-3-idrossi-2- -4-y
?aptenoico
-?0-
?Intermedio -5?
Aoide [IR Ra(Z) .2B,5fi5t]]-( i ) --7-[5-[ [ (i q ^fr?f?ilj^ 4-il]metossi]-3-idrossi-2-(4? morfoliniOciclopenjfe^Ill-^?eptenoico
Intermedio 6
[1?-(???.2?.3??5?0]-(+)-5-[[(1.1l-~bifenil)-4-il]metos3?]-3-idrossi-2-(1-piperidinil )-ciclopgfitanpropanale
Le produzioni degli intermedi 7 e 8 sono dj2 scritte nel brevetto inglesi 2108116A
Intermedio 7
[IR-[ltx(Z).2B.3B,5a] )-2-propenil 7-[5-[[(1.1'-bif enil) -4-il ] -metodi ] -3-idro s si-2- ( 1-piperidinil ) -cilopentil]-4-7^ptenoato
I^enaedio 8
7-15-lKl.l' -bif enil ) ?4^il]met os si ]-3-idro ssi-2- ( 1-piperj^Linil)-ciclopentil]-4-eptenoAto di [lR-Dla(Z) ,2B,
?(me-tiltio)meti-I-e? ?
Intermedio ?
:-(Kx,2B,3?,5?0]- !'-bifenil)-4~il]metossi]-3-idrossi-2-(I-piperidinil)ciclopentanpropanale
Una soluzione dell'intermedio J*(13 g) in to_ luene (39 mi) ? stata aggiunta a gocce ad una sospen sione di terz.butossido di potassio (5,96 g) in tolue_ ne (52 mi). E' stato aggiunto cloruro di metossimetiletrifenilfosfonio (15,93 g) e la miscela agitata per la notte (18 ore).
E1 stato aggiunto acido cloridrico 2N (52 mi) e la miscela riscaldata con agitamento a 40? per 50 minuti. E' stato aggiunto K^CO^ solido (13 g) la fase organica separata, lavata con acqua (52 mi) ed essi? cata azeotropicamente per dare una soluzione.dell?'in termedio 4 in toluene (115 mi). Una porzione della S? luzione (8,8 mi) ? stata purificata mediante cromat? grafia eluendo con EA-metanolo 9:1 per dare il composto del titolo come schiuma (0,53 g).
T.l.?. 4:1 EA - metanolo Rf 0,15
- 1/>2,8? (CECl^)-r-Intermedio 7
Cloridrato di acido [1?-[1??(?)<2?,3??5?3]-(+)-7-[5-[[(1 .1*~bifenil)~4-il]metossi]~5~idrossi-2-(l-piperidinil)ciclopentil]-4-eptenoico
Ad una soluzione di terz.hutossido di potassio (21,49 g) in toluene (198 mi) e THE (52 mi) sotto ^ ? stato aggiunto bromuro di 3-(carbossipropil)-trif? nilfosfonio (41,14 g). Dopo 1,5 ore una soluzione del_ l'intermedio $ (24,5 g) in toluene (220 mi) ? stata aggiunta e la miscela agitata per 3 ore. E' stata aj? giunta acqua (125 mi) la miscela dibattuta vigorosa mente e le fasi separate. La fase acquosa ? stata la vata con toluene (2x225 mi) (scartato},poi acidificata -a?-
(fino a pH 7f5) con acido cloridrico 2N ed estratta con CH2CI2 (2x225 mi). Gli estratti in CI^C^ riuniti sono stati essiccati ed evaporati per dare il compo sto del titolo, base (24,4-7 g) come gomma.
Una soluzinne della base (93 mg) in CHgC^ (1,5 mi) ? stata trattare con un eccesso di cloruro di idrogeno etereo. I solventi sono stati allontanati e l'olio residuo triturato con ER (5 mi). Il solido ri^ sultante ? stato filtrato, lavato con ER ed essiccato per dare il composto deltitolo (#2 mg).
Punto di f licione -152,5 - 156? (rammollisce a 126?)
25
1 52,9? (CHC13)
?Intermedio-H-??1? (endo?anti)-(4-)~-5-[[4t^metossi(l,11-bifenil) -4..iljy metossi]-7-(l-piperidinil)biciclo[2.2. l]eptan
Una miscela dell'intermedio 2'(30,^53^g)y cloru ro di benziltrietilammonio (6,65 s) e^ ^bromometil)-4-?-metossi(l,1*-bifeni?) (52,6 CH2CI2 (365 mi) e NaOH 17 N (325 mi) ? sta?a"agitata vigorosamente a temperatura ambiente pdr 18 ore. La miscela ? stata diluita con acmja^ l litro) ed estratta con CHpC^ (3x150 mlL/Uli estratti riuniti sono stati essiccati ed e?a^orati e il residuo ? stato purificato mediante ?romatografia -impiegand-e-ER- PE (1;1)? e in segui-te?????? ? stata trasformata nel sal-e cl oridrat o-punt di fusione 122-125? (decomposizione).
[a]22?5 e 55,90 (CHC15)
Intermedio 1?
Cloridrato di acido [1R-[1Q-(Z),2?%3?1-.5CI04-(+)-7-[3-idrossi-5-[i<-,-metossi(ltl'-bifenil)-4^il ;]metossj]-2-(l-piperidinil)ciclopentil]-4-eptenoico
Una miscela dell1interjaiedio 16 (6,59 g) NaOH 5N (7,6 mi) e metanolo ?65 mi) ? stata agitata vigorosamente a temperatura ambiente per 24 ore. La maggior parte del metan?lo ? stata allontanata nel vuoto e il residuo ?? tampone fosfato a pH 6,5 (170 mi) ? stato estratto/ion CH^C^ (3x50 mi). Gli estratti riuniti sono sitati essiccati ed evaporati per dare una schiuma/t6,4 g). Una porzione della base in ER-CH^C^ ?/stata trattata con un eccesso di cloruro di idrogeno etereo per dare il composto del titolorpunto' di/fusione 137-138,5??
Intermedio 48
7-[5-[[(l.l l-bifenil)-4-il]-metossi]-3-idrossi-2-(lpiperidinil)ciclopentil]-4-eptenoato di [lR-[la(Z) 2?,5??.5??]]-(+)-trifenilmetile
Ad una soluzione fredda (5?) dell'intermedio base (5,88 g) e cloruro di tritile (4,4 g) in CH^Cl^
-*8-
(24 mi) ? stata aggiunta a trietilammina (2,49 mi).
La miscela ? stata agitata per 30 minuti poi ? stata aggiunta acqua (60 mi) e ulteriore CR^Cl^ (30 mi).
La fase organica ? stata separata, poi evaporata nel vuoto. Il residuo ? stato distillato azeotropicamente con CH2C12 (60 mi) per dare un olio (10,13 g) che ? stato cromatografato su allumina (500 g) eluendo con EA per dare il composto del titolo come olio (5,14-g)-T.?t.6. (A^ O^) 49:1 EA-metanolo Rf 0,52
- ? 3;i,3- (CHCl^)?-Intermedio 19
a) 7-[5-[C(l?l 1-bifenil-4-il]metossi]-3-osso-2-(l-piperidinil)ciclopentil]-4-eptenoato di [lR-[l<x(Z),2?-5oQ ]-(-)-trifenilmetile
Trietilammina (9,17 mi) ? stata aggiunta a 2? ad una soluzione agitata dell'intermedio ?8 (6,47 g) in CH2CI2 (65 mi), seguita da una solu-zione di com plesso piridina/SOj (5*75 g) in DMSO (65 mi). La so^ luzione risultante ? stata agitata a 3-5? per 2 ore e raffreddata mediante aggiunta a gocce di acqua ghiac_ eia (65 mi). La miscela di reazione ? stata estratta co?T"%BfT2 x 65 mi) e l'estratto lavato con acqua
(65 mi), acido citrico 1M (4x10 mi) ed acqua (10 mi). L'evaporazione dei solventi essiccati (Na2SO^) ha da. to il composto del t?tolo come schiuma (5,9 g)? (CHB^ J v9<,o
-3?-
metossi-l? S-^fl?morfoliniQ-^-ossociclopentil] t\ eptejt*-ammide, composto con acetato di etile(4:lX^A???^inter medio 23e. Purificazione mediarrfcjs-iiromatografia impLe gando EA-metanolo eluente.
analisi^fet^ita; C,72r0; H,7,6 ; N,5,55. :
,*H8D2 richiede C ,72, 1 ; H,7,7 ; N, 5,6?. j
k*3p = ? ??-? , /> ? (CHCI 3) -Intermedio 4.0
7-[5-[[(l?lt-'bifenil)-4-il]metossi]-3-idrossi-2-(l-piperidinil)ciclopentil]-4-eptenoato di [lR-[ltx(Z) 2?,3?,3??]]-( )-trifenilmetile
Cloruro di trile (0,56 g) ? stato aggiunto ad una soluzione agitata, raffreddata con ghiaccio, ire, obl?o J*&urA> deli Tintermedi-o 4 (0,376 g) in CH2CI2 (5 ini), cront^ T>on-hf> -h-rie-h-i1nmm-ina (0,45 mi). Dopo 1,^5 ore la nti scela ? stata diluita con tampone fosfato a pH 6,5 (50 mi) ed il prodotto estratto in EA (2x50 mi). Lo estratto in EA ? stato essiccato ed evaporato nel vuo pyr nrc rutto tM. ,
to od il residuo/e stato purificato mediante cromatogra fia impiegando EE-trietilammina 100:1 come eluente, per dare il composto del titolo (0,28 g) come gomma. T . t.?. (A1205) Et20 Hf 0,7
I segu-eat-l?composti sono sta-ti prodotti in mo do ?
.?) 7-[5^[[(1~,??bi?en,il-).-.4-il]metossi]-3-idro6S3i"3? metosst ]-5-idroBsi-2-(4-morfolinil)ciclopentil ]-4-/ eptenammide /
Una soluzione di Dibai in esano (lM/4,2 mi) ? stata aggiunta in 5 minuti ad una soluzione raffred data (0?), agitata, di 2,6-di-terz.buti)i-4-metilfenolo (1,85 g) in toluene secco (20>ml) sotto azoto.
Dopo 1 ora la soluzione ? stata raffreddata a -70? ed ? stata aggiunta una soluzione dell'intermedio I9e
(0,2 g) in toluene (5 mi), La miscela ? stata agitata a -70? per 1 ora, poi mantenuta a -20? per 18 ore. E' stato aggiunto acido cloridrico 2N (20 mi) e la miscela lasciata riscaldare f?no a temperatura ambiente per ol^ tre 1 ora. E' stataraggiunta una soluzione di ^ 2^0^
2N (20 mi) e la itiseeia ? stata estratta con EA (3x4-0 mi). Gli estratti ifuniti sono stati essiccati ed evaporati ed il residuo ? stato purificato mediante cromatografia impiegando ER-metanolo 7=3 come eluente-per dare il com postcytLel titolo come solido (0,15 g), punto di fusi<3 ne >?-94-,5?.
foj-22?5 . ,61,6? (CHClJ ,
D 5
Esempio 1
Cloridrato di acido [1?-[1?(?),2?,3?,5<*]]-(+)-7-[5-[C(1,11-~faif enil)-4-il]metossi]-5--idrossi-2-(l-piperidinil)ciclopentil ]-4? eptenoico
Motodo a)
Dibal (1M in esano, 5?5 mi) ? stato aggiunto a gocce a 0-2? ad una soluzione agitata di 2,6-diterz.butil-4?metilfenolo (2,9 g) in CH^C^ (15 mi).
La soluzione ? stata agitata a -5 fino a 0? per 1 ora e poi raffreddata a -20?. Una soluzione dell1interme, dio 19* (1,3 g) in Cl^Clg (13 nil) ? stata aggiunta a -18 fino a -20?. La miscela ? stata agitata a questa temperatura per 2,5 ore, ? stato poi aggiunto a gocce acido cloridrico IN (20 mi) e la miscela ? stata agitja ta a temperatura ambiente per 0,5 ore. Le fasi sono state separate e lo strato acquoso ? stato estratto con CH2CI2 (1? mi). Gli estratti organici sono stati riu niti, lavati con salamoia, essiccati (Na2S0^) ed evapo rati per dare una gomma gialla. Il prodotto ? stato triturato con SI per dare una polvere giallo-pallido (0,68 g). La ricristallizzazione da EA-metanolo ha da to il composto del titolo, punto di fusione 128-130?; [a]jp = 66,5? (CHClj)
(Pi.Ino.2^:l^t8 i2? EA-isopropil-QH-H^O-NH^ Rf 0^1?
?Metodo b) /? Z
Una soluzione dell'intermedio 20a (0,27 g) in acetone (7 mi) ed acido cloridrico 2N (4 mi) ? stata agitata a 20? per 2 ore. La maggior parte dell'acetone ? stato allontanato nel vuoto ed il residuo estratto con ER (2 x 15 mi ; scartato). La fase acquosa ? stata
<?f&frcira fo di (Z)I & ? , 3? ^ 0*~)~ ? ~ ? / - A'Je*ri/) - i -iij ? 5- / -?roui- <2 {/- ^?,,??',^??? C.icl>3p6*? UJ - 4 - ejih*
1
estratta con (2x15 mi) essiccata, evaporata e il residuo triturato con ER per dare un solido. La ricristallizzazione EA-metanolo ha dato il composto del titolo (104-mg) punto di fusione 125-126?.
T.1..C. Macchia mi-eta identioa oon il prodo^to-del?mg todo a. /
Metodo c) / Una soluzione dell'intermedio 2ob.fa5,14-2 g) in THF (4-mi) e l'acido cloridrico 2N (4-ad) ? stata mantenuta a 20?C per 3 ore. La maggior/parte del THF ? stato allontanante dal vuoto e ilResiduo ? stato di. luito con acqua (2 mi) ed estratto^con ER (4-mi , scar tati. Lo strato acquoso ? stato/estratto con
(3x6 mi) e gli estratti rimanti sono stati essiccati ed evaporati. Il residuo ?/stato triturato con ER ed il solido risultante ri/ristallizzato da EA-metanolo per dare il compostogli titolo (0,04-8 g). Punto di fusione 125-127?. /
T.l.c. Macchia mista identica con il prodotto del metodo a. /
Metodo d)
/Una soluzione dell'intermedio 20c (0,196 g) in ??2 (3 mi) e acido cloridrico 2N (2 mi) ? stata man tenuta a 20?C per 0,5 ore. La maggior parte del THF JB stata allontanata?noi vuoto 0 il rociduo-.?-stato di Postilla I di pag, 2
In un aspetto-l'invenzione fornisse un proce. dimento per la preparazione di un composto di for_ mula. (1) oppure un suo sale oppure solv?to, il qua. le comprende il ridurre e simulteneamente oppure suc? cessivamente idrolizzare un corrispondente estere di ciclopent anone, sdc In questo aspetto dell'invenzione, l'estere di ciclopentanone pu? essere un composto di formula (3) come definito in appresso oppure qualsia so altro adatto estere, per esempio un composto di formula (3) in cui R^ ?-C^_g-alcossi. Le operazioni di riduzione e di idrolisi possono venire effettuate come generalmente descritto in appresso con riguardo ai composti di-formula (3) e formula (2).
In un altro aspetto l'invenzione fornisce dan procedimento per.la preparazione di un composto^di -formula (1) oppure un suo sale oppure solvato, che comprende l'idrolizzare un corrispondente estere di formula (2)
OR2
JCCH2)XWCOR' (2)
H
in cui R1??: P
(a) -OCR^R^R^ in cui R^ ed R? sono^ciascuno fenile f'
facoltativamente sostituito con .A]-alch.ile, -alcossi, di-(C^^ )alchilammino,1nitro oppure aloge_ no) ed R^;? un atomo di;idrogeno oppure un gruppo fenilico 'sostituito oppure non sostituito come de_. finito.per R^ ed R?; ;
(b) ?ACGH2) -PVii A ? -0- oppure--S-, n ?-1-3, B ? -0- oppure -S-.ed H^0 ? un atomo:di idrogeno op^ pure C-^ A| -alchile alla ^condizione che quando n ? l,5 R1^ non sia un atomo di idrogeno;
(c) ?HXKH -A(CH2)pR^?!? in cui p ? 2 oppure 3 ed R1' ? Ci^ ,(-dialchilaTnmino, morfolino, piperidino, pirroli_ dino, acetilammino oppure benzoilammino;
(d) -OCH(CHgK(CHj)2)2;
12 12
(e) -OCH2OCOR in cui R e C-^ V[-alchi!e oppure me tossi; . 1. : i
(f) .'-OCROCOCH,,?in cui R1^,? metile oppure fenile;
I
R13
(s) - 0
/
0
; o ?
(h) - B - ^
Ci) -OCH2CH2S?R 14 in cui R ,14 ? C-^^-al^hile^ per esempio metile;
(?) -0CE2GC1^; oppure
(k) -0SiR1?16R1'^ in cui R15, R16 ed R1^ sono arile, i
(per esempio fenile) oppure G^._g-alchil?, almeno uno di R1^,. ed ?'R1^;?ssendo arile.
- R"1? ? preferibilmente un gruppo (a), per esem_ pio trifenilmetossi (in cui i gruppi fenilici sono facoltativamente sostituiti da.metile, met?ssi op_ pure nitro) oppure difenilmetossi (in cui i gruppi fenilici sono facoltativamente sostituiti d? alogeno, metile ,mietossi oppure dimetilammino). Pi? prefer?^ , bilmente?, R ? trifenilmetossi. .
Quando R1 ? un gruppo di tipo (b), esso ? preferibilmente metiltiometossi.' :
L'idrolisi degli esteri di formula (2) pu? in generale tfenire effettuata in condizioni acide oppure basiche,per esempio in un solvente organico oppure organico acquoso ed a qualsiasi temperatura adatta fino al riflusso, per esempio meno 5 fino a 2^?G -e preferibilmente a temperatura ambiente.
Basi adatte includono basi inorganica quali RaOH, KOH, Ra^HPO^. Acidi adatti includono ?cidi inorganici quali acido cloridrico ed acidi organici quali acido trifiuoroacetico oppure acido acetico.
Solventi adatti per tali idrolisi includono te_ traidrof urano, diossano, etere, etere acquoso, CH2C12 e toluene^.
L'acido di formula (1) prodotto viene convenien_
I
temente isolato nella forma di un sale, per esempio t ? un sale con un acido inorganico, quale acido clori_ drico. Se.desiderato, 1'acidof.libero pu? venire li_. berato dal sale e, oppure convertit? in un altro sale, se richiesto. Il sale inizialmente isolato pu? anche convertito direttamente in un altro baie s'en_ za liberazi?ne dell1acido,per esempio mediante scambio di catione. ; V t
Sali di basi:inorg?niche possono venire-prepara^ ti .aggiungejnd?-1-la base-ad uria soluzione dell'acido di formula (1) di un solvente organico acqueso; Certi sali poss?no anche venire preparati mediante scambio di catione; per esempio, sale di-calcio "pu? venire preparato .mediante aggiunta:di un sale di calcio
(per esempio di cloruro oppure acetato) ad una s?__ luzione di un sale di un composto di formula (1), per esempio un'ammin? oppure un sale di metallo alc6__ lino.
Gli esteri :di formula (2) possono -venire prepaJV rati 'riducendo il corrispondente cicl?pentanbne di formula (3)
OR
CCH2)nXWG0R' (5)
0 Y ?- -In alcune circostanze, particolarmente quando;R ? un gruppo del tipo,(a), (per esempio tritile), l'idro_ lidi-,dell'estere di formula (2) prodotto si verifica; durante la riduzione oppure durante l'isolamento del prodotto, con il vantaggio che non ? necessaria una'operazione^: di idrolisi separata. Cos?, i c?rnpq^ sti di formula (1) vengono preferibilmente prepara_.. ti -riducendo e simultaneamente oppure successivamen_ te idrolizzando il composto corrispondente di for_ mula (3)?
La riduzione pu? per esempio venire effettua^ ta con un agente riducente selettivo quale diisobu^ til-alluminio-2 ,6-di-t-butil-4?metilfenossi , litio, trisiamil-boroidruro , idruro di 2,6-di-terz.-butil-4~metil?enossimagnesio oppure tri-isopropossiboroidruro di potassio, oppure tri-isobutil-allumi_-nio. La temperatura di reazione pu? ?ssere d? almeno: 10? fino a -78?C. Tetraidrofurano e toluene son? solventi 'adatti. f
- Gli esteri di formula ?(5) vengono preferibile mente preparati ossidando un corrispondente a-idrossicomposto di formula'(4) ' .
?)R
^(CH2.)aXWG0R?'
HO
Metodi adatti di ossidazione includono l'im_ piego di un reagente ossidante CrVX in un solvente adatto, per esempio acido cromico in acetone (per r' ; *1 .
esempio reagente di Jones, preferibilmente usato in . presenza di una silice delle diatomee quale-celite) oppure GrO? i-n piridina..Questi reagenti vengono per
9 ' --- ??
esempio impiegati a temperature di -20?C fino a tem_ peratura ,.ambiente.
Altri importanti metodi includono 11impiego di un reagente di zaolfo attivato,per esempio (i) complesso?;di ??-clorosuccinimmide- dimetilsolfuro in un ;-solvente adatto (per esempio toluene oppure di_ clorometano) a temperature per esempio di -25 finca 25?c, preferibilmente a 0-5?, (ii) un diaiehilsolfos_ sido (dimetiisolfossido) attivato mediante un ada&_ toreagente elet-trofilo (quale ossalil-cloruro, acetilbromuro oppure tionilcloruro) in un solvente adat_ to (per esempio toluene oppure diclorometano),.per esempio a -70 fin a -20?C; dicicloesilcarbodiimmi_ de pu? anche venire usata come reagente.elettrofi_ lo (preferibilmente in presenza di CF^COOH oppure suo sale di piridinio)?er esempio a -10? fino a tem__ peratura ambiente, usando gli stessi solventi, oppu_ re (iii) complesso di piridina- -SO^ in dimetilsol_ fossido, per esempio a 0?G fino a temperatura ambien_ te.
.La scelta del metodo di ossidazione dipender? dalla natura di R1;
Quando Y ? nella configurazione a debbono veni_ re scelte condizioni per effettuare 11emiperizzazione dopo ossidazione, per esempio impiegando un agente os_ sidante Cr ?
1 b ' ?t .
I composti di formula (4) possono ve?ire prepa_ rati mediante esterificazione del corrispondente aci_ do carbossilico, cio? un composto di formula (4) in .
cui H rappresenta un gruppo ossidrilico. Possono ve_ nire impiegati metodi di esterificazione convenziona_ li.
Per esempio, composti di formula (4) in cui R1 ? un gruppo del tipo b (diverso da quelli in cui n ? ?), c, d oppure h.possono venire preparati trattan_^ do il derivato reattivo del corrispondente acido car_ bossilico con un appropriato alcool oppure tiolo R?I. Le reazioni possono per esempio venire effettuate a temperatura ambiente usando un solvente quale ace_ tone e, se appropriato, in presenza di piridina.
II derivato reattivo ? convenientemente una anidride mista dell'acido, formata per esempio median. te trattamento dell'acido con un cloroformiato in presenza di una base adatta, per esempio trietilam_ mina oppure piridina a m -10?G.
Il cloroformiato pu? xx per esempio essere un * 1
cloroformiato C-^_g-alchilico (per esempio ispbutil?H_ co), arilico (per esempio fenilico) oppure aralchi_ r?
lico (per esempio benzilico).
r ? In alternativa, il derivato reattivo pu? es_ sere una imidazolide, formata per esempio mediante trattamento dell'acidox carbossilico con l,l-carbo_ nil-diimidazolo* L'idrossigruppo dell1anello deve venire ?ncx? protetto durante questa ultima reazio_ ne, per esempio nella forma di un gruppo tetraedro-2H-piran-2-ilossi oppure t-butil-dimetil-sililossi.
Questi gruppi protettivi possono successivamente ve_ nire eliminati mediante idrolisi acida.
Composti di formula (4) in cui R"*" ? un gruppo (i) possono venire preparati facendo reagire l'alcool R?I con l'acido carbossilico a fine stesso,per esem__ pio in presenza di dicicloesilcarbodiimmide e piri_ dina, a temperatura ambiente fino a ^0?G, Composti
? - .. - -I - '- . ? - --? di formula (4),in cui R ? il gruppo Q) possono an__ che venire preparati dall'acido carbossilico affine, mediante reazione con CCl^CHgOH in presenza di acido p-toluensolfonico oppure complesso di - etease.
Queste reazioni vengono preferibilmente effettuate a riflusso?
Nuovamente, per esempio, composti di formula (4) in cui R1 ? un gruppo del tipo a, b, c, e, f, g, h oppure k ed A (quando presente) ? -0- possono venire preparati facendo reagire l'acido carbossilico cor_ rispondente con un appropriato 'a floxgLenuro R Hai,
. * lRi - -dove Hai rappresenta alogeno ed R _ ? come appena
?
1
definito per R ,?escluso il terminale -0-. La rea_ zione viene effettuata in presenza di un'adatta ba__ se,per esempio t-butossido di potassio oppure una ammiria stericamente impedita quale ??,??-diisopropiletilammina oppure trietilammina, in un solvente ada_t to (quale CH^CN, CH2CI2 oppure dimetil-solfossido), per esempio ad una temperatura da-0?C-fino-a'-tempera^^ tura ambiente. ? "
- Questa ultima reazione pu?-anche venire Usata
^ . gruppo
per -preparare-composti in cui Jt ? un grxxppH di ti_ po (b) ih cui A ? -S- ed n ? 1, facendo reagire il corrispondente tioacido (cio? in cui R^ ? -SH) con un alogenuro R10BCH2 Hai. Il materiale di partenza tioacido pu? venire preparato trattando un derivato reattivo del corrispondente acido carbossilico (per esempio un'anidride mista, come sopj?a) con un solfoidra_ to (per esempio NaHS), con successiva acidifica_ zione. .
Gli acidi carbossilici affini richiesti per : la preparazione degli esteri di formula (4) possonq venire preparati.mediante i metodi descritti nelle specificazioni d"i brevetti inglesi 2028805A,.
2070591A. e 2075503A.
Quando ? richiesto,uno specifico enantiomero di formula (1) debbono,venire usati nei procedimene ti di cui sopra materiali di partenza aventi,la de__ siderat? configurazione stereochimica. Tali int?rme__ di possono peri es?mpio venire preparati partendo da -una bromoidrina enantidmera come generalmente de__ . scritto nella specificazione del -brevetto -inglese -2075503A. - ?
Postilla?2 di paK. 5
Nel preparare questo ultimo composto, ? partico_ largente preferito impiegare intermedi delle formu le (2) e (3).in.cui ? trifenilmetossi nel proce_ , dimento dell1invenzione.
In generale, i composti di formula (1) in cui ? l'atomo di carbonio che porta il gruppo -(CH^ JJXWCOOB ? nella configurazione-E (e-miscugli contenenti que_. sto isomero) sono preferiti. v - Postilla 3 di rag.7 1' Intermedio 1
ClE-(exo, endo)]-(-)-2-bromo-3-idrossibicicloC 3.2.0] -eptan-6-orie - :
Intermedio 2
C1E- (endo,ariti)-(+)-5-idrossi-7-(1-pip?ridinil)-biciclo-C 2.2.1]e-ptan-2-!-one _ .
Una soluzione di intermedio -1 (5,25 s) ih ace^ tone (50 mi) contenente 'piridin? (6,3-ini) ? stata agi_ tatai a 20? per 2,5 ore al-buio. Il miscuglio ? sta_ to versato ih soluzione'di NaHCO^ ???1?8%'.(?50 mi) ? ed estratta con GH2CI2 (3 x 100 mi). Gli estratti combinati sono stati essiccati ed evaporati ed il residuo ? stato purificato mediante cromatografiausando EH come eluente. Il composto del titolo ? stato- ottenuto come 'un'solido (4,7 g). Una porzione? stata rieristallizzat? da ER-PE (punto di eboll?^ zione 40-60?) per dare materiale di punto di fusio_ ne 87-88?. ? . . .
c?]*5?5 - 68,7? (CHClj)
Intermido 3
ClR]-(endo, anti)-(+)-5-CC (l,l,-bifenil)-4-il]-metossi]-7-(1-?????6??????1)?????1??2,2.1]eptan-2 one _
Un miscuglio di intermedio 2 (4,34 g) bloruro di ?enzil-trietilammonio (2 g) e bromuro bifen?lme_ ? tilico (6,7 g) in CH2C12 (100 mi) e 1?N NaOH X60 mi) ?'stato agitato vigorosamente a 20? per 18 ore. Le fasi son? stat? separate e la fase acquosa diluita con acqua (100 mi) ? stata estratta con CH2C12
(3 x 100 mi). Gli strati organici combinati sono sta__ ti lavati con acqua (100 mi) essiccati ed'evaporati ed il residuo ? stato purificato mediante cromato^ grafia eluendo con 4:1 P2 (punt? di ebollizione 40-60?) -ER fino ad 1:1 PE (puntogli ebollizione 40-60?) -ER. Il composto del titol? ? stato ottenuto come un solido (6,2 g). Una porzione ? stata ricristalliz__ zata da EA-PE peri dare materiale di punto di fusio_ ne 105-110?.
<?* *
no
[a]-Jp = .25,45? (CHClj)
Intermedio 4
ClR-(endo, anti)-(-)-6-CC (1,1.'-bifenil)-4-il]-metossi]-8-(l-T>iperidinil)-2-ossanicicloC5?2,l]ottan-3-one Acido peracetico (30 mi); 6,12 M) ? stato ag giunto a gocce ad una soluzione agitata di interine^.
- ? r - ? --: dio 3 (5,8 g) in CHgClg (150 mi) a 20?. Il miscuglio ? stato agitato per 20 ore, poi diluito con acqua
(250 mi). Le fasi sono state separate e lo strato .acquoso ? .stato estratto con.CI^CI^ (100 mi). Gli strati organici combinati sono stati aggiunti ad una soluzione satura fredda (0?) di E^ SO^ (150 mi),
poi agitati vigorosamente ? 20? per 1,5 ore. Il mi_ . scuglio ? stato diluito con un acetato isopropilico .
(200 mi) e le.fasi sono state separate. Lo.strato ac__ quoso ? stato estratto con acetato isopropilico
(2 x 100 mi) e gli strati organici combinati sono
stati lavati con NaOH ..0,5N (100 mi) e salamoia (I50 mi), poi essiccati ed evaporati,
Il residuo.? stato purificato mediante croma^ tografia impiegando 7:3 ER-PE.(punto di ebollizio_ ne 40-60?) carne eluente per dare un solido .che ? sta_^ to cristallizaato da ER PE per.dare il composto del titolo come .solido .incolore (2,3 g). Punto di fusio__ ne 129,5-130?.

Claims (1)

  1. 22
    C<x] D = - 26, 5? (CHClj)
    Intermedio 5
    C IR- (1? , 2? , 3a , 5?0 J -5-C C (1,1 * -bif enil) -4 -il] -metossi] -5-idrossi-2 (l-nioeridiniDciclonentan-acetaldeide Una soluzione di intermedio 4 (1,2 g) in CHgClg secco (20 mi) ? stata raffreddata (-78?) ed agitata sotto azoto mentre ? stata aggiunta a gocce una so__ luzione di DEBAL in esano (5,25 mi); 1,43 M). Meta_ nolo (20 mi) ? stato aggiunto a gocce a -70? dopo 0,75 ore ed il bagno di raffreddamento ? stato tolto. D?po agitamento a 20? per 1 ora, il precipitato ? stato filtrato via e lavato bene con metanolo. I fil_ trati combinati sono stati evaporati ;er dare il com_ posto del titolo .come una schiuma (1,2 g).
    IR (CHBr^) 3580, 3560, 2730, 1?20 cm
    (PER TRADUZIONE CONFORME)
    *? S*? QwwM tpAfy
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